ES2351569B1 - Ligandos peptídicos de receptores de somatostatina. - Google Patents

Ligandos peptídicos de receptores de somatostatina. Download PDF

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Abstract

Derivados peptídicos de fórmula general (I)#**FIGURA**#sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, un método de obtención, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y/o sstr5 se encuentran expresados.

Description

Ligandos peptídicos de receptores de somatostatina.
Campo de la invención
Esta invención está dentro del campo de la química biomédica. En particular,la invención engloba nuevos ligandos peptídicos de receptores de somatostatina. Estos ligandos peptídicos tienen potencial aplicación en terapias preventivas y/o curativas, aplicadas a patologías donde los receptores de somatostatina se encuentran expresados, así como en el diagnóstico de enfermedades donde se expresen dichos receptores.
Antecedentes de la invención
La somatostatina es un tetradecapéptido cíclico originalmente aislado en el hipotálamo [Burgus et al., Proc. Natl. Acad.Sci.USA,1973,70,684-688],El mecanismoregulatoriodela somatostatinaseinicia mediantelauniónalosreceptoresde somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4ysstr5, acopladosa proteínaG[Patel et al., Front. Neuroendocrinol., 1999, 20, 157-198],Todos se unena somatostatina con afinidad nanomolar[Patel et al., Endocrinology, 1994, 135, 2814-2817]. Los cinco receptores de somatostatina difieren en su distribución tisularypropiedadesfarmacológicas. La primera acción conocidadela somatostatinaesla inhibicióndela secrecióndela hormonade crecimientovíalos receptores sstr2ysstr5. Además,la somatostatinainhibela secreciónde glucagóna travésde sstr2ydeinsulinavía sstr5 [Strowski et al.,2000,Endocrinology,141(1), 111-117].El receptorsstr3,yen menormedida,sstr2 parecenestar involucrados en la inducción de la apoptosis celular [Qiu et al., 2006,World Gastroenterol.,12(13), 2011-2015]. Por otro lado, sstr1ysstr5 tienenun efectoinhibitoriodel ciclo celularysstr1 podríamodularla angiogénesis [Bocci et al., Eur. J. Clin. Invest., 2007, 37(9), 700-708], La función de sstr4 ha sido menos estudiada aunque recientes estudios han puestode manifiesto su potencial como diana terapéutica en enfermedades hepáticasycáncerde próstata [Jung et al., Laboratory Investigation, 2006, 86, 477-489; Hansson et al., Prostate, 2002, 53(1), 50-59].
En la práctica clínica, la somatostatina se utiliza como terapia para el tratamiento de hemorragias digestivas por varicesesófago-gástricasycomoadyuvanteenel tratamientodelas fístulas pancreáticas secretoras.Lafaltade efectos colaterales representasu mejorventaja.Apesardesu perfil biológico, unadelas desventajasde somatostatinaessu cortavidamediaensangre(menosde3min),loquehace necesariauna infusiónendovenosacontinuayrestringesu uso a nivel hospitalario.
La corta vida media de somatostatina motivó el desarrollo de análogos más estables a la degradación enzimática. En el estado de la técnica se encuentran análogos de somatostatina que mantienen la estructura de la molécula original. Asíporejemplo,la patenteUS 4,211,693Adescribe análogosde somatostatina donde cualquieradelos aminoácidos fenilalaninasehaya sustituidopor fenilalaninapara-halogenadaopara-metoxiladayla patenteUS 4,133,782Adescribe análogosde somatostatina dondeel aminoácido triptófanoen posición8eselestereoisómeroD.TambiénBrown et al describen principalmente análogos con aminoácidosD[Brown et al.JPhysiol. 1978, 277, 1-14].Apartede estas propuestas inicialesde análogosde somatostatinaa partirdela molécula original,la mayoríade trabajos conocidosen el estadodela técnica se refierena análogosde8 o menos aminoácidos [Janecka et al. 2001, J. Pept. Res., 58(2), 91107;Pawlikowski et al., 2004, Curr. Opin. Pharmacol.,4(6), 608-613].
Octreotidefueel primer análogo desarrolladoen clínica.Tiene una estructura conunciclode6aminoácidos.Enel estadodela técnicase encuentran otros análogosde octreotideque mantienen una estructura común conun ciclode6 aminoácidos (lanreotide,vapreotide, pasireotide).La reducción del ciclode12 aminoácidos originalde somatostatina a un ciclo de 6 aminoácidos restringe la flexibilidad de la molécula original limitando la interacción con algunos receptoresdelafamiliade receptores sstr1-sstr5. Mientrasquela somatostatina se une con una afinidadde orden nanomolaracadaunodesus receptoressstr1,sstr2,sstr3,sstr4ysstr5, octreotide, lanreotideyvapreotidesóloseunen con alta afinidad al receptor sstr2, con afinidad moderada al receptor sstr5,y con afinidad moderada-baja por sstr3 yno se unena los receptores sstr1ysstr4[Patel et al., Endocrinology, 1994, 135(6), 2814-2817]. En el ejemplo de pasireotidese pierdela interacción conel receptor sstr4y se reduceun ordende magnitudla afinidadporel receptor sstr2 [Weckbecker et al., Endocrinology, 2002, 143, 4123-4130].
Laidentificacióndediversos perfilesdeexpresióndelos cinco receptoresde somatostatina enórganos dianade somatostatinaexplicala limitada eficaciadelos tratamientos con octreotide, lanreotidey vapreotide en patologías donde el receptor sstr2 se encuentra subexpresado [Khare et al.,Faseb J., 1999, 13(2), 387-394].
El uso de estos3 análogos se ha aprobado tan sólo para un número limitado de aplicaciones clínicas como son acromegalia, carcinoide metastático, vipomas, diarrea, sangradodevarices esofágicasyprotección perioperativaen cirugía pancreática.Teniendoen cuentael amplio rangode patologíasenlasqueseha identificadolaexpresiónde receptores de somatostatina [Pawlikowski et al., Neuro Endocrinol Lett, 2003,24(1-2),21-27;Vaysse et al., Curr. Med. Chem., 2005, 4, 91-104; Reubi et al., Endocr. Rev., 2003, 24(4), 389-427;Kumar et al., Neuroscience, 2005, 134(2), 525-538] estos análogos conocidos resuelven una pequeña área de posibles aplicaciones.
En este contexto de interés clínico por nuevos análogos de somatostatina altamente afines por varios o todos sus receptoresyde nuevas aplicacionesdela somatostatinaysus análogos[Tulipano et al., Eur. J. Endocrinol., 2007, 156 Suppl1,S3-S11; Lamberts et al., Eur. J. Endocrinol., 2002, 146(5), 701-705], la expresión heterogénea de los receptores sstr2ysstr5en adenomassecretoresde hormonade crecimientoy sutratamiento con análogos biespecíficosha demostrado un mejor control de la hipersecreción de la hormona de crecimiento respecto al tratamiento con octreotide ylanreotide, con afinidad preferencial por el receptor sstr2, con una concentración inhibitoria IC50 de 12 a 18 veces superior a sstr5 [Savenau et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86,140-145].
Así pues, existe todavía la necesidad de encontrar nuevos análogos sintéticos de somatostatina para el tratamiento de aquellas patologías que presentanexpresados los receptoresde somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4o sstr5yque tengan una mayor estabilidad en sangre que la somatostatina.
Los nuevos análogos de somatostatina deben presentar un perfil de interacción con los receptores de somatostatina más amplio,a ser posible unperfil universalde interacción con los5 receptores sstr1a sstr5o quealmenos fuera específico por aquellos receptores con los que no interaccionan los análogos ya conocidos en el estado de la técnica, como son los receptores sstr1, sstr4,ysstr3.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona una solución a los problemas arriba mencionados. Sorprendentemente, hemos encontrado que determinadas modificaciones con aminoácidos derivatizados o no naturales, mejoran la selectividad
o mantienen un perfil de interacción universal con los receptores sstr1, sstr2, sstr3, sstr4y sstr5. En particular, hemos encontrado que la sustitución de fenilalanina de la secuencia original por aminoácidos sintéticos aromáticos con sustituyentes alquilo, la derivatización del grupo amino de la cadena lateral de la lisina, la sustitución de cisteínas por alilglicinas o la sustitución de triptófano por quinolilalanina causan que los péptidos resultantes con una o varias de estas modificaciones tengan unas estabilidades en suero, fluido gástricoy fluido intestinal mayores que las estabilidadesde somatostatinae interaccionen con los5receptores sstr1a sstr5o combinacionesdevariosde estos receptores. Asimismo,los péptidosdela presenteinvenciónson útilesparael tratamiento,prevencióny/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores de somatostatina sstr1 a sstr5 se encuentran expresados.
Definiciones
Conel findefacilitarla comprensióndela presenteinvención, se incluyen los significadosde algunos términosy expresiones tal como se usan en el contexto de la invención.
En la presente descripción las abreviaturas empleadas para los aminoácidos siguen las reglas de laComisión de Nomenclatura Bioquímicade la IUPACIUB especificadas en Eur.J. Biochem., 1984, 138:9-37y en J. Biol. Chem., 1989, 264: 633-673.
De esta forma, por ejemplo, Gly representa NH2-CH2-COOH, Gly-representa NH2-CH2-CO-, -Gly representa -NH-CH2-COOHy-Gly-representa -NH-CH2-CO-.Por tanto,elguión,que representael enlace peptídico, eliminael OH del grupo1-carboxilo del aminoácido (representado aquí enla forma convencional no ionizada) cuando se sitúaa la derechadel símbolo,yeliminaelHdel grupo2-aminodel aminoácido cuandose sitúaala izquierdadel símbolo; ambas modificaciones pueden aplicarse a un mismo símbolo.
El término “grupo alifático no cíclico” se utiliza en la presente invención para abarcar los grupos alquilo, alquenilo yalquinilo, lineales o ramificados.
El término“grupoalquilo”se refiereaungruposaturado,linealoramificado,quetieneentre1y24, preferiblemente entre1y16, más preferiblemente entre1y14, aún más preferiblemente entre1y12, todavía más preferiblemente 1,2,3,4,5ó6átomosde carbonoyque está unidoal restodela molécula medianteun enlace sencillo, incluyendo, por ejemploysin sentido limitativo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, heptilo, octilo, decilo, dodecilo, laurilo,hexadecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo, 2-metilbutilo, 5-metilhexiloysimilares.
El término“grupo alquenilo”se refiereaungrupo,linealo ramificado,quetieneentre2y24, preferiblementeentre 2y16,más preferiblemente entre2y14,aúnmás preferiblemente entre2y12, todavíamás preferiblemente2,3,4, 5ó6átomosde carbono, con unoo más enlaces dobles carbono-carbono, preferiblemente con1,2ó3enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemploysin sentido limitativo,elgrupo vinilo (-CH2=CH2), alilo (-CH2-CH=CH2), oleilo, linoleilo ysimilares.
El término “grupo alquinilo” se refierea un grupo, linealo ramificado, que tiene entre2y 24, preferiblemente entre2y16,más preferiblemente entre2y14,aúnmás preferiblemente entre2y12,todavíamás preferiblemente2, 3,4,5ó6átomosde carbono con unoo más enlaces triple carbono-carbono, preferiblemente1,2ó3enlaces triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemploysin sentido limitativo, el grupo etinilo,1-propinilo,2-propinilo,1-butinilo,2-butinilo,3butinilo, pentinilo, como por ejemplo1-pentinilo,ysimilares. Los grupos alquinilo pueden asimismo contener unoo más enlacesdobles carbono-carbono, incluyendopor ejemploysin sentido limitativo,el grupobut-1-en-3-inilo,pent4-en-1-iniloysimilares.
El término “grupo aliciclilo” se utiliza enla presenteinvención para abarcar, porejemploysin sentido limitativo, grupos cicloalquilo o cicloalquenilo o cicloalquinilo.
El término “cicloalquilo” se refiere a un grupo alifático mono-o policíclico saturado que tiene entre 3 y 24, preferiblemente entre3y16, más preferiblemente entre3y14, aún más preferiblemente entre3y12, todavíamás preferiblemente3,4,5ó6átomosde carbonoyqueestáunidoalrestodela molécula medianteunenlacesencillo, incluyendo, por ejemploysin sentido limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil ciclohexilo, octahidroindeno, decahidronaftaleno, dodecahidrofenalenoysimilares.
El término “cicloalquenilo”se refiereaun grupoalifático mono-o policíclicono aromáticoque tiene entre5y24, preferiblemente entre5y16, más preferiblemente entre5y14, aún más preferiblemente entre5y12, todavíamás preferiblemente5ó6átomosde carbono, con unoo más enlaces dobles carbono-carbono, preferiblemente1,2ó3 enlaces dobles carbono-carbono,conjugadosonoconjugados,yqueestáunidoal restodela molécula medianteun enlace sencillo, incluyendo,por ejemploysin sentido limitativo,el grupo ciclopent-1-en-1-iloysimilares.
El término “cicloalquinilo”se refiereaun grupo alifático mono-o policíclicono aromáticoque tiene entre8y24, preferiblemente entre8y16, más preferiblemente entre8y14, aún más preferiblemente entre8y12, todavíamás preferiblemente8ó9 átomosde carbono, con unoo más enlaces triples carbono-carbono, preferiblemente1,2ó3 enlacestriples carbono-carbono,conjugadosonoconjugados,yqueestáunidoalrestodela molécula medianteun enlace sencillo, incluyendo, por ejemploysin sentido limitativo, el grupo ciclooct-2-in-1-iloysimilares. Los grupos cicloalquinilo pueden asimismo contener unoo más enlaces dobles carbono-carbono, incluyendo por ejemploy sin sentido limitativo,el grupo ciclooct-4-en-2-iniloysimilares
El término “grupoarilo”se refiereaun grupo aromáticoque tiene entre6y30, preferiblemente entre6y18,más preferiblemente entre6y10,aúnmás preferiblemente6ó10 átomosde carbono,que comprende1,2,3ó4anillos aromáticos, enlazados mediante un enlace carbono-carbono o condensados, incluyendo, por ejemploy sin sentido limitativo, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antranilo entre otros; o a un grupo aralquilo.
El término“grupo aralquilo” se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo aromático, teniendo entre7 y24 átomosde carbono e incluyendo, por ejemploy sin sentido limitativo, -(CH2)1−6-fenilo, -(CH2)1−6-(1-naftilo), -(CH2)1−6-(2-naftilo), -(CH2)1−6-CH(fenilo)2ysimilares.
El término “grupo heterociclilo”se refiereaun anillo hidrocarbonadode3-10 miembros,enelque unoomásde los átomosdel anillo, preferiblemente1,2ó3delos átomosdel anillo,esun elemento diferenteal carbono, comopor ejemplo nitrógeno,oxígenooazufreyquepuedeser saturadooinsaturado.Paralosfinesdeestainvención,el heterociclopuedeserun sistema cíclico monocíclico, bicíclicoo tricíclico,quepuede incluir sistemasde anillos condensados; ylos átomosde nitrógeno, carbonoo azufrepuedenestar oxidados opcionalmenteenelradical heterociclilo;elátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado;yel radical heterociclilo puede estar parcialo completamente saturadoo ser aromático.Con mayor preferencia,el término heterocíclico se refierea un anillode5ó6miembros. Ejemplosdegrupos heterociclilo saturados son dioxano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolinaytiomorfolina, Ejemplosde grupos heterociclilo aromáticos, también conocidos como grupos heteroaromáticos son piridina, pirrol, furano, tiofeno, benzofurano,imidazolina, quinoleína, quinolina, piridazinaynaftiridina.
El término “grupo heteroarilalquilo” se refierea un grupo alquilo sustituido con ungrupo heterociclilo aromático sustituidoono sustituido, teniendoelgrupoalquilode1a6átomosde carbonoyelgrupo heterociclilo aromáticoentre 2y24 átomosde carbonoyde1a3átomos diferentesal carbonoe incluyendo, por ejemploysin sentido limitativo, -(CH2)1−6-imidazolilo, -(CH2)1−6-triazolilo, -(CH2)1−6-tienilo, -(CH2)1−6-furilo, -(CH2)1−6-pirrolidiniloysimilares.
Como se entiende en esta área técnica, puede haber un cierto grado de sustitución sobre los grupos anteriormente definidos. Así, puede existir sustitución en los grupos de la presente invención donde explícitamente así se indique. Las referencias del presente documento a grupos sustituidos en los grupos de la presente invención indican que el radical especificado puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles por uno o más sustituyentes, preferiblementeen1,2ó3posiciones,más preferiblementeen1ó2posiciones,todavíamás preferentementeen1posición. Dichos sustituyentesincluyen, por ejemploysin sentido limitativo, alquiloC1-C4;hidroxilo; alcoxiloC1-C4;amino; aminoalquiloC1-C4;carboniloxiloC1-C4;oxicarboniloC1-C4;halógeno tal como flúor, cloro, bromoyyodo; ciano; nitro; azido;alquilsulfoniloC1-C4;tiol; alquiltioC1-C4;ariloxilo tal como fenoxilo; -NRb(C=NRb)NRbRc;dondeRb yRc se seleccionan independientemente del grupo formado porH, alquiloC1-C4, alqueniloC2-C4, alquiniloC2-C4, cicloalquiloC3-C10,ariloC6-C18, aralquiloC7-C17,heterociclilode 3-10 miembroso grupo protectordel grupo amino.
Compuestos de la invención
Los compuestos de la invención están definidos por la fórmula general (I)
sus estereoisómeros, mezclasdelos mismosy/o sus salesfarmacéuticamente aceptables,enlaque:
R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, un polímero de polietilenglicol, un agente quelanteyR5-CO-;
R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3y-SR3;
R6 seselecciona del grupo formado porH, acetilo, trifluoroacetilo, isopropilo, palmitoilo, aliloxicarbonilo,2clorobencilo, formilo, N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo]ybenciloxicarbonilo;
R7,R8,R9,R10,R11,R12,R14,R15yR16 se seleccionan independientemente entresí del grupo formado porHy grupo alifático no cíclico;
m es un entero seleccionado entre0y6 conla condición que cuandoR7,R8yR9 sonH, entoncesm es distinto de 0;
nesun entero seleccionado entre0y6conla condiciónque cuandoR10,R11yR12 sonH, entoncesnes distinto de 0;
pesun entero seleccionado entre0y6conla condiciónque cuandoR14,R15yR16 sonH, entoncespes distinto de 0;
R13 se selecciona del grupo formado por L-(3-quinolil)metilo, D-(3-quinolil)metilo, L-(3-indolil)metiloyD-(3indolil)metilo;
R17 se selecciona del grupo formado por -SS-, -CH2-CH2-y-CH=CH-; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido
o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituidoo no sustituido, arilo sustituidoo no sustituido, aralquilo sustituidoo no sustituidoy un polímero;
R5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituidoo no sustituido, arilo sustituidoo no sustituido, aralquilo sustituidoo no sustituido, heterociclilo sustituido
o no sustituidoyheteroarilalquilo sustituidoo no sustituido;
conla condicióndeque cuandoR6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R14,R15yR16 son todos ellos igualesaH,n,my pson igualesa1yR13 es iguala L-(3-indolil)metilooa D-(3-indolil)metilo,R17 no es iguala -S-S-.
Los gruposR1yR2 se encuentran unidosa losextremos amino-terminal(N-terminal)y carboxi-terminal(Cterminal) de las secuencias peptídicas respectivamente.
De acuerdoconuna realización preferidadela presenteinvenciónR1es seleccionadodelgrupo formadoporH,un polímero de fórmula general (II)
dondeqvaría entre1y5,yR5-CO-, dondeR5 se selecciona del grupo formado por radical alquiloC1-C24 sustituido
o no sustituido, alqueniloC2-C24 sustituidoo no sustituido, alquiniloC2-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiloC3-C24 sustituidoo nosustituido, cicloalqueniloC5-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiniloC8-C24 sustituidoo no sustituido, ariloC6-C30 sustituidoo no sustituido, aralquiloC7-C24 sustituidoo no sustituido, heterociclilode3-10 miembrosde anillo sustituidoono sustituido, heteroarilalquilo sustituidoo no sustituidode2a24 átomosde carbono yde1a3átomosdiferentesal carbono dondela cadena alquílicaesde1a6átomosde carbono.Más preferiblemente, R1 se selecciona de H, acetilo, terc-butanoilo, hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, behenilo, oleoiloylinoleoilo. Aúnmás preferiblemente,R1 esH, acetilo, hexanoilo, octanoilo, lauroilo, miristoilo o palmitoilo.
De acuerdo con otra realización preferida,R1 es un agente quelante opcionalmente complejado con un elemento detectable o un elemento radioterapéutico. Se entiende por agente quelante un grupo que es capaz de formar complejos de coordinación con el elemento detectable o el elemento radioterapéutico. Preferentemente, el agente quelante es un grupo capaz de formar complejos con iones metálicos más, preferiblemente seleccionado del grupo formado por DOTA, DTPA, TETA o derivados de ellos. El agente quelante puede estar unido directamente o a través de un espaciador.
Por elemento detectable se entiende cualquier elemento, preferiblemente un ión metálico, que muestra una propiedad detectable en una técnica de diagnóstico in vivo. Por elemento radioterapéutico se entiende cualquier elemento que emita radiación α, radiación β, o radiación γ.
Deacuerdoconotrarealizaciónpreferida,R2es-NR3R4,-OR3o-SR3dondeR3yR4seseleccionan independientemente del grupo formado porH, alquiloC1-C24 sustituidoo no sustituido, alqueniloC2-C24 sustituidoo no sustituido, alquiniloC2-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiloC3-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalqueniloC5-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiniloC8-C24 sustituidoo no sustituido, ariloC6-C30 sustituidoo no sustituido, aralquilo C7-C24 sustituidoo no sustituido, heterociclilode3-10miembrosde anillo sustituidoo no sustituido,yheteroarilalquilo sustituidoo no sustituidode2 a24 átomosde carbonoyde1 a3átomos diferentesal carbono dondela cadena alquílicaesde1a6átomosde carbonoyun polímerode fórmula general(II) dondeqvaría entre1y5. Opcionalmen-te,R3yR4 pueden estar unidos mediante un enlace carbono-carbono, saturadoo insaturado, formando un ciclo conel átomode nitrógeno.Más preferiblementeR2es-NR3R4o-OR3, dondeR3yR4se seleccionan independientementedel grupo formado porH, alquiloC1-C24 sustituidoo no sustituido, alqueniloC2-C24 sustituidoo no sustituido,alquinilo C2-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiloC3-C10 sustituidoo no sustituido, ariloC6-C15 sustituidoo no sustituido yheterociclilode3-10 miembros sustituidoono sustituido, heteroarilalquilo sustituidoono sustituido conun anillo de3 a10 miembrosy una cadena alquílicade1 a6átomosde carbonoy un polímerode fórmula general(II) dondeq varía entre1y5.Más preferiblementeR3yR4se seleccionandel grupo formadoporH, metilo,etilo,hexilo, dodecilo
ohexadecilo. Aún más preferiblementeR3 esHyR4 se selecciona del grupo formado porH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloohexadecilo.De acuerdo con una realización aún más preferida,R2 se seleccionade -OHy-NH2.
De acuerdo con otra realización preferidaR7,R8yR9 son iguales entre síy están en una configuración orto-, para-, orto-o meta-, para-, meta-,R10,R11yR12 son iguales entresíyestán en una configuración orto-,para-, orto
o meta-, para-, meta-yR14,R15yR16 soniguales entresíy están en una configuración orto-, para-, orto-o meta-, para-, meta-, más preferiblementeR7,R8,R9,R10.R11,R12,R14,R15yR16 seseleccionan del grupo formado porHy alquilodeC1-C24)aúnmáspreferiblementese seleccionandelgrupo formadoporHyalquilodeC1-C6,ytodavíamás preferiblemente se seleccionan del grupo formado porH, metiloyetilo.
De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R8 esH,R7,R8 yR9 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bienmeta-, para-, meta-,m es0ó1,R10,R11,R12, R14,R15yR16 sonH,nypson igualesa1,R13se seleccionadel grupo formadopor L-(3-indolil)metiloyD-(3-indolil) metiloyR17 es -S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH,R10,R11 yR12 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-,n es0ó1,R7,R8,R9,R14, R15yR16 sonH,myp son igualesa1,R13 se selecciona del grupo formado por L-(3-indolil)metiloyD-(3-indolil) metiloyR17 es -S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH,R14,R15 yR16 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-,pes0ó1,R7,R8,R9,R10, R11yR12 sonH,my n son igualesa1,R13 se selecciona del grupo formado por L-(3-indolil)metiloyD-(3-indolil) metiloyR17 es -S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH,R7,R8, R9,R10,R11yR12 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-,my n son0 ó1,R14,R15yR16 sonH,p es iguala1,R13 se selecciona del grupo formado por L-(3-indolil)metiloyD-(3-indolil) metiloyR17 es -S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH,R7,R8, R9,R14,R15yR16 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-,myp son0 ó1,R10,R11yR12 sonH,n es iguala1,R13 se selecciona del grupo formado por L-(3-indolil)metiloyD-(3-indolil) metiloyR17 es -S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH,R10,R11, R12,R14,R15yR16 son metiloy están en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-,nyp son0ó 1,R7,R8yR9 sonH,mesiguala1,R13se seleccionadel grupo formadopor L-(3-indolil)metiloyD-(3-indolil)metilo yR17 es -S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un polímero de fórmula general (II) donde q varía entre 1 y 5, R2 es -NR3R4 o -OR3 donde R3 y R4 se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, R6 se selecciona del grupo formado por acetilo, palmitoilo, trifluoroacetilo, isopropilo, aliloxicarbonilo,2-clorobencilo, N[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo],R7,R8,R9,R10,R11,R12,R14,R15yR16 sonH,m,nypson igualesa 1,R13 se selecciona del grupo formado por L-(3-indolil)metiloyD-(3-indolil)metiloyR17 es -S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH,R7,R8, R9,R10,R11,R12,R14,R15yR16,sonH,m,nypsonigualesa1,R13se seleccionadelgrupo formadopor L-(3-quinolil) metiloyD-(3-quinolil)metiloyR17 es -S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente invención R1 se selecciona del grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH,R7,R8, R9,R10.R11,R12,R14,R15yR16sonH,m,nyp sonigualesa1,R13se seleccionadelgrupo formadopor L-(3-indolil) metiloyD-(3-indolil)metiloyR17 es -CH=CH-.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros; por ejemplo,los aminoácidosquelos componen pueden tener configuraciónL-,D-,o ser racémicos independientemente uno de otro. Por tanto, es posible obtener mezclas isoméricas así como racémicas o mezclas diastereoméricas, o diastereómeros puroso enantiómeros, dependiendodel númerode carbonos asimétricosydequé isómeroso mezclas isoméricas estén presentes. Las estructuras preferidas de los compuestos de la invención son isómeros puros, es decir, un solo enantiómero o diastereómero.
Porejemplo, cuandonose indicanada,se entiendequeel aminoácidoesL oD,o mezclasde ambos, racémicaso no racémicas.Los procedimientosdepreparación descritosenel presente documento permitenalexpertoenla materia la obtención de cada uno de los estereoisómeros del compuesto de la invención mediante la elección del aminoácido con la configuración adecuada.
Dentro del ámbito de la presente invención se encuentran también las salesfarmacéuticamente aceptables de los compuestos proporcionados por estainvención.El término “salesfarmacéuticamente aceptables” significa unasal reconocida para su uso en animalesymás particularmente en seres humanos,e incluye las sales utilizadas para formar salesdeadiciónde bases,bien seaninorgánicas, comoporejemploysin sentido limitativo, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, manganeso, cobre, zinco aluminio entre otras, bien sean orgánicas como por ejemploysin sentido limitativo etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, histidina o piperazina entre otras,osalesdeadicióndeácidos,bienseanorgánicos,comoporejemploysinsentido limitativoacetato,citrato,lactato, malonato, maleato,tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, trifluoroacetato, oxalato, pamoatoo gluconato entre otros,o inorgánicos, como por ejemploy sin sentido limitativo cloruro, sulfato, boratoo carbonatoentre otros.La naturalezadela sal no es crítica, siempreycuando seafarmacéuticamente aceptable.Las salesfarmacéuticamente aceptablesdelos péptidosdelainvenciónpueden obtenerseporlos métodos convencionales, bien conocidos enel estadodela técnica [Berge S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19].
Otro aspecto de la presente invención, se refiere a un compuesto de fórmula general(I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus salesfarmacéuticamente aceptables, según se describe en la presente invención,para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y/o sstr5 se encuentran expresados.
En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un compuesto de formula general (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus salesfarmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención,para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías seleccionadas del grupo formado por acromegalia, tratamiento sintomático de tumores neuroendocrinosgastroenteropancreáticos, diarrea, cáncer, tumores, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares, patologías del sistema immune, inflamación, infecciones, varices esofágicas, dolor, curación de heridas, regeneración tisular, pancreatitis crónica, osteoartropatíapulmonar hipertróficayadenoma tirotrófico.
En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere a un compuesto de formula general (I) sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus salesfarmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente invención, para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones,desórdenes y/o patologías seleccionadasdel grupo formadopor acromegalia, inflamación, infecciones,varices esofágicas, dolor neuropático, curaciónde heridas, regeneración tisular, pancreatitis crónica, osteoartropatía pulmonar hipertrófica, adenoma tirotrófico, diarrea de grado3-4, diarrea asociada al tratamiento de radioterapia y/o quimioterapia, tratamiento sintomático de síndrome carcinoide o VIPomas, cáncer endocrino, cáncer de páncreas, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, Alzheimer, artritis, alergias, Lupus eritematoso, desorden linfoproliferativo, retinopatía diabética, edema macular,oftalmopatía de Graves, síndrome de Cushing, restenosis, angiogénesis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hiperinsulemia, psoriasis, hipercalcemia, enfermedadesdePager, caquexia,ysíndromede Zollinger-Ellison.
En un aspecto más en particular, el tratamiento, prevención y/o diagnóstico con los compuestos de la presente invención, se realiza medianteaplicación localo sistémica, como por ejemploysin sentido limitativo por vía tópica, oral
o parenteral. En el contexto de la presente invención, el término “parenteral” incluye vía nasal, auricular, oftálmica, vaginal, rectal, inyecciones subcutáneas, intradérmicas, intravasculares como por ejemplo intravenosas, intramusculares, intravítreas, intraespinales, intracraneales, intraarticulares, intratecalese intraperitoneales, así como cualquier otra inyección similar o técnica de infusión.
Procedimientos de preparación
La síntesisdelos compuestosdelainvención,sus estereoisómerososussalesfarmacéuticamente aceptablespuede realizarse según métodos convencionales, conocidos en el estado de la técnica.
En una realización de la presente invención los compuestos se sintetizan mediante métodos de síntesis de péptidos enfase sólidao en solución.
Los métodos de síntesis enfase sólida se encuentran descritos por ejemplo en [Stewart J.M.yYoung J.D.,1984, “Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition” Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M.,y BodanzskyA., 1984 “The practice of Peptide Synthesis” SpringerVerlag, New Cork; Lloyd-WilliamsP., AlbericioF.y Giralt E. (1997) “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins” CRC, Boca Ratón, FL, USA]. Los métodosde síntesisen soluciónycombinacionesdelos métodosde síntesisenfase sóliday ensoluciónola síntesis enzimática se encuentrandescritos en[KullmannW. et al., J. Biol. Chem., 1980, 255, 8234-8238].
En una realización de la presente invención los compuestos de fórmula (I) se preparan mediante un método que comprende las etapas de:
1.
Síntesis enfase sólida
2.
Escisión del péptido del soporte polimérico, preferiblemente mediante tratamiento ácido
3.
Ciclación del péptido en solución
4.
Si es necesario, eliminación de los grupos protectores, preferiblemente con ácido trifluoroacético
o alternativamente
1.
Síntesis enfase sólida
2.
Ciclación enfase sólida
3. Escisióndel péptidodel soportepoliméricoyeliminación simultáneadelos grupos protectores, preferiblemente mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.
Preferentemente, el extremo C-terminal está unidoa un soporte sólidoyel procedimiento se desarrolla enfase sólidaypor tanto, comprendeel acoplamientodeun aminoácido conelextremo N-terminal protegidoyelextremo C-terminal libre sobre un aminoácido con el extremo N-terminal libreyelextremo C-terminal unido a un soporte polimérico; eliminación del grupo protector del extremo N-terminal;yrepeticiónde esta secuencia tantasveces sea necesario para obtener así un tetradecapéptido, seguido finalmente, por la escisión del péptido sintetizado del soporte polimérico original.
Los grupos funcionalesdelas cadenas lateralesdelos aminoácidossemantienen convenientemente protegidos con grupos protectorestemporaleso permanentesalolargodela síntesis,ypueden desprotegersede manera simultáneau ortogonal al proceso de escisión del péptido del soporte polimérico.
Alternativamente, la síntesis enfase sólida se puede realizar mediante una estrategia convergente acoplando un fragmento peptídico sobreel soporte poliméricoo sobreun fragmento peptídico previamente unidosal soportepolimérico. Estrategiasdesíntesis convergente son ampliamente conocidasporexpertosenla materiay se encuentran descritas por Lloyd-WilliamsP. et al. enTetrahedron 1993, 49, 11065-11133.
El procedimiento puede comprender las etapas adicionales de desprotección de los extremos N-terminal y Cterminal y/o escisión del péptido del soporte polimérico en orden indistinto, utilizando procedimientosycondiciones estándar conocidas en la técnica, tras lo cual pueden modificarse los grupos funcionales de dichos extremos. La modificación opcional de los extremos N-terminaly C-terminal puede realizarse con el péptido de fórmula (I) anclado al soporte polimérico o una vez elpéptido ha sido escindido del soporte polimérico.
Opcionalmente,R1 puede introducirse mediantela reacción delextremo N-terminal del péptido de la invención con un compuestoR1-Z, dondeR1 tiene el significado descrito anteriormentey Z es un grupo saliente, como por ejemploysin sentido limitativo,el grupo tosilo,el grupo mesiloygrupos halógeno entre otros; mediante una reacción de sustitución nucleófila, en presencia de una base y disolvente adecuados y donde dichos fragmentos presentan los grupos funcionales que no participan en la formación del enlaceN-C convenientemente protegidos con grupos protectores temporaleso permanentes.R1 tambiénpuede introducirse mediantela reaccióndelextremo N-terminal del compuestodelainvención con un grupoR5COOHo sus ésteres, halurosde ácidoo su anhídrido.
De forma opcional y/o adicional, los radicales R2 pueden introducirse mediante la reacción de un compuesto HR2 donde R2 es -OR3, -NR3R4 o -SR3, con un fragmento complementario que se corresponde con el péptido de fórmula (I) en el que R2 es -OH en presencia de un disolvente adecuado y una base tal como por ejemplo, N,Ndiisopropiletilamina (DIEA)o trietilaminao un aditivo tal como por ejemplo,1-hidroxibenzotriazol(HOBt)o1hidroxiazabenzotriazol(HOAt)y unagente deshidratante,talcomoporejemplouna carbodiimida,unasaldeuranio, unasalde fosfonioounasalde amidinio, entre otros,para obtenerasíun péptidosegúnlainvenciónde fórmula general (I), donde dichos fragmentos presentan los grupos funcionales que no participan en la formación del enlaceN-C,O-C o S-C convenientemente protegidos con grupos protectores temporales o permanentes, o alternativamente otros radicalesR2 pueden introducirse mediante incorporación simultánea al proceso de escisión del péptido del soporte polimérico.
Un experto en la materia comprenderá fácilmente que las etapas de desprotección/escisión de los extremos Cterminaly N-terminaly su posterior derivatización se pueden realizar en orden indistinto, de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica [Smith M. B.yMarch J., 1999 “March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure”, 5th Edition, JohnWiley&Sons, 2001].
El término “grupo protector” se refiereaun grupo que bloquea un grupofuncional orgánicoyque puede eliminarse en condiciones controladas. Los grupos protectores, sus reactividades relativasylas condiciones en las que permanecen inertes son conocidos por el experto en la materia.
Ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo amino son las amidas, tales como acetato de amida, benzoatode amida,pivalatode amida; carbamatos, tales como benciloxicarbonilo(CbzoZ),2-clorobencilo(ClZ), para-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ), terc-butiloxicarbonilo (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo(Troc), 2-(trimetilsilil) etiloxicarbonilo(Teoc), 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc)oaliloxicarbonilo (Alloc), tritilo(Trt), metoxitritilo (Mtt), 2,4-dinitrofenilo (Dnp), N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo] (Dde), 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo (ivDde), 1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo (Adpoc), entre otros; preferiblemente, Boc o Fmoc.
Ejemplos de grupos protectores representativos para el grupo carboxilo son los ésteres, tales como el éster de terc-butilo (tBu),éster de alilo (All), éster de trifenilmetilo (éster de tritilo,Trt), éster de ciclohexilo (cHx), éster de bencilo (Bzl), éster de orto-nitrobencilo, éster de para-nitrobencilo, éster de para-metoxibencilo, éster de trimetilsililetilo, éster de 2-fenilisopropilo, éster de fluorenilmetilo (Fm), éster de 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)3-metilbutil]amino)bencilo (Dmab), entre otros; grupos protectores preferidos de la invención son los ésteres de All, tBu, cHex, BzlyTrt.
Los aminoácidos trifuncionales se pueden proteger durante elproceso sintético con grupos protectores temporales o permanentes ortogonales a los grupos protectores de los extremos N-terminaly C-terminal.Para laprotección del grupo amino de la cadena lateral de lisina se emplean los protectores del grupo amino descritos anteriormente, la cadena lateral de triptófano puede protegerse con cualquiera delos grupos protectores del grupo amino descritos anteriormenteopuede no protegerse,la cadena lateralde serinaytreonina se protege con ésterde terc-butilo (tBu), la cadena lateral de cisteína se protege con un grupo protector seleccionado del grupo formado por tritiloyacetamidometiloyla cadena lateraldeasparaginasepuedeprotegerconungrupo protector seleccionadodelgrupoformado por metoxitritilo, tritiloyxantiloo puede no protegerse. Grupos protectoresde aminoácidos trifuncionales preferidos delainvención son ésteresde tBu en las cadenas lateralesde serinaytreonina; Boc en las cadenas lateralesde Lisina, Trt en las cadenas lateralesde cisteínayFmoco Boc como grupo protector temporal delextremoN-terminal.
Ejemplos de estosy otros grupos protectores adicionales, su introduccióny su eliminación, pueden encontrarse descritos en la literatura [GreeneT.W.yWutsP.G.M., (1999) “Protective groups in organic synthesis” JohnWiley &Sons, NewYork; Atherton B.ySheppard R.C. (1989) “Solid Phase Peptide Synthesis:Apractical approach” IRL Oxford University Press]. El término “grupos protectores” incluye también a los soportes poliméricos empleados en la síntesis enfase sólida.
Cuandolasíntesisserealizatotalo parcialmenteenfasesólida,sepuedencitarcomosoportessólidosa utilizaren el procedimientodelainvención,los soportesde poliestireno, polietilenglicol injertadoen poliestirenoysimilares,comopor ejemploysin sentido limitativo resinas p-metilbenzhidrilamina (MBHA)[Matsueda G.R. et al, Peptides 1981, 2, 45-50], resinas2-clorotritilo [Barios K. et al. 1989Tetrahedron Lett. 30:3943-3946; Barios K. et al, 1989Tetrahedron Lett. 30, 3947-3951], resinasTentaGel® (Rapp Polymere GmbH), resinas ChemMatrix® (Matrix Innovation, Inc)ysimilares,que pueden incluironoun espaciador lábil,tal comoel ácido5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi) valérico(PAL) [AlbericioF. et al, 1990, J. Org. Chem. 55, 3730-3743], el ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)] fenoxiacético(AM)[RinkH.,1987,TetrahedronLett.28, 3787-3790],Wang[WangS.S.,1973,J.Am. Chem.Soc.95, 1328-1333]ysimilares que permitenla escisión delpéptido semiprotegidoyformación del ciclo en solución con una etapade desprotecciónen solucióno bienla ciclaciónenfase sólidayposterior desprotecciónyescisión simultánea del péptido.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier medio que produzca el contacto de los compuestos con el sitio de acción de los mismos en el cuerpo de un mamífero, preferiblemente el del ser humano,y en forma de composición que los contiene.
En este sentido, otro aspecto de la invención es una composiciónfarmacéutica que comprende una cantidadfarmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus salesfarmacéuticamente aceptablesyal menos unexcipientefarmacéuticamente aceptable.Elnúmeroyla naturalezadelosexcipientesfarmacéuticamente aceptablesdependendela formade administración deseada.Losexcipientesfarmacéuticamente aceptables son conocidosporelexpertoenla materia[FaulíiTrilloC. (1993)“Tratado deFarmacia Galénica”, Luzán5, S.A. Ediciones, Madrid]. Dichas composiciones pueden serpreparadasmediantelos métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica [“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 20th (2003) Genaro A.R., ed.,LippincottWilliams&Wilkins, Philadelphia, US].
Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención, sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus salesfarmacéuticamente aceptables pueden administrarse por cualquier tipo de vía apropiada, por ejemplo por vía tópica, oral o parenteral, para lo cual incluirán los excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para la formulación de la forma de administración deseada.
Usos
Otro aspecto de la presente invención, se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus salesfarmacéuticamente aceptables, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y/o sstr5 se encuentran expresados.
En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclasdelos mismosy/o sus salesfarmacéuticamente aceptables,enla preparacióndeuna composiciónfarmacéutica parael tratamiento,prevencióny/o diagnósticode aquellas condiciones, desórdenesy/o patologías seleccionadas del grupo formado por acromegalia, tratamiento sintomático de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos, diarrea, cáncer, tumores, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares, patologíasdel sistema immune, inflamación, infecciones,varices esofágicas, dolor,curaciónde heridas,regeneración tisular, pancreatitis crónica, osteoartropatía pulmonar hipertróficayadenoma tirotrófico.
En un aspecto más en particular, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclasdelos mismosy/osussalesfarmacéuticamente aceptables,enla preparacióndeunacomposiciónfarmacéuticaparael tratamiento,prevencióny/o diagnósticodeaquellascondiciones,desórdenesy/o patologías seleccionadas del grupo formado por acromegalia, inflamación, infecciones,varices esofágicas, dolor neuropático, curación de heridas, regeneración tisular,pancreatitis crónica, osteoartropatía pulmonar hipertrófica, adenoma tirotrófico, diarrea de grado 3-4, diarrea asociada al tratamiento de radioterapia y/o quimioterapia, tratamiento sintomático de síndrome carcinoide o VIPomas, cáncer endocrino, cáncer de páncreas, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, Alzheimer, artritis, alergias, Lupus eritematoso, desorden linfoproliferativo, retinopatía diabética, edema macular, oftalmopatía deGraves, síndromede Cushing, restenosis, angiogénesis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hiperinsulemia, psoriasis, hipercalcemia, enfermedadesdePager, caquexiaysíndromede Zollinger-Ellison.
Definiciones
Las abreviaturas empleadas en la presente descripción tienen los siguientes significados:
Ac2O, Anhídrido acético; AcOH, Ácido acético; Adpoc, 1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo; All, alilo; Alloc, aliloxicarbonilo; Boc, terc-butoxicarbonilo; Bzl, bencilo; Cbz, benciloxicarbonilo; cHx, ciclohexilo; ClZ, 2-clorobencilo; DCM, Diclorometano; Dde, N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo];DIEA, N,N’-diisopropiletilamina; DIPCDI, Diisopropilcarbodiimida; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil]amino) bencilo; DMF, N,N-dimetilformamida; Dnp, 2,4-dinitrofenilo; DOTA, 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-ácido tetraacético; DTPA, ácido dietilentriaminopentaacético; ESI-MS, espectrometría de masas con ionización por electrospray; Fm, Fluorenilmetilo; Fmoc,9-Fluoroenilmetoxicarbonilo; HF, Ácido fluorhídrico; HOBT,N-hidroxibenzotriazol; HPLC, Cromatografía LíquidadeAlta Presión;IC50, 50%de concentración inhibitoria máximade una sustancia; ivDde,1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo;Ki, constantede inhibicióndeun fármaco;M, masa molecular; Mtt, metoxitritilo; µL, microlitro; µmol, micromol; pNZ, para-nitrobenciloxicarbonilo; RP-HPLC, HPLC en fase inversa; SOM, somatostatina; tBu, terc-butilo; Teoc, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo; TFA, Ácido trifluoroacético; TFE, 2,2,2-trifluoroetanol; TIS,; tr, tiempo de retención;Trt, tritilo;Trac, 2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo;Z, benciloxicarbonilo;
Aminoácidos
Ala (A):
Alanina
Asn (N):
Asparagina
Cys (C):
Cisteína
Gly (G):
Glicina
Lys (K):
Lisina
Lys(Ac):
(N-acetil)lisina
Lys(Alloc):
(N-aliloxicarbonil)lisina
Lys(2-Cl-Z):
(N-2-clorobencil)lisina
Lys(Dde):
(N-1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etil)lisina
Lys(For):
(N-formil)lisina
Lys(isopropil):
(N-isopropil)lisina
Lys(palmitoil):
(N-palmitoil)lisina
Lys(Tfa):
(N-trifluoroacetil)lisina
Lys(Z):
(N-Benciloxicarbonil)lisina
Phe (F):
Fenilalanina
Ser (S):
Serina
Thr (T):
Treonina
Trp (W):
Triptófano
Msa:
2,4,6-trimetilfenilalanina o 3-mesitil-alanina
Msg:
2,4,6-trimetil-fenilglicina o 2-mesitil-glicina
Qla:
3-(3’-quinolil)alanina o β-(quinol-3-il)-alanina
Ejemplos
Los siguientes ejemplos específicos que se proporcionan en este documento de patente sirven para ilustrar la naturaleza de la presente invención. Estos ejemplos se incluyen solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como limitaciones a la invención que se reivindica en la presente memoria.
Ejemplo1
Síntesis del compuesto 1
La resina se depositó en el reactor de síntesis equipado con una placa filtrantey una llave. La incorporación del residuo C-terminalse realizó sobre0,3gde resina2-clorotritilo(1,6 mmol/g).El primer aminoácidoFmoc-Cys(Trt)OH(1 eq.) se disolvió en3mLde DCMy 0,15mLde DMF.Se añadió DIEA(3 eq.).Se transfirióla disolución con aminoácidoy baseal reactory se agitó durante45 min.Pasado este tiempo se añadieron 0,24mLde MeOH y se dejó reaccionar durante 10 min. Se filtróy descartó el filtrado. La resina se lavó con DCMy DMF. En cada lavadose filtrarony descartaronlos filtrados.Parala incorporacióndelos aminoácidos siguientesseutilizaron2,5 eq. de Fmoc-aminoácido, 2,5 eq. HOBTy2,5 eq. DIPCDI.Para la reacción de acoplamiento se dejó reaccionar 4060 miny se controlóla incorporación del aminoácido con un testdeninhidrina.Siel testde ninhidrina era positivo se realizaba una etapa de reactivacióndurante 15-30 min con 0,83 eq. de HOBTy 0,83 eq. DIPCDI. Si el test de ninhidrina continuabasiguiendopositivo,se realizabaun reacoplamientocon1,25eq.de Fmoc-aminoácido,HOBTy DIPCDI. Si el test de ninhidrina era negativo se continuaba la síntesis con la etapa de desprotección del grupo Fmoc mediante tratamiento con una disoluciónde 20% piperidina en DMF dosveces.Selavaba5 vecesla peptidil-resina con DMF, filtrandoydescartando los filtrados cadavezy se procedíaalaincorporación del siguiente aminoácido.Se obtuvieron1,4gde peptidil-resina.
Se depositaronenun reactor1,4g(0,43mmol)de peptidil-resina.Seañadieronbajo agitación magnética13,76 mLde una disolución AcOH: TFE: DCMy se dejó reaccionar durante2h.Se filtró en un reactor con placa filtrantey se recuperóelfiltrado.Selavóla resina3 veces con3,66mLdela disolución AcOH: TFE:DCM, recuperándoselos filtrados.
Se preparó una disolución de yodo 1,12g (10 eq.) en 5,5 mL de disolución AcOH: TFE: DCM. Los filtrados recuperadosenlaacidólisis se transfirieronal reactorque conteníala disolucióndeyodoy sedejóla reacción en agitación.Sepreparóunadisoluciónde tiosulfatosódico2,34g(22eq.)en9,44mLdeaguay se añadieronal reactor unavez completadala oxidación, observándoseuna decoloracióntotalen5min.Separóla agitaciónysedejódecantar la mezcla hasta separacióndefases.Se realizó unaextracción tratando3 veces conDCMlafase acuosay3 vecesla fase orgánica con5% ácido cítrico:NaCl (v:p). Las fracciones orgánicas seevaporaronyel residuo se secóavacío.El residuo sólido selavó con agua en una placa filtrante.Se obtuvieron 0,89gde producto oxidadoyprotegido.
Se introdujeron en el reactor 18,94 mL del cóctel de reacción TFA:H2O:DCM:anisol (55:5:30:10). Sobre ladisolución anterior se adicionaron 0,88gdel péptido semiprotegidoy se dejó reaccionar durante4h. Se añadió heptano (20,1mL)y seagitó5min.Separólaagitacióny sedejó decantar.Lafase acuosaseabocósobreéterfríoy sedejó reposar durante15-30min.La suspensión obtenidasefiltróatravésdeunaplaca filtranteyse descartaronlos filtrados. El residuoselavóconéter,descartandoencadalavadolos filtrados.Elsólidose liofilizó obteniéndose0,63gdecrudo.
El crudo se purificó en un sistema semipreparativo equipado con una columna NW50 rellenada de silica kromasil 10 mieras.Elpéptidose suspendióen0,1NAcOHy se añadió resinaDOWEX acondicionada en0,1NAcOH.El compuesto final acetatose recuperópor filtracióny se caracterizópor espectrometríade masasenun equipo ESI-MS.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1664,7g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+2H]+/2=833,8
RP-HPLCanalítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 14,08min; Isocrático:33%B en30min,tr=11,2min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo2
Síntesis del compuesto 2
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1.Se partió de 0,3g de resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron 0,54gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1664,7g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+2H]+/2=833,8
RP-HPLCanalítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 14,3min;Isocrático:33%B en30min,tr=12,5min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo3
Síntesis del compuesto 3
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,3g de peptidil-resinay con las mismas relacionesde equivalentes se obtuvieron 0,39gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1664,7g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+2H]+/2=834,4
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%B en20min,tr= 12,42min; Isocrático:29,5%B en30min,tr=13,3min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo4
Síntesis del compuesto 4
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,3g de resinay con las mismas relacionesdeequivalentesse obtuvieron0,6gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1664,7g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=834,1
RP-HPLC analítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr = 12,5min; Isocrático:29,5%B en30min,tr=13,2min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo5
Síntesis del compuesto 5
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,3g de peptidil-resinay con las mismas relacionesde equivalentes se obtuvieron 0,49gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1664,7g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=833,8
RP-HPLC analítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr = 12,3min; Isocrático:29,5%B en30min,tr=12,3min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo6
Síntesis del compuesto 6
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,3g de resinay con las mismas relacionesdeequivalentesse obtuvieron0,5gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1664,3g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=833,5
RP-HPLC analítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 12,1min; Isocrático:29,5%Ben30min,tr=11,45min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo7
Síntesis del compuesto 7
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,14gde resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron 0,21gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1678,7g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+2H]+/2=841,1
RP-HPLCanalítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 14,3min;Isocrático:33%B en30min,tr=14,9min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo8
Síntesis del compuesto 8
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,14gde resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron 0,23gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1678,7g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+2H]+/2=840,9
RP-HPLC analítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr = 14,8min; Isocrático:35%B en30min,tr =11,08min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo9
Síntesis del compuesto 9
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,14gde resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron 0,28gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1678,7g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+2H]+/2=841
RP-HPLCanalítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 14,1min;Isocrático:33%B en30min,tr=12,9min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 10
Síntesis del compuesto 10
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,25gde resinay con las mismas relacionesde equivalentes se obtuvieron 0,39gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1678,7g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=840,7
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%B en 20 min, tr = 14,8 min; Isocrático: 33%B en 30 min, tr =17,7 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 11
Síntesis del compuesto 11
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,25gde resinay con las mismas relacionesde equivalentes se obtuvieron 0,47gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1678,7g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=840,7
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%B en 20 min, tr = 15,7 min; Isocrático: 36%B en 30 min, tr =12,3 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 12
Síntesis del compuesto 12
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,25gde resinay con las mismas relacionesde equivalentes se obtuvieron 0,46gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1678,7g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=840,8
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%B en 20 min, tr = 13,4 min; Isocrático: 32%B en 30 min, tr =12,03 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 13
Síntesis del compuesto 13
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1.Se partió de 0,5g de resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron 0,99gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1679,05g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=840,8
RP-HPLCanalítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 12,2min;Isocrático:31%B en30min,tr=11,2min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 14
Síntesis del compuesto 14
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1.Se partió de 0,5g de resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron 0,97gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1771,7g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+2H]+/2=887,3
RP-HPLCanalítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 15,9min;Isocrático:36%B en30min,tr=14,6min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 15
Síntesis del compuesto 15
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1.Se partió de 0,5g de resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron1gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1733,6g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+2H]+/2=867,6
RP-HPLCanalítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 14,4min;Isocrático:33%B en30min,tr=15,4min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 16
Síntesis del compuesto 16
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,5g de resinay con las mismas relacionesde equivalentes se obtuvieron 1,03gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1806,5g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=903,8
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%B en 20 min, tr = 16,7 min; Isocrático: 38%B en 30 min, tr =12,4 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 17
Síntesis del compuesto 17
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,5g de resinay con las mismas relacionesde equivalentes se obtuvieron 0,89gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1665,67 g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+ /2=833,7
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%Ben20min,tr=12,4min; Isocrático:31%Ben30min,tr=10,5min(B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 18
Síntesis del compuesto 18
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,5g de resinay con las mismas relacionesde equivalentes se obtuvieron 1,05gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1679,2g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=840,7
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%B en 20 min, tr =11,75 min; Isocrático: 29%B en 30 min, tr =13,7min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 19
Síntesis del compuesto 19
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1.Se partió de 0,5g de resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron 0,95gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1721,09g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=861,8
RP-HPLCanalítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 13,3min;Isocrático:34%B en30min,tr=12,1min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 20
Síntesis del compuesto 20
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1.Se partió de 0,5g de resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron 1,02gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1801,7g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+2H]+/2=901,7
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%Ben20min,tr=14,8min; Isocrático:34%Ben30min,tr=13,5min(B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 21
Síntesis del compuesto 21
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1.Se partió de 0,5g de resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron 1,01gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1875,4g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=939,4
RP-HPLCanalítico: Gradiente:5-100%B en20min,tr= 19,1min;Isocrático:55%B en30min,tr=13,8min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 22
Síntesis del compuesto 22
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,3g de resinay con las mismas relacionesde equivalentes se obtuvieron 0,58gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1649,9g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=825,6
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%B en20min,tr= 8,3min; Isocrático:24%B en30min,tr=12,2min(B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 23
Síntesis del compuesto 23
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,3g de resinay con las mismas relacionesde equivalentes se obtuvieron 0,63gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1649,9g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=825,6
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%B en20min,tr= 8,9min; Isocrático:25%B en30min,tr=11,1min(B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 24
Síntesis del compuesto 24
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,4g de resinay con las mismas relacionesde equivalentes se obtuvieron 0,71gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1678,7g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=840,4
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%B en 20 min, tr = 16,1 min; Isocrático: 36%B en 30 min, tr =11,4 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 25
Síntesis del compuesto 25
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1.Se partió de 0,4g de resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron 0,66gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1678,7g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+2H]+/2=840,6
RP-HPLCanalítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 16,05min; Isocrático:36%B en30min,tr=11,3min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 26
Síntesis del compuesto 26
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1.Se partió de 0,4g de resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron 0,61gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1678,7g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+2H]+/2=840,5
RP-HPLCanalítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 15,6min;Isocrático:34%B en30min,tr=14,6min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 27
Síntesis del compuesto 27
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1.Se partió de 0,1g de resinay con las mismas relacionesde equivalentesse obtuvieron 0,12gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1721,1g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+2H]+/2=861,5
RP-HPLCanalítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 16,5min;Isocrático:37%B en30min,tr=16,6min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 28
Síntesis del compuesto 28
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,1g de resinay con las mismas relacionesdeequivalentesse obtuvieron0,1gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1721,1g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=861,4
RP-HPLC analítico: Gradiente:25-60%B en20min,tr= 15,38min;Isocrático:37%B en30min,tr=9,8min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 29
Síntesis del compuesto 29
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,1g de resinay con las mismas relacionesde equivalentes se obtuvieron 0,12gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1721,1g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=861,5
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%B en 20 min, tr = 16,4 min; Isocrático: 37%B en 30 min, tr =15,4 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 30
Síntesis del compuesto 30
El compuesto se preparó de la manera descrita en el ejemplo 1. Se partió de 0,1g de resinay con las mismas relacionesdeequivalentesse obtuvieron0,1gde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1762,9g/mol,M experimental: (m/z): [M+2H]+/2=882,6
RP-HPLC analítico: Gradiente: 25-60%B en 20 min, tr = 18,3 min; Isocrático: 40%B en 30 min, tr =17,8 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
Ejemplo 31
Síntesis del compuesto 31
Se sintetizó siguiendo el protocolo general descrito para la síntesis de los anteriores análogos partiendo de 1g de resinaRinKamida(0,45mmol/g).La peptidil-resina(200mg,0,09mmol)se suspendióen1mLdeDCMy0,1mL de0,4MLiClenDMF enun reactordealta presión.Se añadieron15mg(0,018mmol)de catalizadorde Grubbsde segunda generacióny se dejó reaccionar durante1hirradiandoa 100◦Cen un equipo microondas CEM Discovery. Unavez finalizadala reacciónde metátesis,la peptidil-resinasepasaaun reactorequipadoconplacafiltranteyselava conDMF,DCM,MeOHyéter.La peptidil-resinasetratóconunamezcladeTFA:TIS:H2Odurante1hyelcompuesto seaisló mediantefiltración.Los filtradosse precipitaronconéter.La suspensión obtenidasefiltróatravésdeunaplaca filtrantey se descartaron los filtrados. El residuo se lavó con éter, descartando en cada lavado los filtrados. El sólido se liofilizó obteniéndose 40 mgde crudo.
Caracterización
ESI-MS:Mteórica = 1597,8g/mol,Mexperimental: (m/z): [M+H+]=1597,8
RP-HPLC analítico: Gradiente: 20-35%Ben6min,tr= 1,74min(B=0,07%TFA enacetonitrilo).
Ejemplo 32
Ensayos de unión a los receptores sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y sstr5
Los ensayos de unión a los receptores sstr1, sstr2, sstr3, sstr4y sstr5 se realizaron utilizando membranas procedentesde célulasCHO-K1(ATCC, AmericanType Cellular Collection) dondese transfectaron selectivamentelos receptoresdesomatostatina sstr1,sstr2, sstr3,sstr4osstr5 (plásmidosInvitrogen). 125I-Tyr11-somatostatina14se utilizó como ligando radioactivoysomatostatina-14 como ligando frío. Las células transfectadas se aislaron por centrifugaciónyel pellet seresuspendió en tampónTrisy se determinan proteínas porel métodode Bradford.Se realizaron
125I
curvas dosis-efecto para determinarlaIC50ylaKi con aquellos análogosde somatostatinaque desplazaronalaTyr (11)-SOM a una concentración de 10µM. Se incubaron membranas procedentes de los clones que expresan los distintos receptores con una concentración fija de trazador (0,1 nM) en presencia de concentraciones crecientes de somatostatina-14yanálogos, desde1pM hasta1 µM.La mezcla se incubó en placasde96 pocillos durante1h a 30◦C,ypasadoestetiemposefiltróenunHarvesterparasepararla radiactividadunidadelalibre.Elfiltro,quecontenía las membranas que habían unido 125I-Tyr(11)-SOM, se cubrióde líquidode centelleoyse contó en un contador microbeta. La radiactividad obtenida en ausencia de somatostatina-14 es considerada como unión totalyla obtenida en presencia de1 µMde somatostatina-14 es considerada como unión inespecífica. La unión específica se considera la diferencia entre la totalyla inespecífica. Se calculóel porcentaje de unión específica en cada punto. En las tablas 1-5 se puedenver los resultadosde%unión específicade los análogosde somatostatinaa los receptores1-5respecto a la somatostatina.
(Tabla pasa a página siguiente)
ES2351 569A1 ES2351 569A1 ES2351 569A1 ES2351 569A1 ES2351 569A1 ES2351 569A1 ES2351 569A1 ES2351 569A1 ES2351 569A1 ES2351 569A1
Ejemplo 33
Estabilidad
Los nuevos compuestos se incubaron con suero humano al90% a 37◦C.Seextrajeron alícuotasadistintos tiempos de incubación. Se añadió acetonitrilo para precipitarlas proteínas del suero, se centrifugóyel sobrenadante se filtró einyectó enelRP-HPLC (Grad:20-80%B en30 min,B= 0,07%TFA en acetonitrilo).Se analizóla desaparicióndel producto inicial utilizandoel área correspondienteal producto inicialyse calculóeltiempode semivida.
Losnuevos compuestostienenuntiempodesemividasuperioralde somatostatina.El compuesto8tieneuntiempo de semividade5,2h. Los compuestos10y 11 tienen tiemposde semividade 10,5hy8,1h respectivamente.El compuesto21tieneuntiempodesemividade41,7h.Loscompuesto24,25y26 tienentiemposdesemividade26,2; 24,6y41hrespectivamente.Elcompuesto27 tiene un tiempode semividade 43,9hyel compuesto30de 93,3h.

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula general (I)
    sus estereoisómeros, mezclasdelos mismosy/o sus salesfarmacéuticamente aceptables,enelque:
    R1 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, un polímero de polietilenglicol, un agente quelanteyR5-CO-;
    R2 se selecciona del grupo formado por -NR3R4, -OR3y-SR3;
    R6 seselecciona del grupo formado porH, acetilo, trifluoroacetilo, isopropilo, palmitoilo, aliloxicarbonilo,2clorobencilo, formilo, N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo]ybenciloxicarbonilo;
    R7,R8,R9,R10,R11,R12,R14,R15yR16 se seleccionan independientemente entresí del grupo formado porHy grupo alifático no cíclico;
    m es un entero seleccionado entre0y6 conla condición que cuandoR7,R8yR9 sonH, entoncesm es distinto de 0;
    nesun entero seleccionado entre0y6conla condiciónque cuandoR10,R11yR12 sonH, entoncesnes distinto de 0;
    pesun entero seleccionado entre0y6conla condiciónque cuandoR14,R15yR16 sonH, entoncespes distinto de 0;
    R13 se selecciona del grupo formado por L-(3-quinolil)metilo, D-(3-quinolil)metilo, L-(3-indolil)metiloyD-(3indolil)metilo;
    R17 se selecciona del grupo formado por -SS-, -CH2-CH2-y-CH=CH-;
    R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido
    o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituidoo no sustituido, arilo sustituidoo no sustituido, aralquilo sustituidoo no sustituidoy un polímero;
    R5 se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituidoo no sustituido, arilo sustituidoo no sustituido, aralquilo sustituidoo no sustituido, heterociclilo sustituido
    o no sustituidoyheteroarilalquilo sustituidoo no sustituido;
    conla condicióndeque cuandoR6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,R14,R15yR16 son todos ellos igualesaH,n,my pson igualesa1yR13 es iguala L-(3-indolil)metilooa D-(3-indolil)metilo,R17 no es iguala -S-S-.
  2. 2. Compuestosegúnlareivindicación1,enelqueR1es seleccionadodel grupo formadoporH,un polímerode fórmula general (II)
    dondeqvaría entre1y5,yR5-CO-, dondeR5 se selecciona del grupo formado por radical alquiloC1-C24 sustituido
    o no sustituido, alqueniloC2-C24 sustituidoo no sustituido, alquiniloC2-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiloC3-C24 sustituidoo nosustituido, cicloalqueniloC5-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiniloC8-C24 sustituidoo no sustituido, ariloC6-C30 sustituidoo no sustituido, aralquiloC7-C24 sustituidoo no sustituido, heterociclilode3-10 miembrosde anillo sustituidoono sustituido, heteroarilalquilo sustituidoo no sustituidode2a24 átomosde carbono yde1a3átomos diferentesalcarbono dondela cadena alquílica esde1 a6átomosdecarbono.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el queR1 se selecciona de H, acetilo, terc-butanoilo, hexanoilo,2metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, behenilo, oleoilo ylinoleoilo.
  4. 4.Compuestosegúnlareivindicación1,enelqueR1esunagentequelantecomplejadoconunelemento detectable
    o un elemento radioterapéutico.
  5. 5. Compuestosegún cualquieradelasreivindicaciones anteriores,enelqueR3yR4se seleccionan independientemente del grupo formado porH, alquiloC1-C24 sustituidoo no sustituido, alqueniloC2-C24 sustituidoo no sustituido, alquiniloC2-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiloC3-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalqueniloC5-C24 sustituidoo no sustituido, cicloalquiniloC8-C24 sustituidoo no sustituido, ariloC6-C30 sustituidoo no sustituido, aralquilo C7-C24 sustituidoo no sustituido, heterociclilode3-10miembrosde anillo sustituidoo no sustituido,yheteroarilalquilo sustituidoo no sustituidode2 a24 átomosde carbonoyde1 a3átomos diferentesal carbono dondela cadena alquílica esde1a6átomosde carbonoyun polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5.
  6. 6.Compuestosegúnlareivindicación5,enelqueR3yR4se seleccionandel grupo formadoporH, metilo, etilo, hexilo, dodecilo o hexadecilo.
  7. 7.
    Compuesto según cualquierade las reivindicaciones anteriores, enel queR7,R8yR9 son iguales entresíy estánen una configuración orto-, para-, orto-o meta-, para-, meta-,R10,R11yR12 soniguales entresíyestánen una configuraciónorto-, para-,orto-ometa-, para-,meta-yR14,R15yR16sonigualesentresíyestánenuna configuración orto-, para-, orto-o meta-, para-, meta-.
  8. 8.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el queR1 se selecciona del grupo formado porH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilooun polímerode fórmula general(II) dondeq varía entre1y5,R2es -NR3R4o-OR3 dondeR3yR4se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo, R6 esH,R7,R8yR9 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-,m es0ó1, R10,R11,R12,R14,R15yR16 sonH,nyp son igualesa1,R13 se selecciona del grupo formado por L-(3-indolil)metilo yD-(3-indolil)metiloyR17 es -S-S-.
  9. 9.
    Compuesto según cualquierade las reivindicaciones1 a7, enel queR1 se selecciona del grupoformado porH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4
    o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH, R10,R11yR12 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-,n es0ó1,R7,R8, R9,R14,R15yR16 sonH,myp son igualesa1,R13se seleccionadel grupo formadoporL-(3-indolil)metiloyD-(3indolil)metiloyR17 es -S-S-.
  10. 10.
    Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1a7,enelqueR1se seleccionadel grupo formadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH, R14,R15yR16 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-,p es0ó1,R7,R8, R9,R10,R11yR12 sonH,my n son igualesa1,R13se seleccionadel grupo formadoporL-(3-indolil)metiloyD-(3indolil)metiloyR17 es -S-S-.
  11. 11.
    Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1a7,enelqueR1se seleccionadel grupo formadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH, R7,R8,R9,R10,R11yR12 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-,my n son0ó1,R14,R15yR16 sonH,p es iguala1,R13 se selecciona del grupo formado por L-(3-indolil)metiloyD-(3indolil)metiloyR17 es -S-S-.
  12. 12.
    Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1a7,enelqueR1se seleccionadel grupo formadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH, R7,R8,R9,R14,R15yR16 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-,my pson0ó1,R10,R11yR12 sonH,n es iguala1,R13 se selecciona del grupo formado por L-(3-indolil)metiloyD-(3indolil)metiloyR17 es -S-S-.
  13. 13.
    Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1a7,enelqueR1se seleccionadel grupo formadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH, R10,R11,R12,R14,R15yR16 son metiloyestán en una configuración orto-, para-, orto-o bien meta-, para-, meta-,ny pson0ó1,R7,R8yR9 sonH,m es iguala1,R13 se selecciona del grupo formado por L-(3-indolil)metiloyD-(3indolil)metiloyR17 es -S-S-.
  14. 14.
    Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1a7,enelqueR1se seleccionadel grupo formadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 se selecciona del grupo formado por acetilo, palmitoilo, trifluoroacetilo, isopropilo, aliloxicarbonilo,2-clorobencilo, N[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo],R7,R8,R9,R10,R11,R12,R14,R15yR16 sonH,m,nypson igualesa 1,R13 se selecciona del grupo formado por L-(3-indolil)metiloyD-(3-indolil)metiloyR17 es -S-S-.
  15. 15.
    Compuestosegún cualquieradelasreivindicaciones1a7,enelqueR1se seleccionadelgrupoformadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH, R7,R8,R9,R10,R11,R12,R14,R15yR16 sonH,m,nyp son igualesa1,R13 se selecciona del grupo formado por L-(3quinolil)metiloyD-(3-quinolil)metiloyR17 es -S-S-.
  16. 16.
    Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1a7,enelqueR1se seleccionadel grupo formadoporH, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoiloo un polímerode fórmula general (II) dondeq varía entre1y5,R2 es -NR3R4 o -OR3 dondeR3yR4 se seleccionan independientementedeH, metilo, etilo,hexilo, dodeciloyhexadecilo,R6 esH, R7,R8,R9,R10,R11,R12,R14,R15yR16 sonH,m,nyp son igualesa1,R13 se selecciona del grupo formado por L-(3indolil)metiloyD-(3-indolil)metiloyR17 es -CH=CH-.
  17. 17.
    Compuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1 a16,parael tratamiento,prevencióny/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y/o sstr5 se encuentran expresados.
  18. 18.
    Compuesto según la reivindicación 17, para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías seleccionadas del grupo formado por acromegalia, tratamiento sintomático de tumores neuroendocrinosgastroenteropancreáticos, diarrea, cáncer, tumores, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares, patologíasdel sistema immune, inflamación, infecciones,varices esofágicas,dolor, curaciónde heridas, regeneración tisular, pancreatitis crónica, osteoartropatía pulmonar hipertróficayadenoma tirotrófico.
  19. 19.
    Compuesto según la reivindicación 18, para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías seleccionadas del grupo formado por acromegalia, tratamiento sintomático de tumores neuroendocrinosgastroenteropancreáticos, diarreade grado3-4, diarrea asociadaal tratamientoderadioterapiay/o quimioterapia, tratamiento sintomático de síndrome carcinoide o VIPomas, cáncer endocrino, cáncer de páncreas, cáncer colorectal, cáncerde mama, cáncerdeovario, cáncerde próstata, cáncerde tiroides, cáncerde pulmón, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, Alzheimer, artritis, alergias, Lupus eritematoso, desorden linfoproliferativo, retino
    patía diabética, edema macular, oftalmopatía de Graves, síndrome de Cushing, dolor neuropático, restenosis, angiogénesis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hiperinsulemia, psoriasis,hipercalcemia, enfermedadesdePager, caquexiay síndrome de Zollinger-Ellison.
  20. 20. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos,osus sales cosméticaofarmacéuticamente aceptables según se define en cualquierade las reivindicaciones1 a7, que se realiza enfasesólidao en solución.
  21. 21. Procedimiento según la reivindicación 20, que incluye las siguientes etapas:
    1.
    Síntesis enfase sólida
  22. 2.
    Escisión del péptido del soporte polimérico
  23. 3.
    Ciclación del péptido en solución
  24. 4.
    Eliminaciónde los gruposprotectores
    o alternativamente
    1.
    Síntesis enfase sólida
  25. 2.
    Ciclación enfase sólida
  26. 3.
    Escisión del péptido del soporte poliméricoyeliminación simultáneade los grupos protectores.
  27. 22. Composiciónfarmacéutica que comprende una cantidadfarmacéuticamente eficazdealmenos un compuesto de fórmula general(I), sus estereoisómeros, mezclasdelos mismosy/o sus salesfarmacéuticamente aceptables,según cualquieradelasreivindicaciones1 a16,yal menosunexcipientefarmacéuticamente aceptable.
  28. 23.Usodeuncompuestosegúncualquieradelasreivindicaciones1 a16,enla preparacióndeuna composición farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y/o sstr5 se encuentran expresados.
  29. 24.
    Uso según la reivindicación 23, caracterizado porque las condiciones, desórdenes y/o patologías se seleccionan del grupo formado por acromegalia, tratamiento sintomático de tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos, diarrea, cáncer, tumores, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares, patologías del sistema immune, inflamación, infecciones, varices esofágicas, dolor, curación de heridas, regeneración tisular, pancreatitis crónica, osteoartropatíapulmonar hipertróficayadenoma tirotrófico.
  30. 25.
    Uso según la reivindicación 24, caracterizado porque las condiciones, desórdenes y/o patologías se seleccionandel grupo formadopor acromegalia, tratamientosintomáticode tumores neuroendocrinosgastroenteropancreáticos, diarrea de grado 3-4, diarrea asociada al tratamiento de radioterapia y/o quimioterapia, tratamiento sintomático de síndrome carcinoide o VIPomas, cáncer endocrino, cáncer de páncreas, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, Alzheimer, artritis, alergias, Lupus eritematoso, desorden linfoproliferativo, retinopatía diabética, edema macular, oftalmopatíade Graves, síndrome de Cushing, dolor neuropático, restenosis, angiogénesis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hiperinsulemia, psoriasis, hipercalcemia, enfermedadesdePager, caquexiaysíndromede Zollinger-Ellison.
    OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS
    N.º solicitud:200901168
    ESPAÑA
    Fecha de presentación de la solicitud: 07.05.2009
    Fecha de prioridad:
    INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA
    51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional
    DOCUMENTOS RELEVANTES
    Categoría
    Documentos citados Reivindicaciones afectadas
    X
    WO 1993/001206 A1 (NEW YORK UNIVERSITY) 21.01.1993, página 11, líneas 2-7; página 19, líneas 3-15; páginas 45-46, ejemplo IV; figuras 3A-3D; página 17, líneas 19-26. 1-3,5-7,14,17-25
    Y
    4
    Y
    EP 1283216 A1 (MALLINCKRODT INC.) 12.02.2003, página 3, párrafo [0016], fórmula I; página 6, párrafo [0029]. 4
    A
    WECKBECKER, G. et al. “Opportunities in Somatostatin Research: Biological, Chemical and Therapeutic Aspects”. Nature Reviews Drug Discovery 2003, Volumen 2, páginas 999-1017. Ver página 999, resumen; página 1009, columna 1, párrafos 1 y 2. 1-25
    A
    D’ADDONA, D. Et al. “Novel sst5-Selective Somatostatin Dicarba-Analogues: Synthesis and Conformation-Affinity Relationships”. Journal of Medicinal Chemistry 2008, Volumen 51, páginas 512-520. Ver especialmente páginas 512-513, resumen e introducción. 1-25
    A
    US 4211693 A (RIVIER, J.E.F. et al.) 08.07.1980, reivindicaciones; columna 6, líneas 13-42. 1-25
    A
    TAMARIT-RODRÍGUEZ, J. et al. “Antigenic Specificity of a New and Potent Somatostatin Antiserum”. Hormone and Metabolic Research 1985, Volumen 17, páginas 623-615. Ver página 623, resumen y tabla 1. 1-25
    A
    KNAPPENBERG, M. et al. “The Conformational Properties of Somatostatin. IV. The Conformers Contributing to the Conformational Equilibrium of Somatostatin in Aqueous Solution as Found by Semi-empirical Energy calculations and High-Resolution NMR Experiments”. Biochimica et Biophysica Acta 1982, Volumen 700, páginas 229-246. Ver página 229, resumen; página 232, apartado 4. 1-25
    Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
    El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones □ para las reivindicaciones nº:
    Fecha de realización del informe 23.12.2010
    Examinador G. Esteban García Página 1/5
    INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA
    Nº de solicitud:200901168
    CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD
    C07K14/655 (01.01.2006) G01N33/74 (01.01.2006) A61K38/31 (01.01.2006) A61P1/12 (01.01.2006) A61P3/00 (01.01.2006) A61P25/28 (01.01.2006) A61P27/02 (01.01.2006) A61P29/00 (01.01.2006) A61P35/00 (01.01.2006) A61P37/00 (01.01.2006)
    Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)
    C07K, G01N, A61K, A61P
    Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)
    INVENES, EPODOC
    Informe del Estado de la Técnica Página 2/5
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud:200901168
    Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 23.12.2010
    Declaración
    Novedad (Art. 6.1 LP 11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 4,8-13,15,16 1-3,5-7,14,17-25 SI NO
    Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/1986)
    Reivindicaciones Reivindicaciones 8-13,15,16 1-7,14,17-25 SI NO
    Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).
    Base de la Opinión.-
    La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.
    Informe del Estado de la Técnica Página 3/5
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud:200901168
    1. Documentos considerados.-
    A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.
    Documento
    Número Publicación o Identificación Fecha Publicación
    D01
    WO 1993/001206 A1 21.01.1993
    D02
    EP 1283216 A1 12.02.2003
  31. 2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración
    El objeto de la invención es un compuesto peptídico de fórmula general (I) análogo de somatostatina, un procedimiento para su obtención, una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y el uso del compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica.
    Novedad (Artículo 6.1 de la Ley de Patentes):
    El documento D01 divulga una serie de péptidos cíclicos con estructuras secundarias restringidas, análogos de péptidos hormonales con aplicaciones terapéuticas, así como un procedimiento para su obtención mediante la introducción de enlaces covalentes intramoleculares (ver página 11, líneas 2-7), bien entre carbonos que forman parte de los grupos ácido carboxílico de las cadenas laterales de dos aminoácidos (ácido aspártico o ácido glutámico) del péptido nativo o por sustitución de los residuos de cisteína por otros que puedan unirse mediante un enlace C-C más estable que el puente disulfuro (ver página 19, líneas 3-15). De esta forma, se puede obtener un análogo de somatostatina que comprende un puente dimetileno (R17=-CH2CH2-) utilizando un procedimiento en fase sólida en una resina 2’,4’-dimetoxi-4benzihidrilamina y protocolos FMOC, estando los residuos de lisina protegidos como grupos benciloxicarbonilo (CBZ), serina y treonina con grupos bencilo, y triptófano como 2,4-diclorobenciloxicarbonilo. La cadena lateral del glutámico se solvoliza durante la etapa de ruptura de la resina con TFA, tras lo cual el péptido se desprotege bajo condiciones suaves, dando lugar al producto final (ver páginas 45-46, ejemplo IV; figuras 3A-3D).
    El documento divulga también diferentes formulaciones farmacéuticas que comprenden los péptidos de la invención (ver página 30, líneas 3-10) y su uso como agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas enfermedades asociadas a niveles anormales o a acciones de péptidos biológicamente activos, como hormonas (ver página 17, líneas 19-26).
    Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 1-3, 5-7, 14, 17-25 no es nuevo con respecto a lo divulgado en D01.
    Actividad inventiva (Artículo 8.1 de la Ley de Patentes):
    La reivindicación 4 se refiere a un péptido de fórmula (I) en el que el radical R1 unido a la alanina en posición 1 es un agente quelante complejado con un elemento detectable o un elemento radioterapéutico.
    Esta posibilidad de sustitución para R1 en el compuesto de fórmula (I) no se encuentra recogida en el documento D01. Sin embargo, sí se han divulgado en el estado de la técnica otros péptidos análogos de somatostatina que presentan sustituciones de este tipo.
    Así, el documento D02 divulga péptidos cíclicos análogos de somatostatina, aunque de menor tamaño que ésta, de fórmula (I), que comprenden un grupo quelante basado en un ligando tipo DOTA, NOTA ó DTPA, opcionalmente complejado con un radioisótopo, una molécula fluorescente o biotina (ver página 3, párrafo [0016]). Estos compuestos, al igual que los compuestos de la invención, tienen aplicación como medicamentos para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la sobreexpresión de uno o más receptores de somatostatina, en concreto, para el tratamiento de determinados tipos de tumores (ver página 6, párrafo [0029]).
    Informe del Estado de la Técnica Página 4/5
    OPINIÓN ESCRITA
    Nº de solicitud:200901168
    Se considera que el experto en la materia, a la luz de lo divulgado en el documento D01, y teniendo en cuenta las enseñanzas del documento D02, se plantearía, con razonables expectativas de éxito, la introducción de un ligando unido a un elemento detectable en la posición 1 del péptido cíclico de la invención, más aún teniendo en cuenta que los análogos de somatostatina que poseen un ligando de este tipo y que se recogen en el documento D02 presentan la misma aplicación farmacológica que la propia somatostatina y que los compuestos de la invención.
    Por tanto, se considera que el objeto de la reivindicación 4 carece de actividad inventiva a la luz de la combinación de las enseñanzas divulgadas en los documentos D01 y D02 (Artículo 8.1 de la Ley de Patentes).
    Sin embargo, no se ha encontrado en el estado de la técnica divulgación ni sugerencia alguna que pudiera dirigir al experto en la materia hacia la invención recogida en las reivindicaciones 8-13, 15 y 16, que se refieren a compuestos de fórmula (I) que presentan diferentes sustituciones en los anillos de los residuos de fenilalanina (reivindicaciones 8-13); a compuestos en los que la cadena lateral de los triptófanos ha sido sustituida por un grupo 3-(quinolil)metilo (reivindicación 15); y a compuestos que poseen un puente -CH2=CH2-(reivindicación 16).
    Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 8-13, 15 y 16 reúne los requisitos de novedad y actividad inventiva exigidos por los Artículos 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes.
    Informe del Estado de la Técnica Página 5/5
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