ITFI970020A1 - Composti monociclici a quattro residui bifunzionali,aventi azione nk-2 antagonista - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione NK-2 antagonista";
Campo dell' invenzione
La presente invenzione si riferisce a nuovi composti aventi;formula generale (I)
In cui
X1, X2/ X3/ X4, uguali o diversi tra loro, rappresentano un gruppo scelto tra -CONR-, -NRCO-, -0C0-, -C00-, -CH2-NR-, -NR-CH2-, -CH2-CH2-, ove R è H o un C1-3 alchile o benzile
f, g, h, m, uguali o diversi tra loro, rappresentano un numero scelto tra 0,1 o 2
Ri ed ,R2, uguali o diversi tra loro, rappresentano un gruppo
-{CH2)r <_>Ar dove r = 0, 1, 2 e dove Ar è un gruppo aromatico scelto tra : .benzene, naftalene, tiofene, benzotiofene, piridina, chinolina indolo, furano, benzofurano,- tiazolo, benzotiazolo-, imidazolo,.benzoimidazolò, detto gruppo Ar essendo eventualmentesostituito con al massimo 2 residui scelti tra C1-3 alchilé o alogenoalchile, C1-3 alcossile, C2-4 animino .alcossile, alogeno, OH, NH2, NR9R10/ dove Rg ed RIO, uguali·o diversi tra loro, rappresentano idrogeno o C1-3 alchìle,
R3 rappresenta un grùppo scelto tra:
- idrogeno
alchìle lineare o ramificato di formula CnH2n+l con n = 1-5 , gruppi cicloalchile o alchilcicloalchile di formula CnH2n-l con n = 5-9
- (CH2)r<-Ar>l dove r = 0, 1, 2 e dove Ari è un gruppo aromatico scelto tra : benzene, naftalene, tiofene, benzotiofene, piridina, chinolina, indolo, furano, benzofurano, tiazolo, benzotiazolo, imidazolo, behzoimidazolo,.detto gruppo.Ari essendo eventualmente .sostituito con al massimo 2 residui scelti tra C1-3 alchìle o alogenoalchile, C1-3 alcossile o. ammino alcossile,'alogeno, OH, NH2 NR9R10, dove R9 ed R10, uguali o diversi tra loro, rappresentano idrogeno o C1-3 alchile,
R4 rappresenta un gruppo scelto tra:
- idrogeno o C1-6 alchile
- (CH2)r~Ar 2 dove r = 0, l e dove Ar2 è fenile o naftile ed è eventualmente sostituito,con al massimo 2 residui scelti tra Cl-3 alchile .0 alogenoalchile, C1-3 alcossile o ammino alcossi-le;· alogeno, OH, NH2, NR9<R>10, dove Rg ed Rio,uguali o diversi tra loro,· rappresentano idrogeno o C1-3 alchile;
- L-Q dove L è un.legame chimico o un residuo alchilico lineare o ramificato Ci^g e Q é un .gruppo scelto tra
i) H,·OH, ORg, NH2, NR9R1O, guanidino, solfato, for sfonato, fosfato, dove R9 ed Rio, uguali o diversi tra loro, rappresentano un idrogeno o C1-3 alchile; il) COOH, tetrazolo, SO2NH2, SO2NHGOOR8, CONHRs , NHC0R8, dove R8 rappresenta una catena alchilica Ci-6, lineare .0 ciclica, contenente uno o più gruppi polari scelti nel gruppo OH, NH2, NR9R10, COOH, PO3H, SO3H, 0<R>n e dove R9 ed Rio, uguali o diversi tra loro, rappresentano un gruppo idrogeno o. C1-3 alchilico e dove Rn è una catena C1-3 alchi'lìca o C2-4.amminoalchilica;
ii) COOR'12 O CONHR12 dove R12 è un gruppo mono-, dici tri-glicosidico eventualmente protetto con uno o più gruppi C1-3 acilici o sostituito con gruppi amminici o C1-3 acilamminici,
R5, R6/ R7, uguali o diversi tra.l'oro, rappresentano un idrogeno,o un gruppo C1-3 -alchile.
Fanno parte della presente invenzione' anche i sali farmaceuticamente accettabili, i processi per la loro preparazione e le composizioni farmaceutiche che li contengono.
Vista la .presenza di centri chirali nei composti di formula (I), fanno parte della presente- invenzione anche i singoli enantiomeri e le loro miscele sia in forma racemica che non racemica.
Stato dell ' arte
Il recettore NK2 delle tachichinine è largamente espresso nel sistema nervoso periferico'dei .mammiferi. Uno dei vari effetti prodotti dalla stimolazione selettiva del recettore NK2 è la contrazione della muscolatura liscia. Quindi antagonisti del recettore NK2 possono essere considerati agenti capaci di controllare 1' eccessiva contrazione della muscolatura liscia in qualsiasi condizione patologica in cui il rilascio di tachichinine concorre alla genesi del corrispondente disturbo.'
In particolare, la componente broncospastica ed infiammatoria dell' asma, della tosse, delle irritazioni polmonari, gli -spasmi intestinali, gli spasmi delle vie biliari, gli spasmi locali- della vescica e dell’uretere durante cistiti, infezioni e coliche renali possono essere considerate condizioni in cui la somministrazione di antagonisti NK2 può essere efficace ( E.M. Kudlacz et al. Eur. J. Pharmacol.,·1993 36, 17-25 ).
Inoltre alcuni NK-2 antagonisti -capaci di superare la barriera emato-encefalica hanno mostrato proprietà ansiolitiche (D.M. Walsh et; al. - Psycopharmacology .(1995) 121, 186-191).
Composti ciclici, in particolare esapeptidi ciclici (A.T. McKnight et al. Br. J. Pharmacol. 1991, 104, 355 ) e.bicicli'ci ( V. Pavone et-al. WO 93/212227 ) o esapseudopeptidi'ciclici' ( L. Quartara et al. J. Med. Chem., 1994, 3630; S. L. Harbeson et al. Peptides, Chemistry and Biology. Proceedings of Twelth American Peptide Symposium, 1992, 124 ) sono noti in letteratura per la loro attività antagonista al recettore NK-2 delle tachichinine.
Sorprendentemente è stato ora trovato che prodotti a più basso peso molecolare, monociclici, contenenti solamente,quattro residui bifunzionali legati tra loro con legame peptidico o pseudopeptidico, presentano elevata attività farmacologica associata ad una notevole .selettività per il recettore NK-2 umano, per cui sono proposti come valide alternative.
Descrizione dettagliata dell' invenzione
La presente invenzione si propone quindi di rendere disponibili nuovi composti monociclici, contenenti quattro residui bifunzionali'legati fra loro con legame peptidico o pseudopeptidico, ad azione antagonista sul recettore NK2, di formula generale (I) come precedentemente definiti
Fanno parte della presente invenzione anche 1 sali farmaceuticamente accettabili, i processi per la loro preparazione e le composizioni farmaceutiche,che li contengono.
Vista la presenza di centri chirali nei composti di .formula (I), fanno parte della presente invenzione anche i singoli enantiomeri e le loro miscele sia in forma racemica che non racemica.
Costituiscono composti preferiti dell' invenzione i composti di formula generale (I) in cui:
f, g, h, m, uguali o diversi tra loro, possono essere 0 od 1.
Ri ed R2, uguali o diversi tra loro, rappresentano la catena laterale di un amminoacido'naturale scelto fra triptofano, fenil alanina, tirosina, istidina o la catena laterale di un- animino acido non naturale scelto nel gruppo :
triptofano e -fenil alanine mono o disostituiti con residui scelti tra C1-3 alchiie o alogenoalchile, C.i-3 alcossile o ammino alcossile, logeno, OH, .NH2, NR9R10, dove R9 ed R10 uguali o'diversi tra loro, rappresentano un idrogeno o C1-3 alchiie; alfanaftilalanina; beta-naftilalanina;
R3 rappresenta un gruppo scelto tra:
- alchiie lineare o ramificato di formula CnH2n+l con n = 1-5, cicloalchile o alchilcicloalchile di formula-CnH2n-l con n = 5-9;
- (CH2)r-Ari'dove r è uguale'a l o 2 e Ari'è un gruppo aromatico scelto tra : alfa naftile, beta naftile, fenile, indolo, .detto gruppo Ari essendo eventualmente sostituito con al-massimo 2 residui scelti tra Ci-3 alchiie o alogenoalchile, C1-3 alcossile, alogeno, OH, NH2; '
R4 rappresenta un gruppo L-Q dove
L è un legame chimico o CH2 e
Q è un gruppo scelto tra:
- OH, NH2, NR9R10, -ORn , solfato, fosfato e dove R9 ed Rio, uguali o diversi tra loro, rappresentano un idrogeno o C1-3 alchiie e dove -Rn è una catena C1-3 alchilica o C2-4 amminoalchilica,
- COOH, C00R12, CONHR12 dove Ri2 è un gruppo mono- o di-glicosidico eventualmente protetto con uno o più gruppi acetilici o sostituito con un gruppo amminico o acetilamminico.
Sono -altresì'preferiti gli isomeri -che presentanoconfigurazione R sull'atomo di carbonio che porta i sostituenti R3 ed R7.
Sali .farmaceuticamente accettabili di composti di formula (I) includono i sali con acidi inorganici (come, cloridrico, bromidrico, iodidrico, solforico, nitrico, fosforico ) che .organici (quali acetico,, propionico, succinico, maionico,··citrico, tartarico, metansolfonico, p-toluensolfonico ); cosi-pure sali di basi,farmaceuticamente accettabili, sia inorganiche (come gli idrossidi di sodio, potassio, calcio, magnesio, zinco, alluminio) che organiche (quali ad esempio ammine come,metilammina, dietilammina, trietilammina, etilammina, trometamina o piperidina) Secondo l'invenzione i composti di formula (I) contenenti legami peptidici o pseudopeptidici possono essere ottenuti mediante classiche condensazioni con tecniche note in letteratura. Il metodo generale da noi prescelto per la preparazione dei composti peptidici ( X1-X4 = -CONR-, -NRCO- ) prevede la sintesi in soluzione della catena peptidica lineare utilizzando amminoacidi, derivati dicarbòssilici o diamminici op-portunamente protetti e, dopo deprotezione selettiva delle catene C- ed N- terminali, la ciclizzazione in solventi .organici polari in soluzione diluita. Come metodo di attivazione dei gruppi carbossilici é stato preferita generalmente quello con-PyBOP e DIEA in DMF .
Nello Schema allegato è rappresentata, -a titolo di. esempio, la sintesi generale dei composti di formula I in cui Xi = X2 = X3 = X4 = -CONH-.
I precursori dicarbòssilici 7,contenenti il gruppo R4 e quelli diamminici 4 contenenti i gruppi. R3, R7 sono stati preparati con metodi riportati in letteratura. In particolare.la sintesi dei derivati succidici con R4 = alchile o..(CH2)n-Ar é descritta da R. Conrow et al. J. org. Chem. 1986, _51, 938 e da<' >S.G. Cohen <'>et al. J. Am. Chem. Soc. 1968, ^0, .3495, mentre nel caso .di R4..F<· >H,. gruppo amminico, ossidfilico o carbossili-· co sono stati usati rispettivamente anidride succinica, acido aspartico, acido malico o carbossisuccinico opportunamente protetti.
La sintesi dei derivati etilendiamminici-contenenti i gruppi-R3, R7 é stata effettuata a partire dai corrispondenti amminoacidi N-protetti, per riduzione·del arbossile ad alcool con BH3.THF ( C.F. Stanfield et al. J. Org. Chem. 1981, 4_6, 4797, 4799; I.R. Ollmann et al. Bioorg. Med. Chem. 1995, 3/ 969 ), conversione ad azide via mesilato e successiva riduzione ad animino· gruppo ( P.G. Mattingly, .·Synthesis, 1990, 366;· P.M. O'Brien et al. J. Med. Chem. .1994, 37, 1810 ). I composti contenenti legami peptidici ridotti ( X1 -X4 = -CH2-NR-, -NR-CH2- ), sono sintetizzati in soluzione impiegando metodi noti, come per esempio l ' amminazione riduttiva dell'aldeide di un amminoacido con la funzione ammiriica di un·amminoacido o peptide protetto, in presenza-eli NaCNBH4 come·riducente in DMF/.AeOH ( K. A. Jacobson et- al. J. Med.<'>Chem.
1983, 26/ 492; R. F. Borch et al. J. Am. Chem. Soc.
1971, 93, 2897; J. P. Salvi et al. Tetr. Lett; 1994,· 35, 1181 ). Le aldeidi sono,state ottenute per riduzione con L1AIH4 dei corrispondenti amminoacidi protetti, N,O-dimetiiidrossammati secondo il metodo di J. A. Feherentz et al. Synthesis, 1983, 676 e Int. J. Peptide Protein Res. 1985, 2_6, 236.
I composti di formula (I) come sopra indicati si sono rivelati potenti antagonisti del recettore NK-2 delle tachichinine e pertanto possono essere somministrati come agenti capaci di controllare qualùnque manifestazione centrale o perifèrica,dovuta ad una eccessiva attivazione di neuroni tachichinergici ed in particolare l' eccessiva contrazione della muscolatura liscia in qualsiasi'condizione patologica in cui il rilascio di tachichinine concorre alla genesi del corrispondente disturbo.
In particolare, la componente broncospastica ed .in-, fiammatoria dell’ asma, della tosse, delle'irritazioni polmonari, gli spasmi intestinali, gli spasmi del-, le vie biliari,.gli spasmi, locali della'vescica "e dell'uretere durante cistiti', infezioni e coliche renali.possono essere,considerate condizioni in cui la somministrazione dei composti di formula (I), quali antagonisti NK-2, può essère "efficace
L'uso come,ansiolitici,deve 'pure essere considerato per i' composti dotati .di !adeguate caratteristichechimico-fisiche per la penetrazione nel'SNC..
I composti di formula (I) oggetto della presente invenzione sono adatti per la somministrazione a fini terapeutici agli animali superiori ed all' uomo'attraverso la via parenterale, orale, inalatoria e sublinguale raggiungendo effetti farmacologici in accordo con le proprietà sopra descritte'. Per le vie parenterali ( endovenosa, intramuscolare e intr.adermale) si impiegano soluzioni sterili o preparati liofilizzati. Per le vie di instillazione nasale, inalatoria e sublinguale si usano, a seconda del caso, soluzioni acquose, preparati aereosolici, polveri o capsule.
Le dosi di principio attivo nelle composizioni suddette possono essere 'comprese fra 0,02 e 10 mg/kg di peso corporeo.
L'invenzione viene .ora .illustrata·dagli'esempi qui .di seguito riportati senza alcun fine.limitativo.
Esemplo 1
gli atomi di-carbonio C-Ri e C-R2-hanno configurazione S, mentre il C-R3 ha configurazióne R')
a) Sintesi del dipèptide BOC-Trp-Phe-OH
Ad una soluzione di H-Trp-Phe-OH ( 5 g,·) in diossano ( 30 mi ), H20 ('15 mi ) e NaOH 1M ( 15.6 mi ),.raffreddata a 0-5°C, sotto agitazione, fu aggiunto ditert-butildicarbonato ( 3.4 g,). La miscela di reazione-fu lasciata in agitazione per 2 ore,·concentrata ed estratta con pentano ( 2 x 20 ml ) , La faseacquosa fu raffreddata con ghiaccio', addizionata con AcOEt ( 50 mi.), acidificata con KHSO4 fino a pH 2-3, separata ed estratta con AcOEt .(·2 x 50 mi ). Le fasi organiche riunite furono -lavate con salamoia ( 50 mi), seccate ed evaporate.sotto vuoto a 30°C, ottenendo 6 g del composto desiderato come residuo semisolido bianco.
La sintesi é stata effettuata secondo il.metodo di· PlG. Mattingly, Synthesis, 1990, 366, a partire da BOC-D-fenilalaninolo .
Ad una soluzione di BOC-Trp-Phe-OH .( 1.19 g, 2.63 mmoli ) in DMF anidra ('10 ml ) ffrono aggiunti sotto azoto (R) 1-bénzil-2-benzilossicarbonilammino etilammina ( 750 mg,), PyBOP ( 1.37 g) e DIEA..( 0.9.mi).
La miscela di reazione fu lasciata in agitazione per una notte a temperatura ambiente, addizionata con AcOEt ( 80 mi ), lavata con HC1 IN ( 3 x 30 mi ), Na2C03 5% ( 3 x 30 mi ) e.H2O 30 mi ). La fase organica fu evaporata.sotto vuoto a 30°C, ottenendo 1.8 g di residuo solido avorio.
Il composto grezzo fu purificato mediante un lavaggio in sospensione con AcOEt a caldo e con MeOH .a temperatura ambiente, ottenendo 1.15 g del prodotto desiderato 5 come solido bianco . MS (TS). : [MH+] = 718 d) Sintesi di H-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z] (6)
Ad una sospensione del composto 5( 1:1 g) in CHCI3 ( 30 mi ) fu addizionato, sotto agitazione, a temperatura ambiente, ..TFA ( 6 mi )·, osservando immediata formazione di una soluzione limpida. La miscèla di reazione fu lasciata in agitazione'per 1.5 ore,·controllando.mediante analisi HPLC la scomparsa del pre-· cursore. Dopo evaporazione del solvente, il residuo fu ripreso con AcOEt ( 10.0 mi ·)·, lavato con'NaHC03 '5% ( 2 x 30 mi )e salamoia ( 30 ml ) .
La fase organica fu seccata con MgS04 .ed evaporata sotto vuoto a 30°C.
Il ' residuo solido fu '/purificato- per flashchromato.graphy ( GHCI3/ MeOH ='95/ 5 ),.ottenendo 821 mg del composto ..desiderato 6 come .solido bianco.
TLC: r.f. 0.50 ( CHCI3/ MeOH = 9/ 1 )
,e) Sintesi di HO-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z] (Composto 8 ove: PG2 - OH, PGi = Z )
Ad una soluzione del composto 6 ( 420 mg) in DMF anidra ( 10 mi ) furono aggiunti, sotto agitazione a temperatura ambiente, NEt3 ( 0.095;mi) e anidride succinica ( 68 mg). La miscela di reazione fu lasciata in agitazione a temperatura-ambiente per 4 ore.
Dopo evaporazione del solvente, il residuo fu sospeso in H2O e lasciato in agitazione per 5 min. Il solido fu filtrato e lavato in sospensione per 2 volte con MeOH, ottenendo 242 mg del composto desiderato 8 come solido bianco.
II'composto 8 ( 225 mg) fu .sospeso in MeOH (10 mi ) ed idrogenato in presenza di P'd/C 10% '( 50 mg ) 'a pressione atmosferica e temperatura,ambiente..Un controllo HPLC dopo 4 ore mostrava la’completa scomparsa, del precursore. '
Il catalizzatóre fu filtrato e lavato con MeOH..Dopo evaporazione del solvente furono ottenuti 158 mg del composto .desiderato 9 come solido bianco.'
Ad una soluzione del composto 9( 148 mg) in DMF anidra ( 5 mi ), in agitazione sotto azoto, furono aggiunti PyBOP ( 145 mg) e DIÉA ( 0.09 mi).
La miscela di reazione fu lasciata in agitazione per 5 ore e, dopo evaporazione del solvente, il residuo fu sospeso in AcOEt, lasciato in agitazione per 10 min. e filtrato, ottenendo 100 mg di solido. Un'aliquota di prodotto ( 50 mg ) fu purificata per HPLC preparativo, ottenendo 18 mg del composto desiderato. 10 come solido bianco.
Con la procedura descritta nell'esempio 1 .sono stati ottenuti i seguenti composti:
a) Sintesi di . (R)-2-tert-butossicarbonilammino-3-fenil-propilammina
La sintesi é- stata effettuata,secondo il metodo di P.G. Mattingly, Synthesis, 1990, 366, a .partire da BOC-D-fenilalaninolo.
b) Sintesi di Z-Trp-Phe-[(R)-NH-CH2-CH{CH2-C6H5)-NH-BOG] (5) .
Ad una soluzione di Z-Trp-Phe-OH (1.4 g) in DMF anidra ( 15 mi ) furono aggiunti, sotto azoto, (R)-2-tert-butossicarbdnilammino-3--fenil-propilamminà.<‘ >( titolo 65%, 1.1 g, ), PyBOP ( 1.45<' >g)· e DIEA ( 0.98 mi). ,La miscela di reazione--fu lasciata in agitazione per uria notte a temperatura ambiente, addizionata con AcOEt ( 100 mi ), lavata'con HC1.IN ( 3 x 30 'mi ), Na2C03 5% ( 3 x 30 mi .) ed H2O (..30 mi .).Durante i lavaggi precipita in parte,il<' >prodotto, che- viene filtrato-e riunito alla fase organica. Dopo evaporazione del solvente sotto vuoto, il residuo (.2.4-g ) fu lavato in sospensione con AcOEt e seccato sotto vuoto su P2O5, ottenendo 1.79 g-del composto desiderato 5 come solido bianco.
TLC : r . f . · 0 . 86 .( CHC 13 / Me OH = 95/' 5 ) ; r . f . 0. 78 ( AcOEt )
c) Sintesi di H-Trp-Phe-[(R)-NK-CH2-CH(CH2-C6H5)-NH-BOC] '(6)
Una sospensione del composto 5 (1.7 g ) in MeOH ( 350 mi ) fu idrogenata in presenza di Pd/C 10%, a pressione atmosferica e temperatura ambiente, fino a scomparsa del precursore ( controllo HPLC ). Dopo eliminazione del' catalizzatore per filtrazione ed evaporazione del solvente sotto vuoto,· il residuo fu lavato in--sospensione con-AcOEt, ottenendo 890 mg dei composto desiderato 6 come solido bianco.
TLC:- r.f. 0/38 ( CHCI3/ MeOH = 9/ -1 ),.r.f. 0.26 ( AcOEt )'
d) Sintesi- di HO-Suc-Trp-Phe-T (R)-NH-CK2-CH (CH2~ C6H5)-NH-BOC] (composto 8, in cui'PG2 ~ OH/ PGi = BOC).'
Ad una soluzione del composto 6 ((84Ό mg) in-DMF anidra ( 20 ,mi ) furono -aggiunti sotto azoto anidride succinica ( 158 mg ■)' e NEt3' (-0.21 mi'). La-miscela dì reazione fu lasciata -in agitazione a temperatura ambiente per una notte. Dopo evaporazione del'solvente sotto vuoto a 30°C, il residuo fu trattato con K2O a 40-50°C, filtrato, lavato in sospensione con MeOH ( 15 mi ) e seccato sotto vuoto, .ottenendo '600 mg del composto desiderato 8 come solido bianco.
Ad una sospensione del composto 8 ( 560 mg) in CH2CI2 ( 15 mi ), fu aggiunto sotto agitazione TFA ( 2 mi ), ottenendo una soluzione limpida. Dopo 2 ore a temperatura ambiente, il solvente fu evaporato ed il residuo ripreso con etere, filtrato e seccato, ottenendo 500 mg del composto desiderato 9 TFAcome·solido avorio. <'>
Ad una soluzione del composto 9 TFA ( 500 mg) in DMF anidra (20 mi ) furono aggiunti, sotto azoto, -PyBOP ( 447 mg) e DIEA ( 0.37 mi ). La miscela di reazione fu lasciata in agitazione per una notte a temperatura ambiente. Dopo evaporazione,del· solvente il residuo fu lavato in sospensione con 'acido citrico 5% e con H2O. Il prodotto fu essiccato SU-P205, -lavato in sospensione con AcOEt e con MeOH a caldo , ottenendo 11.0 mg di solido. Un'aliquota ( 55 mg ) fu purificata per HPLC preparativo ottenendo 25 mg del composto desiderato 10 come solido bianco.
( composto-di formula I in cui.-i sostituenti sono de finiti come nell'esempio 5, eccetto C-R3 che ha configurazione S ).
Il composto é .stato,ottenuto con là procedura analoga all’esempio 5.
Procedendo in modo analogo <' >a quanto descritto nei suddetti esempi 1-6, i-seguenti composti sono stati ottenuti :
(.composto di<’ >formula I, in cui Ri = -CH2~(5-flufoindol-3-il) e gli altri parametri sono come definiti nell’ esempio 1)
composto di formula I,. in cui R].= --CH2-(N-metilindol-3-il) e gli altri parametri sono come definiti nell' esempio 1)
( composto di- formula <' >I, in cui R]_= -(3,4-diclorobenzil) e gli altri parametri sono come definiti nell' esempio 1).
( composto di.formula I, in cui R2 .= -CH2-C6H5; R6 = CH3 e gli altri parametri -sono come definiti nell' esempio 1)
( composto di formula I, in cui R2= -(3,4-diclorobenzil). e gli altri parametri sono come definiti nell' esempio 1 )
( composto di formula I, in cui .R.2= -(4-idrossibenzil)·e gli altri parametri sono come definiti nell' esempio 1 )
( composto di formula I,·. in cui R3 = (3,4-
diclorobenzil) .e' gli altri parametri sono come,defi-
niti nell' esempio 1 )
( composto di .formula I, in cui R3 · = -(4-
idrossibenzil) e gli altri parametri sono come defi-
niti nell' esempio 1 )
( composto di fòrmula I, in cui<’ >R3 = dCH2-CH2^C6H5 e
gli altri <'>parametri sono come definiti nell'.· esempio.
( composto di formula I, in cui R3 = -CH2<- >(2-naftil);
gii altri <'>parametri,sono come definiti nell' esempio
<1 >) <'>
( composto di formula I, in cui 'R3 = -GH2~(indo1-3-
il) e .gli altri parametri'sono come definiti nell'
esempio 1 )
·( composto .di formula I, in cui R3 = -CH2-(5-· fluoroindol-3-il)·e gli altri-parametri-sono come definiti nell' esempio 1 )
( composto di formula I come esempio 1, con R3 = -CH2-CgH5 e R7 = CH3 e gli altri parametri sono come definiti nell' esempio 1 )
( composto di formula I, in cui R3 = -CH2-C6H5 -e X2 = -CH2“NH- e gli altri parametri sono-come-definiti nell' esempio 1 )
( composto di formula I, in cui R3 = -CH2-C6H5 <’>e X3 = -CH2NH-. e gli altri parametri sono come definiti nell''esempio 1 )
cui h-= 1; g = 0; R4 = -COOH .e gli altri parametri sono come definiti nell' esempio 1 )
( composto di fòrmula I,<' >ili
cui h.= 1; g <'>= 0; R4 = -CH2COOH e gli altri parametri sono come definiti nell' esempio 1 ).
( composto di formula I, in cui h = 1; g = 0; R4 = NH2 e gli altri parametri sono come definiti nell' esempio 1 )
( composto di formula I, in cui h = 1; g = 0; R4 = -CH2NH2-e gli altri parametri sono -come definiti nell' esempio 1 ).
( composto di-formula I, in <'>cui h - 1/ g = 0,; R4 = -OH e gli altri parametri sono come definiti nell'· esempio 1 )
(composto di formula I, in cui R3.= -CH2C6H4-3-F e gli altri parametri sonò come definiti nell' esempio
( 2 65) 2 ]}
(composto di formula I, in -cui R4 = -COOH e gli altri parametri sono come definiti;nell' esempio 1 ).
(composte di formula I, in cui R4 = -NH2 e gli altri parametri sono come definiti nell' esempio 1 )
(composto di formula I, in cui R4 = -CH2COOH e gli altri parametri sono come definiti nell' esempio 1 )
(composto di formula I, in;cui R4 = -CH2NH2 e gli altri parametri sono come definiti nell' esempio 1 ) Attività biologica
I composti descritti nella presente invenzione agiscono come antagonisti al recettore NK-2 delie tachichinine. L'attività biologica é stata valutata in due test funzionali in vitro, usando arteria polmonare di coniglio (RPA) e-trachea di criceto (HT), secondo i mètodi descritti da-Maggi C.A. et.al. Br. J. Pharmacol.; 1990, 100, 588 e D'Orleans-Jus.te P. et all Eur. J_. Pharmacol. 1986, 125, 37 L'attività dei composti come antagonisti al recettore NK-2 umano é stata valutata in. un test di bindìng utilizzando membrane di cellule- CHO. ( Chinese .hamster .ovary ) tr.ansfettate con il recettore NK-2 di ileo umano ed il radioligando [125I]NKA ( Amersham, attività aspecifica- 2000 Ci/mmol ).alla concentrazione di 1Ò0 pM in studi di competizióne·. Le sostanze in esame sono state-testate in un-range di concentrazione da 0.01 nM a iOmM. Al termine dell'incubazione ( 30 min.,’20°G ) i.campioni: sono stati filtrati su filtri Whatman.GF/B impiegando il sistema di filtrazione automatico Brandel. 'La radioattività é stata determinata usando 'un gammacounter- ( Cobra, Canberra Packard );
I dati 'derivati .dagli; studi funzionali sono stati espressi come pA2 (Arunlakshana 0. and Schild H.O.', Br. J. Pharmacol. Chemother. 1959, 14, 45') e quelli dagli studi di bindiiig'come pKi "( -log Ki calcolata con il -programma LIGAND: Munson P.J.' et al. Anal'. Biochem. 1980, 107, 220 )'.
I composti dell'invenzione si sono dimostrati attivi nei test di cui sopra , con valori di pA2 tra 5 e 9 , con i composti più .potenti che 'mostrano,affinità supèriore per il recettore umano, con-pKi tra 8 e 10. Elenco delle abbreviazioni usate
Per la nomenclatura e le abbreviazioni degli.amminoacidi .si.,fa riferimento alle raccomandazioni della IUPAC-IUB.Joint Commission oh .Biochemical Nomenclature ( Eur. J..Biochem. 1984, 138, 9 ) gli amminoacidi si intendono nella configurazione S se non altrimenti specificato.
Le altre abbreviazioni.usate sono:;
Claims (7)
- Rivendicazioni 1. Composti monociclici aventi formula generale (I)
- in cui :
- f,. g, h, m, uguali o diversi tra loro, rappresentano un numero scelto tra 0,1 o 2 Ri ed R2, uguali o diversi tra loro, rappresentano un gruppo -(CH2)r·-Ar dove r = 0, 1, 2 e dove Ar è un gruppo aromatico scelto tra : benzene, naftalene, tiofene, benzotiofene, piridina, chinolina, indolo, furano, benzofurano, tiazolo, benzotiazolo, imidazolo, benzoimidazolo, detto gruppo Ar essendo eventualmente' sostituito con al massimo 2 residui-scelti tra C1-3 alchile o alogenoalchile, C1-3 alcossile, C2-4 animino alcossile, alogeno, OH, NH2, NR9R10, dove R9 ed RIO, uguali o diversi tra loro, rappresentano un idrogeno o C1-3 alchile, R3 rappresenta un gruppo scelto tra: idrogeno - alchile lineare o ramificato di formula CnH2n+l con n = 1-5 , cicloalchile o alchilcicloalchile di formula CnH2n-l con.n = 5-9 -(CH2lr_Ar1 dove r = 0, 1, 2 e dove Ar1 è un gruppo aromatico scelto tra : benzene, naftalene, tiofene, bénzotiofene, piridina, chinolina,. indolo, furano, benzofurano, tiazolo, benzotiazolo, imidazolo, benzoimidazolo, detto gruppo Ari essendo eventualmente sostituito con al massimo 2 residui scelti tra C1-3 alchile o alogenoalchile, C1-3 alcossile o ammino alcossilè, alogeno, OH, NH2, NR9R1O, dove R9 ed Rio,, uguali o diversi tra loro, rappresentano un .idrogeno o C1-3 alchile, R4 rappresenta un gruppo scelto tra: - idrogeno o C1-6 alchile (CH2).r<_>Ar 2 dove r = 0, l e dove Ar2 é fenile o naftile ed è eventualmente sostituito con al massimo 2 residui scelti tra C1-3 alchile, G1-3 alcossile o ammino alcossile, alogeno, OH, NH2, NR9R10, dove R9 ed Rio, uguali o.diversi tra loro, rappresentano un idrogeno o C1-3 alchile, - L-Q dove L é un legame chimico o un residuo alchilico lineare o ramificato C1-6 e Q é un gruppo scelto, tra : -H, OH, OR9, NH2, NR9R10, guanidino, solfato, fosfonato, fosfato, dove R9 ed R10 guali o diversi tra loro, rappresentano un idrogeno o C1-3 alchile; COOH, tetrazolo, SO2NH2, SO2NHCOOR8, C0NHR8, NHCORé, dove R8 rappresenta una catena alchilica Ci-, 6, lineare o ciclica, contenente uno o più gruppi polari quali OH, NH2,·NRgRió, COOH, PO3H, SO3H, ORir e dove.R9 ed Rio, uguali o diversi.tra loro, rappresen-tano un idrogeno o C1-3 alchile e dove Rn è una catena C1-3 alchilica o C2-4 amminoalchilica - C00R12-O.C0NHR12<'>dove R12 è un <‘>gruppo mono-, di-, tri-glicosidico eventualmente ;protetto con uno o più gruppi C1-3 acile o sostituito con gruppi amminici o C1-3 acilamminici, R5, R6, R7, uguali o diversi,tra loro, rappresentano un idrogeno o un gruppo C1-3 alchile. 2. Composti, secondo la rivendicazione 1 ih cui: f, g, h, m, uguali ó diversi tra loro, possono essere 0 o 1; Ri ed R2, uguali o diversi tra loro, rappresentano la catena laterale di un amminoacido naturale scelto fra triptofano, fenil alanina, tirosina, istidina o la catena laterale di un ammino acido non naturale scelto nel gruppo del triptofano e della fenil alanina mono e disostituiti con·residui scelti tra C1-3 alchilici o alogenoalchilici, C1-3 alcossilici .0 animino alcossilici, alogeni, OH, NH2, NR9R10,. dove R9 ed-RIO, uguali o diversi tra loro, rappresentano -un idrogeno o C1-3 alchile, R3 rappresenta un gruppo scelto tra: - alchile lineare o ramificato di formula CnH2n+.l con n = 1-5, cicloalchile o alchilciclòalchile di formula CnH2n-1 con n = 5-9 -(CH2)r-Ari dove-r è uguale a 1 o 2 e Ar1 è un grgppo aromatico scelto tra : alfa naftile, beta naftile, fenile, indolo, detto gruppo Ari essendo eventualmente sostituito con al massimo -2 residui scelti tra Οχ-3 alchile o alogenoalchile, C1-3 alcossile, alogeno, <'>OH, NH2; R4 rappresenta un gruppo L-Q dove: L é un legame chimico o un CH2 e Q é un gruppo scelto tra : - OH, NH2, NRgRio, ORn , solfato, fosfato e dove_R9 ed Rio, uguali o diversi tra loro, rappresentano un idrogeno o C1-3 alchile e dove Rn è una catena C1-3 alchilica o C2-4 amminoalchilica, - COOH, COOR12, CONHR12 dove R12 è un gruppo mono- o di-glicosidico eventualmente protetto con'uno o più gruppi-acétilici o sostituito-con un gruppo amminico o acetilamminico ed in cui l'atomo di carbonio che porta,i sostituenti R3 ed R7 ha configurazione R.. 3. Composti secondo,la rivendicazione 2-come qui -.dì. seguito indicati:
- 4. Un processo per la sintesi di un composto di formula generale (I), in cui Χι, X2, X3, X4 sono CONH e gli altri sostituenti sono come definiti nella rivendicazione 1, in cui: a)gli.amminoacidi opportunamente protetti (1), (2) e (4)vengono fatti reagire,, secondo quanto rappresentato nello Schema, con il derivato dell' acido succinico protetto (7) protetto (7)ci ottenendo in composto lineare (8)b) il composto lineare.8, viene deprotetto e ciclizzato per dare il composto finale monociclico (10)
- 5. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo composti di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 in combinazione con farmaceuticamente accettabili carriers o eccipienti.
- 6. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 5 per uso come antagonisti delle tachichinine.
- 7. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 6 per uso come antagonisti sul recettore umano NK-2. 8i Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 7 per uso nel trattamento della componente broncospastica e infiammatoria dell' asma, della tos-. se, delle irritazioni polmonari, gli spasmi intestinali, gli spasmi delle vie biliari, gli spasmi locali della vescica e dell'uretere durante cistiti, infezioni .e coliche renali. 9.. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 7 per uso come ansiolitici. 10. Uso di un composto secondo la rivendicazione 1-come antagonista delle tachichinine. 11. Uso di un composto secondo la rivendicazione 1 come NK-2 antagonista. 12.. Uso di un composto secondo la rivendicazione 1 per il trattamento della componente broncospastica·e infiammatoria dell' asma, della tosse, delle irritazioni polmonari-, gli-.spasmi intestinali, gli spasmi delle vie biliari, gli spasmi locali della vescica e dell'uretere durante cistiti, infezioni e coliche renali.. 13. Uso di una composizione secondo la rivendicazione 1 come NK-2 antagonista per 11 trattamento di:sindromi ansiose. 14. Mètodo per il trattamento della componente broncospastica ed infiammatoria dell' asma, della tosse, delle irritazioni polmonari gli .spasmi intestinali, gli spasmi delle vie biliari, gli spasmi locali della vescica e dell'uretere durante cistiti, infezioni e coliche renali in cui si somministrano al paziente quantità comprese fra 0,02 è 10·mg/kg di peso corporeo di principio attivo costituito: da prodotti di formula (I) secondò la rivendicazione 1.
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