BR112014027996B1

BR112014027996B1 - Compostos agonistas do receptor de v1a, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus usos

Info

Publication number: BR112014027996B1
Application number: BR112014027996-9A
Authority: BR
Inventors: Kazimierz Wisniewski; Geoffrey S. Harris; Robert Felix Galyean
Original assignee: Ferring B.V.
Priority date: 2012-05-10
Filing date: 2013-05-09
Publication date: 2021-07-27
Also published as: HUE027519T2; KR102050356B1; SA113340536B1; AU2013259393A1; US20150126432A1; RU2634617C2; JP6231554B2; IL235558A; AU2013259393B2; NZ701365A; US9644000B2; CA2871776A1; SI2847210T1; HRP20160468T1; ES2571928T3; KR20150008175A; HK1205706A1; MY167248A; TW201348262A; WO2013170077A3

Abstract

agonistas do receptor de v1a. a invenção refere-se a compostos de fórmula (i), sais dos mesmos, e composições e usos dos mesmos. os compostos são úteis como agonistas da vasopressina v1a, para o tratamento de, por exemplo, complicações da cirrose, incluindo peritonite bacteriana, hrs2 e ascite refratária.

Description

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US N° 61/645.558, depositado em 10 de maio de 2012, que se encontra aqui incorporado em sua integridade a título de referência.

Campo Técnico

[002] Esta invenção refere-se a compostos peptídicos, e mais particularmente a compostos que possuem atividade agonística para o de receptor V1a, composições contendo tais compostos e usos de tais compostos.

Antecedentes

[003] O sistema vasopressina-receptor de vasopressina está envolvido em duas funções homeostáticas essenciais. Uma função principal da vasopressina é regular a osmolalidade do sangue através do receptor de V2 (V2R) encontrado no sangue. Uma segunda função da vasopressina é como um agente pressor que é mediado pelo receptor de V1a (V1aR) encontrado nos vasos sanguíneos.

[004] Experimentação já foi realizada com inúmeros agonistas e antagonistas do receptor de vasopressina para uso no tratamento de diversas doenças. Lenz, et al., Gut, 1985, 25(12), 1385-1386; Lenz, et al., Gut, 1989, 30(1), 90-96; Russell, et al., N. Engl J. Med., 2008, 355(9), 877-887; Fimiani, et al., Eur. J. Intern. Med., 2011, 22(6), 587590; Cardenas, et al., J. Hepatol, 2012, 56(3), 571-578; Sanyal, et al., Gastroenterol, 2008, 134(5), 1360-1368.

[005] De particular interesse clínico é o uso de agonistas de vasopressina por sua atividade pressora em pacientes com hipovolemia ou hipotensão para elevar a pressão arterial. Uma desvantagem significa dos agonistas totais de vasopressina existente para esse uso é seu potencial para induzir vasoconstricção severa e hipoperfusão teci- dual quando usados em doses farmacológicas. Gulberg, et al., Hepatol, 1999, 30(4), 870-875; Yefet, et al., Isr. Med. Assoc. J., 2011, 13(3), 180-181 ; Sanyal, et al., Gastroenterol, 2008, 134(5), 1360-1368. O estreitoíndice terapêutico desses compostos tem limitado seu uso para pacientes nos quais o risco de hipoperfusão tecidual é aceitável devido à severidade da condição subjacente sendo tratada.

[006] O receptor de V2 (V2R) é principalmente encontrado no fígado, em particular nas principais células dos ductos coletores, onde ele é responsável pela concentração da urina reabsorvendo água proveniente do ultrafiltrado glomerular. Esta retenção de água pode levar à hiponatremia se a ingestão de líquido não for limitada de forma proporciona. O V2R também é encontrado em locais extrarrenais tais como células endoteliais onde ele parece ser responsável por uma variedade de efeitos, incluindo a liberação do fator de von Willebrand e de óxido nítrico. O receptor de V1a (V1aR) é principalmente em células do músculo liso em toda a vasculatura onde ele age como um regulador essencial do tono vascular. O análogo de vasopressina, terlipressina, já foi aprovado em alguns países para o tratamento de vários complicações cirróticas (varizes esofágicas hemorrágicas e síndrome hepa- torrenal tipo 1) e já foi usado para demonstrar a utilidade do uso de va- soconstricção para tratar outras complicações cirróticas (peritonite bac- teriana espontânea, síndrome hepatorrenal tipo 2 e disfunção circulatóriapós-paracentese).

[007] Cirrose do fígado é um estágio terminal comum do consumo excessivo de álcool ou da hepatite. Em cerca de um terço dos pacientes com cirrose, líquido se acumula na cavidade peritoneal, e isto é controlado por paracentese. Complicações da paracentese incluem hipovolaemia e uma queda indesejável na pressão sanguínea arterial. Estas já foram tradicionalmente verificadas por infusão de albumina humana, e mais recentemente, terlipressina.

[008] O desenvolvimento de hipertensão portal como uma consequência da cirrose é o fator fundamental nas complicações cardiovasculares associadas às doenças hepáticas em estágio terminal. O fígado tem um gradiente de pressão venosa hepática normal (HVPG) de 1 -5 mm Hg. Um aumento na HVPG é causado por aumentos ativos e passivos na resistência vascular intra-hepática associada ao desenvolvimento de cirrose. Isto desencadeia uma vasodilação arteriolar es- plâncnica levando a um aumento no fluxo sanguíneo portal e ainda contribui para o aumento na HVPG diagnosticado como hipertensão portal quando excede os 12 mm Hg. Este desvio do volume de sangue total para a circulação esplâncnica leva a uma diminuição do volume de sangue efetivo (i.e., volume de sangue na porção central do sistema cardiovascular), o que desencadeia mecanismos reflexos visando aumentar o volume de sangue, essencialmente mecanismos de retenção de sódio e água e mecanismos vasoconstrictores, aumentando ainda a intensidade do desvio de volume de sangue para a circulação esplânc- nica que aumenta o fluxo sanguíneo portal. Eventualmente, uma piora na vasoconstricção no fígado começa a reduzir o fluxo sanguínero renal levando ou à insuficiência renal crônica (síndrome hepatorrenal tipo II, HRS2) ou à insuficiência renal aguda (síndrome hepatorrenal tipo I; HRS1) dependendendo da velocidade de deterioração. Ambos os tipos de insuficiência renal são difíceis de controlar clinicamente (i.e., reverter a vasoconstricção renal excessiva) sem piorar a vasodilação es- plâncnica e a hipertensão portal.

[009] O controle clínico atual da maioria das complicações cardiovasculares severas da cirrose conta com terapia vasoconstrictora ou administração de albumina. A terapia vasoconstrictora vetorizada especificamente para reduzir a vasodilatação esplâncnica sem deteriorar adicionalmente o fluxo sanguíneo renal é a intervenção terapêutica preferida. No entanto, não existe atualmente nenhum "modelo de ouro" de cuidado, uma vez que os agentes vasoconstrictores disponíveis tendem a apresentar riscos significativos, tais como um grau ineficaz de vasoconstricção esplâncnica e/ou um grau excessivo de vasoconstric- ção extra-esplâncnica, duração de ação curta demais, ou uma janela terapêutica estreita demais. Nos países europeus, o modelo de cuidado emergente para o tratamento de HRS 1 é a administração de terli- pressina. Outras complicações precoces e menos severas da cirrose geralmente são controladas com albumina como um expansor de volume na ausência de um vasoconstrictor seguro.

[0010] Já foi mostrado que a terlipressina é eficaz no tratamento de HRS1 em um ensaio clínico cego, controlado com placebo, rando- mizado, de grande escala (Orphan Therapeutics), oferecendo provas do conceito de que a vasoconstricção pode ser eficaz no tratamento de insuficiência renal no contexto de cirrose (HRS1). Embora o ensaio não tenha atingido seu obejtivo principal (sobrevida com reversão de HRS), a terlipressina provavelmente passará a ser o terápico preferido para HRS1 nas regiões do mundo onde ela já foi aprovada. Apesar de a ter- lipressina ser considerada melhor que a terapia com líquido/albumina isoladamente, ela só é capaz de reverter a insuficiência renal em 3040% dos pacientes, deixando espaço para aperfeiçoamentos.

[0011] A rerlipressina demonstrou eficácia clínica em varizes esofágicas hemorrágicas (BEV) e HRS 1, mas apresenta desvantagens tais como duração de ação relativamente curta quando usada em doses mais baixas, e portanto mais seguras, e excesso de vasoconstric- ção extra-esplâncnica em doses mais altas. Não é prático usar terli- pressina fora de um ambiente monitorado com o paciente internado devido à necessidade de frequente ajuste da dose (a cada 4-6 horas ou via infusão IV) e ao potencial de eventos adversos severos. Embora esses eventos adversos severos sejam raros, eles são potencialmente fatais e devem ser controlados adequadamente.

Sumário

[0012] A presente invenção oferece um composto de acordo com a fórmula (I):

[0013] ou um sal do mesmo, em que:

[0014] R1 é selecionado dentre (C1-C10)alquila, (C1-C10)alcóxi, (C1- C10)alquilNH, Ar1-L1- e cicloalquila não substituída ou substituída;

[0015] Ar1-L1- é selecionado dentre Ar1-, Ar1-CH2-, Ar1-CH2CH2-, Ar1-O-,

[0016] Ar1-CH2O-, Ar-NH- e Ar1-CH1-H-;

[0017] Ar1 é arila não substituída ou arila substituída;

[0018] R2 é selecionado dentre hidrogênio, (C1-C6)alquila, hidróxi, (C1-C6)alcóxi e halogênio;

[0019] R3 é selecionado dentre (C1-C6)alquila, cicloalquila não substituída ou substituída e Cy3-CH2-;

[0020] Cy3- é arila não substituída ou substituída ou cicloalquila não substituída ou substituída;

[0021] R4é selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)haloalquila, -((C1-C6)alquileno)-OR4a, -((C1- C6)alquileno)-NR4a2,

[0022] -((C1-C6)alquileno)-S(C1-C6)alquila, C(=O)OR4a2,

[0023] -((C1-C6)alquileno)-C(=O)NR4a2, C(=NR4a)NR4a2,

[0024] -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)R4a, OC(=O)OR4a,

[0025] -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)NR4a2, NR4aC(=O)R4a,

[0026] -((C1-C6)alquileno)-NR4aC(=O)OR4a, NR4aC(=O)NR4a2, -((C1-C6)alquileno)-NR4aC(=NR4a)NR4a2, Ar4 e -((C1- C6)alquileno)-Ar4;

[0027] cada R4aé independentemente selecionado dentre hidrogê- nio e (C1-C6)alquila;

[0028] Ar4é selecionado dentre arila não substituída ou substituída e heteroarila não substituídaila não substituída ou substituída;

[0029] R5é selecionado dentre -((C1-C6)alquileno)-NR5a2 e

[0030] -((C1-C6)alquileno)-NR5aC(=NR5a)NR5a2;

[0031] cada R5aé independentemente selecionado dentre hidrogê- nio e (C1-C6)alquila;

[0032] Q é selecionado dentre os grupos Q1, Q2, Q3 e Q4:

[0033] a e b denotam as ligações que ligam Q ao resto da molécula;

[0034] R6é selecionado dentre hidrogênio, (C1-C6)alquil e - C(=NR6a)NR6a2;

[0035] cada R6aé hidrogênio ou (C1-C6)alquila;

[0036] R7é selecionado dentre (C1-C6)alquila, aril não-substituído, aril substituído, cicloalquil não-substituído e cicloalquil substituído;

[0037] R8é selecionado dentre NH2 e hidroxila;

[0038] R9é selecionado dentre hidrogênio, (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila,

[0039] (C2-C6)alquinila, (C1-C6)haloalquila, -((C1-C6)alquileno)- OR9a,

[0040] -((C1-C6)alquileno)-NR9a2, -((C1-C6)alquileno)-SR9a,

[0041] -((C1-C6)alquileno)-C(=O)OR9a2, -((C1-C6)alquileno)- C(=O)NR9a2,

[0042] -((C1-C6)alquileno)-C(=NR9a)OR9a2, -((C1-C6)alquileno)- OC(=O)OR9a, -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)NR9a2, -((C1-C6)alquileno)- NR9aC(=O)R9b, -((C1-C6)alquileno)-NR9aC(=O)OR9a, -((C1-C6)alquileno)- NR9aC(=O)NR9a2, -((C1-C6)alquileno)-NR9aC(=NR9a)NR9a2, Ar9 e -((C1- C6)alquileno)-Ar9;

[0043] cada R9aé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila;

[0044] cada R9bé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C10)alquila;

[0045] Ar9é selecionado dentre arila não substituída, arila substitu ída, heteroarila não substituída heteroarila substituída;

[0046] R10é selecionado dentre -((C1-C6)alquileno)-OR10a,

[0047] -((C1-C6)alquileno)-C(=O)NR10a2 e Ar10-CH2-;

[0048] Ar10é heteroarila não substituída ou heteroarila substituída;

[0049] cada R10aé selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila;

[0050] Ar é selecionado dentre aril ou aril substituído;

[0051] cada X é NH e cada Y é C=O; ou

[0052] cada X é C=O e cada Y é NH;

[0053] m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;

[0054] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0055] o é 1 ou 2;

[0056] p é 1, 2 ou 3; e

[0057] r é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; contanto que R9 seja hidrogênio se r for maior que um.

[0058] Várias modalidades dos compostos divulgados, incluindo compostos exemplificativos, estão descritas.

[0059] Também está descrita uma composição farmacêutica que inclui um composto de fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0060] Métodos de tratamento usando os compostos de fórmula (I) também estão descritos. Os métodos incluem administrar uma quanti-dade eficaz do composto de fórmula (I) ou qualquer uma das modali-dades do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo com necessidade do tratamento.

[0061] Os compostos também são úteis para tratar complicações decorrente de cirrose, por exemplo, quando aumentar a pressão san-guínea é terapeuticamente desejável.

[0062] As complicações da cirrose que podem ser tratadas com os compostos reivindicados incluem peritonite bacteriana, síndrome hepa- torrenal tipo II ou ascite refratária. Os compostos também são úteis, por exemplo, para aumentar a pressão sanguínea. Os compostos também são úteis para tratar choque hipovolêmico; choque vasodilatador; varizes esofágicas hemorrágicas; síndrome hepatorrenal; síndrome hepatorrenal tipo I; síndrome hepatorrenal tipo II; hipotensão induzida por anestesia; disfunção circulatória induzida por paracentese; perda de sangue intraoperatória; hemorragia aguda; perda de sangue associada a desbridamento de queimadura; perda de sangue associada à epistaxia; peritonite bacteriana espontânea; ascite refratária; sangra- mento por gastropatia hipertensiva; sepsia; sepsia severa; choque sép-tico;hipotensão, incluindo hipotensão ortostática e hipotensão intradia- lítica; parada cardíaca; perda de sangue relacionada com trauma; choque vasodilatador induzido por desvio cardiopulmonar; choque vasodi- latador induzido por milrinone em insuficiência cardíaca congestiva; choque anafilático; instabilidade cardiovascular induzida por morte cerebral; síndrome da angústia respiratória aguda; lesão pulmonar aguda; choque induzido por intoxicação por metformina; choque induzido por doença mitocondrial; lesão pulmonar aguda; choque induzido por envenenamento por cianeto; choque induzido por vazamento vascular; síndrome induzida por interleucina-2, outra citocina, denileucina diftitox ou outra imunotoxina, ou pela síndrome da hiperestimulação do ovário; hipotensão induzida por doença renal no estágio terminal; doença do intestino inflamado; lesão por reperfusão; síndrome da angústia respiratória do bebê; síndrome respiratória aguda severa; ascite; síncope vasodepressora; síncope vasovagal; síndrome do choque tóxico; e sín- drome do vazamento capilar sistêmico idiopático.

[0063] A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste relatório têm o mesmo significado que aquele conhecido pelo especialista na técnica à qual esta invenção pertence. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos neste relatório possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais adequados estão descritos abaixo. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas neste relatório estão aqui incorporadas em sua integridade a título de referência. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo as definições, prevalece. Além disso, os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se desti-nam ser limitativos.

[0064] Os detalhes de uma ou mais modalidades estão apresentados nos desenhos em anexo e na descrição abaixo. Outros aspectos, objetivos e vantagens tornar-se-ão evidentes a partir da descrição e dos desenhos, e a partir das reivindicações.

Descrição Detalhada

[0065] Embora não nos atendo a qualquer teoria, acredita-se que um agonista da vasopressina V1a com um máximo em seu potencial vasoconstrictor pode ser usado para tratamento usando um paradigma de administração de bolo que pode proporcionar duração de ação pro-longada com um nível consistente de vasoconstricção, aumentando assim drasticamente a segurança, conveniência e eficácia clínica na reversão de insuficiência renal associada a complicações cirróticas. Acredita-se que tais compostos podem proporcionar segurança melho-rada permitindo o uso de tal vasoconstrictor em ambientes clínicos de baixa intensidade ou mesmo como um produto para paciente ambula-torial, dessa forma possibilitando o tratamento de condições tais como peritonite bacteriana espontânea, HRS2 e ascite refratária.

[0066] A invenção descreve agonistas parciais seletivos de V1a que podem substancialmente oferecer os benefícios clínicos da terli- pressina, proporcionando ao mesmo segurança e conveniência melho-radas através de uma duração de ação mais longa que a terlipressina. Flutuações indesejadas no efeito vasoconstrictor também são dessa forma reduzidas. Tais compostos poderiam tornar-se os agentes tera-pêuticos preferidos no tratamento de complicações cardiovasculares onde uma redução da hipertensão portal é clinicamente eficaz. Estas vantagens podem possibilitar o tratamento prático de complicações cirróticas, geralmente onde composto agonista total pode não ser ade- quado.

[0067] Os compostos agonistas totais existentes tais como a terli- pressina têm um índice terapêutico estreito. Como a concentração de uma droga agonista total aumenta, é possível exceder o nível terapêutico de vasoconstricção e causar vasoconstricção excessiva. Isto pode resultar em hipoxia tecidual severa e isquemia. Compostos com eficá-ciamáxima reduzida ou com "eficácia parcial"também serão usados em concentrações muito mais altas que aquelas que seriam possíveis com os compostos agonistas totais existentes sem causar vasocons- tricção adicional indesejada. O efeito vasoconstrictor máximo que pode ser atingido com tais compostos é reduzido devido à ativação agonista submáxima do receptor de V1a.

[0068] Na presente descrição, aprecia-se que certos aspectos descritos neste relatório, que são, a título de clareza, descritos no contexto de modalidades separadas, também podem ser oferecidos em combinação em uma única modalidade. Ao contrário, vários aspectos descritos neste relatório que são, a título de brevidade, descritos no contexto de uma única modalidade, também podem ser oferecidos separadamente ou em qualquer subcombinação adequada.

Definições

[0069] A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados neste relatório têm o mesmo significado que aquele conhecido pelo especialista na técnica à qual esta invenção pertence.

[0070] Para os termos "por exemplo" e "tal como", e equivalentes gramaticais dos mesmos, fica entendido que a expressão "porém sem limitação" segue-se aos mesmos, a menos que explicitamente indicado em contrário.

[0071] Conforme usado neste relatório, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" incluem os referentes plurais, a menos que nitidamente indicado em contrário pelo contexto.

[0072] Conforme usado neste relatório, o termo "cerca de" significa "aproximadamente" (por exemplo, mais ou menos aproximadamente 10% do valor indicado).

[0073] Conforme usado neste relatório, um "agonista parcial de V1a"é um composto que proporciona agonismo (segundo determinado pelo ensaio FLIPR descrito neste relatório) no receptor de V1a humano entre cerca de 15% e cerca de 70% daquele proporcionado pela vaso- pressina arginina (AVP), que é considerado um agonista total de V1a.

[0074] Conforme usado neste relatório, "alquila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto saturada que pode ser uma cadeia reta ou uma cadeia ramificada. Um grupo alquila formalmente corresponde a um alcano com uma ligação C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquila ao resto do composto. O termo "(Cx-Cy)alquila" (onde x e y são números inteiros) isoladamente ou como parte de um outro substi- tuinte significa, a menos que indicado em contrário, um grupo alquila contendo de x a y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1- C6)alquila pode ter de um a seis (inclusive) átomos de carbono. Exemplos de grupos (C1-C6)alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, isopropila, isobutila, sec- butila, terc-butila, isopentila, neopentila e iso-hexila. Os grupos (Cx- Cy)alquila incluem (C1-C10)alquila, (C1-C6)alquila, (C1-C4)alquila e (C1- C3)alquila.

[0075] O termo "(Cx-Cy)alquileno" (onde x e y são números inteiros) refere-se a um grupo alquileno contendo de x a y átomos de carbono. Um grupo alquileno formalmente corresponde a um alcano com duas ligações C-H substituídas por pontos de ligação do grupo alquileno ao resto do composto. Exemplos são grupos hidrocarboneto retos divalentes consistindo em grupos metileno, tais como, -CH2-, -CH2CH2- e - CH2CH2CH2-. Os grupos (Cx-Cy)alquileno incluem (C1-C6)alquileno e (C1-C3)alquileno.

[0076] Conforme usado neste relatório, "alcóxi"refere-se ao grupo R-O- onde R é um grupo alquila, já definido acima. O termo "(Cx- Cy)alcóxi"(onde x e y são números inteiros) isoladamente ou como parte de um outro substituintes significa, a menos que indicado em contrário, um grupo alquil contendo de x a y átomos de carbono. Grupos(C1-C6)alcóxi incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi e t-butóxi. Os grupos (Cx-Cy)alcóxi incluem (C1-C6)alcóxi e (C1-C3)alcóxi.

[0077] Conforme usado neste relatório, "alquenila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto insaturada que inclui uma ligação dupla C=C. Um grupo alquenila corresponde formalmente a um alqueno com uma ligação C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquenila ao resto do composto. O termo "(Cx-Cy)alquenila" (onde x e y são números inteiros) denota um radical contendo x a y carbonos, onde pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono está presente (portanto x deve ser pelo menos 2). Algumas modalidades são 2 a 4 carbonos, algumas modalidades são 2 a 3 carbonos e algumas modalidades têm 2 carbonos. Os grupos alquenila podem incluir estereoisômero E e Z. Um grupo alquenila pode incluir mais de uma ligação dupla. Exemplos de grupos alquenila incluem vinila, alila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3- pentenila, 4-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexanila, 2,4-hexadienila, entre outros.

[0078] Conforme usado neste relatório, "alquinila" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto insaturada que inclui uma ligação tripla C=C. Um grupo alquinil formalmente corresponde a um alquino com uma ligação C-H substituída pelo ponto de ligação do grupo alquila ao resto do composto. O termo "(Cx-Cy)alquinila" (onde x e y são números inteiros) denota um radical contendo x a y carbonos, onde pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono está presente (portanto x deve ser pelo menos 2). Algumas modalidades são 2 a 4 carbonos, algumas modali-dadessão 2 a 3 carbonos e algumas modalidades têm 2 carbonos. Exemplos de um alquinila incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1- butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4- pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila entre outros. O termo "alquinila" includes diinos e triinos.

[0079] Conforme usado neste relatório, "halo" ou "halogênio" refere-se a -F, -CI, -Br e -I.

[0080] O termo "haloalquila" conforme usado neste relatório refere- se a um grupo alquila no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio. O termo "(Cx- Cy)haloalquila" (onde x e y são números inteiros) isoladamente ou como parte de um outro substituintes significa, a menos que indicado em contrário, um grupo alquila contendo de x a y átomos de carbono. A alquila pode ser substituído com um halogênio até totalmente substituído, por exemplo, como representado pela fórmula CnF2n+1; quando mais de ume halogênio estiver presente, eles podem ser iguais ou diferentes e selecionados dentre F, CI, Br ou I. Algumas modalidades são 1 a 3 carbonos. Os grupos haloalquil podem ser de cadeia reta ou ramificada. Exemplos incluem fluormetila, difluormetila, trifluormetila, clo- rodifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, pentafluoretila entre outros. O termo "perfluoralquila" denota o grupo da fórmula -CnF2n+1; em outras palavras, uma perfluoralquila é uma alquila já definida neste relatório onde a alquila é totalmente substituída com átomos de flúor e é, portanto, considerado um subconjunto de haloalquila. Exemplos de grupos per- fluoralquila incluem CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 entre outros.

[0081] Conforme usado neste relatório, "cicloalquila" refere-se a um sistema anelar de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou policícli- co não aromático saturado. O termo "(Cx-Cy) cicloalquila" (onde x e y são números inteiros) denota um grupo cicloalquil contendo de x a y átomos de carbono no anel. Grupos cicloalquila incluem (C3- C12)cicloalquila, (C5-C7)cicloalquila e (C6)cicloalquila. Exemplos repre-sentativos de um (C3-C12)cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclopentila, ciclo-heptila, ciclo-octila, deca-hidronaftalen- 1-ila, octa-hidro- lH-inden-2-ila, deca-hidro-1H-benzo[7]anulen-2-ila e dodeca-hidros-indacen-4-ila. Exemplos representativos de uma (C3- C10)cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila, deca-hidronaftalen- 1-ila e octa-hidro-1H-inden-2-ila. Exemplos representativos de um (C3- C8)cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octila e octa-hidropentalen- 2-ila.

[0082] Uma cicloalquila pode ser não substituída ou substituído. Uma cicloalquila substituída pode ser substituída com um ou mais grupos, por exemplo, 1, 2 ou 3 grupos, incluindo: (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila, -CN, -NO2, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=NR)NR2, -NR2, -NRC(=O)R, -NRC(=O)O(C1-C6)alquila, -NRC(=O)NR2, -NRC(=NR)NR2, -NRSO2R, - OR, -O(C1-C6)haloalquila, -OC(=O)R, -OC(=O)O(C1-C6)alquila, - OC(=O)NR2,-SR, -S(O)R, -SO2R, -OSO2(C1-C6)alquila, -SO2NR2, -(C1- C6)alquileno-CN, -(C1-C6)alquileno-C(=O)OR, -(C1-C6)alquileno- C(=O)NR2, -(C1-C6)alquileno-OR, -(C1-C6)alquileno-OC(=O)R, -(C1- C6)alquileno-NR2, -(C1-C6)alquileno-NRC(=O)R, -NR(C1-C6)alquileno- C(=O)OR, -NR(C1-C6)alquileno-C(=O)NR2, -NR(C2-C6)alquileno-OR, - NR(C2-C6)alquileno-OC(=O)R, -NR(C2-C6)alquileno-NR2, -NR(C2- C6)alquileno-NRC(=O)R, -0(C1-C6)alquileno-C(=O)OR, -O(C1- C6)alquileno-C(=O)NR2, -O(C2-C6)alquileno-OR, -O(C2-C6)alquileno- OC(=O)R, -O(C2-C6)alquileno-NR2 e -O(C2-C6)alquileno-NRC(=O)R. Cada R pode ser, independentemente, hidrogênio ou (C1-C6)alquil. A- dicionalmente, cada de quaisquer dois átomos de hidrogênio no mesmo carbono do anel carbocílico pode ser substituído por um ou mais átomos de oxigênio para formar um substituinte oxo (=O).

[0083] O termo "aromático"refere-se a um carbociclo ou heteroci- clo tendo um ou mais anéis poli-insaturados tendo caráter aromático (i.e., tendo (4n + 2) elétrons π (pi) deslocalizados onde n é um número inteiro).

[0084] Conforme usado neste relatório, "arila," empregado isoladamente ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático. O grupo arila pode ser composto de, por exemplo, anéis monocíclicos ou bicíclicos e podem conter, por exemplo, de 6 a 12 carbonos no anel, tal como fenila, bifenila e naftila. O termo "(Cx-Cy)arila" (onde x e y são números inteiros) denota um grupo arila contendo de x a y átomos de carbono no anel. Exemplos de um grupo (C6-Ci4)arila incluem, porém sem limitação, fenila, α-naftila, β- naftila, bifenila, antrila, tetra-hidronaftila, fluorenila, indanila, bifenilenila e acenanaftila. Exemplos de um grupo C6-C10 arila incluem, porém sem limitação, fenila, a-naftila, β-naftila, bifenil e tetra-hidronaftila.

[0085] Um grupo arila pode ser não substituído ou substituído. Um grupo arila substituído pode ser substituído com um ou mais grupos, por exemplo, 1, 2 ou 3 grupos, incluindo: (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila, -CN, -NO2, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=NR)NR2, -NR2, -NRC(=O)R,

[0086] -NRC(=O)O(C1-C6)alquila, -NRC(=O)NR2, -NRC(=NR)NR2, - NRSO2R, -OR, -O(C1-C6)haloalquila, -OC(=O)R, -OC(=O)O(C1- C6)alquila, -OC(=O)NR2,-SR, -S(O)R, -SO2R, -OSO2(C1-C6)alquila, - SO2NR2, -(C1-C6)alquileno-CN,

[0087] -(C1-C6)alquileno-C(=O)OR, -(C1-C6)alquileno-C(=O)NR2, - (C1-C6)alquileno-OR, -(C1-C6)alquileno-OC(=O)R, -(C1-C6)alquileno- NR2, -(C1-C6)alquileno-NRC(=O)R, -NR(C1-C6)alquileno-C(=O)OR, - NR(C1-C6)alquileno-C(=O)NR2,

[0088] -NR(C2-C6)alquileno-OR, -NR(C2-C6)alquileno-OC(=O)R, - NR(C2-C6)alquileno-NR2, -NR(C2-C6)alquileno-NRC(=O)R, -O(C1- C6)alquileno-C(=O)OR,

[0089] -O(C1-C6)alquileno-C(=O)NR2, -O(C2-C6)alquileno-OR, - O(C2-C6)alquileno-OC(=O)R,

[0090] -O(C2-C6)alquileno-NR2 e -O(C2-C6)alquileno-NRC(=O)R. Cada R pode ser, independentemente, hidrogênio ou (C1-C6)alquil.

[0091] O termo "heteroarila" ou "heteroaromático"conforme usado neste relatório refere-se a um sistema anelar aromático tendo pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel, e de 2 a 9 átomos de carbono no sistema anelar. O grupo heteroarila tem 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre, e/ou 1 a 4 átomos de nitrogênio no anel, e pode ser ligado ao resto da molécula através de um carbono ou ou de heteroátomo. Heteroarilas exemplificativas incluem furila, tienila, piridila, oxazolila, pirrolila, indolila, quinolinila ou isoquinolinila, entre outros. Os heteroátomos do sistema anelar heteroarila podem incluir heteroátomos selecionados de um ou mais dentre nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0092] Exemplos de grupos heterociclos não aromáticos incluem grupos monocíclicos tais como: aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, pirrolidina, pirrolina, imidazolina, pirazolidina, dioxola- no, sulfolano, 2,3-di-hidrofurano, 2,5-di-hidrofurano, tetra-hidrofurano, tiofano, piperidina, 1,2,3,6-tetra-hidropiridina, 1,4-di-hidropiridina, pipe- razina, morfolina, tiomorfolina, pirano, 2,3-di-hidropirano, tetra- hidropirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, homopiperazina, homopiperidi- na, 1,3-dioxepano, óxido de 4,7-di-hidro-1,3-dioxepina e hexametileno.

[0093] Exemplos de grupos heteroarila incluem: piridila, pirazinila, pirimidinila, particularmente 2- e 4-pirimidinila, piridazinila, tienila, furi- la, pirrolila, particularmente 2-pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, particularmente 3- e 5-pirazolila, isotiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila.

[0094] Exemplos de grupos heterociclos policíclicos incluem: indolila, particularmente 3-, 4-, 5-, 6- e 7-indolila, indolinila, quinolila, tetra- hidroquinolila, isoquinolila, particularmente 1- e 5-isoquinolila, 1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolila, cinolinila, quinoxalinila, particularmente 2- e 5 - quinoxalinila, quinazolinila, ftalazinila, 1,5-naftiridinila, 1,8-naftiridinila, 1,4-benzodioxanila, cumarina, di-hidrocumarina, benzofurila, particu-larmente 3-, 4-, 5-, 6- e 7-benzofurila, 2, 3-di-hidrobenzofurila, 1,2- benzisoxazolila, benzotienila, particularmente 3-, 4-, 5-, 6- e 7- benzotienila, benzoxazolila, benztiazolila, particularmente 2- benzotiazolila e 5-benzotiazolila, purinila, benzimidazolila, particularmente 2-benzimidazolila e benztriazolila.

[0095] Um grupo heteroarila pode ser não substituído ou substituído. Um grupo heteroarila substituída pode ser substituído com um ou mais grupos, por exemplo, 1, 2 ou 3 grupos, incluindo: (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila, -CN, - NO2, -C(=O)R,-C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=NR)NR2, -NR2, -NRC(=O)R, -NRC(=O)O(C1-C6)alquila, -NRC(=O)NR2, -NRC(=NR)NR2, -NRSO2R, - OR, -O(C1-C6)haloalquila, -OC(=O)R, -OC(=O)O(C1-C6)alquila, - OC(=O)NR2,-SR, -S(O)R, -SO2R, -OSO2(C1-C6)alquila, -SO2NR2, -(C1- C6)alquileno-CN, -(C1-C6)alquileno-C(=O)OR, -(C1-C6)alquileno- C(=O)NR2, -(C1-C6)alquileno-OR, -(C1-C6)alquileno-OC(=O)R, -(C1- C6)alquileno-NR2, -(C1-C6)alquileno-NRC(=O)R, -NR(C1-C6)alquileno- C(=O)OR, -NR(C1-C6)alquileno-C(=O)NR2, -NR(C2-C6)alquileno-OR, - NR(C2-C6)alquileno-OC(=O)R, -NR(C2-C6)alquileno-NR2, -NR(C2- C6)alquileno-NRC(=O)R, -O(C1-C6)alquileno-C(=O)OR,

[0096] -O(C1-C6)alquileno-C(=O)NR2, -O(C2-C6)alquileno-OR, - O(C2-C6)alquileno-OC(=O)R, -O(C2-C6)alquileno-NR2 e -O(C2- C6)alquileno-NRC(=O)R. Cada R pode ser, independentemente, hidro-gênio ou (C1-C6)alquila.

[0097] A lista acima de porções heterociclila e heteroarila destina- se a ser representativa e não limitativa.

[0098] O termo "substituído"significa que um átomo ou grupo de átomos formalmente substitui hidrogênio como um "substituinte" preso a um outro grupo. O termo "substituído", a menos que indicado em contrário, refere-se a qualquer nível de substituição, a saber, monossubsti- tuição, dissubstituição, trissubstituação, tetrassubstituição ou pentas- substituição, onde tal substituição é permitida. Os substituintes são in-dependentemente selecionados, e a substituição pode ser em qualquer posição quimicamente acessível.

[0099] Na presente descrição e nas reivindicações, a nomenclatura comum no campo de peptídios, e mais especificamente, na química da vasopressina, é usada. Os aminoácidos nas substâncias podem ser Lou D-aminoácidos. Quando nenhuma configuração é mencionada, o aminoácido está na forma L, ou forma de ocorrência natural. Os tio membros das unidades ácido β-mercaptopropi0nico (1) e cisteína (6) estão acrescentados a título de clareza em certas fórmulas estruturais. As substâncias descritas neste relatório também incluem peptídios com sequências tendo ligações peptídicas invertidas. Essas sequências são de preferência sequências invertidas, mais preferivelmente compreendendo D-aminoácidos.

[00100] O termo "sal" inclui qualquer forma iônica de um composto e uma ou mais espécies contraiônicas (cátions e/ou ânions). Sais também incluem compostos zwiteriônicos (i.e., uma molécula contendo uma ou mais espécies catiônicas e aniônicas, por exemplo, aminoáci- dos zwitteriônicos). Os contraíons presentes em um sal podem ser incluir qualquer espécie catiônica, aniônica, ou zwitteriônica. Ânions e- xemplificativos incluem, porém sem limitação, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, fosfato ácido, per- clorato, clorato, clorito, hipoclorito, periodato, iodato, iodito, hipoiodito, carbonato, bicarbonato, isonicotinato, acetato, tricloroacetato, trifluora- cetato, lactato, salicilato, citrato, tartarato, pantotenato, bitartarato, as- corbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaro- nato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, triflu- ormetanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, toluenossul- fonato, trifluormetilbenzenossulfonato, hidróxido, aluminatos e boratos. Cátions exemplificativos incluem, porém sem limitação, cátions de me-tais alcalinos monovalentes, tais como lítio, sódio, potássio e césio, e metais alcalinoterrosos divalentes, tais como berílio, magnésio, cálcio, estrôncio e bário. Também estão incluídos cátions de metais de transi-ção, tais como ouro, prata, cobre e zinco, assim como cátions não me-tálicos, tais como sais de amônio.

[00101] As referências aos compostos descritos e divulgados neste relatório incluem tanto a base livre como todos os sais de adição. Os sais de adição podem ser sais com cátions farmaceuticamente aceitá-veis tais como Na+, Ca2+, K+ ou Na+ em um grupo ácido terminal, tal como quando o aminoácido C-terminal é Gly ou OH está presente, ou com um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável em um centro básico do peptídio, tal como em uma unidade Arg. As formas de sal de acetato são úteis, e cloridrato, bromidrato e sais com outros áci-dos fortes também são úteis. Nos procedimentos de isolamento apre-sentados nos Exemplos, o produto peptídico geralmente é isolado e purificado como um sal de acetato. Os compostos também podem formar sais internos ou zwitteríons quando um grupo carbóxi terminal livre está presente. O termo "sal farmaceuticamente aceitável"refere-se a sais que possuem perfis de toxicidade dentro de uma faixa que permite sua utilização em aplicações farmacêuticas. Sais farmaceuticamente inaceitáveis podem, todavia, possuir propriedades tais como alta cris- talinidade, tornando-os úteis, por exemplo, em processos de síntese, purificação ou formulação dos compostos descritos nesta invenção. Em geral, as propriedades úteis dos compostos descritos nesta invenção não dependem do fato de o composto estar na forma de um sal ou não, de modo, a menos que nitidamente indicado em contrário (tal como uma especificação de o composto deve estar na forma de "base livre" ou de "ácido livre"), no relatório descritivo a menção a um composto deve ser entendida como incluindo formas de sal do composto, esteja isto explicitamente mencionado ou não. A preparação e a seleção de formas de sal adequadas estão descritas em Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wi- ley-VCH 2002.

[00102] Quando no estado sólido, os compostos descritos nesta invenção e sais dos mesmos podem ocorrer em várias formas e podem, por exemplo, adquirir a forma de solvatos, incluindo hidratos. Em geral, as propriedades úteis dos compostos descritos nesta invenção não de-pendem do fato de o composto ou sal do mesmo ser ou estar em uma forma de estado sólido em particular, tal como um polimorfo ou solva- to, de modo que, a menos que uma menção nitidamente indique o contrário neste relatório, uma referência aos compostos e sais deve ser interpretado como incluindo qualquer forma no estado sólido do com-posto, esteja isto explicitamente indicado ou não.

[00103] Os compostos oferecidos nesta invenção também podem incluir todos os isótopos dos átomos que ocorrem nos intermediários ou nos produtos finais. Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico porém números de massa diferentes. Por e-xemplo,isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.

[00104] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada neste relatório para indicar aqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito do julgamen- to médico sensato, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, condizente uma relação risco/benefício razoável.

[00105] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz", quando usada para descrever uma quantidade de composto administrada em um método, refere-se à quantidade de um composto que atinge o efeito farmacológico desejado ou outro efeito, por exemplo, uma quantidade que inibe o crescimento anormal ou a proliferação, ou induz apoptose de células cancerosas, resultando em um efeito útil.

[00106] Os termos "tratar" e "tratamento" significam causar um efeito terapeuticamente benéfico, tal como melhorar sintomas existentes, prevenir ou reduzir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as cau-sasmetabólicas subjacentes dos sintomas, adiar ou prevenir novo de-senvolvimento de um distúrbio, e/ou reduzir a severidade dos sintomas que serão desenvolvidos ou daqueles que são esperados.

[00107] As seguintes abreviações também podem ser encontradas neste relatório: AcOH (ácido acético); Boc (7-butoxicarbonila); DCM (diclorometano); DIAD (N,N'-di-isopropil azidodicarboxilato); DIC (N,N’- di-isopropilcarbodi-imida); DIPEA (N,N-di-isopropiletilamina; DME (1,2- dimetoxietano); DMF (N,N-dimetilformamida); Et (etila); Fmoc (9- fluorenilmetilmetoxicarbonila); h (hora(s)); ivDde (1-(4,4-dimetil-2,6- dioxociclo-hex-1-ilideno)3-metilbutila; HIPF (1,1,1,3,3,3-hexaflúor-2- propanol; HOBt (N-hidroxibenzotriazol); HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência); LC (cromatografia líquida); MeOH (metanol); MS (espectrometria de massa); Mtt (4-metiltritila); NMM (4-metilmorfolina); Pbf (2,2,4,6,7-pentametildi-hidrobenzofuran-5-sulfonila); t-Bu (ter- butila); TEAP (fosfato de trietilamônio); TFA (ácido trifluroracético); TFE (2,2,2-trifluoretanol); TIS (tri-isopropilsilano); TPP (trifenilfosfina); e Trt (tritil [trifenilmetila, (C6H5)3C-]).

[00108] Outras abreviações usadas neste relatório são as seguintes: 3-Pal (3-piridilalanina); 5-Ava (ácido 5-aminovalérico); chexcarbo- nila ou cHxCO (ciclo-hexilcarbonila); Orn (ornitina); Tyr(Me) (metóxi análogo de tirosina); Cit (citrulina); Dab (ácido 2,4-diaminobutírico); Hmp (ácido 2-hidróxi-3-mercaptopropiônico); Hgn (homoglutamina); iBuCO (isovaleroíla), beta-Ala (beta alanina; ácido 3-amino propiônico); e isohArg (iso-homoarginina).

II. Compostos

[00109] A invenção oferece agonistas parciais peptídicos do receptor de V1a tendo uma fórmula genérica particular representada pela fórmula (I) abaixo:

em que:

[00110] R1 é selecionado dentre (C1-C10)alquila, (C1-C10)alcóxi, (C1- C10)alquilNH, Ar1-L1- e cicloalquila não substituída ou substituída; 11 1 1 1

[00111] Ar -L - é selecionado dentre Ar -, Ar -CH2, Ar -CH2CH2-, 11 1 1 Ar -O-, Ar -CH2O-, Ar -NH- e Ar -CH2NH-;

[00112] Ar1é aril não-substituído ou aril substituído;

[00113] R2é selecionado dentre hidrogênio, (C1-C6)alquila, hidróxi, (C1-C6)alcóxi e halogênio;

[00114] R3é selecionado dentre (C1-C6)alquila, cicloalquila não substituída ou substituída e Cy3-CH2-;

[00115] Cy3- é arila não substituída ou substituída ou cicloalquila não substituída ou substituída;

[00116] R4é selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila,

[00117] (C1-C6)haloalquila, -((C1-C6)alquileno)-OR4a, -((C1- C6)alquileno)-NR4a2,

[00118] -((C1-C6)alquileno)-S(C1-C6)alquila, C(=O)OR4a2,

[00119] -((C1-C6)alquileno)-C(=O)NR4a2, C(=NR4a)NR4a2,

[00120] -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)R4a, OC(=O)OR4a,

[00121] -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)NR4a2, NR4aC(=O)R4a,

[00122] -((C1-C6)alquileno)-NR4aC(=O)OR4a, NR4aC(=O)NR4a2, -((C1-C6)alquileno)-NR4aC(=NR4a)NR4a2, Ar4 e -((C1- C6)alquileno)-Ar4;

[00123] cada R4aé independentemente selecionado dentre hidrogê- nio e (C1-C6)alquila;

[00124] Ar4é selecionado dentre arila não substituída ou substituída e heteroarila não substituídaila não substituída ou substituída;

[00125] R5é selecionado dentre -((C1-C6)alquileno)-NR5a2 e

[00126] -((C1-C6)alquileno)-NR5aC(=NR5a)NR5a2;

[00127] cada R5aé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila;

[00128] Q é selecionado dentre os grupos Q1, Q2, Q3 e Q4:

[00129] a e b denotam as ligações que ligam Q ao resto da molécula; R6é selecionado dentre hidrogênio, (C1-C6)alquila e - C(=NR6a)NR6a2;

[00130] cada R6aé hidrogênio ou (C1-C6)alquila;

[00131] R7é selecionado dentre (C1-C6)alquila, arila não substituída, arila substituída, cicloalquila não substituída e cicloalquila substituída;

[00132] R8é selecionado dentre NH2 e hidroxila;

[00133] R9é selecionado dentre hidrogênio, (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)haloalquila, -((C1-C6)alquileno)- OR9a, -((C1-C6)alquileno)-NR9a2, -((C1-C6)alquileno)-SR9a, -((C1- C6)alquileno)-C(=O)OR9a2, -((C1-C6)alquileno)-C(=O)NR9a2, -((C1- C6)alquileno)-C(=NR9a)NR9a2, -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)R9a, -((C1- C6)alquileno)-OC(=O)OR9a, -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)NR9a2, -((C1- C6)alquileno)-NR9aC(=O)R9b, -((C1-C6)alquileno)-NR9aC(=O)OR9a, -((C1- C6)alquileno)-NR9aC(=O)NR9a2, -((C1-C6)alquileno)-NR9aC(=NR9a)NR9a2, Ar9 e -((C1-C6)alquileno)-Ar9;

[00134] cada R9aé independentemente selecionado dentre hidrogê nio e (C1-C6)alquila;

[00135] cada R9bé independentemente selecionado dentre hidrogê- nio e (C1-C10)alquila;

[00136] Ar9é selecionado dentre arila não substituído, arila substitu ída, heteroarila não substituída heteroarila substituída;

[00137] R10é selecionado dentre -((C1-C6)alquileno)-OR10a,

[00138] -((C1-C6)alquileno)-C(=O)NR10a2 e Ar10-CH2-;

[00139] Ar10é heteroarila não substituída ou heteroarila substituída;

[00140] cada R10aé selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila;

[00141] Ar é selecionado dentre arila ou arila substituída;

[00142] cada X é NH e cada Y é C=O; ou

[00143] cada X é C=O e cada Y é NH;

[00144] m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;

[00145] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[00146] o é 1 ou 2;

[00147] p é 1, 2 ou 3; e

[00148] r é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; contanto que R9 seja hidrogênio se r for maior que um.

[00149] Em algumas modalidades, R1 pode ser (C1-C10)alquila, por exemplo, (C1-C7)alquila, (C1-C6)alquil ou (C1-C4)alquil. R1 pode ser, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter- butila, neopentila, n-hexil ou n-heptil. Em algumas modalidades, R1pode ser (C1-C10)alcóxi, por exemplo, (C1-C7)alcóxi ou (C1-C6)alcóxi. R1 pode ser, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, neopentóxi, n-hexilóxi ou n-heptóxi. Em algumas modalidades, R1 pode ser (C1-C10)alquilamino, por exemplo, (C1- C7)alquilamino ou (C1-C6)alquilamino. R1 pode ser, por exemplo, meti- lamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, isobutilamino, sec- butilamino, terc-butilamino, neopentilamino, n-hexilamino ou n- heptilamino.

[00150] Em algumas modalidades, R1 pode ser cicloalquila não substituída ou substituída, por exemplo, (C3-C12)cicloalquila, por exem- plo, (C5-C7)cicloalquila ou (C6)cicloalquila. R1 pode ser, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila. Em algumas modalidades, a cicloalquila pode ser não substituída. Em al-gumas modalidades, o cicloalquil pode ser substituído. Quando R1é cicloalquila substituída, a cicloalquila pode ser substituída, por exemplo, com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1- C6)haloalquila,-OR1a e oxo, onde cada R1aé independentemente sele-cionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, neopentila ou n- hexila.

[00151] Em algumas modalidades, R1 pode ser representado pela 11 11 1 1 1 1 fórmula A -L -, onde Ar -L - pode ser Ar -, Ar -CH2- Ar -CH2CH2-, Ar - O-, Ar1-CH2O-, Ar1-NH- ou Ar1-CH2NH-. Em algumas modalidades, A1- L1- pode ser Ar1-CH2-. Em algumas modalidades, Ar1-L1- pode ser Ar1- ou Ar1-CH2CH2-. Ar1é arila não substituída ou arila substituída, por exemplo, fenila não substituída ou substituída. Quando Ar1é substituído, a arila, por exemplo, fenila, pode ser substituída, por exemplo, com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre (C1- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1- C6)haloalquila, -CN, -NO2, -ORla, -NRla2 e -NRlaC(=O)Rla, onde cada Rla é independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter- butila, neopentila ou n-hexila.

[00152] Em algumas modalidades, R1é (C1-C10)alquila, (C5- C7)cicloalquila ou Ar1-CH2-. Em algumas modalidades, R1é isobutila, n-hexila ou ciclo-hexila. Em algumas modalidades, R1é benzila.

[00153] Em algumas modalidades, R2 pode ser (C1-C6)alquila, por exemplo, (C1-C4)alquila. R2 pode ser, por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, isobutila, sec-butila, iert-butila, neopentila ou n- hexila. Em algumas modalidades, R2 pode ser hidróxi. Em algumas modalidades, R2 pode ser (C1-C6)alcóxi, por exemplo, (C1-C4)alcóxi. R2 pode ser, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, neopentóxi ou n-hexóxi. Em algumas modalida-des, R2 pode ser metóxi. Em algumas modalidades, R2 pode ser halo- gênio, por exemplo, flúor, cloro ou bromo.

[00154] Em algumas modalidades, o aminoácido tendo o átomo de carbono de número 11 como seu átomo de α-carbono tem a configuração D, ou em outras modalidades, a configuração L. O aminoácido pode ser, por exemplo, D-O-metil-tirosina, D-p-clorofenilalanina, L-O- metil-tirosina ou L-p-clorofenilalanina.

[00155] Em algumas modalidades, R3 pode ser (C1-C6)alquila, por exemplo, (C1-C4)alquila. R3 pode ser, por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, neopentila ou n- hexila.

[00156] Em algumas modalidades, R3 pode ser cicloalquila não substituída ou substituída ou Cy3-CH2-, onde Cy3é cicloalquila não substituída ou substituída. A cicloalquila pode ser, por exemplo, (C3- C12)cicloalquila, por exemplo, (C5-C7)cicloalquila ou (C6)cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo- heptila, a cicloalquila, isoladamente ou como parte de Cy3- CH2-, pode ser não substituída. Em algumas modalidades, a cicloalquila, isolada-mente ou como parte de Cy3- CH2-, pode ser substituído. Quando subs-tituído, a cicloalquila, pode ser substituída, por exemplo, com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila,-OR3a e oxo, onde cada R3aé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, neopentila ou n-hexila.

[00157] Em algumas modalidades, R3 pode ser Cy3- CH2-, onde Cy3 é arila não substituída ou substituída (Ar3). Ar3é arila não substituída ou arila substituída, por exemplo, fenila não substituída ou substituída. Em algumas modalidades, quando Ar3é substituído, a arila, por exemplo, fenila, pode ser substituída, por exemplo, com 1, 2 ou 3 substituin- tes independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila, -CN, -NO2, -OR3a, -NR3a2 e -NR3aC(=O)R3a, onde cada R3aé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, neopentila ou n-hexila. Em algumas modalidades, a arila substituída, por exemplo, fenila, é halossubstituído, por exemplo, mono-halossubstituído.

[00158] Em algumas modalidades, R3é selecionado dentre (C1- C6)alquila e Ar3- CH2-, onde Ar3- é arila não substituída ou substituída. Em algumas modalidades, Ar3é arila não substituída ou arila halo- substituída. Em algumas modalidades, Ar3é fenila. Em algumas modalidades, Ar3 pode ser fenila ou fenila substituída com hidróxi, alcóxi ou halogênio, por exemplo, 4-clorofenila. Em algumas modalidades, R3é selecionado dentre (C1-C6)alquila e Ar3- CH2-, onde Ar3é fenila ou feni- la halo-substituída. Em algumas modalidades, R3é s-butila, neopentila, benzila ou 4-clorobenzila.

[00159] Em algumas modalidades, o aminoácido tendo o átomo de carbono de número 12 como seus átomos de α-carbono (i.e., com R3 como sua cadeia lateral) pode ser, por exemplo, alanina, leucina, iso- leucina, valina, fenilalanina, 4-clorofenilalanina ou tirosina.

[00160] Em algumas modalidades, R4 pode ser (C1-C10)alquila, por exemplo, (C1-C7)alquil ou (C1-C6)alquil. R4 pode ser, por exemplo, me- tila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, neopen- tila, n-hexila ou n-heptila.

[00161] Em algumas modalidades, R4 pode ser -((C1-C6)alquileno)- OR4a, -((C1-C6)alquileno)-OR4a, -((C1-C6)alquileno)-NR4a2, -((C1- C6)alquileno)-S(C1-C6)alquila, -((C1-C6)alquileno)-C(=O)OR4a2, -((C1- C6)alquileno)-C(=O)NR4a2, -((C1-C6)alquileno)-C(=NR4a)NR4a2, -((C1- C6)alquileno)-OC(=O)R4a, -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)OR4a, -((C1- C6)alquileno)-OC(=O)NR4a2, -((C1-C6)alquileno)-NR4aC(=O)R4a, -((C1- C6)alquileno)-NR4aC(=O)OR4a, -((C1-C6)alquileno)-NR4aC(=O)NR4a2, - ((C1-C6)alquileno)-NR4aC(=NR4a)NR4a2 ou -((C1-C6)alquileno)— Ar4, onde R4aé hidrogênio ou (C1-C6)alquila, por exemplo, metila. A cadeia (C1-C6)alquileno pode ter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e pode ser composta de grupos metileno. Por exemplo, R4 pode ser da fórmula -(CH2)1-6-OR4a, -(CH2)1-6-NR4a2, -(CH2)1-6-C(=O)NR4a2, -(CH2)1-6- NR4aC(=O)NR4a2, -(CH2)1-6-NR4aC(=NR4a)NR4a2, e -(CH2)1-6-OR4a, - (CH2)1-6-OR4a, por exemplo, -(CH2)-OR4a, -(CH2)2-4-NR4a2, -(CH2)1-3- C(=O)NR4a2, -(CH2)2-4-NR4aC(=O)NR4a2, -(CH2)2-4-NR4aC(=NR4a)NR4a2 e -(CH2)1-6-Ar .

[00162] Em algumas modalidades, R4é (C1-C6)alquila, -((C1- C6)alquileno)-OR4a, -((C1-C6)alquileno)-NR4a2, -((C1-C6)alquileno)- C(=O)NR4a2, -((C1-C6)alquileno)-NR4aC(=O)NR4a2, -((C1-C6)alquileno)- NR4aC(=NR4a)NR4a2 ou -((C1-C6)alquileno)-Ar4. Em algumas modalidades, R4é selecionado dentre (C1-C6)alquila, -(CH2)1-6-OR4a, -(CH2)1-6- NR4a2, -(CH2)1-6-C(=O)NR4a2, -(CH2)1-6-NR4aC(=O)NR4a2, -(CH2)1-6- NR4aC(=NR4a)NR4a2 e -(CH2)1-6-Ar4. Em algumas modalidades, R4é se-lecionado dentre (C1-C6)alquila, -(CH2)-OR4a, -(CH2)2-4-NR4a2, -(CH2)1-3- C(=O)NR4a2, -(CH2)2-4-NR4aC(=O)NR4a2, -(CH2)2-4-NR4aC(=NT4a)NR4a2 e -(CH2)-Ar4.

[00163] Em R4, cada R4a pode ser, independentemente, hidrogênio ou (C1-C6)alquila, por exemplo, metil. Em algumas modalidades, cada R4aé independentemente hidrogênio ou metil. Em algumas modalidades, cada R4aé hidrogênio. Em algumas modalidades, quando R4 tem mais de um grupo R4a todos os grupos R4asão hidrogênio, ou apenas um dos grupos R4aé (C1-C6)alquila, por exemplo, metila.

[00164] Em R4, e modalidades do mesmo, Ar4 pode ser arila não substituída ou arila substituída, por exemplo, fenila não substituída ou substituída ou heteroarila não substituída ou heteroarila substituída. Quando Ar4é substituído, a arila, por exemplo, fenila, ou heteroarila pode ser substituída, por exemplo, com 1, 2 ou 3 substituintes inde-pendentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila, -CN, -NO2, -OR4b, - NR4b2 e -NR4bC(=O)R4b, onde cada R4bé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila, por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, neopentila ou n- hexila. Em algumas modalidades, Ar4é heteroarila, por exemplo, hete- roarila não substituída, por exemplo, piridila, pirazinila, pirimidinila, pi- ridazinila, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazoli- la, pirazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, indolila, indolinila, quinolila, isoquinolila, benzofurila, benzotienila, ben- zoxazolila, benztiazolila e benzimidazolila. Em algumas modalidades, Ar4é imidazolila, por exemplo, 1H-imidazol-4-ila ou indolila, por exemplo, indol-3-ila.

[00165] Em algumas modalidades, R4é metila, isobutila, -CH2OH, - (CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-C(=O)NH2, -(CH2)3- NHC(=NH)NH2,

[00166] -(CH2)3-NHC(=O)NH2 ou -CH2(lH-imidazol-4-il).

[00167] Em algumas modalidades, o aminoácido tendo o átomo de carbono de número 15 como seu átomo de α-carbono (i.e., com R4 como sua cadeia lateral) pode ser, por exemplo, alanina, arginina, as- paragina, citrulina, ácido 2,4-diaminobutírico, glutamina, histidina, iso- leucina, leucina, lisina, ornitina, fenilalanina, serina, triptofano ou valina.

[00168] R5é -((C1-C6)alquileno)-NR5a2 ou -((C1-C6)alquileno)- NR5aC(=NR5a)NR5a2; onde cada R5aé independentemente hidrogênio ou (C1-C6)alquila, por exemplo, metil. A cadeia (C1-C6)alquileno pode ter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e pode ser composta de grupos metileno. Por exemplo, R5 pode ser da fórmula -(CH2)1-6-NR5a2, ou da fórmula -(CH2)1-6— NR5aC(=NR5a)NR5a2. Em algumas modalidades, R5é -(CH2)2-4-NR5a2 ou -(CH2)2-4— R5aC(=NR5a)NR5a2. Em algumas mo-dalidades, cada R5aé independentemente hidrogênio ou metila. Em algumas modalidades, cada R5aé hidrogênio. Em algumas modalidades, quando R5é -((C1-C6)alquileno)-NR5aC(=NR5a)NR5a2, todos os grupos R5asão hidrogênio, ou apenas um dos grupos R5aé (C1- C6)alquila, por exemplo, metila.

[00169] Em algumas modalidades, R5é -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, - (CH2)4-NH2 ou -(CH2)3-NHC(=NH)NH2. Em algumas modalidades, R5é -(CH2)3-NHC(=NH)NH2.

[00170] Em algumas modalidades, portanto, o aminoácido tendo o átomo de carbono de número 17 como seu átomo de α-carbono (i.e., com R5 como sua cadeia lateral) pode ser, por exemplo, alanina, argi- nina, ácido 2,4-diaminobutírico, lisina ou ornitina.

[00171] Em algumas modalidades, R7 pode ser (C1-C6)alquila, por exemplo, (C1-C4)alquila. R7 pode ser, por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, neopentila ou n- hexila.

[00172] Em algumas modalidades, R7 pode ser cicloalquila não substituída ou substituída, por exemplo, (C3-C12)cicloalquila, por exem-plo, (C5-C7)cicloalquila ou (C6)cicloalquila. R7 pode ser, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-heptila. Em algumas modalidades, cicloalquila pode ser não substituída. Em algumas modalidades, cicloalquila pode ser substituída. Quando R7é ci- cloalquila substituído, cicloalquila pode ser substituído, por exemplo, com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1- C6)haloalquila,-OR7a e oxo, onde cada R7aé independentemente sele-cionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, neopentila ou n- hexila.

[00173] Em algumas modalidades, R7 pode ser arila não substituída ou substituída (Ar7), por exemplo, fenila não substituída ou substituída. Quando arila é substituída, arila, por exemplo, fenila, pode ser substitu-ída, por exemplo, com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente sele-cionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo- gênio, (C1-C6)haloalquila, -CN, -NO2, -OR7a, -NR7a2 e -NR7aC(=O)R7a, onde cada R7aé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, neopentila ou n-hexila.

[00174] Em algumas modalidades, R7é (C1-C6)alquila ou (C4- C7)cicloalquila. Em algumas modalidades, R7é (C1-C6)alquila. Em al-gumas modalidades, R7é s-butila.

[00175] Em algumas modalidades, portanto, o aminoácido tendo o átomo de carbono de número 3 como seu átomo de α-carbono (i.e., com R7 como sua cadeia lateral) pode ser, por exemplo, alanina, leuci- na, isoleucina ou valina.

[00176] R8 pode ser -NH2 ou OH. Em algumas modalidades, R8é - NH2. Em algumas modalidades, R8é -OH. Em algumas modalidades, portanto, o ácido tendo o átomo de carbono de número 1 como seu átomo de α-carbono pode ser, por exemplo, cisteína ou ácido (R)-2- hidróxi-3 -mercaptopropanoico.

[00177] Em algumas modalidades, R10é selecionado dentre -((C1- C6)alquileno)-OR10a e -((C1-C6)alquileno)-C(=O)NR10a2. As cadeias (C1- C6)alquileno podem ter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e pode ser composta de grupos metileno. Por exemplo, R10 pode ser da fórmula - (CH2)1-6-C(=O)NR10a2, por exemplo, -(CH2)1-6-C(=O)NR10a2. Cada R10aé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila, por exemplo, metila. Em algumas modalidades, cada R10aé hidrogênio.

[00178] Em algumas modalidades, R10é Ar10-CH2-. Em algumas modalidades, Ar10é heteroarila não substituída. Em algumas modali-dades, Ar10é heteroarila substituída. Em algumas modalidades, quando Ar10é substituído, heteroarila é substituída, por exemplo, com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila, -CN, -NO2, -OR10b, - NR10b2 e -NR10bC(=O)R10b. Cada R10bé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila, por exemplo, metila. Em algumas modalidades, Ar10é heteroarila, por exemplo, heteroarila não substituída, e pode ser, por exemplo, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pira- zolila, pirazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, indolila, indolinila, quinolila, isoquinolila, benzofurila, benzotienila, benzoxazolila, benztiazolila ou benzimidazolila. Em algumas modalidades, Ar10é piridila, por exemplo, 3-piridila.

[00179] Em algumas modalidades, R10é 1 -hidróxi etila, -(CH2)2- C(=O)NH2 ou

[00180] 3-piridil-CH2-. Em algumas modalidades, R10é -(CH2)2- C(=O)NH2.

[00181] Em algumas modalidades, portanto, o aminoácido tendo o átomo de carbono de número 13 como seu átomo de α-carbono (i.e., com R10 como sua cadeia lateral) pode ser, por exemplo, asparagina, glutamina, treonina ou 3-piridilalanina.

[00182] Ar pode ser arila não substituída ou substituída, por exemplo, fenila não substituída ou substituída. Quando Ar é substituído, a arila, por exemplo, fenila, pode ser substituída, por exemplo, com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre (C1- C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1- C6)haloalquila, -CN, -NO2, -ORAr, -NRAr2 e -NRArC(=O)RAr, onde cada RAr- é independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1- C6)alquila, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, neopentila ou n-hexila. Em algumas modalidades, Ar é fenila ou fenila substituída. Em algumas modalidades, Ar é fenila.

[00183] Em algumas modalidades, portanto, o aminoácido tendo o átomo de carbono de número 2 como seu átomo de α-carbono (i.e., com -CH2Ar como sua cadeia lateral) pode ser, por exemplo, fenilala- nina.

[00184] Em algumas modalidades, cada X é NH e cada Y é C=O.

[00185] Em outras modalidades, cada X é C=O e cada Y é NH.

[00186] m pode ser 0, 1, 2, 3, 4 ou 5. Em algumas modalidades, m é 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, m é 1. Em algumas modalidades, m é 3.

[00187] o pode ser 1 ou 2. Em algumas modalidades, o é 1. Em algumas modalidades, o é 2. p é 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, p é 1. Em algumas modalidades, p é 2. Em algumas modalidades, p é 3.

[00188] Em algumas modalidades, portanto, o aminoácido tendo o átomo de carbono de número 4 como seu átomo de α-carbono (i.e., com (CH2)p(C=O)NH2 como sua cadeia lateral) pode ser, por exemplo, asparagina, glutamina ou homoglutamina.

[00189] Em algumas modalidades, Q é Q1. n pode ser qualquer um dentre 0, 1, 2, 3 ou 4. r pode ser qualquer um dentre 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em algumas modalidades, quando Q é Q1, n é 1. Em algumas mo-dalidades, quando Q é Q1, n é 2. Em algumas modalidades, quando Q é Q1, n é 3. Em algumas modalidades, quando Q é Q1, R6é hidrogênio ou -C(=NR6a)NR6a2. Cada R6aé independentemente hidrogênio ou (C1- C6)alquila, por exemplo, metila. Em algumas modalidades, cada R6aé hidrogênio ou metila. Em algumas modalidades, pelo menos dois de R6a are hidrogênio. Em algumas modalidades, cada R6aé hidrogênio. Em algumas modalidades, quando Q é Q1, R6é hidrogênio ou - C(=NH)NH2.

[00190] Em algumas modalidades, quando Q é Q1, Q1é a- NH(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b, a-NH(CH2)4CH(NHC(=NH)NH2)-C(=O)-b ou a-C(=O)(CH2)2CH(NH2)-C(=O)-b. Em algumas modalidades, quando Q é Q1, Q1é a-NH(CH2)4C(S)H( H2)-C(=O)-b, a-NH(CH2)4C(S)H( HC(=NH)NH2)-C(=O)-b ou a-C(=O)(CH2)2C(S)H(NH2)-C(=O)-b ou a- C(=O)(CH2)2CwH(NH2)-C(=O)-b.

[00191] Em algumas modalidades, Q é Q2. n pode ser qualquer um dentre 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, quando Q é Q2, n é 0. Em algumas modalidades, quando Q é Q2, n é 1. Em algumas modali-dades, quando Q é Q2, n é 2. Em algumas modalidades, quando Q é Q2, n é 3.

[00192] Em algumas modalidades, quando Q é Q2, Q2é a-NH(CH2)4- ba ba ba b a b , -NH(CH2)5- , -NH(CH2)6- , -C(=O)-(CH2)3- ou -C(=O)-(CH2)5- .

[00193] Em algumas modalidades, Q é Q3. n pode ser qualquer um dentre 0, 1, 2, 3 ou 4. r pode ser qualquer um dentre 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em algumas modalidades, quando Q é Q3, n é 3. Em algumas mo-dalidades, quando Q é Q3, r é 0. Em algumas modalidades, quando Q é Q3, r é 3. Em algumas modalidades, quando Q é Q3, R6é hidrogênio ou -C(=NR6a)NR6a2. Cada R6aé independentemente hidrogênio ou (C1- C6)alquila, por exemplo, metila. Em algumas modalidades, cada R6aé hidrogênio ou metila. Em algumas modalidades, pelo menos dois de R6asão hidrogênio. Em algumas modalidades, cada R6aé hidrogênio. Em algumas modalidades, quando Q é Q3, R6é hidrogênio ou - C(=NH)NH2.

[00194] Em Q3, em algumas modalidades, R9 pode ser (C1- C6)alquila. Por exemplo, (C1-C7)alquila ou (C1-C6)alquila. R9 pode ser, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter- butila, neopentila, n-hexila ou n-heptila.

[00195] Em algumas modalidades, R9 pode ser (C1-C6)haloalquila, - ((C1-C6)alquileno)-OR9a, -((C1-C6)alquileno)-NR9a2, -((C1-C6)alquileno)- SR9a, -((C1-C6)alquileno)-C(=O)OR9a2, -((C1-C6)alquileno)-C(=O)NR9a2, - ((C1-C6)alquileno)-C(=NR9a)NR9a2, -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)R9a, -((C1- C6)alquileno)-OC(=O)OR9a, -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)NR9a2, -((C1- C6)alquileno)-NR9aC(=O)R9b, -((C1-C6)alquileno)-NR9aC(=O)OR9a, -((C1- C6)alquileno)-NR9aC(=O)NR9a2 ou -((C1-C6)alquileno)- NR9aC(=NR9a)NR9a2. As cadeias (C1-C6)alquileno podem ter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e pode ser composta de grupos metileno. Por exemplo, R9 pode ser da fórmula -(CH2)1-6-OR9a, -(CH2)1-6-NR9a2, - (CH2)1-6-SR9a, -(CH2)1-6-C(=O)OR9a2, -(CH2)1-6-C(=O)NR9a2, -(CH2)1-6- C(=NR9a)NR9a2, -(CH2)1-6-OC(=O)R9b, -(CH2)1-6-OC(=O)OR9a, -(CH2)1-6- OC(=O)NR9a2, -(CH2)1-6-NR9aC(=O)R9b, -(CH2)1-6-NR9aC(=O)OR9a, - (CH2)1-6-NR9aC(=O)NR9a2 ou -(CH2)1-6-NR9aC(=NR9a)NR9a2. Em algumas modalidades, R9 pode ser -((C1-C6)alquileno)-C(=O)NR9a2 ou - ((C1-C6)alquileno)-BR9aC(=O)R9a2, por exemplo, -(CH2)1-6-NR9a2 ou - (CH2)1-6-NR9aC(=O)R9b. Cada R9aé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila, por exemplo, metila. Em algumas modalidades, cada R9aé hidrogênio. Cada R9bé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C10)alquila, por exemplo, (C1- C6)alquila, por exemplo, metila ou n-hexila. Em algumas modalidades, R9 pode ser, por exemplo, -CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2 ou - (CH2)4-NH2, -CH2-NHC(=O)R9b, -(CH2)2-NHC(=O)R9b, -(CH2)3- NHC(=O)R9b ou -(CH2)4-NHC(=O)R9b; ou cada fórmula R9b pode ser, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila ou n-hexila. Em algumas modalidades, R9 pode ser, por exemplo, -(CH2)4-NH2, -(CH2)4- NHAc ou -(CH2)4-NHheptanoíla.

[00196] Em algumas modalidades, R pode ser Ar9 ou -((C1- C6)alquileno)-Ar9. As cadeias (C1-C6)alquileno podem ter 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e pode ser composta de grupos metileno. Por exemplo, R9 pode ser da fórmula -(CH2)1-6-Ar9, por exemplo, -CH2-Ar9. Ar9 pode ser arila não substituída ou substituída, por exemplo fenila, ou heteroarila não substituídaila não substituída ou substituída. Em algumas modalidades, quando Ar9é substituído, o arila, por exemplo, feni- la, ou heteroarila pode ser substituída, por exemplo, com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila, -CN, - NO2, -OR9c, -NR9c2 e -NR9cC(=O)R9c, onde cada R9cé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, sec-butila, ter-butila, neo- pentila ou n-hexila. Em algumas modalidades, quando Ar9é heteroari- la, por exemplo, heteroarila não substituída, Ar9 pode ser, por exemplo, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, furila, pirrolila, imida- zolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, pirazolila, isotiazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, indolila, indolinila, quinolila, isoquino- lila, benzofurila, benzotienila, benzoxazolila, benztiazolila ou benzimi- dazolila.

[00197] Em algumas modalidades, Q3é

[00198] a-NH(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b,

[00199] a-NHCH((CH2)4NH2)-C(=O)-NH-(CH2)4CH( H2)-C(=O)-b,

[00200] a-NHCH((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4CH( H2)-C(=O)-b ou

[00201] a-NHCH((CH2)4NHHeptanoil)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)- C(=O)-b.

[00202] Em algumas modalidades, Q3é

[00203] a-NH(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)H( H2)-C(=O)-b,

[00204] a-NHC(S)H((CH2)4NH2)-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)H(NH2)-C(=O)-b,

[00205] a-NHC(S)H((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)H( H2)-C(=O)- b ,

[00206] a-NHC(S)H((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4C( i)H(NH2)-C(=O)- b ou

[00207] a-NHC(S)H((CH2)4NHHeptanoil)-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)H(NH2)- C(=O)-b.

[00208] Em algumas modalidades, Q é Q4. n pode ser qualquer um dentre 0, 1, 2, 3 ou 4. r pode ser qualquer um dentre 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em algumas modalidades, quando Q é Q4, n é 1. Em algumas mo-dalidades, quando Q é Q4, n é 2. Em algumas modalidades, quando Q é Q4, n é 3. Em algumas modalidades, quando Q é Q4, r é 1. Em algumas modalidades, quando Q é Q4, r é 2. Em algumas modalidades, quando Q é Q4, r é 3.

[00209] Em algumas modalidades, quando Q é Q4, Q4 pode ser

[00210] a-NH-(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)5-b, a-NH-(CH2)4-C(=O)-NH- (CH2)6-b,

[00211] a-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)6-b ou a-C(=O)-(CH2)3- C(=O)-NH-(CH2)4-b.

[00212] Os compostos peptídicos agonistas parciais de V1a a seguir podem ilustrar a estrutura genérica apresentada na fórmula (I). Nas sequências que se seguem, em relação à fórmula estrutural (I), a linha inferior lista aminoácidos do fragmento peptídico contendo os átomos de carbono que estão assinalados 10-18 na fórmula (I) e a linha inferior lista aminoácidos do fragmento peptídico contendo os átomos de carbono que estão assinalados 1-9 na fórmula (I), junto com o grupo Q. A ligação entre Q e o fragmento peptídico contendo os átomos de carbono 1-9 (i.e., ligação "b" na fórmula (I)) está indicada por uma linha vertical.

[00213] A seguir encontram-se estruturas moleculares de compostos exemplificados particulares. Composto n° 18 (abaixo)

Composto n° 39 (abaixo)

Composto n° 41 (abaixo)

Composto n° 42 (abaixo)

Composto n° 47 (abaixo)

Composto n° 48 (abaixo)

Composto n° 49 (abaixo)

Composto n° 50 (abaixo)

Composto n° 54 (abaixo)

Composto n° 55 (abaixo)

III. Síntese

[00214] Em geral, os métodos de síntese de peptídios aplicam-se à síntese dos compostos de fórmula (I). Métodos de síntese de peptídios já estão bem desenvolvidos na técnica e tipicamente usam aminoáci- dos protegidos, tipicamente protegidos com um grupo carbamato (por exemplo, t-butiloxicarbonil ("BOC") ou fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc). Em um processo típico, o aminoácido protegido é acoplado a um grupo amino livre de uma cadeia peptídica em desenvolvimento para dar um peptídio ampliado por uma unidade de aminoácido adicional. O grupo amino do novo aminoácido terminal da cadeia peptídica em desenvolvimento é então desprotegido, e fica disponível para outras reações de acoplamento. Devido aos métodos bem desenvolvidos disponíveis para a síntese de peptídios, métodos que são adequados para a síntese dos compostos de fórmula (I) estarão aparentes para o especialista na técnica a partir da estrutura de tais compostos. Sínteses de compostos particulares estão descritas na seção Exemplos, e os métodos descritos podem ser adaptados a compostos adicionais dentro do escopo da fórmula (I), por exemplo, substituindo derivados aminoacídicos apro- priados, conforme necessário.

[00215] Devido à importância biológica dos peptídios e análogos de peptídios, uma ampla variedade de aminoácidos encontra-se comerci-almentedisponíveis ou é conhecida na literatura. Além disso, inúmeros métodos para fazer tais compostos são conhecidos na literatura. Por conseguinte, os aminoácidos (assim como outros intermediários) re-queridos para fazer compostos de fórmula (I) encontram-se comercial-mentedisponíveis, são conhecidos na literatura, ou podem ser feitos por métodos conhecidos na literatura.

[00216] Métodos de síntese de aminoácidos e peptídios estão descritos, por exemplo, por: Benoiton, Chemistry of Peptide Synthesis, CRC Press, 2006; Hughes, et al., Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol. 1, Origins and Synthesis of Amino Acids, Wiley -VCH 2009; Hughes, et al., Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol. 2. Modified Amino Acids, Organocatalysis and Enzymes; Wiley -VCH 2010; Hughes, et al., Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry Vol. 3: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Wiley -VCH 201 1; Hughes, et al., Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol. 4: Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Protection Reactions, Medicinal Chemistry, Combinatorial Synthesis, Wiley-VCH 2011; Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol. 5: Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Analysis and Function of Amino Acids and Peptides, Wiley-VCH 2011 ; Howl, et al., Peptide Synthesis and Applications (Methods in Molecular Biology Vol. 298), Humana Press, 2010; Jones, Amino Acid and Peptide Synthesis, 2nd edn., Oxford University Press, 2002; Jones, The Chemical Synthesis of Peptides (International Series of Monographs on Chemistry), Oxford University Press, 1994; Pennington, et al., Peptide Synthesis Protocols (Methods in Molecular Biology Vol. 35), Humana Press, 1994; Sewald, et al., Peptides: Chemistry and Biology, Wiley-VCH, 2009; Williams, et al., Chemical Approaches to the synthesis of Peptides and Proteins (New Directions in Organic & Biological Chemistry), CRC Press 1997.

IV. Formulação e Administração

[00217] As composições oferecidas nesta invenção podem compreender os agonistas parciais do receptor de V1a de fórmula (I) descritos neste relatório, seus sais, ou qualquer uma das modalidades do mesmo. Os compostos oferecidos nesta invenção são particularmente solúveis a pHs fisiológicos (por exemplo, cerca de 6,8 a cerca de 7,4) e podem ser preparados como soluções relativamente concentradas para administração, particularmente por injeção subcutânea. Estes compostos são bem tolerados no corpo e não tendem a gelificar quando administrados por via subcutânea a concentrações eficazes.

[00218] Geralmente, as composições farmacêuticas incluindo tais compostos e um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado podem ser administrados por via parenteral, por exemplo, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutânea, ou similar. As composições farmacêuticas geralmente conterão uma quantidade eficaz de um com-posto em conjunto com um veículo ou diluente farmaceuticamente a-ceitável convencional. Usualmente, a dosagem variará de cerca de 1 micrograma a cerca de 2,5 miligramas do peptídio por quilograma de peso corporal do hospedeiro quando dada por via intravenosa. A natureza desses compostos deve permitir administração oral eficaz; no entanto, as dosagens orais podem ser mais altas.

[00219] Para administração parenteral, o composto deve ser formulado, por exemplo, como uma solução ou suspensão estéril. Os compostos podem ser formulados, por exemplo, como uma preparação aquosa estéril que deve ser isotônica com o sangue do receptor. Uma preparação aquosa pode ser formulada, por exemplo, de acordo com métodos conhecidos usando agentes dispersantes, agentes umectan- tes, e/ou agentes suspensores adequados. Água, solução de Ringer, e solução de cloreto de sódio isotônica são exemplos de diluentes ade-quados.Óleos fixos estéreis podem ser empregados como um sistema solvente ou suspensor. Óleos fixos brandos, incluindo monoglicerídeos ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, tais como ácido oleico, podem ser usados.

[00220] A quantidade de composto ou composição a ser administradaserá determinada pelo médico responsável, levando em consideração todos os fatores relevantes. Em uma modalidade preferida, a quantidade de composto ou composição administrada em cada injeção vai variar entre cerca de 0,001 mg e cerca de 2,5 mg per kg de peso corporal por via, com cerca de 0,2 mg/kg/dia sendo usualmente suficiente.

[00221] Os compostos, e composições contendo os compostos, poderiam ser dados por via intravenosa ou subcutânea, por exemplo, uma vez, ou cronicamente, para aumentar a resistência vascular sistêmica e/ou reduzir o fluxo sanguíneo esplâncnico para tratar qualquer uma das indicações.

[00222] Em algumas modalidades, os compostos são administrados por injeção intravenosa. Um curso de tratamento pode envolver uma única injeção ou várias injeções.

[00223] Em geral, a frequência de dosagem pode variar de pouca frequência como várias vezes por semana até várias vezes por dia. Em geral, a duração da terapia pode variar de curta como cerca de alguns dias ou uma semana até continuamente. Quando o tratamento do paciente inclui paracentese, o curso de tratamento pode compreender uma injeção imediatamente antes do início da paracentese e uma ou mais (tal como duas ou três) injeções subsequente à paracentese e pelo menos um, tal como duas injeções depois disso. As injeções podem ser separadas por um período de algumas horas, tal como um período entre 4 e 12 horas, mais preferivelmente entre 6 e 10 horas. Um curso de tratamento pode compreender uma injeção antes do início da para- centese e injeções subsequentes 8 e 16 horas mais tarde.

[00224] Os compostos oferecidos nesta invenção geralmente são administrados na forma de sais atóxicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de adição de ácido, ou de complexos metálicos, por e-xemplo, com zinco, bário, cálcio, magnésio, alumínio, entre outros (que são considerados como sais de adição para os efeitos deste pedido), ou de combinações dos dois. Ilustrativos de tais sais de adição de ácidosão cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, nitrato, oxalato, fumarato, gluconato, tanato, pamoato, maleato, acetato, citrato, benzoato, succi- nato, alginato, malato, ascorbato, tartarato, entre outros.

V. Métodos de Uso

[00225] Também oferecidos nesta invenção estão métodos de tratamento e métodos de uso dos compostos e composições descritos e apresentados neste relatório, por exemplo, para a produção de produtos medicinais para efeito terapêutico. Os compostos, e composições contendo os compostos, são úteis para o tratamento de, por exemplo, complicações da cirrose, incluindo peritonite bacteriana, HRS2 e ascite refratária.

[00226] Oferecidos neste relatório encontram-se compostos que têm eficácia máxima reduzida no receptor de V1a de modo que o risco de vasoconstricção excessiva é significativamente reduzido. Os compostos também são úteis, por exemplo, para tratamento para aumentar a pressão sanguínea. Estes compostos são especialmente úteis no tratamento de condições nas quais um aumento modesto na pressão sanguínea é desejável, tal como choque de origem hipovolêmica (por exemplo, hemorrágica) ou vasodiladora (por exemplo, séptica), varizes esofágicas hemorrágicas (BEV), síndrome hepatorrenal (HRS), incluindo síndrome hepatorrenal tipo I e tipo II, ressuscitação cardiopulmonar e hipotensão induzida por anestesia. Estes compostos também são especialmente úteis no tratamento de complicações decorrentes de cirrose, incluindo peritonite bacteriana espontânea, síndrome hepator- renal tipo II (HRS2) e ascite refratária. Ascite refratária refere-se a uma incapacidade de mobilizar fluido ascítico e pode ser diagnosticada pelos seguintes critérios: falta de resposta às doses máximas de diurético por pelo menos uma semana; complicações induzidas por diurético na ausência de outros fatores precipitantes; recorrência prematura de ascite dentro de 4 semanas de mobilização de fluido; ascite persistente apesar da restrição de sódio; perda de peso média inferior a 0,8 kg durante 4 dias apesar de doses máximas de diurético; e excreção urinária de sódio inferior à ingestão de sódio (Siqueira, et al., Gastroenterol Hepatol, (N.Y.), 2009, 5(9), 647-656.).

[00227] Os compostos descritos nesta invenção também têm utili-dadeclínica no tratamento de hipotensão ortostática, disfunção circulatória induzida por paracentese, hemorragia aguda, perda de sangue intraoperatória e perda de sangue associada a desbridamento de queimadura e perda de sangue associada à epistaxia.

[00228] Outras condições que podem ser tratadas com os compostos descritos nesta invenção incluem: sangramento por gastropatia hi- pertensiva; sepsia; sepsia severa; choque séptico; hipotensão, incluin-dohipotensão prolongada e severa, e hipotensão ortostática e hipotensão intradialítica; parada cardíaca; perda de sangue relacionada com trauma; choque vasodilatador induzido por desvio cardiopulmonar; choque vasodilatador induzido por milrinone em insuficiência cardíaca congestiva; síndrome hepatorrenal tipo I; síndrome hepatorrenal tipo II; choque anafilático; instabilidade cardiovascular induzida por morte cerebral; síndrome da angústia respiratória aguda; lesão pulmonar aguda; choque induzido por intoxicação por metformina; choque induzido por doença mitocondrial; lesão pulmonar aguda; choque induzido por envenenamento por cianeto; choque induzido por vazamento vascular; síndrome induzida por interleucina-2, outra citocina, denileucina diftitox ou outra imunotoxina, ou pela síndrome da hiperestimulação do ovário; hipotensão induzida por doença renal no estágio terminal;doença do intestino inflamado; lesão por reperfusão; síndrome da angústia respi-ratória do bebê; síndrome respiratória aguda severa; ascite; síncope vasodepressora; síncope vasovagal, por exemplo, hipotensão postural com síncope, ou síncope neurocardiogênica; síndrome do choque tóxico; e síndrome do vazamento capilar sistêmico idiopático (doença de Clarkson).

[00229] Estes compostos também apresentam um índice terapêutico melhorado envolvendo, por exemplo, terlipressina.

EXEMPLOS 1. Métodos Gerais

[00230] Os derivados de aminoácidos foram adquiridos de fornecedores comerciais (Bachem, EMD Biosciences and Peptides International). As resinas foram adquiridas de fornecedores comerciais (PCAS BioMatrix Inc. e EMD Biosciences). Todos os reagentes, químicos e solventes adicionais foram adquiridos da Sigma-Aldrich e VWR.

[00231] A maioria dos compostos desta invenção foi sintetizada por métodos tradicionais na química de peptídios em fase sólida utilizando a metodologia de Fmoc. Os peptídios foram montados seja manualmente, automaticamente usando um sintetizador de peptídios Tribute da Protein Technologies ou uma combinação das sínteses manual e automática. Se mais conveniente, os compostos foram montados manualmente usando combinação das estratégias de Boc e de Fmoc (por exemplo, compostos 26, 29).

[00232] HPLC preparatória foi efetuada em um sistema Waters Prep LC usando um cartucho Delta-Pack C18 PrepPack, 300Â, 15 μm, 47 x 300 mm a uma taxa de fluxo de 100 mL/min e/ou uma coluna C18 Phenomenex Luna, 100Â, 5 μm, 30 x 100 mm a uma taxa de fluxo de 40 mL/min. HPLC em fase reversa analítica foi efetuado em um croma- tógrafo líquido série 1200rr Agilent Technologies usando uma coluna C18 Agilent Zorbax, 1,8 μm, 4,6 x 110 mm a uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min. As análises do composto final foram efetuadas em um croma- tógrafo líquido Série 1200 Agilent Technologies por HPLC em fase reversa em uma coluna C18 Phenomenex Gemini de 110Â, 3 μm, 2 x 150 mm a uma taxa de fluxo de 0,3 mL/min. Os espectros de massa foram registrados em um espectrômetro de massa com ionização por eletroaspersão LCQ MAT Finningan. A menos que indicado em contrário, todas as reações foram efetuadas à temperatura ambiente. A literatura de referência padrão a seguir oferece orientação adicional sobre a configuração experimental geral, assim como a disponibilidade dos materiais de partida e reagentes necessários: Kates, et al., Solid Phase Synthesis: A Practical Guide, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000; Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons Inc., 2nd Edition, 1991; Stewart, et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984; Bisello, et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 22498-22505; Merrifield, J. Am. Chem. Soc, 1963, 85, 2149-2154; e Chang, et al., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: a Practical Approach, Oxford University Press, Oxford, 2000. A resina H-Rink- ChemMatrix (PCAS BioMatrix Inc., St-Jean-sur-Richelieu, Canadá) foi usada como material de partida para síntese automática e a resina Fmoc- Rink-AM (EMD Biosciences, San Diego, California) foi usada para síntese manual.

[00233] Os seguintes grupos protetores foram utilizados para proteger os grupos funcionais das cadeias laterais de aminoácidos dados: Pbf (2,2,4,6,7-pentametildi-hidrobenzofurano-5-sulfonila) para Arg; tBu (t-butil) para Glu, Asp, Ser, Thr e Tyr; Trt (tritil) para Cys, His, Gin e Asn; o grupo Boc (t-butoxicarbonil) para Dab, Orn e Lys. Os grupos protetores Mtt (4-metiltritila) ou ivDde (l-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo-hex- 1-ilideno)3-metilbutila) foram usados na cadeia lateral do resíduo dia- minoácido do alfa aminoácido 8 para proporcionar um nível adicional de ortogonalidade para ramificação.

[00234] Os peptídios foram preparados sobre um suporte sólido partindo dos resíduos 1-9 do peptídio mostrado na fórmula (I), seguido pelaremoção do grupo protetor ortogonal da cadeia lateral na posição 8 e pela adição do fragmento peptídico contendo os alfa aminoácidos 1018. A síntese de peptídios em fase sólida foi feita manualmente, automaticamente no sintetizador de peptídios Tribute (Protein Technologies Inc., Tucson, Arizona) ou por uma combinação dos métodos manual e automático.

[00235] Os acoplamentos de aminoácidos Fmoc-protegidos no sin- tetizador Tribute foram mediados com HBTU/NMM em DMF exceto para os derivados de cisteína que foram acoplados com DIC/HOBt em DMF. Ciclos simples de 30-60 minutos com um excesso de 5 vezes dos aminoácidos Fmoc-protegidos ativados foram usados durante a síntese. A remoção do grupo protetor Fmoc foi monitorada por UV. Múltiplas (até 10 vezes, conforme necessário) lavagens de dois minutos da resina com peptídios com 20% de piperidina em DMF foram efetuadas.

[00236] Acoplamentos mediados com DIC/HOBt em DMF foram empregados para todos os aminoácidos no modo manual. Ciclos simples de pelo menos 2 horas com um excesso de 3 vezes dos aminoá- cidos Fmoc-protegidos ativados foram usados durante a síntese. A integridade dos acoplamentos foi avaliada pelo teste de ninidrina (Kaiser). A remoção do grupo protetor Fmoc foi obtida com uma única lavagem de 30 minutos da resina com peptídios com 20% de piperidina em DMF.

[00237] Depois que o fragmento peptídico contendo os alfa carbo- nos 1-9 foi montado, o grupo protetor na cadeia lateral na posição 8 foi removido. As resinas peptídicas protegtidas com o grupo Mtt foram tra-tadas com o coquetel de HIPF/TFE/TIS/DCM 4/2/1/13 (v/v/v/v) (3 vezes durante 1 hora). Para remover o grupo protetor ivDde as resinas peptí- dicas foram tratadas com 2% de hidrazina/DMF (3 vezes durante 10 minutos). Depois que o grupo protetor ortogonal foi removido, a parte restante (resíduos 10-18) do peptídio foi montada pela adição de cada aminoácido em sequência.

[00238] Com o término da síntese de peptídios, as resinas peptídi- cas foram lavadas com DCM e secadas a vácuo. As resinas foram tratadas com TFA/H2O/TIS 96:2:2 (v/v/v) por 2 horas para remover os grupos protetores da cadeia lateral com clivagem concomitante do peptídio da resina. Os peptídios foram filtrados, precipitados com éter dietílico e decantados. O precipitado foi dissolvido em 10 mL de TFA puro e a solução foi subsequentemente despejada em 200 mL de ace- tonitrila a 10 % em água. O peptídio linear foi oxidado com 0,1 M I2/MeOH. A solução oxidante foi adicionada em gotas até persistir uma cor amarela. O excesso de iodo foi reduzido com ácido ascórbico sólido. O pH foi então ajustado em cerca de 4 com amônia concentrada. A solução obtida foi carregada diretamente em uma coluna de HPLC preparatória e eluída com um gradiente do componente B (vide tabela abaixo).

[00239] Cada petpídio bruto foi purificado com o sistema tampão P. As frações com uma pureza superior a 93%, determinada por HPLC analítica em fase reversa, foram reunidas e recarregadas na coluna e eluídas com o tampão T para dar sais de trifluoracetato. Para obter sais de acetato, as frações das operações com o tampão P foram recarregadas na coluna e a coluna foi lavada com 5 volumes de acetato de amônio 0,1 M. O produto final foi eluído com o tampão A. As frações foram reunidas e liofilizadas. Tabela 1. Composição dos tampões

[00240] Para preparar os híbridos alquila-ligados (alquila como substituinte "Q" na fórmula (I), os resíduos 1-9 foram montados com um grupo protetor ortogonal (Mtt ou ivDde) na posição 8 como descrito a-cima. O grupo protetor ortogonal foi então removido e o grupo 2- nitrobenzenossulfonila foi introduzido com cloreto de 2- nitrobenzenossulfonila/2,4,6-colidina em DCM. A sulfonamida resina- ligada resultante foi alquilada com um álcool primário apropriado (por exemplo 5-Fmoc-amino-1-pentanol) nas condições da reação de Mit- sunobu (10 equivalentes de álcool/TPP/DIAD em DME seco, por uma noite). Os resíduos restantes 10-18 foram subsequentemente adicionados um por um e o 2-nitrobenzenossulfonil foi removido com tiofeno- lato de potássio a 5% em DMF (3 vezes durante 30 minutos). A clivagem,ciclização e purificações foram efetuadas da maneira descrita acima.

[00241] Foi constatado que os compostos preparados eram tipicamente pelo menos cerca de 90% puros, por exemplo, pelo menos cerca de 95% puros, ou pelo menos cerca de 97% puros, ou pelo menos cerca de 98,5% puros.

[00242] Sínteses ilustrativos de alguns dos compostos descritos nesta invenção estão mostradas abaixo.

2. Síntese do Composto N° 2

[00243] O fragmento 1-9 foi montado manualmente partindo de 15 g (10 mmol) da resina Rink Amida AM (EMD Biosciences, catálogo número 855004, 0,68 mmol/g). Acoplamentos mediados por DIC/HOBt em DCM/DMF (1 : 1 v/v, para Gly, Orn, Pro, Cys, He, Phe e Cys) ou em DMF (Asn, Gln) foram empregados. Ciclos simples de pelo menos 2 horas com um excesso de 1,5-3 vezes dos aminoácidos Fmoc- protegidos ativados foram usados durante a síntese. O término dos acoplamentos foi avaliado pelo teste da ninidrina.

[00244] Remoção do grupo protetor Fmoc foi obtida com uma única lavagem de 30 minutos da resina com peptídios com 20% de piperidina em DMF. Os seguintes derivados aminoacídicos foram usados para montar os resíduos 1-9 do peptídio resina-ligado: Fmoc-Gly-OH, Fmoc- Orn(Mtt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH e Boc-Cys(Trt)-OH. Depois o fragmento peptídico dos resíduos 1-9 ter sido montado, a resina foi lavada vigorosamente com DCM e tratada com o coquetel de DCM/HFIP/TFE/TIS 13 :4:2: 1 (v/v/v/v) (2 x 2 h, 200 mL cada). A resina foi então lavada com DCM, MeOH, DMF e DCM. A essa altura a resina foi dividida molhada e a síntese continuou em uma escala de 1 mmol. (O restante da porção dividida foi usado para sintetizar outros compostos, de acordo com a descrição dada neste relatório.)

[00245] O grupo 2-nitrobenzenossulfonil foi introduzido com cloreto de 2-nitrobenzenossulfonila (1,1 1 g, 5 mmol) e 2,4,6-colidina (1 mL, 7,5 mmol) em DCM. 2 horas depois o teste da ninidrina deu negativo. A sulfonamida resina-ligada resultante foi lavada com DME seco e suspensa em 5 mL de DME seco. 2,63 g (10 mmol) de 5-Fmoc-amino-l- pentanol e 2,63 g (10 mmol) foram subsequentemente acrescentados à suspensão seguidos por uma solução de 1,97 mL (10 mmol) de DIAD e a resina foi agitada por uma noite. Uma alíquota da resina foi clivada para testar o término da alquilação. Nenhum pico de substrato foi detectado por análise por HPLC do peptídio clivado. A resina foi novamente separada e a síntese foi realizada em uma escala de 0,2 mmol. A resina foi então colocada em dois vasos de síntese automática cada um deles contendo cerca de 0,1 mmol do peptídio intermediário resina- ligado. A síntese continuou paralelamente no sintetizador de peptídios Tribute. Acoplamentos simples (com cada um dos aminoácidos 10-18 adicionados, um de cada vez) foram mediados com HBTU/NMM em DMF com um excesso de 5 vezes dos aminoácidos Fmoc-protegidos foram usados. O grupo protetor Fmoc foi removido com duas lavagens consecutivas de 10 minutos com 20% de piperidina em DMF. Os seguintes derivados foram usados na síntese automática: Fmoc-Glu-NH2, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-D-Tyr(Me)-OH e PhAc-OH.

[00246] Depois que o peptídio inteiro foi montado, as duas resinas foram reunidas e o grupo 2-nitrobenzenossulfonila foi removido com tiofenolato de potássio a 5% em DMF (2 lavagens de 30 minutos cada). Com o término da síntese do peptídio, a resina com peptídios foi lavada com DCM e secada a vácuo. O peptídio foi clivado da resina com 20 mL de TFA/H2O/TIS 96:2:2 (v/v/v) por 2 horas. A resina foi removida por filtração e o TFA foi evaporado. O produto bruto foi precipitado com éter dietílico e decantado. O precipitado foi dissolvido em 10 mL de TFA puro e a solução foi subsequentemente despejada em 200 mL de acetonitrila a 10 % em água. O peptídio linear foi oxidado com 0,1 M I2/MeOH. A solução oxidante foi adicionada em gotas até persistir uma cor amarela. O excesso de iodo foi reduzido com ácido ascór- bico sólido. O pH foi então ajustado em cerca de 4 com amônia concentrada. A solução obtida foi carregada diretamente em uma coluna de HPLC preparatória e purificada com o tampão P eluído com um gradiente do componente B (vide tabela abaixo). As frações com uma pureza superior a 93%, determinada por HPLC analítica em fase reversa, foram reunidas e recarregadas na coluna e eluídas com o tampão T para dar sais de trifluoracetato. As frações foram reunidas e liofiliza- das. 46,2 mg (0,018 mmol, 9% presumindo-se um teor de peptídio de 85%) de pó de peptídio branco foram obtidos.

[00247] A pureza do produto foi terminada por HPLC analítica como 99,0% e o M+H observado como 2213,8 (M+H calculado foi 2214,1).

3. Síntese do Composto N° 42

[00248] O fragmento compreendendo os resíduos 5-9 (com referência à fórmula (I)) foi montado manualmente partindo de 0,68 g (1 mmol) da resina Rink Amida AM (EMD Biosciences, catálogo número 855004, 0,68 mmol/g). Acoplamentos mediados por DIC/HOBt em DMF foram empregados. Ciclos simples de pelo menos 2 horas com um excesso de 3-4 vezes dos aminoácidos Fmoc-protegidos ativados foram usados durante a síntese. O término dos acoplamentos foi avaliado pelo teste da ninidrina. Remoção do grupo protetor Fmoc foi obtida com uma única lavagem de 30 minutos da resina com peptídios com 20% de piperi- dina em DMF. Os seguintes derivados aminoacídicos foram usados para montar o peptídio resina-ligado de resíduos números 5-9: Fmoc- Gly-OH, Fmoc-Dab(ivDde)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH e Fmoc-Asn(Trt)-OH. Depois que o fragmento compreendendo os resíduos de números 5-9 foi montado, a resina foi dividida molhada e a síntese continuou em uma escala de 0,3 mmol no sintetizador de pep- tídios Tribute com monitoramento com UV. (O resto deste produto foi usado na síntese de outros compostos descritos neste relatório).

[00249] Acoplamentos simples mediados com HBTU/NMM em DMF com um excesso de 5 vezes de aminoácidos Fmoc-protegidos foram usados. O grupo protetor Fmoc foi removido com várias lavagens consecutivas de 2 minutos com 20% de piperidina em DMF. Os seguintes derivados aminoacídicos foram usados para montar o fragmento compreendendo os resíduos de número 1-4 (vide fórmula (I)) como um peptídio resina-ligado: Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH e Boc-Cys(Trt)-OH. Depois que o fragmento de resíduos número 1-4 foi montado, o grupo ivDde foi removido com 2% de hidrazina/DMF (20 mL, 3 x 10 min) e a síntese continuou no Tribute para introduzir o ligan- te (Q) e os resíduos 10-18 da sequência peptídica. As configurações do sintetizador foram idênticas àquelas usadas na montagem do fragmento 1-4. Os seguintes derivados foram usados nesta parte da sínteseautomática: Boc-Lys(Fmoc)-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Glu-NH2, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-D-Tyr(Me)-OH e PhAc-OH. Depois que a sequência peptídica inteira foi montada, a resina foi lavada vigorosamente com DCM e tratada com o coquetel de DCM/HFIP/TFE/TIS 13:4:2: 1 (v/v/v/v) (3 x 1 h, 20 mL cada). A resina foi então lavada com DCM e DMF e acetilada com anidrido acético (0,28 mL, 3 mmol) em DMF. Finalmente, a resina foi lavada com DMF, MeOH e DCM e secada a vácuo. O peptídio foi clivado da resina com 20 mL de TFA/H2O/TIS 96:2:2 (v/v/v) por 2 horas. As etapas subsequentes foram as mesmas que aquelas na síntese do composto 2. As frações foram reunidas e liofilizadas. 249,6 mg (0,088 mmol, 29% pre-sumindo um teor de peptídios de 85%) de pó de peptídio branco foram obtidos.

[00250] A pureza do produto foi determinada por HPKC analítica como 95,3% e o M+H observado foi 2413,0 (M+H calculado = 2413,2).

4. Síntese do Composto N° 47

[00251] O fragmento compreendendo os resíduos de número 5-9 (vide fórmula (I)) foi montado manualmente partindo de 0,6 g (1 mmol) da resina Rink Amida ChemMatrix (PCAS BioMatrix Inc, catálogo número 7-600-1310, 0,6 mmol/g). Acoplamentos mediados por DIC/HOBt em DMF foram empregados. Ciclos simples de pelo menos 2 horas com um excesso de 3-4 vezes de aminoácidos Fmoc-protegidos ativados foram usados durante a síntese. O término dos acoplamentos foi avaliado pelo teste da ninidrina. Remoção do grupo protetor Fmoc foi obtida com uma única lavagem de 30 minutos da resina com peptídios com 20% de piperidina em DMF. Os seguintes derivados aminoacídi- cos foram usados para montar o peptídio resina-ligado 1-9: Fmoc-Gly- OH, Fmoc-Dab(ivDde)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc- Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hgn(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH e Boc- Cys(Trt)-OH. Depois que o fragmento dos peptídios 1-9 foi montado, a resina foi lavada 3 vezes com 20 mL de 2% de hidrazina/DMF e a esta altura dividida molhada e a síntese continuou em uma escala de 0,3 mmol no sintetizador de peptídios Tribute com monitoramento com UV para introduzir o ligante (Q) e a sequência peptídica de resíduos 10-18. (O resto da resina de 1-9 resíduos produzida foi usado para a síntese de outros compostos descritos nesta invenção).

[00252] Acoplamentos simples mediados com HBTU/NMM em DMF com um excesso de 5 vezes de aminoácidos Fmoc-protegidos foram usados na síntese automática. O grupo protetor Fmoc foi removido com várias lavagens consecutivas de 2 minutos com 20% de piperidina em DMF. Os seguintes derivados foram usados na síntese automática: Boc-Lys(Fmoc)-OH, Fmoc-Glu-NH2, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cit-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-D-Tyr(Me)-OH e PhAc-OH. Com o término da síntese do peptí- dio, a resina com peptídios foi lavada com DCM e secada a vácuo. O peptídio foi clivado da resina com 20 mL of TFA/H20/TIS 96:2:2 (v/v/v) por 2 horas. As etapas subsequentes foram as mesmas que aquelas na síntese do composto 2. As frações foram reunidas e liofilizadas. 174,3 mg (0,063 mmol, 21% presumindo um teor de peptídios de 85%) de pó de peptídio branco foram obtidos.

[00253] A pureza do produto foi determinada por HPKC analítica como 96,9% e o M+H observado foi 2343,2 (calc. MH = 2343,1).

5. Síntese do Composto N° 29 pela estratégia de Boc/Fmoc.

[00254] O fragmento compreendendo os resíduos 8-9 (com referência à fórmula (I)) foi montado manualmente partindo de 5,00 g (3,5 mmol) da resina MB HA (EMD Biosciences, catálogo número 855006, 0,70 mmol/g). Acoplamentos mediados por DCC ou DIC/HOBt em DCM foram empregados. Ciclos simples de pelo menos 2 horas com um excesso 2-4 vezes dos aminoácidos Boc-protegidos ativados foram usados durante a síntese. O término dos acoplamentos foi avaliado pelo teste da ninidrina. Remoção do grupo protetor Boc foi obtida com duas lavagens consecutivas (5 e 25 minutos) da resina com peptídios com 50% de TFA/DCM contendo 1% de m-cresol. Neutralização da resina com peptídios foi efetuada com duas lavagens de 5 minutos com 5% de TEA/DCM. Os seguintes derivados aminoacídicos foram usados para montar o peptídio resina-ligado de resíduos número 8-9: Boc-Gly-OH e Boc-Dab(Fmoc)-OH. Depois que o fragmento compreendendo os resíduos de número 8-9 foi montado, a resina foi dividida e a síntese continuou manualmente em uma escala de 0,5 mmol. (O resto deste produto foi usado na síntese de outros compostos descritos nesta invenção).

[00255] O fragmento compreendendo os resíduos de número 2-7 (vide fórmula (I)) foi subsequentemente montado usando-se métodos de síntese descritos para o fragmento 8-9. Os seguintes derivados foram usados neste segmento: Boc-Pro-OH, Boc-Cys(Mob)-OH, Boc- Asn-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH e Boc-Phe-OH. A resina foi novamente dividida e a síntese continuou manualmente em uma escala de 0,13 mmol. O aminoácido de posição 1 foi introduzido como Z(2-Cl)- Cys(Mob)-OH e o grupo Fmoc foi removido com duas lavagens consecutivas com 25% de piperidina em DMF (5 e 20 minutos, respectivamente). Fmoc-Lys(Boc)-OH foi então acoplado e o fragmento restante compreendendo os resíduos de número 10-18 (vide fórmula (I)) foi subsequentemente montado pela química de Boc. Os seguintes derivadosaminoacídicos foram usados para sintetizar este fragmento: Boc-Glu-NH2, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asn- OH, Boc-Gln-OH, Boc-Phe-OH, Boc-D-Tyr(Me)-OH e PhAc-OH. Depois que a sequência peptídica inteira foi montada, a resina foi lavada vigo-rosamente com DMF e tratada com 25% de piperidina em DMF (5 e 20 minutos). A resina foi então lavada com DMF, suspendida em NMP/DMSO (1 : 1, v/v) e guanilada com HCl de 1H-pirazol-1- carboxamidina (Aldrich #02729LB)/DIPEA). Finalmente, a resina foi lavada com DMF, MeOH e DCM e secada a vácuo. O peptídio foi clivado da resina com 20 mL de HF/anisol 20: 1 (v/v) por 1,5 hora a 0°C. A resina/peptídio bruto foi lavado com 100 mL de éter etílico e o peptí- dio foi extraído com 100 mL de ácido acético/água 3 : 1, (v/v). As etapas subsequentes foram as mesmas que aquelas na síntese do composto 2. As frações foram reunidas e liofilizadas. 47,5 mg (0,018 mmol, 7% presumindo um teor de peptídios de 85%) de pó de peptídio branco foram obtidos.

[00256] A pureza do produto foi determinada por HPKC analítica como 100,0% e o M+H observado foi 2285,1 (M+H calculado = 2285,2).

6. Dados Analíticos para Compostos Exemplificativos

[00257] Compostos exemplificativos adicionados foram preparados, em geral, usando-se métodos de síntese análogos àqueles descritos acima. Os dados analíticos para os compostos exemplificativos que foram preparados estão dados na Tabela 2. Tabela 2. Dados Analíticos para Compostos Exemplificativos

7. Dados Biológicos para Compostos Ilustrativos a. Atividade agonística em receptores da vasopressina V1a

[00258] O método foi desenhado para determinar a atividade ago- nística dos compostos nos receptores da vasopressina V1a em um ensaio de leitora de placas de imageamento por fluorescência à base de células (FLIPR) e para avaliar seus valores de EC50 (a concentração de um composto que produz 50% da resposta possível máxima). A eficácia (%MPE) também é determinada como a percentagem do efeito possível máximo. Este ensaio de agonista utiliza células de uma linhagem celular estável (HEK-flpin) expressando o receptor da vasopressi- na V1a. O aumento de cálcio intracelular em resposta ao agonista é medida através da fluorescência em tempo real de um corante sensível ao cálcio intracelular. As células são expostas a concentrações variáveis dos compostos agonistas de teste e com isso a liberação de cálcio intracelular é medida para determinar a potência agonística e a eficácia.

Materiais

[00259] As células humanas usadas foram células da linhagem celular Flp-In™ 293 (HEK-flpin). A linhagem celular expressa estavelmente o gene de fusão lacZ-Zeocin™ e foi desenhada para uso com o vetor de expressão Flp-In™ contendo o gene de interesse e o plasmídio de expressão de Flp recombinase, pOG44. A linhagem celular contém um único sítio integrado de alvo de recombinação Flp ("Flp Recombination Target") (FRT) do pFRT/lacZeo ou pFRT/lacZeo2. Para gerar a linhagem celular HEK-flpin expressando estavelmente o V1aR humano, as células foram cotransfectadas com o vetor de expressão Flp-In™ contendo o gene de interesse (pcDNA5/FRT-hV1aR) e o plasmídio de ex- pressão de Flp recombinase pOG44. A Flp recombinase medeia a inserção do vetor de expressão Flp-In™ no genoma do sítio integrado de FRT através da recombinação de DNA sítio-específica. Linhagens ce-lularesestáveis expressando o hV1aR do vetor de expressão Flp-In™ podem ser geradas por seleção usando higromicina B. Vide Life Techno logies/Invitrogen manual, Growth and Maintenance of Flp-In™ Cell Lines, Version E, publicado em 12 de fevereiro de 2003, para informações detalhadas.

[00260] Arginina vasopressina (AVP) foi usada como o agonista de referência no ensaio. A eficácia deste composto foi fixada em 100%. Uma solução de estoque de 5 mM foi feita em DMSO e armazenada a -20°C.

[00261] Os reagentes usados foram os seguintes: Dimetil sulfóxido (DMSO) (Sigma, D8779); modificação da Dulbecco do meio de Eagle (DMEM) com glicose e piruvato de sódio em L-glutamina (Mediatech, 15-013-CV); soro bovino fetal inativado com calor (FBS-HI) (Invitrogen, 16140-071); kit de ensaio de cálcio 4 FLIPR, formato em massa (Molecular Devices, R8141); solução salina balanceada de Hanks (HBSS) (Invitrogen, 14025-092); tampão Hepes, pH 7,2 (Mediatech, 25-060- CI); Higromicina B 50 mg/mL (Mediatech, 30-240-CR); Suplemento GlutaMAX™-I, 200 mM (Invitrogen, 35050-061); DMEM livre de vermelho de fenol: DMEM com 4,5 g/L de glicose e piruvato de sódio sem L- glutamina e vermelho de fenol (Mediatech, 17-205-CV); Probenecid (Sigma-Aldrich, P-8761); e Tripsina EDTA: 0,05% Tripsina/0,53 mM EDTA (Mediatech, 25-052-CI).

[00262] Os suprimentos usados foram os seguintes: placa de ensaio revestida com poli-D-lisina, de fundo transparente preto de 384 poços (Corning, 3712); placa de diluição, placa de fundo em V de 384 poços (Greiner, 781280); tubo de ensaio de poliestireno (BD Biosciences, 352057); e balão Cell+ T175 (Sarstedt, 83.1812.302). O equipamento e o software foram os seguintes: leitora de placas de imageamento fluo- rimétrico (FLIPR Terra) (Molecular Devices); e software ActivityBase (IDBS, UK).

[00263] Células HEK-flpin-hV1aR, cmcqV1aR, dV1aR e pV1aR foram mantidas em DMEM contendo 10% (v/v) de FBS-HI, 4 mM de Glu- taMAX™-I, 25 μg/mL de higromicina B a 37°C a 5% CO2 em uma at-mosfera umidificada. Subcultura foi obtida dividindo-se as células se- miconfluentes 1:3 a 1:6. No dia anterior ao ensaio, as células foram removidas dos balões de cultura usando tripsina EDTA e colhidas em DMEM livre de vermelho de fenol contendo 10% de FBS-HI, 4 mM de GlutaMAX™-I. As células foram semeadas em placas tratadas com poli-D-lisina, de fundo transparente preto de 384 poços (20 μl/poço), a uma densidade celular de 20.000 células/poço e incubadas por uma noite.

[00264] Todos os compostos foram feitos de 100% de DMSO a concentrações de estoque de 10 mM e armazenados a -20°C. Os compostos foram deixados descongelar imediatamente antes do ensaio.

[00265] Os compostos foram analisados em duplicata em concentrações decrescentes em incrementos de meio-log com a concentração mais alta de 1 ou 10 μm dependendo da potência dos compostos. O procedimento de diluição típico da concentração 10X final do ensaio envolveu uma diluição inicial 1:100 (por exemplo, 2 μl de estoque em 198 μl de meio de diluição) seguida por diluições seriadas de meio-log (por exemplo, 25,3 μl em 54,7 μl de meio de diluição suplementado com 1% de DMSO (v/v)). (O meio de diluição consistia em DMEM livre de vermelho de fenol contendo 10% de FBS-HI, e 4 mM de Gluta- MAX™-I). A referência (AVP) foi testada à concentração mais alta de 1 μm (por exemplo 1 μl de estoque em 999 μl de meio de diluição. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 0,1%. A referência (AVP) e o branco consistindo em meio de diluição suplementado com 0,1% de DMSO (v/v) foram incubados em cada estudo.

Determinação da EC50

[00266] Tampão de carga foi preparado dissolvendo-se 1 frasco do reagente de ensaio de cálcio 4 ("Calcium 4 Assay") em 100 mL de tampão IX HBSS-Hepes 20 mM. Probenecid foi ressuspendido a 250 mM em NaOH 1 M seguido por uma diluição 1:100 no tampão de carga para uma concentração de trabalho final de 2,5 mM. O pH foi ajustado em 7,4.

[00267] As células foram carregadas no tampão de carga da seguinte maneira. As placas com células foram retiradas da incubadora e 20 μl de tampão de carga contendo probenecid (2,5 mM) foram adicionados a cada poço. As células foram incubadas por 1 hora a 37°C em 5% de CO2 em uma atmosfera umidificada. A imagem de cálcio foi obtida da seguinte maneira. FLIPR Tetra foi configurado com os seguintesparâmetros de default e um modo de leitura com um comprimento de onda de excitação de 470-495 nm e um comprimento de onda de emissão de 515-575 nm segundo determinado por seleção de filtro: ganho de 20; intensidade de excitação de 80% (Default); tempo de exposição de 0,4 segundo (Default).

[00268] As placas com células foram transferidas para FLIPR Tetra, junto com uma placa de fundo em V de 384 poços previamente carregada com concentrações meio-log dos compostos de teste a concentrações de teste finais de 10X. As etapas restantes do ensaio foram realizadas pelo FLIPR Tetra. Uma leitura basal foi feita em intervalos de 1 segundo durante 5 segundos seguida pela adição de 5 μl de compostos a 10X (teste, referência, ou branco). O sinal de fluorescência induzido pelo agonista foi então medido durante 180 segundos com 120 leituras iniciais em intervalos de 1 segundo seguido por 20 leituras em intervalos de 3 segundos. Ao todo, cada poço no ensaio FLIPR era composto dos seguintes componentes em um volume total de 50 μl: 20 μl de células; 20 μl de tampão de carga cálcio 4; 4,4 μl do composto de teste ou de referência a 10X.

[00269] A EC50 média (em nM) e a eficácia média (em relação à AVP) estão apresentadas na Tabela 3. Tabela 3. Resultados do Ensaio

Outras Modalidades

[00270] Deve ficar entendido que embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com sua descrição detalhada, a descrição precedente destina-se a ilustrar e não a limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações em anexo. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações que se seguem.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula (I):

ou um sal do mesmo, em que: R1é selecionado dentre (C1-C10)alquila, (C1-C10)alcóxi, (C1- C10)alquilNH, Ar1-L1- e (C3-C12) cicloalquila não substituída ou (C3-C12) cicloalquila substituída; substituída com um ou mais grupos selecionados do Grupo A; Ar1-L1- é selecionado dentre Ar1-, Ar1-CH2-, Ar1-CH2CH2-, Ar1-O-, Ar1-CH2O-, Ar-NH- e Ar1-CH1-H-; Ar1é (C6-C14) arila não substituída ou (C6-C14) arila substitu-ída; substituída com um ou mais grupos selecionados do Grupo B; R2é selecionado dentre hidrogênio, (C1-C6)alquila, hidróxi, (C1-C6)alcóxi e halogênio; R3é selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C3-C12) cicloalquila não substituída ou (C3-C12) cicloalquila substituída, substituída com um ou mais grupos selecionados do Grupo A; e Cy3-CH2-; Cy3- é (C6-C14) arila não substituída ou (C6-C14) arila substi- tuída, substituída com um ou mais grupos selecionados do Grupo B ou (C3-C12) cicloalquila não substituída ou (C3-C12) cicloalquila substituída; substituída com um ou mais grupos selecionados do Grupo A; R4é selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)haloalquila, -((C1-C6)alquileno)-OR4a, -((C1- C6)alquileno)-NR4a2, -((C1-C6)alquileno)-S(C1-C6)alquila, C(=O)OR4a2, -((C1-C6)alquileno)-C(=O)NR4a2, C(=NR4a)NR4a2, -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)R4a, OC(=O)OR4a, -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)NR4a2, NR4aC(=O)R4a, -((C1-C6)alquileno)-NR4aC(=O)OR4a, NR4aC(=O)NR4a2, -((C1-C6)alquileno)-NR4aC(=NR4a)NR4a2, Ar4 e -((C1- C6)alquileno)-Ar4; cada R4aé independentemente selecionado dentre hidrogê- nio e (C1-C6)alquila; Ar4é selecionado dentre (C6-C14) arila não substituída ou (C6-C14) arila substituída, substituída com um ou mais grupos selecio- nados do Grupo B e (C2-C9) heteroarila não substituída ou (C2-C9) hete- roarila substituída; substituída com um ou mais grupos selecionados do Grupo B, R5é selecionado dentre -((C1-C6)alquileno)-NR5a2 e -((C1-C6)alquileno)-NR5aC(=NR5a)NR5a2; cada R5aé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila; Q é selecionado dentre os grupos Q1, Q2, Q3 e Q4:

a e b denotam as ligações que ligam Q ao resto da molécula; R6é selecionado dentre hidrogênio, (C1-C6)alquila e - C(=NR6a)NR6a2; cada R6aé hidrogênio ou (C1-C6)alquila; R7é selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C6-C14) arila não substituída, (C6-C14) arila substituída, substituída com um ou mais gru-pos selecionados do Grupo B, (C3-C12) cicloalquila não substituída e (C3-C12) cicloalquila substituída; substituída com um ou mais grupos seleci-onados do Grupo A, R8é selecionado dentre NH2 e hidroxila; R9é selecionado dentre hidrogênio, (C1-C6)alquila, (C2-C6)al- quenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)haloalquila, -((C1-C6)alquileno)- OR9a, -((C1-C6)alquileno)-NR9a2, -((C1-C6)alquileno)-SR9a, -((C1-C6)alquileno)-C(=O)OR9a2, -((C1-C6)alquileno)- C(=O)NR9a2, -((C1-C6)alquileno)-C(=NR9a)OR9a2, -((C1-C6)alquileno)- OC(=O)OR9a, -((C1-C6)alquileno)-OC(=O)NR9a2, -((C1-C6)alquileno)- NR9aC(=O)R9b, -((C1-C6)alquileno)-NR9aC(=O)OR9a, -((C1-C6)alquileno)- NR9aC(=O)NR9a2, -((C1-C6)alquileno)-NR9aC(=NR9a)NR9a2, Ar9 e -((C1- C6)alquileno)-Ar9; cada R9aé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila; cada R9bé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C10)alquila; Ar9é selecionado dentre (C6-C14) arila não substituída, (C6-C14) arila substituída, substituída com um ou mais grupos selecionados do Grupo B, (C2-C9) heteroarila não substituída, (C2-C9) heteroarila substituída; substituída com um ou mais grupos selecionados do Grupo B, R10é selecionado dentre -((C1-C6)alquileno)-OR10a, -((C1-C6)alquileno)-C(=O)NR10a2 e Ar10-CH2-; Ar10é (C2-C9) heteroarila não substituída ou (C2-C9) hetero- arila substituída; substituída com um ou mais grupos selecionados do Grupo B, cada R10aé selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila; Ar é selecionado dentre (C6-C14) arila ou (C6-C14) arila subs-tituída; substituída com um ou mais grupos selecionados do Grupo B, cada X é NH e cada Y é C=O; ou cada X é C=O e cada Y é NH; m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; o é 1 ou 2; p é 1, 2 ou 3; e r é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; contanto que R9 seja hidrogênio se r for maior que um; em que o grupo A inclui (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2- C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila, -CN, -NO2, -C(=O)R, - C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=NR)NR2, -NR2, -NRC(=O)R, -NRC(=O)O(C1-C6)alquila, -NRC(=O)NR2, -NRC(=NR)NR2, -NRSO2R, - OR, -O(C1-C6)haloalquila, -OC(=O)R, -OC(=O)O(C1-C6)alquila, - OC(=O)NR2,-SR, -S(O)R, -SO2R, -OSO2(C1-C6)alquila, -SO2NR2, -(C1- C6)alquileno-CN, -(C1-C6)alquileno-C(=O)OR, -(C1-C6)alquileno- C(=O)NR2, -(C1-C6)alquileno-OR, -(C1-C6)alquileno-OC(=O)R, -(C1- C6)alquileno-NR2, -(C1-C6)alquileno-NRC(=O)R, -NR(C1-C6)alquileno- C(=O)OR, -NR(C1-C6)alquileno-C(=O)NR2, -NR(C2-C6)alquileno-OR, - NR(C2-C6)alquileno-OC(=O)R, -NR(C2-C6)alquileno-NR2, -NR(C2-C6)al- quileno-NRC(=O)R, -O(C1-C6)alquileno-C(=O)OR, -O(C1-C6)alquileno- C(=O)NR2, -O(C2-C6)alquileno-OR, -O(C2-C6)alquileno-OC(=O)R, - O(C2-C6)alquileno-NR2 e -O(C2-C6)alquileno-NRC(=O)R, em que cada de quaisquer dois átomos de hidrogênio no mesmo carbono do anel carbocílico pode ser substituída por um ou mais átomos de oxigênio para formar um substituinte oxo (=O), em que o grupo B inclui (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2- C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila, -CN, -NO2, -C(=O)R, - C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=NR)NR2, -NR2, -NRC(=O)R, -NRC(=O)O(C1-C6)alquila, -NRC(=O)NR2, -NRC(=NR)NR2, -NRSO2R, - OR, -O(C1-C6)haloalquila, -OC(=O)R, -OC(=O)O(C1-C6)alquila, - OC(=O)NR2,-SR, -S(O)R, -SO2R, -OSO2(C1-C6)alquila, -SO2NR2, -(C1- C6)alquileno-CN, -(C1-C6)alquileno-C(=O)OR, -(C1-C6)alquileno- C(=O)NR2, -(C1-C6)alquileno-OR, -(C1-C6)alquileno-OC(=O)R, -(C1- C6)alquileno-NR2, -(C1-C6)alquileno-NRC(=O)R, -NR(C1-C6)alquileno- C(=O)OR, -NR(C1-C6)alquileno-C(=O)NR2, -NR(C2-C6)alquileno-OR, - NR(C2-C6)alquileno-OC(=O)R, -NR(C2-C6)alquileno-NR2, -NR(C2-C6)al- quileno-NRC(=O)R, -O(C1-C6)alquileno-C(=O)OR, -O(C1-C6)alquileno- C(=O)NR2, -O(C2-C6)alquileno-OR, -O(C2-C6)alquileno-OC(=O)R, - O(C2-C6)alquileno-NR2 e -O(C2-C6)alquileno-NRC(=O)R.

2. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1é selecionado dentre (C1-C10)alquila, (C1-C10)alcóxi, (C1- C10)alquilNH, Ar1-L1- e Cy1; Cy1é (C3-C12) cicloalquila não substituída ou (C3-C12) ciclo- alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente sele-cionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo- gênio, (C1-C6)haloalquila,-ORla e oxo; Ar1é (C6-C14) arila não substituída ou (C6-C14) arila substitu-ída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)ha- loalquila, -CN, -NO2, -ORla, -NRla2 e -NRlaC(=O)Rla; cada Rlaé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila; Cy3é Ar3 ou (C3-C12) cicloalquila não-substituída ou (C3-C12) cicloalquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila,-OR3a e oxo; Ar3- é (C6-C14) arila não substituída ou (C6-C14) arila substi-tuída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1- C6)haloalquila, -CN, -NO2, -OR3a, -NR3a2 e -NR3aC(=O)R3a; cada R3aé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila; Ar4é selecionado dentre (C6-C14) arila não substituída, (C2C9) heteroarila não substituída e (C6-C14) arila e (C2-C9) heteroarila subs-tituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1- C6)haloalquila, -CN, -NO2, -OR4b, -NR4b2 e -NR4b C(=O)R4b; cada R4bé selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila; R7é selecionado dentre (C1-C6)alquila, Ar7 e Cy7; Cy7é (C3-C12) cicloalquila não substituída ou (C3-C12) ciclo- alquila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halo- gênio, (C1-C6)haloalquila,-OR7a e oxo; Ar7é (C6-C14) arila não substituída ou (C6-C14) arila substitu-ída com 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)ha- loalquila, -CN, -NO2, -OR7a, -NR7a2 e -NR7aC(=O)R7a; cada R7aé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila; Ar9é selecionado dentre (C6-C14) arila não substituída, (C2C9) heteroarila não substituída e (C6-C14) arila e (C2-C9) heteroarila subs-tituídas com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila, -CN, - NO2, -OR9c, -NR9c2 e -NR9cC(=O)R9c; cada R9cé selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila; Ar10é selecionado dentre (C2-C9) heteroarila não substituída e (C2-C9) heteroarila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)haloalquila, -CN, -NO2, -OR10b, -NR10b2 e -NR10bC(=O)R10b; cada R10bé independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-Ce)alquila; Ar é selecionado dentre (C6-C14) arila não substituída e (C6-C14) arila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, halogênio, (C1-C6)ha- loalquila, -CN, -NO2, -ORAr-, -NRAr- e -NRArC(=O)RAr; e cada RAré independentemente selecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila.

3. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1é (C1-C10)alquila, (C5- C7)cicloalquila, Ar1-CH2-,isobutila, n-hexila, ciclo-hexila, ou benzila; e/ou em que R2é selecionado dentre hidróxi, (C1-C6)alcóxi, halogênioe me- tóxi; e/ou em que R3é selecionado dentre (C1-C6)alquila e Ar3-CH2-, sendo que Ar3- é (C6-C14) arila não substituída ou (C6-C14) arila substi-tuída; substituída com um ou mais grupos selecionados do Grupo B e/ou em que Ar3é (C6-C14) arila não substituída, (C6-C14) arila halo-substitu- ída ou fenila; e/ou em que R3é selecionado dentre (C1-C6)alquil e Ar3- CH2-, sendo que Ar3é fenila ou fenila halossubstituída, e/ou em que R4 é selecionado dentre (C1-C6)alquila, -((C1-C6)alquileno)-OR4a, -((C1- C6)alquileno)-NR4a2, -((C1-C6)alquileno)-C(=O)NR4a2, -((C1-C6)alqui- leno)-NR4aC(=O)NR4a2, -((C1-C6)alquileno)-NR4aC(=NR4a)NR4a2 e -((C1- C6)alquileno)-Ar4; e/ou em que R4é selecionado dentre (C1-C6)alquila, - (CH2)1-6-OR4a, -(CH2)1-6-NR4a2, -(CH2)1-6-C(=O)NR4a2, -(CH2)1-6- NR4aC(=O)NR4a2, -(CH2)1-6-NR4aC(=NR4a)NR4a2 e -(CH2)1-6-Ar4, e/ou em que Ar4é (C2-C9) heteroarila não substituída, imidazolila ou indolila; e/ou em que cada R4aé independentemente selecionado dentre hidrogênio e metila; e/ou em que cada R4aé hidrogênio; e/ou em que R4é selecionado dentre Me, isobutila, -CH2OH, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4- NH2, -(CH2)2-C(=O)NH2, -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, -(CH2)3-NHC(=O)NH2 e -CH2(lH-imidazol-4-ila); e/ou em que R5é selecionado dentre -(CH2)1- 6-NR5a2 e -(CH2)1-6-NR5aC(=NR5a)NNR5a2 e/ou em que cada R5aé inde-pendentemente selecionado dentre hidrogênio e metila; e/ou em que cada R5aé hidrogênio; e/ou em que R5é -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, - (CH2)4-NH2 ou -(CH2)3-NHC(=NH)NH2; e/ou em que R7é (C1-C6)alquila, (C4-C7)cicloalquila, s-butila; e/ou em que R10é selecionado dentre - (CH2)1-6-C(=O)NR10a2 e Ar10-CH2-; e/ou em que Ar10é (C2-C9) heteroarila não substituída, e/ou piridila; e/ou em que cada R10aé hidrogênio ou metila, e/ou em de que R é selecionado dentre 1-hidroxietila, - (CH2)2C(=O)NH2 e 3-piridil-CH2-; e/ou em que Ar é fenila ou fenila substituída, substituída com um ou mais grupos selecionados do Grupo B.

4. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Q é Q1, em que n é 1, 2 ou 3; e/ou em que Q1é a-NH(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b, a-NH(CH2)4CH(NHC(=NH)NH2)-C(=O)-b, a-C(=O)(CH2)2CH(NH2)-C(=O)-b, a-NH(CH2)4C(S)(NH2)-C(=O)-b, a-NH(CH2)4C(S)(NHC(=NH)NH2)-C(=O)-b ou a-C(=O)(CH2)2C(S)(NH2)-C(=O)-b ou a-C(=O)(CH2)2C( i)H(NH2)-C(=O)-b.

5. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Q é Q3, em que n é 3; e/ou em que r é 0; e/ou em que R9é selecionado dentre hidrogênio, (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)haloalquila, - (CH2)1-6-OR9a, -(CH2)1-6-NR9a2, -(CH2)1-6-SR9a, -(CH2)1-6-C(=O)OR9a2, - (CH2)1-6-C(=O)NR9a2, -(CH2V6-C(=NR9a)NR9a2, -(CH2)1-6-OC(=O)R9b, - (CH2)1-6-OC(=O)OR9a, -(CH2)1-6-OC(=O)NR9a2, -(CH2)1-6-NR9aC(=O)R9b, - (CH2)1-6-NR9aC(=O)OR9a, -(CH2)1-6 NR9aC(=O)OR9a2, -(CH2)1-6 NR9aC(=NR9a)OR9a2, Ar9 e -(CH2)1-6 -Ar9 e/ou em que R9é selecionado dentre -((C1-C6)alquileno)-C(=O)NR9a2 e -((C1-C6)alquileno)- NR9aC(=O)R9b e/ou em que R9é selecionado dentre -(CH2)1-6-NR9a2 e - (CH2)1-6-NR9aC(=O)R9b; e/ou em que cada R9bé independentemente se-lecionado dentre hidrogênio e (C1-C6)alquila; e/ou em que cada R9aé hi-drogênio; e/ou em que r é 3; e/ou em que R6é hidrogênio ou - C(=NR6a)NR6a2 e/ou em que R6aé hidrogênio ou metila; e/ou em que pelo menos dois de R6asão hidrogênio; e/ou em que cada R6aé hidrogênio; e/ou em que R6é hidrogênio ou -C(=NH)NH2 e/ou em que Q3é a-NH(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b, a-NHCH((CH2)4NH2)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b, a-NHCH((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b ou a-NHCH((CH2)4NHHeptanoil)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b e/ou em que Q3é a-NH(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)(NH2)-C(=O)-b, a-NHC(S)((CH2)4NH2)-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)(NH2)-C(=O)-b, a-NHC(S)((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)(NH2)-C(=O)-b, a-NHC(S)((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4C( i)H(NH2)-C(=O)-b ou a-NHC(S)((CH2)4NHHeptanoil)-C(=O)-NH-(CH2)4C(R)H(NH2)-C(=O)-b.

6. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Q é Q2, em que n é 0, 1, 2 ou 3 e/ou em que Q2é a-NH(CH2)4-b, a-NH(CH2)5-b, a- NH(CH2)6-b, a-C(=O)-(CH2)3-b ou a-C(=O)-(CH2)5-b.

7. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Q é Q4, em que n é 1, 2 ou 3, e/ou em que r é 1, 2 ou 3 e/ou em que Q4é a-NH-(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)5-b, a-NH-(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)6-b, a-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)6-b ou a-C(=O)-(CH2)3-C(=O)-NH- (CH2)4-b.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado dentre compostos das seguintes fórmulas, e sais dos mesmos:

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

10. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica para tratar uma complicação decorrente de cirrose ou para tratar uma complicação onde aumentar a pressão sanguínea é terapeu- ticamente benéfico, ou para tratar uma complicação que é peritonite bacteriana espontânea, síndrome hepatorrenal tipo II (HRS2) ou ascite refratária.

11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento para aumentar a pressão sanguínea, ou para o tratamento de uma condição selecionada dentre choque hipovo- lêmico; choque vasodilatador; varizes esofágicas hemorrágicas; sín- drome hepatorrenal; síndrome hepatorrenal tipo I; síndrome hepatorre- nal tipo II; hipotensão induzida por anestesia; disfunção circulatória in-duzida por paracentese; perda de sangue intraoperatória; hemorragia aguda; perda de sangue associada a desbridamento de queimadura; perda de sangue associada à epistaxia; peritonite bacteriana espontânea; ascite refratária; sangramento por gastropatia hipertensiva; sepsia; sepsia severa; choque séptico; hipotensão; parada cardíaca; perda de sangue relacionada com trauma; choque vasodilatador induzido por desvio cardiopulmonar; choque vasodilatador induzido por milrinone em insuficiência cardíaca congestiva; choque anafilático; instabilidade car-diovascular induzida por morte cerebral; síndrome da angústia respira-tória aguda; lesão pulmonar aguda; choque induzido por intoxicação por metformina; choque induzido por doença mitocondrial; lesão pulmonar aguda; choque induzido por envenenamento por cianeto; choque induzido por vazamento vascular; síndrome induzida por interleucina-2, outra citocina, denileucina diftitox ou outra imunotoxina, ou pela síndrome da hiperestimulação do ovário; hipotensão induzida por doença renal no estágio terminal; doença do intestino inflamado; lesão por reperfusão; síndrome da angústia respiratória do bebê; síndrome respiratória aguda severa; ascite; síncope vasodepressora; síncope vasovagal; síndrome do choque tóxico; e síndrome do vazamento capilar sistêmico idiopático; ou para o tratamento para facilitar a ressuscitação cardiopulmonar.