PT100764A - Analogos hexapeptidos ciclicos de taquiquininas e seus sais farmaceuticamente aceitaveis, sua preparacao e composicoes farmaceuticas contendo estes analogos - Google Patents

Analogos hexapeptidos ciclicos de taquiquininas e seus sais farmaceuticamente aceitaveis, sua preparacao e composicoes farmaceuticas contendo estes analogos Download PDF

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PT100764A
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Laura Quartara
Riccardo Patacchini
Carlo Alberto Maggi
Frederico Maria Arcamone
Antonio Giachetti
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Description

74 243 ΜΕΝ 6+10 -2-
MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo de Invento O invento refere-se ao processo de preparação de análogos hexapeptídicos cíclicos de taguiguininas de fórmula geral (I) (I) —NH-CHR1-W-CHR3 -C0-A^“A2“A3 -/3AI a □ onde R-^ = H, alguilo C1-4 linear ou ramificado, R3 = H, cadeia lateral livre ou protegida de aminoácido natural ou não natural, ou R3 = (CH2)n-R" onde n = 1, 2, 3, 4, 5 R" = ciclo-octilo, adamantilo, ciclo-hexilo, naftilo R" = fenilo guando n é um número inteiro diferente de 1 R" = um grupo carboxiamida substituído guando n = 1, 2 Ax = Gin, DGln A2 = Trp, DTrp A3 = Phe, DPhe W = CO-NR', CH2-NR' onde R' = H, CH3 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos ou bases orgânicas ou inorgânicas.
Os compostos antagonistas das taguiguininas de fórmula (I) mostraram ser eficazes no tratamento de doenças em gue as taguiguininas têm um papel patogénico, em particular no tratamento de artrite, asma, inflamações, crescimento tumoral, hipermotilidade gastrintestinal, doença de Huntington, neurite, nevralgia, enxaqueca, hipertensão, incontinência urinária, urticária, sintomas do sindrome carcinóide, gripe e constipação.
Estado da Arte
As taguiguininas são uma família de péptidos caracterizada pela seguinte seguência comum do terminal C:
74 243 ΜΕΝ 6+10 -3-
Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 em que X representa um aminoácido caracterizando cada uma das taquiquininas.
No que diz respeito aos mamíferos, as três taquiquininas foram denominadas substância P (SP) (em que X = Phe), neuroqui-nina A (NKA) (em que X = Vai) e neuroquinina B (NKB) (em que X = Vai) e reconheceu-se o seu papel neurotransmissor, tanto a nível central como a nível periférico (J.E. Maggio, Peptides, 1985, 6., 237-245 e P.C. Emson e col., Neuropeptides and their peptidases, A.J. Turner e Ellis Horwood, Inglaterra, 1987, pp. 87-1Ò6).
Os resultados farmacológicos e bioquímicos transmitidos pela literatura mostram que a actividade biológica das taquiquininas é mediada, nos tecidos dos mamíferos, por pelo menos três receptores distintos, denominados NK-1, NK-2, NK-3. As taquiquininas naturais apresentam uma afinidade diferente com os ditos três receptores. Os antagonistas altamente potentes das taquiquininas parecem ser eficazes em reduzir ou antagonizar os efeitos patológicos provocados por um excesso de taquiquininas nos animais ou no Homem. A primeira geração de antagonistas das taquiquininas, descrita, por exemplo, na US-A-4 481 139 - escassamente selectiva - foi seguida pela segunda geração (EP-A--401 177; EP-A-347 802; GB-A-2 216 529), mais selectiva. A pesquisa neste campo tem em vista, de qualquer maneira, isolar antagonistas com afinidade e actividade mais elevadas, isentos de actividade agonista sobre outros receptores, sendo assim adequados para uso terapêutico.
Descrição Detalhada do Invento Este invento refere-se ao processo de preparação de análogos hexapeptídicos cíclicos de taquiquininas de fórmula geral (I) (I) —NH-CHR1-W-CHR3 -C0-AJ-A2 -A3 -/SAla-
74 243 ΜΕΝ 6+10 -4- na qual R^ = H, alquilo linear ou ramificado, aminoácido natu- R3 = cadeia lateral livre ou protegida de ral ou não natural, ou R3 = (CH2)n-R» onde n = 1, 2, 3, 4, 5 R" = ciclo-octilo, adamantilo, ciclo-hexilo, naftilo R" = fenilo quando n é diferente de 1 R" = um grupo carboxiamida substituído quando n = 1, 2 Αχ = Gin, DGln A2 = Trp, DTrp A3 = Phe, DPhe W = CO-NR', CHj-NR' onde R' = H, CH3 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos ou com bases orgânicas ou inorgânicas.
De acordo com este invento, o alquilo C1-4 linear ou ramificado, é seleccionado a partir do grupo constituído por: meti-lo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e t-butilo. 0 aminoácido natural é seleccionado a partir do grupo constituído por: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptofano, metionina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, nas suas formas L ou D. 0 aminoácido não natural é seleccionado a partir do grupo constituído por /3-alanina, ácido 2-amino-isobutírico D ou L, ácido 2,3-diaminopropiónico D ou L, norleucina D ou L, alo-iso-leucina D ou L, ácido piroglutâmico D ou L, 3-hidroxiprolina L ou D, 4-hidroxiprolina L ou D, fenilalanina L ou D substituído na posição orto, meta ou para, tienilalanina L ou D, piridilala-nina L ou D, j8(2- ou 3-benzotienilalanina), ácido 1, 2, 3, 4-te-tra-hidroisoquinolina-3-carboxílico.
74 243 ΜΕΝ 6+10 -5-
De entre os protectores da cadeia de aminoácido, é dada especial consideração aos seguintes: Mbs, Mtr, N02, Z, Tos, Pmc, For, Me, Ac, 2-Br-Z, 2-C1-Z, Bzl, 2,6-dicloro-Bzl, SO3H, Fmoc, OMe, OBzl, OFm, ONp, OSu.
Por cadeia lateral protegida de um aminoácido natural ou não natural entende-se, em particular, Arg (Mbs) I» ou D, Arg (Mtr) L ou D, Arg (N02) L ou D, Arg (Z) L ou D, Arg (Tos) L ou D, Arg (Pmc) L ou D, Trp (For) L ou D, Trp (Mts) L ou D, Tyr (Me) L ou D, Tyr (Ac) L ou D, Tyr (2-Br-Z) L ou D, Tyr (Bzl) L ou D, Tyr (2,6-dicloro-Bzl) L ou D, Tyr (SO3H) L ou D, Ser (Me) L ou D, Ser (Ac) L ou D, Ser (Bzl) L ou D, Ser (2,2-dicloro-Bzl) L ou D, Ser (S03H) L ou D, Lys (Ac) L ou D, Lys (2-Br-Z) L ou D, Lys (2-Cl-Z) L ou D, Lys (Fmoc) L ou D, Lys (Z) L ou D, Lys (Tos) L ou D, Lys (Me) L ou D, Lys (Bzl) L ou D, Asp (OMe) L ou D, Asp (OBzl) L OU D, Asp (OFm) L OU D, Asp (ONp) L ou D, Asp (OSu) L ou D, Glu (OMe) L ou D, Glu (OBzl) L ou D, Glu (OFm) L ou D, Glu (ONp) L ou D, Glu (OSu) L ou D.
Por grupo carboxamida substituído entende-se um grupo CONR5-R6, em que R5 e Rg são iguais ou diferentes e representam H ou um resíduo alquilo, arilalquilo ou arilo, linear, ramificado ou cíclico. R5 e Rg juntamente com o átomo de azoto podem formar um ciclo terminal de 5 ou 6 elementos incluindo 4 ou 5 átomos de carbono ou grupos -CH2CH2NHCH2CH2-, CH2CH2N(CH3)CH2CH2-, -ch2ch2och2ch2-. NR5R6 pode significar, em particular, o resíduo de benzila-mina, feniletilamina mesmo substituída com halogénio, 1- ou 2-naftilamina, ciclo-hexilamina, ciclo-octilamina, adamantana-mina, adamantil-metilamina.
De entre os compostos de acordo com a fórmula (I) deste invento, é dada preferência a Rj = isobutilo A2 = Trp 74 243 ΜΕΝ 6+10
-6-
R3 = (CH2)nC6Hllf em que n = 2, 3, 4, 5; (CH2)n-(l-naftilo), em que n = 2, 3, 4, 5; (CH2)n-(l-adamantilo), em que n = 1, 2, 3, A, 5; (CH2)n-ciclo-octilo, em que n = 1, 2, 3, A, 5; (CH2)n-CP6H5f em que n = 2, 3, A, 5; (CH2)n-CONHBzl, em que n = 1, 2; (CH2)n- -CONMeBZl, em que n = lf 2; (CH2)n-CONHCH2CgH11/ em que n = 1, 2; (CH2 ) n-CONMeCH2C6H1:L, em que n = lf 2; (CH2)n-CONH-CH2(l-adamantilo), em que η = l, 2; (CH2)n-C0NMe--CH2(l-adamantilo), em que n = 1, 2. São preferidos, em particular, os seguintes compostos: ciclo (Leu-Cha-Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu-Asp (NHBzl) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu-Asp (NMeBz 1) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo ( Leu-Asp (NHCH2C6H11) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu-Asp (NMeCH2C6H11) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu-Glu( NHBzl) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu-Glu( NMeBz 1) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu-Glu (NHCH2CgH11) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu-Glu(NMeCH2C6H11) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu-Glu (NHCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu-Glu (NMeCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu-Asp (NHCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu-Asp (NMeCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu f [ CH2NH] Asp (NHBzl) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu y [CH2NH]Asp (NMeBz 1) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu ij> [ CH2NH] Asp (NHCH2C6H11) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu ψ [CH2NH]Asp (NMeCH2C6H11) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo(Leu^ [CH2NH]Glu(NHBzl)-Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu ψ [ CH2NH] Glu(NMeBz 1) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu f [CH2NH] Glu(NHCH2C6H11) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu ψ [CH2NH] GluíNMeC^CgH!!) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu ψ [CH2NH]Glu(NHCH2( 1-adamantil))-Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu ψ [CH2NH] Glu(NMeCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu vp [CH2NH3 Asp(NHCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu ψ [ch2nh] Asp(NMeCH2( 1-adamantil))-Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu^ [CH2NMe ] Asp(NHBzl) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu ψ [ CH2NMe ] Asp (NMeBz 1) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu ψ [CH2NMe ] Asp (NHCH^gH!!) -Gln-Trp-Phe-jSAla
74 243 ΜΕΝ 6+10 -7 ciclo (Leu ψ [CH2NMe]Asp(NMeCH2C6H11)-Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo (Leu ψ [ CH2NMe ] Glu (NHBzl) -Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo (Leu ψ [ CH2NMe ] Glu (NMeBzl) -Gln-Trp-Phe-/9Ala) ciclo (Leu γ [CH2NMe] Glu(NHCI^CgH!χ) -Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo(Leuψ [CH2NMe]Glu(NMeCH2C6H11)-Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo(Leu ψ [ CH2NMe] Glu (NHCH2( l-adamantil))-Gln-Trp-Phe-/8Ala) ciclo (Leu vf [CH2NMe ] Glu (NMeCH2 (l-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo (Leu Ψ [CH2NMe ] Asp (NHCH2 (l-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-0Ala) ciclo(Leu ^ [CH2NMe]Asp(NMeCH2(l-adamantil))-Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo (Leu ψ [ CH2NH] Asp (OBzl) -Gln-Trp-Phe-/JAla) ciclo (Leu ψ [CH2NMe] Asp(OBzl) -Gln-Trp-Phe-/JAla) ciclo (Leu ψ [CH2NMe ] Nal-Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo (Leu [CH2NMe]Cha-Gln-Trp-Phe-j8Ala) ciclo (Leu Ψ1 [CH2NH] Cha-Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo (Leu Ϋ [CH2NH] Nal-Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo(Leu^ [CH2NMe]CH( (CH2)3Bzl)CO-Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo(Leu f [CH2NH]CH( (CH2) 3Bzl)CO-Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu-NH-CH( (CH2) 3Bzl) C0-Gln-Trp-Phe-/3Ala)
Podem-se preparar os análogos péptidos cíclicos abrangidos pelo presente invento por técnicas sintéticas conhecidas, na fase sólida ou em solução. Para obter péptidos lineares com grupo carboxilo no terminal C, na forma de ácido livre, podem-se usar suportes sólidos tais como a resina de fenilacetamidometilo (PAM) ou a resina p-hidroximetilfenoximetilo (Wang). No caso da resina PAM, a função amina dos aminoácidos é protegida pelo grupo t-butiloxicarbonilo, o qual pode ser selectivamente desprotegido pelo ácido trifluoracético, enquanto que a desprotecção final - com separação simultânea do péptido do suporte polimérico - é assegurada pelo ácido fluorídrico anidro. No caso da resina Wang, a função amina do aminoácido é protegida pelo grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), desprotegida selectivamente pela piperidina, enquanto que a desprotecção final - com separação simultânea do péptido do suporte polimérico - é assegurada pelo ácido trifluoracético.
Em ambos os casos, as cadeias laterais do aminoácido tri-funcionais, podem ser protegidas pelos métodos conhecidos na li- 74 243 ΜΕΝ 6+10
-8-teratura. Para a construção da cadeia péptida no suporte poli-mérico insolúvel, reage-se cada aminoácido na forma de ácido livre, na presença de um agente de ligação adequado, p.e. diciclo--hexilcarbodiimida (DCC), usado com aditivos, caso se usem, tais como hidroxibenzotiazol (HOBT) ou hexafluorofosfato de ben-zotiazolil-N-oxitridimetilaminofosfónio (BOP); em alternativa, pode-se reagir o aminoácido na forna de anidrido simétrico, éster activado, ou de acordo com qualquer um dos outros métodos descritos na literatura. Para verificar se a reacção de ligação do aminoácido está completa pode ser testada com ninidrina, como descrito por E.T. Kaiser e col., Anal. Biochem., 1970, 34., 595.
Os aminoácidos com o grupo R3=(CH2)n-CONR5R6 como cadeia lateral podem ser sintetizados, p.ex. partindo do ácido correspondente (em que os grupos α-amino e α-carboxilo foram pré-pro-tegidos), por condensação com a amina HNR5R6 adequada, e pelo uso de activadores tais como os habitualmente usados na química dos péptidos (BOP, PyBOP, HOBT).
Os aminoácidos cuja cadeia lateral é representada pelo grupo (CH2)n-R"/ podem ser sintetizados por técnicas conhecidas da química orgânica, tais como, p.ex., aquelas descritas por Evans e col., J. Am. Chem. Soc., 112 (1990) 4011-4030; G.C. Barret, Chemistry and Biochemistry of The Amino Acids, Ed. G.C. Barret Chapman & Hall, London, 1985, 246-296. Em relação à ligação -CH2-NR,-/ é sintetizada de acordo com o processo descrito por Sasaki e Coy, Peptides, 1987, jJ, 119. Tal processo foi estendido à síntese em fase sólida, de acordo com a estratégia de Fmoc, como descrito por Przewosny e col., Peptides, 1990, 370. Especi-ficamente (ver esquema apresentado abaixo): a N-metoximetilami-da, como na fórmula 2, é preparada a partir do aminoácido N-pro-tegido correspondente. 0 dito aminoácido é dissolvido em cloreto de metileno; a solução é adicionada com uma quantidade equimolar de hidroxibenzotriazol e agitada durante 20 minutos. Depois, adiciona-se à dita solução N-O-dimetil-hidroxilamina-HCl dissolvido em diclorometano e adicionado com uma quantidade equimolar de uma amina terciária impedida estereoquimicamente, p.ex. diisopropiletilamina. A mistura resultante é mantida sob
74 243 ΜΕΝ 6+10 -9 agitação durante cerca de 16 horas, após o qual é lavada com HC1 aquoso diluído, com uma solução saturada de NaHC(>3, bem como com uma solução saturada de NaCl. o produto desejado pode ser purificado, p.ex. por cromatografia em sílica gel. A N-metoximetilamida, como na fórmula 3, é reduzida para produzir o aldeído correspondente, como na fórmula 4, p.ex. com hidreto de lítio e alumínio equimolar a 0°C numa solução de éter. Após a reacção estar completa, a mistura é tratada com uma solução de sulfato de potássio ácido em água. 0 produto é então isolado por extracção, com éter, da fase aquosa: para essa finalidade, a fase etérea é lavada com solução aquosa diluída de HC1, com solução saturada de NaCX^, e com uma solução saturada de NaCl. o
2
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*2 - A3 " “® 7 B = Boc, Fmoc R2 = H; Me 0 aldeído, de acordo com a fórmula 4, é deixado reagir com o composto de acordo com a fórmula 6, ou com a extremidade N--terminal de uma cadeia pentapeptídica ligada à resina por um resíduo /3-alanina. A base de Schiff inicial é reduzida in situ. p.ex. por cianoboro-hidreto de sódio, para dar um hexapéptido modificado ligado à resina de acordo com a fórmula 7. Após desprotecção e separação, efectuada como acima descrito, o pép-tido em bruto adequadamente congelado, é purificado até ficar 74 243 ΜΕΝ 6+10
-10- homogénio, p.ex. por cromatografia de preparação de fase inversa de elevada pressão.
Pode-se obter a síntese do péptido cíclico por ciclização, em solução, após preparação - de acordo com um dos processos atrás mencionados na solução ou na fase sólida - do precursor linear do péptido cíclico desejado. A ciclização é efectuada com agentes de condensação e, se necessário activando o grupo carbo-xilo do C terminal do precursor cíclico.
EXEMPLO
Preparação do péptido cíclico; ciclo(Leu f ΓCHoNHIAso(NHBzl)-Gln-Tro-Phe-flAla) (ii Ί a) síntese do péptido linear possuindo a seguinte sequência: H-Leu^ [CH2NH]Asp(NHBz 1)-Gln-Trp-Phe-/JAla-OH (i) A síntese de Boc-Asp(NHBzl)-OH: solubilizam-se 323 g de Boc-Asp-OBzl (Novabiochem, Suíça) em 70 ml de dioxano? adiciona--se depois à solução 530 mg de BOP, 37 μΐ de DIEA e, finalmente, 107 mg de benzilamina. Após 3 horas, a mistura reaccional é seca e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica gel Merck 60 (malha 70-230) com acetato de etilo-l/n-hexano-1 (v/v), como eluente, Rf = 0,3, produção de 310 mg. A desprotecção do grupo carboxilo é obtida dissolvendo 300 mg de éster benzílico em 40 ml de álcool etílico aquoso a 95%, e adicionando a solução a uma suspensão de 100 mg Pd/C (10% Pd) em 6 ml de álcool etílico aquoso a 95%. O ambiente é saturado com hidrogénio, e a mistura reaccional é mantida sob ambiente de hidrogénio durante 2 horas. A solução é então filtrada e seca.
Colocaram-se 3,0 g de resina Boc-jSAla-PAM (Bachem, Suiça), igual a 0,45 mmoles de grupos amina, num reactor de síntese péptídica semi-automático Labortec SP 640. A resina é lavada como descrito na Tabela 1, ciclos 6-7.
Para acoplamento da resina ao aminoácido subsequente, pre-para-se anidrido simétrico por dissolução de 0,48 g de Boc-Phe- 74 243 ΜΕΝ 6+10 -11-
-OH em 5 ml de diclorometano. Leva-se a temperatura da solução para 0eC e adiciona-se 0,9 ml de uma solução 1M de diciclo-he-xilcarbodiimida em diclorometano. Após 15 minutos filtra-se a diciclo-hexilureia e a solução resultante é adicionada à resina desprotegida. A resina é mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 60 minutos (ciclo 8). O processo é completado por lavagem (ciclos 9-12) e a reacção é submetida ao teste da ninidrina pelo método de Kaiser. No caso de uma resposta negativa, o grupo Boc é hidrolizado com TFA a 50% (ciclos 1-4)# antes do acoplamento de aminoácido subsequente, que é efectuado de acordo com o processo descrito. Reagem-se os resíduos seguintes, na mesma ordem, nas quantidades indicadas entre parêntesis: Boc-Trp-OH (0,548 g), Boc-Gln-OH (0,443 g), Boc-Asp(NHBzl)-OH (0,581 g). Após desprotecção, adiciona-se a Boc-Leu-H (0,242 g) dissolvida numa solução de dimetilformamida contendo 5 ml de ácido acético a 1%, à resina; deixa-se pingar, sob agitação, durante 40 minutos, 5 ml de uma solução de NaBH3CN (70 mg) numa solução de dimetilformamida contendo 5 ml de ácido acético a 1%. A resina é mantida sob agitação, à temperatura ambiente, durante cerca de 6 horas. O processo termina com a lavagem (ciclos 9-12) após a qual se efectua o teste da ninidrina segundo o método de Kaiser. No caso de uma resposta negativa, o grupo Boc é hidrolizado com TFA a 50%. Depois, a resina é lavada (ciclos 9-12) e seca sob vácuo, com a obtenção de 1,25 g de produto seco. Para libertar o péptido da resina, o produto é colocado num reactor de Teflon com 1,5 ml de anisolo e 0,75 ml de sulfureto de dimetilo. A temperatura da mistura é levada para -50 °C e destilam-se dela 15 ml de ácido fluorídrico; a mistura é depois mantida sob agitação durante 60 min num banho de gelo. Remove-se o ácido fluorídrico com uma corrente de azoto. 0 produto em bruto é seco sob sucção durante cerca de 2 horas, lavado com éter etílico (15 ml, duas vezes), extractado com ácido acético a 50% (15 ml, três vezes) e filtrado num funil com filtro de disco fritado para remover a resina exausta. A solução resultante é diluída com água e liofilizada para dar 0,210 g de produto em bruto. Finalmente, o péptido é purificado por cromatografia líquida de fase inversa e caracterizado por HPLC analítica, coluna
ΜΕΝ 6+10
Waters C18 Deltapack 3,9x150 mm, com um gradiente de acetoni-trilo contendo ácido trifluoroacético a 0,1% (v/v) (fase B) vs ácido trifluoroacético aquoso 0,1% (v/v) (fase A), bem como 20 a 80% da fase B, em 20 minutos, a uma razão de 1 ml/min, com controlo U.V. a 210 nm. Tempo de retenção (Rt) = 9,2'; pureza cromatográfica: > a 99%. b) Ciclização do péptido acima descrito (i) no péptido cíclico ciclo (Leu [CH2NH] Asp(NHBzl) -Gln-Trp-Phe-/SAla ( ii)
Dissolveram-se 65 mg do produto (i) em 35 ml de DMF. Adiciona-se à solução 47 mg de PyBOP, e depois 32 μΐ de DIEA* A solução resultante é mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, depois a DMF é removida sob vácuo e a mistura resultante é liofilizada. 0 péptido cíclico (ii) é purificado por cromatografia líquida de fase inversa e caracterizado por HPLC analítica, coluna Waters C18 Deltapack 3,9x150 mm, com um gradiente de acetonitrilo contendo ácido trifluoroacético 0,1% (v/v) (fase B) vs ácido trifluoroacético aquoso 0,1% (v/v) (fase A), bem como 20 a 80% de fase B, em 20 min. a uma razão de 1 ml/min, com controlo U.V. a 210 nm. Tempo de retenção (Rt) = 10,6'? pureza cromatográfica: > 99%.
Obtiveram-se os seguintes péptidos pelo processo acima descrito e usando reagentes adequados: Η-Leuψ [CH2NH]Asp(NH-CH2-(l-adamantil) )-Gln-Trp-Phe-/3Ala-OH tempo de retenção (Rt) = 9,5'; pureza cromatográfica: > 99%.
H-LeuVp [CH2NH]Asp(NH-CH2-C6H11)-Gln-Trp-Phe-j8Ala-0H tempo de retenção (Rt) = 9,0'; pureza cromatográfica: > 99%.
H-Leu ψ [CH2NH]Glu(NHBzl)-Gln-Trp-Phe-/3Ala-OH tempo de retenção (Rt) = 9,3'? pureza cromatográfica: > 99%.
H-Leu ψ [ CH2NH ] Asp ( NMeBzl) -Gln-Trp-Phe-/3Ala-OH tempo de retenção (Rt) = 9,8'; pureza cromatográfica: > 99%.
H-Leu ψ [CH2NH] CH( (CH2) 3Bzl) -CO-Gln-Trp-Phe-/3Ala-OH tempo de retenção (Rt) = 11'; pureza cromatográfica: > 99%. 74 243 ΜΕΝ 6+10 -13-
H-Leu-Asp (NHBzl) -Gln-Trp-Phe-/3Ala-OH tempo de retenção (Rt) = 9,6'; pureza cromatográfica: > 99%.
H-Leu-Cha-Gln-Trp-Phe-/3Ala-OH tempo de retenção (Rt) = 9,8'; pureza cromatográfica: > 99%.
Η-Leu ^ [CH2NH]Asp(OBzl) -Gln-Trp-Phe-/3Ala-OH tempo de retenção (Rt) =10,7'; pureza cromatográfica: > 99%.
Η-Leu f [CH2NH] Leu-Gln-Trp-DPhe-/3Ala-OH
tempo de retenção (Rt) = 7,7'; pureza cromatográfica: > 99%. Η-Leu Ϋ [CH2NH] Lys (Z) -Gln-Trp-Phe-/SAla-OH
tempo de retenção (Rt) = 8,9pureza cromatográfica: > 99%. Η-Leu ψ[CH2NH]Cha-Gln-Trp-DPhe-^Ala-OH
tempo de retenção (Rt) - 9,0'; pureza cromatográfica: > 99%. Η-Leu [ CH2NH] Nal-Gln-Trp-Phe-/3Ala-OH
tempo de retenção (Rt) = 9,9'; pureza cromatográfica: > 99%. Η-Leu Ϋ [ CH2NMe ] Cha-Gln-Trp-Phe-j8Ala-OH tempo de retenção (Rt) = 11,1'; pureza cromatográfica: > 99%.
Os quais são ciclizados nos seguintes péptidos cíclicos: ciclo (Leu [CH2NH] Asp (NH-CH2- (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jBAla) tempo de retenção (Rt) = 11,0'; pureza cromatográfica: > 99%. ciclo (Leu^ [CH2NH] Asp(NH-CH2-C6H11) -Gln-Trp-Phe-/SAla) tempo de retenção (Rt) = 11,2'; pureza cromatográfica: > 99%. ciclo (Leu f [ CH2NH] Glu (NHBzl) -Gln-Trp-Phe-/SAla) tempo de retenção (Rt) = 10,0'; pureza cromatográfica: > 99%. ciclo (Leu y [CH2NH]Asp(NMeBzl) -Gln-Trp-Phe-/9Ala) tempo de retenção (Rt) = 12,5'; pureza cromatográfica: > 99% 74 243 ΜΕΝ 6+10 14
ciclo(Leu^ [CH2NH]CH( (CH2) 3Bzl)-CO-Gln-Trp-Phe-/SAla) tempo de retenção (Rt) = 13,5'; pureza cromatográfica: > 99%. ciclo (Leu-Asp (NHBzl) -Gln-Trp-Phe-j3Ala) tempo de retenção (Rt) = 10,6'; pureza cromatográfica: > 99%. ciclo (Leu-Cha-Gln-Trp-Phe-jSAla) tempo de retenção (Rt) = 11,2'; pureza cromatográfica: > 99%. ciclo (Leu Ϋ [ CH2NH] Asp (OBzl) -Gln-Trp-Phe-j8Ala tempo de retenção (Rt) = 9,8'; pureza cromatográfica: > 99%. ciclo(Leu ^ [CH2NH]Leu-Gln-Trp-DPhe-jSAla) tempo de retenção (Rt) = 9,4'; pureza cromatográfica: > 99%. ciclo (Leu f [CH2NH] Lys (Z) -Gln-Trp-Phe-/?Ala) tempo de retenção (Rt) = 10,7'; pureza cromatográfica: > 99%. ciclo (Leu ψ* [CH2NH] Cha-Gln-Trp-Phe-/3Ala) tempo de retenção (Rt) = 11,1'; pureza cromatográfica: > 99%. ciclo (Leu ψ [ CH2NH ] Nal-Gln-Trp-Phe-/3Ala) tempo de retenção (Rt) = 13,0'; pureza cromatográfica: > 99%. ciclo (Leu Ϋ[CH2NMe ] Cha-Gln-Trp-Phe-0Ala) . . . .. tempo de retenção (Rt) = 12,2'; pureza cromatográfica: > 99%.
ACTIVIDADE BIOLOGICA
Analisou-se, através de um teste in vitro, a capacidade dos péptidos descritos no presente invento de reagir com o receptor A da neuroquinina como agonistas ou como antagonistas. A preparação usada para o teste era caracterizada pelo facto da resposta biológica produzida pelas taquiquininas, e péptidos relacionados, ser exclusivamente determinada pelo receptor A da neuroquinina (receptor NK-2). A dita preparação consistia de artéria pulmonar de coelho, isolada, submetida a uma contracção, dependente da dose, provocada por taquiquininas (Rovero e col., Neuropeptides, 1989, 13, 263-270). A determinação da actividade
74 243 ΜΕΝ 6+10 peptídica na preparação do teste, era baseada na utilização de uma concentração de NKA (3 nM), provocando uma resposta igual a 45% da resposta máxima. Os péptidos aqui considerados foram adicionados à preparação em concentrações crescentes. A sua activi-dade foi avaliada pela inibição de resposta à NKA. Avaliou-se a capacidade dos péptidos aqui descritos de reagir com o receptor da substância P (receptor NK-1) como agonistas ou como antagonistas, por um teste in vitro. em que a resposta biológica produzida pelas taquiquininas, e péptidos relacionados, era determinada exclusivamente no receptor SP. A preparação de teste consistia de ileon de cobaio, isolado, submetida a uma contracção, dependente da dose (Lee e col., Schnied. Arch. Pharmacol., 1982, 318. 281-287). A determinação de actividade peptídica na preparação de teste, baseou-se na utilização de uma concentração de éster metílico SP (10 nM), provocando uma resposta igual a 45% da resposta máxima (S. Dion e col., Life Sc., 1987, 41 2269-2278). Os péptidos aqui considerados foram adicionados à preparação em concentrações crescentes. A sua actividade foi avaliada como a inibição de resposta à SP, com resultados satisfatórios.
Os compostos abrangidos pelo invento são adequados para administração terapêutica a animais superiores e ao homem, por via parentérica, oral, dérmica, nasal, inalatória e sublingual, com efeitos farmacêuticos correspondentes às propriedades descritas. No caso da administração parentérica (endovenosa, intramuscular, intradérmica), usam-se soluções estéreis ou preparações liofili-zadas dos compostos. No caso da administração oral, são usadas, convenientemente, preparações tais como comprimidos, cápsulas e xaropes. Os unguentos e cremes, adequadamente doseados, são utilizáveis por via dérmica. No caso da instilação ou inalação nasal e na administração sublingual, os compostos a serem usados são, respectivamente, soluções aquosas, preparações para aerossol ou cápsulas.
As doses para tratamento terapêutico variam de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal. 74 243 ΜΕΝ 6+10
TABELA 1
Processo de síntese automático. Boc
Ciclo reagente Tempo 1 DCM lxl min 2 50% TFA/DCM 1X5 min 3 50% TFA/DCM 1x15 min 4 DCM 3x1 min 5 5% DIEA/DCM 2xl min 6 DCM 2X1 min 7 DMF 2x1 min 8 Anidrido Boc-AA em DCM/DMF 1X60 min 9 DMF lxl min 10 DCM lxl min 11 Repetir ciclos 9 e 10 12 DCM 3X1 min
Volume de solvente: 10-20 ml/g de resina

Claims (23)

  1. 74 243 ΜΕΝ 6+10 -17- REIVXNDICACÕES 1 - Hexapéptidos cíclicos caracterizados por possuírem a fórmula geral: I-^NH-CHR1-W-CHR3-CO-A1-A2-A3-/3Ala-, I I I_I em que R-L = H, alquilo C1_4 linear ou ramificado R3 = cadeia lateral de aminoácido natural ou não natural livre ou protegida ou R3 = (CH2)n-R" onde n = 1, 2, 3, 4, 5 R” = ciclo-octilo, adamantilo, ciclo-hexilo, naftilo R" = fenilo quando n é diferente de 1 R" = um grupo carboxiamida substituído quando n = 1, 2 = Gin, DGln A2 = Trp, DTrp A3 = Phe, DPhe W = CO-NR', CH2-NR# onde R' = H, CH3 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos ou bases orgânicas ou inorgânicas.
  2. 2 - Hexapéptidos cíclicos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por: os alquilos C1-4 lineares ou ramificados serem seleccionados do grupo consistindo em: metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo; o aminoácido natural ser seleccionado do grupo consistindo em: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, triptofano, metionina, serina, treonina, cisteína, tirosina, asparagina, glutamina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina, histidina, nas suas formas L ou D; o aminoácido não natural ser seleccionado do grupo -18- 74 243 ΜΕΝ 6+10 consistindo em: 0-alanina, ácido D ou L 2-amino-isobutírico, ácido D ou L 2,3-diaminopropiónico, D ou L norleucina, D ou L alo-isoleucina, D ou L ácido piroglutâmico, D ou L 3-hidroxiprolina, D ou L 4-hidroxiprolina, D ou L fenilalanina, substituída na posição orto, meta ou para, D ou L tienilalanina, D ou L piridilalanina, /3(2 ou 3-benzotienilalanina), ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-3-carboxílico? o protector da cadeia do aminoácido ser seleccionado do grupo consistindo em: Mbs, Mtr, N02, Z, Tos, Pmc, For, Me, Ac, 2-Br-Z, 2-C1-Z, Bzl, 2,6-dicloro-Bzl, SO3H, Fmoc, OMe, OBzl, OFm, ONp, OSu.
  3. 3 - Hexapéptidos de acordo com a reivindicação 2, caracterizados por: a cadeia lateral protegida de um aminoácido natural ou não natural ser seleccionada do grupo consistindo em: L ou D Arg(Mbs), L ou D Arg(Mtr), L ou D Arg(N02), L ou D Arg(Z), L ou D Arg(Tos), L ou D Arg(Pmc), L ou D Trp(For), L OU D Trp(Mts), L ou D Tyr(Me), L ou D Tyr(Ac), L ou D Tyr(2-Br-Z), L ou D Tyr(Bzl), L ou D Tyr(2,6-dicloro-Bzl), L ou D Tyr(S03H), L ou D Ser(Me), L ou D Ser(Ac), L ou D Ser(Bzl), L ou D Ser(2,2-dicloro-Bzl), L ou D Ser(S03H), L ou D Lys(Ac), L ou D Lys(2-Br-Z), L ou D Lys(2-Cl-Z), L ou D Lys(Fmoc), L ou D Lys(Z), L ou D Lys(Tos), L ou D Lys(Me), L ou D Lys(Bzl), L ou D Asp(OMe), L ou D Asp(OBzl), L ou D Asp(OFm), L ou D Asp(ONp), L ou D Asp(Osu), L ou D Glu(OMe), L ou D GlU(OBzl), L ou D Glu(OFm), L ou D Glu(ONp), L ou D Glu(OSu).
  4. 4 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por = isobutilo.
  5. 5 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por A2 = Trp.
  6. 6 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R3 = (CH2)n~c6Hll' em que n = 2, 3, 4, 5.
  7. 7 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 5,
    74 243 ΜΕΝ 6+10 1-naftilo), em que n = 2, 3, A, caracterizado por R3 = (CH2)n-( 5.
  8. 8 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 5# caracterizado por R3 = (CH2)n“(l-adamantilo) # em que η = l, 2, 3, A, 5.
  9. 9 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R3 = (CH2)n-ciclo-octilo, em que n = 1, 2, 3, 4, 5.
  10. 10 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R3 = (CH2)n-C6H5/ em que n = 2, 3, A, 5.
  11. 11 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R3 = (CH2)n-CONHBzl, em que n = 1, 2.
  12. 12 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 5f caracterizado por R3 = (CH2)n-CONMeBzlf em que n = 1, 2.
  13. 13 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R3 = (CH2)n-CONHCH2CgH^1, em que n = 1, 2.
  14. 14 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 5f caracterizado por R3 = (CH2)n-CONMeCH2C6H11, em que n = 1, 2.
  15. 15 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 5# caracterizado por R3 = (CH2)n-CONHCH2(l-adamantilo), em que n = 1, 2.
  16. 16 - Hexapéptido cíclico de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R3 = (CH2)n-CONMeCH2(l-adamantilo), em que n = 1, 2.
  17. 17 - Hexapéptido cíclico de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1# caracterizado por ser seleccionado do grupo consistindo em: ciclo (Leu-Cha-Gln-Trp-Phe-/3Ala)
    74 243 ΜΕΝ 6+10 -20- ciclo (Leu-Asp (NHBzl) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu-Asp (NMeBzl) -Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo (Leu-Asp (NHCH2C6H11) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo(Leu-Asp(NMeCH2CgH11)-Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo(Leu-Glu(NHBzl) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu-Glu( NMeBzl) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu-Glu (NHCH2C6H11) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu-Glu (NMeCH2C6H11) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu-Glu( NHCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu-Glu(NMeCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo (Leu-Asp (NHCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo( Leu-Asp (NMeCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jBAla).
  18. 18 - Hexapéptido cíclico de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado do grupo consistindo em: ciclo (Leu^t CH2NH] Asp (NHBzl) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu^[ CH2NH] Asp (NMeBzl) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu^[ CH2NH] Asp (NHCH2CgH11) -Gln-Trp-Phe-jBAla ) ciclo (Leu f[ CH2NH] Asp (NMeCH2C6H11) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu^[CH2NH] Glu(NHBzl) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu^[CH2NH] Glu(NMeBzl) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu<f[ CH2NH] Glu (NHCH2CgH11) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu^[CH2NH] Glu(NMeCH2C6H11) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu^ [CH2NH] Glu( NHCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leuf[ CH2NH] Glu( NMeCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leu^CCH2NH] Asp (NHCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo(Leucp[CH2NH]Asp(NMeCH2( 1-adamantil))-Gln-Trp-Phe-jSAla). ciclo (Leuf'[CH2NH] Asp (OBzl) -Gln-Trp-Phe-jBAla). ciclo (Leuf [CH2NH] Cha-Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leuf [CH2NH] Nal-Gln-Trp-Phe-jBAla).
  19. 19 - Hexapéptido cíclico de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado do grupo consistindo em: ciclo (Leuf[ CH2NMe ] Asp (NHBzl) -Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo (Leu<f [CH2NMe ] Asp (NMeBzl) -Gln-Trp-Phe-jBAla) ciclo (Leuf [ CH2NMe ] Asp (NHCH2CgH11) -Gln-Trp-Phe-jBAla)
    74 243 MEN 6+10 -21- ciclo (Leu^ [ CH2NMe ] Asp (NMeCH2C6Hi;L) -Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo (Leu^[CH2NMe ] Glu (NHBz 1) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu^ [ CH2NMe ] Glu (NMeBz1) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu^jp [ CH2NMe ] Glu (χ) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu^ [ CH2NMe ] Glu (NMeCH2CgH11) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Ββυγ[ΟΗ2ΝΜβ]β1υ(ΝΗ€Η2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu^t CH2NMeNMe] Glu(NMeCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu^[CH2NMe] Asp (NHCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-£Ala) ciclo (Leu']'[CH2NMe] Asp (NMeCH2 (1-adamantil)) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu^[CH2NMe ] CH((CH2) 3Bzl) CO-Gln-Trp-Phe-/3Ala) ciclo (Leuf [CH2NMe] Asp(OBzl) -Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu^f CH2NMe ] Nal-Gln-Trp-Phe-jSAla) ciclo (Leu^[CH2NMe ] Cha-Gln-Trp-Phe-jSAla).
  20. 20 - Hexapéptido cíclico de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado do grupo consistindo em: ciclo (Leuf [CH2NH] CH( (CH2) 3Bzl)C0-Gln-Trp-Phe-j8Ala) ciclo (Leu-NH-CH( (CH2) 3Bzl)CO-Gln-Trp-Phe-jSAla).
  21. 21 - Processo de preparação de péptidos de acordo com a reivindicação l, caracterizado por incluir a síntese em fase sólida da cadeia peptídica da extremidade do terminal C para a extremidade do terminal N, sobre um suporte polimérico insolúvel, a introdução da ligação iminometileno, a separação subsequente do suporte polimérico por hidrólise em ácido fluorídrico anidro e a ciclização do péptido linear em solventes orgânicos polares.
  22. 22 - Processo de preparação de péptidos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por incluir a síntese em fase sólida da cadeia peptídica da extremidade do terminal C para o terminal N, sobre um suporte polimérico insolúvel, a introdução da ligação iminometileno, a separação subsequente do suporte polimérico por hidrólise em ácido trifluoroacético e a ciclização do péptido linear em solventes orgânicos polares.
  23. 23 - Composições farmacêuticas caracterizadas por conterem -22- -22-
    V Lisboa, 74 243 ΜΕΝ 6+10 péptidos de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento de doenças em que as taquiquininas desempenham um papel patogénico. -2 m 1992 Por A. MENARINI INDUSTRIE FARMACEUTICHE RIUNITE S.r.l. =0 AGENTE OFICIAL=
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