DK148085B - Dipeptidet pyrglu-his(2,4-dinitrophenyl)-oh og fremgangsmaade til fremstilling af lh-rh og lh-rh-analoge peptider under anvendelse af dette dipeptid - Google Patents
Dipeptidet pyrglu-his(2,4-dinitrophenyl)-oh og fremgangsmaade til fremstilling af lh-rh og lh-rh-analoge peptider under anvendelse af dette dipeptid Download PDFInfo
- Publication number
- DK148085B DK148085B DK061180AA DK61180A DK148085B DK 148085 B DK148085 B DK 148085B DK 061180A A DK061180A A DK 061180AA DK 61180 A DK61180 A DK 61180A DK 148085 B DK148085 B DK 148085B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dcc
- glu
- dnp
- ser
- dinitrophenyl
- Prior art date
Links
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 title description 19
- 101000904177 Clupea pallasii Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 title description 16
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 title description 16
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 title description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 9
- -1 2,4-DINITROPHENYL Chemical class 0.000 title description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 8
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 5
- HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N Glu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 HKTRDWYCAUTRRL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 3
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N D-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- QWYWGMVYEXKTAD-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)methanediimine;phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 QWYWGMVYEXKTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000007079 thiolysis reaction Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06173—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Glp-amino acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/13—Luteinizing hormone-releasing hormone; related peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 148085 o
Den foreliggende opfindelse angår det hidtil ukendte dipeptid ^-Glu-His (Dnp) -OH, hvor Dnp betyder en 2,4-dini-trophenylgruppe.
Den foreliggende opfindelse angår desuden en frem-5 gangsmåde til fremstilling af LH-RH eller LH-RH-analoge peptider, der som N-terminalgruppe indeholder ^Glu-His, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter ^-Glu-His-(Dnp)-OH med den til det ønskede peptid svarende resterende peptiddel med fri amino- og beskyttet carboxylgruppe i et in-10 den for peptidkemien gængs opløsningsmiddel under tilsætning af 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (HOObt) og et carbodiimid og dernæst fraspalter dinitrophenylgruppen.
LH-RH er som bekendt et hormon fra hypothalamus med formlen 15 U^lu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (I) der udtømmer de gonadotrope hormoner LH og FSH i hypofysen.
På tale som LH-RH-analoge kommer peptider, hvori 20 enkelte eller flere aminosyrer i LH-RH er udvekslet, og/eller peptidkæden er varieret ved afkortning, forlængelse og/eller derivatisering. Af særlig betydning er her substitutioner af glycin i stilling 6 med D-aminosyrer og i stilling 10 med alkylaminer.
25 På tale som anden komponent til den her omhandlede fremgangsmåde kommer derfor først og fremmest octa- eller heptapeptider med den almene formel H-Trp-Ser-Tyr-X-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (II) 30 eller H-Trp-Ser-Tyr-X-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 (III) hvor X betyder Gly eller D-aminosyrer eller derivater deraf, såsom D-SerfBu^, D-Leu, D-Ala, D-Phe, D-Trp, D-Gln(cyclo-35 hexyl), D-Glu(OBut) og D-Lys(Boc).
148085 2 o
Det som udgangsforbindelse anvendte, hidtil ukendte dipeptidderivat ί-Glu-His(Dnp)-OH fremstilles på gængs måde, f.eks. ved omsætning af ^-Glu-His-OH med 2,4-dinitrofluor-benzen i vandholdig, med NaHCO^ pufret opløsning.
5 Som egnet opløsningsmiddel ved den her omhandlede fremgangsmåde anvender man af opløselighedsgrunde polære opløsningsmidler, såsom dimethylacetamid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, phosphorsyre-tris-(dimethylamid) eller N-methyl-pyrrolidon.
10 Syntesen kan bedst gennemføres ved mellem -10°C og stue temperatur. Man begynder fortrinsvis ved ca. 0°C og lader senere temperaturen stige til stuetemperatur.
Som kondensationsmiddel foretrækkes det let tilgængelige dicyclohexylcarbodiimid (DCC), dog kan der også 15 anvendes andre carbodiimider, såsom l-cyclohexyl-3-(2-morph-olino-ethyl)-carbodiimid-toluensulfonat eller l-ethyl-3--(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid. Som mellemprodukter dannes først peptider, der ved histidinets imid-azolring er beskyttet af dinitrophenylgruppen. Denne dinitro-20 phenylgruppe kan fraspaltes ved metoder, der er kendte inden for peptidkemien. Egnede fraspaltningsmetoder er f.eks. thiolyse [Biochem· Biophys. Res. Commun. 2£, 178 (1967); Biochemistry j}, 5122 (1970)] eller hydrazinolyse (Tetrahedron Letters 44, 4121 (1971)].
25 Det Dnp-holdige mellemprodukt isoleres ikke. Ef ter peptidkoblingen sættes f.eks. thioler, såsom mercap-toethanol eller ethylmercaptan eller hydrazin, til reaktionsblandingen, og efter endt fraspaltning af Dnp-grup-pen, hvilket let kan konstateres ved tyndlagschromatogra-30 fisk kontrol, oparbejdes blandingen. Hvis der anvendes hydrazin som afblokeringsreagens, er dimethylformamid ikke egnet som opløsningsmiddel, fordi det ikke er stabilt over for hydrazin.
Det er allerede kendt, at det til fremstillingen 35 af LH-RH samt dettes analoge er særlig egnet at sammenknytte ^-Glu-His-OH med den resterende del af de ønskede peptider ved hjælp af DCC under tilsætning af N-hydroxyfor-
O
3 U8085 bindeiser, der nedsætter racemisering, såsom N-hydroxysuc-cinimid (HONSu), l-hydroxyben2otriazol (HOBt), 3-hydroxy--4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (HOObt) eller N-hy-droxy-5-norbornen-endo-2,3-dicarboximid (HONB), jfr. Bio-5 chem. Biophys. Res. Commun 45, 767-773 (1971).
Ved højtryksvæskechromatografi (high pressure liquid chromatography = HPLC) er det imidlertid konstateret, at den delvise racemisering af histidinet ikke kan undgås ved denne fremgangsmåde (jvf. tabel I og II). Til nedsættelse 10 af racemiseringen af histidinet ved syntesen af histidin-peptider anbefales beskyttelse af imidazolringen ved hjælp af tosylgruppen (= Tos-gruppe) i litteraturen. En tilsvarende beskyttelse med 2,4-dinitrophenylgruppen (= Dnp-gruppej synes derimod mindre egnet på grund af en for stærk racemisering 15 af histidinet og tilbøjelighed til yderligere forureninger (Rec. Trav. Chim. Pay-Bas 93, 256 (1974)].
Det er derfor overraskende, at racemiseringen af histidinet reduceres til under 2% D-histidin, når man i udgangsstoffet t-Glu-His-OH beskytter histidinet med N^"1- 20 -2,4-dinitrophenylgruppen (Dnp) og anvender reaktionsbetin-gelseme ved den her omhandlede fremgangsmåde. Under samme betingelser kunne racemiseringen derimod ikke nedsættes til under 5% D-histidin med tosylgruppen som Nim-beskyttelse.
Sammenlignende undersøgelser ved LH-RH-syntesen, 25 idet man går ud fra forskellige carboxylkomponenter under anvendelse af forskellige kondensationsmetoder, er angivet i tabel I, og her er indholdet af [D-His^]-LH-RH bestemt ved hjælp af HPLC. Det fremgår af tabel I, at racemiseringen udelukkende kan nedsættes til under 2% D-histidin 30 j m ved anvendelse af metoden DCC-H00bt og N -Dnp-beskyttelse.
Tilsvarende viser sig ved syntesen af en LH-RH--analog som angivet i tabel II.
35
Tabel I
O
4 148085
Racemiseringsundersøgelser ved LH-RH-syntese 5 Syntesebetingelser analogt med eksempel 3-5.
HPLC: Søjle (0,4 x 25 cm) fyldt med "LiChrosorb ® SI 60"*^ fra Merck, elueringsmiddel: 310 chloroform, 190 methanol, 14 vand, 3,1 triethylamin, 1 myresyre (volumenenheder), elueringshastighed: 1 ml/minut, 10 R^555^ (LH-RH) = ca. 14,0 - 14,5 minutter RT ([D-His2]LH-RH) = ca. 17,5 - 18 minutter, 2
Carboxylkomponent_Metode_% [D-His ] LH-RH
15 Qlu-His-OH DCC/HOBt 23 " * DCC/HONB 15 " DCC/HONSu 15 " DCC/HOObt 12 20 Rlu-His(Tos)-OH DCC/HONSu 9 " DCC/HOObt 5
Rjlu-His(Dnp)-OH DCC/HOBt 25 " DCC/HONB 7 25 " DCC/HONSu 6 " DCC/HOObt 1-2 30 "LiChrosorb" ® er en kiselgel med en gennemsnitlig pore diameter på 60 Å.
)R^ = elueringstid 35
O
Tabel II
5
U808S
Racemiseringsundersøgelser ved syntesen af [D-Ser (Bu*~)6] LH-RH- (1-9) -nonapeptid-ethylamid 5
Syntesebetingelser analogt med eksempel 6 og 7.
HPLC; Søjle (0,4 x 25 cm) fyldt med "LiChrosorb ®SI 60" fra Merck, elueringsmiddel: 410 acetonitril, 29 methanol, 29 vand, 20 chloroform, 3,7 triethylamin, 1 myresyre (volu-10 menenheder), elueringshastighed: 2 ml/minut, R,j, ([D-Ser(But)6]LH-RH-(l-9)-nonepeptid-ethylamid) = 40 min.
R^, ([D-His^,D-Ser (Bu.^)6] LH-RH-(1-9)-nonapeptid-ethylamid) = 48 min.
2 15 Carboxylkomponent_Metode_% D-His -forbindelse ^-Glu-His-OH DCC/HOBt 20 " DCC/HONSu 11 " DCC/HONB 11 20 " DCC/HOObt 6
Rlu-His-(Dnp)-OH DCC/HOBt 12 " DCC/HONSu 4 " DCC/HONB 3 25 " DCC/HOObt 1-1,5
Eksempel 1
Fremstilling af ^Glu-His(Dnp)-OH * 0,5 H20 30 “ 30 g (100 mmol) ^-Glu-His-OH · H20 og 20 g (238 mmol)
NaHCO^ opløses i 200 ml vand. Dertil dryppes under omrøring en opløsning af 22,3 g (120 mmol) 2,4-dinitrofluorbenzen i 100 ml dioxan i løbet af 1 time. Der omrøres dernæst ved 35 stuetemperatur i 3 timer. Bundfaldet frasuges, og filtratet ekstraheres 2 gange med 200 ml ethylacetat pr. gang. Den vandige fase koncentreres. Remanensen opløses i 200 ml vand, og 120 ml 1 N HC1 tilsættes.
0 6
14808S
Den røde olie, der udfælder, afdekanteres og filtreres. Til den vandige opløsning sættes 300 ml n-butanol, der gennem-rystes godt, og faseblandingen lades henstå ved 4°C natten over. Det gule bundfald frasuges den næste dag og vaskes 5 med en ringe mængde n-butanol. Til fuldstændig fjernelse af endnu tilstedeværende Oilu-His-OH omrøres bundfaldet to gange med 300 ml vand pr. gang ved stuetemperatur i 1 time, det frasuges og tørres i vakuum over ^2^5* Skytte: 20 g, smp.: 235 - 241°C under sønderdeling.
10 Ια]^1 = -12,2° (c = 1, i eddikesyre) [a]^ = +18,9° (c = 1, i dimethylformamid)
Eksempel 2 15 _
Fremstilling af L<31u-His(Tos)-0H som sammenlignings-forbindelse til tabel I__ 3 g (10 mmol) ^-Glu-His-OH opløses med 2,3 g NaHCO^ 20 i 20 ml vand. Dertil dryppes langsomt en opløsning af 2,1 g (10% overskud) p-toluensulfochlorid i ca. 10 ml dioxan ved stuetemperatur og under omrøring. Efter endt tilsætning efteromrøres i yderligere 1 time. Opløsningen udrystes to gang med ether. Den vandige fase syrnes til en pH-værdi på 25 2 med 2 N HC1, og bundfaldet frasuges. Der eftervaskes med vand, og filterremanensen tørres i vakuum over P205.
Udbytte: 2,2 g.
Eksempel 3 30
Syntese af LH-RH med Rflu-His-OH ved forskellige koblingsmetoder ifølge tabel I______ 640 mg H-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-N^-di-35 tosylat og 150 mg ^lu-His-OH · HjO opløses i 3 ml dimethyl-acetamid. Dertil sættes 0,065 ml N-ethylmorpholin og 68 mg HOBt (eller 81 mg HOObt, 90 mg HONB, 57 mg HONSu). Der af- 0 148085 7 køles til 0°C, tilsættes 110 mg DCC, blandingen får lov at henstå ved 0°C i 1 time og omrøres ved stuetemperatur natten over. Der tilsættes 0,1 ml hydrazinhydrat den næste dag, omrøres ved stuetemperatur i 2 timer og frasuges. Fil-5 tratet fordeles mellem 30 ml n-butanol og 30 ml NaHCO^-opløsning. n-Butanolfasen koncentreres i højvakuum, og remanensen udrives med ether. Bundfaldet frasuges og tørres.
Derefter opløses forbindelsen i fortyndet eddikesyre og chro-matograferes over ca. 10 ml "Dowe3^Lx2" (acetat-form). Der 10 elueres med vand. Eluatet frysetørres. Udbytte: 500 - 600 mg.
Til yderligere rensning underkastes det fremkomne rå-LH-RH en fordelingschromatografi på en hydroxypropyleret tværbundet dextrangel analogt med eksempel 1 e i DE-AS nr. 24 38 350. Udbytte af rent LH-RH: ca. 250 - 300 mg.
15
Eksempel 4
Syntese af LH-RH med ^-Glu-His (Tos)-OH ved forskel-lige koblingsmetoder ifølge tabel I_ 20 640 mg H-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2-di-tosylat og 210 mg ^-Glu-His(Tos)-OH opløses i 3 ml dimethyl-acetamid. Dertil sættes 0,065 ml N-ethylmorpholin og 81 mg HOObt (eller 57 mg HONSu). Der afkøles til 0°C, tilsættes 25 110 mg DCC, lades henstå ved 0°C i 1 time og omrøres ved stuetemperatur natten over. Yderligere oparbejdning og rensning som i eksempel 3. Udbytte: 275 mg (eller 250 mg).
Eksempel 5 30 Π
Syntese af LH-RH med M31u-His(Dnp)-OH ved forske1- lige koblingsmetoder ifølge tabel I_
11 g (25 mmol) t-Glu-His(Dnp)-OH * 0,5 H20 og 32 g 35 (25 mmol) H-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 * 2 TosOH
opløses i 150 ml dimethylacetamid. Der tilsættes 4,07 g HOObt (= 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin) 8 0 148085 (eller 3f4 g HOBt, 4,5 g HONB, 2,9 g HONSu), afkøles til 0°C og tilsættes dernæst 3,25 ml N-ethylmorpholin og 5,5 g DCC. Der omrøres ved 0°C i 1 time og ved stuetemperatur natten over. Det udfældede bundfald frasuges. Der efter-5 vaskes med en ringe mængde dimethylacetamid. Til filtratet sættes 2,5 ml 100% hydrazinhydrat, og der omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Der dannes en sort opløsning. Peptidet fældes med 1250 ml ethylacetat. Bundfaldet frasuges og vaskes med ethylacetat. Bundfaldet opløses i 430 ml meth-10 anol, og peptidet fældes på ny med 1400 ml ethylacetat.
Bundfaldet frasuges, opløses i 1000 ml n-butanol og ud-rystes én gang med 1000 ml mættet NaHCO-j-opløsning og derefter yderligere én gang med 750 ml mættet NaHCO-j-opløsning. n-Butanolfasen koncentreres i højvakuum. Remanensen udrives 15 med ethylacetat og tørres. Råudbytter: ca. 25 g. Yderligere rensning analogt med eksempel 3. Udbytte: 12 - 14 g.
Eksempel 6 20 Syntese af [D-Ser(Bu^)LH-RH-(1-9)-nonapeptid- -ethylamid med ^-Glu-His (Dnp)-OH ved forskellige koblings-metoder ifølge tabel II_ 11 g (25 mmol) ^Glu-His(Dnp)-OH 0,5 H20 og 26,6 g 25 (25 mmol) H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser (Bu*") -Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 · 2 HC1 opløses i 150 ml dimethylacetamid. Dertil sættes 4,07 g 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin (= HOOBt) (eller 3,4 g HOBt, 4,5 g HONB eller 2,9 g HONSu), og der afkøles til 0°C. Dertil sættes 3,25 ml N-ethylmorpholin og 30 5,5 g DCC. Der omrøres ved 0°C i 1 time og ved stuetemperatur natten over. Det udfældede bundfald frasuges og vaskes med 50 ml dimethylacetamid. Til filtratet sættes 2,5 ml 100% hydrazinhydrat. Der omrøres ved stuetemperatur i 4 timer, og peptidet udfældes med 1250 ml ethylacetat. Bund-35 faldet frasuges og vaskes godt med ethylacetat. Dernæst opløses forbindelsen i 430 ml methanol. Peptidet fældes på ny med 1400 ml ethylacetat. Bundfaldet opløses i 1000 ml 0 148085 9 n-butanol og udrys tes én gang med 1000 ml mættet NaHCO^--opløsning og dernæst én gang med 750 ml mættet NaHCO^-op-løsning. n-Butanolfasen koncentreres, og remanensen udrives med ethylacetat. Bundfaldet frasuges, vaskes med ethylacetat 5 og tørres. Udbytte: 18,7 g.
Til omdannelse til acetatet opløses den ovenfor fremkomne forbindelse i 50 ml vand og 5 ml eddikesyre, og den chromatograferes over 230 ml "Dowe^Lx2" (acetat-form).
Der elueres med vand. De fraktioner, der indeholder forbin-10 delsen, forenes og frysetørres. Udbytte: ca. 15,0 g.
[a]33 = -40° (c = 1, i methanol).
Yderligere rensning analogt med eksempel 3.
Udbytte: ca. 9,5 - 11 g.
15 Eksempel 7
Syntese af [D-Ser(Bu^)LH-RH-(1-9)-nonapeptid--ethylamid med ^-Glu-His-OH ved forskellige koblingsmetoder ifølge tabel II_ 20 532 mg H-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu^J-Leu-Arg-Pro-NIK^H,-^ HC1 og 150 mg ^-Glu-His-0H*H20 opløses i 3 ml dimethylacetamid.
Dertil sættes 0,065 ml N-ethylmorpholin og 68 mg HOBt (eller 81 mg HOOBt, 90 mg HONB eller 57 mg HONSu). Der afkøles 25 til 0°C, tilsættes 110 mg DCC og omrøres ved 0°C i 1 time og ved stuetemperatur natten over. Oparbejdning og rensning analogt med eksempel 3. Udbytte: 104 - 207 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2905502 | 1979-02-14 | ||
| DE2905502A DE2905502C2 (de) | 1979-02-14 | 1979-02-14 | Verfahren zur Herstellung von LH-RH bzw. LH-RH-Analoga und Pyroglutamyl-N↑i↑m↑-dinitrophenyl-histidin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK61180A DK61180A (da) | 1980-08-15 |
| DK148085B true DK148085B (da) | 1985-02-25 |
| DK148085C DK148085C (da) | 1985-08-12 |
Family
ID=6062835
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK61180A DK148085C (da) | 1979-02-14 | 1980-02-13 | Dipeptidet pyrglu-his(2,4-dinitrophenyl)-oh og fremgangsmaade til fremstilling af lh-rh og lh-rh-analoge peptider under anvendelse af dette dipeptid |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4275001A (da) |
| EP (1) | EP0014911B1 (da) |
| JP (2) | JPS55111449A (da) |
| AR (1) | AR227386A1 (da) |
| AT (1) | ATE2316T1 (da) |
| AU (1) | AU532335B2 (da) |
| CA (1) | CA1144160A (da) |
| DE (2) | DE2905502C2 (da) |
| DK (1) | DK148085C (da) |
| ES (1) | ES488382A1 (da) |
| HU (1) | HU182067B (da) |
| IL (1) | IL59362A (da) |
| ZA (1) | ZA80817B (da) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3020941A1 (de) * | 1980-06-03 | 1981-12-17 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Nonapeptid, verfahren zu seiner herstellung, dieses enthaltendes mittel und seine verwendung |
| DE3421303A1 (de) * | 1984-06-08 | 1985-12-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Salze aus 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin und amino-verbindungen |
| GB2187461A (en) * | 1986-02-03 | 1987-09-09 | Medical Res Council | Monitoring method for the synthesis of a linear of amino acid residues |
| AT388918B (de) * | 1987-10-08 | 1989-09-25 | Hoechst Ag | Aminosaeure-oobt-ester |
| AUPR074500A0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-09 | Monash University | Treatment of t cell disorders |
| US20040265285A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-30 | Monash University | Normalization of defective T cell responsiveness through manipulation of thymic regeneration |
| US20040241842A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-02 | Monash University | Stimulation of thymus for vaccination development |
| US20050020524A1 (en) * | 1999-04-15 | 2005-01-27 | Monash University | Hematopoietic stem cell gene therapy |
| US20040259803A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Disease prevention by reactivation of the thymus |
| US20040258672A1 (en) * | 1999-04-15 | 2004-12-23 | Monash University | Graft acceptance through manipulation of thymic regeneration |
| US20070274946A1 (en) * | 1999-04-15 | 2007-11-29 | Norwood Immunoloty, Ltd. | Tolerance to Graft Prior to Thymic Reactivation |
| US20060088512A1 (en) * | 2001-10-15 | 2006-04-27 | Monash University | Treatment of T cell disorders |
| US20080279812A1 (en) * | 2003-12-05 | 2008-11-13 | Norwood Immunology, Ltd. | Disease Prevention and Vaccination Prior to Thymic Reactivation |
| RU2442791C1 (ru) * | 2010-07-08 | 2012-02-20 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Способ получения бусерелина и промежуточные соединения для его получения |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2211101A1 (de) * | 1972-03-08 | 1973-09-13 | Hoechst Ag | Neues dekapeptid mit hormon-wirkung |
| NO139560C (no) * | 1972-04-29 | 1979-04-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater |
| US3888836A (en) * | 1972-05-30 | 1975-06-10 | Merck & Co Inc | Pentapeptide intermediate of lhrh and derivatives thereof |
| US3931138A (en) * | 1973-03-13 | 1976-01-06 | Abbott Laboratories | N-carbobenzoxy-pyroglutamyl-histidine |
| IT1045531B (it) * | 1973-10-19 | 1980-05-10 | Serono Ist Farm | Prodesso per la preparazione di l.piroslutamil.l.istidil.l.prolinamide sintetica,trh |
| US4083967A (en) * | 1973-11-01 | 1978-04-11 | Burroughs Wellcome Co. | Nona- and decapeptides |
| US3959248A (en) * | 1974-04-03 | 1976-05-25 | Merck & Co., Inc. | Analogs of thyrotropin-releasing hormone |
| NL7505590A (nl) * | 1974-05-18 | 1975-11-20 | Hoechst Ag | Werkwijze voor het bereiden van peptiden met lh-rh/fsh-rh-werking. |
| ZA754724B (en) * | 1974-08-28 | 1976-06-30 | Hoffmann La Roche | Amide |
| NZ181036A (en) * | 1975-06-12 | 1978-12-18 | A Schally | Luteinising hormone releasing hormone analogues and intermediates therefor |
| GB1559610A (en) * | 1975-10-31 | 1980-01-23 | Armour Pharma | Synthesis of peptides |
| US4218439A (en) * | 1977-07-14 | 1980-08-19 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptide which inhibits gonadal function |
| HU177134B (en) * | 1977-07-18 | 1981-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing angiotensin ii analogues containing alpha-hydroxy-acid in position 1 with angiotensin ii antagonist activity |
-
1979
- 1979-02-14 DE DE2905502A patent/DE2905502C2/de not_active Expired
-
1980
- 1980-02-07 EP EP80100635A patent/EP0014911B1/de not_active Expired
- 1980-02-07 AT AT80100635T patent/ATE2316T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 DE DE8080100635T patent/DE3061712D1/de not_active Expired
- 1980-02-08 ES ES488382A patent/ES488382A1/es not_active Expired
- 1980-02-11 IL IL59362A patent/IL59362A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 AR AR279939A patent/AR227386A1/es active
- 1980-02-12 US US06/120,924 patent/US4275001A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-13 AU AU55481/80A patent/AU532335B2/en not_active Expired
- 1980-02-13 ZA ZA00800817A patent/ZA80817B/xx unknown
- 1980-02-13 HU HU80319A patent/HU182067B/hu unknown
- 1980-02-13 DK DK61180A patent/DK148085C/da active
- 1980-02-13 CA CA000345595A patent/CA1144160A/en not_active Expired
- 1980-02-14 JP JP1611780A patent/JPS55111449A/ja active Granted
-
1987
- 1987-02-12 JP JP62028396A patent/JPS62277397A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU532335B2 (en) | 1983-09-29 |
| US4275001A (en) | 1981-06-23 |
| IL59362A0 (en) | 1980-05-30 |
| CA1144160A (en) | 1983-04-05 |
| EP0014911A3 (en) | 1980-11-26 |
| DE3061712D1 (en) | 1983-03-03 |
| IL59362A (en) | 1982-12-31 |
| ES488382A1 (es) | 1980-10-01 |
| ATE2316T1 (de) | 1983-02-15 |
| DK148085C (da) | 1985-08-12 |
| JPS55111449A (en) | 1980-08-28 |
| HU182067B (en) | 1983-12-28 |
| ZA80817B (en) | 1981-01-28 |
| JPS6345398B2 (da) | 1988-09-09 |
| DE2905502C2 (de) | 1982-07-15 |
| DK61180A (da) | 1980-08-15 |
| AR227386A1 (es) | 1982-10-29 |
| AU5548180A (en) | 1980-08-21 |
| EP0014911B1 (de) | 1983-01-26 |
| JPS62277397A (ja) | 1987-12-02 |
| JPS6317839B2 (da) | 1988-04-15 |
| EP0014911A2 (de) | 1980-09-03 |
| DE2905502A1 (de) | 1980-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3992365A (en) | Agonist analogues of luteinizing hormone releasing hormone | |
| US3853837A (en) | Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor | |
| US4086219A (en) | Nonapeptides and methods for their production | |
| Bodanszky et al. | Synthesis of arginine-containing peptides through their ornithine analogs. Synthesis of arginine vasopressin, arginine vasotocin, and L-Histidyl-L-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophylglycine | |
| DK148085B (da) | Dipeptidet pyrglu-his(2,4-dinitrophenyl)-oh og fremgangsmaade til fremstilling af lh-rh og lh-rh-analoge peptider under anvendelse af dette dipeptid | |
| BG60740B2 (bg) | Полипептид | |
| Dutta et al. | Synthesis and biological activity of highly active. alpha.-aza analogs of luliberin | |
| US4271068A (en) | Process for the manufacture of cystine-containing peptides | |
| US4439359A (en) | Cyclic octapeptide analogs of neurotensin | |
| US4072668A (en) | LH-RH Analogs | |
| US3884897A (en) | Process for the manufacture of insulin, analogs and derivatives thereof | |
| CA1137467A (en) | Process for the preparation of somatostatin | |
| Hase et al. | 1, 6-Aminosuberic acid analogs of lysine-and arginine-vasopressin and-vasotocin. Synthesis and biological properties | |
| US4083967A (en) | Nona- and decapeptides | |
| US4636490A (en) | Novel peptidic derivatives inhibiting gastric secretion, process for preparing them and drugs containing them | |
| US4491541A (en) | Peptides | |
| Janecka et al. | Novel, potent luteinizing hormone-releasing hormone antagonists with improved solubility in water | |
| Bodanszky et al. | Cholecystokinin-pancreozymin. I. Synthesis of peptides corresponding to the N-terminal sequence | |
| CA1245638A (en) | Cyclic peptides having somatostatin activity | |
| FUJII et al. | Studies on peptides. LII. Application of the trifluoromethanesulphonic acid procedure to the synthesis of a peptide with somatostatin activity | |
| EP0227410A2 (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
| Nestor Jr et al. | [4-Phenylalanine] oxytocin, an inhibitor of the antidiuretic effect of 8-arginine-vasopressin | |
| Dutta et al. | Polypeptides. Part 15. Synthesis and biological activity of α-aza-analogues of luliberin modified in positions 6 and 10 | |
| FUJII et al. | Studies on Peptides. CXXXIX.: Solution Synthesis of a 42-Residue Peptide Corresponding to the Entire Amino Acid Sequence of Human Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) | |
| CA1149378A (en) | Process for the manufacture of lh-rh and lh-rh analogs using glu-his(dnp)-oh |