ES2351569A1 - Ligandos peptídicos de receptores de somatostatina. - Google Patents
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Abstract
Derivados peptídicos de fórmula general (I) **FIGURA** sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, un método de obtención, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y/o sstr5 se encuentran expresados.
Description
Ligandos peptídicos de receptores de
somatostatina.
Esta invención está dentro del campo de la
química biomédica. En particular, la invención engloba nuevos
ligandos peptídicos de receptores de somatostatina. Estos ligandos
peptídicos tienen potencial aplicación en terapias preventivas y/o
curativas, aplicadas a patologías donde los receptores de
somatostatina se encuentran expresados, así como en el diagnóstico
de enfermedades donde se expresen dichos receptores.
La somatostatina es un tetradecapéptido cíclico
originalmente aislado en el hipotálamo [Burgus et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 1973, 70, 684-688], El
mecanismo regulatorio de la somatostatina se inicia mediante la
unión a los receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y
sstr5, acoplados a proteína G [Patel et al., Front.
Neuroendocrinol., 1999, 20, 157-198], Todos se unen
a somatostatina con afinidad nanomolar [Patel et al.,
Endocrinology, 1994, 135, 2814-2817]. Los cinco
receptores de somatostatina difieren en su distribución tisular y
propiedades farmacológicas. La primera acción conocida de la
somatostatina es la inhibición de la secreción de la hormona de
crecimiento vía los receptores sstr2 y sstr5. Además, la
somatostatina inhibe la secreción de glucagón a través de sstr2 y de
insulina vía sstr5 [Strowski et al., 2000, Endocrinology,
141(1), 111-117]. El receptor sstr3, y en
menor medida, sstr2 parecen estar involucrados en la inducción de la
apoptosis celular [Qiu et al., 2006, World Gastroenterol.,
12(13), 2011-2015]. Por otro lado, sstr1 y
sstr5 tienen un efecto inhibitorio del ciclo celular y sstr1 podría
modular la angiogénesis [Bocci et al., Eur. J. Clin. Invest.,
2007, 37(9), 700-708], La función de sstr4 ha
sido menos estudiada aunque recientes estudios han puesto de
manifiesto su potencial como diana terapéutica en enfermedades
hepáticas y cáncer de próstata [Jung et al., Laboratory
Investigation, 2006, 86, 477-489; Hansson et
al., Prostate, 2002, 53(1), 50-59].
En la práctica clínica, la somatostatina se
utiliza como terapia para el tratamiento de hemorragias digestivas
por varices esófago-gástricas y como adyuvante en el
tratamiento de las fístulas pancreáticas secretoras. La falta de
efectos colaterales representa su mejor ventaja. A pesar de su
perfil biológico, una de las desventajas de somatostatina es su
corta vida media en sangre (menos de 3 min), lo que hace necesaria
una infusión endovenosa continua y restringe su uso a nivel
hospitalario.
La corta vida media de somatostatina motivó el
desarrollo de análogos más estables a la degradación enzimática. En
el estado de la técnica se encuentran análogos de somatostatina que
mantienen la estructura de la molécula original. Así por ejemplo, la
patente US 4,211,693 A describe análogos de somatostatina donde
cualquiera de los aminoácidos fenilalanina se haya sustituido por
fenilalanina para-halogenada o
para-metoxilada y la patente US 4,133,782 A describe
análogos de somatostatina donde el aminoácido triptófano en posición
8 es el estereoisómero D. También Brown et al describen
principalmente análogos con aminoácidos D [Brown et al. J
Physiol. 1978, 277, 1-14]. A parte de estas
propuestas iniciales de análogos de somatostatina a partir de la
molécula original, la mayoría de trabajos conocidos en el estado de
la técnica se refieren a análogos de 8 o menos aminoácidos [Janecka
et al. 2001, J. Pept. Res., 58(2),
91-107; Pawlikowski et al., 2004, Curr. Opin.
Pharmacol., 4(6), 608-613].
Octreotide fue el primer análogo desarrollado en
clínica. Tiene una estructura con un ciclo de 6 aminoácidos. En el
estado de la técnica se encuentran otros análogos de octreotide que
mantienen una estructura común con un ciclo de 6 aminoácidos
(lanreotide, vapreotide, pasireotide). La reducción del ciclo de 12
aminoácidos original de somatostatina a un ciclo de 6 aminoácidos
restringe la flexibilidad de la molécula original limitando la
interacción con algunos receptores de la familia de receptores
sstr1-sstr5. Mientras que la somatostatina se une
con una afinidad de orden nanomolar a cada uno de sus receptores
sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y sstr5, octreotide, lanreotide y
vapreotide sólo se unen con alta afinidad al receptor sstr2, con
afinidad moderada al receptor sstr5, y con afinidad
moderada-baja por sstr3 y no se unen a los
receptores sstr1 y sstr4 [Patel et al., Endocrinology, 1994,
135(6), 2814-2817]. En el ejemplo de
pasireotide se pierde la interacción con el receptor sstr4 y se
reduce un orden de magnitud la afinidad por el receptor sstr2
[Weckbecker et al., Endocrinology, 2002, 143,
4123-4130].
La identificación de diversos perfiles de
expresión de los cinco receptores de somatostatina en órganos diana
de somatostatina explica la limitada eficacia de los tratamientos
con octreotide, lanreotide y vapreotide en patologías donde el
receptor sstr2 se encuentra subexpresado [Khare et al., Faseb
J., 1999, 13(2), 387-394].
El uso de estos 3 análogos se ha aprobado tan
sólo para un número limitado de aplicaciones clínicas como son
acromegalia, carcinoide metastático, vipomas, diarrea, sangrado de
varices esofágicas y protección perioperativa en cirugía
pancreática. Teniendo en cuenta el amplio rango de patologías en las
que se ha identificado la expresión de receptores de somatostatina
[Pawlikowski et al., Neuro Endocrinol Lett, 2003, 24
(1-2), 21-27; Vaysse et al.,
Curr. Med. Chem., 2005, 4, 91-104; Reubi et
al., Endocr. Rev., 2003, 24(4), 389-427;
Kumar et al., Neuroscience, 2005, 134(2),
525-538] estos análogos conocidos resuelven una
pequeña área de posibles aplicaciones.
En este contexto de interés clínico por nuevos
análogos de somatostatina altamente afines por varios o todos sus
receptores y de nuevas aplicaciones de la somatostatina y sus
análogos [Tulipano et al., Eur. J. Endocrinol., 2007, 156
Suppl 1, S3-S11; Lamberts et al., Eur. J.
Endocrinol., 2002, 146(5), 701-705], la
expresión heterogénea de los receptores sstr2 y sstr5 en adenomas
secretores de hormona de crecimiento y su tratamiento con análogos
biespecíficos ha demostrado un mejor control de la hipersecreción de
la hormona de crecimiento respecto al tratamiento con octreotide y
lanreotide, con afinidad preferencial por el receptor sstr2, con una
concentración inhibitoria IC50 de 12 a 18 veces superior a sstr5
[Savenau et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001,
86,140-145].
Así pues, existe todavía la necesidad de
encontrar nuevos análogos sintéticos de somatostatina para el
tratamiento de aquellas patologías que presentan expresados los
receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 o sstr5 y que
tengan una mayor estabilidad en sangre que la somatostatina.
Los nuevos análogos de somatostatina deben
presentar un perfil de interacción con los receptores de
somatostatina más amplio, a ser posible un perfil universal de
interacción con los 5 receptores sstr1 a sstr5 o que al menos fuera
específico por aquellos receptores con los que no interaccionan los
análogos ya conocidos en el estado de la técnica, como son los
receptores sstr1, sstr4, y sstr3.
La presente invención proporciona una solución a
los problemas arriba mencionados. Sorprendentemente, hemos
encontrado que determinadas modificaciones con aminoácidos
derivatizados o no naturales, mejoran la selectividad o mantienen un
perfil de interacción universal con los receptores sstr1, sstr2,
sstr3, sstr4 y sstr5. En particular, hemos encontrado que la
sustitución de fenilalanina de la secuencia original por aminoácidos
sintéticos aromáticos con sustituyentes alquilo, la derivatización
del grupo amino de la cadena lateral de la lisina, la sustitución de
cisteínas por alilglicinas o la sustitución de triptófano por
quinolilalanina causan que los péptidos resultantes con una o varias
de estas modificaciones tengan unas estabilidades en suero, fluido
gástrico y fluido intestinal mayores que las estabilidades de
somatostatina e interaccionen con los 5 receptores sstr1 a sstr5 o
combinaciones de varios de estos receptores. Asimismo, los péptidos
de la presente invención son útiles para el tratamiento, prevención
y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías
donde los receptores de somatostatina sstr1 a sstr5 se
encuentran
expresados.
expresados.
Con el fin de facilitar la comprensión de la
presente invención, se incluyen los significados de algunos términos
y expresiones tal como se usan en el contexto de la invención.
En la presente descripción las abreviaturas
empleadas para los aminoácidos siguen las reglas de la Comisión de
Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC IUB especificadas en Eur. J.
Biochem., 1984, 138:9-37 y en J. Biol. Chem., 1989,
264: 633-673.
De esta forma, por ejemplo, Gly representa
NH_{2}-CH_{2}-COOH, Gly-
representa NH_{2}-CH_{2}-CO-,
-Gly representa -NH-CH_{2}-COOH y
-Gly- representa -NH-CH_{2}-CO-.
Por tanto, el guión, que representa el enlace peptídico, elimina el
OH del grupo 1-carboxilo del aminoácido
(representado aquí en la forma convencional no ionizada) cuando se
sitúa a la derecha del símbolo, y elimina el H del grupo
2-amino del aminoácido cuando se sitúa a la
izquierda del símbolo; ambas modificaciones pueden aplicarse a un
mismo símbolo.
El término "grupo alifático no cíclico" se
utiliza en la presente invención para abarcar los grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo, lineales o ramificados.
El término "grupo alquilo" se refiere a un
grupo saturado, lineal o ramificado, que tiene entre 1 y 24,
preferiblemente entre 1 y 16, más preferiblemente entre 1 y 14, aún
más preferiblemente entre 1 y 12, todavía más preferiblemente 1, 2,
3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y que está unido al resto de la
molécula mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin
sentido limitativo, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo,
terc-butilo, heptilo, octilo, decilo, dodecilo, laurilo,
hexadecilo, octadecilo, amilo, 2-etilhexilo,
2-metilbutilo, 5-metilhexilo y
similares.
El término "grupo alquenilo" se refiere a
un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24,
preferiblemente entre 2 y 16, más preferiblemente entre 2 y 14, aún
más preferiblemente entre 2 y 12, todavía más preferiblemente 2, 3,
4, 5 ó 6 átomos de carbono, con uno o más enlaces dobles
carbono-carbono, preferiblemente con 1, 2 ó 3
enlaces dobles carbono-carbono, conjugados o no
conjugados, que está unido al resto de la molécula mediante un
enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo,
el grupo vinilo (-CH_{2}=CH_{2}), alilo
(-CH_{2}-CH=CH_{2}), oleilo, linoleilo y
similares.
El término "grupo alquinilo" se refiere a
un grupo, lineal o ramificado, que tiene entre 2 y 24,
preferiblemente entre 2 y 16, más preferiblemente entre 2 y 14, aún
más preferiblemente entre 2 y 12, todavía más preferiblemente 2, 3,
4, 5 ó 6 átomos de carbono con uno o más enlaces triple
carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 ó 3 enlaces
triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados,
que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo,
incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, pentinilo, como por ejemplo
1-pentinilo, y similares. Los grupos alquinilo
pueden asimismo contener uno o más enlaces dobles
carbono-carbono, incluyendo por ejemplo y sin
sentido limitativo, el grupo
but-1-en-3-inilo,
pent-4-en-1-inilo
y similares.
El término "grupo aliciclilo" se utiliza en
la presente invención para abarcar, por ejemplo y sin sentido
limitativo, grupos cicloalquilo o cicloalquenilo o
cicloalquinilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
grupo alifático mono- o policíclico saturado que tiene entre 3 y 24,
preferiblemente entre 3 y 16, más preferiblemente entre 3 y 14, aún
más preferiblemente entre 3 y 12, todavía más preferiblemente 3, 4,
5 ó 6 átomos de carbono y que está unido al resto de la molécula
mediante un enlace sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido
limitativo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
cicloheptilo, metil ciclohexilo, dimetil ciclohexilo,
octahidroindeno, decahidronaftaleno, dodecahidrofenaleno y
similares.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un
grupo alifático mono- o policíclico no aromático que tiene entre 5 y
24, preferiblemente entre 5 y 16, más preferiblemente entre 5 y 14,
aún más preferiblemente entre 5 y 12, todavía más preferiblemente 5
ó 6 átomos de carbono, con uno o más enlaces dobles
carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 ó 3 enlaces
dobles carbono-carbono, conjugados o no conjugados,
y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace
sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo
ciclopent-1-en-1-ilo
y similares.
El término "cicloalquinilo" se refiere a un
grupo alifático mono- o policíclico no aromático que tiene entre 8 y
24, preferiblemente entre 8 y 16, más preferiblemente entre 8 y 14,
aún más preferiblemente entre 8 y 12, todavía más preferiblemente 8
ó 9 átomos de carbono, con uno o más enlaces triples
carbono-carbono, preferiblemente 1, 2 ó 3 enlaces
triples carbono-carbono, conjugados o no conjugados,
y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace
sencillo, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo
ciclooct-2-in-1-ilo
y similares. Los grupos cicloalquinilo pueden asimismo contener uno
o más enlaces dobles carbono-carbono, incluyendo por
ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo
ciclooct-4-en-2-inilo
y similares
El término "grupo arilo" se refiere a un
grupo aromático que tiene entre 6 y 30, preferiblemente entre 6 y
18, más preferiblemente entre 6 y 10, aún más preferiblemente 6 ó 10
átomos de carbono, que comprende 1, 2, 3 ó 4 anillos aromáticos,
enlazados mediante un enlace carbono-carbono o
condensados, incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo,
fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o antranilo entre
otros; o a un grupo aralquilo.
El término "grupo aralquilo" se refiere a
un grupo alquilo sustituido con un grupo aromático, teniendo entre 7
y 24 átomos de carbono e incluyendo, por ejemplo y sin sentido
limitativo,
-(CH_{2})_{1-6}-fenilo,
-(CH_{2})_{1-6}-(1-naftilo),
-(CH_{2})_{1-6}-(2-naftilo), -(CH_{2})_{1-6}-CH(fenilo)_{2} y similares.
-(CH_{2})_{1-6}-(2-naftilo), -(CH_{2})_{1-6}-CH(fenilo)_{2} y similares.
El término "grupo heterociclilo" se refiere
a un anillo hidrocarbonado de 3-10 miembros, en el
que uno o más de los átomos del anillo, preferiblemente 1, 2 ó 3 de
los átomos del anillo, es un elemento diferente al carbono, como por
ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre y que puede ser saturado o
insaturado. Para los fines de esta invención, el heterociclo puede
ser un sistema cíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico, que
puede incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de
nitrógeno, carbono o azufre pueden estar oxidados opcionalmente en
el radical heterociclilo; el átomo de nitrógeno puede estar
opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar
parcial o completamente saturado o ser aromático. Con mayor
preferencia, el término heterocíclico se refiere a un anillo de 5 ó
6 miembros. Ejemplos de grupos heterociclilo saturados son dioxano,
piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina y tiomorfolina,
Ejemplos de grupos heterociclilo aromáticos, también conocidos como
grupos heteroaromáticos son piridina, pirrol, furano, tiofeno,
benzofurano, imidazolina, quinoleína, quinolina, piridazina y
naftiridina.
El término "grupo heteroarilalquilo" se
refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclilo
aromático sustituido o no sustituido, teniendo el grupo alquilo de 1
a 6 átomos de carbono y el grupo heterociclilo aromático entre 2 y
24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes al carbono e
incluyendo, por ejemplo y sin sentido limitativo,
-(CH_{2})_{1-6}-imidazolilo,
-(CH_{2})_{1-6}-triazolilo,
-(CH_{2})_{1-6}-tienilo,
-(CH_{2})_{1-6}-furilo,
-(CH_{2})_{1-6}-pirrolidinilo
y similares.
Como se entiende en esta área técnica, puede
haber un cierto grado de sustitución sobre los grupos anteriormente
definidos. Así, puede existir sustitución en los grupos de la
presente invención donde explícitamente así se indique. Las
referencias del presente documento a grupos sustituidos en los
grupos de la presente invención indican que el radical especificado
puede estar sustituido en una o más posiciones disponibles por uno o
más sustituyentes, preferiblemente en 1, 2 ó 3 posiciones, más
preferiblemente en 1 ó 2 posiciones, todavía más preferentemente en
1 posición. Dichos sustituyentes incluyen, por ejemplo y sin sentido
limitativo, alquilo C_{1}-C_{4}; hidroxilo;
alcoxilo C_{1}-C_{4}; amino; aminoalquilo
C_{1}-C_{4}; carboniloxilo
C_{1}-C_{4}; oxicarbonilo
C_{1}-C_{4}; halógeno tal como flúor, cloro,
bromo y yodo; ciano; nitro; azido; alquilsulfonilo
C_{1}-C_{4}; tiol; alquiltio
C_{1}-C_{4}; ariloxilo tal como fenoxilo;
-NR_{b}(C=NR_{b})NR_{b}R_{c}; donde R_{b} y
R_{c} se seleccionan independientemente del grupo formado por H,
alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, arilo
C_{6}-C_{18}, aralquilo
C_{7}-C_{17}, heterociclilo de
3-10 miembros o grupo protector del grupo amino.
\newpage
Los compuestos de la invención están definidos
por la fórmula general (I)
- sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
- R_{1} se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, un polímero de polietilenglicol, un agente quelante y R_{5}-CO-;
- R_{2} se selecciona del grupo formado por -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} y -SR_{3};
- R_{6} se selecciona del grupo formado por H, acetilo, trifluoroacetilo, isopropilo, palmitoilo, aliloxicarbonilo, 2-clorobencilo, formilo, N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo] y benciloxicarbonilo;
- R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14}, R_{15} y R_{16} se seleccionan independientemente entre sí del grupo formado por H y grupo alifático no cíclico;
- m es un entero seleccionado entre 0 y 6 con la condición que cuando R_{7}, R_{8} y R_{9} son H, entonces m es distinto de 0;
- n es un entero seleccionado entre 0 y 6 con la condición que cuando R_{10}, R_{11} y R_{12} son H, entonces n es distinto de 0;
- p es un entero seleccionado entre 0 y 6 con la condición que cuando R_{14}, R_{15} y R_{16} son H, entonces p es distinto de 0;
- R_{13} se selecciona del grupo formado por L-(3-quinolil)metilo, D-(3-quinolil)metilo, L-(3-indolil)metilo y D-(3-indolil)metilo;
- R_{17} se selecciona del grupo formado por -SS-, -CH_{2}-CH_{2}- y -CH=CH-;
- R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y un polímero;
- R_{5} se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;
- con la condición de que cuando R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14}, R_{15} y R_{16} son todos ellos iguales a H, n, m y p son iguales a 1 y R_{13} es igual a L-(3-indolil)metilo o a D-(3-indolil)metilo, R_{17} no es igual a -S-S-.
\vskip1.000000\baselineskip
Los grupos R_{1} y R_{2} se encuentran
unidos a los extremos amino-terminal
(N-terminal) y carboxi-terminal
(C-terminal) de las secuencias peptídicas
respectivamente.
De acuerdo con una realización preferida de la
presente invención R_{1} es seleccionado del grupo formado por H,
un polímero de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
donde q varía entre 1 y 5, y
R_{5}-CO-, donde R_{5} se selecciona del grupo
formado por radical alquilo C_{1}-C_{24}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{24} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{24} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{24} sustituido
o no sustituido, cicloalquenilo C_{5}-C_{24}
sustituido o no sustituido, cicloalquinilo
C_{8}-C_{24} sustituido o no sustituido, arilo
C_{6}-C_{30} sustituido o no sustituido,
aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido o no
sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo
sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no
sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes
al carbono donde la cadena alquílica es de 1 a 6 átomos de carbono.
Más preferiblemente, R_{1} se selecciona de H, acetilo,
terc-butanoilo, hexanoilo,
2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo, octanoilo,
decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo, behenilo,
oleoilo y linoleoilo. Aún más preferiblemente, R_{1} es H,
acetilo, hexanoilo, octanoilo, lauroilo, miristoilo o
palmitoilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra realización preferida,
R_{1} es un agente quelante opcionalmente complejado con un
elemento detectable o un elemento radioterapéutico. Se entiende por
agente quelante un grupo que es capaz de formar complejos de
coordinación con el elemento detectable o el elemento
radioterapéutico. Preferentemente, el agente quelante es un grupo
capaz de formar complejos con iones metálicos más, preferiblemente
seleccionado del grupo formado por DOTA, DTPA, TETA o derivados de
ellos. El agente quelante puede estar unido directamente o a través
de un espaciador.
Por elemento detectable se entiende cualquier
elemento, preferiblemente un ión metálico, que muestra una propiedad
detectable en una técnica de diagnóstico in vivo. Por
elemento radioterapéutico se entiende cualquier elemento que emita
radiación \alpha, radiación \beta, o radiación \gamma.
De acuerdo con otra realización preferida,
R_{2} es -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} o -SR_{3} donde R_{3} y
R_{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por H,
alquilo C_{1}-C_{24} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{24} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{24} sustituido o
no sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{24}
sustituido o no sustituido, cicloalquenilo
C_{5}-C_{24} sustituido o no sustituido,
cicloalquinilo C_{8}-C_{24} sustituido o no
sustituido, arilo C_{6}-C_{30} sustituido o no
sustituido, aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido o
no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de
anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o
no sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos
diferentes al carbono donde la cadena alquílica es de 1 a 6 átomos
de carbono y un polímero de fórmula general (II) donde q varía entre
1 y 5. Opcionalmente, R_{3} y R_{4} pueden estar unidos mediante
un enlace carbono-carbono, saturado o insaturado,
formando un ciclo con el átomo de nitrógeno. Más preferiblemente
R_{2} es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3}, donde R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo
C_{1}-C_{24} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{24} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{24} sustituido o
no sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10}
sustituido o no sustituido, arilo C_{6}-C_{15}
sustituido o no sustituido y heterociclilo de 3-10
miembros sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o
no sustituido con un anillo de 3 a 10 miembros y una cadena
alquílica de 1 a 6 átomos de carbono y un polímero de fórmula
general (II) donde q varía entre 1 y 5. Más preferiblemente R_{3}
y R_{4} se seleccionan del grupo formado por H, metilo, etilo,
hexilo, dodecilo o hexadecilo. Aún más preferiblemente R_{3} es H
y R_{4} se selecciona del grupo formado por H, metilo, etilo,
hexilo, dodecilo o hexadecilo. De acuerdo con una realización aún
más preferida, R_{2} se selecciona de -OH y -NH_{2}.
\newpage
De acuerdo con otra realización preferida
R_{7}, R_{8} y R_{9} son iguales entre sí y están en una
configuración orto-, para-, orto- o meta-, para-, meta-, R_{10},
R_{11} y R_{12} son iguales entre sí y están en una
configuración orto-, para-, orto- o meta-, para-, meta- y R_{14},
R_{15} y R_{16} son iguales entre sí y están en una
configuración orto-, para-, orto- o meta-, para-, meta-, más
preferiblemente R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}. R_{11},
R_{12}, R_{14}, R_{15} y R_{16} se seleccionan del grupo
formado por H y alquilo de C_{1}-C_{24}) aún más
preferiblemente se seleccionan del grupo formado por H y alquilo de
C_{1}-C_{6}, y todavía más preferiblemente se
seleccionan del grupo formado por H, metilo y etilo.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención R_{1} se selecciona del grupo formado por H, acetilo,
lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un polímero de fórmula general
(II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2} es -NR_{3}R_{4} o
-OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente
de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, R_{8} es H,
R_{7}, R_{8} y R_{9} son metilo y están en una configuración
orto-, para-, orto- o bien meta-, para-, meta-, m es 0 ó 1,
R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14}, R_{15} y R_{16} son H, n
y p son iguales a 1, R_{13} se selecciona del grupo formado por
L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención R_{1} se selecciona del grupo formado por H, acetilo,
lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un polímero de fórmula general
(II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2} es -NR_{3}R_{4} o
-OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente
de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, R_{6} es H,
R_{10}, R_{11} y R_{12} son metilo y están en una
configuración orto-, para-, orto- o bien meta-, para-, meta-, n es 0
ó 1, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{14}, R_{15} y R_{16} son H,
m y p son iguales a 1, R_{13} se selecciona del grupo formado por
L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención R_{1} se selecciona del grupo formado por H, acetilo,
lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un polímero de fórmula general
(II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2} es -NR_{3}R_{4} o
-OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente
de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, R_{6} es H,
R_{14}, R_{15} y R_{16} son metilo y están en una
configuración orto-, para-, orto- o bien meta-, para-, meta-, p es 0
ó 1, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} son H,
m y n son iguales a 1, R_{13} se selecciona del grupo formado por
L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención R_{1} se selecciona del grupo formado por H, acetilo,
lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un polímero de fórmula general
(II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2} es -NR_{3}R_{4} o
-OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente
de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, R_{6} es H,
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11} y R_{12} son metilo
y están en una configuración orto-, para-, orto- o bien meta-,
para-, meta-, m y n son 0 ó 1, R_{14}, R_{15} y R_{16} son H,
p es igual a 1, R_{13} se selecciona del grupo formado por
L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención R_{1} se selecciona del grupo formado por H, acetilo,
lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un polímero de fórmula general
(II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2} es -NR_{3}R_{4} o
-OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente
de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, R_{6} es H,
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{14}, R_{15} y R_{16} son metilo
y están en una configuración orto-, para-, orto- o bien meta-,
para-, meta-, m y p son 0 ó 1, R_{10}, R_{11} y R_{12} son H,
n es igual a 1, R_{13} se selecciona del grupo formado por
L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención R_{1} se selecciona del grupo formado por H, acetilo,
lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un polímero de fórmula general
(II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2} es -NR_{3}R_{4} o
-OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente
de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, R_{6} es H,
R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14}, R_{15} y R_{16} son
metilo y están en una configuración orto-, para-, orto- o bien
meta-, para-, meta-, n y p son 0 ó 1, R_{7}, R_{8} y R_{9} son
H, m es igual a 1, R_{13} se selecciona del grupo formado por
L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención R_{1} se selecciona del grupo formado por H, acetilo,
lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un polímero de fórmula general
(II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2} es -NR_{3}R_{4} o
-OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente
de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, R_{6} se
selecciona del grupo formado por acetilo, palmitoilo,
trifluoroacetilo, isopropilo, aliloxicarbonilo,
2-clorobencilo,
N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo],
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14},
R_{15} y R_{16} son H, m, n y p son iguales a 1, R_{13} se
selecciona del grupo formado por
L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención R_{1} se selecciona del grupo formado por H, acetilo,
lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un polímero de fórmula general
(II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2} es -NR_{3}R_{4} o
-OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente
de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, R_{6} es H,
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14},
R_{15} y R_{16}, son H, m, n y p son iguales a 1, R_{13} se
selecciona del grupo formado por
L-(3-quinolil)metilo y
D-(3-quinolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención R_{1} se selecciona del grupo formado por H, acetilo,
lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un polímero de fórmula general
(II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2} es -NR_{3}R_{4} o
-OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente
de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo y hexadecilo, R_{6} es H,
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}. R_{11}, R_{12}, R_{14},
R_{15} y R_{16} son H, m, n y p son iguales a 1, R_{13} se
selecciona del grupo formado por
L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-CH=CH-.
Los compuestos de la presente invención pueden
existir como estereoisómeros o mezclas de estereoisómeros; por
ejemplo, los aminoácidos que los componen pueden tener configuración
L-, D-, o ser racémicos independientemente uno de otro. Por tanto,
es posible obtener mezclas isoméricas así como racémicas o mezclas
diastereoméricas, o diastereómeros puros o enantiómeros, dependiendo
del número de carbonos asimétricos y de qué isómeros o mezclas
isoméricas estén presentes. Las estructuras preferidas de los
compuestos de la invención son isómeros puros, es decir, un solo
enantiómero o diastereómero.
Por ejemplo, cuando no se indica nada, se
entiende que el aminoácido es L o D, o mezclas de ambos, racémicas o
no racémicas. Los procedimientos de preparación descritos en el
presente documento permiten al experto en la materia la obtención de
cada uno de los estereoisómeros del compuesto de la invención
mediante la elección del aminoácido con la configuración
adecuada.
Dentro del ámbito de la presente invención se
encuentran también las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos proporcionados por esta invención. El término "sales
farmacéuticamente aceptables" significa una sal reconocida para
su uso en animales y más particularmente en seres humanos, e incluye
las sales utilizadas para formar sales de adición de bases, bien
sean inorgánicas, como por ejemplo y sin sentido limitativo, litio,
sodio, potasio, calcio, magnesio, manganeso, cobre, zinc o aluminio
entre otras, bien sean orgánicas como por ejemplo y sin sentido
limitativo etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina,
dietanolamina, arginina, lisina, histidina o piperazina entre otras,
o sales de adición de ácidos, bien sean orgánicos, como por ejemplo
y sin sentido limitativo acetato, citrato, lactato, malonato,
maleato, tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato,
succinato, oleato, trifluoroacetato, oxalato, pamoato o gluconato
entre otros, o inorgánicos, como por ejemplo y sin sentido
limitativo cloruro, sulfato, borato o carbonato entre otros. La
naturaleza de la sal no es crítica, siempre y cuando sea
farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables
de los péptidos de la invención pueden obtenerse por los métodos
convencionales, bien conocidos en el estado de la técnica [Berge
S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66,
1-19].
Otro aspecto de la presente invención, se
refiere a un compuesto de fórmula general (I), sus estereoisómeros,
mezclas de los mismos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables,
según se describe en la presente invención, para el tratamiento,
prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o
patologías donde los receptores de somatostatina sstr1, sstr2,
sstr3, sstr4 y/o sstr5 se encuentran expresados.
En un aspecto más en particular, la presente
invención se refiere a un compuesto de formula general (I) sus
estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente
invención, para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de
aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías seleccionadas del
grupo formado por acromegalia, tratamiento sintomático de tumores
neuroendocrinos gastroenteropancreáticos, diarrea, cáncer, tumores,
enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares, patologías
del sistema immune, inflamación, infecciones, varices esofágicas,
dolor, curación de heridas, regeneración tisular, pancreatitis
crónica, osteoartropatía pulmonar hipertrófica y adenoma
tirotrófico.
En un aspecto más en particular, la presente
invención se refiere a un compuesto de formula general (I) sus
estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables, como se describe en la presente
invención, para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de
aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías seleccionadas del
grupo formado por acromegalia, inflamación, infecciones, varices
esofágicas, dolor neuropático, curación de heridas, regeneración
tisular, pancreatitis crónica, osteoartropatía pulmonar
hipertrófica, adenoma tirotrófico, diarrea de grado
3-4, diarrea asociada al tratamiento de radioterapia
y/o quimioterapia, tratamiento sintomático de síndrome carcinoide o
VIPomas, cáncer endocrino, cáncer de páncreas, cáncer colorectal,
cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de
tiroides, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, carcinoma
hepatocelular, Alzheimer, artritis, alergias, Lupus eritematoso,
desorden linfoproliferativo, retinopatía diabética, edema macular,
oftalmopatía de Graves, síndrome de Cushing, restenosis,
angiogénesis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hiperinsulemia,
psoriasis, hipercalcemia, enfermedades de Pager, caquexia, y
síndrome de Zollinger-Ellison.
En un aspecto más en particular, el tratamiento,
prevención y/o diagnóstico con los compuestos de la presente
invención, se realiza mediante aplicación local o sistémica, como
por ejemplo y sin sentido limitativo por vía tópica, oral o
parenteral. En el contexto de la presente invención, el término
"parenteral" incluye vía nasal, auricular, oftálmica, vaginal,
rectal, inyecciones subcutáneas, intradérmicas, intravasculares como
por ejemplo intravenosas, intramusculares, intravítreas,
intraespinales, intracraneales, intraarticulares, intratecales e
intraperitoneales, así como cualquier otra inyección similar o
técnica de infusión.
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis de los compuestos de la invención,
sus estereoisómeros o sus sales farmacéuticamente aceptables puede
realizarse según métodos convencionales, conocidos en el estado de
la técnica.
En una realización de la presente invención los
compuestos se sintetizan mediante métodos de síntesis de péptidos en
fase sólida o en solución.
Los métodos de síntesis en fase sólida se
encuentran descritos por ejemplo en [Stewart J.M. y Young J.D.,1984,
"Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition" Pierce Chemical
Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M., y Bodanzsky A., 1984
"The practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag, New Cork;
Lloyd-Williams P., Albericio F. y Giralt E. (1997)
"Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins"
CRC, Boca Ratón, FL, USA]. Los métodos de síntesis en solución y
combinaciones de los métodos de síntesis en fase sólida y en
solución o la síntesis enzimática se encuentran descritos en
[Kullmann W. et al., J. Biol. Chem., 1980, 255,
8234-8238].
En una realización de la presente invención los
compuestos de fórmula (I) se preparan mediante un método que
comprende las etapas de:
1. Síntesis en fase sólida
2. Escisión del péptido del soporte polimérico,
preferiblemente mediante tratamiento ácido
3. Ciclación del péptido en solución
4. Si es necesario, eliminación de los grupos
protectores, preferiblemente con ácido trifluoroacético
o alternativamente
1. Síntesis en fase sólida
2. Ciclación en fase sólida
3. Escisión del péptido del soporte polimérico y
eliminación simultánea de los grupos protectores, preferiblemente
mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferentemente, el extremo C-terminal
está unido a un soporte sólido y el procedimiento se desarrolla en
fase sólida y por tanto, comprende el acoplamiento de un aminoácido
con el extremo N-terminal protegido y el extremo
C-terminal libre sobre un aminoácido con el extremo
N-terminal libre y el extremo C-terminal unido a un
soporte polimérico; eliminación del grupo protector del extremo
N-terminal; y repetición de esta secuencia tantas veces sea
necesario para obtener así un tetradecapéptido, seguido finalmente,
por la escisión del péptido sintetizado del soporte polimérico
original.
Los grupos funcionales de las cadenas laterales
de los aminoácidos se mantienen convenientemente protegidos con
grupos protectores temporales o permanentes a lo largo de la
síntesis, y pueden desprotegerse de manera simultánea u ortogonal al
proceso de escisión del péptido del soporte polimérico.
Alternativamente, la síntesis en fase sólida se
puede realizar mediante una estrategia convergente acoplando un
fragmento peptídico sobre el soporte polimérico o sobre un fragmento
peptídico previamente unidos al soporte polimérico. Estrategias de
síntesis convergente son ampliamente conocidas por expertos en la
materia y se encuentran descritas por Lloyd-Williams
P. et al. en Tetrahedron 1993, 49,
11065-11133.
El procedimiento puede comprender las etapas
adicionales de desprotección de los extremos N-terminal y
C-terminal y/o escisión del péptido del soporte polimérico en
orden indistinto, utilizando procedimientos y condiciones estándar
conocidas en la técnica, tras lo cual pueden modificarse los grupos
funcionales de dichos extremos. La modificación opcional de los
extremos N-terminal y C-terminal puede realizarse con
el péptido de fórmula (I) anclado al soporte polimérico o una vez el
péptido ha sido escindido del soporte polimérico.
Opcionalmente, R_{1} puede introducirse
mediante la reacción del extremo N-terminal del péptido de la
invención con un compuesto R_{1}-Z, donde R_{1}
tiene el significado descrito anteriormente y Z es un grupo
saliente, como por ejemplo y sin sentido limitativo, el grupo
tosilo, el grupo mesilo y grupos halógeno entre otros; mediante una
reacción de sustitución nucleófila, en presencia de una base y
disolvente adecuados y donde dichos fragmentos presentan los grupos
funcionales que no participan en la formación del enlace
N-C convenientemente protegidos con grupos
protectores temporales o permanentes. R_{1} también puede
introducirse mediante la reacción del extremo N-terminal del
compuesto de la invención con un grupo R_{5}COOH o sus ésteres,
haluros de ácido o su anhídrido.
De forma opcional y/o adicional, los radicales
R_{2} pueden introducirse mediante la reacción de un compuesto
HR_{2} donde R_{2} es -OR_{3}, -NR_{3}R_{4} o -SR_{3},
con un fragmento complementario que se corresponde con el péptido de
fórmula (I) en el que R_{2} es -OH en presencia de un disolvente
adecuado y una base tal como por ejemplo,
N,N-diisopropiletilamina (DIEA) o trietilamina o un aditivo
tal como por ejemplo, 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o
1-hidroxiazabenzotriazol (HOAt) y un agente
deshidratante, tal como por ejemplo una carbodiimida, una sal de
uranio, una sal de fosfonio o una sal de amidinio, entre otros, para
obtener así un péptido según la invención de fórmula general (I),
donde dichos fragmentos presentan los grupos funcionales que no
participan en la formación del enlace N-C,
O-C o S-C convenientemente
protegidos con grupos protectores temporales o permanentes, o
alternativamente otros radicales R_{2} pueden introducirse
mediante incorporación simultánea al proceso de escisión del péptido
del soporte
polimérico.
polimérico.
\newpage
Un experto en la materia comprenderá fácilmente
que las etapas de desprotección/escisión de los extremos
C-terminal y N-terminal y su posterior derivatización
se pueden realizar en orden indistinto, de acuerdo con
procedimientos conocidos en la técnica [Smith M. B. y March J., 1999
"March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and
Structure", 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001].
El término "grupo protector" se refiere a
un grupo que bloquea un grupo funcional orgánico y que puede
eliminarse en condiciones controladas. Los grupos protectores, sus
reactividades relativas y las condiciones en las que permanecen
inertes son conocidos por el experto en la materia.
Ejemplos de grupos protectores representativos
para el grupo amino son las amidas, tales como acetato de amida,
benzoato de amida, pivalato de amida; carbamatos, tales como
benciloxicarbonilo (Cbz o Z), 2-clorobencilo (ClZ),
para-nitrobenciloxicarbonilo (pNZ),
terc-butiloxicarbonilo (Boc),
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo (Troc),
2-(trimetilsilil)etiloxicarbonilo (Teoc),
9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) o
aliloxicarbonilo (Alloc), tritilo (Trt), metoxitritilo (Mtt),
2,4-dinitrofenilo (Dnp),
N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo]
(Dde),
1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo
(ivDde),
1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo
(Adpoc), entre otros; preferiblemente, Boc o Fmoc.
Ejemplos de grupos protectores representativos
para el grupo carboxilo son los ésteres, tales como el éster de
terc-butilo (tBu), éster de alilo (All), éster de
trifenilmetilo (éster de tritilo, Trt), éster de ciclohexilo (cHx),
éster de bencilo (Bzl), éster de orto-nitrobencilo, éster de
para-nitrobencilo, éster de para-metoxibencilo, éster
de trimetilsililetilo, éster de 2-fenilisopropilo,
éster de fluorenilmetilo (Fm), éster de
4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil]amino)bencilo
(Dmab), entre otros; grupos protectores preferidos de la invención
son los ésteres de All, tBu, cHex, Bzl y Trt.
Los aminoácidos trifuncionales se pueden
proteger durante el proceso sintético con grupos protectores
temporales o permanentes ortogonales a los grupos protectores de los
extremos N-terminal y C-terminal. Para la protección
del grupo amino de la cadena lateral de lisina se emplean los
protectores del grupo amino descritos anteriormente, la cadena
lateral de triptófano puede protegerse con cualquiera de los grupos
protectores del grupo amino descritos anteriormente o puede no
protegerse, la cadena lateral de serina y treonina se protege con
éster de terc-butilo (tBu), la cadena lateral de cisteína se
protege con un grupo protector seleccionado del grupo formado por
tritilo y acetamidometilo y la cadena lateral de asparagina se puede
proteger con un grupo protector seleccionado del grupo formado por
metoxitritilo, tritilo y xantilo o puede no protegerse. Grupos
protectores de aminoácidos trifuncionales preferidos de la invención
son ésteres de tBu en las cadenas laterales de serina y treonina;
Boc en las cadenas laterales de Lisina, Trt en las cadenas laterales
de cisteína y Fmoc o Boc como grupo protector temporal del extremo
N-terminal.
Ejemplos de estos y otros grupos protectores
adicionales, su introducción y su eliminación, pueden encontrarse
descritos en la literatura [Greene T.W. y Wuts P.G.M., (1999)
"Protective groups in organic synthesis" John Wiley & Sons,
New York; Atherton B. y Sheppard R.C. (1989) "Solid Phase Peptide
Synthesis: A practical approach" IRL Oxford University Press]. El
término "grupos protectores" incluye también a los soportes
poliméricos empleados en la síntesis en fase sólida.
Cuando la síntesis se realiza total o
parcialmente en fase sólida, se pueden citar como soportes sólidos a
utilizar en el procedimiento de la invención, los soportes de
poliestireno, polietilenglicol injertado en poliestireno y
similares, como por ejemplo y sin sentido limitativo resinas
p-metilbenzhidrilamina (MBHA) [Matsueda G.R. et al,
Peptides 1981, 2, 45-50], resinas
2-clorotritilo [Barios K. et al. 1989
Tetrahedron Lett. 30:3943-3946; Barios K. et
al, 1989 Tetrahedron Lett. 30, 3947-3951],
resinas TentaGel® (Rapp Polymere GmbH), resinas ChemMatrix® (Matrix
Innovation, Inc) y similares, que pueden incluir o no un espaciador
lábil, tal como el ácido
5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi)
valérico (PAL) [Albericio F. et al, 1990, J. Org. Chem. 55,
3730-3743], el ácido
2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)]
fenoxiacético (AM) [Rink H., 1987, Tetrahedron Lett. 28,
3787-3790], Wang [Wang S.S., 1973, J. Am. Chem. Soc.
95, 1328-1333] y similares que permiten la escisión
del péptido semiprotegido y formación del ciclo en solución con una
etapa de desprotección en solución o bien la ciclación en fase
sólida y posterior desprotección y escisión simultánea del
péptido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden
administrarse mediante cualquier medio que produzca el contacto de
los compuestos con el sitio de acción de los mismos en el cuerpo de
un mamífero, preferiblemente el del ser humano, y en forma de
composición que los contiene.
En este sentido, otro aspecto de la invención es
una composición farmacéutica que comprende una cantidad
farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula general
(I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable. El número y la naturaleza de los
excipientes farmacéuticamente aceptables dependen de la forma de
administración deseada. Los excipientes farmacéuticamente aceptables
son conocidos por el experto en la materia [Faulí i Trillo C. (1993)
"Tratado de Farmacia Galénica", Luzán 5, S.A. Ediciones,
Madrid]. Dichas composiciones pueden ser preparadas mediante los
métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica
["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th (2003)
Genaro A.R., ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia,
US].
Las composiciones farmacéuticas que contienen
los compuestos de la invención, sus estereoisómeros, mezclas de los
mismos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden
administrarse por cualquier tipo de vía apropiada, por ejemplo por
vía tópica, oral o parenteral, para lo cual incluirán los
excipientes farmacéuticamente aceptables necesarios para la
formulación de la forma de administración deseada.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro aspecto de la presente invención, se
refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I), sus
estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de
aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores
de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y/o sstr5 se encuentran
expresados.
En un aspecto más en particular, la presente
invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I),
sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de
aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías seleccionadas del
grupo formado por acromegalia, tratamiento sintomático de tumores
neuroendocrinos gastroenteropancreáticos, diarrea, cáncer, tumores,
enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares, patologías
del sistema immune, inflamación, infecciones, varices esofágicas,
dolor, curación de heridas, regeneración tisular, pancreatitis
crónica, osteoartropatía pulmonar hipertrófica y adenoma
tirotrófico.
En un aspecto más en particular, la presente
invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I),
sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de
aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías seleccionadas del
grupo formado por acromegalia, inflamación, infecciones, varices
esofágicas, dolor neuropático, curación de heridas, regeneración
tisular, pancreatitis crónica, osteoartropatía pulmonar
hipertrófica, adenoma tirotrófico, diarrea de grado
3-4, diarrea asociada al tratamiento de radioterapia
y/o quimioterapia, tratamiento sintomático de síndrome carcinoide o
VIPomas, cáncer endocrino, cáncer de páncreas, cáncer colorectal,
cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de
tiroides, cáncer de pulmón, cáncer gástrico, carcinoma
hepatocelular, Alzheimer, artritis, alergias, Lupus eritematoso,
desorden linfoproliferativo, retinopatía diabética, edema macular,
oftalmopatía de Graves, síndrome de Cushing, restenosis,
angiogénesis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, hiperinsulemia,
psoriasis, hipercalcemia, enfermedades de Pager, caquexia y síndrome
de Zollinger-Ellison.
\vskip1.000000\baselineskip
Las abreviaturas empleadas en la presente
descripción tienen los siguientes significados:
Ac_{2}O, Anhídrido acético; AcOH, Ácido
acético; Adpoc,
1-(1-adamantil)-1-metiletoxi-carbonilo;
All , alilo; Alloc, aliloxicarbonilo; Boc,
terc-butoxicarbonilo; Bzl, bencilo; Cbz, benciloxicarbonilo;
cHx, ciclohexilo; ClZ, 2-clorobencilo; DCM,
Diclorometano; Dde,
N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo];
DIEA, N,N'-diisopropiletilamina; DIPCDI,
Diisopropilcarbodiimida; Dmab,
4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohexiliden)-3-metilbutil]amino)bencilo;
DMF, N,N-dimetilformamida; Dnp,
2,4-dinitrofenilo; DOTA,
1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-ácido
tetraacético; DTPA, ácido dietilentriaminopentaacético;
ESI-MS, espectrometría de masas con ionización por
electrospray; Fm, Fluorenilmetilo; Fmoc,
9-Fluoroenilmetoxicarbonilo; HF, Ácido fluorhídrico;
HOBT, N-hidroxibenzotriazol; HPLC, Cromatografía
Líquida de Alta Presión; IC_{50}, 50% de concentración inhibitoria
máxima de una sustancia; ivDde,
1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclohexiliden)-3-metil-butilo;
Ki, constante de inhibición de un fármaco ; M, masa molecular; Mtt,
metoxitritilo; \muL, microlitro; \mumol, micromol; pNZ,
para-nitrobenciloxicarbonilo; RP-HPLC, HPLC
en fase inversa; SOM, somatostatina; tBu, terc-butilo; Teoc,
2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo; TFA, Ácido trifluoroacético;
TFE, 2,2,2-trifluoroetanol; TIS, ; tr, tiempo de
retención; Trt, tritilo; Trac,
2,2,2-tricloroetiloxicarbonilo; Z,
benciloxicarbonilo;
\vskip1.000000\baselineskip
- Ala (A):
- Alanina
- Asn (N):
- Asparagina
- Cys (C):
- Cisteína
- Gly (G):
- Glicina
- Lys (K):
- Lisina
- Lys(Ac):
- (N-acetil)lisina
- Lys(Alloc):
- (N-aliloxicarbonil)lisina
- Lys(2-Cl-Z):
- (N-2-clorobencil)lisina
- Lys(Dde):
- (N-1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etil)lisina
- Lys(For):
- (N-formil)lisina
- Lys(isopropil):
- (N-isopropil)lisina
- Lys(palmitoil):
- (N-palmitoil)lisina
- Lys(Tfa):
- (N-trifluoroacetil)lisina
- Lys(Z):
- (N-Benciloxicarbonil)lisina
- Phe (F):
- Fenilalanina
- Ser (S):
- Serina
- Thr (T):
- Treonina
- Trp (W):
- Triptófano
- Msa:
- 2,4,6-trimetilfenilalanina o 3-mesitil-alanina
- Msg:
- 2,4,6-trimetil-fenilglicina o 2-mesitil-glicina
- Qla:
- 3-(3'-quinolil)alanina o \beta-(quinol-3-il)-alanina
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos específicos que se
proporcionan en este documento de patente sirven para ilustrar la
naturaleza de la presente invención. Estos ejemplos se incluyen
solamente con fines ilustrativos y no han de ser interpretados como
limitaciones a la invención que se reivindica en la presente
memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
La resina se depositó en el reactor de síntesis
equipado con una placa filtrante y una llave. La incorporación del
residuo C-terminal se realizó sobre 0,3 g de resina
2-clorotritilo (1,6 mmol/g). El primer aminoácido
Fmoc-Cys(Trt)-OH (1 eq.) se
disolvió en 3 mL de DCM y 0,15 mL de DMF. Se añadió DIEA (3 eq.). Se
transfirió la disolución con aminoácido y base al reactor y se agitó
durante 45 min. Pasado este tiempo se añadieron 0,24 mL de MeOH y se
dejó reaccionar durante 10 min. Se filtró y descartó el filtrado. La
resina se lavó con DCM y DMF. En cada lavado se filtraron y
descartaron los filtrados. Para la incorporación de los aminoácidos
siguientes se utilizaron 2,5 eq. de Fmoc-aminoácido,
2,5 eq. HOBT y 2,5 eq. DIPCDI. Para la reacción de acoplamiento se
dejó reaccionar 40-60 min y se controló la
incorporación del aminoácido con un test de ninhidrina. Si el test
de ninhidrina era positivo se realizaba una etapa de reactivación
durante 15-30 min con 0,83 eq. de HOBT y 0,83 eq.
DIPCDI. Si el test de ninhidrina continuaba siguiendo positivo, se
realizaba un reacoplamiento con 1,25 eq. de
Fmoc-aminoácido, HOBT y DIPCDI. Si el test de
ninhidrina era negativo se continuaba la síntesis con la etapa de
desprotección del grupo Fmoc mediante tratamiento con una disolución
de 20% piperidina en DMF dos veces. Se lavaba 5 veces la
peptidil-resina con DMF, filtrando y descartando los
filtrados cada vez y se procedía a la incorporación del siguiente
aminoácido. Se obtuvieron 1,4 g de
peptidil-resina.
Se depositaron en un reactor 1,4 g (0,43 mmol)
de peptidil-resina. Se añadieron bajo agitación
magnética 13,76 mL de una disolución AcOH: TFE: DCM y se dejó
reaccionar durante 2 h. Se filtró en un reactor con placa filtrante
y se recuperó el filtrado. Se lavó la resina 3 veces con 3,66 mL de
la disolución AcOH: TFE: DCM, recuperándose los filtrados.
\newpage
Se preparó una disolución de yodo 1,12 g (10
eq.) en 5,5 mL de disolución AcOH: TFE: DCM. Los filtrados
recuperados en la acidólisis se transfirieron al reactor que
contenía la disolución de yodo y se dejó la reacción en agitación.
Se preparó una disolución de tiosulfato sódico 2,34 g (22 eq.) en
9,44 mL de agua y se añadieron al reactor una vez completada la
oxidación, observándose una decoloración total en 5 min. Se paró la
agitación y se dejó decantar la mezcla hasta separación de fases. Se
realizó una extracción tratando 3 veces con DCM la fase acuosa y 3
veces la fase orgánica con 5% ácido cítrico:NaCl (v:p). Las
fracciones orgánicas se evaporaron y el residuo se secó a vacío. El
residuo sólido se lavó con agua en una placa filtrante. Se
obtuvieron 0,89 g de producto oxidado y protegido.
Se introdujeron en el reactor 18,94 mL del
cóctel de reacción TFA:H_{2}O:DCM:anisol (55:5:30:10). Sobre la
disolución anterior se adicionaron 0,88 g del péptido semiprotegido
y se dejó reaccionar durante 4 h. Se añadió heptano (20,1 mL) y se
agitó 5 min. Se paró la agitación y se dejó decantar. La fase acuosa
se abocó sobre éter frío y se dejó reposar durante
15-30 min. La suspensión obtenida se filtró a través
de una placa filtrante y se descartaron los filtrados. El residuo se
lavó con éter, descartando en cada lavado los filtrados. El sólido
se liofilizó obteniéndose 0,63 g de crudo.
El crudo se purificó en un sistema
semipreparativo equipado con una columna NW50 rellenada de silica
kromasil 10 mieras. El péptido se suspendió en 0,1 N AcOH y se
añadió resina DOWEX acondicionada en 0,1 N AcOH. El compuesto final
acetato se recuperó por filtración y se caracterizó por
espectrometría de masas en un equipo ESI-MS.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1664,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=833,8
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 14,08 min; Isocrático: 33%
B en 30 min, tr =11,2 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,3 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,54 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1664,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=833,8
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 14,3 min; Isocrático: 33% B
en 30 min, tr =12,5 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,3 g de peptidil-resina
y con las mismas relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,39 g de
crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1664,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=834,4
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 12,42 min; Isocrático:
29,5% B en 30 min, tr =13,3 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,3 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,6 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1664,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=834,1
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 12,5 min; Isocrático: 29,5%
B en 30 min, tr =13,2 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,3 g de peptidil-resina
y con las mismas relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,49 g de
crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1664,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=833,8
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 12,3 min; Isocrático: 29,5%
B en 30 min, tr =12,3 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,3 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,5 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1664,3
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=833,5
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 12,1 min; Isocrático: 29,5%
B en 30 min, tr =11,45 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,14 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,21 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1678,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=841,1
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 14,3 min; Isocrático: 33% B
en 30 min, tr =14,9 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,14 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,23 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1678,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=840,9
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 14,8 min; Isocrático: 35% B
en 30 min, tr =11,08 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,14 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,28 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1678,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=841
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 14,1 min; Isocrático: 33% B
en 30 min, tr =12,9 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
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El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,25 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,39 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1678,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=840,7
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 14,8 min; Isocrático: 33% B
en 30 min, tr =17,7 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,25 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,47 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1678,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=840,7
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 15,7 min; Isocrático: 36% B
en 30 min, tr =12,3 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,25 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,46 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1678,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=840,8
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 13,4 min; Isocrático: 32% B
en 30 min, tr =12,03 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,5 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,99 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1679,05
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=840,8
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 12,2 min; Isocrático: 31% B
en 30 min, tr =11,2 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,5 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,97 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1771,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=887,3
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 15,9 min; Isocrático: 36% B
en 30 min, tr =14,6 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,5 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 1 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1733,6
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=867,6
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 14,4 min; Isocrático: 33% B
en 30 min, tr =15,4 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,5 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 1,03 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1806,5
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=903,8
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 16,7 min; Isocrático: 38% B
en 30 min, tr =12,4 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,5 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,89 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1665,67
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=833,7
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 12,4 min; Isocrático: 31% B
en 30 min, tr =10,5min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,5 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 1,05 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1679,2
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=840,7
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr =11,75 min; Isocrático: 29% B
en 30 min, tr =13,7min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,5 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,95 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1721,09
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=861,8
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 13,3 min; Isocrático: 34% B
en 30 min, tr =12,1 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,5 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 1,02 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1801,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=901,7
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 14,8 min; Isocrático: 34% B
en 30 min, tr =13,5min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,5 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 1,01 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1875,4g/mol,
M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=939,4
RP-HPLC analítico: Gradiente:
5-100% B en 20 min, tr = 19,1 min; Isocrático: 55% B
en 30 min, tr =13,8 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,3 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,58 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1649,9
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=825,6
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 8,3 min; Isocrático: 24% B
en 30 min, tr =12,2 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,3 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,63 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1649,9
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=825,6
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 8,9 min; Isocrático: 25% B
en 30 min, tr =11,1 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,4 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,71 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1678,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=840,4
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 16,1 min; Isocrático: 36% B
en 30 min, tr =11,4 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,4 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,66 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1678,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=840,6
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 16,05 min; Isocrático: 36%
B en 30 min, tr =11,3 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,4 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,61 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1678,7
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=840,5
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 15,6 min; Isocrático: 34% B
en 30 min, tr =14,6 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,1 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,12 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1721,1
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=861,5
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 16,5 min; Isocrático: 37% B
en 30 min, tr =16,6 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,1 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,1 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1721,1
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=861,4
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 15,38 min; Isocrático: 37%
B en 30 min, tr =9,8 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,1 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,12 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1721,1
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=861,5
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 16,4 min; Isocrático: 37% B
en 30 min, tr =15,4 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se preparó de la manera descrita en
el ejemplo 1. Se partió de 0,1 g de resina y con las mismas
relaciones de equivalentes se obtuvieron 0,1 g de crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1762,9
g/mol, M experimental: (m/z): [M+2H]^{+}/2=882,6
RP-HPLC analítico: Gradiente:
25-60% B en 20 min, tr = 18,3 min; Isocrático: 40% B
en 30 min, tr =17,8 min (B= 0,07% TFA en acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó siguiendo el protocolo general
descrito para la síntesis de los anteriores análogos partiendo de 1g
de resina RinK amida (0,45 mmol/g). La
peptidil-resina (200 mg, 0,09 mmol) se suspendió en
1 mL de DCM y 0,1 mL de 0,4 M LiCl en DMF en un reactor de alta
presión. Se añadieron 15 mg (0,018 mmol) de catalizador de Grubbs de
segunda generación y se dejó reaccionar durante 1 h irradiando a
100°C en un equipo microondas CEM Discovery. Una vez finalizada la
reacción de metátesis, la peptidil-resina se pasa a
un reactor equipado con placa filtrante y se lava con DMF, DCM, MeOH
y éter. La peptidil-resina se trató con una mezcla
de TFA:TIS:H_{2}O durante 1 h y el compuesto se aisló mediante
filtración. Los filtrados se precipitaron con éter. La suspensión
obtenida se filtró a través de una placa filtrante y se descartaron
los filtrados. El residuo se lavó con éter, descartando en cada
lavado los filtrados. El sólido se liofilizó obteniéndose 40 mg de
crudo.
\vskip1.000000\baselineskip
ESI-MS: M teórica = 1597,8
g/mol, M experimental: (m/z): [M+H^{+}]=1597,8
RP-HPLC analítico: Gradiente:
20-35% B en 6 min, tr = 1,74 min (B= 0,07% TFA en
acetonitrilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de unión a los receptores sstr1,
sstr2, sstr3, sstr4 y sstr5 se realizaron utilizando membranas
procedentes de células CHO-K1 (ATCC, American Type
Cellular Collection) donde se transfectaron selectivamente los
receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 o sstr5
(plásmidos Invitrogen).
^{125}I-Tyr^{11}-somatostatina
14 se utilizó como ligando radioactivo y
somatostatina-14 como ligando frío. Las células
transfectadas se aislaron por centrifugación y el pellet se
resuspendió en tampón Tris y se determinan proteínas por el método
de Bradford. Se realizaron curvas dosis-efecto para
determinar la IC_{50} y la Ki con aquellos análogos de
somatostatina que desplazaron a la ^{125}I-Tyr
(11)-SOM a una concentración de 10 \muM. Se
incubaron membranas procedentes de los clones que expresan los
distintos receptores con una concentración fija de trazador (0,1 nM)
en presencia de concentraciones crecientes de
somatostatina-14 y análogos, desde 1 pM hasta 1
\muM. La mezcla se incubó en placas de 96 pocillos durante 1 h a
30°C, y pasado este tiempo se filtró en un Harvester para separar la
radiactividad unida de la libre. El filtro, que contenía las
membranas que habían unido
^{125}I-Tyr(11)-SOM, se
cubrió de líquido de centelleo y se contó en un contador microbeta.
La radiactividad obtenida en ausencia de
somatostatina-14 es considerada como unión total y
la obtenida en presencia de 1 \muM de
somatostatina-14 es considerada como unión
inespecífica. La unión específica se considera la diferencia entre
la total y la inespecífica. Se calculó el porcentaje de unión
específica en cada punto. En las tablas 1-5 se
pueden ver los resultados de % unión específica de los análogos de
somatostatina a los receptores 1-5 respecto a la
somatostatina.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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\cr
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Los nuevos compuestos se incubaron con suero
humano al 90% a 37°C. Se extrajeron alícuotas a distintos tiempos de
incubación. Se añadió acetonitrilo para precipitar las proteínas del
suero, se centrifugó y el sobrenadante se filtró e inyectó en el
RP-HPLC (Grad: 20-80% B en 30 min,
B= 0,07%TFA en acetonitrilo). Se analizó la desaparición del
producto inicial utilizando el área correspondiente al producto
inicial y se calculó el tiempo de semivida.
Los nuevos compuestos tienen un tiempo de
semivida superior al de somatostatina. El compuesto 8 tiene un
tiempo de semivida de 5,2 h. Los compuestos 10 y 11 tienen tiempos
de semivida de 10,5 h y 8,1 h respectivamente. El compuesto 21 tiene
un tiempo de semivida de 41,7 h. Los compuesto 24, 25 y 26 tienen
tiempos de semivida de 26,2; 24,6 y 41 h respectivamente. El
compuesto 27 tiene un tiempo de semivida de 43,9 h y el compuesto 30
de 93,3 h.
Claims (30)
1. Un compuesto de fórmula general (I)
- sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:
- R_{1} se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, un polímero de polietilenglicol, un agente quelante y R_{5}-CO-;
- R_{2} se selecciona del grupo formado por -NR_{3}R_{4}, -OR_{3} y -SR_{3};
- R_{6} se selecciona del grupo formado por H, acetilo, trifluoroacetilo, isopropilo, palmitoilo, aliloxicarbonilo, 2-clorobencilo, formilo, N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo] y benciloxicarbonilo;
- R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14}, R_{15} y R_{16} se seleccionan independientemente entre sí del grupo formado por H y grupo alifático no cíclico;
- m es un entero seleccionado entre 0 y 6 con la condición que cuando R_{7}, R_{8} y R_{9} son H, entonces m es distinto de 0;
- n es un entero seleccionado entre 0 y 6 con la condición que cuando R_{10}, R_{11} y R_{12} son H, entonces n es distinto de 0;
- p es un entero seleccionado entre 0 y 6 con la condición que cuando R_{14}, R_{15} y R_{16} son H, entonces p es distinto de 0;
- R_{13} se selecciona del grupo formado por L-(3-quinolil)metilo, D-(3-quinolil)metilo, L-(3-indolil)metilo y D-(3-indolil)metilo;
- R_{17} se selecciona del grupo formado por -SS-, -CH_{2}-CH_{2}- y -CH=CH-;
- R_{3} y R_{4} se seleccionan independientemente del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido y un polímero;
- R_{5} se selecciona del grupo formado por H, grupo alifático no cíclico sustituido o no sustituido, aliciclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido y heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;
- con la condición de que cuando R_{6}, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14}, R_{15} y R_{16} son todos ellos iguales a H, n, m y p son iguales a 1 y R_{13} es igual a L-(3-indolil)metilo o a D-(3-indolil)metilo, R_{17} no es igual a -S-S-.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es seleccionado del grupo formado por H, un polímero de
fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde q varía entre 1 y 5, y
R_{5}-CO-, donde R_{5} se selecciona del grupo
formado por radical alquilo C_{1}-C_{24}
sustituido o no sustituido, alquenilo
C_{2}-C_{24} sustituido o no sustituido,
alquinilo C_{2}-C_{24} sustituido o no
sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{24} sustituido
o no sustituido, cicloalquenilo C_{5}-C_{24}
sustituido o no sustituido, cicloalquinilo
C_{8}-C_{24} sustituido o no sustituido, arilo
C_{6}-C_{30} sustituido o no sustituido,
aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido o no
sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de anillo
sustituido o no sustituido, heteroarilalquilo sustituido o no
sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos diferentes
al carbono donde la cadena alquílica es de 1 a 6 átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que R_{1} se selecciona de H, acetilo, terc-butanoilo,
hexanoilo, 2-metilhexanoilo, ciclohexancarboxilo,
octanoilo, decanoilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo, estearoilo,
behenilo, oleoilo y linoleoilo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es un agente quelante complejado con un elemento
detectable o un elemento radioterapéutico.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente del grupo formado por H, alquilo
C_{1}-C_{24} sustituido o no sustituido,
alquenilo C_{2}-C_{24} sustituido o no
sustituido, alquinilo C_{2}-C_{24} sustituido o
no sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{24}
sustituido o no sustituido, cicloalquenilo
C_{5}-C_{24} sustituido o no sustituido,
cicloalquinilo C_{8}-C_{24} sustituido o no
sustituido, arilo C_{6}-C_{30} sustituido o no
sustituido, aralquilo C_{7}-C_{24} sustituido o
no sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros de
anillo sustituido o no sustituido, y heteroarilalquilo sustituido o
no sustituido de 2 a 24 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos
diferentes al carbono donde la cadena alquílica es de 1 a 6 átomos
de carbono y un polímero de fórmula general (II) donde q varía entre
1 y 5.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el
que R_{3} y R_{4} se seleccionan del grupo formado por H,
metilo, etilo, hexilo, dodecilo o hexadecilo.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{7}, R_{8} y R_{9}
son iguales entre sí y están en una configuración orto-, para-,
orto- o meta-, para-, meta-, R_{10}, R_{11} y R_{12} son
iguales entre sí y están en una configuración orto-, para-, orto- o
meta-, para-, meta- y R_{14}, R_{15} y R_{16} son iguales
entre sí y están en una configuración orto-, para-, orto- o meta-,
para-, meta-.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} se selecciona del
grupo formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un
polímero de fórmula general (II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2}
es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo
y hexadecilo, R_{6} es H, R_{7}, R_{8} y R_{9} son metilo y
están en una configuración orto-, para-, orto- o bien meta-, para-,
meta-, m es 0 ó 1, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14}, R_{15}
y R_{16} son H, n y p son iguales a 1, R_{13} se selecciona del
grupo formado por L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} se selecciona del grupo
formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un
polímero de fórmula general (II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2}
es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo
y hexadecilo, R_{6} es H, R_{10}, R_{11} y R_{12} son metilo
y están en una configuración orto-, para-, orto- o bien meta-,
para-, meta-, n es 0 ó 1, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{14},
R_{15} y R_{16} son H, m y p son iguales a 1, R_{13} se
selecciona del grupo formado por
L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} se selecciona del grupo
formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un
polímero de fórmula general (II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2}
es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo
y hexadecilo, R_{6} es H, R_{14}, R_{15} y R_{16} son metilo
y están en una configuración orto-, para-, orto- o bien meta-,
para-, meta-, p es 0 ó 1, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{12} son H, m y n son iguales a 1, R_{13} se
selecciona del grupo formado por
L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} se selecciona del grupo
formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un
polímero de fórmula general (II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2}
es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo
y hexadecilo, R_{6} es H, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11} y R_{12} son metilo y están en una configuración orto-,
para-, orto- o bien meta-, para-, meta-, m y n son 0 ó 1, R_{14},
R_{15} y R_{16} son H, p es igual a 1, R_{13} se selecciona
del grupo formado por L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
12. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} se selecciona del grupo
formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un
polímero de fórmula general (II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2}
es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo
y hexadecilo, R_{6} es H, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{14},
R_{15} y R_{16} son metilo y están en una configuración orto-,
para-, orto- o bien meta-, para-, meta-, m y p son 0 ó 1, R_{10},
R_{11} y R_{12} son H, n es igual a 1, R_{13} se selecciona
del grupo formado por L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
13. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} se selecciona del grupo
formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un
polímero de fórmula general (II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2}
es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo
y hexadecilo, R_{6} es H, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14},
R_{15} y R_{16} son metilo y están en una configuración orto-,
para-, orto- o bien meta-, para-, meta-, n y p son 0 ó 1, R_{7},
R_{8} y R_{9} son H, m es igual a 1, R_{13} se selecciona del
grupo formado por L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
14. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} se selecciona del grupo
formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un
polímero de fórmula general (II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2}
es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo
y hexadecilo, R_{6} se selecciona del grupo formado por acetilo,
palmitoilo, trifluoroacetilo, isopropilo, aliloxicarbonilo,
2-clorobencilo,
N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclohex-1-iliden)etilo],
R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10}, R_{11}, R_{12}, R_{14},
R_{15} y R_{16} son H, m, n y p son iguales a 1, R_{13} se
selecciona del grupo formado por
L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} se selecciona del grupo
formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un
polímero de fórmula general (II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2}
es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo
y hexadecilo, R_{6} es H, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11}, R_{12}, R_{14}, R_{15} y R_{16} son H, m, n y p
son iguales a 1, R_{13} se selecciona del grupo formado por
L-(3-quinolil)metilo y
D-(3-quinolil)metilo y R_{17} es
-S-S-.
16. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que R_{1} se selecciona del grupo
formado por H, acetilo, lauroilo, miristoilo, palmitoilo o un
polímero de fórmula general (II) donde q varía entre 1 y 5, R_{2}
es -NR_{3}R_{4} o -OR_{3} donde R_{3} y R_{4} se
seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, hexilo, dodecilo
y hexadecilo, R_{6} es H, R_{7}, R_{8}, R_{9}, R_{10},
R_{11}, R_{12}, R_{14}, R_{15} y R_{16} son H, m, n y p
son iguales a 1, R_{13} se selecciona del grupo formado por
L-(3-indolil)metilo y
D-(3-indolil)metilo y R_{17} es
-CH=CH-.
17. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, para el tratamiento, prevención y/o
diagnóstico de aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde
los receptores de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y/o sstr5
se encuentran expresados.
18. Compuesto según la reivindicación 17, para
el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones,
desórdenes y/o patologías seleccionadas del grupo formado por
acromegalia, tratamiento sintomático de tumores neuroendocrinos
gastroenteropancreáticos, diarrea, cáncer, tumores, enfermedades
neurodegenerativas, enfermedades oculares, patologías del sistema
immune, inflamación, infecciones, varices esofágicas, dolor,
curación de heridas, regeneración tisular, pancreatitis crónica,
osteoartropatía pulmonar hipertrófica y adenoma tirotrófico.
19. Compuesto según la reivindicación 18, para
el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de aquellas condiciones,
desórdenes y/o patologías seleccionadas del grupo formado por
acromegalia, tratamiento sintomático de tumores neuroendocrinos
gastroenteropancreáticos, diarrea de grado 3-4,
diarrea asociada al tratamiento de radioterapia y/o quimioterapia,
tratamiento sintomático de síndrome carcinoide o VIPomas, cáncer
endocrino, cáncer de páncreas, cáncer colorectal, cáncer de mama,
cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de
pulmón, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, Alzheimer,
artritis, alergias, Lupus eritematoso, desorden linfoproliferativo,
retinopatía diabética, edema macular, oftalmopatía de Graves,
síndrome de Cushing, dolor neuropático, restenosis, angiogénesis,
hipertiroidismo, hipotiroidismo, hiperinsulemia, psoriasis,
hipercalcemia, enfermedades de Pager, caquexia y síndrome de
Zollinger-Ellison.
20. Procedimiento de obtención de un compuesto
de fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos,
o sus sales cosmética o farmacéuticamente aceptables según se define
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que se realiza en fase
sólida o en solución.
21. Procedimiento según la reivindicación 20,
que incluye las siguientes etapas:
1. Síntesis en fase sólida
2. Escisión del péptido del soporte
polimérico
3. Ciclación del péptido en solución
4. Eliminación de los grupos protectores
o alternativamente
1. Síntesis en fase sólida
2. Ciclación en fase sólida
3. Escisión del péptido del soporte polimérico y
eliminación simultánea de los grupos protectores.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad farmacéuticamente eficaz de al menos un compuesto de
fórmula general (I), sus estereoisómeros, mezclas de los mismos y/o
sus sales farmacéuticamente aceptables, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, y al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
23. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, en la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de
aquellas condiciones, desórdenes y/o patologías donde los receptores
de somatostatina sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 y/o sstr5 se encuentran
expresados.
24. Uso según la reivindicación 23,
caracterizado porque las condiciones, desórdenes y/o
patologías se seleccionan del grupo formado por acromegalia,
tratamiento sintomático de tumores neuroendocrinos
gastroenteropancreáticos, diarrea, cáncer, tumores, enfermedades
neurodegenerativas, enfermedades oculares, patologías del sistema
immune, inflamación, infecciones, varices esofágicas, dolor,
curación de heridas, regeneración tisular, pancreatitis crónica,
osteoartropatía pulmonar hipertrófica y adenoma tirotrófico.
25. Uso según la reivindicación 24,
caracterizado porque las condiciones, desórdenes y/o
patologías se seleccionan del grupo formado por acromegalia,
tratamiento sintomático de tumores neuroendocrinos
gastroenteropancreáticos, diarrea de grado 3-4,
diarrea asociada al tratamiento de radioterapia y/o quimioterapia,
tratamiento sintomático de síndrome carcinoide o VIPomas, cáncer
endocrino, cáncer de páncreas, cáncer colorectal, cáncer de mama,
cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, cáncer de
pulmón, cáncer gástrico, carcinoma hepatocelular, Alzheimer,
artritis, alergias, Lupus eritematoso, desorden linfoproliferativo,
retinopatía diabética, edema macular, oftalmopatía de Graves,
síndrome de Cushing, dolor neuropático, restenosis, angiogénesis,
hipertiroidismo, hipotiroidismo, hiperinsulemia, psoriasis,
hipercalcemia, enfermedades de Pager, caquexia y síndrome de
Zollinger-Ellison.
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