DK148085B - Dipeptidet pyrglu-his(2,4-dinitrophenyl)-oh og fremgangsmaade til fremstilling af lh-rh og lh-rh-analoge peptider under anvendelse af dette dipeptid - Google Patents

Dipeptidet pyrglu-his(2,4-dinitrophenyl)-oh og fremgangsmaade til fremstilling af lh-rh og lh-rh-analoge peptider under anvendelse af dette dipeptid Download PDF

Info

Publication number
DK148085B
DK148085B DK061180AA DK61180A DK148085B DK 148085 B DK148085 B DK 148085B DK 061180A A DK061180A A DK 061180AA DK 61180 A DK61180 A DK 61180A DK 148085 B DK148085 B DK 148085B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dcc
glu
dnp
ser
dinitrophenyl
Prior art date
Application number
DK061180AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK61180A (da
DK148085C (da
Inventor
Wolfgang Koenig
Volker Teetz
Georg Jaeger
Rolf Geiger
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK61180A publication Critical patent/DK61180A/da
Publication of DK148085B publication Critical patent/DK148085B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK148085C publication Critical patent/DK148085C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S930/00—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/01—Peptide or protein sequence
    • Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i 148085 o
Den foreliggende opfindelse angår det hidtil ukendte dipeptid ^-Glu-His (Dnp) -OH, hvor Dnp betyder en 2,4-dini-trophenylgruppe.
Den foreliggende opfindelse angår desuden en frem-5 gangsmåde til fremstilling af LH-RH eller LH-RH-analoge peptider, der som N-terminalgruppe indeholder ^Glu-His, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter ^-Glu-His-(Dnp)-OH med den til det ønskede peptid svarende resterende peptiddel med fri amino- og beskyttet carboxylgruppe i et in-10 den for peptidkemien gængs opløsningsmiddel under tilsætning af 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (HOObt) og et carbodiimid og dernæst fraspalter dinitrophenylgruppen.
LH-RH er som bekendt et hormon fra hypothalamus med formlen 15 U^lu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (I) der udtømmer de gonadotrope hormoner LH og FSH i hypofysen.
På tale som LH-RH-analoge kommer peptider, hvori 20 enkelte eller flere aminosyrer i LH-RH er udvekslet, og/eller peptidkæden er varieret ved afkortning, forlængelse og/eller derivatisering. Af særlig betydning er her substitutioner af glycin i stilling 6 med D-aminosyrer og i stilling 10 med alkylaminer.
25 På tale som anden komponent til den her omhandlede fremgangsmåde kommer derfor først og fremmest octa- eller heptapeptider med den almene formel H-Trp-Ser-Tyr-X-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (II) 30 eller H-Trp-Ser-Tyr-X-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 (III) hvor X betyder Gly eller D-aminosyrer eller derivater deraf, såsom D-SerfBu^, D-Leu, D-Ala, D-Phe, D-Trp, D-Gln(cyclo-35 hexyl), D-Glu(OBut) og D-Lys(Boc).
148085 2 o
Det som udgangsforbindelse anvendte, hidtil ukendte dipeptidderivat ί-Glu-His(Dnp)-OH fremstilles på gængs måde, f.eks. ved omsætning af ^-Glu-His-OH med 2,4-dinitrofluor-benzen i vandholdig, med NaHCO^ pufret opløsning.
5 Som egnet opløsningsmiddel ved den her omhandlede fremgangsmåde anvender man af opløselighedsgrunde polære opløsningsmidler, såsom dimethylacetamid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, phosphorsyre-tris-(dimethylamid) eller N-methyl-pyrrolidon.
10 Syntesen kan bedst gennemføres ved mellem -10°C og stue temperatur. Man begynder fortrinsvis ved ca. 0°C og lader senere temperaturen stige til stuetemperatur.
Som kondensationsmiddel foretrækkes det let tilgængelige dicyclohexylcarbodiimid (DCC), dog kan der også 15 anvendes andre carbodiimider, såsom l-cyclohexyl-3-(2-morph-olino-ethyl)-carbodiimid-toluensulfonat eller l-ethyl-3--(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid. Som mellemprodukter dannes først peptider, der ved histidinets imid-azolring er beskyttet af dinitrophenylgruppen. Denne dinitro-20 phenylgruppe kan fraspaltes ved metoder, der er kendte inden for peptidkemien. Egnede fraspaltningsmetoder er f.eks. thiolyse [Biochem· Biophys. Res. Commun. 2£, 178 (1967); Biochemistry j}, 5122 (1970)] eller hydrazinolyse (Tetrahedron Letters 44, 4121 (1971)].
25 Det Dnp-holdige mellemprodukt isoleres ikke. Ef ter peptidkoblingen sættes f.eks. thioler, såsom mercap-toethanol eller ethylmercaptan eller hydrazin, til reaktionsblandingen, og efter endt fraspaltning af Dnp-grup-pen, hvilket let kan konstateres ved tyndlagschromatogra-30 fisk kontrol, oparbejdes blandingen. Hvis der anvendes hydrazin som afblokeringsreagens, er dimethylformamid ikke egnet som opløsningsmiddel, fordi det ikke er stabilt over for hydrazin.
Det er allerede kendt, at det til fremstillingen 35 af LH-RH samt dettes analoge er særlig egnet at sammenknytte ^-Glu-His-OH med den resterende del af de ønskede peptider ved hjælp af DCC under tilsætning af N-hydroxyfor-
O
3 U8085 bindeiser, der nedsætter racemisering, såsom N-hydroxysuc-cinimid (HONSu), l-hydroxyben2otriazol (HOBt), 3-hydroxy--4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (HOObt) eller N-hy-droxy-5-norbornen-endo-2,3-dicarboximid (HONB), jfr. Bio-5 chem. Biophys. Res. Commun 45, 767-773 (1971).
Ved højtryksvæskechromatografi (high pressure liquid chromatography = HPLC) er det imidlertid konstateret, at den delvise racemisering af histidinet ikke kan undgås ved denne fremgangsmåde (jvf. tabel I og II). Til nedsættelse 10 af racemiseringen af histidinet ved syntesen af histidin-peptider anbefales beskyttelse af imidazolringen ved hjælp af tosylgruppen (= Tos-gruppe) i litteraturen. En tilsvarende beskyttelse med 2,4-dinitrophenylgruppen (= Dnp-gruppej synes derimod mindre egnet på grund af en for stærk racemisering 15 af histidinet og tilbøjelighed til yderligere forureninger (Rec. Trav. Chim. Pay-Bas 93, 256 (1974)].
Det er derfor overraskende, at racemiseringen af histidinet reduceres til under 2% D-histidin, når man i udgangsstoffet t-Glu-His-OH beskytter histidinet med N^"1- 20 -2,4-dinitrophenylgruppen (Dnp) og anvender reaktionsbetin-gelseme ved den her omhandlede fremgangsmåde. Under samme betingelser kunne racemiseringen derimod ikke nedsættes til under 5% D-histidin med tosylgruppen som Nim-beskyttelse.
Sammenlignende undersøgelser ved LH-RH-syntesen, 25 idet man går ud fra forskellige carboxylkomponenter under anvendelse af forskellige kondensationsmetoder, er angivet i tabel I, og her er indholdet af [D-His^]-LH-RH bestemt ved hjælp af HPLC. Det fremgår af tabel I, at racemiseringen udelukkende kan nedsættes til under 2% D-histidin 30 j m ved anvendelse af metoden DCC-H00bt og N -Dnp-beskyttelse.
Tilsvarende viser sig ved syntesen af en LH-RH--analog som angivet i tabel II.
35
Tabel I
O
4 148085
Racemiseringsundersøgelser ved LH-RH-syntese 5 Syntesebetingelser analogt med eksempel 3-5.
HPLC: Søjle (0,4 x 25 cm) fyldt med "LiChrosorb ® SI 60"*^ fra Merck, elueringsmiddel: 310 chloroform, 190 methanol, 14 vand, 3,1 triethylamin, 1 myresyre (volumenenheder), elueringshastighed: 1 ml/minut, 10 R^555^ (LH-RH) = ca. 14,0 - 14,5 minutter RT ([D-His2]LH-RH) = ca. 17,5 - 18 minutter, 2
Carboxylkomponent_Metode_% [D-His ] LH-RH
15 Qlu-His-OH DCC/HOBt 23 " * DCC/HONB 15 " DCC/HONSu 15 " DCC/HOObt 12 20 Rlu-His(Tos)-OH DCC/HONSu 9 " DCC/HOObt 5
Rjlu-His(Dnp)-OH DCC/HOBt 25 " DCC/HONB 7 25 " DCC/HONSu 6 " DCC/HOObt 1-2 30 "LiChrosorb" ® er en kiselgel med en gennemsnitlig pore diameter på 60 Å.
)R^ = elueringstid 35
O
Tabel II
5
U808S
Racemiseringsundersøgelser ved syntesen af [D-Ser (Bu*~)6] LH-RH- (1-9) -nonapeptid-ethylamid 5
Syntesebetingelser analogt med eksempel 6 og 7.
HPLC; Søjle (0,4 x 25 cm) fyldt med "LiChrosorb ®SI 60" fra Merck, elueringsmiddel: 410 acetonitril, 29 methanol, 29 vand, 20 chloroform, 3,7 triethylamin, 1 myresyre (volu-10 menenheder), elueringshastighed: 2 ml/minut, R,j, ([D-Ser(But)6]LH-RH-(l-9)-nonepeptid-ethylamid) = 40 min.
R^, ([D-His^,D-Ser (Bu.^)6] LH-RH-(1-9)-nonapeptid-ethylamid) = 48 min.
2 15 Carboxylkomponent_Metode_% D-His -forbindelse ^-Glu-His-OH DCC/HOBt 20 " DCC/HONSu 11 " DCC/HONB 11 20 " DCC/HOObt 6
Rlu-His-(Dnp)-OH DCC/HOBt 12 " DCC/HONSu 4 " DCC/HONB 3 25 " DCC/HOObt 1-1,5
Eksempel 1
Fremstilling af ^Glu-His(Dnp)-OH * 0,5 H20 30 “ 30 g (100 mmol) ^-Glu-His-OH · H20 og 20 g (238 mmol)
NaHCO^ opløses i 200 ml vand. Dertil dryppes under omrøring en opløsning af 22,3 g (120 mmol) 2,4-dinitrofluorbenzen i 100 ml dioxan i løbet af 1 time. Der omrøres dernæst ved 35 stuetemperatur i 3 timer. Bundfaldet frasuges, og filtratet ekstraheres 2 gange med 200 ml ethylacetat pr. gang. Den vandige fase koncentreres. Remanensen opløses i 200 ml vand, og 120 ml 1 N HC1 tilsættes.
0 6
14808S
Den røde olie, der udfælder, afdekanteres og filtreres. Til den vandige opløsning sættes 300 ml n-butanol, der gennem-rystes godt, og faseblandingen lades henstå ved 4°C natten over. Det gule bundfald frasuges den næste dag og vaskes 5 med en ringe mængde n-butanol. Til fuldstændig fjernelse af endnu tilstedeværende Oilu-His-OH omrøres bundfaldet to gange med 300 ml vand pr. gang ved stuetemperatur i 1 time, det frasuges og tørres i vakuum over ^2^5* Skytte: 20 g, smp.: 235 - 241°C under sønderdeling.
10 Ια]^1 = -12,2° (c = 1, i eddikesyre) [a]^ = +18,9° (c = 1, i dimethylformamid)
Eksempel 2 15 _
Fremstilling af L<31u-His(Tos)-0H som sammenlignings-forbindelse til tabel I__ 3 g (10 mmol) ^-Glu-His-OH opløses med 2,3 g NaHCO^ 20 i 20 ml vand. Dertil dryppes langsomt en opløsning af 2,1 g (10% overskud) p-toluensulfochlorid i ca. 10 ml dioxan ved stuetemperatur og under omrøring. Efter endt tilsætning efteromrøres i yderligere 1 time. Opløsningen udrystes to gang med ether. Den vandige fase syrnes til en pH-værdi på 25 2 med 2 N HC1, og bundfaldet frasuges. Der eftervaskes med vand, og filterremanensen tørres i vakuum over P205.
Udbytte: 2,2 g.
Eksempel 3 30
Syntese af LH-RH med Rflu-His-OH ved forskellige koblingsmetoder ifølge tabel I______ 640 mg H-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-N^-di-35 tosylat og 150 mg ^lu-His-OH · HjO opløses i 3 ml dimethyl-acetamid. Dertil sættes 0,065 ml N-ethylmorpholin og 68 mg HOBt (eller 81 mg HOObt, 90 mg HONB, 57 mg HONSu). Der af- 0 148085 7 køles til 0°C, tilsættes 110 mg DCC, blandingen får lov at henstå ved 0°C i 1 time og omrøres ved stuetemperatur natten over. Der tilsættes 0,1 ml hydrazinhydrat den næste dag, omrøres ved stuetemperatur i 2 timer og frasuges. Fil-5 tratet fordeles mellem 30 ml n-butanol og 30 ml NaHCO^-opløsning. n-Butanolfasen koncentreres i højvakuum, og remanensen udrives med ether. Bundfaldet frasuges og tørres.
Derefter opløses forbindelsen i fortyndet eddikesyre og chro-matograferes over ca. 10 ml "Dowe3^Lx2" (acetat-form). Der 10 elueres med vand. Eluatet frysetørres. Udbytte: 500 - 600 mg.
Til yderligere rensning underkastes det fremkomne rå-LH-RH en fordelingschromatografi på en hydroxypropyleret tværbundet dextrangel analogt med eksempel 1 e i DE-AS nr. 24 38 350. Udbytte af rent LH-RH: ca. 250 - 300 mg.
15
Eksempel 4
Syntese af LH-RH med ^-Glu-His (Tos)-OH ved forskel-lige koblingsmetoder ifølge tabel I_ 20 640 mg H-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2-di-tosylat og 210 mg ^-Glu-His(Tos)-OH opløses i 3 ml dimethyl-acetamid. Dertil sættes 0,065 ml N-ethylmorpholin og 81 mg HOObt (eller 57 mg HONSu). Der afkøles til 0°C, tilsættes 25 110 mg DCC, lades henstå ved 0°C i 1 time og omrøres ved stuetemperatur natten over. Yderligere oparbejdning og rensning som i eksempel 3. Udbytte: 275 mg (eller 250 mg).
Eksempel 5 30 Π
Syntese af LH-RH med M31u-His(Dnp)-OH ved forske1- lige koblingsmetoder ifølge tabel I_
11 g (25 mmol) t-Glu-His(Dnp)-OH * 0,5 H20 og 32 g 35 (25 mmol) H-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 * 2 TosOH
opløses i 150 ml dimethylacetamid. Der tilsættes 4,07 g HOObt (= 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin) 8 0 148085 (eller 3f4 g HOBt, 4,5 g HONB, 2,9 g HONSu), afkøles til 0°C og tilsættes dernæst 3,25 ml N-ethylmorpholin og 5,5 g DCC. Der omrøres ved 0°C i 1 time og ved stuetemperatur natten over. Det udfældede bundfald frasuges. Der efter-5 vaskes med en ringe mængde dimethylacetamid. Til filtratet sættes 2,5 ml 100% hydrazinhydrat, og der omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Der dannes en sort opløsning. Peptidet fældes med 1250 ml ethylacetat. Bundfaldet frasuges og vaskes med ethylacetat. Bundfaldet opløses i 430 ml meth-10 anol, og peptidet fældes på ny med 1400 ml ethylacetat.
Bundfaldet frasuges, opløses i 1000 ml n-butanol og ud-rystes én gang med 1000 ml mættet NaHCO-j-opløsning og derefter yderligere én gang med 750 ml mættet NaHCO-j-opløsning. n-Butanolfasen koncentreres i højvakuum. Remanensen udrives 15 med ethylacetat og tørres. Råudbytter: ca. 25 g. Yderligere rensning analogt med eksempel 3. Udbytte: 12 - 14 g.
Eksempel 6 20 Syntese af [D-Ser(Bu^)LH-RH-(1-9)-nonapeptid- -ethylamid med ^-Glu-His (Dnp)-OH ved forskellige koblings-metoder ifølge tabel II_ 11 g (25 mmol) ^Glu-His(Dnp)-OH 0,5 H20 og 26,6 g 25 (25 mmol) H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Bu*") -Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 · 2 HC1 opløses i 150 ml dimethylacetamid. Dertil sættes 4,07 g 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (= HOOBt) (eller 3,4 g HOBt, 4,5 g HONB eller 2,9 g HONSu), og der afkøles til 0°C. Dertil sættes 3,25 ml N-ethylmorpholin og 30 5,5 g DCC. Der omrøres ved 0°C i 1 time og ved stuetemperatur natten over. Det udfældede bundfald frasuges og vaskes med 50 ml dimethylacetamid. Til filtratet sættes 2,5 ml 100% hydrazinhydrat. Der omrøres ved stuetemperatur i 4 timer, og peptidet udfældes med 1250 ml ethylacetat. Bund-35 faldet frasuges og vaskes godt med ethylacetat. Dernæst opløses forbindelsen i 430 ml methanol. Peptidet fældes på ny med 1400 ml ethylacetat. Bundfaldet opløses i 1000 ml 0 148085 9 n-butanol og udrys tes én gang med 1000 ml mættet NaHCO^--opløsning og dernæst én gang med 750 ml mættet NaHCO^-op-løsning. n-Butanolfasen koncentreres, og remanensen udrives med ethylacetat. Bundfaldet frasuges, vaskes med ethylacetat 5 og tørres. Udbytte: 18,7 g.
Til omdannelse til acetatet opløses den ovenfor fremkomne forbindelse i 50 ml vand og 5 ml eddikesyre, og den chromatograferes over 230 ml "Dowe^Lx2" (acetat-form).
Der elueres med vand. De fraktioner, der indeholder forbin-10 delsen, forenes og frysetørres. Udbytte: ca. 15,0 g.
[a]33 = -40° (c = 1, i methanol).
Yderligere rensning analogt med eksempel 3.
Udbytte: ca. 9,5 - 11 g.
15 Eksempel 7
Syntese af [D-Ser(Bu^)LH-RH-(1-9)-nonapeptid--ethylamid med ^-Glu-His-OH ved forskellige koblingsmetoder ifølge tabel II_ 20 532 mg H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu^J-Leu-Arg-Pro-NIK^H,-^ HC1 og 150 mg ^-Glu-His-0H*H20 opløses i 3 ml dimethylacetamid.
Dertil sættes 0,065 ml N-ethylmorpholin og 68 mg HOBt (eller 81 mg HOOBt, 90 mg HONB eller 57 mg HONSu). Der afkøles 25 til 0°C, tilsættes 110 mg DCC og omrøres ved 0°C i 1 time og ved stuetemperatur natten over. Oparbejdning og rensning analogt med eksempel 3. Udbytte: 104 - 207 mg.
DK61180A 1979-02-14 1980-02-13 Dipeptidet pyrglu-his(2,4-dinitrophenyl)-oh og fremgangsmaade til fremstilling af lh-rh og lh-rh-analoge peptider under anvendelse af dette dipeptid DK148085C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2905502A DE2905502C2 (de) 1979-02-14 1979-02-14 Verfahren zur Herstellung von LH-RH bzw. LH-RH-Analoga und Pyroglutamyl-N&uarr;i&uarr;m&uarr;-dinitrophenyl-histidin
DE2905502 1979-02-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK61180A DK61180A (da) 1980-08-15
DK148085B true DK148085B (da) 1985-02-25
DK148085C DK148085C (da) 1985-08-12

Family

ID=6062835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK61180A DK148085C (da) 1979-02-14 1980-02-13 Dipeptidet pyrglu-his(2,4-dinitrophenyl)-oh og fremgangsmaade til fremstilling af lh-rh og lh-rh-analoge peptider under anvendelse af dette dipeptid

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4275001A (da)
EP (1) EP0014911B1 (da)
JP (2) JPS55111449A (da)
AR (1) AR227386A1 (da)
AT (1) ATE2316T1 (da)
AU (1) AU532335B2 (da)
CA (1) CA1144160A (da)
DE (2) DE2905502C2 (da)
DK (1) DK148085C (da)
ES (1) ES488382A1 (da)
HU (1) HU182067B (da)
IL (1) IL59362A (da)
ZA (1) ZA80817B (da)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3020941A1 (de) * 1980-06-03 1981-12-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Nonapeptid, verfahren zu seiner herstellung, dieses enthaltendes mittel und seine verwendung
DE3421303A1 (de) * 1984-06-08 1985-12-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Salze aus 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin und amino-verbindungen
GB2187461A (en) * 1986-02-03 1987-09-09 Medical Res Council Monitoring method for the synthesis of a linear of amino acid residues
AT388918B (de) * 1987-10-08 1989-09-25 Hoechst Ag Aminosaeure-oobt-ester
US20040258672A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-23 Monash University Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration
US20050020524A1 (en) * 1999-04-15 2005-01-27 Monash University Hematopoietic stem cell gene therapy
US20070274946A1 (en) * 1999-04-15 2007-11-29 Norwood Immunoloty, Ltd. Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation
US20040265285A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-30 Monash University Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration
US20040259803A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-23 Monash University Disease prevention by reactivation of the thymus
US20040241842A1 (en) * 1999-04-15 2004-12-02 Monash University Stimulation of thymus for vaccination development
AUPR074500A0 (en) * 2000-10-13 2000-11-09 Monash University Treatment of t cell disorders
US20060088512A1 (en) * 2001-10-15 2006-04-27 Monash University Treatment of T cell disorders
US20080279812A1 (en) * 2003-12-05 2008-11-13 Norwood Immunology, Ltd. Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation
RU2442791C1 (ru) * 2010-07-08 2012-02-20 Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" Способ получения бусерелина и промежуточные соединения для его получения

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2211101A1 (de) * 1972-03-08 1973-09-13 Hoechst Ag Neues dekapeptid mit hormon-wirkung
NO139560C (no) * 1972-04-29 1979-04-04 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater
US3888836A (en) * 1972-05-30 1975-06-10 Merck & Co Inc Pentapeptide intermediate of lhrh and derivatives thereof
US3931138A (en) * 1973-03-13 1976-01-06 Abbott Laboratories N-carbobenzoxy-pyroglutamyl-histidine
IT1045531B (it) * 1973-10-19 1980-05-10 Serono Ist Farm Prodesso per la preparazione di l.piroslutamil.l.istidil.l.prolinamide sintetica,trh
US4083967A (en) * 1973-11-01 1978-04-11 Burroughs Wellcome Co. Nona- and decapeptides
US3959248A (en) * 1974-04-03 1976-05-25 Merck & Co., Inc. Analogs of thyrotropin-releasing hormone
NL7505590A (nl) * 1974-05-18 1975-11-20 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van peptiden met lh-rh/fsh-rh-werking.
ZA754724B (en) * 1974-08-28 1976-06-30 Hoffmann La Roche Amide
NZ181036A (en) * 1975-06-12 1978-12-18 A Schally Luteinising hormone releasing hormone analogues and intermediates therefor
GB1559610A (en) * 1975-10-31 1980-01-23 Armour Pharma Synthesis of peptides
US4218439A (en) * 1977-07-14 1980-08-19 The Salk Institute For Biological Studies Peptide which inhibits gonadal function
HU177134B (en) * 1977-07-18 1981-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing angiotensin ii analogues containing alpha-hydroxy-acid in position 1 with angiotensin ii antagonist activity

Also Published As

Publication number Publication date
DE2905502C2 (de) 1982-07-15
ATE2316T1 (de) 1983-02-15
IL59362A0 (en) 1980-05-30
DK61180A (da) 1980-08-15
JPS55111449A (en) 1980-08-28
US4275001A (en) 1981-06-23
JPS6317839B2 (da) 1988-04-15
HU182067B (en) 1983-12-28
DK148085C (da) 1985-08-12
AU5548180A (en) 1980-08-21
EP0014911B1 (de) 1983-01-26
CA1144160A (en) 1983-04-05
EP0014911A2 (de) 1980-09-03
AU532335B2 (en) 1983-09-29
JPS62277397A (ja) 1987-12-02
DE3061712D1 (en) 1983-03-03
JPS6345398B2 (da) 1988-09-09
IL59362A (en) 1982-12-31
ES488382A1 (es) 1980-10-01
ZA80817B (en) 1981-01-28
DE2905502A1 (de) 1980-09-04
EP0014911A3 (en) 1980-11-26
AR227386A1 (es) 1982-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3992365A (en) Agonist analogues of luteinizing hormone releasing hormone
US3853837A (en) Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor
SU910116A3 (ru) Способ получени полипептидов или их солей
US4935491A (en) Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine
US4086219A (en) Nonapeptides and methods for their production
Bodanszky et al. Synthesis of arginine-containing peptides through their ornithine analogs. Synthesis of arginine vasopressin, arginine vasotocin, and L-histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophylglycine
DK148085B (da) Dipeptidet pyrglu-his(2,4-dinitrophenyl)-oh og fremgangsmaade til fremstilling af lh-rh og lh-rh-analoge peptider under anvendelse af dette dipeptid
Dutta et al. Synthesis and biological activity of highly active. alpha.-aza analogs of luliberin
US4072668A (en) LH-RH Analogs
US3884897A (en) Process for the manufacture of insulin, analogs and derivatives thereof
CA1137467A (en) Process for the preparation of somatostatin
Hase et al. 1, 6-Aminosuberic acid analogs of lysine-and arginine-vasopressin and-vasotocin. Synthesis and biological properties
US4636490A (en) Novel peptidic derivatives inhibiting gastric secretion, process for preparing them and drugs containing them
US4083967A (en) Nona- and decapeptides
US4491541A (en) Peptides
Bodanszky et al. Cholecystokinin-pancreozymin. I. Synthesis of peptides corresponding to the N-terminal sequence
Nestor Jr et al. [4-Phenylalanine] oxytocin, an inhibitor of the antidiuretic effect of 8-arginine-vasopressin
CA1245638A (en) Cyclic peptides having somatostatin activity
FUJII et al. Studies on Peptides. LII. Application of the Trifluoromethanesulphonic Acid Procedure to the Synthesis of a Peptide with Somatostatin Activity
Dutta et al. Polypeptides. Part 15. Synthesis and biological activity of α-aza-analogues of luliberin modified in positions 6 and 10
EP0227410A2 (en) Peptide derivatives, their production and use
US4261887A (en) Peptide compositions
KR850000411B1 (ko) Lh-rh 또는 lh-rh 동족체의 제조방법
FUJII et al. Studies on Peptides. CXXXIX.: Solution Synthesis of a 42-Residue Peptide Corresponding to the Entire Amino Acid Sequence of Human Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP)
CA1149378A (en) Process for the manufacture of lh-rh and lh-rh analogs using glu-his(dnp)-oh