SU586837A3 - Способ получени производных соматостатина - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к улзгчшенному способу синтеза пройаводных соматостатина, физиологически активных соединений, примен емых в клинической фармакологии дл  лечени  акромегалии и управлени  ювенильным диабетом.

Известны способы синтеза соматостатина с использованием твердофазного метода заключающегос  в том, что исходную аминокислоту ковалентно св зывают с последуюшим наращиванием пептидной цепи путем конденсации с соответствующей аминокислотой 1, 2.

Однако при таком методе конечный продукт получают недостаточно чистым, поскольку очистка возможна лишь на заключительной стадии синтеза, поэтому этот метод не может быть использован в крупномасштабном производстве пептидов, молекулы которых со размерны с могтекупами соматостатнна. Кроме того, в указанном Методе об зательна защита вторичных функциональных групп, на фимер сульфидной, аминной или гидрокс ль- ной, которые  вл ютс  очень стойкими группами в по, завершенни прсшесса удал ютс 

в жестких услови х, что также приводит к загр знению конечного продукта.

С целью улучшени  качества продукта и возможности его крупномасштабного синтеза предлагаетс  способ получени  соматостатина и его производных, обладающих активностью природного гормона, с использованием азидного метода синтеза пептидов 3

Способ получени  производных соматостатина общей формулы

СЬ СН1 -дО ли-Цис-Лиз-Асн-Фен-4енчТрпчПиз-Трн-Фен-Трн-Сер- ,КНСН13 -СН,,(1 где водород иди аминогруппа; К - водород вли карооксип, есль

1 -аминогруппа, R -карбоксил, то символ :Лиз в положении 4 и 9 может также представл ть D -Лиз, с использованием конденсации соответствующих амнно ислот и удалением блокирующих групп, заключаетс  в том, что провод т реакцию сочетани  азидным методом гептапептиаа обшей формулы

CH5CHR -CO-Гли иc( «t )-Лиз(Бок)-Асн-Фен ен-ННННл (И),

где i - водород или БокМН, вС -Аамили Трт, с гептапептвдом формулы

Н-Трп-Лиз(Бок)-Трн( 1 )-4 ен-Трн( М-Сер ( Г )- N H-CHR -CHg S -;3 (Щ), где Rимеет указанные значени ; У 1Г и - водород или группа .Бут; Р - группа АЦМ или Трт,5

и полученное линейное производное общей формулы

CHjCHR -CO-TnH-UHct ot }-Лиз(Бок)-Асн-Фен-Фен-Трп-Лиз (Бок)-Трн4- Г )-Фен-Трн ()-Сер( r)-NH-CHR« -CHaS- QU где R2 , R , oi ,/) , . f и f имеют указанные значени , окисл ют или тиоцианогеном в соответствующее циклическое дисульфидное производное общей формулы

CHj CHR -СО-4ли-Цис-Л из (Бок) -Асн- . -Феп-Фен-Трп-Лиз(Бок)-Трн ( J )-Фен-Трн

( )-Cep(j)-HH (V)

с последующим удалением всех оставшихс  блокирующих грулп в кислых УСЛОВИЯХ ивы- 28 делением производных соматостатина общей формулы ( I ).

Пример 1, Трет-бутилоксикарбонилаланилглицинметиловый эфир (Бок-Ала-ГлиОМе ).,25

В охлажденный до О С раствор 14,18 г трет-бутнлоксикарбонилаланина (О,О75 моль) и 1О,1 г 1-оксибензотриазола (0,075 моль) в 15О мл диметилформамида (ДМФ) при перемешивании добавл ют 18,2 г (0,088 дицикпогексилкарбодиимида (ДЦК). Затем раствор перемешивают 1 ч при О°С и 1 ч при комнатной температуре. В полученную смесь добавл ют раствор 10 г (О,О798 моль) хлоргидрата глицинметилового эфира в35

4ОО мл ДМФ и 12, 8 мл этилморфолина и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают , фильтрат упаривают досуха. Остаток растьор ют в этилацетате, удал ют не- 40 растворившуюс  часть фильтрованием, Расгвор промывают 1О%-ным водным раствором лимонной кислоты (3x75 мл), насьш1енным раствором бикарбоната натри  (ЗхЮО мл), насьпценньпи раствором хлористого натри  45 (2x5О мл), сушат над сульфатом магни , {эастворитель отгон ют и получают целевое соединение в виде масла,

ЯМР-спектр (CDCei);l,33( S,3H), 1,42 ( S , 9Н), 3,75 ( S , ЗН).50

Пример 2. Трет-бугилоксикарбонкпнилгпицин (Бок-А па-Гпи-ОН ).

При перемешивании к раствору 86 г трот-бутил оксикарбонил алан илглицинметилового эфира (0,33 моль), полученного в55.

примере 1, в 600 мл метоксиэтанола добав ют по капл м 35О мл 1 н, створа гидркэта окиси натри  в течение нескольких М1шут, смесь перемешивают 2 ч, охлаждают и осторожно 6О мл 50%-ной лимонной кис- 0

лоты довод т рН до 4. Растворитель отгон ют , остаток раствор ют в этилацетате, нерастворившиесй компоненты удал ют фильтрованием , фильтрат сушат над сульфатом магни , растворитель отгон ют, сырой продукт перекристаллизовывают из смеси эти- лацетата с петролейным эфиром при 6080 С и получают целевое соединение. ГоС |f-9,6° (с 1,- ДМФ),-т.пл.1280С(разл)

П р и м е р 3. Трет-бутилоксикарбонилаланилглицин-2 ,4,5- грихлорфениловый эфир

. (Бок-Ала-Гли-ОТхп).

В охлажденный до температуры от -10 до -15°С раствор 56 п трет-бутилокси-

карбонилаланилглицина (0,227 моль), полученный в примере 2, и 58,5 г 2,4,5-трихлорфенола (0,237 моль) в сухом этилацетате (6ОО мл) по капл м при перемешивании добавл ют раствор 61 г ДЦК (0,295 моль) в 10О мл этилацет та. Смес перемешивают 2 ч при , 2 ч. при О С и в течение ночи при комнатной температуре . Выпавший осадок отфильтровывают , растворитель отгон ют, остаток раствор ют в этилацетате, удал   nepacTBOpiraшиес  компоненты фильтрованием, растворитель отгон ют, остаток кристаллизуют вначале из серного эфира, затем из смеси этилацетата с петролейным эфиром и получают целевое соединение, т.пл. lO9-lll C ,

,7° (с 1; ДМФ).

П р и м е р 4. Трет-бутилоксикарбоннлфенилаланилфенилаланилметиловый эфир (Бок-Фен-Фен-ОМе).

В охлажденный до О С раствор 21,2 г (0,08 моль) трет-бутилоксикарбонилфенилаланина (Бок-Фен-ОН) и 10,8 г (0,08 моль) 1-оксибензотриазола в 120 мл ДМФ при перемешивании добавл ют 18,3 г (0,О89 моль ДЦК. Смесь перемешивают при О С 2 ч и

добавл ют к ней раствор 17,6 г (О,082 мс 

t

хлоргидрата фенилаланинметилового эфира в 240 мл БМФ и 14 мл этилморфолина, 9 тем перемешивают в течение t. ночи при 25°С Осадок отфильтровывают, фильтршт .упаривают при пониженном давлении, остаток раствор ют в этилацетате, раствор промывают 10%-ным водным раствором пимоннойкиспоты (2x160 мл), насыщенным раствором бикарбоната натри  (ЗХ20О мл) и насьпценным раствором хлорида натри  (2X120 мл), сушат над сульфатом магни , упаривают, остаток кристаллизуют из смеси этидацетата с петролейным эфиром и получают целевое соединение, т.пл. 123-124°С, loC rf-13,4° (с 1; ДМФ).

П р и м е р 5. Трифторацетат фениланилфенилаланинметилового эфира (Н-Фен-Фен-ОМе CFjCOOH). 25 р {О,О58 моль) трет-бутилоксикарб Н№1фенипаланш1фенш1алавинметш1ового эфира полученного в примере 4, раствор ют в хо лодной трифторуксусной кислоте при О Ci раствор перемешивают 1,5 ч, кислоту отго н ют при пониженном давлении, к остатку добавл ют 1-5 мл метанола, продукт осаж дают эфиром, отфильтровывают, промывают эфиром и пол.учают целевое соединение, г. пп. 25(JC (разп; метаноп-изопропиповый спирт),,6 (с 1; ДМФ). П р и м е р 6. Трет-бутилоксикарбониласпарагинипфенилаланилфенилаланин метиловый эфир (Бок-Асн-Фен- ен-ОМе). К раствору 23,7 г (0,054 моль) Н-фен-Фен-ОМе .С 5-СООН, полученного в примере 5, в 1ОО мл ДМФ добавл ют 7,84 мл .Н -этнлморфолина и 22,6 г (О,О55 моль) трет-бутилоксикарбониласпарагинтрМхпорфенилового эфира. Смесь вьше жйвают при 3,5 дн , растворитель отг остатку добавл ют эфир и растираю в порошок, который отфильтровывают. Пере кристаллизацией из метанола получают целе вое соединение, г. пл. 194-195сДЫ -34,0| ( с 1,- ДМФ). П р и м е р 7. Бензилоксикарбонил- Л -трер-бутилоксикарбониллнзиласпарагинилфенилаланнлфенилаланинметилоБый эфир 3-Лиз-(Бок)-Асн-Фен-Фен-рМе. 22,5 г (О,0417 моль) Бок-Асн-Фен-Фен-ОМе , полученного в примере 6, раствор ют в холодной трифторуксусной кислоте (150 мл), перемешивают при О С 1 ч, растворитель отгон ют, остаток раствор ют в метаноле и эфиром осаждают соединение .формулы Н-Асн-Фен-Фен-ОМе-бк еООН, в охлажденный до О С раствор ©,5 г (0,0172 моль) которого в 70 мл ДМФ пр перемешиваний добавл ют 2,4 мл N-этипморфолвна и раствор 10 г соединени  форм лы 3-Лиз-(Бок)-ОК р (О,02 моль) в 5Ом ДМФ. Смесь выдерживают при О С 2 дн , растворитель отгон ют при пониженном дав лении, остаток перекристалл из овывают из ме танола   получают целевое соединение, т.пл выше 2ОО С. Вычислено,%: С 63,79; Н 6,66; N 10,8 Найдено,%: С Н 6,71; Н 10,49. П р и м е р 8. Дициклогексиламинова1Я соль К-( оС -(|юнил-5-хлор-2-оксибе зш1иден )- 1§ -ацетамидометилцистеина СЬЬ-ЦИС (АЦМ)- ОН-НН (CgH, ). К раствору 19,6 г (О,О85 моль) хлоргидрата 8 -ацетамнаометилцнстеина « l9,7 г (J,УЬff моль) 5-хлор-2-оксибензофенона в растворю гидрата окиси тет- раметиламм-они  в метаноле (340 мл, О,5 ммопь) аобавп ют бггидратирован{Гого апюмосшшката щелочного металла (молекул рные сита ЗА), смесь перемешивают 1 день при комнатной температуре. Твердые продукты отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток раствор ют в 800 мл смеси со льдом и непрореагировавший кетон отфильтривывают. Маточник охлаждают, подкисл ют твердой лимонной кислотой до рН 4 и экстрагируют эти- лацетатом (ЗХ2ОО мл). Экстракт промывают холодной водой, сушат над сульфатом магни , сульфат магни  отфильтровывают, к фильтрату добавл ют раствор 15,5 г .(О,085 моль) дициклогекскламина в 5О мл этипаиетата и получают целевое соединение в виде кристаллов, т.пл. 161-163 С. П р и м е р 9. Гидрат - К - ( ct -фенил-5-хл op-2-оксибензилиаен)- S -ацетами- дометилцистеиннл- Н -трет-бутилоксикарбониллизиласпарагинилфенилаланилфенилаланинметиловый эфир С &-Цис(Ацм)-Лиз{Бок)-Асн-Фен- Фен-ОМе-Н ОЗ . Дициклогексиламиновую соль Н-(С фенш1-5-хлор-2-оксибензилиден )- S -ацетамидометилцистеина (12,0 г; 2О,4 ммопь) суспендируют в 2ОО мл воды, 55 мл iO%ной пимонной кислоты довод т рН суспензии до 4. Свободную кислоту экстрагируют этилацетатом , экстракт промывают водой и сушат в течение ночи над безводным, сульфатом маг НИН при О-10 С (при комнатной температуре: происходит разложение). Растворитель отгон ют , остаток раствор ют в 15О мл ДМФ и получают раствор свободного цистеинового производного. Раствор 11,7 г .(р,0152мопь) гетрапептида с блокированными группами формулы 3-Лиз(Бок)-Асн-Фен-Фен-ОМе, полученного в примере 7, в 21О мл сухого дистиллированного ДМФ и 21О мл лед ной уксусной кислот, гидрогенизируют в присутствии 1,7 г катализатора (5% Pd/С) (восстановление .-завершаетс г в течение 2 ч). Катализатор I отфильтровывают, растворитель о-ргон ют , остаток раствор ют в метаноле, осаждают серным эфиром и получают тетрапеп- тид, не содержащий блокирующих групп, формулы Н-Лиз(БоЕ)-Асн-Фен-4)ен-ОМе. В полученный раствор цистеинового производного с блокированными группами в ДМФ .прибавл ют .2,7г (О,О2мопь) : 1-окси. бензотриазола, затем в охлажденную до -Юс смесь при перемешивании добавл ют 4.1r(O,O2MDnb)f - ДЦК и выдерживают при -1О С ЗО мин, при О С 1 ч и при комнатной температуре 1 ч. Раствор тетрадека - пептида, не содержащего блокирзгющих групп, в 200 мл ДМФ и 2,6 мл 14-этилморфолина добавл ют в охлажденную до О С смесь и непрерывно перемешивают в течение ночи комнатной температуре. Выпавший фильтровывают, фильтрат упаривают досуха остаток раствор ют в метаноле, осаждают эфиром и продукт кристаллизуют из смеси метанола с водой, получа  целевое соедине ние, ,3°{с 1; ДМФ), ЯМР-спектр (CDClj), 5:i,35 (S, 98 1,8( S ,ЗН), 3,55 (j, ЗН), 1,0-1,6 { ni , 6Н). Пример 10. Трет-бутилоксикарбонилаланилглииил- S -аиетамидометилцистеинил- JC -трет-бутипоксикарбоншшизип- асп г агинш1фенилаланш1фенилаланинметипо- вый эфир tБoк-Aлa-Гли-Циc{AIш)-Лиз(Бoк Лсн-Фен-Фен-ОМе 13,8 г (О,0127 моль)-пентапепгида с блокированными группами формулы СКЬ -Цис ( АЦМ ) -Л из (Бок) -Асн-Фен-Фен-jOMe, полученного в примере 9, раствор ют в 50О мл 80%-ного раствора уксусной кисло ты, раствор перемешивают 20 ч, растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в метаноле и осаждают эфиром, получа  соединение формулы Н-|1ис- ( АЦМ)-Лиз( Бок) -Асн-Фен-Фен-ОМе W f-19,1 (с 1; ДМФ), . в холодный раствор которого в 185 мл ДМФ при О С добавл ют 2 мл N -этилморфолина (рН раствора 8) и, продолжа  охлаждение, раствор трет-бутил оксикарбонилаланилглицин-2 ,4,5-трихлорфенилового эфира (7,5 rj 0,0176 моль). Полученный раствор выдерживают в лед ной бане 2 дн , растворитель отгон ют, остаток раствор ют в этаноле, осаждают эфиром и перекристаллизовывают из метанола, получа  .целевое соединение, М|,-30,9°(с 1; ДМФ). ЯМР-спектр (CDClj), О:/1,38: , ЗН), 7,25 (Ш, ( S , 18Н), 3,58), (S ЮН). Аминокислотный анализ : Ала l,05j Асп 1,16; Цис 0,174; Гли 1,ОО; Лнз 1,2 Фен 1,86. Пример. Трет-бутилоксикарбонилаланилглицил- К -аиетамидометилкисте- инил- N -трет- бутнлоксикарбоииллизила- спарагинипфенипапанипфенипапанингидразиа Бс(к-Ала-Гли-Цис (Ацм) -Лиз(Бок)-Асн-Фе| -Фен N-H К Hj. В раствор 2,О г fl,87 ммольТ гептапептидного эфира формулы Бок-Ала-Гли-Цис ( АЦМ ) -Лиз (Бок) -Асн-Фен-4 еи-ОМе, полученного в примере 0, в 8 мл днметв сульфоксида (ДМСО), добавл ют 2 мл (41,3 ммоль) гидразингиарата. Полученную смесь перемешивают 8 ч, ос1 Ькдают мл воды, фильтруют, сушат и получают целевое соединение. Аминокислотный анализ: Лиз О,98; Асп 1,04; Гли 1,0; Ала 1,О1; 1/2 Цис 0,37; Фен 2,12. Пример 12. К,5-дигригипцистеиниг1X - трет-бутилоксикарбониллизиааспарагинилфенилаланилфенилаланинметиловый эфир Трт-Цис (Трт) -Л из {Бок )-Асн-Фен Фен-ОМё . К охлажденной до О С смеси 100 мл этилацетата с 400 мл 5%-норо водного pacTBOpia лимонной кислоты при перемешивании добавл ют 15,82 г (0,О23 моль) N , S -дитритилцистеиндиэтипаминовой сопИ  перемешивают при О С 30 мин, расслаива  смесь. Водный слой отдел ют, экстрагируют этилацетатом, объединенную органическую фазу промывают холодной 2,5%-ной лимонной кислотой и насьпденным р)аствором хлористого натри . Органическую фазу . сушат над безводным сульфатом магни , растворитель отгон ют и получают N, S -дитри- тилцистеин, в раствор которого (0,О23 моль) в 10О мл ДМФ добавл ют 3,75 г (О,О278 моль) ,1-оксибензотриазола, охлаждают до О С и при перемешевании внос т4,81 г (О,233мопь) ДЦК, затем перемешивают еще при О С 2 ч и при комнатной температуре 1 ч. Раствор вновь охлаждают до О С и, перемешива , добавл ют раствор 14 г (О,О175 моль) сое динени  формулы Н-Лиз(Бок)-Асн-Фен-Фен-ОМе в 254 мл ДМФ и 2,43 мл N-этилморфолина . Полученную смесь перемешивают 6 ч при 25 С, растворитель отгон ют до .ОО мл, выпавший осадок отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха, остаток раствор ют в 400 мл этилацетата, фильтруют, фильтрат промывают 2,5%-ным водным раствором лимонной кислоты ( мл), 7%-ным раствором бикарбоната натри  (3X100 мл) и насьпценным раствором хлористого натри  (2x50 мл), раствор сушат над безводным супьфагоммагни  и расгворитепь отгон юг., Остаток перекристаппизовывают из смеси петроле.йным эфиром, получа  этилацетата с соединение, т.пл. 180-181°С , целевое 17,9 (с 1; ДМФ). П р им ер 13. Трвт-бутилрксикарбониаланилггшцип-; S -тритилцистеинил- Н ет-бутилоксикарбониллизиласпарагинилфенилаланилфенилаланинметиловый эфир Бок-Ала-Гл и-Цис (Трт)-Л из (Бок)-Асн ен-Фен-ОМе . Б раствор 13,5 г (10,7 ммоль) соединени  формулы Трт-Цис(Трт)-Лнз(Бок)-Асн-Фен-Фен Ме , подученного в примере 12, в 80О мл лед ной уксусной кислоты по капл м при комнатной температуре добавл ют 200 мл воды. Полученный раствор перемешивают 45 С 2 ч, затем разбавл ют 1 мл воды, выпавший осадок отфильтроБывают ,. фильтрат упаривают дсюуха, остаток раствор ют в метаноле, осаждают эфиром и получают Н-Цис(Трт)-Лиз(Бок)-Фен- ен-ОМе , в раствор 1О,2 г (9,48 ммоль) которого в 79 мл ДМФ, охлажденный доj

О°С, добавл ют 1,5 мл N -этилморфолина, раствор 5,64 г (13,3 моль)трет-бутилоксикарбонш1аланклглицин-2 ,4|5-трнхлорфенн ового эфира, полученного в примере 3, в 25 мл ШАФ и 0,5 г 1-оксибензотриазала. ю Подученный раствор выдерживают 3 дн  при О С, растворитель отгоншот, остаток раствор ют в метаноле и осаждают эфиром. Перекристаллизацией полученного продукта из метанола получают целевое соединение, W г 15 20,7° (с 1; ДМФ).

Аминокислотный анализ : Лиз 0,95, Асп 0,94; Гли 1,0; Ала 0,98; Цис 0,52; Фен 1,92.

Пример 14. Трет-бутилоксикарбони- зо лапанилглицил- S -тритилцистеини - К трвт-бутилоксикарбониллизиласпарагинилфенипапанилфенипапанингидразид fБок-Ала-Гли-Цис (Трт) из (Бок)-Асн-Фен-ФентН-Н N Hjl..25

В раствор 6,5 г (5,25 ммоль) сложного метилового эфира гептапептида формулы Бок-Ала-Гли-Ц НС (Трт)-Л из (Бок)-Асн-Фен-Фен-ОМе , полученного в примере 13, в |410 мл метанола, охлажденного в лед ной зо бане, по капл м добавл ют 8,8 мл (0,179 моль) пщразингидрата. Смесь перемешивают при О С 20 мин, затем при комнатной темперзатуре 4 дн . Выпавший осадок отфильтровывают , промывают холодным метанолом, су- 35 шат и получают целевое соединение.

АМ1ШОКИСЛОТНЫЙ анализ: Лиз 0,95; Асп 1,0; Гли 1,0; Ала 0,98; Цис 0,90; Фен 2,ОЗ.40

Пример 15. Бензилрксикарбонилтреоншюеринметиловый эфир (3-Трй-Сер-ОМе).

Раствор 3,22 г (6,43 ммоль) бензилоксикарбонилтреонинпентахлорфеиилового эфи- 45

ра в 2О МП ДМФ добавл ют в раствор 1,0 г (6,43 ммоль) хлоргидрата метило- : вого эфира серина в 15 мл ДМФ и О,95 мл триэтиламина при О С. Полученную смесь перемешивают 2О ч при комнатной температу-50 ре, осадок отфильтровывают, фильтрат кон центрируют при пониженном давлении, остаток растирают в порошок в смеси эфира с петролейным эфиром (1:1) до полного удалени  пентахпорфенола. Нерастворившийс  ОС- S5 таток крисгаллизуют из смеси этилааетата с изопропиловым Эфиром и получают целевое соединение, т.пл. 133-135 С.ЯМР-сйектр ( CDCfj ),«У : 3,75 (ЗН),

5,1 (2Н) и 7,3 (5Н).60

А. Бензил6ксикарбонил-О-трет-бутил)треонш1- (О-трет-бутил) -серинметиловый эфир 3-Три(буг)1-Сер(Бут)-ОМе.

К смеси 13,3 г (43 ммоль) метилового эфира О-трет-бутилсерина с 14,4 г (46,8 ммоль) бензилоксикарбонила-(0трет-бутш1 )-траонина и 5,33 мл (43 ммоль) К -этилморфолина в 100 мл сухого тетрагидрофурана (ТТФ), охлажденной до О G, добавл ют по капл м охлажденный раствор 9,3 г (45,1 ммоль) ДЦК в 25 мл ТГФ, перемешивают 45 мин при 0°С и 90 мин при 25 С. Осадок отфильтровывают, ТГФ отгон ют при пониженном давлении при 25 С, остаток раствор ют: в эфире, фильтруют, фильтрат экстрагируют последовательно насыщенным раствором бикарбоната натри , на г сыщенным раствором хлористого натри , ох- лажденнной льдом 1 н. лимонной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натри , водой и насыщенным раствором хлористого натри . Органический экстракт сущат над сульфатом магни  и упаривают при пониженном давлении. Остаток чист т хроматографией на нейтральной окиси алюм1ши , элюируют бензолом, упаривают и получают целевое соединение в виде масла.

ЯМР-спектр (CDCtj ),:i,2 ( m,21H) 3,74( S , ЗН), 5,15 ( 5 , 2Н), 7,35 ( S . 5Н).

Пример 16. Метиповый эфир бензоилксикарбонипфенипагшниптреонипсернна 3-Фен-Три-Сер-ОМе).

Смесь 1,72 г (4,86 ммоль) метилового эфира бензилоксикарбонилтреонилсерина, поученного в примере 15, в 15 мл 15 о-ной укусной кислоты с 15 мл метанола, 5,34мл (5,34 ммоль) 1 н. сол ной кислоты и 0,15 г катализатора (5% Pot/С) перемешивают в атмосфере водорода 2О ч. Смесь фильтруют через диатомовую землю (целит) фильтрат упаривают досуха и получают хлоргидрат метилового эфира треонилсерина (НТри-Cep-OMefHCt ), в раствор 1,24 г (4,86 ммоль) которого в 15 мл ДМФ и 0,623 мл триэтиламина при О С добавл ют раствор 2,32 г (4,86 ммоль) бензилоксикарбонилфенилаланин-2 ,4,5-трихлорфенилово- го эфира в ЗО мл ДМФ. Смесь перемешивают 2О ч, фильтруют, фильтрат, концентрируют при пониженном давлении, остаток растир;ают в порошок в смеси эфира с гёксаном о полного удалени  трихлорфенола. Остаток кристаллизуют из смеси этилацетата с зопропиловым эфрфом и получают целевое соединение, т.пл. 167-171 С.

ЯМР-спектр (CDCtj ) : 3,7 (ЗН), 5,03 (2Н), 7,2 и 7,3 (ЮН).

А. Метиповый эфир бензилоксикапбон лфенилаланил- (О-трвт-бутил) - греонил-( Отрвт-бутю )-серина f 3-Фен-Три(Бут)-Сер {Бут)-ОМе . 14,4 г (ЗО,8 ммоль) соединени  Форму лы 3-Три(Бут)-Сер(Бут)-ОМе, полученного в примере 15 А, растворенного в 120 мл мегано 1а, совместное (ЗО,8ммопь)ч пиридинхпоргидрата гидрогениэируют в присутствии 7ОО г катализатора (5% Pd /С) и получают соединение формулы Н-Трн(Бут) -Сер-(Бут)-ОМе, которое и 14,7 г (30,8мол 3-4ен-ОТцп раствор ют в 15О мл этилацетата , охлаждают до О, С и затем к ох1;аж денному раствору добавл ют 3,96 мл (30,8 ммоль) Н-этилморфолина. Смесь вы держиваютпри 5 С 3 дн , осадок отфильтро вывают, фильтратэкстрагируют аналогично примеру 15А. Промытый экстракт сушат и упаривают при пониженном давлении. Остаток чист т хроматографией на силикагеле (1 кг), вымыва  20%-ным раствором этилаиетата в бензоле Элюат упаривают, остаток кристаплизуют из смеси эфира с гексаном и попучаюг целевое соединение, т. пл. 101-103°С ,4°(с1,ДМФ). При м е PI 17. Метиловый эфир бенбензоилкарбонилтреонилфенилаланилтреонилсерина (3-Трн-фен-Трн-Сер-ОМе). Смесь 1,7 г метилового эфира бензилок сикарбонилфенилаланилтреонилсерина, полученного в примере 16, в 15 мл 15%-ной уксусной кислоты и 15 мл метанола совместно с 0,15 г катализатора (5% Pd /С) быстро перемешивают в атмосфере водорода 4 ч. Смесь фильтруют через диатомовую землю (целит), фильтрат концентрируют досуха и получают соединение Н-Фен-Трн-Сер-ОМе в форме кислого аддукта с уксусной кислотой, к раствору 1,4 г (3,4 моль) которого в 2О мл ДМФ и 0,48 мл триэтаноламина при О С добавл ют раствор 1,71 г (3,4 ммоль) бензилоксикарбонилтреонинпентахпорфенилового эфира в 150мл ДМФ. Полученный раствор перемешивают 20 ч при комнатной температуре, затем растворитель отгон ют, остаток растирают в пэрошок в эфире до полного удалени  пен тахлорфенола. Осадок кристаллизуют из сме си этилацетата с изопропиловым эфиром и получают целевое соединение в виде его моногидрата, т.пл. 195-197 С. Вычислено,%: С 56,12; Н 6,49; К 9,02 C«H58N40,o-HaO Найдено,%: С 56,06,: Н 6,29; К 8,84. А. Метиловый эфир бензилоксикарбонил-{ О-трвт-бут1ш)-троонилфенилаланил-(О-трвт-бутил )-треонил-(О-трет-бутил)-серина Сз-Три(Бут)-Фен-Трн(Бут)-Сер(Бут)-ОМе1. 10,5 г (17,1 ммоль) соединени  формулы 3-Фен-Трн( Бут)-Сер( Бут)-ОМеЗ гидрогенизируют в лед ной уксусной кислоте (100 мл) в присутствии катализатора (5% Pet/С), После завершени  реакции (контроль по тех) катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток Н--ФенТрн{Бут )-Сер(Бут)-ОМе раствор ют в бензоле и раствор упаривают при пониженном давлении (дважды) с последующей сушкой гидрата окиси кали  также при пониженном давлении. Б 100 мл сухого ТГФ раствор ют 5,3 г (17,1 ммоль) соединени  формулы 3-Трн(Бут)-ОН и 4,61 г (34,2 ммоль) 1-оксибензотриазсша, Затем при перемешивании при О С по капл м в полученный раствор добавл ют 3,52 г (17,1 ммоль) ДЦК в виде охлажденного раствора в ЗО мл ТГФ, Перемешивают еще 1 ч при О С и 1 ч при 25 С. Полученный продукт гидрогенолиза раствор ют в 35 мл ТГФ, который содержит 2,19 мл (17,1 ммоль). М-этилморфолина. Затем этот раствор добавл ют в раствор активированного сложного эфира. Смесь перемешивают при -25 С 1 ч, фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении , остаток раствор ют в серном эфире, фильтруют и фильтрэат экстрагируют холодной 1 Н. лимонной кислотой, водой, насыщенным раствором бикарбоната натри  и насышенным раствором хлористого натри . Остаток , полученный после сушки и отгонки эфира, хроматографируют на силикагеле (1 кг), вымыва  20%-ным раствором этилацетата в бензоле. Элюат упаривают, остаток кристаллизуют из смеси эфира с гексаном и получают целевое сое 1инение, т.пл. 110ИЗ°С , ,5° (с 1; ДМФ). П р и м е р 18. Метиловый эфир бензил оксикарбонил- N -трет-бутилоксикарбониллизилтреонилфенилаланилтреонилсерина 3-Л из (Бок) -Трн-Фен-Три-Сер-ОМе. Смесь 1,3 г осоединени  формулы 3-Трн- Феи-Трн-Сер-ОМе, полученного в примере 17, в ЗО мл метанола с 0,15 г- катализатора (5% Pd/C) быстро перемешивают в атмосфере водорода 2О ч. Затем фильтруют через диатомовую землю и концентрируют до сухого состо ни , получа  соединени  формулы Н-Тре-Фен-Тре-Сер-ОМе, в раствор 1,О г (2,18 ммоль) которогр в 15 мл ДМФ и 0,1 мл триэтиламина при 6 С добавл ют «раствор бензилоксикарбонил- Я -трвт-бутилоксикарбониллизин-jt -нитрофенилового эфира в 150 мл ДМФ и перемешивают еще 20 ч. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в 3 мл метанола и к раствору осторожно добавл ют 1ОО мл эфира. Выпавший осадок собирают и кристаллизуют из метанола, попуча  цепе- вое соединение, т.пл. 16У-171 С. ЯМР-спектр ( DMSO-dfl ), 1,36 {9Н), 3,65 (3), 5,05 (2Н), 7.3(iOH). А. Метиловый бензилоксикарбонил -К -бупшоксикарбониллизил- {О-трет-буTJin )-треонилфенилаланил-(О-трет-бутил)- ™.треонил-{О-трет-бутил)-серина З-Лиз(Бок -Трн(Бут)-Фен-Трн(Бут)-Сер(Бут)-ОМе. 8,52 г (11,О5 ммоль) соединени  фор мулы (Буг)-Фен-Трн(Буг)-Сер(Буг)- -Оме, полученного в примере 17А, подвер- гают гидрогенолизу в уксусной кислоте, за тем обрабатывают аналогично примеру 17А Полученный трипентид формулы Н-Трн(Бут) -4 ен-Трн(Бут)-ОМе раствор ют в 50 мл ДМФ и добавл ют к раствору 1,14 г ( 11,О5 ммоль) Н -этилморфолина. Раствор охлаждают до , добавл ют 5,54 г (11,06 ммоль) соединени  формулы 3-лЛиз (Бок) и выдерживают при 5 С 70 ч. Затем при пониженном давлении и 2О-30 С отгон ют ДМФ, остаток хроматографируют на си икагеле (1 кг), вымыва  хлороформом, содержащим 2% метанола. Элюат упаривают и получают целевое соеди нение, т.пл. 81-85 С (серный эфир-пет- ролейный эфир), ЯМР (,). S 0.99 1,43 (т 3,71 ( S , ЗН). 5,13 ( S ,2Н), 7,22 и 7,33 (2х S , ЮН). Пример 19. Метиловый эфир « -диметил- 3,5-диметоксибензш1оксикар- боннлтриптофлл- N -трет-бутилоксикарбониллизилтреонилфенилаланилтреонилсерина ГДдз-Трп-Лиз(Бок)-Трн-Фен-Трн-Сер-Ом4 Смесь 1,61 г соединени  формулы ,, 3-Лнз(Бок)-Трн-Фен-Три-Сер-ОМе, попучен ного в примере 18, в 15 мл 15%-ной уксусной КИС/1ОТЫ и 15 мл метанола совмест ное 0,15 Ъ кагапизагора (5% Р d. /С) быстро перемешивают в атмосфере водорода 2О ч. Смесь фильтруют через диатомову землю, фильтрат упаривают досуха и получают соединение формулы 11-Лиз(Бок)-ТрнФен-Трн-Сер-ОМе . Затем раствор 0,653 г ( 1,53 ммоль) dL , cf. - диметил - 3,5 -диметоксибензилоксикарбонилтриптофена , 0,345 г (3,О ммоль) К -оксисукцинимнца и 0,315 г (1,53 ммоль) ДЦК в 13 п сухого ТГФ перемешивают 1 ч при О С и 1 ч при 25 С. В раствор добавл ют; попу- ченный ранее раствор 1,159 г (1,53 ммол соединени  формулы Н-Лиз(Бок)-Трн-ФенТри-Сер-ОМе с 0,22 мл триэтиламина в 1О мл ТГФ, перемешивают при 25 С 3 ч, фильтруют, фильтрат упаривают, остаток хроматографируют на силикагеле (100 г), вымыва  смесью хлороформ-меганоп-пиридиц (90;1О:1), элюат упаривают и получают целевое соединение Лнакс метаноле). нм;289 ( е 5,31О), 282 ( 6- 7,410), 274 ( е 7,070), 219 ( 43,700). ЯМР-спектр (CDCtj). S 1,40 (9Н), 3,74 (9Н). А. Метиловый эфир /. , об -диметил3 ,5-диметоксибензилоксикарбонилтриптофилЫ -бут1шоксикарбониллизил- (О-трет-бутил)треонилфенилаланид -(О-трет-бутил)-треонилО-трет-бутил )-серина Даз-Трп-Лиз(Бок)Трн (Бут)-Фен-Трн (Бут)-Сер (Бут)-ОМеД, Раствор 7,3 г (7,3 1моль) соединени  ффмупыЗ-Лиз(Бок)-Трн(Бут)-Фен-Трн(Бут)Сер (Бут)--ОМе, полученного в примере 18А, в уксусной кислоте гидрогенизируют и обрабатывают аналогично примеру 17А. Полученный остаток Н-Л из (Бок)-Т рн( Бут)-Фен- Трн(Бут)-Сер(Бут)-ОМеЗ раствор ют в 20 мл ТГФ и добавл ют 0,935 мл ( 7,3 ммоль) К -этилморфолина (смесь 1 ). 3,11 г (7,3 ммоль) соедршени  формулы Ддз-Трп-ОН раствор ют в 55 мл сухого ТГФ, добавл ют 1,97 г (14,6 ммоль) 1-оксибензотрназола , раствор охлаждают до О С и по капл м добавл ют охлажденный раствор 1,5 г ДЦК (7,3 ммоль) в 15 мл ТГФ. Смесь перемешивают 1 ч при О С и 1 ч при 20-25 С (смесь 2). Затем смесь 1 добавл ют при перемешивании к смеси 2, перемешивают еще 1ч при 20-25 С, охла щают до О С, фильтруют и фильтрат уп4ривают досуха. Остаток раствор ют в этилацетате , раствор промывают последователь но насыщенным раствором .бикарбоната натри , насыщенным раствором хлористого натри , сушат над безводным сульфатом магни  и концентрируют Остаток хроматографируют на силикагеле (1 кг), элюат упаривают и получают целевое соединение, т.пл. 112114°С (серный эфир- петролейный эфир), Tot If 10,1 (с 1; ДМФ). Пример 20. оС, «С -Диметил3 ,5-диметоксибензилоксикарбонилтриптоф|1лN -Tpeт-бyт moкcикapбoн шлизилтpeoн шфeнилaлaнилтpeoншlcep fflг щpaзид { ДдзТрп-Лиз (Бок)-Трн-Фен-Трн-Сер- N HHHgl. Раствор 1,О5 г (0,95 ммоль) соединени  формулы Ддз-Трн- П из(Бок)-Трн-ФенТрн-Сер-ОМе , полученного в примере 19, и 1,2 мл г ид раз ИНГ ид ра та в 50 мл метанола теремешивают при О С 2 дн . Выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и получают целевой продукт, т.пл. 2ОЗ206°С . А. ai , -Диметил-3,5-диметоксибензипоксикарбониптрипт-Офии ,- IFl -бутилокеикарбониллизш - (О-трет-бутил)-треонилфенилапанип- (О- рет-бутил)-греонил-(О- / Трвт-бутил/-серингдцразин Щдз-Трн-Л из (Бок) Трн-(Бут)-Фен-Трн(Бут)-Сер(Буг)-ННМН}1. Раствор 3,71 г (29,1 ммоль)соед1шени  формулы Ддз-Трн-Лиз(Бок)-Трн{Бут)-Фен-Трн (Бут)-Сер{Бут)-ОМ8, полученного в примере 19А, в 25 т ДМФ смешивают с 5 мл гвдразшпчздрата, смесь вьщерживаю не перемешива , 3 дн  при комнатной температуре , добавл ют воду, выпавший осадок отдел ют, «Перекристалл из овывают из ;, метанола н получают целевое соединение, Т.ПЛ. 189-191°С. TI р и м е р 21. oL, о(. -Диметил 3 ,5-диметш1оксибензилоксикарбонилтрипти фил- Ы -трет-бутилоксикарбониллизилтре-оннпфенипапанилгреонипсерил :- S -ацета- мвдометилцистеин ГДДз-ТрП-Лиз(Бок)- -Трн-Фен-Трн-Сер-Цис(Ацм)-ОН . В раствор OJ8OO г (0,724 ммоль) сое динени  формулы Ддз-Трп-Лиз(Бок)-Трн- -фен-Трн-Сер- НН И Н , полученного в примере 2О, в ЗО мл ДМФ при -2О С добавл ют О,824 мл (1,81 ммоль) 2,2 н раствора безводной сол ной кислоты в этил цетате и 0,125 мл (1,68 ммоль) трет-бутилнитрила и перемешивают при -15 С 15 мин. Затем по капл м при q -15 С к раствору добавл ют смесь 0,165 г (О,724ммопь) $-ацетамидомегилцисгеина и 0,354 мл (2,53 ммоль) триэтилам1ша в 15 мл ДМФ. Затем раствор перемеш1тают . при -15°С 1 ч и 2О ч при 5 С. При г пониженном давлении отгон ют растворител Остаток раствор ют в 5 мл метанола и осторожно ввод т в 400 мл серного эфира. Выпавший осадок отфильтровывают, раствор ют в 5 мл метанола и ocтopoжIio добавл ют в 1ОО мл охла щенного О,5 М раствора лимонной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (2x20 м 1 осадок кристаллизуют из смеси метанолэтилацетат-изопропиловый эфир и получают целевое соединение, т.пл. 139-142 С. ЯМР-спектр ( DMSO;::cig.), :; 1,35 (9Н), 1,55 (6Н), 1,83 (ЗН), 3,70(6Н). А. oi,oi- -Диметил- 3,5-диметоксибен зилоксикарбоншттриптофил- Ы -трет-бути- локсикарбониллизилтреонилфенилаланилтреонилсерил- S -тритилцистеин Ддз-Трп- -Л из (Бок )-Трн-Фен-Трн-Сер-Цис( Трт) -OHJ. К раствору 1,6 г (1,45 ммоль) соединени  формулы Ддз-Трп-Л из (Бок) Трн-Фен-Трн-Сер-ННННд , полученного в примере 20, в 5О мл ДМФ при -20 С добавл ют 1,62 мл (2,26 ммоль) 2,24н. безводного раствора сол ной кислоты в этилацетате, затем 0,253 мл (2,18 цмо}1ъ грет-бугил-нигрита, смесь перемешивают при j -l5®C15 мин. В полученный расгвор п -15 С ао капп м добавл ют расгвор О,527г (1,45 ммопь) S -тритипцистеи ай О,72мг1 (5,О7 ммочь) гриэтн 1амацав8Омп ДМФ, затем смесь перемешивают при-15С 1 ч и 2Оч при 5t, растворигепьудагт юг при пони- и енномдавг1ении, остаток кристаллизуют из метанола и получают целевое соединение, т. пп.205-208С. ЯМР-спектр (ШЗО-d) : 1,40.- (9Н). 1.60 (6Н), 3,75 (6Н), 7,40 (20Н). Б. t)t, оС -Диметил-3,5-диметоксибензипрксикарбониптриптофип- -трет-бутилоксикарбониллизил- (О-трет-бутил)-треонилфенилаланил- (О-трет-бутил)-треонш1-(Отрет-бутил )-серил- S -ацетомидомегилцистеин Ддз-Трп-Лиз(Бок)-Трн(Бут)-ФенТрн (Бут)-Сер(Бут)-Цис(Ацм)-ОН, 1,27 г (1 ммоль) Соединени  формулы Ддз-Трп-Лиз(Бок)-Тре(Бут)-Фен-Трн(Бут)-. Сер(Бут)-71Н Ы Н, полученного в примере 20А, раствор ют в 25 мл сухого дистиллированного ДМФ, раствор охлаждают до -20 С и прибавл ют 2,5 мл 1 н. раствора сол ной кислоты в этилацетате, затем 0,138 мл (1,2 ммоль) трет-бутилнитрита и перемешивают 15 М1Ш при -15 С. Раствор 228мг (1 ммоль) хлоргидрата S -ацетамидометют цисгеина в 20 мп ДМФ и 0,49мл (3.5 ммопь) триэтиламина охлаждают до -15 С и добавл ют в полученную реакционную смесь, затем перемешивают при -15 С 1 ч при комнатной температуре в течение ночи. Выпарпвают при пониженном давлении, остаток растирают в порошок в воде, осадок собирают , промывают водой и cjoiiaT, получа  целевое соединение. ЯМР-спектр (CpCtj),:, 1,12, 1,20 и 1,27 (27Н), 1,45 (9Н), 1,63 (бН) , 1,95 (ЗН), 3,68 (6Н). Амшюкислотный анализ: Лиз 1,0, Три 2,0, Сер 0,76; Цис 0,6, Фен 1,0. Во оС, оС -Диметил- 3,5-диметоксибензршокспкарбонилтриптофил- N -трет-бутилоксикарбониллизил- (О-трет-бутил)-треонилфенипаланил- (О-трет-бутил)-треонш1-(Отрат-бутил )-серил- S -тритилцистеин /ii3-Tpn-Jin3 (Бок)-Трн (Бут) -Фен-Трн (Бут)-Сер (Бут)-Цис(Трт)-ОН1 , 1,27 г (1 ммоль) соединен1ш формулы Ддз-Трп-Л из (Бок)-Трн (Бут)-Фен-Трн (Бут )Сер (Бут)- KHRHg , полученного в примере 2ОА, раствор ют в 20 мл сухого перегнанного ДМФ, раствор охла)адают до -2О С и прибавл ют 1,25 мл 2н. раствора сол ной кислоты в этилацетате, затем 0,137 мл (1,2 ммоль) трет-бутилнитрита и перемешивают 15 мин .при -15 С. Раствор 0,363 г (1 ммоль) соединени  формулы НЦис (Трт)-ОН в 35 мл ДМФ и О,49 мл (3,5 ммоль) триэтшшмина охлаждают до -15 С и добавл ют в полученную реакцион ную смесь, затем перемешивают при -15 С 1 ч и при 20-25 С в течение ночи. Растьэиит-ель при пониженном давлеHJUi (0,2 мм рт.ст.) и 35 С, остаток расти рают в порошок в охлажденном льдом 1 н. jacTBope лимонной кислоты, фильтруют, проMhiFv .jK)T водой, сушат, сухой продукт растирают 3 порошок в гексане, отфильтровывают и вновь сушат. Получают целевое соединение , ЯМР-спектр (CDCtj)S: 1,13, 1,17 и 1,23 (27Н), 1,47 (9Н), 1,74 (6Н), 3,78 (6Н). Пример 22. Триптофил- Н -трет«бутилоксикарбониллизилтреонилфенилаланилтреонилсерил- S -ацетамиаометилцистеинацетата СН-Трп-Лиз(Бок)-Трн-Фен-Трн-€ер-Цис (Ацм)-ОН AcOf-Q . F acTBOp 0,465 г (0,367 ммоль) соединеЕ1и  формулы Ддэ-Трп-Лиз (Бок)-Трн-. -фен-Трн-Сер-1Дис{Ацм)-ОН , полученного в примере 21, в 25 мл 80%-ной уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 27 ч, растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток раствор ют в 3 мл уксусной и осторожно внос т в 300 мл серного эфира. Осадок собирают, сушат 1 получают целевое соединение. ЯМР-спектр (DMSO-dfe ), 1,34 (9Н 1,90 (ЗН). А. Триптофил- Н -трет-бутилоксикарбониллизилтреопилфенилаланилтреонил- S -тр гипцисгеинацета т H-TpnWl из (Бок) -ТрнФен-Трн-Сер-Цис ( 1рт)-ОН-АсОН. Раствор 1,О2 г (0,710 ммоль) соединени  формулы Ддз-Трп-Лиз(Бок)-Твн-ФенТрн-Сер-Цис (Трт)-ОН, хголученного в приме ре 21А, в 50 мл 8О%-ной уксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре 27 ч, добавл ют 100 мл воды, выпавши осадок соби.5ают, промывают серным эфиром , cyuiaT и получают полевое соединение. ЯА1Р спектр ( DMSO-ds), S: 1,40 (9Н 7,35 (20П). Б. Г шптофил- N -бутилоксикарбонилли- зш1-(О-трет-бутш1 )-треонилфенилаланил- (О -трет-бутил)-треонил (О-трвт-бутил)-серил- S ацета)идометштцнстеин К-Трп-лПиз ( Бок)-Г)н (Бут)-(1зен-Три (Бут)-Сер (Бут)-Цис (Аим)-ОН , 1,50 г (1,045 NiNSonb) соединени  fUi3-Tf(n-JIиз(Бок)-Грп(Бут)-Фен-Трн ( Вут)-Сер( Бут)-Цнс(Ацм)-ОН, полученного в П1жмере 21, {-«створ ют в 12 мл ох1 ажденпой смеси уксусна  кислота-муравьи па  кислота-вода (7:1:2), раствор перемеплюают в течение ночи при комнатной темпе мтуре. Г астворитель отгон ют, осгагок рас вор ют в метаноле и концентрированным раствором окиси аммон1Ю довод т рП :icTBOfKi до 6,.5. Затем добаЕШЯЮТ воду, осаидда  продукт, который отдел ют, сушат. раствор ют в метаноле и осаждают олодным серным эфиром. Получают целевое оединение. ЯМР-спектр (CDCtj), S: 1,17, ,20 и 1,27 (27Н), 1,41 (9Н), 1,91 (ЗН). Аминокислотный анализ: Лиз 1,О; ри 2,2; Сер 0,65; 1/2 Цис 0,69,- Фен 1,1. В. Триптофил- Л -трет-бутилоксикар- онилл из ил-(0-трет-буткл)-треонил фенил алаил- (О-трет-бутил )-треонил-( О-трет-бутил) - -серил- S -тритшщистеин | Н-Трп-Лиз(Бок)Трн (Бут)-Фен-Трн(Бут)-Сер(Бут)-Цис(Трт)ОН . 5,13 г (3,2 ммоль) соединени  формулы Ддз-Трп-Лиз(Бок)-Трн(Бут)-Фен-Трн (Бут)-Сер(Бут)-Цис(Трт)-ОН, полученного в примере 21В, раствор ют в смеси (56 мл) уксусна  кислота- муравы-ша  кислота- вода (7:1:2), полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре , растворитель отгон ют, остаток раствор ют в 26 мл метанола, концентрированным раствором аммиака довод т рН ,5. Полученный раствор по капл м добавл ют к холодной воде, выпавший осадок собирают, сушат в эксикаторе над п тиокисью фосфора. Твердый материал застирают в порошок несколько раз в петролейном эфире и вновь сушат , поуча  целевое соед1шенпе. Аминокислотный анализ: Лиз 1,0; Трн 2,12; Сер 0,67; Цис 0,16; Фен 1,12. П р и м е р 23. Трет-бутилоксикарбо-, нилалан1щгл1щил- S -ацетамидометшшистеЕнил- К -трет-бутилоксикарбон1ьчлизиласпарагинилфенш1аланилфенилаланилтриптоф шК -трет-бутилоксикарбониллизилтреонилфенилалан 1ттреонплсерш1- S -ацетамидометилцистеин Бок-Ала-Гли-Цис(Ацм)-Лиз (Бок)Асн-Феп-Фен-Трц-Лиз (Бок)-Трн-(| ен-ТриСер-Цис (Ацм)-ОП . В раствор 0,327 г (0,305 ммоль) первого гептапептида формулы Бок-Ала-Гли-Цис (Ацм)-Лиз(Бок)-Асн-Фен-Фен-К 1 МНз, получе1П1Ого в примере 11, в 1О мп ДМСО и 10 мл ДМФ при -15 С добавл ют 0,39 мл (0,763 ммоль) 1,92 н, раство безводного хлористого водорода в этилацетате , затем 0,043 мл (0,397 ммоль) трет-бутилнитрита, перемешивают при 15 мин, добавл ют 0,105 мл (0,76 ммоль) триэгипамина и к полученной смеси прибавл ют при -15 С раствор 0,337 г (0,305 ммоль) второго гептапептида формулы Н-Трп-л/1из( Бок)-Трн-Фен-Трн-Сер11ис (Ацм)-ОМ, полученного в приме 5е 22, в 5 МП ДМСО, 5 МП ДМФ и 0,О39 мп гриэги амипа .-У аствор перемешивают при-15 С1ч при О С ЗО мшг, затем при 25 С 3 ч. Растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток постепенно ввод т в 1ОО мл серного эфира. В осадок выпадает целавой тетрад е капептид, Аминокислотный Лиз 2,09j Асп 1,О4; Три 2,О8; Сер 0,86; Гли 1,00; Ала 1,05; Цис О,54; Фен 2,89. , Л. Трет-бyтип;oкcикapбoнйгIaпaниIlгпицил- - S -тритилцистеин- Н - ет-бутапоксикарбониллиз1шаспарагинилфенилаланилфенилаланилтриптрфил- N -трет-бутилоксикарбоН1шлизилтреон1шфен шаланнлтреонилсерил-S -тритилцистеин Бок-Ала-Гли-Цис(Трт)Л из (Бок) -А сн-Феы-Фен-Трп-Л из (Бок) -Три- фен-Трн-Сер-Цис(Трт)-ОнЗ . Аналогично принтеру 23, но в качестве первого гептапепти а берут соединение формулы Бок-Ала-Глн-Цис (Трт)-Личэ{ Бoк)-Acн-Фeн-4 eн-HH }i Н, полученное в примере 14, а в качестве . торого гептапептида берут соединение формулы Н-Tpп-Лиз(Бoк) Tpн-Фeн-Tpн-Cep-Циc {Трт) -ОН, пол ученное в примере 22 А, получают целевой Л1шейны тетрадекапептид. . Аминокислотный анализ: Лиз 2,О1; Асп 1,О2; Трн 1,92; Сер 1,О1| Гли 1,О; Ала 0,99; Цис-О,61; Фен 3,ОЗ. Б.Трвт-бутил оксикарб онилалшишглицнл- S -ацетаыидометилцистеинйл-Н -трет- оксикарбон шлизиласпарагин1Ш1фенилаланилфенилаланилтриптофил- Н -тр&т-бути- л оксикарбонил-( О-трет-бутил) -треони фенниа ланил- (О-трет-бутил )-треонил-( О-третбутил}-се рил- S -ацетамидометилцистеин Бок-Ала-Гли-Цис (Ацм) из (Бок) -Асп-Фен ,фен-Трп-Лиэ(Бок)-Трн(Бут)-Ф0н-Трн , (Бут)-Сер(Бут)-Цис(Ацм)-ОНЗ. Аналогично примеру 23В с использованием первого гептапептида, а в качестве вт рого берут соединение формулы Н-Трп-Лиз (Бок)-Трн(Бут)-Фен-Трн(Бут)-Сер(Бут)-Цис (Ацм)-ОН, полученное в примере 22 Б, получают целевой линейный тетрадекапептид который выдел ют из реакционной смеси, уп р1юа  растворитель, растира  в порошок остаток в воде. Осадок отфильтровывают, су шат и перекристаллизовывают из метанола, Полученный продукт используют на последую щей стадии без дальнейшей очистки. Аминокислотный анализ: ,. Лиз Is98, Асп 1,О2; Трн 1,82; Сер 0,93; Гпи 1,0; Ала 0,97; Цис 0,25; Фен 3,02. В, Трвт-бутилоксикарбонилаланилглицил S -тритилцистеин- Н -трет-бутилоксикар бониллизиласпарагинилфенилаланилфенилапанипгриптсфип- 1Г-трет-бугилоксикарбпнип- лизил- (О-трвт-бутил)-треон1шфен1шаланил (О-трвт-бутил)-треонш1-(О-трет-бутил)-серил- S -тритилцистеин {Бок-Ала-Гли-Цис{Трт )-Лиа(Бок)-Асн-4 ен-Фен-Трп-Лиз(Бок) -Трн(Бут)-Фен-Трн{Бут)-Сер(Еут)-Цис(Трт) Аналогично примеру 23, но в качестве первого гептапептида берут соедш1ение формулы Бок-Ала-Гли-Цис( Трт)-Л из (Бок)-АснФен-Фен- ЫН JtHg, полученное в примере 14, а в качестве второго гептапептида берут соединение.формулы Н-Трп-Лиз(Бок)-Трн (Бут)-Фен-Трн(Бут)-Сер(Бут)-Цис(Трт)ОН , описанное в примере 22В, получают целевой линейный тетрадекапептид. Реакционную смесь упаривают, остаток раствор ют в метаноле, полученный раствор добавл ют по капл м в 5%-ный водный раствор лимонной кислоты, выпавший осадок отфильт тровывают, сушат. Продукт используют в след тошей стадии. Аминокислотный анализ: Лиз 2,03; Асп 1,18; Трн 1,37; Сер 0,54; Гли 1,О; Ала 1,0; Цис 0,15; Фен 2,96. Пример 24. Циклический дисульфидтрет-бутилоксикарбонилаланилглицилцистеи- ки - Н -трет-бупшоксикарбониллизиласпарагинилфенилаланилфенилаланилтриптофилН -трет-бут1шоксикарбонш1лизилтреонилфенилаланилтреонилсерилцистеина Бок-АлаГпи-Шс-Лиз{Бок )-Асн-Фен-Фен-Трн-Лиэ (Бок)Трн-Фен-Трн-Сер-Цис-ОН . Раствор 0,635 г (0,305 ммоль) соединени  формулы Бок-Ала-4 ли-Цис (Ацм)Л из (Бок) -Асн-Фен-Фен-Трп-Л из (Бок) -ТрнФен-Трн-Сер-Цис (Ацм)-ОН , полученного в примере 23, в 70О мп метанола добавл ют в течение 1 ч в раствор 0,778 г (3,05 ммоль) йода в 156 мл метанола при комнатной температуре и перемешивают при этой температуре 45 мин. Полученный раствор охлалщают до О С и постепенно в него добавл ют раствор 1,34 г (6,1 ммоль) тиосуль (})ата натри  в 25 мл воды. Конечный раствор упаривают почти досуха, к остатку добавл ют 100 мл воды, осадок отфильтровывают , промывают водой, сушат и получают целевое соединение. Целевое соединение получают способом, описанным в данном примере, но в качестве исходного соединени  берут эквивалентное количество соедш1ени , полученного в примере ЙЗА, В этом случае растворителем  вл етс  смесь метанол-бензол (3:1). Таким же образом перевод т соединени , по/ ученные впримерах23и 23А, в целевое соедш1ение но методу Хиски и Смита. At Циклическийдисульфид трет-бутнлоксикарбонипапанипгаицилцистеинип- -трет-бутипоксикарбонилпизиласаарагинипфениааланилфенилаланилтринтофил- К -трет-бутилоксикарбониллизил- (О-трет-бутилтреонш1фенилаланил- (О-трет-бутил)-трео|1Ш1- (О-трет-бутил)-серилцистеина БокАла-Гли-Цис-Л из (Бок)-Асн-Фен-Фен-Трп21 -Лиз(Бок)-Трн(Бут)-Фен-Трн(Бут)-Сер{Бут Цис-ОН . : 1,О г (0,445 ммоль) линейного тетрадекапептида формулы Бок-Ала-Гли-Цис(Ацм -Л из (Бок) -Асн-Фен-Фен-Трн-Л из (Бок) -Трн (Бут)-Фен-Трн(Бут)-Сер(Бут)-Цис(Ацм)ОН , полученного в примере 23, раствор ют в 9ОО мл гор чего метанола. Раствор филь руют, удал   нерастворимую часть продукта охлаждают до комнатной температуры и по -капл м добавл ют раствор 1,13 г( 4,45 ммодь йода в 500 мл метанола в течение 1 ч. Смесь перемешивают еще 1 ч, охлаждают до 0°С и добавл ют раствор 2,2 г (8,9 ммо ь) тиосульфата натри  в 20 мл воды. Растворитель упаривают, остаток ра тирают в порошок в 2ОО мл воды, осадок отфильтровывают, промывают и сушат. Сырой продукт раствор ют в 15 мл метанола. Нерастворившиес  компоненты отфильтровывают , фильтрат упаривают досуха, полученный продукт может быть использован без дополнительной очистки в последуюшей стадии . Часть продукта чист т фильтрованием через адсорбент, приготовленный на основе поперечно защитного декстрана (сефадекс Н-20), получают очищенную фракцию целевого соединени . Ам1шокислотный анализ: Лиз 2,2; Асп 1,0; Сер 0,98; Цис 1,1; Трн 2,0 Гли 1,0,- Фен 3,5. Целевое соединение можно получить путем повторени  процесса данного примера, но в качества исходного соединени  берут эквивалентное количество соединени ,полученного в примере 23В, а в качестве раст ворител  - смесь метанол-бензол (4:1). Таким же образом провод т конверсию линейного тетрадекапептидного соединени  примеров 23 и 23В в целевое соед1шение по методу Хиски и Смита. Пример25. Соматостатин, циклический дисульф1щ аланилглицилцистеинлизиласпа рапшип фенил аланил фен илаланилтриптофиллизилтреонилфенилаланилтреонилсерилцис теш1а Н-Ала-Гли-Цис-Лиз-Асн-Фен-Фен -Трп-Л из-Трн-Фен-Трн-Сер-Цир-ОН. Раствор 0,368 г (0,19 ммоль) БокАла-4 ли-Цис 1из Бок )-Асн-Фен- ен-Трп . Лиз(Бок)-Трн-Фен-Трн-Сер-Цис-ОН, полученного в примере 24, в 16,4 мл концент рированной сол ной кислоты перемешивают в атмосфере азота 8 мин при О С, затем добавл ют 164 мл лед ной уксусной кисло ты и сушат вымораживанием. Остаток раст вор ют в 6О мл воды и вновь сушат вымо раживанием. Конечный остаток раствор ют в 50 мл воды, пропускают через .колонку (2x20 см), заполненную карбоксиметилцел

22 юлозой (Уaт.aн СМ-23) и элюируют 0,1ОО мол льным буферным раствором ацетата аммони .. Очйще21ное соединение в количестве О,065 г диофилизируют из воды и получают белый твердый продукт в виде его кислого аддукта с уксусной кислотой, Анонсе. (в метаноле), нм: 274 ( 5,730) 281 ( 8 6,060), 289 (65,410). Аминокислотный анализ: Лиз 2,24; Три 2,31; Сер 1,О; Гли 1,0; Асп 0,95; Ала 0,95; Цис 1,11; Фен 3,17; уксусна  кислота 3,09 экв. Лиофилизаци  полученного продукта из разбавленной сол ной кислоты дает соответствующий кислый аддукт с сол ной кислотой: Лиз 2,16; Трн 2,О9| Сер 0,96; Гли 1,О; Асп 1,О5; Ала 1,0; сер 1,06; Цис 0,81) Фен 2,9. Целевое соединение (соматостатин) получают также путем повторени  процесса данного примера, но в качестве исходного циклического дисульфида берут эквивалентное количество циклического дисульфида, полученного в примере 24А. Пример 26. Аланилглицилцистеинилл из иласпарагин илфен илалан илфен илалан илтриптофиллизилтреонилфенигааланилтреонилсерилцистеин СН-Ала-Гли-Цис-Лиз-Асн-Фен-ФенТрп- из-Трн-Фен-Трн-Сер-Цис-ОЬО . Аналогично примеру 25, но в качестве циклического дисульфида берут эквивалентное количество соединени  формулы БокАла-Гл и-Цис (Трт)-Л из (Бок)-Асн-4ен-Фен-Трп-Л из (Бок) -Трн- Фен-Трн-Сер-Цис (Трт )ОН , описанного в примере 23, получают целевое соединение. Аминокислотный анализ: Лиз 1,83; Асп О,91; Трн 2,31; Сер 1.08; Гли 1,0; Ала 0,86; Цис 0,38; Фен 2,64. Аналогично получают целевое соединение, примен   продукт, полученный в примере 23В.. ; Пример27. Г1ропионилглицин-2,4 5-трихлорфениловый эфир (СНдСН -СО-ГлиОтцп ). В раствор 5,24 г (4О ммоль) пропионилглицина Б 50 мл ДМФ добавл ют 8 г (41 ммоль) 2,4,5-трихлорфенола. Раствор охлаждают в лед ной бане и добавл ют 8,2 г (41 ммоль) ДЦК. Смесь перемешивaюt при О°С 1 ч и при 25 С 18 ч. Осадок удал ют фильтрованием, растворитель упаривают, остаток кристаллизуют из этипаполучают целевое соединение, цетата и 171-17з с. ЯМР-спектр: (DMCO-el ) ; 1.05 (t,3H) 2,27 ( J , 2Н), 4,46 ( et .2Н) 7,81 и 8.1 ( i . 2Н). , rj р и мер 28. Пропионипг ицил- S- ритилцистеинил- К -трет-бутилоксикарбониллизиласпарагкаилфенилаланилфениладаикнметиловый эфир fCHsCH -CO-PjH-llHCЧ Трт) -Л из (Бок) -Асн-Фен-Фен-ОМе, В раствор 4,3 г (4 ммоль) соединени  Н-Цис(Трт)-Лиз(Бок}-Асн ен-4 ен-ОМе, полученного в примере 13, и 0,56 мл Кэтилморфолина в 20 мл ДМФ при О С добавп югхоподныйрасгвф 1,5 г (4,85 ммоль) соединени  формулы СНзСНг-СО-Гли-Отцп, полученного в примере 27, и 2ОО мг 1- окси6ензотриаэопа в 15 мл ДМФ, раствор вьшерживают в бане со льдом 3 дн . Растворитель упаривают, остаток раствор ют в м таноле и продукт осаждают серным эфиром. Осадок отдел ют фильтрованием и кристалли зуют из смеси метанола с изопропиловым эфиром, получа  целевое соединение, т.пл. 210-213°С. 22,9° (с 1; ДМФ). Пример29. Пропионил- i$ -тритилцистеинил- Й- -трет-бутилоксикарбониллизиласпарагинилфенилаланилфенилаланингид- развд ССНзСН2.-СО-Гли-Цис (Трг)-Лиз(Бок)Асн-Фен-Ф ен- NH Н Н j, В раствор 4,1 г (3,6 ммоль) соединени  формулы СН5СН; -СО-Гли-Цис(Трт)-Лиз(Бок Асн-Фен-Фен-ОМе, по/сученного в примере 28, в ЗОО мл метанола добавл ют 6,4 мл (0,13 моль) гидраэингидрата, смесь перемешивают 2 дн  при комнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным метанолом и кристаллизуют целевое соединение, из метанола, получа  tot|J 26,l° (с 1; ДМФ г. пп, 218 С (разп.), Пример ЗО. Пропионилглицил- S -тритилцистеинил- К -трет утилоксикарбониллизиласпарагинилфенилаланилфенилаланилтриптофил- Н -трвт бутшшксикарбонилли3 ил-(О-7т вт-бутил)-тре онил фен илаланил (О-Трет-бутил) -треонил- (О-трвг-бутил) -серил- S -тритилцистеин СН |СН2.-СО-ГлиЦис (Трт)-Л из (Б DK)-Асн-Фен-Фен-Трп W1 из (Бок)-Трн(Буг)-Фен(-Трн(Буг)-Сер(Вуг)11ис- (Трт)-С5нЗ. К расгвор 0,564 г (О,5 ммопь) соединени  формулы СНзСН -СО-Гли-ЦисСГрт)Лиз (Бок)-Асн-Фен-4 ен- NHNHj,, полученного в примере 29, в 6 мл ДМФ при -1ОС И перемешивании добавп ют 0,56 мл , (1,28 ммоль) 2,3 н. раствора хлористого этилацетате, смесь охлаждают водорода в о„ -15 С и добавл ют к ней 0,07 мл ДО ( 0,6 ммоль) трвт-бутнл-нитрита, переме-10°С 15 мин, охлаждают до шивают при -15С и прибавл ютО,166мл (0.97ммоль). N-этилпиизопропилами а и раствор О.ЗООм ( О,67 ммопь) соединени  формулы Н-Трп-Ли ( Бок)-Трн-{Бут)-Фен-Трин(Бут)-Сер(Бут)-Цис (Трт)-ОН, полученного в примере 22, и О,О98мл (ЗО,57ммоль)Н -этипдиизопропил амина а 5 мл ДМФ. Погогченную смесь переме 58 -10°С, 1 ч при 0°С и шивают 1 ч при 25 С. Растворитель упазатем 18 ч при ривают, остаток суспендируют в метаноле, суспензию по капл м добавл ют в 5%-ный водный раствор лимонной кислоты. Остаток фильтруют, сушат, раст11 | 1ют в порошок в метаноле, сушат и получают целевое соединение . Аминокислотный анализ (окисление надмуравьиной кислотой): Лиз 2,37; Сер 0,82; Асп 0,98; Гли 1,0; Три 2,06; Фен 3,24; Цис 2,24. Примерз 1. Циклический дис.ульфвд.пропионипглиципцисгеиниллизипаспарагинипфеНИЛаланилфенилаланилтриптофиллизилтроенилфенилаланшттреонилсерилцистен fCH CHg-CO- Тли-Цис-Лиз-Асн-4 ен-Фен-Трп-Лиз-ТрнФен-Трн-Сер-Цис-ОН . 0,800 г (0,32 ммоль) линейного тетрадекапептида формулы СНзСН -СО-Гли-Цис (Трт)-Лиз(Бок)-Асн-4 ен-Фен-Трп-Лиз(Бок)Трн (Буг)-Фен-ТрнГБут)(Бут)-Цис ( Трт)-ОН, полученного в примере 30, раствор ют в 90О мл гор чего метанола, затем раствор охлаждают до комнатной температуры и внос т его по капл м в 150 мл (ЗО ммоль) 0,5%-ного раствора йода в метаноле , смесь перемешивают 1 ч, затем перемешивают еще 45 мин, охлаждают в лед ной бане и дл  устранени  избытка йода добавл ют 6 мл 1 н. раство} тиосульфата натри  в воде. Растворитель отгон ют, остаток расти(;)ают в порошок в изопропиловом эфире и получают циклический дисульфид тетрадекапептид формулы СН i,CHj -CO-Гли-Циc-Лиз (Бgк)rAcн-Фeн-Фe -Tpп-Лиз(БoкгTpн (Бyт)-Фeн-Tpи(Бyт)-Cep(Бyт), к 0,400 г (0,2 ммоль) которого в атмосфере азота при интенсивном перемешивании прибавл ют 16 мл холодной концентрированной сол ной кислоты, смесь охлаждают в бане с лед ной водой, затем перемешивают .10 мш, добавл ют 16О мл лед ной уксусной Кислоты и раствор лиофилизируют. Остаток раствор ют в воде и вновь лиофилизируют . Сухой остаток раствор ют в 50 мл воды, пропускают раствор через колонку (2,5x30 см), заполненную карбсксиметилцеллюлозой (Уатман СМ-23) и элюируют продукт 0,ОЗ мол льным буферным раствором аммонийацетата. Очищенный материал сушат лиофилйзацией и получают целевое соединение в виде белого твердого продукта в форме его кислого аддукга с уксусной кислотой, (в метаноле); 2S3 нм ( € 6,702), 289 нм ( С ,6,350). Повторной лиофилйзацией водного раствора продукта получают целевое соединение в форме свободного пептидного производного. Аминокислотный анализ: Лиз 2,07, Асп 0.96; Три 2,07; Сер О,93; Фен 3,14. Таким же образом, но f использованием вместо йода тирциавогена в соответствии с методом Хискв и Смита, можно ;получить I целевое соединение. Пример 32. /, oL -Диметил--3,5-диметоксибензилоксвкарбонвдтриптофнл- N - .трвт-бутвпоксикарбоншшизЕл- (О-трет-буткп )-треонипфенилаланип- (О-9рвт-бутнл) треонил- (О-треч -бутш1)-серин-2-{тритилтио )-этиламид Ддз-Трп из(Бок)-Трн(Бут) -Фен-Трн(Бут)-Сер(Бут)- НСН СН2$-ТртХ , 0|64 г (1 ммЬль) соединени  формулы Ддз-Трп-Лиз( Бок)Трн( Бут) -Фен-Т|эн( Бут) -1 -Сер(Бут)- NH NHg, полученного в примере 20А, раствор ют в 10 мл сухого перегнанного ДМФ, охлаждают до -20 С. В полученный раствор внос т 0,6 25 ммол  2 н. раствора хлористого водорода в этилацетате, затем 0,069 мл (О,6 ммоль) трет-бутил нитрата и перемешивают еще 15 мин при -15 С. Раствор 159 мг (0,5 ммоль) 2тритилтиоэтиламина в 10 мл ДМФ и 0,212 мл (1,25 ммоль) Н -этилдиизопро-15 С и по капл м пиламина охлажаают до ввод т в полученную реакционную смесь, затем перемешивают при -15 С 1 ч и при 25 С в течение ночи. Смесь упаривают при пониженном давлении, остаток растирают в порошок в охлажденном льдом 1 н. растворе лимонной кислоты, фильтруют, промывают во дои и сушат. Остаток хроматографируют на силикагеле (75 г), элюиру .хлороформом, содержащим 3% метилового спирта, и вьшел ют хроматографичёски чистый продукт, который далее кристаллизуют из смеси метило вого спирта с изопропиловым эфиром, полу . ча  целевое соединение, т. пл, 138-14О С, о.3 р +10,8 (с 1; ДМФ). Пример 33. Триптофил-, N -трвт-бутилоксикарбониллиз1Ш- (О-трвг-бутил)-трео цилфенилаланил-( О-трет-бутил) -треонил-(О-трет-бутил ) -серин-2 (тритилтиЪ} -эт памид . Н-Трп-Л из (Бок) -Трн (Бут) -Фен-Трн( Бут) -Сер(Бут)- Н HCHgCHgS-rTpT. 4ОО мг (0,256 ммоль) соединени  формулы Ддз-Трт-Лиз(Бок)-Трн(Бут)-фен-Трн (Бут)-Сер(Бут)-,МНСН,СН28-Трт, полученного в примере 32, раствор ют в 3,5 м холодной смеси уксусна -муравьина  кислоты-вода (7:1:2) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель упаривают, остаток раствор ют в 15 м метанола. Концентрированным раствором гид рата окиси аммони  довод т рН смеси до 15, растворитель отгон ют, остаток лнофиизируют и получают целевое соединение в виде твердого продукта. Аминокислотный анализ: Лиз 1,06; Сер О,75; Трн 1,86; Фен 1,00. Пример 34. Тр т-бутш1оксикарбонилаланилглицил- % -тритилцистеинил- Н ррет утилоксикарбонш1лизиласпарагинилфенилаланилфенилаланилтриптофил- К - ретбутил оксикарбон илл изил- (О-трёт-бутил) -тре онилфенилапанил- (О-1Т вт-бутш1 )-треонил{0-трвт-бутш1 )-серин-2-(тритилтио)-этилаМВД Бок-Ала-Глн-Цис{Трт)-Лиз(Бок)-АснФен-фен-Трп-Л из (Бок) -Трн( Бут) тФен-Трн ( Бут)-Сер(Бут)- HHCHj CH S-TpTj 0,400 г (0,320 ммоль) соединени  формулы Бок-Ала-Гли-Цис(Трт)-Лиз(Бок)-АснФен-Фен- .КННН , полученного в примере 14, раствор ют в 6,25 мл сухого перегнанного ДМФ, раствор охлаждают до -20 С и прибавл ют 0,40 мл {0,80 ммоль) 2 н. раствора хлористого водорода в этилацетате и О,44 мл (0,384 ммоль) трет-бутилнитрига ,смесь перемешивают-15мин ори-15 С. Раствор 0,492 г (О,32О ммоль) соедине-л ни  формулы Н-Трп-Лиз(Бок)-Трн{Бут)Фен-Трн (Бут)-Сер (Бут)-J&iCH CHjS-Трт, полученное в примере 33, в 4,7 мл ДМФ и 0,136 мл (0,8 ммоль) ВТ-этилдиизопропнламина охлаждают до -15 С и по капл м добавл ют в полученную смесь, перемешивают 1 ч при -15 С и 18 ч при 25 С. упаривают досуха при пониженном давлении, остаток растирают в порошок в охлажденном льдом 2 н. растворе лимонной кислоты, фильтруют и промывают водой, затем вновь /растирают в порошок, четыре раза промывают метанолом и сушат, получа  целевое соединение . АМИНОКИСЛОТНЫЙ анализ: Лиз 2,24; Сер 0,53; Асп 1,04; Гли 1,00; Трн 1,9О; Ала 1,02; Фен 3,16. П р и м е р 35. Циклический дисульфид апанилгпиципцисгеиниппиз ласпарагинипфенилаланилифенилаланилтриптоффиллизтреонилфенилрнилсерин-2-меркаптоэтиламид (Н-Ала-4лнЦис-Лиз-Асн-Фен-Фен-Трп-Лиз-Трн-Фен-ТрнСер- HHCHaCHg S). Раствор О,611г (O,24lD ммоль) соединени  формулы Бок-Ала-Глн-Цис-(Трт)-Лиз (Бок) -Асн-Фен-Фен-Трп-Л из Бок) -Трн (Бут) Фен-Трн (Бут)-Сер(Бут)- Н HCH CHgS-TpT, полученного в примере 34, в 30 мл сухого перегнанного ДМФ медленно добавл ют в перемешиваемый раствор 0,625 г (2,46 моль) йода в 122 мл метанола при комнатной темРаствор перемешивают еще при „. . пературе 25 °С 1 ч, охлаждают до 0°С и дл  устранени  избытка йода в него ввод т осторожно 1 н. раствор тиосульфата натри  в воде. Растворитель упаривают практически до cv- хого состо ни , остаток раствор ют в 10 м метанола и добавл ют 40 мл воды Выпавший остаток отдел ют, промывают водой , над п тиокисью фосфора и попучают цикли ед ий пептип гЬопмулы Бок-ДлаГди-Цис-Лиз (Бок)-Асн-Фен-Фен-Трп-Лиз(Бо Трн(Бут)-фен-Трн{Бут)-Сер(Бут)-ННСН2С раствор которого в 19,4 мл концнетрирован ной сол ной кислоты охлаждают до О С и интенсивно перемешивают в атмосфере азота 1О М1Ш, затем прибавл ют 195 мл лед  ной уксусной кислоты и лиофилизируют. Остаток раствор ют в 40 мл воды и вновь ли фшшзируют. Сухой продукт раствор ют в О,О1 мол льном растворе ацетата аммони , центрифугируют, собирают мутную надосадоч ную жидкость, которую пропускают через, колонку (2,1x35 см) с карбоксиметилцеллюлозой (Уатман СМ-23), элюиру  О,О6 м л льным буферным раствором ацетата аммо ни . Элюат лиофилизируют и получают целевое соединение в виде твердого продукта в фирме его кислого аддукта с уксусной кис (в метаноле), нм; 273 ( g 4620), 282 ( 4770), 289 ( . 4301). Повторной лиофилизацией вод ного раствора этого продукта получают целевое соединение в форме свободного пептидного производного. Аминокислотный анализ: Лиз 1,96; Сер 0,69; Асп 0,92; Гли 1,00; Три l,83j Фен 3,03. Таким же образом, но с ncnonb30BaHHjeM вместо йода тиоцианогена в соответствии с методом Хиски и Смита, можно получить также целевое соединение. Пример 36. Пропионилглицил- S -тритилцистеинш1- Н -1 рет-бутилоксикарбонилЛизиласпарагинилфенилаланилфенилаланилтриптофил- К -трет-бутилоксикарбониллизил- (О-трвт-бутил)-тpeoнилфeнилaлaнил- - (О-трет-бутил) -треон шт - (0-трвт-бутил) серин-2- (тритилтио)-этиламид СН5СН2-СО-Гли-Цис (Трт)-Лиз{Бок)-Асн-Фен-фен-Трп-Лиз (Бок)-Трн(Бут)-Фен-Трн(Бут)-Сер (Бут)- NHCHj CHgS -Трт. 0,564 г (0,5 ммоль) гексапептида формулы СНзСН2,-СО-Гли-Цис(Трт)-Лиз-(Бок)Асн-Фен-Фен- КН N Н , полученного в примере 29, раствор ют в 6 мл сухого перегнанного ДМФ. Раствор охлаждают до -2ос и добавл ют к нему раствор 0,66м ( 1,25 ммоль) 1,9 и. хлористого водорода вэгит1ацетате,затемО,О685мп (О.бОммопь) трвт-бутилнитрита. Смесь перемешивают 15 мин при -15 С и прибавл ют к ней раствор О,67О г (0,50 ммоль) соединени  формулы Н.-Трп-,Лиз(Бок)-Трн(Бут)-ФенТрн (Бут)-Сер(Бут)- NHCHzCH S-TpT, полученного в примере 33,.в 5 мл ДМФ и Н -этилдиизопро0 ,214 мл (1,25 ммоль) смесь перемешивают при -15 С пиламина. 1 ч и при 25 С 18 ч, растворитель отгон ют при пониженном давлении, остаток растирают а порошок в метаноле, затем в охлажденном льдом 1,н. растворю лимонной кислоты, фильтруют и промывают водой. Твердый остаток вновь растирают четыре раза Б метаноле, сушат и получают целевое соединение. ЯМР-спектр (DM SO - d ) ; 1.05 и 1,13 (18Н), 1,38 (27Н), 7,37 (ЗОН). Аминокислотный анализ: Лиз 2,20; Асп 0,98; Трн 1,73; Сер 0,50; Гли 1,ОО; фен 2,96. Пример 37. Циклический дисульф1щ пропионилглиципцистеинниппизипаспарагинипфе;нилаланилаланилтриптофиллизилтреонилфенилаланилтреонш1серин-2-меркаптоэтиламид СНзСН -СО-Гли-Цис-Лиз-Асн-Фен-ФенТрн-Лиз-Трн-Фен-Трн-Сер-ННСНгСНаЗ . Раствор 0,803 г (0,325 ммоль) соеинени  СНзСН2-СО-Гли-Цис(Трт)-Лиз(Бок)сн-Фен-Фен-Трп-Л из (Бок) -Трн (Бут) -фенТрн (Бут)-Сер-(Бут)- NHCHgCHiS -Трг, полученное в примере 36, в 50 мл ДМФ постепенно добавл ют в перемешиваемый раствор 0,823 г (3,25 ммоль) йода в 163 мл метанола при 25 С. Раствор пере мешивают еше при 25 С 1 ч, охлаждают до О С и постепенно добавл ют 1 н. раствор тиосульфата натри  дл  удалени  избыт ка.йода. Растворитель отгон ют, остаток раствор ют в 1О мл метанола и ввод т в холодную воду. Выпавший осадок отфильтровывают , суш:ат над п тиокисью фосфора и получают циклический тетрадекапептид формулы СН 3 CHg-СО-Гли-йис-Л из(Бок)-Асн-Фенфен-Трп-Л из( Бок )-Трн (Бут) -Фен-Трн (Бут)Сер (Бут)- S . раствор которого в 25 мл концентрированной сол ной кислоты в атмосферу азота, охлажденный до О С интенсивно перемешивают 1О мин, затем добавл ют 250 мл лед ной уксусной кислоты и раствор лиофипизируют. Остаток раствор ют в воде и вновь лиофилизируют. 6ОО мг остатка раствор ют в 0,01 мол льном растворе ацетата аммони , центрифугируют, мутную надосадочную жидкость собирают и пропускают через колонку (2,1x35 см), запсшненную карбоксиметилцеппюлозой (Уатман- СМ.-23) вымыва  О,О4 моп пьными О,О5 моа пьным буферным раствором ацетата аммони . Элюат ниофипизуют и получают целевое соединение ввипебелого твердого продукта вформе кислого ао укга с уксусной кислотой Лкакс (в метаноле),нм: 289 ( 428О), 283 ( 468О), 267 (1462О). Повторной пиофилизацией водного раствора этого продукта попучают целевое соединение в формесво- бодного пепшдного производного. Аминокислотный анализ: Лиз 1., Сер 0.77; Асп 1,О1; Гли 1,ОО; Три 1,7 Фен 2,90. Таким же образом, ио с использованием вместо йода тиоцианогена, в соответствии с методом Хиски и Смита, можно также по лучить целевое соедшшние. Пример 38. Бензилоксикарбонил-W- Трет-бутилокснкарбониллизиласпарагинилфс-иилаланилфенилаланинметиловый Лиз (Бок)-Асн-Фен-Фен-ОМеЗ . К раствору 4,6 г ( 0,0089 ммоль) сое динени  формулы Н-Асн-Фен-Фен-ОМеК XCHjCOOH, полученного в примере 7, в 40 ДМФ, охлажденному до О С, при интенсивном перемешивании добавл ют 1,15 мл Н-этилморфолина и раствор 4,5 г ( Mo соединени  формулы 3- р-Лиз(Бок)-ОН р в 20 мл ДМФ. Реакционную смесь выдержи вают при О С 3 дн , растворитель при пониженном давлении выпаривают, остаток кр таллизуют из метанола и получ§ют целевое соединение, т. пл. 198-199 С. Вычислено,%: С 63,79; Н 6.66; N 10,8 Найдено,%: С 62,56; Н 6.72; К10,39. Пример 39. Н, S -Дитритилцисте иниа-К-трет бутипоксикарбониплизиласпарагинилфенилаланнлфенилаланинметиловый эфир Трт-Цис (Трт)-Л из (Бок)-Асн-Фен-Фен ОМе. Раствор 4,5 г (О,ОО58 моль) тетрапеп тида с блокированными группами формулы 3- D -Лиз(Бок)-Асн-Фен-Фен-ОМе, получен ного в примере 38, в 8О мл сухого перегнанного ДМФ и 80 мл лед ной уксусноК кис лоты гидрогенизируют в присутствии 0.6 г катализатора (5% Pd /С) в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают, растворитель отгон ют, остаток раствор ют в метаноле, осаждают серным эфиром и получают тетрапептид без блокирующих групп формулы Н-D -Лиз(Бок)-Асн Фен-Фен-ОМе, в охлажде ный доО С раствор 4.1 г (0,0056 моль) которого и 0,87 мл Н-этилморфолина в 30 мл ДМФ при перемешивании добавл ют раствор 5,3 г (О.ОО68 моль) К, S -дитритилцистеин- X - оксисукциимрщного эфи- . Смесь перемешивают 4 дн  при О С растворитель отгон ют, остаток раствор ют в 4ОО мл этилацетата, фильтруют и фильтрат промывают 5%-ным водным раствором лимонной кислоты (3x100 мл), 7%-ным раствором бикарбоната натри  (3x100 мл) и насыщенным раствором хлористого натри  (2x50 мл). Раствор сушат над безводным сульфатом магни , растворитель отгон ют , остаток кристаллизуют из смеси этиацетата с петролейным эфиром и получают соединение, т.пл. 169 С разл. ) ел(.вое 9.9° (с 1; ДМФ). to if Пример 4О. Трет-бутилокснкарбоилланшилицил- S -тритилцистеикнл- Н -- трвт-бутилоксикарбонил- D -лизнласпа агинилфенилаланилфенилаланинметплэвый зфжр Бок-Ала-Гл11-Цис(Трт)-1) - вз Бэ ; ;-Асв Фeн-Фeн-OЛ e}. В раствор 2,6 г (2.07 ) соединени  формулы Трт-Цис(Трт)- У) -Лиз(Бок)сн-Фен-Фен-О/Ме . полученного в примере 9. в 160 МП лед ной уксусной кис эгы по капл м при комнатной температуре добавл ют 30мл воды. Раствор nepeMeiuHB.ysoT при 45 С 2 ч, {зазбавл ют 2ОО мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, фи.ьтраг упаривают досуха, остаток раствор ют в метаноле, осаждают серным эфиром и получают (Трт)- J)Лиз (Бок)-Асн-Фен-Фен-Оме, в охлажденный раствор 1.6 г (1,49 ммоль) которого в 20 мл ДМФ при О С добавл ют 0,24 мл К -этилморх})олина, раствор 0,79 г (1,86 ммоль) трет-бутилоксикарбонилаланилглицш1-2 .4,5-трихлорфенилового эфира, полученного в примере 3, в 7 мл ДМФ и каталитическое количество (0,1О г) 1-оксибензотриазола . Раствор выдерживают при О С 3 дн , растворитель отгон ют, остаток раствор ют в метаноле, осаждают серным эфиром и кристаллизацией осадка из метанола получают целевое соединение, т.пл. 232°С (разл.), ,6° (с 1; ДМФ). Аминокислотный анализ: Лиз 1,02; Асп 1.ОЗ; Гли 1,ОО, Ала 1,00; Цис О,40; Фен 2,11. Пример41. Трвт-бутилоксикарбонилаланилглицил- 3 -тритшшистеинил- К рет-бутилоксикарбонил- D -лизиласпарагинилфенилаланилфенилаланингвдраз1ш БокАла-Гли-Цис (Трт)- 2) -Лиэ(Бок)-Асн-ФенФен-ННМНа . Б раствор 0,95 г (0,76 ммоль) метилового эфира гепгапептида. формулы Бок-Ала.Гли-Цис (Трт)- В -Лиз(Бок)-Асн-Фен-Фен )Ме, полученный в примере 40, в 12 мл ДМФ. охлажденный в бане со льдом, добавл ют по капл м 1.5 мл (О,ОЗО5 мопь) гвдразингидрата. Смесь перемешивают при 25 С 20 ч, растворитель отгон ют, остаток растирают в порошок в воде и метаноле, фильтруют, сушат и получают целевое соединение . Аминокислотный анализ: Лиз 1,07,Аса 1,04; Гли l,OOj Ала 1,00; Цис следы; Фен 2,18. Пример 42. Трвт-бутилоксикарбонилаланнлглицил- S -тритилцистеинил- N Трет-бутилоксикарбонил- D -лизиласпарагинилфенилаланилфенилаланилтриптофил -Трст-оутилоксикарбиН1 Ллизш1- (О-трет-бутил ч;ерил- S -тритилцистеин Бок-А,;а-Гли-Цис- J) -Лиз(Бок.)-Асн-Фен-Фен-Трп-Лиз (Бок)-Трн{Бут)-Фен-Трн(Бут)-Сер(Бут)Цис{Трт )-ОЬО. Аналогично примеру 23, но в качестве первого гелтапептида берут соединение формулы Бок-Ала-Гли-Цис(Трт)- D -Лиз(Бок)-Асн-Фен-Фен-}lHIiH2 , полученное в примере 41, а в качестве второго гептапептида берут соединение формулы Н-Трп-Лиз(Бок)-Три (Бут )-Фен-Трн (Бут )-Сер( Бут)-Цис (Трт) -ОН, полученное в примере 22В, синтезируют целевой тетрацекапептид,который вьвдеп кэт из реакционной смеси, выпарива  растворитель , раствор   остаток в метаноле, повторно осажда  по капл м (добавл   метанольный раствор в 5%-ный водный раствор лимон ной кислоты), отдел   осадок и высушива  конечный продукт. Продукт может быть использован дл  дальнейшей работы. /См1ш о кислотный анализ- Лиз 2,14; Асп 1,О9; Трн 2,13; Сер О,71; Гли 1,ОО; Ала 1,ОО; Цис 0,12; Фен 3,08. Пример 43. Циклический дисульфид трвг-бyтилoкcикapбoнилaлaнилглицилдиcтeинил - N -трет-бутилкарбонил- D -лизиласпарагинилфенилаланилфенилаланилтриптофил-N -трвт-бутилоксикарбониллизил- (О-1рет-бутил) -треонилфенилаланил-(О-трвт-бутил)-треонил- (О-трет-бутил )-серш1цистеин .ГБок-Ала-Гли-Цис-Л из (Бок) -Асн-Фен-Фен-Трп-Л из (Бок) -Трн (Бут)-Фен-Трн(Бут)-Сер(Бут)-Цис-ОН. 0,65 г (0,25 ммоль) пинейного тетрадекапептида формулы Бок-Ала-Гли-Цис(Трт) .-ф -Л из(Бок)-Асн-Фен-Ф н-Трп-Лиз (Бок)-Трн- (бут) -Фен-Трн(Бут) Сер(Бут)-Цис(Трт -ОН, полученного в примере 42, раствор ют в Ю мл теплого ДМФ, раствор разбавл ют 122 МП бенаогю и 490 мп метанола. ченный раствор добавл ют по капл м в 122 мл (2,5 ммоль) О,5%-ного раствора йода в метаноле в течение 1 ч, смесь перемешивают еще 1 ч, охлаждают до О С и дл  компенсации избытка йода добавл ют 1 н. водный раствор тиосульфата натри . Растворитель отгон ют, остаток раствор ют в метаноле , метанол . упаривают, остаток растирают в порошок в воде, сушат, растирают в диизопропиловом эфире и сушат, получа  целевое соединение. АМИНОКИСЛОТНЫЙ анализ: Лиз 2,21; Асп 1,02; Сер О,93; Цис 1,08; Трн 2,28; Тли 1,ОО; Фен 3,30; Ала 1,ОО. Пример 44 (D -Лиз)-Соматостати Цикпический дисульфид апанипгпиципгпиципцис- геинип - 1 -пизипаспарагинипфенипаланипфени  панип-трипгофиппиэиптреонипфенйпапавииnipe ннпсерипцистеин JH-Апа-Гпи-Цис- р - Лиэ-Асн -Фен-Трп-Лиз-Трн-фен-Трн-Сер-Цйс-ОН , Аналогично примеру 25, но в качестве циклического дисульфида примера берут эквивалентное количество соединени  формулы Бок-Ала-Гли-Цис- D -Лиз(Бок)-Асн-Фенен-Трп- ,Лиз(Бок)-Трн(Бут)-Фен-Трн(Бут)Сер (Бут)-Цис-ОН, получают целевое соединение , Д иске. (в метапаче): 29О нм ( 6940), 283 нм ( 8 688О). Аминокислотный анализ: Лиз 1,97; Асп 0,98; Трн 1,87; Сер 0,86; Гли 1,ОО} Ала 0,98; Цис 0,87; Фен 3,03. Пример 45. БензилоксикарбонилК -бутилоксикарбонил- Ъ пизип-(О-трвгбутил )-тре он илфенш1аланил-( О-трет-бутил)треонип- (О-трвт-бутип)-серинметнповый эфир Э- ( Бок )-Трн (Бу т)-Фен-Трн (Бу т)-Сер (Бут)-ОМе1. Аналогично примеру 18А, провод т конденсацию соединени  3-D -Лиз(Бок)-ОНр, полученного в пример 38, и Н-Трн(Бут)фен-Трн (Бут)-Сер(Бут)-ОМе с последующим хроматографичесКИМ разделением, получа  целевое соединение в виде пенообразного продукта. ),S: 1,3 ( Л1 ,42Н), ЯМР-спектр (CDCtj 3,75 ( S ,ЗН), 5,17 ( S ), 7,3 и 7,38 ( S . ЮН). Пример 46. о(. ai -ДиметилЗ ,5-диметоксибензилоксикарбонилтриптофилN-ч-реТ-бутилоксикарбонил- J) г1изип-(С трет-бутил )-треонш1фенш1аланил- (О-третбутил-тре онил-( О-трет-бутил )-серинметш10вый эфир Ддз-Трп- D -Л из (Бок)-Трн (Бут) Фен-Трн(Бут)-Сер(Бут)-ОМеЗ. Соединение 3- D Лиз(Бок)-Трн(Бут)Фен-Трн (Бут)-Сер(Бут)-ОМе, полученное в примере 45, гидрогенизируют аналогично примеру 19А, и провод т конденсацию полученного продукта с соединением Ддз-ТрпОН . После хроматографической очистки и и кристаллизации из смеси серного эфира с петролейнымполучают целевое соединение, т.пл. 106-130. Cotj2/5,4 (с 1} ДМФ). Бычислено,%: С 63,19; Н 7,92;. N 8,79. Найдено,%: С 63,09, И 7,92, N 8,78. Пример 47, о . об -Диметил3 ,5-Диметоксибензилоксикарбонилтриптофенил- Н -трет-бутилоксикарбонил- D -лизилСО-трет бутип )-тpeoнипфeнипaпaни/l- (O-тpQт-бyтил)-тpeoни№-(O-Jpвт-бyтип)cepингидpaзид Ддз-Трп- 15 -Л из (Бок)-Трн ( Бут)-Фен-Трн (Бу т)-Сер№ут)-Н И N И а. Раствор 5Д4 г (4,04 ммоль) соединени  формулы Ддз-Трп-)-,Лиз(Бoк)-Tpн(Бyт)Фeн-Tpн (Бyт)-OMe, полученное в примере 46, в 23 мл ДМФ смешивают с 7,53 мл гидразингидратаи оставл ют на 21 ч при комнатной температуре. При добавлении к рекционной смеси воды выпадает осадок, который отдел ют и кристаллизуют из смеси MeTaJiona с диизопропиловым эфиром, ncwiyча  целевое соединение, т.пл. 115-130 С, 0 9,2 (с li ДМФ)о Пример 48. ot , об -Диметил-3 ,5-Диметоксибензилоксикарбонилтриптофил -М -трет-бутилоксикарбонил- D -лизил- (О-Трет-бутил}-треонилфенилаланш1- (О-тр бутш1)-треонил(О-трат-бутил)-серил- S -тритилцистеин ХДдз-Трп- D -Л из (Бок)-Трн{Бут )-фен-Трн{Бут)-Сер(Бут)-Цис{Тр 2,15г {1,69ммоль) соединени  Ддз-1рп-В -Лиз{Бок)-Трн{Бут)-Фе1 -Трн{Бут)-Сер (ByT)-NHNHg,полученного в примере 47, раствор ют в 35 МП сухого перегнанного ЛМ охлаждают до -2О С и прибавл ют в нему 2,11 МП 2 н. раствора сол ной кислоты в эти,лацетате, .затем 0,233 мл (2,02 ммоль трет-бутилнитрита и перемешивают 15 мин при ; -15 С, рзаствор 0,615 г (1,69 ммол . соединени  формупы Н-Цис-(Трт)-ОН в 58 (5,92 ммоль) о ДМФ, содер)сащий 1,01 мл охла адают до -15 С диизопропилэтиламила и ввод т в полученную реакционную смесь, затем перемешивают еще при -15 С 1 ч и при 20-25 С в течение ночи,смесь упа ривают при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст) при 35 С, остаток растирают в поро шок с охлажденным льдом 1 н. раствором лимонной кислоты, фильтруют, промывают водой, сушат и получают целевое соединение . ЯМР-спектр (CDCtj ),§;, 13 и 1,2 (27Н), 1,47 (9Н), 1,7 (бН) 3,78 (6 6,3-7,5 (29Н), Пример49. Триптофил- К -трет -бутилокси1шрбонш1- J - пизил(О-трет- -бутил)-треонилфенилаланил- (О-тре -бутил) треонил-- (О-Трет-бутил)серил- S -григип- цистеш и -Л из (Бок).-Три(Бут)-Фен-Трн (Бут)-Сер (Бут)-Цис (Трт)- ОН Л . 2,18 г (1,36 ммоль) соед1шени  формулы Ддз-Трп- J) -Лиз(Бок)-Трн(Бут)-Фен-Трн (Бут)-Сер(Бут)Цис(Трт)нОН„ полученное в примере 48, раствор ют в 18 м смеси уксусной, кислот и воды (7:1:2), перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, растворитель отгон ют ,-остаток раствор ют в 15 мл метанола и концентрированным раствором аммиака до вод т рН доV6,5. Полученный раствор добавл ют по капл м в холодную воду, осадок отдел ют и сушат в эксикаторе над п тиокисью фосфора. Твердый продукт растирают в порошок несколько раз в смеси серного эфира с петроленным (1:1) и вновь сушат, получа  целевой продукт. Аминокислотный анализ: Лиз l.O; Три 1,94; Сер 0,58; Цис О,115.Фен 0,96. 58 П р и м е р 50. Трет-бутилоксикарбоншшланилглидил- $ -тритилцистеин-, ti трет бутилоксикарбоиидпизиласпарагинип- фенипаланипфенилаланилтриптофил-Д ет- бутилоксикарбонип-Р-лизил- (О-трет-бутил)-треонилфенипаланил- (О-трет-бутил)-треонил- (О-трет-бутил)-сериг1- З-григилцисгеин Бoк-Aлa-Гли-Цкc(Tpr)-Лиз(Бoк(-Acн-Фeн-Tpп-p-Лиз (Бoк)-Tpн(бyr)-Фeн-Tpн(Бyт)-Cep (Бу т)-Цис (Трг )-OHj. А1 алогично примеру 23, но в качестве первого гептапептида берут соединение фор-, мулы Бок-Ала-Гли-Цис (Трт) -Л из (Бок)-Аснфен-Фен- ) N Hj , полученное в примере 14, в качестве второго гепгапепгида берут соединение Н-T)ri- D -Лиз(Бок)-Трн (Бут)-Фен-Трн (Бут)-Сер (Бут)-Цис (Трт)ЭН , полученное в примере 49, получают целевой линейный тетрадеклпептид, которьсй выдел ют из реакционной смеси путем выцаривани  растворител , растирани  в порошок остатка последовательно в метаноле, охлажденном льдом 1 н. растворе лимонной кислоты, воде, к етанола и сушат. Этот продукт испопьзуюг на последующих стади х без дополнительной очистки. Аминокислотный анализ: Лиз 2,01; Асп l,00i Три 1,79; Сер 0,52; Гли 1,00; Ала 1,О1-5 Цис 0,12; Фен 2,93. П р и м е р 5 1. Циклический дисул1фщ трет-бутипоксикарбонилалавилглиципцистеи 1К -трет-бутилоксикарбониллизаласпарагенилфенилаланилфенилаланилтрилтофил- Ы -трет- бутоксикарбонил- 5 -л113ил-(О-трет-бутил)- треонилфенилаланил - (О-трет-бутил)-тpeoнил- (O тpeт-бyтил )-сершп1Истеин , Бок-Ала-ГлиЦис-Л из (Бок)-Асн-Фен-фен-Трп-Л из (Бо к)Трн (Бут)-Фен-Трн (Бут) -Сер(Бут)-Цис-О1 Ij . Аналогично примеру 43 линейный тетрадекапецтид формулы Бок-Ала-Гл1Г-Цис(Трт)Лиз (Бок)-Асл-Фен-Фен-Тр1т- J) (Бок)Трн (Бут)-Фен-Трн(Бут)-Сер(Бут)-Цис ОН, полученный в примере 5О, в растворе смеси ДМФ-метанол обрабатывают йодом, получа  целевой циклический дисульф1щный гетрадекапептид. Пример 52. ( Ъ -Лиз)-Соматостатин . Циклический дисульфид аланилглицилстеиниллизиласпарапшилфенилаланилфенилаланилтриптофил- D -лизилтреонилфенилаланилтреонилсерилцистеин И-Ала-Гли-Цис-Лиз ) -Л из-Трн -Фен -Т рнАсн-Фен-фен ТрпСер-Цис-OnJ . Аналогично примеру.25, но в качестве циклического дисульфида берут эквивалентное количество циклического jlиcyльфидa формулы Бок-Ала-Гли-Цис-Л из (Бок )-Асн-Фен-ФенТрп -Лиз(Бок)-Трн(Бут)(Бут)1;ер (Бут)-Цис-ОН, получают целевое соедино .;ие, , i :.;.-; ;.1:;ли): 289 .;л ( е 4420),282 HVi ( В 475О).

Аминокислотный анализ: Лиз 1,94; Асп 0,77; Трн 1,84, 1/2 Цис 1,36; Сер 0,86; Гли 1,ОО; Ала 0,97, Фен 2,97.

Claims (3)

1.Стюард Дж,, Янг Дж. Твердофазный синтез пептидов, i,, щ:, , с. 77.

2.Rtvie:i Zleon Е. F. Somatostatin. TotaE phase smthesls.. Amer. СКелт, Soc. ДЭ74, 96(9), 2486-2492.

3.Шредер Э. , /Гюбке К, Пептиды,М. , , 1969, т. Т, с, 116-190.

Приоритет по призпакам: , от 10.12. 73 - R -аминогруппа;

R карбоксильна  группа, ,

от Q 1.08.74 - R - водогюд,

дород, R -Н, R -СООН; R - MH.

R-H; R KHg R -COOfi; Лиз (,ли -Лиз.