JP6162952B2 - ソマトスタチン受容体のペプチドリガンド - Google Patents
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Description
本発明の状況で使用される場合の幾つかの用語及び表現の意味を、本発明の理解を支援する目的で記載する。
本発明の化合物は、一般式(I)、それらの立体異性体、それらの混合物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩により定義され、
式中、R1は、H、置換又は非置換非環式脂肪族基、置換又は非置換アリシクリル(alicyclyl)基、置換又は非置換ヘテロシクリル基、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換アラルキル基、ポリエチレングリコールポリマー、キレート剤、及びR5−CO−からなる群から選択され、
R2は、−NR3R4、−OR3、及び−SR3からなる群から選択され、
R6は、H、アセチル、トリフルオロアセチル、イソプロピル、パルミトイル、アリルオキシカルボニル、2−クロロベンジル、ホルミル、N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル]、及びベンジルオキシカルボニルからなる群から選択され、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR16は、H及び非環式脂肪族基からなる群から互いに独立して選択され、
mは、0〜6から選択される整数であり、ただしR7、R8、及びR9がHである場合、mは0ではなく、
nは、0〜6から選択される整数であり、ただしR10、R11、及びR12がHである場合、nは0ではなく、
pは、0〜6から選択される整数であり、ただしR14、R15、及びR16がHである場合、pは0ではなく、
R13は、L−(3−キノリル)メチル、D−(3−キノリル)メチル、L−(3−インドリル)メチル、及びD−(3−インドリル)メチルからなる群から選択され、
R17は、−S−S−、−CH2−CH2−、及び−CH=CH−からなる群から選択され、
R3及びR4は、H、置換又は非置換非環式脂肪族基、置換又は非置換アリシクリル基、置換又は非置換ヘテロシクリル基、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換アラルキル基、及びポリマーからなる群から独立して選択され、
R5は、H、置換又は非置換非環式脂肪族基、置換又は非置換アリシクリル基、置換又は非置換アリール基、置換又は非置換アラルキル基、置換又は非置換ヘテロシクリル基、及び置換又は非置換ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、
ただし、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR16が全てHである場合、n、m、及びpは1であり、R13がL−(3−インドリル)メチル又はD−(3−インドリル)メチルである場合、R17は−S−S−ではない。
及びR5−CO−からなる群から選択され、式中R5は、置換又は非置換C1〜C24アルキルラジカル、置換又は非置換C2〜C24アルケニルラジカル、置換又は非置換C2〜C24アルキニルラジカル、置換又は非置換C3〜C24シクロアルキルラジカル、置換又は非置換C5〜C24シクロアルケニルラジカル、置換又は非置換C8〜C24シクロアルキニルラジカル、置換又は非置換C6〜C30アリールラジカル、置換又は非置換C7〜C24アラルキルラジカル、3〜10環員の置換又は非置換ヘテロシクリルラジカル、2〜24個の炭素原子を有し1〜3個の炭素以外の原子を有し、アルキル鎖が1〜6個の炭素原子である置換又は非置換ヘテロアリールアルキルラジカルから選択される。より好ましくは、R1は、H、アセチル、tert−ブタノイル、ヘキサノイル、2−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、ベヘニル、オレオイル、及びリノレオイルから選択される。更により好ましくは、R1は、H、アセチル、ヘキサノイル、オクタノイル、ラウロイル、ミリストイル、又はパルミトイルである。
本発明の化合物、それらの立体異性体、又はそれらの薬学的に許容される塩は、技術水準で公知の従来方法により合成することができる。
1.固相合成ステップと、
2.好ましくは酸処理により、ポリマー担体からペプチドを切断するステップと、
3.溶液中でペプチドを環状化するステップと、
4.必要に応じて、好ましくはトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去するステップと、又はその代わりに
1.固相合成ステップと、
2.固相環状化ステップと、
3.好ましくはトリフルオロ酢酸を用いた処理により、ポリマー担体からペプチドを切断し、同時に保護基を除去するステップと、を含む方法により調製される。
本発明の化合物は、哺乳動物体内、好ましくはヒト体内のその作用部位に化合物を接触させる任意の方法により、それらを含有する組成物の形態で投与することができる。
本発明の別の態様は、sstr1、sstr2、sstr3、sstr4、及び/又はsstr5ソマトスタチン受容体が発現される状態、疾患、及び/又は病理を治療、予防、及び/又は診断するための医薬組成物の調製における、一般式(I)の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
本記載で使用される略語は、以下の意味を有する:Ac2O、無水酢酸;AcOH、酢酸;Adpoc、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエトキシ−カルボニル;All、アリル;Alloc、アリルオキシカルボニル;Boc、tert−ブトキシカルボニル;Bzl、ベンジル;Cbz、ベンジルオキシカルボニル;cHx、シクロヘキシル;ClZ、2−クロロベンジル;DCM、ジクロロメタン;Dde、N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル];DIEA、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン;DIPCDI、ジイソプロピルカルボジイミド;Dmab、4−(N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキシリデン)−3−メチルブチル]アミノ)ベンジル;DMF、N,N−ジメチルホルムアミド;Dnp、2,4−ジニトロフェニル;DOTA、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラ酢酸;DTPA、ジエチレントリアミンペンタ酢酸;ESI−MS、エレクトロスプレーイオン化質量分析;Fm、フルオレニルメチル;Fmoc、9−フルオレニルメトキシカルボニル;HF、フッ化水素酸;HOBT、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール;HPLC、高速液体クロマトグラフィー;IC50、物質の50%最大阻害濃度;ivDde、1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソ−シクロヘキシリデン)−3−メチル−ブチル;Ki、薬物の阻害定数;M、分子量;Mtt、メトキシトリチル;μL、マイクロリットル;μmol、マイクロモル;pNZ、パラ−ニトロベンジルオキシカルボニル;RP−HPLC、逆相HPLC;SOM、ソマトスタチン;tBu、tert−ブチル;Teoc、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル;TFA、トリフルオロ酢酸;TFE、2,2,2−トリフルオロエタノール;Tris、tris(ヒドロキシメチル)アミノメタン;rt、滞留時間;Trt、トリチル;Troc、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル;Z、ベンジルオキシカルボニル;
アミノ酸:
Ala(A):アラニン
Asn(N):アスパラギン
Cys(C):システイン
Gly(G):グリシン
Lys(K):リジン
Lys(Ac):(N−アセチル)リジン
Lys(Alloc):(N−アリルオキシカルボニル)リジン
Lys(2−Cl−Z):(N−2−クロロベンジル)リジン
Lys(Dde):(N−1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル)リジン
Lys(For):(N−ホルミル)リジン
Lys(イソプロピル):(N−イソプロピル)リジン
Lys(パルミトイル):(N−パルミトイル)リジン
Lys(Tfa):(N−トリフルオロアセチル)リジン
Lys(Z):(N−ベンジルオキシカルボニル)リジン
Phe(F):フェニルアラニン
Ser(S):セリン
Thr(T):トレオニン
Trp(W):トリプトファン
Msa:2,4,6−トリメチルフェニルアラニン又は3−メシチル−アラニン
Msg:2,4,6−トリメチル−フェニルグリシン又は2−メシチル−グリシン
Qla:3−(3’−キノリル)アラニン又はβ−(キノール−3−イル)−アラニン
レジンを、ろ過プレート及び栓を備えた合成反応器に投入した。C末端残基を、0.3gの2−クロロトリチルレジン(1.6mmol/g)に組み込んだ。最初のアミノ酸Fmoc−Cys(Trt)−OH(1当量)を、3mLのDCM及び0.15mLのDMFに溶解させた。DIEA(3当量)を添加した。アミノ酸及び塩基を有する溶液を反応器に移し、45分間撹拌した。その後、0.24mLのMeOHを添加し、10分間そのままにして反応させた。ろ過液をろ過して廃棄した。レジンを、DCM及びDMFで洗浄した。洗浄の度に、ろ過液をろ過して廃棄した。2.5当量のFmoc−アミノ酸、2.5当量のHOBT、及び2.5当量のDIPCDIを、次のアミノ酸を組み込むために使用した。結合反応のためには、それを40〜60分間そのままにして反応させ、アミノ酸の組み込みは、ニンヒドリン試験で管理した。ニンヒドリン試験が陽性だった場合、0.83当量のHOBT及び0.83当量のDIPCDIを用いて、再活性化ステップを15〜30分間実施した。ニンヒドリン試験が引き続き陽性だった場合、1.25当量のFmoc−アミノ酸、HOBT、及びDIPCDIを用いて、再結合を実施した。ニンヒドリン試験が陰性だった場合、合成は、DMF中20%ピペリジン溶液で2回処理することにより、Fmoc基を脱保護するステップに移行した。ペプチジル−レジンをDMFで5回洗浄し、ろ過し、その度にろ過液を廃棄し、その後次のアミノ酸を組み込んだ。1.4gのペプチジル−レジンを得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1664.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=833.8
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=14.08分;定組成:30分間33%B、rt=11.2分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.3gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.54gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1664.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=833.8
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=14.3分;定組成:30分間33%B、rt=12.5分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.3gのペプチジル−レジンを使用して開始し、同じ当量比で0.39gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1664.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=834.4
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=12.42分;定組成:30分間29.5%B、rt=13.3分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.3gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.6gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1664.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=834.1
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=12.5分;定組成:30分間29.5%B、rt=13.2分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.3gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.49gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1664.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=833.8
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=12.3分;定組成:30分間29.5%B、rt=12.3分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.3gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.5gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1664.3g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=833.5
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=12.1分;定組成:30分間29.5%B、rt=11.45分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.14gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.21gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1678.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=841.1
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=14.3分;定組成:30分間33%B、rt=14.9分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.14gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.23gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1678.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=840.9
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=14.8分;定組成:30分間35%B、rt=11.08分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.14gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.28gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1678.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=841
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=14.1分;定組成:30分間33%B、rt=12.9分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.25gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.39gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1678.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=840.7
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=14.8分;定組成:30分間33%B、rt=17.7分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.25gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.47gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1678.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=840.7
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=15.7分;定組成:30分間36%B、rt=12.3分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.25gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.46gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1678.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=840.8
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=13.4分;定組成:30分間32%B、rt=12.03分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.5gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.99gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1679.05g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=840.8
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=12.2分;定組成:30分間31%B、rt=11.2分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.5gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.97gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1771.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=887.3
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=15.9分;定組成:30分間36%B、rt=14.6分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.5gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で1gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1733.6g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=867.6
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=14.4分;定組成:30分間33%B、rt=15.4分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.5gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で1.03gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1806.5g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=903.8
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=16.7分;定組成:30分間38%B、rt=12.4分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.5gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.89gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1665.67g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=833.7
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=12.4分;定組成:30分間31%B、rt=10.5分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.5gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で1.05gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1679.2g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=840.7
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=11.75分;定組成:30分間29%B、rt=13.7分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.5gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.95gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1721.09g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=861.8
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=13.3分;定組成:30分間34%B、rt=12.1分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.5gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で1.02gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1801.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=901.7
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=14.8分;定組成:30分間34%B、rt=13.5分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.5gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で1.01gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1875.4g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=939.4
分析RP−HPLC:勾配:20分間で5〜100%B、rt=19.1分;定組成:30分間55%B、rt=13.8分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.3gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.58gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1649.9g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=825.6
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=8.3分;定組成:30分間24%B、rt=12.2分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.3gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.63gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1649.9g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=825.6
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=8.9分;定組成:30分間25%B、rt=11.1分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.4gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.71gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1678.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=840.4
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=16.1分;定組成:30分間36%B、rt=11.4分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.4gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.66gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1678.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=840.6
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=16.05分;定組成:30分間36%B、rt=11.3分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.4gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.61gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1678.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=840.5
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=15.6分;定組成:30分間34%B、rt=14.6分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.1gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.12gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1721.1g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=861.5
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=16.5分;定組成:30分間37%B、rt=16.6分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.1gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.1gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1721.1g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=861.4
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=15.38分;定組成:30分間37%B、rt=9.8分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.1gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.12gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1721.1g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=861.5
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=16.4分;定組成:30分間37%B、rt=15.4分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、実施例1に記載のように調製した。0.1gのレジンを使用して開始し、同じ当量比で0.1gの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1762.9g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=882.6
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=18.3分;定組成:30分間40%B、rt=17.8分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
化合物を、1gのRinkアミドレジン(0.45mmol/g)から開始して、上記の類似体を合成するために記載されている基本プロトコールに従って合成した。ペプチジル−レジン(200mg、0.09mmol)を、高圧反応器中で1mLのDCM及びDMF中0.1mLの0.4M LiClに懸濁した。15mg(0.018mmol)の第二世代グラブス触媒を添加し、CEM Discoveryマイクロ波装置で、100℃で照射して1時間そのままにして反応させた。メタセシス反応が終了したら、ペプチジル−レジンを、ろ過プレートを備えた反応器に通し、DMF、DCM、MeOH、及びエーテルで洗浄する。ペプチジル−レジンを、TFA:TIS:H2Oの混合物で1時間処理し、化合物をろ過により単離した。ろ過液を、エーテルで沈殿させた。得られた懸濁物をろ過プレートでろ過し、ろ過液を廃棄した。残渣をエーテルで洗浄し、洗浄の度にろ過液を廃棄した。固形物を凍結乾燥し、40mgの粗生成物を得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=1597.8g/mol、実験M:(m/z):[M+H+]=1597.8
分析RP−HPLC:勾配:6分間で20〜35%B、rt=1.74分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
sstr1、sstr2、sstr3、sstr4、及びsstr5受容体結合アッセイを、sstr1、sstr2、sstr3、sstr4、又はsstr5ソマトスタチン受容体(Invitrogen社製プラスミド)が選択的に形質移入されたCHO−K1細胞(ATCC、アメリカ培養細胞系統保存機関)に由来する膜を使用して実施した。125I−Tyr11−ソマトスタチン14を放射性リガンドとして、及びソマトスタチン−14を非放射性リガンドとして使用した。形質移入された細胞を遠心分離により単離し、ペレットをTris緩衝液に再懸濁し、タンパク質をブラッドフォード法により決定した。用量−効果曲線を作成し、125I−Tyr11−ソマトスタチン14を10μM濃度まで置換したソマトスタチン類似体を用いて、IC50及びKiを決定した。種々の受容体が発現されたクローンに由来する膜を、1pMから最大1μMまで濃度を増加させたソマトスタチン−14及び類似体の存在下で、一定濃度のトレーサー(0.1nM)と共にインキュベートした。混合物を、96穴プレートで1時間30℃にてインキュベートし、その後、Harvesterでろ過して、結合放射能と非結合放射能とを分離した。125I−Tyr11−ソマトスタチン14が結合した膜を含有していたフィルターを、シンチレーション液でコーティングし、MicroBetaカウンターで計数した。ソマトスタチン−14の非存在下で得られた放射能を、結合の合計とみなし、1μMのソマトスタチン−14の存在下で得られた放射能を、非特異的結合とみなす。特異的結合は、結合の合計と非特異的結合との差と考えられる。各ポイントにおける特異的結合の割合を計算した。表1〜5は、ソマトスタチンについて、1〜5ソマトスタチン受容体に対するソマトスタチン類似体の特異的結合%の結果を示す。
新しい化合物を、90%ヒト血清と共に37℃でインキュベートした。様々なインキュベーション時間で等量を抽出した。アセトニトリルを添加して血清由来タンパク質を沈殿させ、それを遠心分離し、上清をろ過し、RP−HPLC(勾配:30分間で20〜80%B、B=アセトニトリル中0.07%TFA)に注入した。初期生成物に対応する面積を使用して初期生成物の消失を分析し、半減期を計算した。
C末端残基の組み込みは、1gの2−クロロトリチルレジンから開始して、実施例1に記載のように実施した。次の7個のアミノ酸の組み込みは(断片7〜14)、自動合成反応器Liberty−CEMで実施し、初期官能化は1.6meq/gであり、スケールは1mMであり、3当量のFmoc−アミノ酸、3当量のHOBT、及び3当量のDIPCDIを用いた。最後の6個のアミノ酸の組み込みは、実施例1に記載のように、同じ当量比にて1.887gのペプチジル−レジンで実施した。トリ(tBu)−DOTA−OHの組み込みは、DMF中2.5当量のトリ(tBu)−DOTA−OH、2.5当量のベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、2.5当量のHOBt、及び5当量のDIEAを用いて60分間実施した。DOTAの組み込みをニンヒドリン試験で管理し、0.8454gのペプチジル−レジンを得た。
特徴付け;
ESI−MS:理論M=2065.7g/mol、実験M:(m/z):[M+2H]+/2=1034.6
分析RP−HPLC:勾配:20分間で25〜60%B、rt=13.1分;定組成:30分間32%B、rt=12.5分(B=アセトニトリル中0.07%TFA)
Claims (13)
- 一般式(I)の化合物、その立体異性体、その混合物、及び/又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、R1は、H、アセチル、tert−ブタノイル、ヘキサノイル、2−メチルヘキサノイル、シクロヘキサンカルボキシル、オクタノイル、デカノイル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル、ベヘニル、オレオイル及びリノレオイルからなる群から選択され、又は
R 1 は、DOTA、DTPA、TETAからなる群から選択されるキレート剤であり、又は
R 1 は、一般式(II)で表され、qが1−5の範囲であるポリエチレングリコールポリマーであり、
R2は、−NR3R4、及び−OR3からなる群から選択され、
R6は、H、アセチル、トリフルオロアセチル、イソプロピル、パルミトイル、アリルオキシカルボニル、2−クロロベンジル、ホルミル、N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル]、及びベンジルオキシカルボニルからなる群から選択され、
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR16は、H及びメチルからなる群から互いに独立して選択され、R7、R8、及びR9は互いに同じであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、R10、R11、及びR12は互いに同じであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、R14、R15、及びR16は互いに同じであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、
mは0又は1であり、ただしR7、R8、及びR9がHである場合、mは1であり、
nは0又は1であり、ただしR10、R11、及びR12がHである場合、nは1であり、
pは0又は1であり、ただしR14、R15、及びR16がHである場合、pは1であり、
R13は、L−(3−キノリル)メチル、D−(3−キノリル)メチル、L−(3−インドリル)メチル、及びD−(3−インドリル)メチルからなる群から選択され、
R17は、−S−S−であり、
R3及びR4は、H、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルからなる群から独立して選択され、
ただし、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR16が全てHであり、およびn、m、及びpは1である場合、R13はL−(3−インドリル)メチル又はD−(3−インドリル)メチルでないことを特徴とする一般式(I)の化合物、それらの立体異性体、それらの混合物、及び/又はそれらの薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物において、R1中の前記キレート剤が、検出可能な元素又は放射性元素と錯体化されることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至2のいずれかに記載の化合物において、R1が、H、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はqが1〜5の範囲である一般式(II)のポリマーからなる群から選択され、R2が、−NR3R4又は−OR3であり、式中R3及びR4が、H、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、R6がHであり、R7、R8、及びR9が、メチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、mが0又は1であり、R10、R11、R12、R14、R15、及びR16がHであり、n及びpが1であり、R13が、L−(3−インドリル)メチル及びD−(3−インドリル)メチルからなる群から選択され、R17が−S−S−であることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至2のいずれかに記載の化合物において、R1が、H、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はqが1〜5の範囲である一般式(II)のポリマーからなる群から選択され、R2が、−NR3R4又は−OR3であり、式中R3及びR4が、H、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、R6がHであり、R10、R11、及びR12が、メチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、nが0又は1であり、R7、R8、R9、R14、R15、及びR16がHであり、m及びpが1であり、R13が、L−(3−インドリル)メチル及びD−(3−インドリル)メチルからなる群から選択され、R17が−S−S−であることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至2のいずれかに記載の化合物において、R1が、H、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はqが1〜5の範囲である一般式(II)のポリマーからなる群から選択され、R2が、−NR3R4又は−OR3であり、式中R3及びR4が、H、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、R6がHであり、R14、R15、及びR16がメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、pが0又は1であり、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12がHであり、m及びnが1であり、R13が、L−(3−インドリル)メチル及びD−(3−インドリル)メチルからなる群から選択され、R17が−S−S−であることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至2のいずれかに記載の化合物において、R1が、H、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はqが1〜5の範囲である一般式(II)のポリマーからなる群から選択され、R2が、−NR3R4又は−OR3であり、式中R3及びR4が、H、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、R6がHであり、R7、R8、R9、R10、R11、及びR12がメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、m及びnが0又は1であり、R14、R15、及びR16がHであり、pが1であり、R13が、L−(3−インドリル)メチル及びD−(3−インドリル)メチルからなる群から選択され、R17が−S−S−であることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至2のいずれかに記載の化合物において、R1が、H、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はqが1〜5の範囲である一般式(II)のポリマーからなる群から選択され、R2が、−NR3R4又は−OR3であり、式中R3及びR4が、H、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、R6がHであり、R7、R8、R9、R14、R15、及びR16がメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、m及びpが0又は1であり、R10、R11、及びR12がHであり、nが1であり、R13が、L−(3−インドリル)メチル及びD−(3−インドリル)メチルからなる群から選択され、R17が−S−S−であることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至2のいずれかに記載の化合物において、R1が、H、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はqが1〜5の範囲である一般式(II)のポリマーからなる群から選択され、R2が、−NR3R4又は−OR3であり、式中R3及びR4が、H、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、R6がHであり、R10、R11、R12、R14、R15、及びR16がメチルであり、オルト−、パラ−、オルト−配置であり、n及びpが0又は1であり、R7、R8、及びR9がHであり、mが1であり、R13が、L−(3−インドリル)メチル及びD−(3−インドリル)メチルからなる群から選択され、R17が−S−S−であることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至2のいずれかに記載の化合物において、R1が、H、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はqが1〜5の範囲である一般式(II)のポリマーからなる群から選択され、R2が、−NR3R4又は−OR3であり、式中R3及びR4が、H、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、R6が、アセチル、パルミトイル、トリフルオロアセチル、イソプロピル、アリルオキシカルボニル、2−クロロベンジル、N−[1−(4,4−ジメチル−2,6−ジオキソシクロヘキサ−1−イリデン)エチル]からなる群から選択され、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R14、R15、及びR16がHであり、m、n、及びpが1であり、R13が、L−(3−インドリル)メチル及びD−(3−インドリル)メチルからなる群から選択され、R17が−S−S−であることを特徴とする化合物。
- 請求項1乃至2のいずれかに記載の化合物において、R1が、H、アセチル、ラウロイル、ミリストイル、パルミトイル、又はqが1〜5の範囲である一般式(II)のポリマーからなる群から選択され、R2が、−NR3R4又は−OR3であり、式中R3及びR4が、H、メチル、エチル、ヘキシル、ドデシル、及びヘキサデシルから独立して選択され、R6がHであり、R7、R8、R9、R 10 、R11、R12、R14、R15、及びR16がHであり、m、n、及びpが1であり、R13が、L−(3−キノリル)メチル及びD−(3−キノリル)メチルからなる群から選択され、R17が−S−S−であることを特徴とする化合物。
- sstr1、sstr2、sstr3、sstr4、及び/又はsstr5ソマトスタチン受容体又はこれらの組み合わせが発現される、先端巨大症、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍の対症療法、下痢、癌、腫瘍、神経変性疾患、アルツハイマー病、眼疾患、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、グレーブス眼症、免疫系病理、アレルギー、エリテマトーデス、リンパ増殖性障害、炎症、関節炎、感染症、食道静脈瘤、疼痛、創傷治癒、組織再生、慢性膵炎、肥大性肺性骨関節症、甲状腺刺激性腺腫、クッシング症候群、神経障害性疼痛、再狭窄、血管新生、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下症、高インスリン血症、乾癬、高カルシウム血症、パジェット病、悪液質、ゾリンジャー・エリソン症候群の状態、疾患、及び/又は病理を治療、予防、及び/又は診断するための請求項1乃至10のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1乃至10のいずれかで規定されている一般式(I)の化合物、その立体異性体、その混合物、又はその薬学的に許容される塩を得るための部分的な又は完全な固相ペプチド合成で実施されるプロセスであって、前記固相ペプチド合成が以下のステップ:
1.固相ペプチド合成ステップ;
2.ポリマー担体からペプチドを切断するステップ;
3.溶液中でペプチドを環状化するステップ;
4.保護基を除去するステップ;
又はその代わりに
1.固相ペプチド合成ステップ;
2.固相ペプチド環状化ステップ;
3.ポリマー担体からペプチドを切断し、同時に保護基を除去するステップ;
を含むことを特徴とするプロセス。 - 請求項1乃至10のいずれかに記載の一般式(I)の化合物、その立体異性体、その混合物、及び/又はその薬学的に許容される塩のうちの少なくとも1つ、並びに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を薬学的に有効な量含むことを特徴とする医薬組成物。
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