JPH06172385A - 新規な環状ペプチド化合物及びその製造法 - Google Patents
新規な環状ペプチド化合物及びその製造法Info
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- JPH06172385A JPH06172385A JP4351725A JP35172592A JPH06172385A JP H06172385 A JPH06172385 A JP H06172385A JP 4351725 A JP4351725 A JP 4351725A JP 35172592 A JP35172592 A JP 35172592A JP H06172385 A JPH06172385 A JP H06172385A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記の一般式（Ｉ）又は式（II）からなる群
から選択される一の新規環状ペプチド化合物又はその塩
又はこれらの製造法。 【化１】 （式中の各記号は、下記の意味を有する。 Ｒ1：ベンジルカルボニル基又はイソバレリル基 Ｒ2，Ｒ3：夫々水酸基，又は一体となってカルボニル酸
素） 【化２】 【効果】 医薬，特にエラスターゼ阻害剤として，肺気
腫等に有用である。
から選択される一の新規環状ペプチド化合物又はその塩
又はこれらの製造法。 【化１】 （式中の各記号は、下記の意味を有する。 Ｒ1：ベンジルカルボニル基又はイソバレリル基 Ｒ2，Ｒ3：夫々水酸基，又は一体となってカルボニル酸
素） 【化２】 【効果】 医薬，特にエラスターゼ阻害剤として，肺気
腫等に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬，殊にヒト白血球由
来のエラスターゼ阻害物質として有用な環状ペプチド化
合物及び発酵法による該阻害物質の製造法に関する。
来のエラスターゼ阻害物質として有用な環状ペプチド化
合物及び発酵法による該阻害物質の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒト白血球由来のエラスターゼは，肺疾
患［特に肺気腫及び呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）］やリ
ウマチ様関節炎等の炎症に関連する結合組織破壊に寄与
していることが既に知られている。エラスターゼは，結
合組織の主要な構成成分の一つであるエラスチンを特異
的に分解する酵素である。エラスターゼの活性調節に
は，ヒト血清中に存在する糖タンパク質であり，エラス
ターゼの天然阻害物質の一つであるα1 −アンチトリプ
シンの関与が大きいと考えられている。遺伝的要因又は
生体内過酸化物質の影響による血清α1 −アンチトリプ
シン量の著明な減少は，エラスターゼ過剰状態を引き起
こし，エラスチンの分解に伴う結合組織破壊が亢進する
結果として上記疾患が発現するものと想定されている。
エラスターゼ阻害剤は，この様なエラスターゼによるエ
ラスチンの分解を抑制することにより，結合組織破壊を
抑えることができると考えられる。従って，エラスター
ゼ阻害剤は，エラスチンが分解されることによって引き
起こされると考えられる肺疾患（特に肺気腫及びＡＲＤ
Ｓ）やリウマチ様関節炎，気管支，骨関節炎，脊椎炎，
狼瘡，乾癬等のような炎症症状の治療又は予防に有用で
ある。
患［特に肺気腫及び呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）］やリ
ウマチ様関節炎等の炎症に関連する結合組織破壊に寄与
していることが既に知られている。エラスターゼは，結
合組織の主要な構成成分の一つであるエラスチンを特異
的に分解する酵素である。エラスターゼの活性調節に
は，ヒト血清中に存在する糖タンパク質であり，エラス
ターゼの天然阻害物質の一つであるα1 −アンチトリプ
シンの関与が大きいと考えられている。遺伝的要因又は
生体内過酸化物質の影響による血清α1 −アンチトリプ
シン量の著明な減少は，エラスターゼ過剰状態を引き起
こし，エラスチンの分解に伴う結合組織破壊が亢進する
結果として上記疾患が発現するものと想定されている。
エラスターゼ阻害剤は，この様なエラスターゼによるエ
ラスチンの分解を抑制することにより，結合組織破壊を
抑えることができると考えられる。従って，エラスター
ゼ阻害剤は，エラスチンが分解されることによって引き
起こされると考えられる肺疾患（特に肺気腫及びＡＲＤ
Ｓ）やリウマチ様関節炎，気管支，骨関節炎，脊椎炎，
狼瘡，乾癬等のような炎症症状の治療又は予防に有用で
ある。
【０００３】従来，天然のエラスターゼ阻害作用を有す
る物質としては，ペプチドタイプと非ペプチドタイプの
ものが知られている。これらの内，特に本発明に関連す
るペプチドタイプの阻害物質としては，ＷＯ９０／１２
８０５に記載のエラスタチナールや特開平３−２１８３
８７に記載のＷＳ７６２２Ａが挙げられる。なお，ＷＳ
７６２２Ａは前記公報には化学構造は開示されていない
が，そのスルホネートの部分構造を開示した欧州特許第
４６５８９５号公報の記載によれば，非環状ペプチドタ
イプの物質である。
る物質としては，ペプチドタイプと非ペプチドタイプの
ものが知られている。これらの内，特に本発明に関連す
るペプチドタイプの阻害物質としては，ＷＯ９０／１２
８０５に記載のエラスタチナールや特開平３−２１８３
８７に記載のＷＳ７６２２Ａが挙げられる。なお，ＷＳ
７６２２Ａは前記公報には化学構造は開示されていない
が，そのスルホネートの部分構造を開示した欧州特許第
４６５８９５号公報の記載によれば，非環状ペプチドタ
イプの物質である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】このような状況の中
で，本発明者らは天然に存在する多くの微生物が生産す
る物質について研究を行っていたところ，フレキシバク
ター属に属する新菌種を培養する事によって，培地中に
優れたエラスターゼ阻害作用を示し，上記阻害物質とは
化学構造を異にする環状ペプチド構造を有する新規物質
が生産されることを見い出し，更にこの物質を単離する
ことにより本発明を完成した。従って，本発明の目的は
新規エラスターゼ阻害物質を提供することにある。ま
た，本発明の別の目的はフレキシバクター属に属する微
生物を用いる発酵法により製造する事を特徴とする，エ
ラスターゼ阻害物質の製造法を提供することにある。更
に本発明の目的は，フレキシバクター属に属する新規微
生物を提供することにある。本発明の更にもう一つの目
的は，本発明化合物（Ｉ），（II）またはそれらの塩を
含有する医薬組成物を提供することである。
で，本発明者らは天然に存在する多くの微生物が生産す
る物質について研究を行っていたところ，フレキシバク
ター属に属する新菌種を培養する事によって，培地中に
優れたエラスターゼ阻害作用を示し，上記阻害物質とは
化学構造を異にする環状ペプチド構造を有する新規物質
が生産されることを見い出し，更にこの物質を単離する
ことにより本発明を完成した。従って，本発明の目的は
新規エラスターゼ阻害物質を提供することにある。ま
た，本発明の別の目的はフレキシバクター属に属する微
生物を用いる発酵法により製造する事を特徴とする，エ
ラスターゼ阻害物質の製造法を提供することにある。更
に本発明の目的は，フレキシバクター属に属する新規微
生物を提供することにある。本発明の更にもう一つの目
的は，本発明化合物（Ｉ），（II）またはそれらの塩を
含有する医薬組成物を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】すなわち，本発明は下記
一般式（Ｉ）又は式(II)で示される新規な環状ペプチド
化合物又はその塩に関する。
一般式（Ｉ）又は式(II)で示される新規な環状ペプチド
化合物又はその塩に関する。
【０００６】
【化３】
【０００７】（式中の各記号は，下記の意味を有する。 Ｒ1 ：ベンジルカルボニル基又はイソバレリル基 Ｒ2 ，Ｒ3 ：夫々水酸基，又は一体となってカルボニル
酸素）
酸素）
【０００８】
【化４】
【０００９】本発明化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は，酸付
加塩を形成する場合がある。また，塩基との塩を形成す
る場合もある。かかる塩としては，具体的には，塩酸，
臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱
酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，
コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，
酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン
酸等の有機酸，アスパラギン酸，グルタミン酸などの酸
性アミノ酸との酸付加塩，ナトリウム，カリウム，マグ
ネシウム，カルシウム，アルミニウムなど無機塩基，メ
チルアミン，エチルアミン，エタノールアミンなどの有
機塩基，リジン，オルニチンなどの塩基性アミノ酸との
塩やアンモニウム塩等が挙げられる。また，本発明化合
物は不斉炭素原子を有しており，光学異性体が存在す
る。本発明の目的化合物には，これら光学異性体の単離
されたもの及びその混合物が含まれる。さらに，本発明
化合物は水和物又はメタノール，エタノール等との溶媒
和物を形成することもある。本発明の目的化合物にはこ
れらのものも含まれる。
加塩を形成する場合がある。また，塩基との塩を形成す
る場合もある。かかる塩としては，具体的には，塩酸，
臭化水素酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱
酸，ギ酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，
コハク酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，
酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン
酸等の有機酸，アスパラギン酸，グルタミン酸などの酸
性アミノ酸との酸付加塩，ナトリウム，カリウム，マグ
ネシウム，カルシウム，アルミニウムなど無機塩基，メ
チルアミン，エチルアミン，エタノールアミンなどの有
機塩基，リジン，オルニチンなどの塩基性アミノ酸との
塩やアンモニウム塩等が挙げられる。また，本発明化合
物は不斉炭素原子を有しており，光学異性体が存在す
る。本発明の目的化合物には，これら光学異性体の単離
されたもの及びその混合物が含まれる。さらに，本発明
化合物は水和物又はメタノール，エタノール等との溶媒
和物を形成することもある。本発明の目的化合物にはこ
れらのものも含まれる。
【００１０】本発明の製造法は，フレキシバクター属に
属する新規環状ペプチド化合物を生産する能力を有する
微生物を培養し，培地中に生成蓄積させ行うことができ
る。また，本発明の製造法は，上記の新規生理活性物質
（新規目的化合物）を生産する能力を有す微生物を培養
し，培地中に該化合物を生産させ，次いで該化合物を採
取することからなる新規環状ペプチド化合物の製造法で
ある。本発明の新規環状ペプチド化合物を生産する菌株
は次のような菌学的性状を有する。
属する新規環状ペプチド化合物を生産する能力を有する
微生物を培養し，培地中に生成蓄積させ行うことができ
る。また，本発明の製造法は，上記の新規生理活性物質
（新規目的化合物）を生産する能力を有す微生物を培養
し，培地中に該化合物を生産させ，次いで該化合物を採
取することからなる新規環状ペプチド化合物の製造法で
ある。本発明の新規環状ペプチド化合物を生産する菌株
は次のような菌学的性状を有する。
【００１１】［フレキシバクター エスピー（Flexibac
ter sp.）Ｑ１７８９７株の微生物学的性質］本菌株は
沖縄県，座間味島より採取された土壌より分離された細
菌で上記の菌株番号を付与された。
ter sp.）Ｑ１７８９７株の微生物学的性質］本菌株は
沖縄県，座間味島より採取された土壌より分離された細
菌で上記の菌株番号を付与された。
【００１２】１）形態 肉汁寒天培地上で，３３℃，５日間培養した細菌は０．
２〜０．４×０．４〜１５μｍの桿菌で，胞子を形成せ
ず運動性は無い。グラム染色性は陰性である。また，以
下に示す組成の培地（グルタミン酸ナトリウム０．５
％，イーストエキストラクト（DIFCO LABORATORIES 社
製）０．１％，硫酸マグネシウム０．１％，グルコース
０．２％，寒天１．５％，ｐＨ７．２）上で５０μｍ以
上の長い細胞が観察される。
２〜０．４×０．４〜１５μｍの桿菌で，胞子を形成せ
ず運動性は無い。グラム染色性は陰性である。また，以
下に示す組成の培地（グルタミン酸ナトリウム０．５
％，イーストエキストラクト（DIFCO LABORATORIES 社
製）０．１％，硫酸マグネシウム０．１％，グルコース
０．２％，寒天１．５％，ｐＨ７．２）上で５０μｍ以
上の長い細胞が観察される。
【００１３】２）各種培地における生育の性状 普通寒天培地上では，オレンジ色で周縁部の盛り上
がった形状のコロニーが観察され，滑走性が認められ
る。 ハート・インフュージョン液体培地で培養２４時間
後に培地上部が濁るのが観察され，培養５日後には培地
全体が濁り皮膜も観察される。 リトマスミルクで培地では２日目頃からペプトン化
が始まり培地が酸性となるが，凝固は認められない。
がった形状のコロニーが観察され，滑走性が認められ
る。 ハート・インフュージョン液体培地で培養２４時間
後に培地上部が濁るのが観察され，培養５日後には培地
全体が濁り皮膜も観察される。 リトマスミルクで培地では２日目頃からペプトン化
が始まり培地が酸性となるが，凝固は認められない。
【００１４】３）生理的性質
【００１５】
【表１】
【００１６】４）炭素源の利用性
【００１７】
【表２】
【００１８】５）生化学的性質 菌体色素 カロチノイド系色素を生産する。 イソプレノイドキノンの分子種 メナキノン（ＭＫ−７）のみを有する。 ＤＮＡのＧＣ含量（ＨＰＬＣ法による） Ｇ＋Ｃ（ｍｏｌ％）＝４７．５
【００１９】以上の微生物学的性質をまとめると，本菌
株はグラム陰性，通性嫌気性の桿菌で，培養中に長径５
０μｍ程度の長い細胞が観察される。運動性は有さな
い。普通寒天培地等で滑走性を示す。生育温度範囲は１
５〜３７℃で，オキシダーゼ試験は陰性であり，カタラ
ーゼ試験は陽性である。ＮａＣｌ２％を添加した培地で
は生育するが３％添加した培地では生育しない。また菌
体色素としてカロチノイドを有し，菌体イソプレノイド
キノンはメナキノン（ＭＫ−７）を有し，ＤＮＡのＧＣ
含量は４７．５ｍｏｌ％である（ＨＰＬＣ法）。このよ
うな性質を有する菌をバージーズ・マニュアル・オブ・
デターミネィテブ・バクテリオロジィ第８版（Baergey'
s Manual of Determinative Bacteriology,8th ed.,197
5），及びバージーズ・マニュアル・オブ・システマテ
ィック・バクテリオロジィ（Baergey's Manual of Syst
ematic Bacteriology,1984），及びその他の文献によっ
て検索した結果，本菌株はフレキシバクター（Flexibac
ter）属に属する細菌であると判断される。次に，本菌
株をフレキシバクター属の公知の種（species）と比較
した結果，本菌株に類似した菌種として，フレキシバク
ター フレキシリス（F. flexilis），フレキシバクタ
ー エレガンス（F. elegans），フレキシバクター フ
ィリホルミス（F. filiformis）が挙げられた。上記３
菌種とＱ１７８９７株を比較した結果を以下の表に示し
た。
株はグラム陰性，通性嫌気性の桿菌で，培養中に長径５
０μｍ程度の長い細胞が観察される。運動性は有さな
い。普通寒天培地等で滑走性を示す。生育温度範囲は１
５〜３７℃で，オキシダーゼ試験は陰性であり，カタラ
ーゼ試験は陽性である。ＮａＣｌ２％を添加した培地で
は生育するが３％添加した培地では生育しない。また菌
体色素としてカロチノイドを有し，菌体イソプレノイド
キノンはメナキノン（ＭＫ−７）を有し，ＤＮＡのＧＣ
含量は４７．５ｍｏｌ％である（ＨＰＬＣ法）。このよ
うな性質を有する菌をバージーズ・マニュアル・オブ・
デターミネィテブ・バクテリオロジィ第８版（Baergey'
s Manual of Determinative Bacteriology,8th ed.,197
5），及びバージーズ・マニュアル・オブ・システマテ
ィック・バクテリオロジィ（Baergey's Manual of Syst
ematic Bacteriology,1984），及びその他の文献によっ
て検索した結果，本菌株はフレキシバクター（Flexibac
ter）属に属する細菌であると判断される。次に，本菌
株をフレキシバクター属の公知の種（species）と比較
した結果，本菌株に類似した菌種として，フレキシバク
ター フレキシリス（F. flexilis），フレキシバクタ
ー エレガンス（F. elegans），フレキシバクター フ
ィリホルミス（F. filiformis）が挙げられた。上記３
菌種とＱ１７８９７株を比較した結果を以下の表に示し
た。
【００２０】Ｑ１７８９７と類似菌種の比較
【００２１】
【表３】
【００２２】この結果より本菌株は，オキシダーゼ生産
性，カタラーゼの生産性，及び生育温度範囲において上
記３菌種と異なっており，特にフレキシバクター フレ
キシリスとは硫化水素の産生及びＤＮＡの塩基組成が，
フレキシバクター エレガンスとはデンプンの利用性が
異なり，一方フレキシバクター フィリホルミスとはＮ
ａＣｌの生育阻止濃度が異なっていた。従って本菌株と
一致する既知菌種は見あたらず，本菌株をフレキシバク
ター属の新種と判断し，フレキシバクター エスピー
（Flexibacter sp．）Ｑ１７８９７と命名した。なお本
菌株は工業技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄第
１３３０５号（ＦＥＲＭ Ｐ−１３３０５）として寄託
されている。
性，カタラーゼの生産性，及び生育温度範囲において上
記３菌種と異なっており，特にフレキシバクター フレ
キシリスとは硫化水素の産生及びＤＮＡの塩基組成が，
フレキシバクター エレガンスとはデンプンの利用性が
異なり，一方フレキシバクター フィリホルミスとはＮ
ａＣｌの生育阻止濃度が異なっていた。従って本菌株と
一致する既知菌種は見あたらず，本菌株をフレキシバク
ター属の新種と判断し，フレキシバクター エスピー
（Flexibacter sp．）Ｑ１７８９７と命名した。なお本
菌株は工業技術院微生物工業技術研究所に微工研菌寄第
１３３０５号（ＦＥＲＭ Ｐ−１３３０５）として寄託
されている。
【００２３】（製造法）本発明の新規生理活性物質（新
規目的化合物）の製造法を実施するに当たり，該化合物
の生産菌株フレキシバクター エスピー Ｑ１７８９７
株の栄養源を含有する培地に接種し，好気的に発育させ
ることにより，本発明の新規目的化合物を含む培養物が
得られる。栄養物としては，細菌の栄養源として公知の
ものを使用すればよい。たとえば市販されているペプト
ン，肉エキス，コーン，スティープリカー，綿実粉，落
花生粉，大豆粉，酵母エキス，ＮＺ−アミン，カゼイン
水解物，魚粉，硝酸ソーダ，硝酸アンモニウム等の無機
または有機の窒素源，市販されている糖蜜，澱粉，デキ
ストリン，蔗糖，グルコース，マルトース，フラクトー
ス，ラムノース，グリセリン等の炭水化物あるいは脂肪
等の炭素源が使用できる。
規目的化合物）の製造法を実施するに当たり，該化合物
の生産菌株フレキシバクター エスピー Ｑ１７８９７
株の栄養源を含有する培地に接種し，好気的に発育させ
ることにより，本発明の新規目的化合物を含む培養物が
得られる。栄養物としては，細菌の栄養源として公知の
ものを使用すればよい。たとえば市販されているペプト
ン，肉エキス，コーン，スティープリカー，綿実粉，落
花生粉，大豆粉，酵母エキス，ＮＺ−アミン，カゼイン
水解物，魚粉，硝酸ソーダ，硝酸アンモニウム等の無機
または有機の窒素源，市販されている糖蜜，澱粉，デキ
ストリン，蔗糖，グルコース，マルトース，フラクトー
ス，ラムノース，グリセリン等の炭水化物あるいは脂肪
等の炭素源が使用できる。
【００２４】また金属塩として，Ｎａ，Ｋ，Ｍｇ，Ｃ
ａ，Ｚｎ，Ｆｅ 等の硫酸塩，塩酸塩，硝酸塩，燐酸
塩，炭酸塩等が必要に応じて添加される。さらに必要に
応じてバリン，ロイシン，イソロイシン，スレオニン，
フェニルアラニン，トリプトファン，メチオニン，リジ
ン，アルギニン，システイン，シスチン等の他，通常知
られているアミノ酸類や，オレイン酸メチル，ラード油
シリコン脂，界面活性剤等の，本発明の新規生理活性
物質（新規目的化合物）生成促進物質または消泡剤が適
宜使用される。これらのもの以外でも，該生産菌が利用
し，本発明の新規生理活性物質（新規目的化合物）の生
産に役立つものであれば何れでも使用することができ，
その培養方法は固体培養でも液体培養でもよい。
ａ，Ｚｎ，Ｆｅ 等の硫酸塩，塩酸塩，硝酸塩，燐酸
塩，炭酸塩等が必要に応じて添加される。さらに必要に
応じてバリン，ロイシン，イソロイシン，スレオニン，
フェニルアラニン，トリプトファン，メチオニン，リジ
ン，アルギニン，システイン，シスチン等の他，通常知
られているアミノ酸類や，オレイン酸メチル，ラード油
シリコン脂，界面活性剤等の，本発明の新規生理活性
物質（新規目的化合物）生成促進物質または消泡剤が適
宜使用される。これらのもの以外でも，該生産菌が利用
し，本発明の新規生理活性物質（新規目的化合物）の生
産に役立つものであれば何れでも使用することができ，
その培養方法は固体培養でも液体培養でもよい。
【００２５】液体培養の場合は静置培養，撹拌培養，振
盪培養等のいずれを実施してもよいが，特に通気撹拌培
養が好ましい。また，培養温度は生産菌が発育し，本発
明の化合物を生産する温度，すなわち１５℃〜３７℃の
範囲で適宜変更出来るが，およそ２７℃が好ましい。培
地のｐＨは４〜９の範囲で適宜変更できるが，ｐＨ６〜
８が好ましい。培養時間は種々の条件によって異なり，
１０時間〜７２時間であるが，通常２４時間〜４８時間
程度で培養物中に蓄積される目的化合物が最高力価に達
する。培養物から目的化合物を採取するには，微生物の
生産する代謝産物に用いる通常の抽出，分離，精製の手
段が適宜利用される。培養物中の目的化合物は培養物を
そのままか，又は遠心分離により得られた培養上清ある
いは培養物に濾過助剤を加え濾過して得られた培養濾液
に，酢酸エチル，クロロホルム，ベンゼン，トルエン等
の水と混和しない有機溶媒を加えて抽出する。
盪培養等のいずれを実施してもよいが，特に通気撹拌培
養が好ましい。また，培養温度は生産菌が発育し，本発
明の化合物を生産する温度，すなわち１５℃〜３７℃の
範囲で適宜変更出来るが，およそ２７℃が好ましい。培
地のｐＨは４〜９の範囲で適宜変更できるが，ｐＨ６〜
８が好ましい。培養時間は種々の条件によって異なり，
１０時間〜７２時間であるが，通常２４時間〜４８時間
程度で培養物中に蓄積される目的化合物が最高力価に達
する。培養物から目的化合物を採取するには，微生物の
生産する代謝産物に用いる通常の抽出，分離，精製の手
段が適宜利用される。培養物中の目的化合物は培養物を
そのままか，又は遠心分離により得られた培養上清ある
いは培養物に濾過助剤を加え濾過して得られた培養濾液
に，酢酸エチル，クロロホルム，ベンゼン，トルエン等
の水と混和しない有機溶媒を加えて抽出する。
【００２６】また，培養上清または培養濾液を適宜の担
体に接触させ，上清又は濾液中の目的化合物を吸着さ
せ，次いで適当な溶媒で溶出する事により目的化合物を
抽出する事ができる。更に詳しく述べるならば，例えば
アンバーライトＸＡＤー２，ダイヤイオンＨＰ２０，ダ
イヤイオンＣＨＰ２０ＰまたはダイヤイオンＳＰ９００
のごとき多孔性吸着樹脂に接触させて目的化合物を吸着
させる。ついでメタノール，エタノール，アセトン，ア
セトニトリル等の有機溶剤と水の混合液を用いて目的物
を溶出させる。この時の溶媒の混合比は，目的化合物が
最も効率よく溶出しうる値にすることはいうまでもな
い。すなわち溶媒比率を低濃度より段階的，または連続
的に高濃度まで上げて行くことにより，目的化合物の含
まれる比率の，より高い画分を得ることが出来る。
体に接触させ，上清又は濾液中の目的化合物を吸着さ
せ，次いで適当な溶媒で溶出する事により目的化合物を
抽出する事ができる。更に詳しく述べるならば，例えば
アンバーライトＸＡＤー２，ダイヤイオンＨＰ２０，ダ
イヤイオンＣＨＰ２０ＰまたはダイヤイオンＳＰ９００
のごとき多孔性吸着樹脂に接触させて目的化合物を吸着
させる。ついでメタノール，エタノール，アセトン，ア
セトニトリル等の有機溶剤と水の混合液を用いて目的物
を溶出させる。この時の溶媒の混合比は，目的化合物が
最も効率よく溶出しうる値にすることはいうまでもな
い。すなわち溶媒比率を低濃度より段階的，または連続
的に高濃度まで上げて行くことにより，目的化合物の含
まれる比率の，より高い画分を得ることが出来る。
【００２７】酢酸エチル，クロロホルム等の有機溶媒で
抽出する場合には，培養上清または培養濾液にこれらの
溶媒を加え，よく振盪し，目的化合物を抽出する。つぎ
に上記の各操作法を用いて得られた目的化合物含有画分
は常用の吸着担体，例えば活性炭，アルミナ，シリカゲ
ル，セルロース等を担体に用いたカラムクロマトグラフ
ィーや，シリカゲル系ＯＤＳ逆相担体のカラムを用いた
高速液体クロマトグラフィー等の常法により，更に純粋
に分離精製することができる。
抽出する場合には，培養上清または培養濾液にこれらの
溶媒を加え，よく振盪し，目的化合物を抽出する。つぎ
に上記の各操作法を用いて得られた目的化合物含有画分
は常用の吸着担体，例えば活性炭，アルミナ，シリカゲ
ル，セルロース等を担体に用いたカラムクロマトグラフ
ィーや，シリカゲル系ＯＤＳ逆相担体のカラムを用いた
高速液体クロマトグラフィー等の常法により，更に純粋
に分離精製することができる。
【００２８】
【実施例】以下，実施例により，本発明の新規生理活性
物質（新規目的化合物）の製造法について更に詳細に説
明する。なお，実施例の文章中，Ｑ１７８９７−Ａ，Ｑ
１７８９７−Ｂ及びＱ１７８９７−Ｈ２−１の夫々の記
載は実施例により得られた本発明化合物名を意味し，本
発明の微生物の菌株名をもとに命名したものである。
物質（新規目的化合物）の製造法について更に詳細に説
明する。なお，実施例の文章中，Ｑ１７８９７−Ａ，Ｑ
１７８９７−Ｂ及びＱ１７８９７−Ｈ２−１の夫々の記
載は実施例により得られた本発明化合物名を意味し，本
発明の微生物の菌株名をもとに命名したものである。
【００２９】実施例 グルコース１％，トリプトース（DIFCO LABORATORIES
社製）０．２％，イーストエキストラクト（DIFCO LABO
RATORIES 社製）０．１％，肉エキス（極東製薬工業社
製）０．１％を含む培地（ｐＨ７．０）を作成し，この
培地を５００ｍｌ三角フラスコに各１００ｍｌずつ分注
して，１２１℃で２０分間滅菌した。この培地に，元ス
ラントよりＱ１７８９７株の菌糸をかき取って接種し，
毎分２１０回転の振とう培養を２７℃で３日間行い種培
養液とした。次に，ポリペプトン（大五栄養社製）１
％，ドライイースト（DIFCO LABORATORIES 社製）０．
１％，ＭｇＳＯ4 −７Ｈ2Ｏ ０．０５％，ＣａＣｌ2
０．０３８％を含む培地（ｐＨ７．２）を５ｌ作成し，
この培地を５００ｍｌ三角フラスコに各１００ｍｌずつ
分注し，１２１℃で２０分間滅菌したものに，種培養液
を２％の割合で植菌し，毎分２１０回転の振とう培養を
２７℃で３日間行った。このようにして得られた培養液
を毎分５０００回転の遠心分離を２０分間行い，得られ
た培養上清液５ｌを１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し，同量の
酢酸エチルで２回抽出を行い，粗活性画分４７０ｍｇを
得た。この粗活性画分を少量のクロロホルムに溶解させ
た。次いで，クロロホルムで充填したワコーゲルＣ２０
０（和光純薬社製）（２ｉ．ｄ．×１９ｃｍ）のカラム
に，クロロホルムに溶解させた粗活性画分を乗せ，シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを行った。１フラクシ
ョンを５ｍｌとして分画し，移動相をクロロホルム（１
５９ｍｌ），クロロホルム−メタノール／９８：２（３
００ｍｌ），１９：１（６００ｍｌ），４：１（２５０
ｍｌ）と順次変化させたところ，クロロホルム−メタノ
ール／１９：１で溶出したフラクション１０１から１１
４よりＱ１７８９７−Ｂを含む活性画分３０ｍｇを，フ
ラクション１１５から１６７よりＱ１７８９７−Ａおよ
びＱ１７８９７−Ｈ２−１を含む活性画分５７ｍｇを得
た。このうち，Ｑ１７８９７−Ａ及びＱ１７８９７−Ｈ
２−１を含む活性画分を少量のメタノールに溶解させ，
分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：ＳＴＲ−Ｏ
ＤＳ−Ｈ １０ ｉ．ｄ．ｘ ２５０ｍｍ（島津社
製），検出：ＵＶ ２１５ｎｍ，移動相：３３％アセト
ニトリル，流速：５ｍｌ／ｍｉｎ．］により精製した。
保持時間１４〜１６分で単一ピークを示す画分を集めて
濃縮後，酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層
を濃縮乾固することにより，Ｑ１７８９７−Ｈ２−１を
白色粉末として８ｍｇ得た。同様に，保持時間１９〜２
１分で単一ピークを示す画分を集めて濃縮後，酢酸エチ
ルで抽出した。得られた酢酸エチル層を濃縮乾固するこ
とにより，Ｑ１７８９７−Ａを白色粉末として１７ｍｇ
得た。さらに，Ｑ１７８９７−Ｂを含む活性画分を上記
条件で分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し，
保持時間２３〜２５分で単一ピークを示す画分を集めて
濃縮後，酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層
を濃縮乾固することにより，Ｑ１７８９７−Ｂを白色粉
末として１１ｍｇ得た。上記抽出，分離，精製された化
合物であるＱ１７８９７−Ａ，Ｑ−１７８９７−Ｂ及び
Ｑ１７８９７−Ｈ２−１は，夫々，下記の物理化学的性
質及び化学構造式を示すことが確認された。
社製）０．２％，イーストエキストラクト（DIFCO LABO
RATORIES 社製）０．１％，肉エキス（極東製薬工業社
製）０．１％を含む培地（ｐＨ７．０）を作成し，この
培地を５００ｍｌ三角フラスコに各１００ｍｌずつ分注
して，１２１℃で２０分間滅菌した。この培地に，元ス
ラントよりＱ１７８９７株の菌糸をかき取って接種し，
毎分２１０回転の振とう培養を２７℃で３日間行い種培
養液とした。次に，ポリペプトン（大五栄養社製）１
％，ドライイースト（DIFCO LABORATORIES 社製）０．
１％，ＭｇＳＯ4 −７Ｈ2Ｏ ０．０５％，ＣａＣｌ2
０．０３８％を含む培地（ｐＨ７．２）を５ｌ作成し，
この培地を５００ｍｌ三角フラスコに各１００ｍｌずつ
分注し，１２１℃で２０分間滅菌したものに，種培養液
を２％の割合で植菌し，毎分２１０回転の振とう培養を
２７℃で３日間行った。このようにして得られた培養液
を毎分５０００回転の遠心分離を２０分間行い，得られ
た培養上清液５ｌを１Ｎ塩酸でｐＨ７に調整し，同量の
酢酸エチルで２回抽出を行い，粗活性画分４７０ｍｇを
得た。この粗活性画分を少量のクロロホルムに溶解させ
た。次いで，クロロホルムで充填したワコーゲルＣ２０
０（和光純薬社製）（２ｉ．ｄ．×１９ｃｍ）のカラム
に，クロロホルムに溶解させた粗活性画分を乗せ，シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーを行った。１フラクシ
ョンを５ｍｌとして分画し，移動相をクロロホルム（１
５９ｍｌ），クロロホルム−メタノール／９８：２（３
００ｍｌ），１９：１（６００ｍｌ），４：１（２５０
ｍｌ）と順次変化させたところ，クロロホルム−メタノ
ール／１９：１で溶出したフラクション１０１から１１
４よりＱ１７８９７−Ｂを含む活性画分３０ｍｇを，フ
ラクション１１５から１６７よりＱ１７８９７−Ａおよ
びＱ１７８９７−Ｈ２−１を含む活性画分５７ｍｇを得
た。このうち，Ｑ１７８９７−Ａ及びＱ１７８９７−Ｈ
２−１を含む活性画分を少量のメタノールに溶解させ，
分取高速液体クロマトグラフィー［カラム：ＳＴＲ−Ｏ
ＤＳ−Ｈ １０ ｉ．ｄ．ｘ ２５０ｍｍ（島津社
製），検出：ＵＶ ２１５ｎｍ，移動相：３３％アセト
ニトリル，流速：５ｍｌ／ｍｉｎ．］により精製した。
保持時間１４〜１６分で単一ピークを示す画分を集めて
濃縮後，酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層
を濃縮乾固することにより，Ｑ１７８９７−Ｈ２−１を
白色粉末として８ｍｇ得た。同様に，保持時間１９〜２
１分で単一ピークを示す画分を集めて濃縮後，酢酸エチ
ルで抽出した。得られた酢酸エチル層を濃縮乾固するこ
とにより，Ｑ１７８９７−Ａを白色粉末として１７ｍｇ
得た。さらに，Ｑ１７８９７−Ｂを含む活性画分を上記
条件で分取高速液体クロマトグラフィーにより精製し，
保持時間２３〜２５分で単一ピークを示す画分を集めて
濃縮後，酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層
を濃縮乾固することにより，Ｑ１７８９７−Ｂを白色粉
末として１１ｍｇ得た。上記抽出，分離，精製された化
合物であるＱ１７８９７−Ａ，Ｑ−１７８９７−Ｂ及び
Ｑ１７８９７−Ｈ２−１は，夫々，下記の物理化学的性
質及び化学構造式を示すことが確認された。
【００３０】（１）Ｑ１７８９７−Ａ 分子量：９３４（分子量はＦＡＢ−ＭＡＳＳによって決
定した。） 分子式：Ｃ46Ｈ62Ｎ8Ｏ13 紫外部吸収スペクトル： 末端吸収 赤外線吸収スペクトル：ＫＢｒ法による赤外線吸収スペ
クトルは，第１図のとおりである。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ6 を溶媒とする
５００ＭＨｚの1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは，第２図のと
おりである。13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ6 を溶媒とする
１２５ＭＨｚの13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは，第３図のと
おりである。 比旋光度：［α］D 25−１０．１°（ｃ＝０．２，アセ
トニトリル） 上記の理化学的性状からＱ１７８９７−Ａの化学構造は
下式のものが示唆される。
定した。） 分子式：Ｃ46Ｈ62Ｎ8Ｏ13 紫外部吸収スペクトル： 末端吸収 赤外線吸収スペクトル：ＫＢｒ法による赤外線吸収スペ
クトルは，第１図のとおりである。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ6 を溶媒とする
５００ＭＨｚの1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは，第２図のと
おりである。13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ6 を溶媒とする
１２５ＭＨｚの13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは，第３図のと
おりである。 比旋光度：［α］D 25−１０．１°（ｃ＝０．２，アセ
トニトリル） 上記の理化学的性状からＱ１７８９７−Ａの化学構造は
下式のものが示唆される。
【００３１】
【化５】
【００３２】（２）Ｑ１７８９７−Ｂ 分子量：５８６（分子量はＦＡＢ−ＭＡＳＳによって決
定した。） 分子式：Ｃ32Ｈ38Ｎ6Ｏ5 紫外部吸収スペクトル：２２０ｎｍ（ε＝４７００
０），２８１ｎｍ（ε＝７１００），２９０ｎｍ（ε＝
５９００） 赤外線吸収スペクトル：ＫＢｒ法による赤外線吸収スペ
クトルは，第４図のとおりである。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：ＣＤ3ＯＤを溶媒とする５０
０ＭＨｚの1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは，第５図のとおり
である。13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ6 を溶媒とする
１２５ＭＨｚの13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは，第６図のと
おりである。 比旋光度：［α］D 25−８５．０°（ｃ＝０．５，アセ
トニトリル） 上記の理化学的性状からＱ１７８９７−Ｂの化学構造は
下式のものが示唆される。
定した。） 分子式：Ｃ32Ｈ38Ｎ6Ｏ5 紫外部吸収スペクトル：２２０ｎｍ（ε＝４７００
０），２８１ｎｍ（ε＝７１００），２９０ｎｍ（ε＝
５９００） 赤外線吸収スペクトル：ＫＢｒ法による赤外線吸収スペ
クトルは，第４図のとおりである。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：ＣＤ3ＯＤを溶媒とする５０
０ＭＨｚの1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは，第５図のとおり
である。13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ6 を溶媒とする
１２５ＭＨｚの13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは，第６図のと
おりである。 比旋光度：［α］D 25−８５．０°（ｃ＝０．５，アセ
トニトリル） 上記の理化学的性状からＱ１７８９７−Ｂの化学構造は
下式のものが示唆される。
【００３３】
【化６】
【００３４】（３）Ｑ１７８９７−Ｈ２−１ 分子量：９００（分子量はＦＡＢ−ＭＡＳＳによって決
定した。） 分子式：Ｃ43Ｈ64Ｎ8Ｏ13 紫外部吸収スペクトル：末端吸収 赤外線吸収スペクトル：ＫＢｒ法による赤外線吸収スペ
クトルは，第７図のとおりである。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ6 を溶媒とする
５００ＭＨｚの1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは，第８図のと
おりである。13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ6 を溶媒とする
１２５ＭＨｚの13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは，第９図のと
おりである。 比旋光度：［α］D 25−１．８°（ｃ＝０．５，アセト
ニトリル） 上記の理化学的性状からＱ１７８９７−Ｈ２−１の化学
構造は下式のものが示唆される。
定した。） 分子式：Ｃ43Ｈ64Ｎ8Ｏ13 紫外部吸収スペクトル：末端吸収 赤外線吸収スペクトル：ＫＢｒ法による赤外線吸収スペ
クトルは，第７図のとおりである。1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ6 を溶媒とする
５００ＭＨｚの1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは，第８図のと
おりである。13 Ｃ−ＮＭＲスペクトル：ＤＭＳＯ−ｄ6 を溶媒とする
１２５ＭＨｚの13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは，第９図のと
おりである。 比旋光度：［α］D 25−１．８°（ｃ＝０．５，アセト
ニトリル） 上記の理化学的性状からＱ１７８９７−Ｈ２−１の化学
構造は下式のものが示唆される。
【００３５】
【化７】
【００３６】本発明化合物中，上記Ｑ１７８９７−Ａ及
びＱ１７８９７−Ｈ２−１は，下記部分構造（Ａ）のト
リケト構造を有する点にも特徴がある。
びＱ１７８９７−Ｈ２−１は，下記部分構造（Ａ）のト
リケト構造を有する点にも特徴がある。
【００３７】
【化８】
【００３８】しかしながら，トリケト構造（Ａ）を有す
る化合物は，水分子が付加結合した部分構造（Ｂ）のジ
ケトジオール構造を有する化合物（以下便宜上水和物と
称する）の方が熱力学的に安定であるため，水が存在す
る状態においては，その一部または全部がその水和物に
変化するものと予想される。事実，本発明化合物Ｑ１７
８９７−Ａ又はＱ１７８９７−Ｈ ２−１の理化学的デー
タは，トリケト構造（Ａ）を支持する一方で，1Ｈ−Ｎ
ＭＲデータにおいては，水和物の２個のプロトンに対応
するピークが化学シフト７．４ｐｐｍ付近に検出され，
さらに13Ｃ−ＮＭＲにおいても９５ｐｐｍ付近に水和物
由来のピークが検出されることから，水和物の存在が確
認された。
る化合物は，水分子が付加結合した部分構造（Ｂ）のジ
ケトジオール構造を有する化合物（以下便宜上水和物と
称する）の方が熱力学的に安定であるため，水が存在す
る状態においては，その一部または全部がその水和物に
変化するものと予想される。事実，本発明化合物Ｑ１７
８９７−Ａ又はＱ１７８９７−Ｈ ２−１の理化学的デー
タは，トリケト構造（Ａ）を支持する一方で，1Ｈ−Ｎ
ＭＲデータにおいては，水和物の２個のプロトンに対応
するピークが化学シフト７．４ｐｐｍ付近に検出され，
さらに13Ｃ−ＮＭＲにおいても９５ｐｐｍ付近に水和物
由来のピークが検出されることから，水和物の存在が確
認された。
【００３９】このことは，そのＮＭＲ測定の際，空気中
あるいはＤＭＳＯ−ｄ6中に存在した微量の水分と結合
して水和物を形成したことによるものと考えられる。従
って，本明細書特許請求の範囲や詳細な説明において，
本発明化合物Ｑ１７８９７−Ａ及びＱ１７８９７−Ｈ ２
−１はトリケト構造だけに限定されず，それらの水和物
をも含むものと解釈されるべきである。
あるいはＤＭＳＯ−ｄ6中に存在した微量の水分と結合
して水和物を形成したことによるものと考えられる。従
って，本明細書特許請求の範囲や詳細な説明において，
本発明化合物Ｑ１７８９７−Ａ及びＱ１７８９７−Ｈ ２
−１はトリケト構造だけに限定されず，それらの水和物
をも含むものと解釈されるべきである。
【００４０】
【発明の効果】本発明化合物は，ヒト白血球由来のエラ
スターゼに対する優れた阻害作用を示すことから，肺疾
患（特に肺気腫及びＡＲＤＳ）やリウマチ様関節炎，気
管支炎，骨関節炎，脊椎炎，狼瘡，乾癬等のような炎症
症状の治療又は予防に有用である。
スターゼに対する優れた阻害作用を示すことから，肺疾
患（特に肺気腫及びＡＲＤＳ）やリウマチ様関節炎，気
管支炎，骨関節炎，脊椎炎，狼瘡，乾癬等のような炎症
症状の治療又は予防に有用である。
【００４１】本発明化合物の優れたエラスターゼ阻害作
用は，以下の方法により確認された。 （エラスターゼ阻害活性測定法）ヒト好中球エラスター
ゼを用いて， Schiessler らの方法（Hoppe-Seyler'sZ.
Physiol. Chem. 358, 53(1977)）を基本としたわずか
な変法により行った。すなわち，好中球エラスターゼに
比較的特異性の高い合成基質［サクシニル−アラニル−
アラニル−アラニル−ｐ−ニトロアニリド（Suc-Ala-Al
a-Ala-pNA）］（ペプチド研究所製）を用いた比色法に
より測定した。０．２Ｍトリエタノールアミン−塩酸緩
衝液（ｐＨ ７．８）の６２４μｌにヒト好中球エラス
ターゼ（アテンズ・リサーチ・アンド・テクノロジー・
インコーポレーション社製）（１００μｇ／ｍｌ ０．
００１Ｎ塩酸）の３３μｌと測定検体溶液１０μｌを加
えて，２５℃で１０分間インキュベートした後， Suc-A
la-Ala-Ala-pNA 液（１．３５ｍｇ／ｍｌ上記緩衝液）
の３３３μｌを加えて１ｍｌとして，さらに２０分間イ
ンキュベートした。反応液にフェニルメチルスルホニル
フルオライド（０．１Ｍ）の１０μｌを加えて反応を停
止した後，遊離したｐ−ニトロアニリドを４０５ｎｍの
吸光度で測定し，次式によって阻害率を求めた。 阻害率（％）＝［１−（検体値−ブランク値）／（コン
トロール値−ブランク値）］×１００
用は，以下の方法により確認された。 （エラスターゼ阻害活性測定法）ヒト好中球エラスター
ゼを用いて， Schiessler らの方法（Hoppe-Seyler'sZ.
Physiol. Chem. 358, 53(1977)）を基本としたわずか
な変法により行った。すなわち，好中球エラスターゼに
比較的特異性の高い合成基質［サクシニル−アラニル−
アラニル−アラニル−ｐ−ニトロアニリド（Suc-Ala-Al
a-Ala-pNA）］（ペプチド研究所製）を用いた比色法に
より測定した。０．２Ｍトリエタノールアミン−塩酸緩
衝液（ｐＨ ７．８）の６２４μｌにヒト好中球エラス
ターゼ（アテンズ・リサーチ・アンド・テクノロジー・
インコーポレーション社製）（１００μｇ／ｍｌ ０．
００１Ｎ塩酸）の３３μｌと測定検体溶液１０μｌを加
えて，２５℃で１０分間インキュベートした後， Suc-A
la-Ala-Ala-pNA 液（１．３５ｍｇ／ｍｌ上記緩衝液）
の３３３μｌを加えて１ｍｌとして，さらに２０分間イ
ンキュベートした。反応液にフェニルメチルスルホニル
フルオライド（０．１Ｍ）の１０μｌを加えて反応を停
止した後，遊離したｐ−ニトロアニリドを４０５ｎｍの
吸光度で測定し，次式によって阻害率を求めた。 阻害率（％）＝［１−（検体値−ブランク値）／（コン
トロール値−ブランク値）］×１００
【００４２】上記方法により算出したＱ１７８９７−Ａ
のエラスターゼ阻害活性のＩＣ50値は６．７×１０-8Ｍ
であった。
のエラスターゼ阻害活性のＩＣ50値は６．７×１０-8Ｍ
であった。
【００４３】本発明化合物（Ｉ），（II）またはそれら
の塩を主成分として有する薬剤組生物は，当分野におい
て通常用いられている製剤用担体，賦形剤等を用いて，
通常使用されている方法によって調製することができ
る。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液
剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，
坐剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよ
い。投与量は投与する対象，投与ルートなどによって変
動するが，通常０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日，好まし
くは１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
の塩を主成分として有する薬剤組生物は，当分野におい
て通常用いられている製剤用担体，賦形剤等を用いて，
通常使用されている方法によって調製することができ
る。投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，液
剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の注射剤，
坐剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよ
い。投与量は投与する対象，投与ルートなどによって変
動するが，通常０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日，好まし
くは１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【図１】Ｑ１７８９７−Ａの赤外線吸収スペクトルを示
す。
す。
【図２】Ｑ１７８９７−Ａの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを
示す。
示す。
【図３】Ｑ１７８９７−Ａ の13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを
示す。
示す。
【図４】Ｑ１７８９７−Ｂの赤外線吸収スペクトルを示
す。
す。
【図５】Ｑ１７８９７−Ｂの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを
示す。
示す。
【図６】Ｑ１７８９７−Ｂの13Ｃ−ＮＭＲスペクトルを
示す。
示す。
【図７】Ｑ１７８９７−Ｈ ２−１の赤外線吸収スペクト
ルを示す。
ルを示す。
【図８】Ｑ１７８９７−Ｈ ２−１の1Ｈ−ＮＭＲスペク
トルを示す。
トルを示す。
【図９】Ｑ１７８９７−Ｈ ２−１の13Ｃ−ＮＭＲスペク
トルを示す。
トルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 柴崎 充至 東京都板橋区蓮根３−16−１ 山之内製薬 蓮根寮 (72)発明者 阿部 賢二 埼玉県上尾市小泉406−３ (72)発明者 今井 美光 神奈川県川崎市中原区木月599 (72)発明者 鈴木 賢一 埼玉県北本市二ツ家１−67
Claims (3)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （式中の各記号は，下記の意味を有する。 Ｒ1 ：ベンジルカルボニル基又はイソバレリル基 Ｒ2 ，Ｒ3 ：夫々水酸基，又は一体となってカルボニル
酸素） 又は下式(II) 【化２】 からなる群より選択される一の新規環状ペプチド化合物
又はその塩。 - 【請求項２】 フレキシバクター（Flexibacter）属に
属し，請求項１に記載の新規環状ペプチド化合物を生産
する能力を有する微生物を培地に培養し，培養物中に生
成蓄積した新規環状ペプチド化合物を採取することを特
徴とする該新規環状ペプチド化合物の製造法。 - 【請求項３】 フレキシバクター（Flexibacter）属に
属する微生物が，フレキシバクター エスピー（Flexib
acter sp.）Ｑ１７８９７（微工研菌寄第１３３０５
号）である請求項２記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4351725A JPH06172385A (ja) | 1992-12-08 | 1992-12-08 | 新規な環状ペプチド化合物及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4351725A JPH06172385A (ja) | 1992-12-08 | 1992-12-08 | 新規な環状ペプチド化合物及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172385A true JPH06172385A (ja) | 1994-06-21 |
Family
ID=18419195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4351725A Pending JPH06172385A (ja) | 1992-12-08 | 1992-12-08 | 新規な環状ペプチド化合物及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06172385A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6780968B1 (en) * | 1997-02-07 | 2004-08-24 | Menarini Ricerche S.P.A. | Monocyclic compounds with four bifunctional residues having NK-2 antagonist action |
| US7566765B2 (en) | 2000-03-06 | 2009-07-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds containing a nine-membered carbon-nitrogen ring |
-
1992
- 1992-12-08 JP JP4351725A patent/JPH06172385A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6780968B1 (en) * | 1997-02-07 | 2004-08-24 | Menarini Ricerche S.P.A. | Monocyclic compounds with four bifunctional residues having NK-2 antagonist action |
| US7566765B2 (en) | 2000-03-06 | 2009-07-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds containing a nine-membered carbon-nitrogen ring |
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