KR20220093087A

KR20220093087A - Mmp2 저해 작용을 갖는 폴리펩티드

Info

Publication number: KR20220093087A
Application number: KR1020227007099A
Authority: KR
Inventors: 마사토 하야시; 도모키 다케우치; 유사쿠 노무라; 도모코 다미타; 리에 시모노
Original assignee: 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2019-11-08
Filing date: 2020-11-06
Publication date: 2022-07-05
Also published as: US20240199692A1; CN114450294A; ZA202205158B; TW202132327A; CA3160310A1; AU2020380902A1; IL292684A; EP4056581A1; MX2022005440A; EP4056581A4; BR112022007729A2; JPWO2021090959A1; WO2021090959A1

Abstract

본 발명은 MMP2를 저해하는 작용을 갖는, 하기 식 [I']로 표시되는 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

Description

MMP2 저해 작용을 갖는 폴리펩티드

본 발명은 매트릭스 메탈로프로테아제2(이하, 적절하게 「MMP2」라고 약기한다.)를 저해하는 작용을 갖는, 치환되어 있는 폴리펩티드 화합물에 관한 것이다.

매트릭스 메탈로프로테아제는 아연을 활성 중심으로 갖는 엔도펩티다아제이며, 24종류의 유전자가 알려져 있다. MMP는 콜라겐이나 젤라틴 등의 세포 외 매트릭스를 분해하는 점에서, 뼈 리모델링이나 창상 치유 등 생리 현상 뿐만 아니라, 염증이나 암의 진행 등의 병적 과정에도 관여하고 있다(비특허문헌 1 참조).

지금까지 MMP 저해에 의한 항암 작용에 착안하여, 복수의 MMP 저해제의 임상 시험이 실시되었지만, 상대적으로 각종 MMP 서브타입에 대하여 비선택적인 저해 작용이 원인이라고 생각되는 골격 근육통 등의 부작용이나 암 전이 조장의 가능성에 의해 단념되고 있다(비특허문헌 2 및 3 참조).

MMP2의 활성화는, 암 세포의 침윤 그리고 전이에 있어서 중요한 작용을 하고 있는 것이 보고되어 있다. 암 세포의 침윤 및 전이는 악성 종양의 예후에 관계되는 중요한 인자이며, MMP2 활성을 억제하는 것은 암 제어에 있어서 유효한 치료 수단이 될 수 있다. MMP2 유전자 결손 동물에서는, 암의 증식이 억제되어 있어, MMP2는 암의 증식에 중요한 역할을 하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 4 참조). 또한, 유방암, 췌장암, 방광암, 대장암, 난소암, 전립선암, 뇌종양, 위암, 간세포암, 두경부암, 멜라노마, 자궁암, 식도암, 신장 세포암, 폐암, 신경교종 등의 각종 암 환자에 있어서 MMP2가 병태 진전에 관련되어 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5 및 6 참조). 한편, MMP2는 비종양성 질환에 있어서도 이들 병태의 형성에 관여하고 있는 것이 보고되어 있다.

만성 신장병에서는, MMP2가 요세관 기저막의 구조를 변환함으로써 요세관의 상피 간엽 이행을 야기하여, 요세관 위축, 섬유화 그리고 신장 기능 저하를 유발하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 7 참조). 또한, 만성 신장병 환자에서는 혈액 중에 있어서의 MMP2 농도의 상승이 보이고 있다(비특허문헌 8 및 9 참조). 또한, MMP2 유전자 결손 동물에서는 편측 요관 결찰에 의해 유도되는 신장의 섬유화가 억제되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 10 및 11 참조). 이것으로부터, 만성 신장병의 병태 진전을 제어하기 위하여 MMP2 활성을 억제하는 것은 유효한 치료 수단이 될 수 있다.

특발성 폐섬유증에서는, 폐포 상피 세포, 섬유 아세포 및 마크로파지에 있어서 MMP2의 발현 항진이 보이고 있고, 특히 급속한 진전을 수반하는 특발성 폐섬유증 환자에서는 폐포 세정액 중의 MMP2의 발현 항진이 보이고 있다(비특허문헌 12 및 13 참조). 또한 비선택적 MMP 저해제에 의해, 블레오마이신 유발 폐섬유증 마우스의 폐중 콜라겐 함량을 감소시키는 효과(비특허문헌 14 참조)나, TGFβ에 의해 유발되는 폐실질 섬유 아세포의 형질 전환을 억제하는 효과가 보고되어 있다(비특허문헌 15 참조). 이것으로부터, 특발성 폐섬유증의 병태 진전을 제어하기 위하여 MMP2 활성을 억제하는 것은 유효한 치료 수단이 될 수 있다.

또한, 다발성 경화증, 뇌경색, 동맥 경화, 복부 대동맥류, 복막 경화증, 심근경색, 급성 신장 장애, 당뇨병성 신증, 신장 경화증, 사구체 신염, 다발성 낭포신, 다발성 낭포간, 알코올성 간질환, 비알코올성 지방성 간질환, 담즙 울체성 간손상, 만성 폐색성 폐질환, 간질성 폐렴, 당뇨병 망막증, 가령성 황반 변성, 쇼그렌 증후군, 수막염, 근디스트로피, 강피증, 염증성 장질환, 결핵 등의 비종양성 질환에 있어서는 MMP2와의 관련이 시사되어 있다(비특허문헌 16 참조).

이러한 점에서, MMP2를 선택적으로 저해하는 수단을 찾아내는 것은, MMP2가 관여하는 질환의 유효한 치료법을 확립하기 위한 실현성이 높은 어프로치이다.

그런데, MMP2 저해 작용을 갖는 저분자 화합물로서, 히드록삼산이나 카르복실산을 아연 킬레이터로서 도입한 화합물의 보고가 있다. 그러나, 선택적 MMP2 저해 작용을 나타내는 것은 알려져 있지 않다(예를 들어, 비특허문헌 17 및 18 참조).

또한, 10개의 천연 아미노산을 포함하는 펩티드 화합물 「β-아밀로이드 프리커서 프로테인(APP-IP, IIe-Ser-Tyr-Gly-Asn-Asp-Ala-Leu-Met-Pro)」이 선택적 MMP2 저해 작용을 나타내는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 19 참조). 그러나, 일반적으로는, 펩티드 화합물은 체내에서의 대사, 배설이 빠른 점에서, 펩티드 화합물을 투여하더라도, 기대되는 약리 작용이 지속되지 않는 것이 알려져 있다.

H.J.Ra and W.C.Parks Matrix Biol., 2007, 26(8), 587-596. A.H.Drummond et al. Ann N Y Acad Sci., 1999, 878, 228-235. A.D.Baxter et al. Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 1465-1468. T.Itoh et al. Cancer Res., 1998, 58, 1048-1051. R.Roy et al. J Clin Oncol., 2009, 27, 5287-5297. T.Turpeenniemi-Hujanen Biochimie., 2005, 87, 287-297. S.Cheng et al. FASEB J., 2006, 20, 1898-1900. K.Pawlak et al. Clin Biochem., 2011, 44, 838-843. H.R.Chang et al. Clin Chim Acta., 2006, 366, 243-248. X.Du et al. Lab Invest., 2012, 92, 1149-1160. M.K.Tveitaras et al. PLoS One., 2015, 10, e0143390. M.Selman et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 2000, 279, L562-L574. M.Suga et al. Am J Respir Crit Care Med., 2000, 162, 1949-1956. M.Corbel et al. J Pathol., 2001, 193, 538-545. J.Michael et al. Am J Respir Cell Mol Biol., 2009, 41, 731-741. A.Tokito et al. Int J Mol Sci., 2016, 17, E1178. D.E.Levy et al. J Med Chem., 1998, 41, 199-223. Y.Tamura et al. J Med Chem., 1998, 41, 640-649. S.Higashi et al. J Biol Chem., 2003, 278, 14020-14028.

본 발명의 목적은, 신규 MMP2 저해제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 상기 과제를 달성하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 식 [I']로 표시되는 화합물(이하, 화합물 [I']이라고 기재하기도 한다.)이 MMP2를 저해하는 작용을 가짐을 알아냈다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

즉, 본 발명의 양태는, 이하와 같다.

(1) 본 발명의 하나의 양태로서는,

하기 식 [I']

(상기 식 [I'] 중,

AA¹은,

Asp,

β-Asp, β-(d)-Asp, γ-Glu, 또는 γ-(d)-Glu

를 나타내고,

AA²는,

Ala,

하기 식 [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], [IV-12], [IV-13]

으로 표시되는 기,

하기 식 [IV-27]

로 표시되는 기,

Pro, 하기 식 [II-1], 및 [II-2]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기를 나타내고,

여기서, R^AA2는, 히드록시 또는 아미노를 나타내고,

또한, AA¹ 및 AA²는 합쳐져서, 하기 식 [IV-32]

로 표시되는 구조를 취해도 되고,

AA³은,

Val, Leu, Ile, 하기 식 [IV-2]

로 표시되는 기,

Phe, Trp,

Tyr, Lys, 하기 식 [IV-3], [IV-4], [IV-5]

로 표시되는 기, 및

하기 식 [IV-9]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기

를 나타내고,

AA⁴는,

단결합,

Gly, (d)-Ala, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile,

Pro, (d)-Pro,

(N-Me)Phe, (d)-Phe,

(N-Me)Tyr, (d)-Tyr,

(N-Me)Ser, (d)-Ser, homoSer, (d)-Thr,

Met, (N-Me)Met,

(N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-(N-Me)Glu, homoGlu,

(N-Me)Asn,

(N-Me)Arg, (d)-Arg,

하기 식 [IV-7], [IV-9], [IV-13]

으로 표시되는 기,

Lys, 및 (N-Me)Lys로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기를 나타내고,

여기서, AA⁴가 Lys를 나타내는 경우,

해당 Lys의 측쇄의 아미노는 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐로 치환되어도 되고,

AA⁵는,

단결합,

Ala, 하기 식 [IV-1]

로 표시되는 기,

하기 식 [IV-27], [IV-28], [IV-29]

로 표시되는 기,

Pro, (d)-Pro, β-homoPro, homoPro, 하기 식 [II-1']

로 표시되는 기,

Phe, His,

Thr,

Arg, (d)-Arg,

하기 식 [IV-7], [IV-9], [IV-13]

으로 표시되는 기,

Lys, (d)-Lys,

β-Ala, (N-Me)-β-Ala, GABA, Ape, Acp,

하기 식 [III-6] 내지 [III-13]

으로 표시되는 기,

하기 식 [IV-25] 및 [IV-26]

으로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기

를 나타내고,

W¹은, -L¹- 또는 -L^1'-L^1"-를 나타내고,

L¹은, 단결합을 나타내고,

L^1'는,

단결합,

β-Ala, GABA, (N-Me)GABA, Ape, Acp,

하기 식 [III-6] 내지 [III-13]

으로 표시되는 기,

하기 식 [IV-23] 및 [IV-24]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기

를 나타내고,

L^1"는,

단결합,

Gly, (N-Me)Gly,

Ala, (N-Me)Ala, (d)-Ala, Val, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile,

하기 식 [IV-27]

로 표시되는 기,

Pro, (d)-Pro, homoPro, Phe, (N-Me)Phe, (d)-Phe,

His, (d)-His, Trp, (N-Me)Trp, (d)-Trp,

Tyr, (N-Me)Tyr, (d)-Tyr,

(d)-Ser, homoSer, Thr, (N-Me)Thr, (d)-Thr,

Cys, (d)-Cys, Met, (N-Me)Met,

(N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-Glu,

Asn, (N-Me)Asn, (d)-Asn, Gln, (N-Me)Gln, (d)-Gln,

Arg, (N-Me)Arg, (d)-Arg, Cit, (d)-Cit,

하기 식 [IV-7], [IV-9], [IV-10], [IV-13]

으로 표시되는 기,

Lys, (N-Me)Lys, (d)-Lys, 하기 식 [IV-14]

로 표시되는 기,

β-Ala,

β-Asp, β-(d)-Asp,

하기 식 [III-6] 및 [III-7]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기

를 나타내고,

여기서, L^1"가 Lys 또는 (d)-Lys를 나타내는 경우,

해당 Lys 및 (d)-Lys의 측쇄의 아미노는 하기 식 [VII-1]로 표시되는 기로 치환되어도 되고,

상기 식 [VII-1] 중,

FA^N은, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐을 나타내고,

AA^N5는,

단결합,

Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys,

γ-Glu, 또는

하기 식 [IV-24]

로 표시되는 기

를 나타내고,

AA^N4는,

단결합,

Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys, 또는

하기 식 [IV-24]

로 표시되는 기

를 나타내고,

AA^N3은,

단결합,

Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys,

γ-Glu, 또는

하기 식 [IV-24]

로 표시되는 기

를 나타내고,

AA^N2는,

단결합, 또는

(d)-Lys

를 나타내고,

AA^N1은,

단결합, 또는

(d)-Lys

를 나타내고,

또한, L^1"가 Glu로 표시되는 경우이며, 또한, AA³이 Lys로 표시되는 경우,

상기 식 [I']로 표시되는 화합물은, 하기 식 [I'-α]로 표시되는 바와 같이,

당해 2개의 아미노산의 측쇄 관능기와 각각 결합하고 있는 L³과 합쳐져서 환상 구조를 형성할 수 있고,

이때, 해당 L³은, Gly, β-Ala, 또는 GABA를 나타내고,

L^N1은, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-를 나타내고,

L^N2는,

단결합,

C_1-3 알칸디일,

C_2-3 알켄디일,

에틴디일,

식 -O-,

식 -C(=O)-, 식 -C(=O)-NH-, 또는

트리아졸디일

를 나타내고,

L²는, 단결합을 나타내고,

환 A는, 방향환 또는 헤테로 방향환을 나타내고,

R^A1, R^A2는, 독립적으로,

수소 원자,

할로겐 원자,

C_1-6 알킬, 또는

C_1-6 알콕시

를 나타내고,

환 B는,

아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,

R^B1, R^B2, R^B3은, 독립적으로,

수소 원자,

카르바모일,

시아노,

할로겐 원자,

C_1-6 알킬(해당 C_1-6 알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 할로 C_1-6 알킬,

C_1-6 알콕시(해당 C_1-6 알콕시는, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 할로 C_1-6 알콕시,

C_1-6 알킬카르보닐,

C_1-6 알킬카르보닐아미노,

모노 C_1-6 알킬아미노카르보닐, 디 C_1-6 알킬아미노카르보닐

(해당 모노 C_1-6 알킬아미노카르보닐 및 디 C_1-6 알킬아미노카르보닐 중의 알킬은, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 및 아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),

C_1-6 알킬술포닐, 또는

아릴

을 나타내고,

W^C는, 단결합 또는 1 내지 3개의 아미노산을 포함하는 링커이며,

여기서, 해당 링커를 형성하는 1 내지 3개의 아미노산은,

Gly,

Pro,

Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys,

β-Ala, GABA, 및 Ape

로 이루어지는 군에서 각각 동일하게 또는 다르게 선택되고,

여기서, W^C로 표시되는 기에 Lys 또는 (d)-Lys가 포함되어 있는 경우,

해당 Lys 및 (d)-Lys의 측쇄의 아미노는, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐, Lys(해당 Lys의 측쇄의 아미노는, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐로 치환되어도 된다.), 또는

(d)-Lys(해당 (d)-Lys의 측쇄의 아미노는, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)로

치환되어도 되고,

R^C는, 식 -OH, 식 -NH₂,

C_1-6 알킬아미노(해당 C_1-6 알킬아미노의 C_1-6 알킬은, 히드록시, 아미노, C_1-6 알콕시, 및 1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는

1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴(해당 1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시, 아미노, 및 C_1-6 알킬(해당 C_1-6 알킬은, 1개의 카르바모일로 치환되어도 된다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고, 그리고, 해당 1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴 중 2개의 탄소 원자는, C_1-4 알칸디일로 가교되어도 된다.)이다.)

로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

(2) 본 발명의 다른 양태로서는,

W^C가,

단결합,

Pro,

Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys,

β-Ala, GABA, Ape,

Gly-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Arg, Gly-(d)-Arg-(d)-Lys,

Lys-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-(d)-Lys,

Arg-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Lys,

Lys-(d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-Lys,

β-Ala-(d)-Lys, β-Ala-(d)-Lys-(d)-Arg, β-Ala-(d)-Arg-(d)-Lys- 또는 β-Ala-(d)-Arg-(d)-Arg

이고,

여기서, W^C로 표시되는 기에 Lys가 포함되어 있는 경우,

해당 Lys의 측쇄의 아미노는, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐 또는

치환되어도 되는,

(1)에 기재된 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

(3) 본 발명의 다른 양태로서는,

환 A가, 벤젠환, 티오펜환, 또는 피리딘환이며,

R^A1, R^A2가, 독립적으로,

수소 원자, 또는

할로겐 원자

이고,

환 B가,

페닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 또는 벤조푸라닐이며,

R^B1, R^B2, R^B3이, 독립적으로,

수소 원자,

카르바모일,

시아노,

할로겐 원자,

C_1-6 알킬카르보닐,

모노 C_1-6 알킬아미노카르보닐, 디 C_1-6 알킬아미노카르보닐

(해당 모노 C_1-6 알킬아미노카르보닐 및 디 C_1-6 알킬아미노카르보닐 중의 알킬은, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 및 아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는

C_1-6 알킬술포닐

이고,

R^C가, 식 -OH, 식 -NH₂,

C_1-6 알킬아미노(해당 C_1-6 알킬아미노의 C_1-6 알킬은, 히드록시, 아미노, C_1-6 알콕시, 및 모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),

아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐(해당 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐은, 히드록시, 아미노, 및 C_1-6 알킬(해당 C_1-6 알킬은, 1개의 카르바모일로 치환되어도 된다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,

그리고, 해당 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐 중 2개의 탄소 원자는, C_1-4 알칸디일로 가교되어도 된다.)인,

(1) 또는 (2)에 기재된 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

(4) 본 발명의 다른 양태로서는,

상기 식 [I']로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드에 있어서,

환 A가 벤젠환이며,

환 B가 페닐이며,

L^1"가,

단결합,

Gly, (N-Me)Gly,

Ala, (N-Me)Ala, (d)-Ala, Val, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile,

하기 식 [IV-27]

로 표시되는 기,

Pro, (d)-Pro, homoPro, Phe, (N-Me)Phe, (d)-Phe,

His, (d)-His, Trp, (N-Me)Trp, (d)-Trp,

Tyr, (N-Me)Tyr, (d)-Tyr,

(d)-Ser, homoSer, Thr, (N-Me)Thr, (d)-Thr,

Cys, (d)-Cys, Met, (N-Me)Met,

(N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-Glu,

Asn, (N-Me)Asn, (d)-Asn, Gln, (N-Me)Gln, (d)-Gln,

Arg, (N-Me)Arg, (d)-Arg, Cit, (d)-Cit,

하기 식 [IV-7], [IV-9], [IV-10], [IV-13]

으로 표시되는 기,

Lys, (N-Me)Lys, (d)-Lys, 하기 식 [IV-14]

로 표시되는 기,

β-Ala,

β-Asp, β-(d)-Asp,

하기 식 [III-6] 및 [III-7]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기

이고,

W^C가,

단결합,

Pro,

Arg, (d)-Arg,

Lys, (d)-Lys,

β-Ala, GABA, Ape,

Gly-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Arg, Gly-(d)-Arg-(d)-Lys,

Lys-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-(d)-Lys,

Arg-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Lys,

Lys-(d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-Lys,

β-Ala-(d)-Lys, β-Ala-(d)-Lys-(d)-Arg,

β-Ala-(d)-Arg-(d)-Lys, 또는 β-Ala-(d)-Arg-(d)-Arg

인, (1) 내지 (3)의 어느 것에 기재된 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

(5) 본 발명의 다른 양태로서는,

AA²가, 하기 식 [II-1]

로 표시되는 기,

하기 식 [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], 및 [IV-12]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기이며,

여기서, R^AA2는, 아미노이며,

AA³이, Val, Leu, Ile, Phe, 또는 Trp이며,

AA⁴가, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp, 또는 (N-Me)Glu이며,

AA⁵가, β-Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, 또는 β-homoPro이며,

W^C가, 단결합, Arg, (d)-Arg, Lys, 또는 (d)-Lys이며,

R^C가, 식 -OH 또는 식 -NH₂

인, (1) 내지 (4)의 어느 것에 기재된 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

(6) 본 발명의 다른 양태로서는,

W¹이, -L^1'-L^1"-이며,

L²가, 단결합이며,

AA¹이, Asp이며,

L^1'가, β-Ala, GABA, Ape, Acp, 하기 식 [IV-23] 및 [IV-24]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기

이고,

L^1"가, 단결합, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, 또는 Glu이며,

L^N1이, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,

L^N2가, 식 -O- 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

R^A1, R^A2가, 각각, 수소 원자이며,

R^B1, R^B2, R^B3이, 독립적으로, 수소 원자, 카르바모일, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시, 또는 할로 C_1-6 알콕시

인, (1) 내지 (5)의 어느 것에 기재된 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.

(7) 본 발명의 다른 양태로서는,

W¹이, -L¹-이며, 여기서, L¹은, 단결합이며,

L²가, 단결합이며,

AA¹이, β-Asp, β-(d)-Asp, γ-Glu, 또는 γ-(d)-Glu이며,

AA²가, 하기 식 [II-1]

로 표시되는 기,

하기 식 [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], 및 [IV-12]

여기서, R^AA2는, 아미노이며,

AA³이, Val, Leu, Ile, Phe, 또는 Trp이며,

AA⁴가, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp, 또는 (N-Me)Glu이며,

AA⁵가, β-Ala, GABA, Ape, Acp, 또는 β-homoPro이며,

L^N1이, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,

L^N2가, 단결합, 식 -O- 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

R^A1, R^A2가, 각각, 수소 원자이며,

(8) 본 발명의 다른 양태로서는,

상기 식 [I']로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드가

하기 식 [I]

로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드이며,

상기 식 [I] 중,

AA¹은, β-Asp, γ-Glu, 또는 γ-(d)-Glu이며,

AA²는, 하기 식 [II-1] 또는 식 [II-2]

로 표시되는 기

이고,

여기서, R^AA2는, 히드록시 또는 아미노이며,

AA³은, Val, Leu, Ile, Phe, 또는 Trp이며,

AA⁴는, 단결합, Pro, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Asp, 또는 (N-Me)Glu이며,

AA⁵는, 단결합, Pro, (d)-Pro, β-homoPro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, β-Ala, GABA, Ape, 또는 Acp이며,

L¹은, 단결합이며,

L²는, 단결합이며,

L^N1은, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,

L^N2는, 단결합, C_1-3 알칸디일, 식 -O-, 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

R^A는, 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 알콕시이며,

R^B는, 수소 원자, 카르바모일, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 알콕시이며,

L^C는, 단결합, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, 또는 (d)-Lys-(d)-Lys이며,

R^C는, 식 -OH 또는 식 -NH₂

인, (1) 내지 (4)의 어느 것에 기재된 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염

을 제공하는 것이다.

(9) 본 발명의 다른 양태로서는,

AA¹이, Asp, β-(d)-Asp, 또는 γ-(d)-Glu이며,

AA²가, 하기 식 [II-1]

로 표시되는 기,

하기 식 [IV-7] 및 [IV-9]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기

이고,

여기서, R^AA2는, 아미노이며,

AA³이, Val, Leu, 또는 Ile이며,

AA⁴가, (N-Me)Ile 또는 (N-Me)Glu이며,

AA⁵가, Ape 또는 β-homoPro이며,

W¹이, -L¹- 또는 -L^1'-L^1"-이며,

여기서,

L¹은, 단결합이며,

L^1'는, GABA 또는 Ape이며,

L^1"는, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, 또는 Glu이며,

L^N1이, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,

L^N2가, 식 -O- 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

R^A1, R^A2가, 각각, 수소 원자이며,

R^B1, R^B2, R^B3이, 독립적으로, 수소 원자, 카르바모일, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시, 또는 할로 C_1-6 알콕시이며,

W^C가, 단결합 또는 (d)-Lys이며,

R^C가, 식 -NH₂

(10) 본 발명의 다른 양태로서는,

(1) 내지 (5) 중 어느 한 항에 기재된, 이하에 나타내는 화합물에서 선택되는 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:

을 제공하는 것이다.

(11) 본 발명의 다른 양태로서는,

(1) 내지 (10)의 어느 것에 기재된 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약을 제공하는 것이다.

(12) 본 발명의 다른 양태로서는,

(1) 내지 (10)의 어느 것에 기재된 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 MMP2 저해제를 제공하는 것이다.

(13) 본 발명의 다른 양태로서는,

(1) 내지 (10)의 어느 것에 기재된 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 암 세포의 증식, 침윤, 또는 전이의 억제제를 제공하는 것이다.

(14) 본 발명의 다른 양태로서는,

(1) 내지 (10)의 어느 것에 기재된 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 섬유화 억제제를 제공하는 것이다.

(15) 본 발명의 다른 양태로서는,

(1) 내지 (10)의 어느 것에 기재된 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 암 질환 혹은 장기 섬유증, 또는 암 질환 혹은 장기 섬유증에 관련하는 증상의 예방약 또는 치료약을 제공하는 것이다.

본 발명의 화합물(이하, 「본 발명 화합물」이라고 기재하기도 한다.)은 MMP2를 저해하는 작용을 갖는다. 또한, 본 발명 화합물 중에는, MMP2를 선택적으로 저해하는 작용을 갖는 것도 있다.

본 발명은 MMP2를 저해하는 작용을 갖는 상기 식 [I']로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

이하에, 본 발명의 화합물에 대하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 예시된 것에 한정되지는 않는다.

본 명세서 중에 있어서, 「아미노산」이란, 광의로는 아미노와 카르복시의 양쪽의 관능기를 갖는 유기 화합물이다. 한편, 협의로는(특히 생화학의 분야), 생체의 단백질의 구성 유닛이 되는 「α-아미노산」(해당 α-아미노산은, 카르복시가 결합하고 있는 탄소(α 탄소)에 아미노도 결합하고 있는 아미노산이다.)을 가리킨다.

본 명세서에 있어서의 아미노산으로서는, 예를 들어, 천연 단백원성 L-아미노산; 천연 비단백원성 아미노산; 비천연 아미노산을 들 수 있다. 여기서, 비천연 아미노산으로서는, 천연 단백원성 L-아미노산의 D체; 아미노산 변이체 및 유도체 등의 화학 수식된 아미노산; 및 아미노산의 특징인 당업계에서 공지된 특성을 갖는 화학적으로 합성된 화합물 등을 들 수 있다.

본 명세서 중에 있어서, 「아미노산」을, 예를 들어 3문자 표기나 1문자 표기 등과 같이 약칭하지 않고, 그 명칭을 기재하는 경우에는, L체 혹은 D체, 또는 그 양쪽을 포함하는 아미노산을 나타낸다.

본 명세서 중에 있어서, 「아미노산」을, 3문자 표기나 1문자 표기 등에 의해 약칭하여 기재하는 경우에는, L체의 아미노산을 나타낸다. 「아미노산」의 직전에 「L」이나 「l」을 붙여서, L체의 아미노산인 것을 명확히 하는 경우도 있다.

본 명세서 중에 있어서, 「아미노산」의 직전에 「D」나 「d」를 첨부하는 경우에는, D체의 아미노산을 나타낸다.

본 명세서 중에 있어서, 「천연 단백원성 L-아미노산」이란, 단백질을 구성하는, 천연으로 존재하는 L체의 아미노산이며, 예를 들어, Gly나 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, His, Trp, Tyr, Ser, Thr, Met, Cys, Asp, Glu, Asn, Gln, Lys, Arg 등을 들 수 있다.

본 명세서 중에 있어서, 「천연 단백원성 L-아미노산의 D체」란, 상기한 천연 단백원성 L-아미노산의 거울상체를 가리킨다. 글리신 이외의 천연 단백원성 L-아미노산은, 적어도 하나의 비대칭 탄소를 갖고, 광학적으로 활성이다. 글리세르알데히드의 L체, D체의 구조에 준하여, 이들 아미노산의 구조는, L체, D체로 구별된다.

또한, 천연 단백원성 L-아미노산 이외의 아미노산에도, D체의 아미노산은 존재할 수 있다.

본 명세서 중에 있어서, 「천연 비단백원성 아미노산」이란, 단백질을 구성하지 않는, 천연으로 존재하는 아미노산이며, 예를 들어, L-노르류신(이하, Nle라고 기재하기도 하고; 또한, 이하, 본 명세서에 있어서 「괄호 쓰기의 병기」는 약기를 나타낸다.)이나 β-알라닌(β-Ala), L-오르니틴(Orn)을 들 수 있다.

또한, 천연 비단백원성 아미노산이 비대칭 탄소를 갖는 경우에는, 당해 아미노산에는 L체 및 D체가 존재한다. 또한, 천연 비단백원성 아미노산 이외의 아미노산에도, L체와 D체는 존재할 수 있다.

본 명세서 중에 있어서, 「비천연 아미노산」이란, 단백질을 구성하고 있지 않고, 주로 인공적으로 제조된 아미노산이며, 전술한 「천연 단백원성 L-아미노산 및 천연 비단백원성 아미노산」 이외의 아미노산을 가리킨다. 비천연 아미노산으로서, 예를 들어, 천연 단백원성 L-아미노산의 D체(D-Cys, D-Ser 등); α-메틸아미노산(2-아미노이소부티르산(Aib) 등); 측쇄에 여분의 메틸렌을 갖는 아미노산(L-β-호모프롤린(β-Hep 또는 β-homoPro), L-호모세린(Hes 또는 homoSer), L-호모시스테인(Hec 또는 homoCys), L-호모프롤린(homoPro), L-호모글루탐산(homoGlu) 등의 「호모」아미노산); 측쇄 중의 카르복실산 관능기 아미노산이 술폰산기로 치환되는 아미노산(L-시스테인 산 등); 아미노산 변이체 및 유도체 등의 화학 수식된 아미노산(히드록시프롤린, L-2,3-디아미노프로피온산(Dap), L-2,4-디아미노부티르산(Dab), N-메틸글리신 등); 및 아미노산의 특징인 당업계에서 공지된 특성을 갖는 화학적으로 합성된 화합물(4-아미노벤조산 등)을 들 수 있다.

또한, 비천연 아미노산이 비대칭 탄소를 갖는 경우에는, 당해 아미노산에는 L체 및 D체가 존재한다.

본 명세서 중에 있어서의 「비천연 아미노산」의 구체예로서는, 예를 들어, 이하를 들 수 있다.

·(d)-Pro, (d)-Ser, (d)-Thr, (d)-Asp, (d)-Glu, (d)-Arg, (d)-Lys

·β-homoPro

·β-Ala, GABA, Ape, Acp

·(N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Asp, (N-Me)Glu

· 하기 식 [II-1] 또는 식 [II-2]

로 표시되는 기(여기서, R^AA2는, 히드록시 또는 아미노이다),

·후술하는 표 1 및 표 2에 기재된 아미노산

또한, 본 명세서에 있어서의 아미노산의 펩티드 결합에 관여하는 질소 원자는, 알킬화되어 있어도 된다. 그러한 경우, 당해 아미노산은 「N-알킬아미노산」이라고도 불린다. 여기서, 당해 알킬로서는, 예를 들어, 메틸이나 에틸을 들 수 있다.

본 명세서 중에 있어서, 「β-Asp」라고 기재되어 있는 경우에는, 하기 식 [III-1]로 표시되는 구조에 나타내는 바와 같이, 측쇄의 카르복시를 통하여 주쇄의 아미드 결합에 관여하는 아스파르트산을 의미한다. 마찬가지로, 「β-(d)-Asp」, 「γ-Glu」, 「γ-(d)-Glu」라고 기재되어 있는 경우에는, 각각, 하기 식 [III-2] 내지 식 [III-4]로 표시되는 구조를 의미한다.

또한, 「(N-Me)Glu(OtBu)」이라고 기재되어 있는 경우에는, 하기 식 [III-5]로 표시되는 구조에 나타내는 바와 같이, 당해 아미노산(Glu(OtBu))의 N-메틸체를 의미한다.

그리고, 본 명세서 중에 있어서, AA²에 해당하는 구조가 「(2S,4S)-(4-amino)Pro」라고 기재되어 있는 경우에는, 하기 식 [II-3]으로 표시되는 구조를 의미한다. 마찬가지로, 「(2S,4R)-(4-amino)Pro」, 「(2S,4S)-(4-hydroxy)Pro」, 「(2S,4R)-(4-hydroxy)Pro」라고 기재되어 있는 경우에는, 각각, 하기 식 [II-4] 내지 식 [II-6]으로 표시되는 구조를 의미한다. 또한, 「(S)-piperazine」라고 기재되어 있는 경우에는, 하기 식 [II-2]로 표시되는 구조를 의미한다.

본 명세서 중에 있어서, 「n」은 노르말을, 「i」는 이소를, 「s」는 세컨더리를, 「t」 및 「tert」는 터셔리를, 「c」는 시클로를, 「o」는 오르토를, 「m」은 메타를, 「p」는 파라를 나타낸다.

「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 나타낸다.

「C_1-6 알킬」이란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실을 들 수 있다.

「할로 C_1-6 알킬」이란, 할로겐 원자로 치환되어 있는, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬을 나타낸다. 할로겐 원자의 바람직한 치환수는 1 내지 5개이며, 바람직한 할로겐 원자는 불소 원자이다. 예를 들어, 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 1,1,2,2,-테트라플루오로에틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2,2-디플루오로프로필, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일, 1-플루오로펜틸, 1-플루오로헥실, 2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸 등을 들 수 있다.

「아릴」이란, 탄소 원자를 6 내지 14개 갖는 단환식 방향족 탄화수소기 또는 축합 다환식 방향족 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트릴 등을 들 수 있다.

「방향환」이란, 탄소 원자를 6 내지 14개 갖는 단환식 방향족 탄화수소환 또는 축합 다환식 방향족 탄화수소환을 나타낸다. 예를 들어, 벤젠환, 나프탈렌환, 안트라센환 등을 들 수 있다.

또한, 부분적으로 포화된 아릴도 「아릴」에 포함된다. 마찬가지의 것은, 방향환에도 적용된다. 「부분적으로 포화된 아릴」, 및 그것에 대응하는 방향환인 「부분적으로 포화된 방향환」이란, 탄소 원자를 6 내지 14개 갖는 단환식 방향족 탄화수소기 또는 축합 다환식 방향족 탄화수소기가 부분적으로 포화된 기, 및 그러한 구조를 갖는 환을 나타낸다. 예를 들어, 디히드로인데닐, 디히드로인덴환 등을 들 수 있다.

「헤테로아릴」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하게 혹은 다르게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 7원의 단환식 방향족 복소환기 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하게 혹은 다르게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함하는 9 내지 14개의 원자로 구성되는 축합 다환식 방향족 복소환기를 나타낸다. 예를 들어, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴 등을 들 수 있다.

「헤테로 방향환」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하게 혹은 다르게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 7원의 단환식 방향족 복소환 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하게 혹은 다르게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함하는 9 내지 14개의 원자로 구성되는 축합 다환식 방향족 복소환을 나타낸다. 예를 들어, 이미다졸환, 피라졸환, 티오펜환, 티아졸환, 이소티아졸환, 티아디아졸환, 옥사졸환, 이소옥사졸환, 옥사디아졸환, 피롤환, 트리아졸환, 테트라졸환, 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환, 피리다진환, 트리아진환, 인돌환, 벤조피라졸환, 벤조트리아졸환, 벤조푸란환, 벤조티오펜환, 퀴놀린환, 이소퀴놀린환, 퀴녹살린환을 들 수 있다.

또한, 부분적으로 포화된 헤테로아릴도 「헤테로아릴」에 포함된다. 마찬가지의 것은, 헤테로 방향환에도 적용된다. 「부분적으로 포화된 헤테로아릴」, 및 그것에 대응하는 헤테로 방향환인 「부분적으로 포화된 헤테로 방향환」이란, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하게 혹은 다르게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 5 내지 7원의 부분적으로 포화된 단환식 복소환기 또는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 동일하게 혹은 다르게 선택되는 1개 이상의 원자와 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함하는 9 내지 14개의 원자로 구성되는 부분적으로 포화된 축합 다환식 복소환기, 및 그러한 구조를 갖는 환을 나타낸다. 예를 들어, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 디히드로피리디닐, 디히드로벤조푸라닐, 크로마닐, 디히드로피라노피리디닐, 디히드로푸로피리디닐, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로벤조디옥시닐, 테트라히드로트리아졸로아제피닐, 옥사졸리딘환, 티아졸린환, 디히드로피리딘환, 디히드로벤조푸란환, 크로만환, 디히드로피라노피리딘환, 디히드로푸로피리딘환, 테트라히드로퀴놀린환, 테트라히드로퀴놀린환, 디히드로벤조디옥신환, 테트라히드로트리아졸로아제핀환 등을 들 수 있다.

「질소 원자를 포함하는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴」이란, 1개의 질소 원자와 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 4 내지 7원의 단환식 포화 복소환기를 나타내고, 여기서, 전술한 질소 원자 이외에, 또한, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐을 들 수 있다.

「1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴」이란, 1개의 질소 원자와 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 4 내지 7원의 단환식 포화 복소환기를 나타내고, 여기서, 전술한 질소 원자 이외에, 또한, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 원자를 포함해도 된다. 예를 들어, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐을 들 수 있다.

또한, 「C_1-4 알칸디일로 가교되어도 되는, 1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴」로서는, 예를 들어, 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일(하기 식 [VI-16]으로 표시되는 기), 3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일(하기 식 [VI-18]로 표시되는 기)을 들 수 있다.

「C_1-6 알콕시」란, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알콕시를 나타낸다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시를 들 수 있다.

「할로 C_1-6 알콕시」란, 할로겐 원자로 치환되어 있는, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알콕시를 나타낸다. 할로겐 원자의 바람직한 치환수는 1 내지 5개이며, 바람직한 할로겐 원자는 불소 원자이다. 예를 들어, 모노플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 1,1-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 1,3-디플루오로프로판-2-일옥시, 2-플루오로-2-메틸프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 1-플루오로-2-메틸프로판-2-일옥시, 1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-일옥시, 4,4,4-트리플루오로부톡시 등을 들 수 있다.

「C_1-6 알킬카르보닐」이란, 전술한 「C_1-6 알킬」과 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐을 들 수 있다.

「C_1-6 알킬카르보닐아미노」란, 전술한 「C_1-6 알킬카르보닐」과 아미노기가 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, n-프로필카르보닐아미노, 이소프로필카르보닐아미노, n-부틸카르보닐아미노, 이소부틸카르보닐아미노, sec-부틸카르보닐아미노, tert-부틸카르보닐아미노, n-펜틸카르보닐아미노, n-헥실카르보닐아미노를 들 수 있다.

「C_1-6 알킬아미노」란, 전술한 「C_1-6 알킬」을 치환기로서 동일하게 또는 다르게 1 내지 2개 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(이소프로필)아미노, 에틸메틸아미노, 메틸(n-프로필)아미노를 들 수 있다.

「모노 C_1-6 알킬아미노」란, 전술한 「C_1-6 알킬」을 치환기로서 1개 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노를 들 수 있다.

「디 C_1-6 알킬아미노」란, 전술한 「C_1-6 알킬」을 치환기로서 동일하게 또는 다르게 2개 갖는 아미노를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(이소프로필)아미노, 에틸메틸아미노, 메틸(n-프로필)아미노를 들 수 있다.

「모노 C_1-6 알킬아미노카르보닐」이란, 전술한 「모노 C_1-6 알킬아미노」와 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, n-프로필아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, n-부틸아미노카르보닐, 이소부틸아미노카르보닐, n-펜틸아미노카르보닐, n-헥실아미노카르보닐 등을 들 수 있다.

「디 C_1-6 알킬아미노카르보닐」이란, 전술한 「디 C_1-6 알킬아미노」와 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 디메틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 디(n-프로필)아미노카르보닐, 디(이소프로필)아미노카르보닐, 에틸메틸아미노카르보닐, 메틸(n-프로필)아미노카르보닐 등을 들 수 있다.

「C_2-16 알킬카르보닐」이란, 탄소 원자를 2 내지 16개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알킬과 카르보닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-데실카르보닐(운데카노일), n-도데실카르보닐(트리데카노일), n-테트라데실카르보닐(펜타데카노일) 등을 들 수 있다.

또한, 「말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐」이란, 전술한 「C_2-16 알킬카르보닐」 중의 「C_2-16 알킬」의 말단에 카르복시가 치환한 기를 나타낸다. 예를 들어, 11-카르복시운데카노일, 13-카르복시트리데카노일, 15카르복시펜타데카노일 등을 들 수 있다.

「C_1-6 알킬술포닐」이란, 전술한 「C_1-6 알킬」과 술포닐이 결합한 기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, n-헥실술포닐을 들 수 있다.

「C_1-3 알칸디일」이란, 탄소 원자를 1 내지 3개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소를 나타낸다. 예를 들어, 메탄디일, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-2,2-디일을 들 수 있다.

「C_1-4 알칸디일」이란, 탄소 원자를 1 내지 4개 갖는 알킬로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 탄화수소를 나타낸다. 예를 들어, 메탄디일, 에탄-1,1-디일, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,1-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-2,2-디일, 부탄-1,4-디일을 들 수 있다.

「C_2-3 알켄디일」이란, 탄소 원자를 2 내지 3개 갖는 알케닐로부터 수소 원자 1개를 제거하여 이루어지는 2가의 불포화 탄화수소를 나타낸다. 예를 들어, 에텐-1,1-디일, 에텐-1,2-디일, 프로프-1-엔-1,1-디일, 프로프-2-엔-1,1-디일, 프로프-1-엔-1,3-디일, 프로프-2-엔-1,3-디일, 프로프-1-엔-2,2-디일을 들 수 있다.

「트리아졸디일」이란, 트리아졸환으로부터 수소 원자 2개를 제거하여 이루어지는 2가의 트리아졸을 나타낸다. 예를 들어, 하기 식 [VIII-1] 내지 [VIII-5]로 표시되는 구조를 들 수 있다.

본 명세서 중에서 사용되고 있는 약호는, 하기 표 1 내지 표 4에서 표시되는 구조를 의미한다.

[표 1-1]

[표 2-1]

[표 2-2]

[표 2-3]

[표 2-4]

[표 3-1]

[표 4-1]

[표 4-2]

본 발명의 상기 식 [I']로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 바람직한 형태는, 이하와 같다.

바람직한 AA¹은, Asp, β-Asp, β-(d)-Asp, γ-Glu, 또는 γ-(d)-Glu이며,

하나의 보다 바람직한 AA¹은, β-Asp, γ-Glu, 또는 γ-(d)-Glu이며,

이때, 더욱 바람직한 AA¹은, γ-(d)-Glu이며,

다른 보다 바람직한 AA¹은, β-(d)-Asp 또는 γ-(d)-Glu이며,

이때, 더욱 바람직한 AA¹은, β-(d)-Asp이며,

다른 보다 바람직한 AA¹은, Asp

이다.

바람직한 AA²는, 하기 식 [II-1] 또는 식 [II-2]

로 표시되는 기,

하기 식 [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11] 또는 [IV-12]

로 표시되는 기,

Ala,

하기 식 [IV-27]

로 표시되는 기, 또는

Pro

이고,

여기서, 바람직한 R^AA2는, 히드록시 또는 아미노이며,

보다 바람직한 AA²는, 하기 식 [II-1]

로 표시되는 기,

하기 식 [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], 또는 [IV-12]

로 표시되는 기

이고,

여기서, 바람직한 R^AA2는, 아미노이며,

더욱 바람직한 AA²는,

하기 식 [IV-7] 또는 [IV-9]

로 표시되는 기, 또는

하기 식 [II-1]

로 표시되는 기

이고,

여기서, 바람직한 R^AA2는, 아미노이며,

하나의 특히 바람직한 AA²는,

하기 식 [II-1]

로 표시되는 기

이고,

여기서, 바람직한 R^AA2는, 아미노이며,

다른 특히 바람직한 AA²는,

하기 식 [IV-7] 또는 [IV-9]

로 표시되는 기

이다.

바람직한 AA³은, Val, Leu, Ile, 하기 식 [IV-2]

로 표시되는 기,

Phe, 하기 식 [IV-3], [IV-4], 또는 [IV-5]

로 표시되는 기, 또는

Trp

이고,

보다 바람직한 AA³은, Val, Leu, Ile, Phe, 또는 Trp이며,

더욱 바람직한 AA³은, Val, Leu, 또는 Ile이며,

하나의 특히 바람직한 AA³은, Val이며,

다른 특히 바람직한 AA³은, Leu이며,

다른 특히 바람직한 AA³은, Ile이다.

바람직한 AA⁴는, 단결합, Pro, Gly, homoSer, Met, Glu, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Met, (N-Me)Asp, (N-Me)Glu, (d)-Pro, (d)-Ala, (d)-Phe, (d)-Tyr, (d)-Ser, (d)-Thr, 또는 (d)-(N-Me)Glu이며,

보다 바람직한 AA⁴는, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Met, (N-Me)Asp, (N-Me)Glu), (d)-Pro, (d)-Ala, (d)-Phe, (d)-Tyr, (d)-Ser, (d)-Thr, 또는 (d)-(N-Me)Glu이며,

하나의 더욱 바람직한 AA⁴는, (N-Me)Glu 또는 (N-Me)Asp이며,

이때, 특히 바람직한 AA⁴는, (N-Me)Glu이며,

다른 더욱 바람직한 AA⁴는, (N-Me)Ile, (N-Me)Val, 또는 (N-Me)Leu이며,

이때, 특히 바람직한 AA⁴는, (N-Me)Ile이다.

바람직한 AA⁵는, β-Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, β-homoPro, 단결합, Arg, (d)-Arg,

하기 식 [IV-7], [IV-9], [IV-13]

으로 표시되는 기,

Lys, (d)-Lys,

Ala, 하기 식 [IV-1]

로 표시되는 기,

하기 식 [IV-27], [IV-28], [IV-29]

로 표시되는 기,

Phe, His, Thr,

하기 식 [III-6] 내지 [III-13]

으로 표시되는 기의 어느 것

이고,

보다 바람직한 AA⁵는, β-Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, β-homoPro, 단결합, Arg, (d)-Arg,

하기 식 [IV-7], [IV-9], [IV-13]

으로 표시되는 기,

Lys, 또는 (d)-Lys이며,

더욱 바람직한 AA⁵는, β-Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, 또는 β-homoPro이며,

특히 바람직한 AA⁵는, β-Ala, GABA, Ape, Acp, 또는 β-homoPro이다.

바람직한 W¹은, -L¹- 또는 -L^1'-L^1"-이며,

여기서, L¹은, 단결합이며,

또한, L^1'는, β-Ala, GABA, Ape, Acp,

하기 식 [III-6] 내지 [III-13]

으로 표시되는 기,

하기 식 [IV-23] 및 [IV-24]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되고,

L^1"는, 단결합, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, Lys, Arg, 또는 Glu이며,

하나의 보다 바람직한 W¹은, -L¹- 또는 -L^1'-L^1"-이며,

여기서, L¹은, 단결합이며,

또한, L^1'는, β-Ala, GABA, Ape, Acp,

하기 식 [III-6] 내지 [III-13]

으로 표시되는 기의 어느 것

이고,

L^1"는, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, 또는 Glu이며,

이때, 더욱 바람직한 W¹은, -L¹- 또는 -L^1'-L^1"-이며,

여기서, L¹은, 단결합이며,

또한, L^1'는, β-Ala, GABA, Ape, 또는 Acp이며,

L^1"는, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, 또는 Glu이며,

이때, 특히 바람직한 W¹은, -L¹-이며,

여기서, L¹은, 단결합이며,

다른 보다 바람직한 W¹은, -L^1'-L^1"-이며,

여기서, L^1'는, 하기 식 [IV-23] 또는 [IV-24]

로 표시되는 기

이고,

L^1"는, 단결합이다.

바람직한 L²는, 단결합이다.

바람직한 L^N1은, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,

하나의 보다 바람직한 L^N1은, 식 -C(=O)-이며,

다른 보다 바람직한 L^N1은, 식 -S(=O)₂-이다.

바람직한 L^N2는, 단결합, 식 -O-, 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

보다 바람직한 L^N2는, 식 -O- 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

하나의 더욱 바람직한 L^N2는, 식 -O-이며,

다른 더욱 바람직한 L^N2는, 식 -C(=O)-NH-이다.

바람직한 환 A는, 벤젠환 또는 피리딘환이며,

보다 바람직한 환 A는, 벤젠환이며,

바람직한 R^A1, R^A2는, 독립적으로, 수소 원자, 또는 할로겐 원자이며,

보다 바람직한 R^A1, R^A2는, 수소 원자이다.

바람직한 환 B는, 페닐 또는 피리딜이며,

보다 바람직한 환 B는, 페닐이며,

바람직한 R^B1, R^B2, R^B3은, 독립적으로, 수소 원자, 카르바모일, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, C_1-6 알콕시, 또는 할로 C_1-6 알콕시이며,

보다 바람직한 R^B1, R^B2, R^B3은, 독립적으로, 수소 원자, 카르바모일, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시, 또는 할로 C_1-6 알콕시이다.

바람직한 W^C는, 단결합 또는 1 내지 3개의 아미노산을 포함하는 링커이며,

여기서, 해당 링커를 형성하는 1 내지 3개의 아미노산은, 특별히 한정되지는 않지만, 바람직하게는, Gly, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, β-Ala, GABA, 및 Ape로 이루어지는 군에서 각각 동일하게 또는 다르게 선택되고,

여기서, W^C로 표시되는 기에 Lys 또는 (d)-Lys가 포함되어 있는 경우, 해당 Lys 및 (d)-Lys의 측쇄의 아미노는, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐, Lys(해당 Lys의 측쇄의 아미노는, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐로 치환되어도 된다.), 또는

(d)-Lys(해당 (d)-Lys의 측쇄의 아미노는, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)로 치환되어도 되고,

보다 바람직한 W^C는, 단결합, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, 또는 (d)-Lys-(d)-Lys이며,

더욱 바람직한 W^C는, 단결합, Arg, (d)-Arg, Lys, 또는 (d)-Lys이며,

하나의 특히 바람직한 W^C는, 단결합이며,

다른 특히 바람직한 W^C는, (d)-Lys이다.

바람직한 R^C는, 식 -OH, 식 -NH₂, C_1-6 알킬아미노(해당 C_1-6 알킬아미노의 C_1-6 알킬은, 히드록시, 아미노, 및 질소 원자를 포함하는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는 1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴(해당 1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시, 및 C_1-6 알킬(해당 C_1-6 알킬은, 1개의 카르바모일로 치환되어도 된다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,

그리고, 해당 1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴 중 2개의 탄소 원자는, C_1-4 알칸디일로 가교되어도 된다.)이며,

보다 바람직한 R^C는, 식 -OH 또는 식 -NH₂이며,

더욱 바람직한 R^C는, 식 -NH₂

이다.

본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는,

상기 식 [I']로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이며,

AA¹은, β-Asp, γ-Glu, 또는 γ-(d)-Glu이며,

AA²는, 하기 식 [II-1] 또는 식 [II-2]로 표시되는 기

이고,

여기서, R^AA2는, 히드록시 또는 아미노이며,

AA³은, Val, Leu, Ile, Phe, 또는 Trp이며,

W¹은, L¹이며, L¹은, 단결합이며,

L²는, 단결합이며,

L^N1은, 식 -S(=O)₂-이며,

L^N2는, 단결합, 식 -O-, 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

환 A는, 벤젠환이며,

R^A1, R^A2는, 수소 원자이며,

환 B는, 페닐이며,

R^B1, R^B2, R^B3은, 독립적으로, 수소 원자, 카르바모일, 할로겐 원자, 또는 C_1-6 알콕시이며,

W^C는, 단결합, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, 또는 (d)-Lys-(d)-Lys이며,

R^C는, 식 -NH₂

이다.

본 발명의 다른 바람직한 형태는, 식 [I']로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이며,

AA¹은, β-Asp, γ-Glu, 또는 γ-(d)-Glu이며,

이때, 더욱 바람직한 AA¹은, γ-(d)-Glu이며,

AA²는, 하기 식 [II-1]로 표시되는 기

이고,

여기서, R^AA2는, 아미노이며,

AA³은, Val, Leu, 또는 Ile이며,

여기서,

하나의 더욱 바람직한 AA³은, Val이며,

다른 더욱 바람직한 AA³은, Leu이며,

다른 더욱 바람직한 AA³은, Ile이며,

AA⁴는, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp, 또는 (N-Me)Glu이며,

여기서,

하나의 더욱 바람직한 AA⁴는, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, 또는 (N-Me)Ile이며,

이때, 특히 바람직한 AA⁴는, (N-Me)Ile이며,

다른 더욱 바람직한 AA⁴는, (N-Me)Asp 또는 (N-Me)Glu이며,

이때, 특히 바람직한 AA⁴는, (N-Me)Glu이며,

AA⁵는, Pro, (d)-Pro, β-homoPro, β-Ala, GABA, Ape, 또는 Acp이며,

여기서,

하나의 더욱 바람직한 AA⁵는, Pro, (d)-Pro, 또는 β-homoPro이며,

이때, 특히 바람직한 AA⁵는, β-homoPro이며,

다른 더욱 바람직한 AA⁵는, β-Ala, GABA, Ape, 또는 Acp이며,

이때, 특히 바람직한 AA⁵는, β-Ala, GABA, 또는 Ape이며,

W¹은, L¹이며,

L¹은, 단결합이며,

L²는, 단결합이며,

L^N1은, 식 -S(=O)₂-이며,

L^N2는, 단결합, 식 -O-, 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

여기서,

하나의 더욱 바람직한 L^N1은, 식 -C(=O)-이며,

다른 더욱 바람직한 L^N1은, 식 -S(=O)₂-이며,

환 A는, 벤젠환이며,

R^A1, R^A2는, 수소 원자이며,

환 B는, 페닐이며,

W^C는, 단결합 또는 (d)-Lys이며,

여기서,

하나의 더욱 바람직한 W^C는, 단결합이며,

다른 더욱 바람직한 W^C는, (d)-Lys이며,

R^C는, 식 -NH₂

이다.

본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는,

W¹이, -L^1'-L^1"-이며,

L²가, 단결합인,

하기 식 [I'-A]

로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이며,

AA², AA³, AA⁴, AA⁵, L^1', L^1", L^N1, L^N2, R^B1, R^B2, R^B3, W^C, 및 R^C의 바람직한 형태는, 전술한 바와 같다.

상기 식 [I'-A]로 표시되는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염에 있어서, 보다 바람직한 양태는, 이하와 같다.

AA²는, 하기 식 [II-1]

로 표시되는 기,

하기 식 [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], 또는 [IV-12]

로 표시되는 기

이고,

여기서, R^AA2는, 아미노이며,

AA³은, Val, Leu, Ile, Phe, 또는 Trp이며,

AA⁴는, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp, 또는 (N-Me)Glu이며,

AA⁵는, β-Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, 또는 β-homoPro이며,

L^1'는, β-Ala, GABA, Ape, Acp, 하기 식 [IV-23] 또는 [IV-24]

로 표시되는 기

이고,

L^1"는, 단결합, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, 또는 Glu이며,

L^N1은, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,

L^N2는, 식 -O- 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

R^B1, R^B2, R^B3은, 독립적으로, 수소 원자, 카르바모일, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시, 또는 할로 C_1-6 알콕시이며,

W^C는, 단결합, Arg, (d)-Arg, Lys, 또는 (d)-Lys이며,

R^C는, 식 -OH 또는 식 -NH₂이다.

상기 식 [I'-A]로 표시되는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염에 있어서, 더욱 바람직한 양태는, 이하와 같다.

AA²는, 하기 식 [IV-7] 또는 [IV-9]

로 표시되는 기

이고,

AA³은, Val, Leu, 또는 Ile이며,

AA⁴는, (N-Me)Ile 또는 (N-Me)Glu이며,

AA⁵는, β-Ala, GABA, Ape, Acp, 또는 β-homoPro이며,

L^1'가, GABA 또는 Ape이며,

L^1"가, Asn, Glu, (d)-Ser, 또는 (d)-Thr이며,

L^N1은, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,

L^N2는, 식 -O- 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

R^B1은, 카르바모일 또는 불소 원자이며,

R^B2는, 수소 원자이며,

R^B3은, 수소 원자이며,

W^C는, 단결합이며,

R^C는, 식 -NH₂

이다.

그리고, 본 양태에 있어서, 하나의 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.

상기 식 [I'-A]로 표시되는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염에 있어서,

AA²는, 하기 식 [IV-7] 또는 [IV-9]

로 표시되는 기

이고,

AA³은, Val이며,

AA³은, Leu여도 되고,

AA³은, Ile여도 되고,

AA⁴는, (N-Me)Ile이며,

AA⁴는, (N-Me)Glu여도 되고,

AA⁵는, β-Ala, GABA, Ape, 또는 Acp이며,

AA⁵는, β-homoPro여도 되고,

L^1'가, GABA 또는 Ape이며,

L^1"가, Asn, Glu, (d)-Ser, 또는 (d)-Thr이며,

L^1' 및 L^1"의 조합은, 바람직하게는, GABA-Asn, Ape-Asn, Ape-Glu, Ape-(d)-Ser, 또는 Ape-(d)-Thr이며,

L^N1은, 식 -C(=O)-이며,

L^N1은, 식 -S(=O)₂-여도 되고,

L^N2는, 식 -O-이며, L^N2는, 식 -C(=O)-NH-여도 되고,

R^B1은, 카르바모일 또는 불소 원자이며,

R^B2는, 수소 원자이며,

R^B3은, 수소 원자이며,

W^C는, 단결합이며,

R^C는, 식 -NH₂

이다.

또한, 본 양태에 있어서, 다른 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.

전술한 식 [I'-A]로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드가, 이하의 어느 것인 경우이다:

본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는,

W¹이, -L¹-이며, 여기서, L¹은, 단결합이며,

L²가, 단결합인,

하기 식 [I'-B]

AA¹, AA², AA³, AA⁴, AA⁵, L^N1, L^N2, R^B1, R^B2, R^B3, W^C, 및 R^C의 바람직한 형태는, 전술한 바와 같다.

상기 식 [I'-B]로 표시되는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염에 있어서, 보다 바람직한 양태는, 이하와 같다.

AA¹은, β-Asp, β-(d)-Asp, γ-Glu, 또는 γ-(d)-Glu이며,

AA²는, 하기 식 [II-1]

로 표시되는 기,

하기 식 [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], 또는 [IV-12]

로 표시되는 기

이고,

여기서, R^AA2는, 아미노이며,

AA³은, Val, Leu, Ile, Phe, 또는 Trp이며,

AA⁴는, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp, 또는 (N-Me)Glu이며,

AA⁵는, β-Ala, GABA, Ape, Acp, 또는 β-homoPro이며,

L^N1은, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,

L^N2는, 단결합, 식 -O- 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

W^C는, 단결합, Arg, (d)-Arg, Lys, 또는 (d)-Lys이며,

R^C는, 식 -OH 또는 식 -NH₂이다.

상기 식 [I'-B]로 표시되는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염에 있어서, 더욱 바람직한 양태는, 이하와 같다.

AA¹은, β-(d)-Asp 또는 γ-(d)-Glu이며,

AA²는, 하기 식 [II-1]

로 표시되는 기,

하기 식 [IV-7] 또는 [IV-9]

로 표시되는 기

이고,

여기서, R^AA2는, 아미노이며,

AA³은, Val, Leu, 또는 Ile이며,

AA⁴는, (N-Me)Ile 또는 (N-Me)Glu이며,

AA⁵는, β-Ala, GABA, Ape, Acp, 또는 β-homoPro이며,

L^N1은, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,

L^N2는, 식 -O- 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

R^B1은, 카르바모일, 염소 원자, 브롬 원자, 메톡시, 또는 트리플루오로메톡시이며,

R^B2는, 수소 원자이며,

R^B3은, 수소 원자이며,

W^C는, 단결합 또는 (d)-Lys이며,

R^C는, 식 -NH₂

이다.

상기 식 [I'-B]로 표시되는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염에 있어서,

AA¹은, β-(d)-Asp이며,

AA¹은, γ-(d)-Glu여도 되고,

AA²는, 하기 식 [II-1]

로 표시되는 기

이고,

여기서, R^AA2는, 아미노이며,

AA²는, 하기 식 [IV-7] 또는 [IV-9]

로 표시되는 기

여도 되고,

AA³은, Val이며,

AA³은, Leu여도 되고,

AA³은, Ile여도 되고,

AA⁴는, (N-Me)Ile이며,

AA⁴는, (N-Me)Glu여도 되고,

AA⁵는, β-Ala, GABA, Ape, 또는 Acp이며,

AA⁵는, β-homoPro여도 되고,

L^N1은, 식 -C(=O)-이며,

L^N1은, 식 -S(=O)₂-여도 되고,

L^N2는, 식 -O-이며,

L^N2는, 식 -C(=O)-NH-여도 되고,

R^B2는, 수소 원자이며,

R^B3은, 수소 원자이며,

W^C는, 단결합이며,

W^C는, (d)-Lys여도 되고,

R^C는, 식 -NH₂이다.

전술한 식 [I'-B]로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드가, 이하의 어느 것인 경우이다:

본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는,

L²가, 단결합인,

하기 식 [I'-C]

AA¹, AA², AA³, AA⁴, AA⁵, W¹, L^N1, L^N2, R^B1, R^B2, R^B3, W^C, 및 R^C의 바람직한 형태는, 전술한 바와 같다.

상기 식 [I'-C]로 표시되는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염에 있어서, 보다 바람직한 양태는, 이하와 같다.

AA¹은, Asp, β-(d)-Asp, 또는 γ-(d)-Glu이며,

AA²는, 하기 식 [IV-7] 또는 [IV-9]

로 표시되는 기, 또는

하기 식 [II-1]

로 표시되는 기

이고,

여기서, R^AA2는, 아미노이며,

AA³은, Val, Leu, 또는 Ile이며,

AA⁴는, (N-Me)Ile 또는 (N-Me)Glu이며,

AA⁵는, Ape 또는 β-homoPro이며,

W¹은, -L¹- 또는 -L^1'-L^1"-이며,

여기서, L¹은, 단결합이며,

또한, L^1'는, GABA 또는 Ape이며,

L^1"는, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, 또는 Glu이며,

L^N1이, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,

L^N2가, 식 -O- 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

W^C는, 단결합 또는 (d)-Lys이며,

R^C는, 식 -NH₂

이다.

상기 식 [I'-C]로 표시되는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염에 있어서, 더욱 바람직한 양태는, 이하와 같다.

AA¹은, Asp이며,

AA¹은, β-(d)-Asp여도 되고,

AA¹은, γ-(d)-Glu여도 되고,

AA²는, 하기 식 [IV-7] 또는 [IV-9]

로 표시되는 기

이고,

AA²는, 하기 식 [II-1']

로 표시되는 기여도 되고,

여기서, R^AA2는, 아미노이며,

AA³은, Val이며,

AA³은, Leu여도 되고,

AA³은, Ile여도 되고,

AA⁴는, (N-Me)Ile이며,

AA⁴는, (N-Me)Glu여도 되고,

AA⁵는, Ape이며,

AA⁵는, β-homoPro여도 되고,

W¹은, -L¹- 또는 -L^1'-L^1"-이며,

L¹은, 단결합이며,

L^1' 및 L^1"에 대하여, 그의 조합(-L^1'-L^1"-)은 GABA-Asn, Ape-Asn, Ape-Glu, Ape-(d)-Ser, 또는 Ape-(d)-Thr이며,

L^N1은, 식 -C(=O)-이며,

L^N1은, 식 -S(=O)₂-여도 되고,

L^N2는, 식 -O-이며,

L^N2는, 식 -C(=O)-NH-여도 되고,

R^B2는, 수소 원자이며,

R^B3은, 수소 원자이며,

W^C는, 단결합이며,

W^C는, (d)-Lys여도 되고,

R^C는, 식 -NH₂

이다.

본 양태에 있어서, 하나의 특히 바람직한 양태는 이하와 같다.

전술한 식 [I'-C]로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드가, 이하의 어느 것인 경우이다:

전술한 식 [I'-C]로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드가, 이하인 경우이다:

본 발명의 화합물의 다른 바람직한 형태는,

상기 식 [I]로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이며,

AA¹은, β-Asp, γ-Glu, 또는 γ-(d)-Glu이며,

AA²는, 하기 식 [II-1] 또는 식 [II-2]로 표시되는 기

이고,

여기서, R^AA2는, 히드록시 또는 아미노이며,

AA³은, Val, Leu, Ile, Phe, 또는 Trp이며,

L¹은, 단결합이며,

L²는, 단결합이며,

L^N1은, 식 -S(=O)₂-이며,

L^N2는, 단결합, 식 -O-, 또는 식 -C(=O)-NH-이며,

R^A는, 수소 원자이며,

R^B는, 수소 원자, 카르바모일, 할로겐 원자, 또는 C_1-6 알콕시이며,

R^C는, 식 -NH₂

이다.

본 발명의 화합물은, 3 내지 7개의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드를 기본 골격으로 하고, 또한 치환되어 있는 벤조일 또는 치환되어 있는 페닐술포닐을 갖는 화합물이며, 그 제약학적으로 허용되는 염이어도 된다.

제약학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 황산염, 질산염과 같은 무기산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염과 같은 술폰산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레산염, 숙신산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 만델산염, 아스코르브산염, 락트산염, 글루콘산염, 말산염과 같은 유기산염 등의 산 부가염, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파르트산염과 같은 아미노산염, 또는, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 무기염 혹은 암모늄염, 트리에틸아민염, 디이소프로필아민염, 시클로헥실아민염과 같은 유기 염기와의 염을 들 수 있다. 또한, 염에는, 함수염이 포함된다.

본 발명의 화합물은, 비대칭 중심을 갖는 경우가 있고, 그 경우 여러가지의 광학 이성체가 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은, (R) 및 (S)의 제각각의 광학 활성체로서, 및 라세미체 또는 (RS) 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한, 비대칭 중심을 2개 이상 갖는 화합물의 경우에는, 또한 각각의 광학 이성에 따른 디아스테레오머도 존재한다. 본 발명의 화합물은, 이들 모든 형을, 임의의 비율로 포함하는 혼합물도 포함한다. 예를 들어, 디아스테레오머는 당업자에게 잘 알려져진 방법, 예를 들어 분별 결정법 등에 의해 분리할 수 있고, 또한, 광학 활성체는 이 목적을 위하여 잘 알려져진 유기 화학적 방법에 의해 얻을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에는, cis체, trans체 등의 기하 이성체가 존재하는 경우가 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 호변 이성을 갖고, 여러가지 호변 이성체가 존재한다. 본 발명의 화합물은, 그것들의 이성체, 및 그것들의 이성체를 임의의 비율로 포함한 혼합물도 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 그것들도 본 발명의 화합물 또는 그의 염의 범위 내에 포함된다.

「매트릭스 메탈로프로테아제2(MMP2)」란, 아연을 활성 중심으로 갖는 엔도펩티다아제의 1종이다.

그런데, 전술한 바와 같이, MMP2는 콜라겐이나 젤라틴 등의 세포 외 매트릭스를 분해하는 것으로부터, 세포 침윤·유주나 전이 등에 관여하고 있어, 암 질환이나 장기 섬유증 등의 병태에 관여하고 있다.

따라서, MMP2를 저해함으로써, 암 질환 및 장기 섬유증, 그리고 암 질환 및 장기 섬유증에 관련하는 증상을 예방 또는 치료할 수 있다.

본 발명의 화합물은, MMP2를 저해하는 작용을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은, MMP2 저해제, 또는 암 질환 및 장기 섬유증의 예방약 또는 치료약의 유효 성분으로서 사용할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은, 암 질환 및 장기 섬유증에 관련하는 증상의 예방약 또는 치료약의 유효 성분으로서 사용할 수도 있다.

여기서, 「암 질환」이란, 유방암, 췌장암, 방광암, 대장암, 난소암, 전립선암, 뇌종양, 위암, 간세포암, 두경부암, 멜라노마, 자궁암, 식도암, 신장 세포암, 폐암, 신경교종 등을 들 수 있다. 또한, 「암 질환에 관련하는 증상」으로서는, 신생 세포 증가나 종양 증식에 수반하는 통증, 체중 감소, 종양 수반 증후군 등을 들 수 있다.

여기서, 「장기 섬유증」이란, 만성 신장병, 간질성 폐렴, 특발성 폐섬유증 등을 들 수 있다. 또한, 「장기 섬유증에 관련하는 증상」으로서는, 만성 신장병에 있어서의 단백뇨나 신장 기능 이상 등, 간질성 폐렴 및 특발성 폐섬유증에 있어서의 노작시 호흡 곤란이나 건성 해수 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물의 MMP2를 저해하는 작용을 평가하기 위해서는, 예를 들어, 후술하는 본 명세서의 시험예에 기재한 방법 등, 공지된 방법에 따라서 행할 수 있다.

본 발명에 관계되는 의약에 대해서, 함유하는 본 발명의 화합물인 MMP2를 저해하는 작용을 갖는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 단독으로, 또는 약학적 혹은 약제학적으로 허용되는 첨가제와 함께 투여할 수 있다.

첨가제로서는, 상용의 부형제 또는 희석제, 그리고, 필요에 따라 일반적으로 사용되는 결합제, 붕괴제, 윤활제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제 또는 수성 혹은 비수성 용매를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 물, 유당, 덱스트로오스, 프럭토스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 전분, 옥수수 전분, 검, 젤라틴, 알지네이트, 규산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬파라히드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 글리세린, 참깨유, 올리브유, 대두유 카카오버터, 에틸렌글리콜, 저점도 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 미결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(CMC-Na) 등이나 기타 상용되는 것을 들 수 있다.

본 발명에 관계되는 의약은, 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물의 어느 형태이든 되고, 필요에 따라 최적의 것이 선택된다.

본 발명에 관계되는 의약은, 본 발명의 화합물에, 전술한 첨가제를 첨가하고, 상용의 제제 기술에 의해, 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 조제할 수 있다.

또한, 본 발명에 관계되는 의약은, 본 발명의 화합물과, α, β 혹은 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화시클로덱스트린 등으로 포접 화합물을 형성시켜서 제제화할 수 있다.

본 발명에 관계되는 의약은, 본 발명의 화합물과 병용 가능한 화합물에 대해서, 단일의 제제(배합제), 또는 제각각 제제화하여 얻어지는 2종 이상의 제제(병용제)로 할 수 있다.

이들 화합물을 제각각 제제화하여 2종 이상의 제제로 하는 경우에는, 개개의 제제를 동시 또는 일정한 시간 간격을 두고 투여하는 것이 가능하다. 이 경우, 어느 쪽을 먼저 투여해도 상관없다. 당해 2종 이상의 제제는, 1일에 각각 다른 횟수로 투여할 수도 있다. 또한, 당해 2종 이상의 제제는, 다른 경로로 투여할 수도 있다.

이들 화합물을 제각각 제제화하여 2종의 제제로 하는 경우에는, 동시에, 또는 극히 짧은 간격으로 투여하는 경우도 있고, 예를 들어, 시판되고 있는 의약의 첨부 문서나 판매 팸플릿 등의 문서에, 각각을 병용하는 취지를 기재하는 것이 바람직하다.

또한, 이들의 유효 성분을 제각각 제제화하여 2종의 제제를 포함하는 키트의 형태로 하는 것도 바람직하다.

본 발명의 화합물을 MMP2 저해제 등으로서 사용하는 경우에는, 투여 형태는 특별히 제한되지는 않고, 본 발명의 화합물을 그대로 경구 투여 또는 비경구 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 제로서 경구 투여 또는 비경구 투여해도 된다.

또한, 본 발명의 화합물을 암 질환 및 장기 섬유증, 그리고 암 질환 및 장기 섬유증에 관련하는 증상의 예방 또는 개선제 등으로서 사용하는 경우에도, 본 발명의 화합물을 그대로 경구 투여 또는 비경구 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 유효 성분으로서 포함하는 제로서 경구 투여 또는 비경구 투여해도 된다.

여기서, 비경구 투여로서는, 정맥내 투여, 피하 투여, 또는 경피 투여하는 것이 바람직하다.

또한, 비경구 투여하는 경우의 제형으로서는, 주사제, 점적용제, 매립제, 경피 흡수제, 경점막 흡수제, 첩부제 등을 들 수 있고, 마이크로스피어 제제여도 된다.

본 발명의 화합물의 투여량은, 투여 대상, 투여 루트, 대상 질환, 증상 등에 따라서도 다르지만, 예를 들어, 성인의 환자에게 경구 투여 또는 비경구 투여하는 경우, 통상 1회량으로서 0.1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 1mg 내지 200mg이며, 이 양을, 1일에 1회 내지 3회, 또는 2일 내지 3일에 1회 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물 제제의 제조예를 이하에 나타낸다.

제제예 1

이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조한다.

성분: 일반식 [I']로 표시되는 화합물, 유당, 옥수수 전분, HPC-L.

일반식 [I']로 표시되는 화합물과 유당을 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 체에 통과시킨다. 이들을 혼합기로 혼합한다. 혼합말에 HPC-L 수용액을 첨가하고, 반죽, 조립(압출 조립)한 후, 건조시킨다. 얻어진 건조 과립을 진동체로 체 거르기하여 과립제를 얻는다.

제제예 2

이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 산제를 제조한다.

성분: 일반식 [I']로 표시되는 화합물, 유당, 옥수수 전분, 스테아르산마그네슘.

일반식 [I']로 표시되는 화합물과 유당을 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 체에 통과시킨다. 이들과 스테아르산마그네슘을 혼합기로 혼합하여, 산제를 얻는다. 얻어진 산제는 캡슐에 충전할 수 있다.

제제예 3

이하의 성분을 함유하는 캡슐 충전용 과립제를 제조한다.

일반식 [I']로 표시되는 화합물과 유당을 체에 통과시킨다. 옥수수 전분을 체에 통과시킨다. 이들을 혼합기로 혼합한다. 혼합말에 HPC-L 수용액을 첨가하고, 반죽, 조립한 후, 건조시킨다. 얻어진 건조 과립을 진동체로 체 거르기하여 정립하여, 과립을 얻는다. 얻어진 과립은 캡슐에 충전할 수 있다.

제제예 4

이하의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.

성분: 일반식 [I']로 표시되는 화합물, 유당, 미결정 셀룰로오스, 스테아르산마그네슘, CMC-Na.

일반식 [I']로 표시되는 화합물과 유당과 미결정 셀룰로오스, CMC-Na를 체에 통과시키고, 혼합한다. 혼합말에 스테아르산마그네슘을 첨가하여, 제제용 혼합말을 얻는다. 본 혼합말을 직타하여 정제를 얻는다.

제제예 5

이하의 성분을 함유하는 주사제를 제조한다.

성분: 일반식 [I']로 표시되는 화합물, 정제 난황 레시틴, 올레산, 정제 대두유, 글리세린, 주사 용수.

일반식 [I']로 표시되는 화합물과 정제 난황 레시틴과 올레산을 정제 대두유에 첨가하고, 용해 후, 글리세린을 혼합한 주사 용수를 첨가하고, 유화기에 의해 유화하였다. 이것에 주사 용수를 첨가하고, 앰플에 분주, 봉입, 멸균하여 주사제로 하였다.

이하, 본 발명에 관계되는 화합물 [I']의 제조 방법을 상세하게 설명하지만, 제조 방법은 예시된 것에 특별히 한정되지는 않는다. 또한, 제조에 사용하는 용매도, 각 반응을 저해하지 않는 용매이면 되고, 특별히 하기의 기재에 한정되지는 않는다.

화합물 [I']의 제조에 있어서는, 당해 제조에 있어서의 공정 순서를, 적절히 교체하는 것이 가능하다.

또한, 당해 제조에 있어서, 원료 화합물은 염으로서 사용해도 되고, 염으로서는, 예를 들어, 전술한 「제약학적으로 허용되는 염」을 들 수 있다.

화합물 [I']는, 고상 합성 혹은 액상 합성 또는 이들의 조합으로 제조할 수 있다. 또한, 이하의 제조 방법에 있어서는, 고상 합성에 의한 제조예를 나타낸다.

그런데, 화합물 [I']는, 반응식 1 내지 9에 기재된 방법 또는 이들 방법의 조합에 의해 제조할 수 있다.

또한, 화합물 [I']의 폴리펩티드 부분을 형성하는 아미노산에 있어서는, 그 측쇄는 관능기를 갖는 경우가 있고, 해당 관능기는 보호기로 보호되어 있어도 된다. 여기서, 해당 보호기로서는, 예를 들어, 카르복시에 대해서는 tBu를, 카르바모일에 대해서는 Trt를, 히드록시에 대해서는 tBu를, 페놀성의 히드록시에 대해서는 tBu를, 티올(술파닐)에 대해서는 tBu를, 아미노에 대해서는 Boc를, 이미다졸릴에 대해서는 Trt를, 인돌릴에 대해서는 Boc를, 구아니디노에 대해서는 Pbf를 들 수 있다. 또한, 이들 보호기는 어느 것이나 모두 산으로 처리함으로써, 탈보호할 수 있다.

또한, 해당 아미노산은, 측쇄의 관능기가 보호되어 있지 않더라도 제조에 사용할 수 있다.

폴리펩티드 부분의 N 말단 아미노산의 아미노가 술포닐화되어 있는 화합물이며, C 말단 아미노산의 카르복시가 아미드화(-CONH₂)되어 있는 화합물 [1-f]를 제조하는 방법(A법)

해당 화합물 [1-f]는, 예를 들어, 이하에 개략을 나타내는 고상 합성에 의해 제조할 수 있다(반응식 1).

반응식 1

(반응식 1 중,

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N2, 환 A, 및 환 B는, 전술한 정의와 동일하다.

H-Z^x-OH는, 아미노산을 나타내고,

x는, 1 내지 m의 정수를 나타내고,

m은, 2 내지 15의 정수를 나타내고,

여기서, Z^x는, 식 [I']로 표시되는 화합물에 있어서의 AA^x, L², W¹, 또는 W^c에 상당하고, 또한, 단결합을 나타내는 경우도 있고,

PG^x는, 아미노산(H-Z^x-OH)의 아미노를 보호하는 지용성 보호기를 나타낸다.)

(1) [공정 1-1]

Fmoc로 보호된 아미노를 갖는 수지(화합물 [1-a])에, 염기를 사용하여, 탈Fmoc를 행한다.

(2) [공정 1-2]

상기 (1)에서 얻어지는 수지에, 지용성 보호기(PG^x)로 아미노가 보호된 아미노산(화합물 [1-b])을 반응시켜, 해당 수지 중의 유리 아미노와 해당 화합물 [1-b] 중의 카르복시를 아미드화 반응시킨다.

(3) [공정 1-3]

상기 (2)에서 얻어지는 화합물의, 폴리펩티드 부분의 N 말단 아미노산의 아미노의 지용성 보호기를 탈보호한다.

(4)

상기 (2) 및 (3)의 공정을 2회 이상 반복함으로써, 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산의 카르복시가 수지에 결합되어 있고, N 말단 아미노산의 아미노가 유리인 화합물 [1-c]를 제조할 수 있다.

(5) [공정 1-4]

상기 (4)에서 얻어지는 화합물 [1-c]에, 화합물 [1-d]를 반응시켜, 화합물 [1-c] 중의 유리 아미노를, 술포닐화함으로써, 화합물 [1-e]를 제조할 수 있다.

(6) [공정 1-5]

상기 (5)에서 얻어지는 화합물 [1-e]에, 산을 사용하여 수지와의 결합을 절단함으로써, 화합물 [1-f]로 표시되는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 본 공정에서 사용할 수 있는 산으로서는, 예를 들어, TFA를 들 수 있다.

또한, 이때, 폴리펩티드 부분을 형성하는 아미노산에 있어서 그 측쇄에 보호되고 있는 관능기가 존재하는 경우에는, 동시에 당해 관능기의 보호기를 탈보호할 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [1-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

또한, 상기 반응식 1에 기재된 방법에 있어서, 원료 화합물로서 사용되는 수지 [1-a], 화합물 [1-b], 및 화합물 [1-d]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.

폴리펩티드 부분의 N 말단 아미노산의 아미노가 아실화되어 있는 화합물이며, C 말단 아미노산의 카르복시가 아미드화(-CONH₂)되어 있는 화합물 [2-c]를 제조하는 방법(B법)

해당 화합물 [2-c]는, 예를 들어, 화합물 [1-c]를 출발 물질로서, 이하에 개략을 나타내는 고상 합성에 의해 제조할 수 있다(반응식 2).

반응식 2

(반응식 2 중,

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N2, 환 A, 환 B, H-Z^x-OH, x, m, 및 Z^x는, 전술한 정의와 동일하다.

Y¹은, 히드록시 또는 염소 원자를 나타낸다.)

(1) [공정 2-1]

화합물 [1-c]에, 화합물 [2-a]를 작용시켜서 아미드화 반응을 행함으로써, 화합물 [2-b]를 제조할 수 있다.

(2) [공정 2-2]

상기 (1)에서 얻어지는 화합물 [2-b]에, 산을 사용하여 수지와의 결합을 절단함으로써, 화합물 [2-c]로 표시되는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 본 공정에서 사용할 수 있는 산으로서는, 예를 들어, TFA를 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [2-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

또한, 상기 반응식 2에 기재된 방법에 있어서, 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [2-a]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다. 또한, 화합물 [1-c]는 전술한 반응식 1에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

폴리펩티드 부분의 N 말단 아미노산의 아미노가 술포닐화 또는 아실화되어 있는 화합물이며, C 말단 아미노산의 카르복시가 2급 또는 3급 아미드화되어 있는 화합물 [3-h]를 제조하는 방법(C-1법)

해당 화합물 [3-h]는, 예를 들어, 이하에 개략을 나타내는 고상 합성에 의해 제조할 수 있다(반응식 3).

또한, 본 제조법에서 사용할 수 있는 수지(수지 [3-a])로서는, 예를 들어, 클로로트리틸클로라이드 레진, Wang 레진을 들 수 있다.

반응식 3

(반응식 3 중,

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N1, L^N2, 환 A, 환 B, H-Z^x-OH, x, m, Z^x, PG^x, 및 Y¹은, 전술한 정의와 동일하다.

R^r은, 히드록시 또는 염소 원자를 나타내고,

R^c', R^c"는, 동일하게 또는 다르고, 수소 원자 또는 C_1-6 알킬을 나타내고, 여기서, 해당 C_1-6 알킬은, 히드록시, 아미노, 및 C_1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,

또한, R^c', R^c"는 인접하는 질소 원자와 합쳐져서, 질소 원자를 포함하는 4 내지 7원의 포화 헤테로환을 형성해도 되고,

그리고, R^c'과 R^c"가 인접하는 질소 원자와 합쳐져서 형성하는, 질소 원자를 포함하는 4 내지 7원의 포화 헤테로환은, 히드록시, 아미노, C_1-6 알킬, 및 C_1-6 알콕시로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,

또한, R^c'과 R^c"가 인접하는 질소 원자와 합쳐져서 형성하는, 질소 원자를 포함하는 4 내지 7원의 포화 헤테로환 중 2개의 탄소 원자는, C_1-4 알칸디일로 가교되어도 된다.)

(1) [공정 3-1]

수지(화합물 [3-a])에, 지용성 보호기(PG¹)로 아미노가 보호된 아미노산(화합물 [3-b])을 반응시킴으로써, 화합물 [3-c]를 제조할 수 있다.

(2) [공정 3-2]

상기 (1)에서 얻어지는 화합물 [3-c] 중의 지용성 보호기(PG¹)를 탈보호한다.

(3) [공정 3-3]

상기 (2)에서 얻어지는 화합물에, 지용성 보호기(PG^x)로 아미노가 보호된 아미노산(화합물 [1-b])을 반응시켜, 상기 (1)에서 얻어지는 화합물 중의 유리 아미노와 해당 화합물 [1-b] 중의 카르복시를, 아미드화 반응시킨다.

(4) [공정 3-4]

상기 (3)에서 얻어지는 화합물의, 폴리펩티드 부분의 N 말단 아미노산의 아미노 지용성 보호기를 탈보호한다.

(5)

상기 (3) 및 (4)의 공정을 2회 이상 반복함으로써, 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산의 카르복시가 수지에 결합되고, N 말단 아미노산의 아미노가 유리인 화합물 [3-d]를 제조할 수 있다.

(6) [공정 3-5]

상기 (5)에서 얻어지는 화합물 [3-d]에, 화합물 [1-d] 또는 화합물 [2-a]를 반응시켜, 화합물 [3-d] 중의 유리 아미노를, 술포닐화 또는 아실화함으로써, 화합물 [3-e]를 제조할 수 있다.

(7) [공정 3-6]

상기 (6)에서 얻어지는 화합물 [3-e]에, 산을 사용하여 수지와의 결합을 절단함으로써, 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산의 카르복시가 유리인 화합물 [3-f]를 제조할 수 있다. 본 공정에서 사용할 수 있는 산으로서는, 예를 들어, TFA를 들 수 있다.

(8) [공정 3-7]

상기 (7)에서 얻어지는 화합물 [3-f]에, 화합물 [3-g]를 작용시켜서 아미드화 반응을 행함으로써, 화합물 [3-h]로 표시되는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [3-h]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

또한, 상기 반응식 3에 기재된 방법에 있어서, 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [3-a], 화합물 [3-b], 화합물 [1-b], 화합물 [1-d], 화합물 [2-a], 및 [3-g]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다.

폴리펩티드 부분의 N 말단 아미노산의 아미노가 술포닐화 또는 아실화되어 있는 화합물이며, C 말단 아미노산의 카르복시가 2급 또는 3급 아미드화되어 있는 화합물 [4-e]를 제조하는 방법(C-2법)

해당 화합물 [4-e]는, 이하에 개략을 나타내는 고상 합성에 의해서도 제조할 수 있다(반응식 4).

또한, 반응식 4에서는, 화합물 [4-e]에 있어서, 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산으로부터 m'번째의 아미노산의 측쇄에 관능기가 존재하는 화합물의 제조 방법을 예시한다.

본 제조법에서 사용할 수 있는 수지로서는, 반응식 3과 마찬가지로, 예를 들어, 클로로트리틸클로라이드 레진, Wang 레진을 들 수 있다.

반응식 4

(반응식 4 중,

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N1, L^N2, 환 A, 환 B, H-Z^x-OH, x, m, Z^x, R^c', 및 R^c"는, 전술한 정의와 동일하다.

m'는, 1 내지 15의 정수를 나타내고, 단, 「m'≤m」의 관계이며,

L^sc는, C_1-4 알칸디일을 나타내고,

FG^sc는, 전술한 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산으로부터 m'번째의 아미노산의 측쇄에 존재하고 있는 관능기를 나타내고,

여기서, 해당 관능기로서는, 예를 들어, 식 -O-(식 -OH), 식 -S-(식 -SH), 식 -NH-(식 -NH₂), 식 -C(=O)O-(식 -C(=O)OH), 식 -C(=O)NH-(식 -C(=O)NH₂), 식 -NHC(=NH)NH-(-NHC(=NH)NH₂)을 들 수 있고,

PG^sc는, 해당 관능기에 대한 보호기를 나타내고,

여기서, 해당 관능기로서는, 전술한 바와 같이, 예를 들어, tBu, Trt, Boc, Pbf를 들 수 있다.)

(1) [공정 4-1]

화합물 [4-a]에, 산을 사용하여 수지와의 결합을 절단함으로써, 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산의 카르복시가 유리인 화합물 [4-b]를 제조할 수 있다.

이때, 산으로서 약산을 사용함으로써, 해당 C 말단 아미노산으로부터 m'번째의 아미노산의 측쇄에 존재하는 보호기(PG^sc)의 탈보호를 방지할 수 있다. 해당 약산으로서는, 예를 들어, HFIP, 아세트산, 희석된 TFA를 들 수 있다.

(2) [공정 4-2]

상기 (1)에서 얻어지는 화합물 [4-b]에, 화합물 「4-c」를 작용시켜, 해당 화합물 [4-b] 중의 유리 카르복시와 화합물 [4-c] 중의 아미노를 아미드화 반응시킴으로써, 화합물 [4-d]를 제조할 수 있다.

(3) [공정 4-3]

산을 사용하여, 전술한 C 말단 아미노산으로부터 m'번째의 아미노산의 측쇄에 존재하고 있는 보호기(PG^sc)를 탈 보호함으로써, 화합물 [4-e]로 표시되는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 본 공정에서 사용할 수 있는 산으로서는, 예를 들어, TFA를 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [4-e]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

또한, 상기 반응식 4에 기재된 방법에 있어서, 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [4-c]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다. 또한, 화합물 [4-a]는 전술한 반응식 3에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

폴리펩티드 부분을 형성하는 아미노산에 있어서, 그 아미노산의 측쇄에 관능기가 존재하는 경우, 해당 관능기가 폴리펩티드 링커로 치환되어 있고, 또한, 당해 폴리펩티드 링커의 N 말단 아미노산의 아미노가 「카르복시로 치환되어 있는 C_1-20 알킬카르보닐」로 치환되어 있는 화합물 [5-f]를 제조하는 방법(D법)

해당 화합물 [5-f]는, 이하에 개략을 나타내는 고상 합성에 의해 제조할 수 있다(반응식 5).

여기서, 당해 폴리펩티드 링커는, 1 내지 5개의 아미노산을 포함한다.

또한, 반응식 5에서는, 화합물 [5-f]에 있어서, 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산으로부터 m'번째의 아미노산의 측쇄에 관능기가 존재하고, 해당 관능기가 폴리펩티드 링커로 치환되어 있고, 또한, 당해 폴리펩티드 링커의 N 말단 아미노산의 아미노가 「카르복시로 치환되어 있는 C_1-20 알킬카르보닐」로 치환되어 있는 화합물의 제조 방법을 예시한다.

반응식 5

(반응식 5 중,

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N1, L^N2, 환 A, 환 B, H-Z^x-OH, x, m, m', Z^x, 및 L^sc는, 전술한 정의와 동일하다.

PG^s'는, 전술한 아미노산의 측쇄에 존재하고 있는 관능기(FG^sc')에 대한 보호기를 나타내고, 여기서, 해당 보호기로서는, 예를 들어, 아미노에 대해서는 Dde, ivDde, Alloc, Mtt를 들 수 있고,

H-Z^scy-OH는, 관능기(FG^sc')가 치환되어 있는 폴리펩티드 링커를 형성하는 아미노산을 나타내고,

y는, 1 내지 p의 정수를 나타내고,

p는, 0 내지 5의 정수를 나타내고,

PG^scy는, 아미노산(H-Z^scy-OH)의 아미노를 보호하는 지용성 보호기를 나타낸다.

FG^sc'는, 아미노산의 측쇄에 존재하고 있는 관능기를 나타낸다. 해당 관능기로서는, 예를 들어, 식 -NH-(식 -NH₂), 식 -COO-(식 -COOH)를 들 수 있다. 또한, 상기 반응식 5에서는, FG^sc'가 식 -NH-(식 -NH₂)인 경우를 나타낸다.

n은, 1 내지 20의 정수를 나타낸다.)

(1) [공정 5-1]

화합물 [5-a] 있어서의 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산으로부터 m'번째의 아미노산의 측쇄에 존재하고 있는 관능기의 보호기(PG^S')를 선택적으로 탈보호한다.

(2) [공정 5-2]

상기 (1)에서 얻어지는 화합물에, 지용성 보호기(PG^scy)로 아미노가 보호된 아미노산(화합물 [5-b])을 반응시켜, 상기 (1)에서 얻어지는 화합물 중의 유리 관능기(FG^sc')를 해당 화합물 [5-b] 중의 카르복시와 아미드화 반응시킨다.

(3) [공정 5-3]

지용성 보호기(PG^scy)를 탈보호한다.

(4)

상기 (2) 및 (3)의 공정을 1회 이상 반복함으로써, 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산의 카르복시가 수지에 결합되어 있고, 해당 C 말단 아미노산으로부터 m'번째의 아미노산의 측쇄에 존재하는 관능기가 폴리펩티드 링커로 치환되어 있고, 또한, 당해 폴리펩티드 링커의 N 말단 아미노산의 아미노가 유리인 화합물 [5-c]를 제조할 수 있다.

(5) [공정 5-4]

상기 (4)에서 얻어지는 화합물 [5-c]에, 알칸디카르복실산인 화합물 [5-d]를 반응시켜, 화합물 [5-c] 중의 유리 아미노를 해당 화합물 [5-d] 중의 1개의 카르복시와 아미드화 반응시킴으로써, 화합물 [5-e]를 제조할 수 있다.

(6) [공정 5-5]

상기 (5)에서 얻어지는 화합물 [5-e]에, 산을 사용하여 수지와의 결합을 절단함으로써, 화합물 [5-f]로 표시되는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 본 공정에서 사용할 수 있는 산으로서는, 예를 들어, TFA를 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [5-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

또한, 상기 반응식 5에 기재된 방법에 있어서, 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [5-b] 및 화합물 [5-d]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다. 또한, 화합물 [5-a]는 전술한 반응식 1 혹은 반응식 2에 기재된 방법, 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

폴리펩티드 부분을 형성하는 아미노산의 2개에 있어서, 그들 아미노산의 각각의 측쇄에 관능기가 존재하고, 각각의 관능기가 동일한 폴리펩티드 링커(-Z^sc1-Z^sc2-…-Z^scy'-)로 치환되어 있는 것으로 환을 형성하고 있는 화합물 [6-c]를 제조하는 방법(E법)

해당 화합물 [6-c]는, 예를 들어, 이하에 개략을 나타내는 고상 합성에 의해 제조할 수 있다(반응식 6).

여기서, 당해 폴리펩티드 링커는, 1 내지 4개의 아미노산을 포함한다.

또한, 반응식 6에서는, 화합물 [6-a]에 있어서, 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산으로부터 m'번째 및 m"번째의 아미노산의 측쇄에 각각 관능기가 존재하고, 해당 관능기가 동일한 폴리펩티드 링커로 치환되어 있는 것으로 환을 형성하고 있는 화합물의 제조 방법을 예시한다.

반응식 6

(반응식 6 중,

m"는, 2 내지 15의 정수를 나타내고, 단, 「m'<m"≤m」의 관계이며, 화합물 [6-c]에 있어서의 폴리펩티드 링커(-Z^sc1-Z^sc2-…-Z^scy'-)는 식 [I']로 표시되는 화합물에 있어서의 L³(여기서, 해당 L³은, Gly, β-Ala, 또는 GABA를 나타낸다.)에 상당하고,

y'는, 1 내지 p'의 정수를 나타내고,

p'는, 1 내지 4의 정수를 나타낸다.

L^sc' 및 L^sc"는, C_1-4 알칸디일을 나타낸다.

FG^sc' 및 FG^sc"는, 아미노산의 측쇄에 존재하고 있는 관능기를 나타낸다. 또한, 해당 관능기는, 예를 들어, 식 -O-(식 -OH), 식 -S-(식 -SH), 식 -NH-(식 -NH₂), 식 -C(=O)O-(식 -C(=O)OH), 식 -C(=O)NH-(식 -C(=O)NH₂)를 나타낸다.

PG^sc' 및 PG^sc"는, 아미노산의 측쇄에 존재하고 있는 관능기에 대한 보호기를 나타낸다. 해당 관능기는, 예를 들어, Dde, ivDde, Alloc, 알릴이다.)

(1) [공정 6-1]

화합물 [6-a]에 있어서의 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산으로부터 m'번째의 아미노산의 측쇄에 존재하고 있는 관능기의 보호기(PG^sc')를 선택적으로 탈보호한다.

(2) [공정 6-2]

상기 (1)에서 얻어지는 화합물에, 지용성 보호기(PG^scy')로 아미노가 보호된 아미노산(화합물 [6-d])을 반응시켜, 상기 (1)에서 얻어지는 화합물 중의 유리 관능기(FG^sc')를, 지용성 보호기로 아미노가 보호된 해당 화합물 [6-d] 중의 카르복시와 아미드화 반응시킨다.

(3) [공정 6-3]

지용성 보호기를 탈보호한다.

(4)

상기 (2) 및 (3)의 공정을 1회 이상 반복함으로써, 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산으로부터 m'번째의 아미노산의 측쇄에 존재하는 관능기가 폴리펩티드 링커로 치환되어 있고, 또한, 당해 폴리펩티드 링커의 N 말단 아미노산의 아미노가 유리이며, 또한, C 말단 아미노산으로부터 m"번째의 아미노산의 측쇄에 존재하는 관능기(FG^sc")가 보호기(PG^sc")로 보호되고 있는 화합물 [6-b]를 제조할 수 있다.

(5) [공정 6-4]

화합물 [6-b]에 있어서의 폴리펩티드 부분의 C 말단 아미노산으로부터 m"번째의 아미노산의 측쇄에 존재하고 있는 보호기(PG^sc")를 선택적으로 탈보호한다.

(6) [공정 6-5]

상기 (5)에서 얻어지는 화합물 중의 「유리 관능기(FG^sc")」와 「Z^scp'에 있어서의 유리 아미노」와 반응시켜, 분자 내 환화 반응을 행한다.

(7) [공정 6-6]

상기 (6)에서 얻어지는 화합물에, 산을 사용하여 수지와의 결합을 절단함으로써, 화합물 [6-c]로 표시되는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 본 공정에서 사용할 수 있는 산으로서는, 예를 들어, TFA를 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [6-c]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

또한, 상기 반응식 6에 기재된 방법에 있어서, 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [6-d]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다. 또한, 화합물 [6-a]는 전술한 반응식 1 혹은 반응식 2에 기재된 방법, 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

환 B 상에 치환기 「관능기로 치환되어 있는 알킬아미노카르보닐」을 갖는 화합물 [7-f]를 제조하는 방법(F법)

해당 화합물 [7-f]는, 예를 들어, 이하에 개략을 나타내는 고상 합성에 의해 제조할 수 있다(반응식 7).

반응식 7

(반응식 7 중,

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, L^N1, L^N2, 환 A, 환 B, H-Z^x-OH, x, m, Z^x, 및 Y¹은, 전술한 정의와 동일하다.

L^R은, C_1-4 알칸디일을 나타내고,

FG^R은, 환 B 상에 존재하고 있는 치환기 「알킬아미노카르보닐(L^R-NHC(=O)-)」의 「알킬(L^R)」로 치환하고 있는 관능기를 나타내고, 예를 들어, 식 -O-(식 -OH), 식 -S-(식 -SH), 식 -NH-(식 -NH₂), 식 -C(=O)O-(식 -C(=O)OH), 식 -C(=O)NH-(식 -C(=O)NH₂)를 들 수 있다.

PG^R은, 상기 관능기(FG^R)의 보호기를 나타내고, 해당 보호기로서는, 예를 들어, 카르복시에 대해서는 tBu를, 카르바모일에 대해서는 Trt를, 히드록시에 대해서는 tBu를, 티올(술파닐)에 대해서는 tBu를, 아미노에 대해서는 Boc를 들 수 있다. 또한, 이들 보호기는 모두 산으로 처리함으로써, 탈보호할 수 있다.)

(1) [공정 7-1]

화합물 [1-c]에 대하여 화합물 [7-a] 또는 화합물 [7-b]를 반응시킴으로써, 화합물 [1-c]에 있어서의 폴리펩티드 부분의 N 말단 아미노산의 유리 아미노를 술포닐화 또는 아실화함으로써, 환 B 상에 카르복시를 갖는 화합물 [7-c]를 제조할 수 있다.

(2) [공정 7-2]

화합물 [7-c]에 대하여 화합물 [7-d]를 반응시킴으로써, 화합물 [7-c] 중의 카르복시와 화합물 [7-d] 중의 아미노를 아미드화 반응시킴으로써, 화합물 [7-e]를 제조할 수 있다.

(3) [공정 7-3]

상기 (2)에서 얻어지는 화합물 [7-e]에, 산을 사용함으로써 수지와의 결합을 절단하고, 동시에, 환 B 상에 존재하고 있는 「관능기(FG^R)로 치환되어 있는 알킬아미노카르보닐」의 해당 관능기의 보호기(PG^R)를 탈보호하여, 화합물 [7-f]로 표시되는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 본 공정에서 사용할 수 있는 산으로서는, 예를 들어, TFA를 들 수 있다. 또한, 이때, 폴리펩티드 부분을 형성하는 아미노산에 있어서 그 측쇄에 보호되고 있는 관능기가 존재하는 경우에는, 동시에 당해 관능기의 보호기를 탈보호할 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [7-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

또한, 상기 반응식 7에 기재된 방법에 있어서, 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [7-a], 화합물 [7-b], 및 화합물 [7-d]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다. 또한, 화합물 [1-c]는 전술한 반응식 1에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

환 A가 환 B로 직접 치환되어 있는 화합물 [8-f]를 제조하는 방법(G법)

해당 화합물 [8-f]는, 예를 들어, 이하에 개략을 나타내는 고상 합성에 의해 제조할 수 있다(반응식 8).

반응식 8

(반응식 8 중,

R^A1, R^A2, R^B1, R^B2, R^B3, L^N1, 환 A, 환 B, H-Z^x-OH, x, m, Z^x, 및 Y¹은, 전술한 정의와 동일하다.

LG^A는, 탈리기를 나타내고, 해당 탈리기로서는, 예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 할로 C_1-6 알킬술포닐옥시를 들 수 있고,

M^B는, 보론산, 보론산에스테르, 알킬주석, 알킬실란, 또는 알콕시실란을 나타낸다.)

(1) [공정 8-1]

화합물 [1-c]에 대하여 화합물 [8-a] 또는 화합물 [8-b]를 반응시킴으로써, 화합물 [1-c]에 있어서의 폴리펩티드 부분의 N 말단 아미노산의 유리 아미노를 술포닐화 또는 아실화함으로써, 화합물 [8-c]를 제조할 수 있다.

(2) [공정 8-2]

화합물 [8-c]를, 금속 촉매 및 염기의 존재 하, 화합물 [8-d]과 커플링 반응시킴으로써, 환 A가 환 B로 직접 치환되어 있는 화합물 [8-e]를 제조할 수 있다. 해당 금속 촉매로서는, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)2팔라듐을 들 수 있다. 해당 염기로서는, 예를 들어, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 금속 탄산염, 인산칼륨, 불화세슘, 불화칼륨, 테트라부틸암모늄플루오라이드를 들 수 있다.

(3) [공정 8-3]

상기 (2)에서 얻어지는 화합물 [8-e]에, 산을 사용하여 수지와의 결합을 절단함으로써, 화합물 [8-f]로 표시되는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 본 공정에서 사용할 수 있는 산으로서는, 예를 들어, TFA를 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [8-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

또한, 상기 반응식 8에 기재된 방법에 있어서, 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [8-a], 화합물 [8-b], 및 화합물 [8-d]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다. 또한, 화합물 [1-c]는 전술한 반응식 1에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

환 A 상에 치환기 「아릴카르보닐아미노(식 환 B-C(=O)NH-)를 갖는 화합물 [9-f]를 제조하는 방법(H법)

해당 화합물 [9-f]는, 예를 들어, 이하에 개략을 나타내는 고상 합성에 의해 제조할 수 있다(반응식 9).

반응식 9

(반응식 9 중,

Y²는, 히드록시 또는 염소 원자를 나타내고,

PG^A는, 환 A 상에 존재하는 아미노를 보호하는 지용성 보호기를 나타내고,

여기서, 해당 지용성 보호기로서는, 예를 들어, Fmoc를 들 수 있다.)

(1) [공정 9-1]

반응식 8의 공정 8-1과 마찬가지로, 화합물 [1-c]에 대하여 화합물 [9-a] 또는 화합물 [9-b]를 반응시킴으로써, 화합물 [1-c]에 있어서의 폴리펩티드 부분의 N 말단 아미노산의 유리 아미노를 술포닐화 또는 아실화함으로써, 화합물 [9-c]를 제조할 수 있다.

(2) [공정 9-2]

상기 (1)에서 얻어지는 화합물 [9-c] 중의 지용성 보호기(PG^A)를 탈보호한다.

(3) [공정 9-3]

상기 (2)에서 얻어지는 화합물에, 화합물 [9-d]를 반응시켜, 상기 (2)에서 얻어지는 화합물 중의 유리 아미노와 해당 화합물 [9-d] 중의 카르복시를 아미드화(아실화) 반응시킴으로써, 화합물 [9-e]를 제조할 수 있다.

(4) [공정 9-4]

상기 (3)에서 얻어지는 화합물 [9-e]에, 산을 사용하여 수지와의 결합을 절단함으로써, 화합물 [9-f]로 표시되는 본 발명 화합물을 제조할 수 있다. 본 공정에서 사용할 수 있는 산으로서는, 예를 들어, TFA를 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어지는 화합물 [9-f]는, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어, 농축, 감압 농축, 재침전, 용매 추출, 결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

또한, 상기 반응식 9에 기재된 방법에 있어서, 원료 화합물로서 사용되는 화합물 [9-a], 화합물 [9-b], 및 화합물 [9-d]는, 자체 공지된 방법에 의해 제조, 또는 시판품의 구입에 의해 입수할 수 있다. 또한, 화합물 [1-c]는 전술한 반응식 1에 기재된 방법 또는 이들에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

전술한 반응식 1 내지 9에 나타내는, 본 발명에 관계되는 화합물 [I']의 제조 방법에 있어서, 아미노산으로서는 모든 아미노산을 사용할 수 있고, 예를 들어, 천연 단백원성 L-아미노산인, Gly나 Ala, Val, Leu, Ile, Pro, Phe, His, Trp, Tyr, Ser, Thr, Met, Cys, Asp, Glu, Asn, Gln, Lys, Arg를 들 수 있다.

또한, 본 제조 방법에 있어서는, 천연 비단백원성 아미노산이나, 상기 천연 단백원성 L-아미노산의 D체를 비롯한 비천연 아미노산을 사용할 수도 있다.

여기서, 본 제조 방법에 있어서 사용할 수 있는 비천연 아미노산으로서는, 예를 들어, 이하를 들 수 있다.

·(d)-Pro, (d)-Ser, (d)-Thr, (d)-Asp, (d)-Glu, (d)-Arg, (d)-Lys

·β-homoPro

·β-Ala, GABA, Ape, Acp

· 하기 식 [II-1] 또는 식 [II-2]

로 표시되는 기(여기서, R^AA2는, 히드록시 또는 아미노이다)

·전술한 표 1 및 표 2에 기재된 아미노산

지용성 보호기로서는, 예를 들어, 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc), tert-부틸옥시카르보닐(Boc), 벤질(Bn), 알릴(Allyl), 알릴옥시카르보닐(Alloc), 아세틸(Ac) 등의 카르보네이트계, 아미드계, 또는 알킬계의 보호기를 들 수 있다. 아미노산에 지용성 보호기를 도입하기 위해서는, 예를 들어 Fmoc를 도입하는 경우에는, 9-플루오레닐메틸-N-숙시니딜카르보네이트와 탄산수소나트륨을 첨가하여 반응을 행함으로써 도입할 수 있다. 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서, 약 1 내지 5시간 정도 행하는 것이 좋다.

지용성 보호기로 보호한 아미노산으로서는, 시판하는 것을 사용할 수도 있다. 예를 들어, Fmoc-Ser-OH, Fmoc-Asn-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Tyr-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Lys-OH, Fmoc-Arg-OH, Fmoc-His-OH, Fmoc-Asp-OH, Fmoc-Glu-OH, Fmoc-Gln-OH, Fmoc-Thr-OH, Fmoc-Cys-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Trp-OH, Fmoc-Pro-OH를 들 수 있다.

또한, 지용성 보호기로 보호한 아미노산이며, 측쇄에 보호기를 도입한 것으로서, 예를 들어, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(tBu)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH를 들 수 있다.

수지(레진)로서는, 통상적으로, 고상 합성에서 사용하는 수지이면 되고, 예를 들어, 염소 원자로 관능화된 2-클로로트리틸클로라이드 수지, Wang 수지, HMPA-PEGA 수지, 아미노로 관능화된 Amino-PEGA 수지를 사용할 수 있다.

펩티드 C 말단의 아미드체를 얻는 방법으로서는, 아미드체 합성용 수지를 사용하여 고상 합성하는 것이 좋다. 예를 들어, Rink-Amide-AM 수지, SAL-PEG 수지, SAL-MBHA 수지, Rink-Amide-PEGA 수지를 사용할 수 있다. 이들 수지와 펩티드를 산으로 절단함으로써, 펩티드 C 말단의 아미드체를 얻을 수 있다.

지용성 보호기로 아미노가 보호된 아미노산과 수지의 결합은, 예를 들어, 히드록시를 갖는 수지나 염소 원자로 관능화된 수지를 사용하는 경우에는, 아미노산의 카르복시를 수지에 에스테르 결합시킴으로써, 결합할 수 있다.

또한, 아미노로 관능화된 수지를 사용하는 경우에는, 아미노산의 카르복시를 수지에 아미드 결합시킴으로써, 결합할 수 있다.

2-클로로트리틸클로라이드 수지를 사용하는 경우, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민, 피리딘, 2,4,6-콜리딘 등의 염기를 사용함으로써 에스테르화를 행할 수 있다.

히드록시를 갖는 수지를 사용하는 경우, 에스테르화 촉매로서, 예를 들어, 1-(메시틸렌-2-술포닐)-3-니트로-1,2,4,-트리아졸(MSNT), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC) 등의 공지된 탈수 축합제를 사용할 수 있다. 아미노산과 탈수 축합제의 사용 비율은, 전자 1 당량에 대하여 후자가, 통상 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 5 당량이다.

에스테르화 반응은, 예를 들어, 고상 칼럼에 수지를 넣고, 이 수지를 용매로 세정하고, 그 후 아미노산의 용액을 가함으로써 행하는 것이 바람직하다. 세정용 용매로서는, 예를 들어, 클로로포름, 디메틸포름아미드(DMF), 2-프로판올, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 아미노산을 용해하는 용매로서는, 예를 들어, 클로로포름, 디메틸술폭시드(DMSO), DMF, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 에스테르화 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서, 약 10분 내지 30시간 정도, 바람직하게는 15분 내지 24시간 정도 행하는 것이 좋다.

이때, 고상 상의 미반응된 히드록시를, 무수 아세트산 등을 사용하여 아세틸화하여 캐핑하는 것도 바람직하다.

지용성 보호기의 탈리는, 예를 들어, 염기로 처리함으로써 행할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린 등을 들 수 있다. 그 때, 용매의 존재 하에서 행하는 것이 바람직하다. 용매로서는, 예를 들어, DMF, DMSO, 메탄올 등을 들 수 있다.

유리한 아미노와, 지용성 보호기로 아미노가 보호된 임의의 아미노산의 카르복시의 아미드화 반응은, 활성화제 및 용매의 존재 하 행하는 것이 바람직하다.

활성화제로서는, 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(WSC/HCl), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 카르보닐디이미다졸(CDI), 디에틸시아노포스포네이트(DEPC), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스피롤리디노포스포늄(DIPCI), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt), 히드록시숙신이미드(HOSu), 디메틸아미노피리딘(DMAP), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt), 히드록시프탈이미드(HOPht), 펜타플루오로페놀(Pfp-OH),2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3,-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-5-클로로-1H-벤조트리아졸륨 3-옥시드헥사플루오로포스페이트(HCTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄헥사플루오로포스포네이트(HATU), O-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸유로늄테트라플루오로보레이트(TBTU), 3,4-디히드로-3-히드로디-4-옥사-1,2,3-벤조트리아진(Dhbt), N-[1-(시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노(모르폴리노)]유로늄헥사플루오로포스페이트(COMU), 시아노(하이드록시이미노)아세트산에틸(Oxyma) 등을 들 수 있다.

활성화제의 사용량은, 지용성의 보호기로 아미노가 보호된 임의의 아미노산에 대하여 1 내지 20 당량, 바람직하게는 1 내지 10 당량, 더욱 바람직하게는, 1 내지 5 당량으로 하는 것이 바람직하다.

용매로서는, 예를 들어, DMF, DMSO, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서, 약 10분 내지 30시간 정도, 바람직하게는 15분 내지 2시간 정도 행하는 것이 좋다.

수지로부터 펩티드쇄를 절단하는 경우에는, 산에 의한 처리로 행할 수 있다. 산으로서는, 예를 들어, 트리플루오로아세트산(TFA), 불화수소(HF)를 들 수 있다. 탈수지 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 실온에서, 약 10분 내지 10시간 정도, 바람직하게는 30분 내지 4시간 정도 행하는 것이 좋다.

본 발명은 이하의 실시예, 참고예, 및 시험예에 의해 더욱 상세하게 설명되지만, 이들은 본 발명을 한정하는 것은 아니고, 또한, 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.

본 명세서 중의 약호를 이하에 나타낸다.

APCI: 대기압 화학 이온화법

Arg(Pbf): N^ω-2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란술포닐아르기닌

Bu: 부틸

BuOH: 부탄올

Dde: 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-에틸

DMSO-d₆: 6중수소화디메틸술폭시드

ELSD: 증발 광산란 검출기

ESI: 일렉트로스프레이 이온화법

HPLC: 고속 액체 크로마토그래피

ivDde: 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥실리덴)-3-메틸부틸

LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석법

NMP: 1-메틸-2-피롤리돈

Trt: 트리틸

UV: 자외선

본 명세서 중에서, 「실온」이란, 특별히 정함이 없는 한, 20 내지 30℃를 가리킨다.

「빙랭 하」란, 특별히 정함이 없는 한, 0 내지 5℃를 가리킨다.

본 명세서 중에서, 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제했을 때의 「실리카겔 카트리지」에는, 바이오타지사제 Biotage(등록 상표) SNAP Ultra 또는 뷰키사제 REVELERIS(등록 상표) Silica 40㎛를 사용하였다.

역상 칼럼 크로마토그래피를 사용한 정제(이하, 분취 LCMS라고 기재하는 경우도 있다)는 하기 2 조건에서 적절히 선택하고, 정제를 행하였다.

분취 장치: Agilent사 Agilent 1260 Infinity 및 Agilent 6130(이온화법: Electron Spray Ionization: ESI), ELSD 검출기가 부속되는 경우에는 Agilent 385-ELSD를 사용하였다.

용매: A액; 0.1％ 포름산 함유수, B액; 0.1％ 포름산 함유 아세토니트릴

유속: 50mL/min

칼럼은 이하의 어느 것을 사용하였다.

Waters XBridge Prep C18, 5㎛, 30×50㎜

Waters XSelect CSH C18, 5㎛, 30×50㎜

(분취 조건 A)

0.0-0.5분(A액/B액=90/10)

0.5-7.5분(A액/B액=90/10 내지 20/80)

7.5-7.95분(A액/B액=20/80)

7.95-8.0분(A액/B액=20/80 내지 5/95)

8.0-9.0분(A액/B액=5/95)

(분취 조건 B)

0.0-0.5분(A액/B액=95/5)

0.5-7.5분(A액/B액=95/5 내지 50/50)

7.5-7.95분(A액/B액=50/50)

7.95-8.0분(A액/B액=50/50 내지 5/95)

8.0-9.0분(A액/B액=5/95)

본 명세서 중에 기재된 각 기기 데이터는 이하의 기기로 측정하였다.

마이크로웨이브 반응 장치: Initiator(Biotage AB)

NMR 스펙트럼: [1H-NMR] 600MHz: JNM-ECA600(니혼덴시), 400MHz: AVANCE III HD 400(BRUKER)

본 명세서 중의 고속 액체 크로마토그래피 매스스펙트럼(LCMS) 및 유지 시간(RT)은 이하에 나타내는 조건에서 측정하였다.

측정 기기: Shimadzu사 LCMS-2010EV

칼럼: Shimadzu XR-ODS, 2.2㎛, 2.0×30㎜

이온화법: ESI/APCI dual source

유속: 0.6mL/min, 검출법: UV 210㎚, 254㎚

(분석 조건 A)

0.0-1.0분(A액/B액=90/10 내지 60/40)

1.0-2.0분(A액/B액=60/40 내지 1/99)

2.0-2.6분(A액/B액=1/99)

(분석 조건 B)

0.0-0.5분(A액/B액=90/10)

0.5-1.5분(A액/B액=90/10 내지 70/30)

1.5-2.5분(A액/B액=70/30 내지 1/99)

2.5-5.0분(A액/B액=1/99)

제조예, 참고예, 및 실시예 중의 화합물명은, 「ACD/Name 2019.1.2(ACDLabs 2019.1.2, Advanced Chemistry Development Inc.)」에 의해 명명하였다.

참고예 1 4-(4-카르바모일벤즈아미드)벤젠술포닐클로라이드

4-카르바모일벤조산(150g)의 DMF(180mL) 용액에, WSC1 염산염(209g), HOBt1수화물(167g) 및 DIPEA(380mL)를 첨가하였다. 실온에서 5분간 교반 후, 아닐린(99mL)을 첨가하고, 실온에서 72시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 석출된 고체를 여과취출하여 N-페닐테레프탈아미드(147g)를 황색 비정질로서 얻었다.

얻어진 N-페닐테레프탈아미드에 클로로술폰산(407mL)을 첨가하고, 60℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭 후, 빙수에 첨가하였다. 석출된 고체를 여과취출하고, 물로 세정 후, 건조시켜서, 표제 화합물(198g)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.54(bs,1H), 7.62(d,J=8.2Hz,2H), 7.79(d,J=8.2Hz,2H), 7.96-8.09(m,4H), 8.14(bs,1H), 10.46(s,1H)

참고예 2 4-(4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드)벤젠술포닐클로라이드

참고예 1과 동일한 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.52(d,J=8.3Hz,2H), 7.58(d,J=8.3Hz,2H), 7.72(d,J=8.3Hz,2H), 8.08(d,J=8.3Hz,2H), 10.42(s,1H)

참고예 3 4-(4-(메틸카르바모일)벤즈아미드)벤젠술포닐클로라이드

참고예 1과 동일한 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다.

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm 2.81(d,J=4.1Hz,3H), 7.57-7.61(m,2H), 7.72-7.78(m,2H), 7.96(d,J=8.7Hz,2H), 8.03(d,J=8.7Hz,2H), 8.62(q,J=4.1,1H), 10.42(s,1H)

참고예 4 4-(4-(디메틸카르바모일)벤즈아미드)벤젠술포닐클로라이드

참고예 1과 동일한 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm 2.91(s,3H), 3.01(s,3H), 7.54(d,J=8.3Hz,2H), 7.58(d,J=8.3Hz,2H), 7.74(d,J=8.3Hz,2H), 8.01(d,J=8.3Hz,2H), 10.41(s,1H)

참고예 5 4-(4-(트리플루오로메틸)벤즈아미드)벤젠술포닐클로라이드

참고예 1과 동일한 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR(400MHz,클로로포름-d)δppm 7.81(d,J=8.2Hz,2H), 7.93(d,J=8.1Hz,2H), 8.01(d,J=8.2Hz,2H), 8.08(d,J=8.1Hz,3H)

참고예 6 4-(4-시아노벤즈아미드)벤젠술포닐클로라이드

참고예 1과 동일한 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다.

¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm 7.58(d,J=8.3Hz,2H), 7.74(d,J=8.3Hz,2H), 7.99(d,J=8.3Hz,2H), 8.01(d,J=8.3Hz,2H), 10.42(s,1H)

참고예 7 4-(4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈아미드)벤젠술포닐클로라이드

¹H NMR(400MHz,클로로포름-d)δppm 5.95(tt,J=53.2Hz,2.8Hz,1H), 7.37(d,J=8.6Hz,2H), 7.92(d,J=7.2Hz,2H), 7.94(d,J=7.2Hz,2H), 8.05(d,J=8.6Hz,2H), 8.12(s,1H)

참고예 8 4-(2-플루오로벤즈아미드)벤젠술포닐클로라이드

¹H NMR(400MHz,클로로포름-d)δppm 7.20-7.27(m,1H), 7.37(dd,J=7.6Hz,7.6Hz,1H), 7.56-7.63(m,1H), 7.95(d,J=9.1Hz,2H), 8.06(d,J=9.1Hz,2H), 8.20(td,J=8.0Hz,1.8Hz,1H), 8.75(d,J=16.9Hz,1H)

참고예 9 2-플루오로-4-페녹시벤조산

2,4-디플루오로벤즈알데히드(250mg) 및 페놀(199mg)의 DMF(10mL) 용액에, 탄산칼륨(535mg)을 첨가하고, 120℃에서 4시간 가열 교반하였다. 실온까지 방랭 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하여, 2-플루오로-4-페녹시벤즈알데히드를 얻었다.

얻어진 2-플루오로-4-페녹시벤즈알데히드를 테트라히드로푸란(5mL) 및 물(5mL)에 용해하고, 인산이수소나트륨(844mg), 2-메틸-2-부텐(1.49mL) 및 아염소산나트륨(636mg)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 클로로포름을 첨가하고, 물로 세정하였다. 유기층을 Phase separator에 통과시키고, 감압 하 농축하여 표제 화합물(182mg)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 6.75-6.92(m,2H), 7.17(d,J=7.5Hz,2H), 7.24-7.33(m,1H), 7.43-7.55(m,2H), 7.83-7.97(m,1H), 13.0(br s,1H)

참고예 10 4-(4-카르바모일-2-플루오로페녹시)벤조산

참고예 9와 동일한 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 7.12(d,J=8.4Hz,1H), 7.19(d,J=8.4Hz,2H), 7.40(t,J=8.3Hz,1H), 7.53(br s,1H), 7.82(t,J=8.3Hz,1H), 7.90-8.00(m,2H), 8.07(br s,1H), 9.95(s,1H)

참고예 11 3-플루오로-4-(2-플루오로페녹시)벤조산

¹H NMR(400MHz,클로로포름-d)δppm 6.89(t,J=8.1Hz,1H), 7.10-7.25(m,4H), 7.80(d,J=8.4Hz,1H), 7.89(d,J=11.3Hz,1H)

참고예 12 5-((4-(4-카르바모일페녹시)페닐)술폰아미드)펜탄산

(1)

벤질5-아미노펜타노에이트토실산염(1.48g)의 클로로포름(20mL) 용액에, 빙랭 하에서 트리에틸아민(2.3mL) 및 4-플루오로벤젠술포닐클로라이드(800mg)를 첨가하고, 빙랭 하에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 Phase separator에 통과시키고, 감압 하 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50)로 정제하여, 벤질5-((4-플루오로페닐)술폰아미드)펜타노에이트(1.24g)를 무색 유상 물질로서 얻었다.

¹H NMR(400MHz,클로로포름-d)δppm 1.46-1.56(m,2H), 1.58-1.68(m,2H), 2.33(t,J=7.0Hz,2H), 2.96(q,J=6.5Hz,2H), 4.40-4.47(m,1H), 5.09(s,2H), 7.18(t,J=8.2Hz,2H), 7.31-7.39(m,5H), 7.86(dd,J=7.6Hz,5.3Hz,2H)

(2)

상기 (1)에서 얻어진 벤질5-((4-플루오로페닐)술폰아미드)펜타노에이트(500mg)의 DMF(13mL) 용액에, 4-히드록시벤조니트릴(179mg) 및 탄산칼륨(567mg)을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 180℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 방랭 후, 반응 혼합물에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 세정 후, 1M 염산 수용액으로 pH1로 조정하고, 아세트산에틸/톨루엔의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하여, 5-((4-(4-시아노페녹시)페닐)술폰아미드)펜탄산(285mg)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.32-1.49(m,4H), 2.10-2.17(m,2H), 2.69-2.78(m,2H), 7.23-7.31(m,2H), 7.43(t,J=8.7Hz,2H), 7.59-7.66(m,1H), 7.81-7.87(m,3H), 7.91(d,J=8.3Hz,1H)

(3)

상기 (2)에서 얻어진 5-((4-(4-시아노페녹시)페닐)술폰아미드)펜탄산(100mg)의 DMSO(2mL) 용액에, 탄산칼륨(81mg) 및 30％ 과산화수소수(0.15mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 티오황산나트륨 수용액 및 1M 염산 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하 농축하여, 표제 화합물(89mg)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.32-1.50(m,4H), 2.10-2.18(m,2H), 2.69-2.78(m,2H), 7.16(d,J=8.2Hz,1H), 7.19(d,J=8.6Hz,1H), 7.34(br s,1H), 7.43(t,J=8.6Hz,2H), 7.52-7.58(m,1H), 7.59-7.66(m,1H), 7.86-7.79(㎥H), 7.96(d,J=7.7Hz,1H), 12.0(br s,1H)

실시예 1 화합물 번호 1인 화합물(N-[4-(4-카르바모일벤즈아미도)벤젠-1-술포닐]-D-γ-글루타밀-(4S)-4-아미노-L-프롤릴-L-류실-N-(5-아미노-5-옥소펜틸)-N²-메틸-L-α-글루타민)의 합성

(1)

Fmoc-Rink Amide AM resin(0.10mmol)을 피페리딘의 DMF 용액(농도: 40％, 1.6mL)으로 3분간 처리한 후, 피페리딘의 DMF 용액(농도: 20％, 1.6mL)으로 12분간 처리하여 수지의 Fmoc를 탈보호하였다. 계속해서, Fmoc-Ape-OH(0.40mmol)의 DMF(0.8mL) 용액, COMU(0.40mmol) 및 Oxyma(0.40mmol)의 DMF(0.8mL) 용액, DIPEA(0.80mmol)의 NMP(0.4mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 40분간 진탕하여, Ape 잔기를 도입하였다. 마찬가지로 하여 Fmoc의 탈보호와 축합을 반복하고, 구체적으로는, 순차, Fmoc-(N-Me)Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-(2S,4S)-(4-NHBoc)Pro-OH, Fmoc-(d)-Glu-OtBu를 축합하고, 얻어진 수지의 N 말단 Fmoc를 상기와 동일한 방법으로 피페리딘/DMF 처리에 의해 탈보호함으로써, 펩티드가 결합한 상태에 있는 수지 H-γ-(d)-Glu(OtBu)-(2S,4S)-(4-NHBoc)Pro-Leu-(N-Me)Glu(OtBu)-Ape-Rink Amide AM resin을 합성하였다.

(2)

상기 (1)에서 얻어진 수지에, 참고예 1에서 얻어진 4-(4-카르바모일벤즈아미드)벤젠술포닐클로라이드(0.30mmol), DIPEA(0.60mmol)의 DMF(3mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 진탕하였다. 반응 종료 후, DMF(3mL×3회) 및 클로로포름(3mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(3)

상기 (2)에서 얻어진 수지에, TFA:물:트리이소프로필실란(92.5:2.5:5, 4mL)을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 진탕하여, 수지를 여과로 제거하였다. 여액에 냉각한 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 백색 분말을 원심 분리에 의해 침전시키고, 디캔테이션에 의해 디에틸에테르를 제거하는 조작을 3회 반복하여, 펩티드의 조체를 얻었다. 얻어진 조체에 대해서, 분취 LCMS(분취 조건 B)로 정제를 행하였다. 용출액은 시험관으로 분획하고, 목적물을 포함하는 용출 분획을 모아서 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물(46mg)을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 2 화합물 번호 106인 화합물(N²-[4-(4-페녹시벤즈아미도)부타노일]-L-아스파라기닐-N-[(2S)-4-아미노-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}(메틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일}아미노)-1-옥소부탄-2-일]-L-α-아스파라긴)의 합성

(1)

Fmoc-NH-SAL-PEG resin(0.12mmol)을 피페리딘의 DMF 용액(농도: 40％, 1.9mL)으로 3분간 처리한 후, 피페리딘의 DMF 용액(농도: 20％, 1.9mL)으로 12분간 처리하여 수지의 Fmoc를 탈보호하였다. 계속해서, Fmoc-β-homoPro-OH(0.48mmol)의 DMF(1.0mL) 용액, COMU(0.48mmol) 및 Oxyma(0.48mmol)의 DMF(1.0mL) 용액, DIPEA(0.96mmol)의 NMP(0.48mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 40분간 진탕하여, β-homoPro 잔기를 도입하였다. 마찬가지로 하여 Fmoc의 탈보호와 축합을 반복하고, 구체적으로는, 순차, Fmoc-(N-Me)Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Dab(Boc)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-GABA-OH, 4-페녹시벤조산을 축합하고, 펩티드가 결합한 상태에 있는 수지 Ph-O-Ph-CO-GABA-Asn(Trt)-Asp(OtBu)-Dab(Boc)-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-NH-SAL-PEG resin을 합성하였다. 반응 종료 후, DMF(3mL×3회) 및 클로로포름(3mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(2)

상기 (1)에서 얻어진 수지에, TFA:물:트리이소프로필실란:디티오트레이톨(90:2.5:5:2.5, 4mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕하여, 수지를 여과로 제거하였다. 여액에 냉각한 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 백색 분말을 원심 분리에 의해 침전시키고, 디캔테이션에 의해 디에틸에테르를 제거하는 조작을 3회 반복하여, 펩티드의 조체를 얻었다. 얻어진 조체에 대해서, 분취 LCMS(분취 조건 A)로 정제를 행하였다. 용출액은 시험관으로 분획하고, 목적물을 포함하는 용출 분획을 모아서 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물(14mg)을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 3 화합물 번호 177인 화합물(N²-(4-{4-[4-(메틸카르바모일)페녹시]벤즈아미도}부타노일)-L-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-알라닐-L-류실-L-메티오닐-L-프롤린아미드))의 합성

(1)

Fmoc-NH-SAL-PEG resin(0.10mmol)을 피페리딘의 DMF 용액(농도: 40％, 1.6mL)으로 3분간 처리한 후, 피페리딘의 DMF 용액(농도: 20％, 1.6mL)으로 12분간 처리하여 수지의 Fmoc를 탈보호하였다. 계속해서, Fmoc-Pro-OH(0.40mmol)의 DMF(0.8mL) 용액, COMU(0.40mmol) 및 Oxyma(0.40mmol)의 DMF(0.8mL) 용액, DIPEA(0.80mmol)의 NMP(0.4mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 40분간 진탕하여, Pro 잔기를 도입하였다. 마찬가지로 하여 Fmoc의 탈보호와 축합을 반복하고, 구체적으로는, 순차, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-GABA-OH를 축합하고, 얻어진 수지의 N 말단 Fmoc를 상기와 동일한 방법으로 피페리딘/DMF 처리에 의해 탈보호함으로써, 펩티드가 결합한 상태에 있는 수지 H-GABA-Asn(Trt)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-Met-Pro-NH-SAL-PEG resin을 합성하였다.

(2)

상기 (1)에서 얻어진 수지에, 4,4'-옥시비스벤조산(0.75mmol), HATU(0.15mmol), DIPEA(2.0mmol)의 DMF(3mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕하였다. 반응 종료 후, DMF(3mL×3회)로 얻어진 수지를 세정하였다.

(3)

상기 (2)에서 얻어진 수지에, HATU(0.30mmol), DIPEA(0.60mmol), 및 메틸아민의 메탄올 용액(농도: 9.8mol/L, 0.30mmol)의 DMF(3mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, DMF(3mL×3회) 및 클로로포름(3mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(4)

상기 (3)에서 얻어진 수지에, TFA:물:트리이소프로필실란:디티오트레이톨(90:2.5:5:2.5, 4mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕하여, 수지를 여과로 제거하였다. 여액에 냉각한 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 백색 분말을 원심 분리에 의해 침전시키고, 디캔테이션에 의해 디에틸에테르를 제거하는 조작을 3회 반복하여, 펩티드의 조체를 얻었다. 얻어진 조체에 대해서, 분취 LCMS(분취 조건 A)로 정제를 행하였다. 용출액은 시험관으로 분획하고, 목적물을 포함하는 용출 분획을 모아서 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물(30mg)을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 4 화합물 번호 587인 화합물(N-{5-[(4-메틸페닐)에티닐]티오펜-2-술포닐}-β-알라닐-L-아스파라기닐-L-α-아스파르틸-L-알라닐-L-류실-N-메틸-L-메티오닐 -L-프롤린아미드)의 합성

(1)

Fmoc-NH-SAL-PEG resin(0.10mmol)을 피페리딘의 DMF 용액(농도: 40％, 1.6mL)으로 3분간 처리한 후, 피페리딘의 DMF 용액(농도: 20％, 1.6mL)으로 12분간 처리하여 수지의 Fmoc를 탈보호하였다. 계속해서, Fmoc-Pro-OH(0.40mmol)의 DMF(0.8mL) 용액, COMU(0.40mmol) 및 Oxyma(0.40mmol)의 DMF(0.8mL) 용액, DIPEA(0.80mmol)의 NMP(0.4mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 40분간 진탕하여, Pro 잔기를 도입하였다. 마찬가지로 하여 Fmoc의 탈보호와 축합을 반복하고, 구체적으로는, 순차, Fmoc-(N-Me)Met-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-β-Ala-OH를 축합하고, 얻어진 수지의 N 말단 Fmoc를 상기와 동일한 방법으로 피페리딘/DMF 처리에 의해 탈보호함으로써, 펩티드가 결합한 상태에 있는 수지 H-β-Ala-Asn(Trt)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-(N-Me)Met-Pro-NH-SAL-PEG resin을 합성하였다.

(2)

상기 (1)에서 얻어진 수지에, 5-브로모티오펜-2-술포닐클로라이드(0.20mmol), DIPEA(0.40mmol)의 DMF(3mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕하였다. 반응 종료 후, DMF(3mL×3회) 및 클로로포름(3mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(3)

상기 (2)에서 얻어진 수지에, TFA:물:트리이소프로필실란:디티오트레이톨(90:2.5:5:2.5, 4mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕하여, 수지를 여과로 제거하였다. 여액에 냉각한 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 백색 분말을 원심 분리에 의해 침전시키고, 디캔테이션에 의해 디에틸에테르를 제거하는 조작을 3회 반복하여, 펩티드의 조체를 얻었다. 얻어진 조체에 대해서, 분취 LCMS(분취 조건 B)로 정제를 행하였다. 용출액은 시험관으로 분획하고, 목적물을 포함하는 용출 분획을 모아서 동결 건조시킴으로써, 5-Br-thiophene-2-SO₂-β-Ala-Asn-Asp-Ala-Leu-(N-Me)Met-Pro-NH₂(27mg)를 백색 분말로서 얻었다.

(4)

상기 (3)에서 얻어진 화합물을 DMF(0.5mL)에 용해하고, 4-에티닐톨루엔(0.30mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.01mmol), 트리에틸아민(0.18mmol), 요오드화구리(0.01mmol)를 첨가하고, 질소 가스 분위기 하 50℃에서 5시간 가열 교반하였다. 실온에 방랭 후, 반응액을 DMSO로 희석하여 여과한 후, 분취 LCMS(분취 조건 A)로 정제를 행하였다. 용출액은 시험관으로 분획하고, 목적물을 포함하는 용출 분획을 모아서 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물(4mg)을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 5 화합물 번호 608인 화합물(N-[(2S)-4-아미노-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}(메틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일}아미노)-1-옥소부탄-2-일]-N²-[4-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)벤젠-1-술포닐]-D-글루타민)의 합성

(1)

Fmoc-Rink Amide AM resin(0.10mmol)을 피페리딘의 DMF 용액(농도: 40％, 1.6mL)으로 3분간 처리한 후, 피페리딘의 DMF 용액(농도: 20％, 1.6mL)으로 12분간 처리하여 수지의 Fmoc를 탈보호하였다. 계속해서, Fmoc-β-homoPro-OH(0.40mmol)의 DMF(0.8mL) 용액, COMU(0.40mmol) 및 Oxyma(0.40mmol)의 DMF(0.8mL) 용액, DIPEA(0.80mmol)의 NMP(0.4mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 40분간 진탕하여, β-homoPro 잔기를 도입하였다. 마찬가지로 하여 Fmoc의 탈보호와 축합을 반복하고, 구체적으로는, 순차, Fmoc-(N-Me)Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Dab(Boc)-OH, Fmoc-(d)-Glu-OtBu를 축합하고, 얻어진 수지의 N 말단 Fmoc를 상기와 동일한 방법으로 피페리딘/DMF 처리에 의해 탈보호함으로써, 펩티드가 결합한 상태에 있는 수지 H-γ-(d)-Glu(OtBu)-Dab(Boc)-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-Rink Amide AM resin을 합성하였다.

(2)

상기 (1)에서 얻어진 수지에, 4-브로모벤젠술포닐클로라이드(0.30mmol), DIPEA(0.60mmol)의 DMF(2mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕하였다. 반응 종료 후, DMF(2mL×3회)로 얻어진 수지를 세정하였다.

(3)

상기 (2)에서 얻어진 수지에, 트리메틸실릴아세틸렌(0.30mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.03mmol), 요오드화구리(0.03mmol)의 DMF(2mL) 용액을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 80℃에서 30분간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, DMF(2mL×3회) 및 클로로포름(2mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

얻어진 수지에, 불화테트라부틸암모늄의 테트라히드로푸란 용액(농도: 0.33mol/L, 0.50mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 진탕하였다. 반응 종료 후, DMF(2mL×3회) 및 클로로포름(2mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(4)

상기 (3)에서 얻어진 수지에, 아지드벤젠(0.20mmol), 황산구리(II)5수화물(0.40mmol), 아스코르브산(0.40mmol)의 물(2mL) 및 tBuOH(1mL) 용액을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 60℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, DMF(2mL×3회) 및 클로로포름(2mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(5)

상기 (4)에서 얻어진 수지에, TFA:물:트리이소프로필실란(92.5:2.5:5, 4mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕하여, 수지를 여과로 제거하였다. 여액에 냉각한 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 백색 분말을 원심 분리에 의해 침전시키고, 디캔테이션에 의해 디에틸에테르를 제거하는 조작을 3회 반복하여, 펩티드의 조체를 얻었다. 얻어진 조체에 대해서, 분취 LCMS(분취 조건 A)로 정제를 행하였다. 용출액은 시험관으로 분획하고, 목적물을 포함하는 용출 분획을 모아서 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물(12mg)을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 6 화합물 번호 634인 화합물(N²-(4'-아세틸[1,1'-비페닐]-4-술포닐)-N-[(2S)-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}(메틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일}아미노)-1-옥소프로판-2 -일]-D-아스파라긴)의 합성

(1)

Fmoc-NH-SAL-PEG resin(0.10mmol)을 피페리딘의 DMF 용액(농도: 40％, 1.6mL)으로 3분간 처리한 후, 피페리딘의 DMF 용액(농도: 20％, 1.6mL)으로 12분간 처리하여 수지의 Fmoc를 탈보호하였다. 계속해서, Fmoc-β-homoPro-OH(0.40mmol)의 DMF(0.8mL) 용액, COMU(0.40mmol) 및 Oxyma(0.40mmol)의 DMF(0.8mL) 용액, DIPEA(0.80mmol)의 NMP(0.4mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 40분간 진탕하여, β-homoPro 잔기를 도입하였다. 마찬가지로 하여 Fmoc의 탈보호와 축합을 반복하고, 구체적으로는, 순차, Fmoc-(N-Me)Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-(d)-Asp-OtBu를 축합하고, 얻어진 수지의 N 말단 Fmoc를 상기와 동일한 방법으로 피페리딘/DMF 처리에 의해 탈보호함으로써, 펩티드가 결합한 상태에 있는 수지 H-β-(d)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-NH-SAL-PEG resin을 합성하였다.

(2)

상기 (1)에서 얻어진 수지에, 4-요오도벤젠술포닐클로라이드(0.30mmol), DIPEA(0.60mmol)의 DMF(2mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕하였다. 반응 종료 후, DMF(2mL×3회) 및 클로로포름(2mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(3)

상기 (2)에서 얻어진 수지에, 4-아세틸페닐보론산(0.40mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.03mmol), 인산칼륨(0.50mmol)의 1,4-디옥산(1.5mL) 및 물(1.5mL) 용액을 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 100℃에서 30분간 가열 교반하였다. 반응 종료 후, DMF(2mL×3회) 및 클로로포름(2mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(4)

상기 (3)에서 얻어진 수지에, TFA:물:트리이소프로필실란(92.5:2.5:5, 4mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 진탕하여, 수지를 여과로 제거하였다. 여액에 냉각한 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 백색 분말을 원심 분리에 의해 침전시키고, 디캔테이션에 의해 디에틸에테르를 제거하는 조작을 3회 반복하여, 펩티드의 조체를 얻었다. 얻어진 조체에 대해서, 분취 LCMS(분취 조건 A)로 정제를 행하였다. 용출액은 시험관으로 분획하고, 목적물을 포함하는 용출 분획을 모아서 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물(8mg)을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 7 화합물 번호 692인 화합물(N-[(2S)-3-아미노-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}(메틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일}아미노)-1-옥소프로판-2-일]-N²-[4-(4-메톡시벤즈아미도)벤젠-1-술포닐]-D-아스파라긴)의 합성

(1)

Fmoc-Rink Amide AM resin(0.10mmol)을 피페리딘의 DMF 용액(농도: 40％, 1.6mL)으로 3분간 처리한 후, 피페리딘의 DMF 용액(농도: 20％, 1.6mL)으로 12분간 처리하여 수지의 Fmoc를 탈보호하였다. 계속해서, Fmoc-β-homoPro-OH(0.40mmol)의 DMF(0.8mL) 용액, COMU(0.40mmol) 및 Oxyma(0.40mmol)의 DMF(0.8mL) 용액, DIPEA(0.80mmol)의 NMP(0.4mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 40분간 진탕하여, β-homoPro 잔기를 도입하였다. 마찬가지로 하여 Fmoc의 탈보호와 축합을 반복하고, 구체적으로는, 순차, Fmoc-(N-Me)Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Dap(Boc)-OH, Fmoc-(d)-Asp-OtBu를 축합하고, 얻어진 수지의 N 말단 Fmoc를 상기와 동일한 방법으로 피페리딘/DMF 처리에 의해 탈보호함으로써, 펩티드가 결합한 상태에 있는 수지 H-γ-(d)-Asp(OtBu)-Dap(Boc)-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-Rink Amide AM resin을 합성하였다.

(2)

상기 (1)에서 얻어진 수지에, (9H-플루오렌-9-일)메틸(4-(클로로술포닐)페닐)카르바메이트(0.30mmol), DIPEA(0.60mmol)의 1,4-디옥산(3mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 진탕하였다. 반응 종료 후, DMF(3mL×3회)로 얻어진 수지를 세정하였다. 계속해서, 피페리딘의 DMF 용액(농도: 20％, 3mL) 및 Oxyma(0.01mmol)를 첨가하고, 실온에서 10분간 진탕하였다.

(3)

상기 (2)에서 얻어진 수지에, 4-메톡시벤조일클로라이드(0.30mmol), DIPEA(0.60mmol)의 1,4-디옥산(2mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 3시간 진탕하였다. 반응 종료 후, 클로로포름(3mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(4)

상기 (3)에서 얻어진 수지에, TFA:물:트리이소프로필실란:디티오트레이톨(90:2.5:5:2.5, 4mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕하여, 수지를 여과로 제거하였다. 여액에 냉각한 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 백색 분말을 원심 분리에 의해 침전시키고, 디캔테이션에 의해 디에틸에테르를 제거하는 조작을 3회 반복하여, 펩티드의 조체를 얻었다. 얻어진 조체에 대해서, 분취 LCMS(분취 조건 A)로 정제를 행하였다. 용출액은 시험관으로 분획하고, 목적물을 포함하는 용출 분획을 모아서 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물(12mg)을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 8 화합물 번호 892인 화합물([(2S,5S,8S,20S)-8-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}(메틸)카르바모일]-5-메틸-3,6,14,17,21-펜타옥소-20-{4-[(4-페녹시벤젠-1-술포닐)아미노]부탄아미도}-1,4,7,13,16-펜타아자시클로헤니코산-2-일]아세트산)의 합성

(1)

Fmoc-NH-SAL-PEG resin(0.12mmol)을 피페리딘의 DMF 용액(농도: 40％, 1.9mL)으로 3분간 처리한 후, 피페리딘의 DMF 용액(농도: 20％, 1.9mL)으로 12분간 처리하여 수지의 Fmoc를 탈보호하였다. 계속해서, Fmoc-β-homoPro-OH(0.48mmol)의 DMF(1.0mL) 용액, COMU(0.48mmol) 및 Oxyma(0.48mmol)의 DMF(1.0mL) 용액, DIPEA(0.96mmol)의 NMP(0.48mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 40분간 진탕하여, β-homoPro 잔기를 도입하였다. 마찬가지로 하여 Fmoc의 탈보호와 축합을 반복하고, 구체적으로는, 순차, Fmoc-(N-Me)Ile-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Glu(OAllyl)-OH, Fmoc-GABA-OH를 축합하고, 얻어진 수지의 N 말단 Fmoc를 상기와 동일한 방법으로 피페리딘/DMF 처리에 의해 탈보호함으로써, 펩티드가 결합한 상태에 있는 수지 H-GABA-Glu(OAllyl)-Asp(OtBu)-Ala-Lys(Dde)-(N-Me)Ile-β-homoPro-SAL-PEG resin을 합성하였다.

(2)

상기 (1)에서 얻어진 수지에, 4-페녹시벤젠술포닐클로라이드(0.36mmol), DIPEA(0.72mmol)의 DMF(3mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 진탕하였다. 반응 종료 후, DMF(3mL×3회)로 얻어진 수지를 세정했다

(3)

상기 (2)에서 얻어진 수지에, 히드라진 1수화물의 DMF 용액(농도: 5％, 3mL) 및 알릴알코올(3.1mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 진탕하여, Lys 측쇄의 Dde를 탈보호하였다. 계속해서, Fmoc-Gly-OH(0.48mmol), COMU(0.48mmol), Oxyma(0.48mmol), 및 DIPEA(0.96mmol)의 DMF(3mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 30분간 진탕하여, Gly 잔기를 도입하였다. 반응 종료 후, DMF(3mL×3회) 및 클로로포름(3mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(4)

상기 (3)에서 얻어진 수지에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.12mmol), 페닐실란(0.60mmol)의 클로로포름(4mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 1.5시간 진탕하여, Glu 측쇄의 Allyl을 탈보호하였다. 계속해서, 피페리딘의 DMF 용액(농도: 20％, 3mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 진탕하여, Fmoc를 탈보호하였다. 반응 종료 후, DMF(3mL×5회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(5)

상기 (4)에서 얻어진 수지에, PyBOP(0.36mmol), DIPEA(0.12mmol)의 DMF(4mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕하였다. 반응 종료 후, DMF(3mL×3회) 및 클로로포름(3mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(6)

상기 (5)에서 얻어진 수지에, TFA:물:트리이소프로필실란:디티오트레이톨(90:2.5:5:2.5, 4mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 진탕하여, 수지를 여과로 제거하였다. 여액에 냉각한 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 백색 분말을 원심 분리에 의해 침전시키고, 디캔테이션에 의해 디에틸에테르를 제거하는 조작을 3회 반복하여, 펩티드의 조체를 얻었다. 얻어진 조체에 대해서, 분취 LCMS(분취 조건 A)로 정제를 행하였다. 용출액은 시험관으로 분획하고, 목적물을 포함하는 용출 분획을 모아서 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물(10mg)을 백색 분말로서 얻었다.

실시예 9 화합물 번호 903인 화합물((2S,5S,32R)-2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-아미노-2-옥소에틸)피롤리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소펜탄-2-일}(메틸)아미노]-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일}아미노)-1-옥소프로판-2-일]카르바모일}-4,11,20,29,34-펜타옥소-5-{4-[(4-페녹시벤젠-1-술포닐)아미노]부탄아미도}-13,16,22,25-테트라옥사-3,10,19,28,33-펜타아자옥타테트라콘탄-1,32,48-트리카르복실산)의 합성

(1)

Fmoc-Rink Amide AM resin(0.12mmol)을 피페리딘의 DMF 용액(농도: 40％, 1.9mL)으로 3분간 처리한 후, 피페리딘의 DMF 용액(농도: 20％, 1.9mL)으로 12분간 처리하여 수지의 Fmoc를 탈보호하였다. 계속해서, Fmoc-β-homoPro-OH(0.48mmol)의 DMF(1.0mL) 용액, COMU(0.48mmol) 및 Oxyma(0.48mmol)의 DMF(1.0mL) 용액, DIPEA(0.96mmol)의 NMP(0.48mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 40분간 진탕하여, β-homoPro 잔기를 도입하였다. 마찬가지로 하여 Fmoc의 탈보호와 축합을 반복하고, 구체적으로는, 순차, Fmoc-(N-Me)Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, Fmoc-GABA-OH를 축합하고, 얻어진 수지의 N 말단 Fmoc를 상기와 동일한 방법으로 피페리딘/DMF 처리에 의해 탈보호함으로써, 펩티드가 결합한 상태에 있는 수지 H-GABA-Lys(Dde)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-Rink Amide AM resin을 합성하였다.

(2)

상기 (1)에서 얻어진 수지에, 4-페녹시벤젠술포닐클로라이드(0.36mmol), DIPEA(0.72mmol)의 DMF(3mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕하였다. 반응 종료 후, DMF(3mL×3회)로 얻어진 수지를 세정하였다.

(3)

상기 (2)에서 얻어진 수지에, 히드라진 1수화물의 DMF 용액(농도: 5％, 3mL)을 첨가하고, 실온에서 30분간 진탕하는 조작을 4회 반복하여, Lys 측쇄의 Dde를 탈보호하였다. 얻어진 수지에 대하여 축합과 탈Fmoc를 반복하고, 구체적으로는, 순차, Fmoc-Adox-OH, Fmoc-Adox-OH, Fmoc-Glu-OtBu를 축합하고, Lys 측쇄에 펩티드를 신장하였다. Lys 측쇄의 N 말단 Fmoc를 피페리딘/DMF 처리에 의해 탈보호하였다.

(4)

상기 (3)에서 얻어진 수지에, 헥사데칸디온산(0.96mmol), COMU(0.18mmol), Oxyma(0.18mmol), DIPEA(0.96mmol)의 DMF(3mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 1시간 진탕하였다. 반응 종료 후, DMF(3mL×4회) 및 클로로포름(3mL×3회)으로 얻어진 수지를 세정하였다.

(5)

상기 (4)에서 얻어진 수지에, TFA:물:트리이소프로필실란:디티오트레이톨(90:2.5:5:2.5, 4mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 진탕하여, 수지를 여과로 제거하였다. 여액에 냉각한 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 백색 분말을 원심 분리에 의해 침전시키고, 디캔테이션에 의해 디에틸에테르를 제거하는 조작을 3회 반복하여, 펩티드의 조체를 얻었다. 얻어진 조체에 대해서, 분취 LCMS(분취 조건 A)로 정제를 행하였다. 용출액은 시험관으로 분획하고, 목적물을 포함하는 용출 분획을 모아서 동결 건조시킴으로써, 표제 화합물(29mg)을 백색 분말로서 얻었다.

식 [I'-1]로 표시되는, 실시예 1 또는 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 5]

식 [I'-2]로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 6]

식 [I'-3]으로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 7]

식 [I'-4]로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 8]

식 [I'-5]로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 9]

식 [I'-6]으로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 10]

식 [I'-7]로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 11]

식 [I'-8]로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 12]

식 [I'-9]로 표시되는, 실시예 2 또는 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 13]

식 [I'-10]으로 표시되는, 실시예 9와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 14]

[표 15]

식 [I'-9]로 표시되는, 실시예 3 또는 실시예 3과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 16]

식 [I'-11]로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 17]

식 [I'-12]로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 18]

식 [I'-13]으로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 19]

식 [I'-14]로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 20]

식 [I'-15]로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 21]

[표 22]

식 [I'-16]으로 표시되는, 실시예 4 또는 실시예 4와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 23]

식 [I'-17]로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 24]

식 [I'-18]로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 25]

식 [I'-19]로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[I' - 19]

[표 26]

식 [I'-20]으로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 27]

식 [I'-21]로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 28]

식 [I'-22]로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 29]

식 [I'-23]으로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 30]

식 [I'-24]로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 31]

식 [I'-25]로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 32]

식 [I'-26]으로 표시되는, 실시예 2와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 33]

식 [I'-27]로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 34]

식 [I'-28]로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 35]

식 [I'-29]로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 36]

식 [I'-30]으로 표시되는, 실시예 5에 기재된 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 37]

식 [I'-31]로 표시되는, 실시예 5와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 38]

식 [I'-32]로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 39]

식 [I'-32]로 표시되는, 실시예 6 또는 실시예 6과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 40]

식 [I'-33]으로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 41]

식 [I'-34]로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 42]

식 [I'-34]로 표시되는, 실시예 7 또는 실시예 7과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 43]

식 [I'-35]로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 44]

식 [I'-36]으로 표시되는, 실시예 1과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 45]

식 [I'-37]로 표시되는, 실시예 8 또는 실시예 8과 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 46]

식 [I'-38]로 표시되는, 실시예 9 또는 실시예 9와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 47]

식 [I'-39]로 표시되는, 실시예 9와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

[표 48]

식 [I'-40]으로 표시되는, 실시예 9와 동일한 방법으로 합성한 화합물의 구조를 이하의 표에 나타낸다.

(상기 식 [I'-40] 중,

하기 식 [VII-2]

로 표시되는 구조는,

상기 식 [I']로 표시되는 화합물에 있어서, 「1 내지 3개의 아미노산을 포함하는 링커」인 W^C에 상당하고,

여기서,

AA^WC1, AA^WC2, AA^WC4, 및 AA^WC5는, 단결합 및 (d)-Lys로 이루어지는 군에서 각각 동일하게 또는 다르게 선택되고,

AA^WC3은, Lys 또는 (d)-Lys이며,

AA^WCS는, 단결합 또는 (d)-Lys이다.)

[표 49]

본 발명 화합물의 고속 액체 크로마토그래피 매스스펙트럼(LCMS), 유지 시간(RT), 및 분석 조건을 이하의 표에 나타낸다.

[표 50]

본 발명 화합물의 MMP2에 대한 저해 작용을, 이하의 시험예 1-1 내지 1-2에 기재한 방법에 의해 측정하였다.

시험예 1-1: 본 발명의 각 화합물의, 인간 MMP2에 대한 저해 작용 평가 시험(방법 1)

각 화합물의 인간 MMP2 저해 작용을, 기질로서 MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 사용한 효소 어세이에 의해 측정하였다. 100μg/mL의 인간의 리콤비넌트 MMP2 효소와 1mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate를 반응액[50mmol/L Tris-HCl(pH7.5), 150mmol/L NaCl, 10mmol/L CaCl₂, 0.05％ Brij L23] 중에서 혼화하고, 37℃에서 60분간 반응시켰다. 반응에 의해 활성화한 인간 MMP2를 최종 농도 0.7 또는 7ng/mL가 되도록, 96웰 마이크로플레이트에 주입하였다. 또한 여러가지 농도로 희석한 본 발명의 각 화합물을 첨가하고, 실온에서 15분간 정치하였다. 이어서, MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 최종 농도 5 또는 16μmol/L가 되도록 첨가하고, 효소 반응을 개시하였다. 실온에서 2시간 반응시킨 후, 형광 강도(Ex 320㎚/Em 400㎚)를 마이크로플레이트 리더로 측정하였다. 측정한 형광값을 사용하여 효소 저해율(％)을 하기의 식에 따라서 산출하고, 각 발명 화합물의 50％ 저해 농도(IC₅₀값)를 산출하였다.

효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100

A: 화합물 첨가 시의 형광값

B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 형광값

C: 화합물 비첨가 시의 형광값

시험예 1-2: 본 발명의 각 화합물의, 인간 MMP2에 대한 저해 작용 평가 시험(방법 2)

각 화합물의 인간 MMP2 저해 작용을, 기질로서 MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 사용하여 효소 어세이에 의해 측정하였다. 12.5μg/mL의 인간의 리콤비넌트 MMP2 효소와 1mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate를 반응액[50mmol/L Tris-HCl(pH7.5), 150mmol/L NaCl, 10mmol/L CaCl₂, 0.05％ Brij L23] 중에서 혼화하고, 37℃에서 60분간 반응시켰다. 반응에 의해 활성화한 인간 MMP2를 최종 농도 7 또는 2.8ng/mL가 되도록, 384웰 마이크로플레이트에 주입하였다. 또한 여러가지 농도로 희석한 본 발명의 각 화합물을 첨가하고, 실온에서 10분간 정치하였다. 이어서, MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 최종 농도 16 또는 5μmol/L가 되도록 첨가하고, 효소 반응을 개시하였다. 실온에서 1 내지 2시간 반응시킨 후, 형광 강도(Ex 320㎚/Em 405㎚)를 마이크로플레이트 리더로 측정하였다. 측정한 형광값을 사용하여 효소 저해율(％)을 하기의 식에 따라서 산출하고, 각 발명 화합물의 50％ 저해 농도(IC₅₀값)를 산출하였다.

효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100

A: 화합물 첨가 시의 형광값

B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 형광값

C: 화합물 비첨가 시의 형광값

본 발명 화합물의 인간 MMP2 효소 활성에 대한 저해 작용의 결과를 이하의 표에 나타낸다.

[표 51-1]

[표 51-2]

[표 51-3]

[표 51-4]

[표 51-5]

[표 51-6]

[표 51-7]

[표 51-8]

[표 51-9]

[표 51-10]

[표 51-11]

[표 51-12]

[표 51-13]

[표 51-14]

[표 51-15]

[표 51-16]

[표 51-17]

또한, 본 발명 화합물의 각 MMP에 대한 저해 작용은, 시험예 2 내지 9에 기재한 방법으로 측정할 수 있다.

시험예 2: 본 발명의 각 화합물의, 인간 MMP1에 대한 저해 작용 평가 시험

각 화합물의 인간 MMP1 저해 작용을, 기질로서 MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 사용한 효소 어세이에 의해 측정한다. 50μg/mL의 인간의 리콤비넌트 MMP1 효소와 1mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate를 반응액[50mmol/L Tris-HCl(pH7.5), 150mmol/L NaCl, 10mmol/L CaCl₂, 0.05％ Brij L23] 중에서 혼화하고, 37℃에서 120분간 반응시킨다. 반응에 의해 활성화한 인간 MMP1을 최종 농도 8ng/mL가 되도록, 96웰 마이크로플레이트에 주입한다. 또한 여러가지 농도로 희석한 본 발명의 각 화합물을 첨가하고, 실온에서 15분간 정치한다. 이어서, MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 최종 농도 11μmol/L가 되도록 첨가하고, 효소 반응을 개시한다. 실온에서 1시간 반응시킨 후, 형광 강도(Ex 320㎚/Em 400㎚)를 마이크로플레이트 리더로 측정한다. 측정한 형광값을 사용하여 효소 저해율(％)을 하기의 식에 따라서 산출하고, 각 발명 화합물의 50％ 저해 농도(IC₅₀값)를 산출한다.

효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100

A: 화합물 첨가 시의 형광값

B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 형광값

C: 화합물 비첨가 시의 형광값

시험예 3: 본 발명의 각 화합물의, 인간 MMP3에 대한 저해 작용 평가 시험

각 화합물의 인간 MMP3 저해 작용을, 기질로서 MOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH₂를 사용한 효소 어세이에 의해 측정한다. 3μg/mL의 인간의 리콤비넌트 MMP3 효소와 5μg/mL Chymotrypsin을 반응액[50mmol/L Tris-HCl(pH7.5), 150mmol/L NaCl, 10mmol/L CaCl₂, 0.05％ Brij L23] 중에서 혼화한다. 37℃에서 30분간 반응시킨 후, PMSF를 2mmol/L가 되도록 첨가하여 반응을 정지시킨다. 반응에 의해 활성화한 인간 MMP3을 최종 농도 52ng/mL가 되도록, 96웰 마이크로플레이트에 주입한다. 또한 여러가지 농도로 희석한 본 발명의 각 화합물을 첨가하고, 실온에서 15분간 정치한다. 이어서, MOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH₂를 최종 농도 26μmol/L가 되도록 첨가하고, 효소 반응을 개시한다. 실온에서 1시간 반응시킨 후, 형광 강도(Ex 320㎚/Em 400㎚)를 마이크로플레이트 리더로 측정한다. 측정한 형광값을 사용하여 효소 저해율(％)을 하기의 식에 따라서 산출하고, 각 발명 화합물의 50％ 저해 농도(IC₅₀값)를 산출한다.

효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100

A: 화합물 첨가 시의 형광값

B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 형광값

C: 화합물 비첨가 시의 형광값

시험예 4: 본 발명의 각 화합물의, 인간 MMP7에 대한 저해 작용 평가 시험

각 화합물의 인간 MMP7 저해 작용을, 기질로서 MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 사용한 효소 어세이에 의해 측정한다. 50μg/mL의 인간의 리콤비넌트 MMP7 효소와 1mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate를 반응액[50mmol/L Tris-HCl(pH7.5), 150mmol/L NaCl, 10mmol/L CaCl₂, 0.05％ Brij L23] 중에서 혼화하고, 37℃에서 60분간 반응시킨다. 반응에 의해 활성화한 인간 MMP7을 최종 농도 18ng/mL가 되도록, 96웰 마이크로플레이트에 주입한다. 또한 여러가지 농도로 희석한 본 발명의 각 화합물을 첨가하고, 실온에서 15분간 정치한다. 이어서, MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 최종 농도 22μmol/L가 되도록 첨가하고, 효소 반응을 개시한다. 실온에서 1시간 반응시킨 후, 형광 강도(Ex 320㎚/Em 400㎚)를 마이크로플레이트 리더로 측정한다. 측정한 형광값을 사용하여 효소 저해율(％)을 하기의 식에 따라서 산출하고, 각 발명 화합물의 50％ 저해 농도(IC₅₀값)를 산출한다.

효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100

A: 화합물 첨가 시의 형광값

B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 형광값

C: 화합물 비첨가 시의 형광값

시험예 5: 본 발명의 각 화합물의, 인간 MMP8에 대한 저해 작용 평가 시험

각 화합물의 인간 MMP8 저해 작용을, 기질로서 MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 사용한 효소 어세이에 의해 측정한다. 100μg/mL의 인간의 리콤비넌트 MMP8 효소와 1mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate를 반응액[50mmol/L Tris-HCl(pH7.5), 150mmol/L NaCl, 10mmol/L CaCl₂, 0.05％ Brij L23] 중에서 혼화하고, 37℃에서 60분간 반응시킨다. 반응에 의해 활성화한 인간 MMP8을 최종 농도 149ng/mL가 되도록, 96웰 마이크로플레이트에 주입한다. 또한 여러가지 농도로 희석한 본 발명의 각 화합물을 첨가하고, 실온에서 15분간 정치한다. 이어서, MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 최종 농도 25μmol/L가 되도록 첨가하고, 효소 반응을 개시한다. 실온에서 1시간 반응시킨 후, 형광 강도(Ex 320㎚/Em 400㎚)를 마이크로플레이트 리더로 측정한다. 측정한 형광값을 사용하여 효소 저해율(％)을 하기의 식에 따라서 산출하고, 각 발명 화합물의 50％ 저해 농도(IC₅₀값)를 산출한다.

효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100

A: 화합물 첨가 시의 형광값

B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 형광값

C: 화합물 비첨가 시의 형광값

시험예 6: 본 발명의 각 화합물의, 인간 MMP9에 대한 저해 작용 평가 시험

각 화합물의 인간 MMP9 저해 작용을, 기질로서 MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 사용한 효소 어세이에 의해 측정한다. 50μg/mL의 인간의 리콤비넌트 MMP9 효소와 1mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate를 반응액[50mmol/L Tris-HCl(pH7.5), 150mmol/L NaCl, 10mmol/L CaCl₂, 0.05％ Brij L23] 중에서 혼화하고, 37℃에서 24시간 반응시킨다. 반응에 의해 활성화한 인간 MMP9를 최종 농도 58ng/mL가 되도록, 96웰 마이크로플레이트에 주입한다. 또한 여러가지 농도로 희석한 본 발명의 각 화합물을 첨가하고, 실온에서 15분간 정치한다. 이어서, MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 최종 농도 3μmol/L가 되도록 첨가하고, 효소 반응을 개시한다. 실온에서 1시간 반응시킨 후, 형광 강도(Ex 320㎚/Em 400㎚)를 마이크로플레이트 리더로 측정한다. 측정한 형광값을 사용하여 효소 저해율(％)을 하기의 식에 따라서 산출하고, 각 발명 화합물의 50％ 저해 농도(IC₅₀값)를 산출한다.

효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100

A: 화합물 첨가 시의 형광값

B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 형광값

C: 화합물 비첨가 시의 형광값

시험예 7: 본 발명의 각 화합물의, 인간 MMP12에 대한 저해 작용 평가 시험

각 화합물의 인간 MMP12 저해 작용을, 기질로서 MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 사용한 효소 어세이에 의해 측정하였다. 50μg/mL의 인간의 리콤비넌트 MMP12 효소와 1mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate를 반응액[50mmol/L Tris-HCl(pH7.5), 150mmol/L NaCl, 10mmol/L CaCl₂, 0.05％ Brij L23] 중에서 혼화하고, 37℃에서 4 또는 24시간 반응시켰다. 반응에 의해 활성화한 인간 MMP12를 최종 농도 17 또는 5.2ng/mL가 되도록, 96웰 마이크로플레이트에 주입하였다. 또한 여러가지 농도로 희석한 본 발명의 각 화합물을 첨가하고, 실온에서 15분간 정치하였다. 이어서, MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 최종 농도 5 또는 14μmol/L가 되도록 첨가하고, 효소 반응을 개시하였다. 실온에서 1시간 반응시킨 후, 형광 강도(Ex 320㎚/Em 400㎚)를 마이크로플레이트 리더로 측정하였다. 측정한 형광값을 사용하여 효소 저해율(％)을 하기의 식에 따라서 산출하고, 각 발명 화합물의 50％ 저해 농도(IC₅₀값)를 산출하였다.

효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100

A: 화합물 첨가 시의 형광값

B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 형광값

C: 화합물 비첨가 시의 형광값

각 발명 화합물의 인간 MMP12 효소 활성에 대한 저해 작용의 결과를 이하의 표에 나타낸다.

[표 52]

시험예 8: 본 발명의 각 화합물의, 인간 MMP13에 대한 저해 작용 평가 시험

각 화합물의 인간 MMP13 저해 작용을, 기질로서 MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 사용한 효소 어세이에 의해 측정하였다. 50μg/mL의 인간의 리콤비넌트 MMP13 효소와 1mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetate를 반응액[50mmol/L Tris-HCl(pH7.5), 150mmol/L NaCl, 10mmol/L CaCl₂, 0.05％ Brij L23] 중에서 혼화하고, 37℃에서 2시간 반응시켰다. 반응에 의해 활성화한 인간 MMP13을 최종 농도 5ng/mL가 되도록, 96웰 마이크로플레이트에 주입하였다. 또한 여러가지 농도로 희석한 본 발명의 각 화합물을 첨가하고, 실온에서 15분간 정치하였다. 이어서, MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 최종 농도 6μmol/L가 되도록 첨가하고, 효소 반응을 개시하였다. 실온에서 1시간 반응시킨 후, 형광 강도(Ex 320㎚/Em 400㎚)를 마이크로플레이트 리더로 측정하였다. 측정한 형광값을 사용하여 효소 저해율(％)을 하기의 식에 따라서 산출하고, 각 발명 화합물의 50％ 저해 농도(IC₅₀값)를 산출하였다.

효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100

A: 화합물 첨가 시의 형광값

B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 형광값

C: 화합물 비첨가 시의 형광값

각 발명 화합물의 인간 MMP13 효소 활성에 대한 저해 작용의 결과를 이하의 표에 나타낸다.

[표 53]

시험예 9: 본 발명의 각 화합물의, 인간 MMP14에 대한 저해 작용 평가 시험

각 화합물의 인간 MMP14 저해 작용을, 기질로서 MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 사용한 효소 어세이에 의해 측정한다. 100μg/mL의 인간의 리콤비넌트 MMP14 효소와 5μg/mL trypsin을 반응액[50mmol/L Tris-HCl(pH7.5), 200mmol/L NaCl, 5mmol/L CaCl₂, 20μmol/L ZnSO₄, 0.05％ Brij L23] 중에서 혼화한다. 실온에서 25분간 반응시킨 후, 트립신 인히비터를 25μg/mL가 되도록 첨가하여 반응을 정지시킨다. 반응에 의해 활성화한 인간 MMP14를 최종 농도 6ng/mL가 되도록, 96웰 마이크로플레이트에 주입한다. 또한 여러가지 농도로 희석한 본 발명의 각 화합물을 첨가하고, 실온에서 15분간 정치한다. 이어서, MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂를 최종 농도 5μmol/L가 되도록 첨가하고, 효소 반응을 개시한다. 실온에서 1시간 반응시킨 후, 형광 강도(Ex 320㎚/Em 400㎚)를 마이크로플레이트 리더로 측정한다. 측정한 형광값을 사용하여 효소 저해율(％)을 하기의 식에 따라서 산출하고, 각 발명 화합물의 50％ 저해 농도(IC₅₀값)를 산출한다.

효소 저해율(％)=[1-(A-B)/(C-B)]*100

A: 화합물 첨가 시의 형광값

B: 화합물 및 효소 비첨가 시의 형광값

C: 화합물 비첨가 시의 형광값

본 발명의 화합물은 MMP2를 저해하는 우수한 작용을 갖고, 본 발명에 의해 암 질환 및 장기 섬유증, 그리고 암 질환 및 장기 섬유증에 관련하는 증상의 예방 또는 치료에 유효한 의약품을 제공하는 것이 가능하게 되어, 환자의 부담을 경감하고, 의약품 산업의 발달에 기여하는 것이 기대된다.

SEQUENCE LISTING <110> TAISHO PHARMACEUTICAL CO., LTD. <120> POLYPEPTIDE HAVING MMP2-INHIBITORY EFFECT <130> FA0061-20155 <150> JP 2019-203338 <151> 2019-11-08 <160> 47 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-1]: Compound No. 1-39 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> gamma-(d)-Glu, beta-Asp, beta-(d)-Asp, or gamma-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Leu, Val, Ile, Phe or Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> (N-Me)Glu, (N-Me)Ile, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, Pro, (N-Me)Asp or single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ape, beta-homoPro, Pro, (d)-Pro, beta-Ala, GABA, Acp, Lys, (d)-Lys, Arg, (d)-Arg or single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> single bond, Pro, Lys, (d)-Lys, Arg, (d)-Arg (d)-Lys-(d)-Lys <400> 1 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-2]: Compound No. 40 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> single bond <400> 2 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 3 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-3]: Compound No. 41 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> single bond <400> 3 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 4 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-4]: Compound No. 42 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> single bond <400> 4 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 5 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-5]: Compound No. 43 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> single bond <400> 5 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 6 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-6]: Compound No. 44 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> single bond <400> 6 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 7 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-7]: Compound No. 45-55 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> beta-(d)-Asp, gamma-(d)-Glu or gamma-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> (2S,4S)-(4-amino)Pro, (S)-piperazine, (2S,4R)-(4-amino)Pro, (2S,4S)-(4-hydroxy)Pro or (2S,4R)-(4-hydroxy)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> (N-Me)Ile or (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ape or beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> single bond <400> 7 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 8 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-8]: Compound No. 56-91 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA, (N-Me)GABA or Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn, (N-Me)Asn, Glu, Gln, (d)-Ser, homoSer, (d)-Thr or Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala, Dap, Dab or Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu or Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Met, (N-Me)Val, (N-Me)Ile, Glu, (N-Me)Glu or homoGlu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond, (d)-Lys or (d)-Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 or -OH <400> 8 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 9 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-9]: Compound No. 92-156 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA or (N-Me)GABA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> (N-Me)Ala, (N-Me)Asn, Asn, (d)-Asn, (N-Me)Gly, Aze(2), Pro, homoPro, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Met, (d)-Lys, (N-Me)Phe, (N-Me)Asp, (N-Me)Glu, (N-Me)Lys, Gln, (N-Me)Tyr, (N-Me)Trp, (N-Me)Thr, Val, Glu or Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala, Dab, Dap or Dap(Me) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Ile, (N-Me)Glu or (N-Me)Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Aib, Pro or beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 9 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-10]: Compound No. 157-160 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> gamma-Glu or (d)-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Adox or (d)-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Adox or (d)-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> beta-homoPro <400> 10 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-9]: Compound No. 161-176 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA, Ape or Adox <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn, Gln, (d)-Ser, Glu or (d)-Thr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu or (N-Me)Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond, (d)-Lys or (d)-Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 or -OH (only compound No. 161) <400> 11 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-9]: Compound No. 177-201 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA, Ape or Acp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn, Lys, Arg or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala or Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Met, (N-Me)Glu or (N-Me)Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Pro or beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 12 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-11]: Compound No. 202 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 13 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-12]: Compound No. 203-205 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Acp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn, Gln or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 14 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-13]: Compound No. 206-209 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Acp or Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn, Gln or Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-14]: Compound No. 210-315 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA, beta-Ala, Ape, epsilon-Lys, epsilon-(d)-Lys, Acp, Adox, gamma-Dab, delta-(d)-Orn, gamma-(d)-Dab, beta-Dap, beta-(d)-Dap or -NH-(CH2)2-O-CH2-CO- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn, Val, Glu, Orn, (N-Me)Asn, Gln, (d)-Asn, (d)-Gln, (d)-Ser, (d)-Ala, Phe, (d)-Phe, Tyr, (d)-Tyr, beta-Dap, beta-(d)-Dap, beta-Ala, Dab, Dap, (d)-Dab, Aze(2), (N-Me)Glu, (N-Me)Ile or (N-Me)Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dab, Dap, Dap(Me), Dab(Me) or Dab(Me)2 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp or (N-Me)Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> NH2, OH, NHEt, piperidin-1-yl, NHMe, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, (4-OH)piperidin-1-yl, NH-(CH2)2-OH or (3-OH)azetidin-1-yl <400> 16 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-15]: Compound No. 316-317 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn or (d)-Ser <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 17 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-14]: Compound No. 318-586 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Ape, -NH-(CH2)2-O-CH2-CO-, Adox, GABA, Acp, delta-Orn, epsilon-(d)-Lys or epsilon-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> (N-Me)Glu, Thr, (d)-Thr, (d)-Pro, Trp, (N-Me)Leu, (N-Me)Met, (d)-Trp, His, (d)-His, Cys, (d)-Cys, Arg, (d)-Arg, (d)-Glu, (d)-Ser, Lys(Ac), Cit, (d)-Cit, beta-Asp, beta-(d)-Asp, Lys, Met, single bond, (N-Me)Gln, Asn, (N-Me)Arg, (d)-Lys, Gln, Glu, Ala, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Dap, Dab or Gly <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp, aspartimide or beta-Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dab, Dap or Aze(2) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu, Phe or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Ile, (N-Me)Glu, Dap, Dab, Orn, (N-Me)Arg, (N-Me)Lys, single bond, (N-Me)Val, (N-Me)Ala or (N-Me)Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro, single bond, Pro, Arg, Lys, beta-Ala, GABA, Ape, His, (d)-Arg, (d)-Lys, Dap, Dab, Orn, homoPro, (2S,4R)-(4-amino)Pro, beta-Dap, beta-(d)-Dap, gamma-Dab, delta-Orn, delta-(d)-Orn, epsilon-Lys, epsilon-(d)-Lys, Aze(2), <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> (d)-Aze(2), (N-Me)beta-Ala, Acp or gamma-(d)-Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond, (d)-Lys-(d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys, (d)-Arg, Lys, Arg, Arg-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, Lys-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys, beta-Ala or GABA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2, -OH, -NH-(CH2)2-NH2, -NH-(CH2)4-NH2 or -NH-(CH2)5-NH2 <400> 18 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-16]: Compound No. 587-589 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> beta-Ala or GABA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Met or (N-Me)Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 19 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 20 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-17]: Compound No. 590 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 20 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-18]: Compound No. 591 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 21 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-19]: Compound No. 592 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 22 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-20]: Compound No. 593 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> beta-(d)-Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 23 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-21]: Compound No. 594-595 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> beta-(d)-Asp or gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala or (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Ile or (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro or Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 24 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-22]: Compound No. 596 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 25 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-23]: Compound No. 597 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 26 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 27 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-24]: Compound No. 598 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 27 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 28 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-25]: Compound No. 599 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Met <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 28 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 29 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-26]: Compound No. 600-601 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Asn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Ile or (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 29 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 30 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-27]: Compound No. 602-605 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> beta-(d)-Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dap or Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu or (N-Me)Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 31 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-28]: Compound No. 606 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -OH <400> 31 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 32 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-29]: Compound No. 607 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -OH <400> 32 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-30]: Compound No. 608 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 33 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 34 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-31]: Compound No. 609 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 34 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 35 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-32]: Compound No. 610-633 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> beta-(d)-Asp or gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala, Dap, Dab, Orn or (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Ala(2-Pyr) or Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Met, (N-Me)Ile or (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Pro, beta-homoPro, Ape or single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 35 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-32]: Compound No. 634-642 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> beta-(d)-Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala, Dap or Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu or (N-Me)Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 36 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 37 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-33]: Compound No. 643 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -OH <400> 37 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 38 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-34]: Compound No. 644-690 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond or Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> beta-(d)-Asp, beta-Asp, gamma-Glu, gamma-(d)-Glu or Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dap, Dab or (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu, (N-Me)Ile or (N-Me)Val <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro or Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 or -OH <400> 38 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-34]: Compound No. 691-704 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> beta-(d)-Asp or gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dap or Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu or (N-Me)Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> -NH2 <400> 39 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 40 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-35]: Compound No. 705-791 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> beta-(d)-Asp, gamma-(d)-Glu, or gamma-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dap, Dab, Ala, (S)-piperazine, or (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu or Nle <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu, (N-Me)Ile, Lys(CO-(CH2)10-CO2H), Lys(CO-(CH2)12-CO2H), Lys(CO-(CH2)14-CO2H), homoSer, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, or (N-Me)Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro, single bond, Ala, Thr, Phe, Lys, beta-Ala, GABA, Ape, Acp, beta-Dap, beta-(d)-Dap, gamma-Dab, gamma-(d)-Dab, delta-Orn, epsilon-Lys, epsilon-(d)-Lys, (4)Abz, Pro, or delta-(d)-Orn <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond, (d)-Lys, (d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Lys, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Lys-(d)-Arg or (d)-Lys-(d)-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> NH2, NH-(CH2)2-NH2, NH-(CH2)3-NH2, NH-(CH2)4-NH2, NH-(CH2)5-NH2, (4-Me)piperazin-1-yl, morpholin-4-yl, [VI-8], [VI-16], [VI-18] or OH <400> 40 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 41 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-36]: Compound No. 792-890 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> beta-(d)-Asp, gamma-(d)-Glu or gamma-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dap, Dab, (S)-piperazine, Pro or (2S,4S)-(4-amino)Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Leu, Ala(cPropyl), Ala(4-Thz), Ile, Val or Tyr <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Glu, (N-Me)Ile, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, single bond, (N-Me)Ser, (N-Me)Tyr, (N-Me)Phe, (N-Me)Ala, (N-Me)Asp, (N-Me)Lys, Gly, (d)-Arg, (d)-Pro, (d)-Ser, (d)-Tyr, (d)-Phe, (d)-Ala, (d)-Thr, (N-Me)Arg, (d)-(N-Me)Glu or Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro, Ape, Acp, gamma-Dab, beta-(d)-Dap, delta-Orn, delta-(d)-Orn, epsilon-Lys, epsilon-(d)-Lys, Pro, beta-Ala, GABA, beta-Dap, Aze(2), (d)-Aze(2), Aze(3), cis-NH(3)cPen, single bond or (d)-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> single bond, (d)-Lys, (d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Lys, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Arg, Gly-(d)-Lys, Gly-(d)-Arg, Gly-(d)-Arg-(d)-Arg, Gly-(d)-Lys-(d)-Arg, beta-Ala-(d)-Lys, beta-Ala-(d)-Arg-(d)-Lys, beta-Ala-(d)-Arg-(d)-Arg, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> beta-Ala-(d)-Lys-(d)-Arg, Gly-(d)-Arg-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Lys or Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> NH2, [VI-14] or OH <400> 41 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 42 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-37]: Compound No. 891-899 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> GABA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> crosslinked to Lys at position No. 5 through Gly, GABA or beta-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Ala or Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Ile or (N-Me)Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro or single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> -OH or -NH2 <400> 42 Xaa Glu Asp Xaa Lys Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-38]: Compound No. 900-911 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> gamma-Glu, Lys or (d)-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Adox, Lys or (d)-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Adox, Lys or (d)-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Lys or (d)-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> GABA <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> Ala or Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> (N-Me)Ile or (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> beta-homoPro <400> 43 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 44 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-39]: Compound No. 912-955 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> (d)-Lys, gamma-Glu, Lys, Arg, (d)-Arg, Adox or single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> (d)-Lys, Adox, single bond, Lys, Arg or (d)-Arg <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> (d)-Lys, Adox, single bond, Lys, Arg, (d)-Arg or gamma-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Single bond or (d)-Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> Single bond or (d)-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> GABA or Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Leu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> (N-Me)Ile, (N-Me)Asp or (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> beta-homoPro <400> 44 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 45 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'-40]: Compound No. 956-972 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Dab <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> (N-Me)Ile or (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> beta-homoPro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> (d)-Lys or single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> (d)-Lys or single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Lys or (d)-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> (d)-Lys or single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> (d)-Lys or single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (12)..(12) <223> (d)-Lys or single bond <400> 45 Xaa Glu Asp Xaa Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 46 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I'] recited in claim 1 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> L(N1):-C(=O)- or -S(=O)2- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> W(1):L1 or L1'-L1''; L1 is single bond, and L1' is Single bond, beta-Ala, GABA, (N-Me)GABA, Ape, Acp, [III-6], [III-7], [III-8], [III-9], [III-10], [III-11], [III-12], [III-13], [IV-23] or [IV-24] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> W(1):L1 or L1'-L1''; L1'' is single bond, Gly, (N-Me)Gly, Ala, (N-Me)Ala, (d)-Ala, Val, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, [IV-27], Pro, (d)-Pro, homoPro, Phe, (N-Me)Phe, (d)-Phe, His, (d)-His, Trp, (N-Me)Trp, (d)-Trp, Tyr, (N-Me)Tyr, (d)-Tyr, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> W(1):L1 or L1'-L1''; L1'' is Thr, (N-Me)Thr, (d)-Thr, Cys, (d)-Cys, Met, (N-Me)Met, (N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-Glu, Asn, (N-Me)Asn, (d)-Asn, Gln, (N-Me)Gln, (d)-Gln, Arg, (N-Me)Arg, (d)-Arg, Cit, (d)-Cit, [IV-7], [IV-9], [IV-10], [IV-13], Lys, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> W(1):L1 or L1'-L1''; L1'' is (N-Me)Lys, (d)-Lys, [IV-14], beta-Ala,?beta-Asp,?beta-(d)-Asp, [III-6], [III-7], (d)-Ser, or homoSer <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> AA1: Asp, beta-Asp, beta-(d)-Asp, gamma-Glu or gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> L2: single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> AA2: Ala, [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], [IV-12], [IV-13], [IV-27], Pro, [II-1] or [II-2] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> AA3: Val, Leu, Ile, [IV-2], Phe, Trp, Tyr, Lys, [IV-3], [IV-4], [IV-5] or [IV-9] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> AA4: Single bond, Gly, (d)-Ala, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, Pro, (d)-Pro, (N-Me)Phe, (d)-Phe, (N-Me)Tyr, (d)-Tyr, (N-Me)Ser, (d)-Ser, homoSer, (d)-Thr, Met, (N-Me)Met, (N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-(N-Me)Glu, homoGlu, (N-Me)Asn, <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> AA4: ... (N-Me)Arg, (d)-Arg, [IV-7], [IV-9], [IV-13], Lys or (N-Me)Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> AA5: Single bond, Ala, [IV-1], [IV-27], [IV-28], [IV-29], Pro, (d)-Pro, beta-homoPro, homoPro, [II-1'], Phe, His, Thr, Arg, (d)-Arg, [IV-7], [IV-9], [IV-13], Lys, (d)-Lys, beta-Ala, (N-Me)-beta-Ala, GABA, Ape, Acp, [III-6], [III-7], [III-8], <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> AA5: ...[III-9], [III-10], [III-11], [III-12], [III-13], [IV-25] or[IV-26] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Wc: single bond or linker consisting of 1 to 3 amino acids, wherein the 1 to 3 amino acids can be the same or different, and are selected from the group consisting of Gly, Pro, Arg, (d) -Arg, Lys, (d) -Lys, beta-Ala, GABA, and Ape <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Rc: -OH, -NH2, C1-6 alkylamino, or a 4-7 membered saturated heterocyclyl containing one nitrogen and optionally one heteroatom. <400> 46 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 47 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> peptide chain of [I] recited in claim 8 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> L(N1):-C(=O)- or -S(=O)2- <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> L1: single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> AA1: beta-Asp, gamma-Glu or gamma-(d)-Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> L2: single bond <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> AA2: [II-1] or [II-2] <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> AA3: Val, Leu, Ile, Phe or Trp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <223> AA4: Single bond, Pro, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Asp or (N-Me)Glu <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> AA5: Single bond, Pro, (d)-Pro, beta-homoPro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, beta-Ala, GABA, Ape or Acp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Lc: single bond, Pro, Arg, (d) -Arg, Lys, (d) -Lys or (d) -Lys-(d) -Lys <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Rc: -OH or -NH2 <400> 47 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10

Claims

하기 식 [I']

(상기 식 [I'] 중,
AA¹은,
Asp,
β-Asp, β-(d)-Asp, γ-Glu, 또는 γ-(d)-Glu
를 나타내고,
AA²는,
Ala,
하기 식 [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], [IV-12], [IV-13]

으로 표시되는 기,
하기 식 [IV-27]

로 표시되는 기,
Pro, 하기 식 [II-1] 및 [II-2]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기를 나타내고,
여기서, R^AA2는, 히드록시 또는 아미노를 나타내고,
또한, AA¹ 및 AA²는 합쳐져서, 하기 식 [IV-32]

로 표시되는 구조를 취해도 되고,
AA³은,
Val, Leu, Ile, 하기 식 [IV-2]

로 표시되는 기,
Phe, Trp,
Tyr, Lys, 하기 식 [IV-3], [IV-4], [IV-5]

로 표시되는 기, 및
하기 식 [IV-9]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기
를 나타내고,
AA⁴는,
단결합,
Gly, (d)-Ala, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile,
Pro, (d)-Pro,
(N-Me)Phe, (d)-Phe,
(N-Me)Tyr, (d)-Tyr,
(N-Me)Ser, (d)-Ser, homoSer, (d)-Thr,
Met, (N-Me)Met,
(N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-(N-Me)Glu, homoGlu,
(N-Me)Asn,
(N-Me)Arg, (d)-Arg,
하기 식 [IV-7], [IV-9], [IV-13]

으로 표시되는 기,
Lys, 및 (N-Me)Lys로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기
를 나타내고,
여기서, AA⁴가 Lys를 나타내는 경우,
해당 Lys의 측쇄의 아미노는 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐로 치환되어도 되고,
AA⁵는,
단결합,
Ala, 하기 식 [IV-1]

로 표시되는 기,
하기 식 [IV-27], [IV-28], [IV-29]

로 표시되는 기,
Pro, (d)-Pro, β-homoPro, homoPro, 하기 식 [II-1']

로 표시되는 기,
Phe, His,
Thr,
Arg, (d)-Arg,
하기 식 [IV-7], [IV-9], [IV-13]

으로 표시되는 기,
Lys, (d)-Lys,
β-Ala, (N-Me)-β-Ala, GABA, Ape, Acp,
하기 식 [III-6] 내지 [III-13]

으로 표시되는 기,
하기 식 [IV-25] 및 [IV-26]

으로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기
를 나타내고,
W¹은, -L¹- 또는 -L^1'-L^1"-를 나타내고,
L¹은, 단결합을 나타내고,
L^1'는,
단결합,
β-Ala, GABA, (N-Me)GABA, Ape, Acp,
하기 식 [III-6] 내지 [III-13]

으로 표시되는 기,
하기 식 [IV-23] 및 [IV-24]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기
를 나타내고,
L^1"는,
단결합,
Gly, (N-Me)Gly,
Ala, (N-Me)Ala, (d)-Ala, Val, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile,
하기 식 [IV-27]

로 표시되는 기,
Pro, (d)-Pro, homoPro, Phe, (N-Me)Phe, (d)-Phe,
His, (d)-His, Trp, (N-Me)Trp, (d)-Trp,
Tyr, (N-Me)Tyr, (d)-Tyr,
(d)-Ser, homoSer, Thr, (N-Me)Thr, (d)-Thr,
Cys, (d)-Cys, Met, (N-Me)Met,
(N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-Glu,
Asn, (N-Me)Asn, (d)-Asn, Gln, (N-Me)Gln, (d)-Gln,
Arg, (N-Me)Arg, (d)-Arg, Cit, (d)-Cit,
하기 식 [IV-7], [IV-9], [IV-10], [IV-13]

으로 표시되는 기,
Lys, (N-Me)Lys, (d)-Lys, 하기 식 [IV-14]

로 표시되는 기,
β-Ala,
β-Asp, β-(d)-Asp,
하기 식 [III-6] 및 [III-7]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기
를 나타내고,
여기서, L^1"가 Lys 또는 (d)-Lys를 나타내는 경우,
해당 Lys 및 (d)-Lys의 측쇄의 아미노는 하기 식 [VII-1]로 표시되는 기로 치환되어도 되고,

상기 식 [VII-1] 중,
FA^N은, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐을 나타내고,
AA^N5는,
단결합,
Arg, (d)-Arg,
Lys, (d)-Lys,
γ-Glu, 또는
하기 식 [IV-24]

로 표시되는 기
를 나타내고,
AA^N4는,
단결합,
Arg, (d)-Arg,
Lys, (d)-Lys, 또는
하기 식 [IV-24]

로 표시되는 기
를 나타내고,
AA^N3은,
단결합,
Arg, (d)-Arg,
Lys, (d)-Lys,
γ-Glu, 또는
하기 식 [IV-24]

로 표시되는 기
를 나타내고,
AA^N2는,
단결합, 또는
(d)-Lys
를 나타내고,
AA^N1은,
단결합, 또는
(d)-Lys
를 나타내고,
또한, L^1"가 Glu로 표시되는 경우이며, 또한, AA³이 Lys로 표시되는 경우,
상기 식 [I']로 표시되는 화합물은, 하기 식 [I'-α]로 표시되는 바와 같이, 당해 2개의 아미노산의 측쇄 관능기와 각각 결합하고 있는 L³과 합쳐져서 환상 구조를 형성할 수 있고,
이때, 해당 L³은, Gly, β-Ala, 또는 GABA를 나타내고,

L^N1은, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-를 나타내고,
L^N2는,
단결합,
C_1-3 알칸디일,
C_2-3 알켄디일,
에틴디일,
식 -O-,
식 -C(=O)-, 식 -C(=O)-NH-, 또는
트리아졸디일
를 나타내고,
L²는, 단결합을 나타내고,
환 A는, 방향환 또는 헤테로 방향환을 나타내고,
R^A1, R^A2는, 독립적으로,
수소 원자,
할로겐 원자,
C_1-6 알킬, 또는
C_1-6 알콕시
를 나타내고,
환 B는,
아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
R^B1, R^B2, R^B3은, 독립적으로,
수소 원자,
카르바모일,
시아노,
할로겐 원자,
C_1-6 알킬(해당 C_1-6 알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 할로 C_1-6 알킬,
C_1-6 알콕시(해당 C_1-6 알콕시는, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 할로 C_1-6 알콕시,
C_1-6 알킬카르보닐,
C_1-6 알킬카르보닐아미노,
모노 C_1-6 알킬아미노카르보닐, 디 C_1-6 알킬아미노카르보닐
(해당 모노 C_1-6 알킬아미노카르보닐 및 디 C_1-6 알킬아미노카르보닐 중의 알킬은, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 및 아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
C_1-6 알킬술포닐, 또는
아릴
을 나타내고,
W^C는, 단결합 또는 1 내지 3개의 아미노산을 포함하는 링커이며,
여기서, 해당 링커를 형성하는 1 내지 3개의 아미노산은,
Gly,
Pro,
Arg, (d)-Arg,
Lys, (d)-Lys,
β-Ala, GABA, 및 Ape
로 이루어지는 군에서 각각 동일하게 또는 다르게 선택되고,
여기서, W^C로 표시되는 기에 Lys 또는 (d)-Lys가 포함되어 있는 경우,
해당 Lys 및 (d)-Lys의 측쇄의 아미노는, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐, Lys(해당 Lys의 측쇄의 아미노는, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐로 치환되어도 된다.), 또는
(d)-Lys(해당 (d)-Lys의 측쇄의 아미노는, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)로
치환되어도 되고,
R^C는, 식 -OH, 식 -NH₂,
C_1-6 알킬아미노(해당 C_1-6 알킬아미노의 C_1-6 알킬은, 히드록시, 아미노, C_1-6 알콕시, 및 1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는
1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴(해당 1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴은, 히드록시, 아미노, 및 C_1-6 알킬(해당 C_1-6 알킬은, 1개의 카르바모일로 치환되어도 된다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고, 해당 1개의 질소 원자를 포함하고, 또한 1개의 헤테로 원자를 포함해도 되는 4 내지 7원의 포화 헤테로시클릴 중 2개의 탄소 원자는, C_1-4 알칸디일로 가교되어도 된다.)이다.)
로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항에 있어서, W^C가,
단결합,
Pro,
Arg, (d)-Arg,
Lys, (d)-Lys,
β-Ala, GABA, Ape,
Gly-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Arg, Gly-(d)-Arg-(d)-Lys,
Lys-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-(d)-Lys,
Arg-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Lys,
Lys-(d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-Lys,
β-Ala-(d)-Lys, β-Ala-(d)-Lys-(d)-Arg,
β-Ala-(d)-Arg-(d)-Lys, 또는 β-Ala-(d)-Arg-(d)-Arg
이고,
여기서, W^C로 표시되는 기에 Lys가 포함되어 있는 경우,
해당 Lys의 측쇄의 아미노는, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐 또는
(d)-Lys(해당 (d)-Lys의 측쇄의 아미노는, 말단이 카르복시로 치환되어 있는 C_2-16 알킬카르보닐로 치환되어도 된다.)로
치환되어도 되는,
치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 환 A가, 벤젠환, 티오펜환, 또는 피리딘환이며,
R^A1, R^A2가, 독립적으로,
수소 원자, 또는
할로겐 원자
이고,
환 B가,
페닐, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 또는 벤조푸라닐이며,
R^B1, R^B2, R^B3이, 독립적으로,
수소 원자,
카르바모일,
시아노,
할로겐 원자,
C_1-6 알킬(해당 C_1-6 알킬은, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 할로 C_1-6 알킬,
C_1-6 알콕시(해당 C_1-6 알콕시는, 1개의 히드록시로 치환되어도 된다.), 할로 C_1-6 알콕시,
C_1-6 알킬카르보닐,
모노 C_1-6 알킬아미노카르보닐, 디 C_1-6 알킬아미노카르보닐
(해당 모노 C_1-6 알킬아미노카르보닐 및 디 C_1-6 알킬아미노카르보닐 중의 알킬은, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 및 아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.), 또는 C_1-6 알킬술포닐
이고,
R^C가, 식 -OH, 식 -NH₂,
C_1-6 알킬아미노(해당 C_1-6 알킬아미노의 C_1-6 알킬은, 히드록시, 아미노, C_1-6 알콕시, 및 모르폴리닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 된다.),
아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 또는 피페라지닐(해당 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐은, 히드록시, 아미노, 및 C_1-6 알킬(해당 C_1-6 알킬은, 1개의 카르바모일로 치환되어도 된다.)로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기로 치환되어도 되고,
그리고, 해당 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 및 피페라지닐 중 2개의 탄소 원자는, C_1-4 알칸디일로 가교되어도 된다.)인,
치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I']로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드에 있어서,
환 A가 벤젠환이며,
환 B가 페닐이며,
L^1"가,
단결합,
Gly, (N-Me)Gly,
Ala, (N-Me)Ala, (d)-Ala, Val, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile,
하기 식 [IV-27]

로 표시되는 기,
Pro, (d)-Pro, homoPro, Phe, (N-Me)Phe, (d)-Phe,
His, (d)-His, Trp, (N-Me)Trp, (d)-Trp,
Tyr, (N-Me)Tyr, (d)-Tyr,
(d)-Ser, homoSer, Thr, (N-Me)Thr, (d)-Thr,
Cys, (d)-Cys, Met, (N-Me)Met,
(N-Me)Asp, Glu, (N-Me)Glu, (d)-Glu,
Asn, (N-Me)Asn, (d)-Asn, Gln, (N-Me)Gln, (d)-Gln,
Arg, (N-Me)Arg, (d)-Arg, Cit, (d)-Cit,
하기 식 [IV-7], [IV-9], [IV-10], [IV-13]

으로 표시되는 기,
Lys, (N-Me)Lys, (d)-Lys, 하기 식 [IV-14]

로 표시되는 기,
β-Ala,
β-Asp, β-(d)-Asp,
하기 식 [III-6] 및 [III-7]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기
이고,
W^C가,
단결합,
Pro,
Arg, (d)-Arg,
Lys, (d)-Lys,
β-Ala, GABA, Ape,
Gly-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Lys, Gly-(d)-Lys-(d)-Arg, Gly-(d)-Arg-(d)-Lys,
Lys-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-(d)-Lys,
Arg-Arg, (d)-Arg-(d)-Arg, (d)-Arg-(d)-Lys,
Lys-(d)-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-Lys-(d)-Lys, (d)-Lys-(d)-Lys-Lys,
β-Ala-(d)-Lys, β-Ala-(d)-Lys-(d)-Arg,
β-Ala-(d)-Arg-(d)-Lys, 또는 β-Ala-(d)-Arg-(d)-Arg
인, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I']로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드에 있어서,
AA²가, 하기 식 [II-1]

로 표시되는 기,
하기 식 [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], 및 [IV-12]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기이며,
여기서, R^AA2는, 아미노이며,
AA³이, Val, Leu, Ile, Phe, 또는 Trp이며,
AA⁴가, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp, 또는 (N-Me)Glu이며,
AA⁵가, β-Ala, GABA, Ape, Acp, Pro, (d)-Pro, 또는 β-homoPro이며,
W^C가, 단결합, Arg, (d)-Arg, Lys, 또는 (d)-Lys이며,
R^C가, 식 -OH 또는 식 -NH₂
인, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I']로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드에 있어서,
W¹이, -L^1'-L^1"-이며,
L²가, 단결합이며,
AA¹이, Asp이며,
L^1'가, β-Ala, GABA, Ape, Acp, 하기 식 [IV-23] 및 [IV-24]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기
이고,
L^1"가, 단결합, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, 또는 Glu이며,
L^N1이, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,
L^N2가, 식 -O- 또는 식 -C(=O)-NH-이며,
R^A1, R^A2가, 각각, 수소 원자이며,
R^B1, R^B2, R^B3이, 독립적으로, 수소 원자, 카르바모일, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시, 또는 할로 C_1-6 알콕시
인, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I']로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드에 있어서,
W¹이, -L¹-이며, 여기서, L¹은, 단결합이며,
L²가, 단결합이며,
AA¹이, β-Asp, β-(d)-Asp, γ-Glu, 또는 γ-(d)-Glu이며,
AA²가, 하기 식 [II-1]

로 표시되는 기,
하기 식 [IV-7], [IV-8], [IV-9], [IV-11], 및 [IV-12]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기이며,
여기서, R^AA2는, 아미노이며,
AA³이, Val, Leu, Ile, Phe, 또는 Trp이며,
AA⁴가, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Asp, 또는 (N-Me)Glu이며,
AA⁵가, β-Ala, GABA, Ape, Acp, 또는 β-homoPro이며,
L^N1이, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,
L^N2가, 단결합, 식 -O- 또는 식 -C(=O)-NH-이며,
R^A1, R^A2가, 각각, 수소 원자이며,
R^B1, R^B2, R^B3이, 독립적으로, 수소 원자, 카르바모일, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시, 또는 할로 C_1-6 알콕시
인, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I']로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드가
하기 식 [I]

로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드이며,
상기 식 [I] 중,
AA¹은, β-Asp, γ-Glu, 또는 γ-(d)-Glu이며,
AA²는, 하기 식 [II-1] 또는 식 [II-2]

로 표시되는 기
이고,
여기서, R^AA2는, 히드록시 또는 아미노이며,
AA³은, Val, Leu, Ile, Phe, 또는 Trp이며,
AA⁴는, 단결합, Pro, (N-Me)Ala, (N-Me)Val, (N-Me)Leu, (N-Me)Ile, (N-Me)Phe, (N-Me)Tyr, (N-Me)Ser, (N-Me)Asp, 또는 (N-Me)Glu이며,
AA⁵는, 단결합, Pro, (d)-Pro, β-homoPro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, β-Ala, GABA, Ape, 또는 Acp이며,
L¹은, 단결합이며,
L²는, 단결합이며,
L^N1은, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,
L^N2는, 단결합, C_1-3 알칸디일, 식 -O-, 또는 식 -C(=O)-NH-이며,
R^A는, 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 알콕시이며,
R^B는, 수소 원자, 카르바모일, 할로겐 원자, C_1-6 알킬, 또는 C_1-6 알콕시이며,
L^C는, 단결합, Pro, Arg, (d)-Arg, Lys, (d)-Lys, 또는 (d)-Lys-(d)-Lys이며,
R^C는, 식 -OH 또는 식 -NH₂
인, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 [I']로 표시되는, 치환되어 있는 폴리펩티드에 있어서,
AA¹이, Asp, β-(d)-Asp, 또는 γ-(d)-Glu이며,
AA²가, 하기 식 [II-1]

로 표시되는 기,
하기 식 [IV-7] 및 [IV-9]

로 표시되는 기로 이루어지는 군에서 선택되는 1개의 기
이고,
여기서, R^AA2는, 아미노이며,
AA³이, Val, Leu, 또는 Ile이며,
AA⁴가, (N-Me)Ile 또는 (N-Me)Glu이며,
AA⁵가, Ape 또는 β-homoPro이며,
W¹이, -L¹- 또는 -L^1'-L^1"-이며,
여기서,
L¹은, 단결합이며,
L^1'는, GABA 또는 Ape이며,
L^1"는, Asn, (d)-Ser, (d)-Thr, 또는 Glu이며,
L^N1이, 식 -C(=O)- 또는 식 -S(=O)₂-이며,
L^N2가, 식 -O- 또는 식 -C(=O)-NH-이며,
R^A1, R^A2가, 각각, 수소 원자이며,
R^B1, R^B2, R^B3이, 독립적으로, 수소 원자, 카르바모일, 할로겐 원자, C_1-6 알콕시, 또는 할로 C_1-6 알콕시이며,
W^C가, 단결합 또는 (d)-Lys이며,
R^C가, 식 -NH₂
인, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된, 이하에 나타내는 화합물에서 선택되는, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염:
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 MMP2 저해제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된, 치환되어 있는 폴리펩티드 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 암 질환 혹은 장기 섬유증, 또는 암 질환 혹은 장기 섬유증에 관련하는 증상의 예방약 또는 치료약.