KR20120027302A - 소마토스타틴 수용체의 펩타이드 리간드 - Google Patents

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지메나 페르난데스 카르네아도
마르크 고메즈 카미날스
리베라 조르다나 아이 루치
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비씨엔 펩티드즈, 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 펩타이드 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이들을 수득하는 방법, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및/또는 sstr5 소마토스타틴 수용체가 발현되는 질환, 장애 및/또는 병리상태를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 사용되는 이의 용도에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

소마토스타틴 수용체의 펩타이드 리간드{PEPTIDE LIGANDS OF SOMATOSTATIN RECEPTORS}
본 발명은 생체 의학의 화학 물질에 관한 것이다. 본 발명은 특히 소마토스타틴 수용체의 신규한 펩타이드 리간드를 포함한다. 이러한 펩타이드 리간드는 소마토스타틴 수용체가 발현되는 병리상태에 적용되는 예방적 및/또는 치료적 요법 뿐만 아니라 상기 수용체가 발현되는 질병의 진단에 잠재적인 응용력을 갖는다.
소마토스타틴은 본래 시상하부에서 분리되는 환상 테트라데카펩타이드이다[Burgus et al ., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1973, 70, 684-688]. 상기 소마토스타틴 제어 기작은 G 단백질-결합 sstrl, sstr2, sstr3, sstr4 및 sstr5 소마토스타틴 수용체와의 결합으로 시작된다[Patel et al., Front. Neuroendocrinol., 1999, 20, 157-198]. 이들은 모두 나노몰 친화력으로 소마토스타틴과 결합한다[Patel et al., Endocrinology, 1994, 135, 2814-2817]. 상기 다섯개의 소마토스타틴 수용체는 조직에서의 이들의 분포 및 약물학적 특성들이 상이하다. 소마토스타틴의 첫번째 공지된 활성은 상기 sstr2 및 sstr5 수용체를 경유하여 성장 호르몬의 분비를 억제하는 것이다. 또한 소마토스타틴은 sstr5를 경유하여 인슐린 분비 및 sstr2를 통해 글루카곤 분비를 억제한다[Strowski et al., 2000, Endocrinology, 141(1) , 111-117]. 상기 sstr3, 및 보다 적게 sstr2 수용체는 세포 자가사멸의 유도와 관련이 있는 것으로 생각된다[Qiu et al., 2006, World Gastroenterol., 12(13), 2011-2015]. 또한 sstr1 및 sstr5는 세포 사이클에 억제 효과가 있으며, sstr1은 혈관형성을 조절할 수 있다[Bocci et al., Eur. J. Clin. Invest., 2007, 37(9), 700-708]. sstr4의 기능은 최근 연구에서 간 질병 및 전립선암에서의 치료적 타켓으로서 이의 잠재성은 보여주었지만 덜 연구되었다[Jung et al., Laboratory Investigation, 2006, 86, 477-489; Hansson et al., Prostate, 2002, 53(1) , 50-59].
임상 실험에서 소마토스타틴은 식도 위정맥류때문에 발생하는 위장관 출혈을 치료하기 위한 요법 및 분비성 췌관 누공의 치료시 보조제로서 사용된다. 이의 가장 큰 이점은 부작용이 없다는 것이다. 이의 생물학적 프로파일에도 불구하고 소마토스타틴의 단점 중 하나는 이의 짧은 혈액 반감기(3분 미만)이며, 이로 인해 연속적으로 정맥내 투입이 필요하고, 병원 수준의 이의 사용이 제한된다.
이러한 소마토스타틴의 짧은 반감기로 효소적 분해에 대한 더 큰 안정성이 있는 유사체의 개발을 가져왔다. 원래 분자 구조를 유지하는 소마토스타틴 유사체는 최근 문헌에서 확인될 수 있다. 예를 들면 미국 특허 4,211,693 A에서는 임의의 페닐알라닌 아미노산이 파라-할로겐화 또는 파라-메톡실화 페닐알라닌으로 치환된 소마토스타틴 유사체를 기재하고 있으며, 미국 특허 4,133,782 A에서는 위치 8의 트립토판 아미노산이 D-입체 이성질체인 소마토스타틴 유사체를 기재하고 있다. Brown 등은 또한 D-아미노산을 갖는 주요 유사체를 기재하고 있다[Brown et al., J Physiol. 1978, 277, 1-14]. 원래 분자를 갖는 소마토스타틴 유사체의 이러한 초기 제안 외에 대부분의 최근에 공지된 연구들은 8 또는 그 이하의 아미노산의 유사체에 관한 것이다[Janecka et al., 2001, J. Pept. Res., 58 (2), 91-107; Pawlikowski et al., 2004, Curr. Opin. Pharmacol., 4(6), 608-613].
옥트레오타이드는 임상 실험으로 개발된 첫번째 유사체였다. 이는 6-아미노산 사이클을 갖는 구조이다. 6-아미노산 사이클을 갖는 통상적인 구조를 유지하는 다른 옥트레오타이드 유사체(란레오타이드, 바프레오타이드, 파시레오타이드)는 최근 문헌에서 확인할 수 있다. 6-아미노산 사이클로 소마토스타틴의 원래 12-아미노산 사이클을 감소시키면 sstr1-sstr5 수용체 패밀리의 몇몇 수용체와의 상호작용을 제한함으로써 원래 분자의 유연성을 제한한다. 소마토스타틴은 이의 sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및 sstr5 수용체 각각에 나노몰 친화력으로 결합하지만, 옥트레오타이드, 란레오타이드 및 바프레오타이드는 단지 sstr2 수용체에 높은 친화력으로 결합하며, sstr5 수용체에는 중간 정도의 친화력으로 결합하고 sstr3에는 중간보다 낮은 친화력으로 결합하며, 이들은 sstr1 및 sstr4 수용체와는 결합하지 않는다[Patel et al., Endocrinology, 1994, 135(6), 2814-2817]. 파시레오타이드의 예로, sstr4 수용체와의 상호작용이 손실되었으며, sstr2 수용체와의 친화력은 엄청나게 낮다[Weckbecker et al., Endocrinology, 2002, 143, 4123-4130].
소마토스타틴의 목표 조직에서 5개의 소마토스타틴 수용체의 여러 발현 프로파일의 확인은 sstr2 수용체가 발현하에 있는 병리학에서의 옥트레오타이드, 란레오타이드 및 바프레오타이드로 제한된 치료 효능을 설명한다[Khare et al., Faseb J., 1999, 13 (2), 387-394].
이러한 3개의 유사체의 사용은 제한된 수의 임상 응용, 예컨대 말단 비대증, 전이성 유암종, VIP분비종양, 설사, 식도정맥류 출혈 및 췌장 수술 중 주변 보호를 위한 것으로만 승인되었다. 소마토스타틴 수용체의 발현을 확인[Pawlikowski et al., Neuro Endocrinol Lett, 2003, 24(1-2), 21-27; Vaysse et al., Curr. Med. Chem., 2005, 4, 91-104; Reubi et al., Endocr. Rev., 2003, 24(4), 389-427; Kumar et al., Neuroscience, 2005, 134(2), 525-538]한 광범위한 범위의 병리학에 유념하면, 이러한 공지된 유사체가 작은 영역의 가능한 적용을 해결한다.
몇몇 또는 모든 수용체에 있어서의 높은 친화력을 갖는 신규의 소마토스타틴 유사체에 대한 임상적 관심 및 소마토스타틴 및 이의 유사체의 신규의 응용에 대한 맥락[Tulipano et al., Eur. J. Endocrinol., 2007, 156 Suppl 1, S3-S11; Lamberts et al., Eur. J. Endocrinol., 2002, 146(5), 701-705]에서, 이중특이성 유사체로 이들의 치료 및 성장 호르몬의 분비 선종에서의 sstr2 및 sstr5 수용체의 이종 발현으로 옥트레오타이드 및 란레오타이드, sstr2 수용체에 대한 바람직한 친화력, sstr5 보다 12배 내지 18배 큰 억제 농도 IC50으로의 치료에 대한 성장 호르몬 과분비를 더 잘 제어할 수 있다는 것이 입증되었다[Savenau et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 140-145].
따라서, 발현된 소마토스타틴 수용체, 즉 sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및 sstr5 및 소마토스타틴 보다 혈액 중 더 큰 안정성을 나타내는 이러한 병리학의 치료에 있어서의 신규의 합성 소마토스타틴 유사체가 여전히 요구된다.
신규의 소마토스타틴 유사체는 소마토스타틴 수용체와의 넓은 범위의 상호작용 프로파일을 나타내야 하며, 가능하다면 5개의 sstr1 내지 sstr5 수용체와의 보편적인 상호작용 프로파일을 나타내야 하며, 당해 분야에 최근 이미 공지되어 있는 유사체가 상호작용하지 않는 수용체, 예컨대 sstr1, sstr4 및 sstr3 수용체에 있어서 적어도 특이적이다.
본 발명은 상기에서 기재한 문제점의 해결책을 제공한다. 비-천연 또는 유도체 아미노산으로의 특정한 변형은 선택성을 개선하거나 sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및 sstr5와의 보편적인 상호작용 프로파일을 유지시킨다는 놀라운 사실을 확인하였다. 특히 원래 서열 중의 페닐알라닌을 알킬 치환체를 갖는 방향족 합성 아미노산으로 치환하는 것, 리신 측쇄의 아미노기를 유도체화 하는 것, 시스테인을 알릴글리신으로 치환하는 것 또는 트립토판을 퀴놀일알라닌으로 치환하는 것이 하나 또는 몇몇의 이러한 변형으로 수득된 펩타이드를 얻어서, 소마토스타틴의 안정성 보다 더 큰 혈청, 위액 및 장액에서의 안정성을 나타내거나 5개의 sstr1 내지 sstr5 수용체 또는 이들 수용체들 중 몇몇의 결합물과 상호작용한다. 또한, 본 발명의 펩티드는 sstr1 내지 sstr5 소마토스타틴 수용체가 발현되는 이러한 질환, 장애 및/또는 병리상태를 치료, 예방 및/또는 진단하는데에 유용하다.
정의
본원 발명의 내용에 사용된 것과 같은 몇몇 용어 및 표현의 의미는 본 발명의 이해에 도움을 주기 위한 목적이다.
본원 상세한 설명에서, 아미노산에 사용되는 약자는 Eur. J. Biochem., 1984, 138:9-37 및 J. Biol. Chem., 1989, 264:633-673에서 규정하는 생화학적 명명법 상의 IUPAC-IUB Joint Commission 규약을 따른다.
따라서, 예를 들면 Gly는 NH2-CH2-COOH를 나타내며, Gly-는 NH2-CH2-CO-를 나타내고, -Gly는 -NH-CH2-COOH를 나타내며, 및 -Gly-는 -NH-CH2-CO-를 나타낸다. 따라서, 펩타이드 결합을 나타내는 대쉬는 기호의 오른쪽에 위치하는 경우 (여기에서 종래의 비-이온화 형태로 나타냄) 아미노산의 1-카르복실기로부터 OH를 제거하고, 기호의 왼쪽에 존재하는 경우 아미노산의 2-아미노기로부터 H를 제거하며; 둘 다의 변형은 하나 및 동일한 기호에 적용될 수 있다.
"비-환형 지방족 기(non-cyclic aliphatic group)"라는 용어는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함하는 것으로 본 발명에서 사용된다.
"알킬 기(alkyl group)"라는 용어는 1 내지 24, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 14, 보다 더 바람직하게는 1 내지 12, 보다 더 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 포화기를 나타내며, 상기 탄소 원자는 비-제한적 예로서 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 헵틸, 옥틸, 데실, 도데실, 라우릴, 헥사데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 등을 포함하는 단일 결합으로 분자의 나머지에 결합된다.
"알케닐 기(alkenyl group)"라는 용어는 비-제한적인 예로서 비닐(-CH2=CH2) , 알릴(-CH2-CH=CH2), 올레일, 리놀레일 기 등을 포함하는 단일 결합으로 분자의 나머지에 결합되는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3 콘쥬게이트형 또는 비콘쥬게이트형 탄소-탄소 이중 결합으로 2 내지 24, 바람직하게는 2 내지 16, 보다 바람직하게는 2 내지 14, 보다 더 바람직하게는 2 내지 12, 보다 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타낸다.
"알키닐 기(alkynyl group)"라는 용어는 비-제한적인 예로서 에티닐 기, 1-프로피닐 기, 2-프로피닐 기, 1-부티닐 기, 2-부티닐 기, 3-부티닐 기, 펜티닐 기, 예를 들면 1-펜티닐 기 등을 포함하는 단일 결합으로 분자의 나머지에 결합되는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3 콘쥬게이트형 또는 비-콘쥬게이트형 탄소-탄소 삼중 결합으로 2 내지 24, 바람직하게는 2 내지 16, 보다 바람직하게는 2 내지 14, 보다 더 바람직하게는 2 내지 12, 보다 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자들을 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타낸다. 상기 알키닐 기는 또한 비-제한적인 예로서 부트-1-엔-3-이닐, 펜트-4-엔-1-이닐 기 등을 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수도 있다.
"알리시클릭 기(alicyclic group)"라는 용어는 비-제한적인 예로서 시클로알킬 또는 시클로알케닐 또는 시클로알키닐 기를 포함하는 것으로 본 발명에 사용된다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"이라는 용어는 비-제한적인 예로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메틸 사이클로헥실, 디메틸 사이클로헥실, 옥타히드로인덴, 데카히드로나프탈렌, 도데카히드로페날렌 등을 포함하는 단일 결합으로 분자의 나머지에 결합된 3 내지 24, 바람직하게는 3 내지 16, 보다 바람직하게는 3 내지 14, 보다 더 바람직하게는 3 내지 12, 보다 더 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 모노- 또는 폴리시클릭 지방족 기를 나타낸다.
"시클로알케닐(cycloalkenyl)"이라는 용어는 비-제한적인 예로서 사이클로펜트-1-엔-1-일 기 등을 포함하는 단일 결합으로 분자의 나머지에 결합되는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3 콘쥬게이트형 또는 비콘쥬게이트형 탄소-탄소 이중 결합으로 5 내지 24, 바람직하게는 5 내지 16, 보다 바람직하게는 5 내지 14, 보다 더 바람직하게는 5 내지 12, 보다 더 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노- 또는 폴리시클릭 지방족 기를 나타낸다.
"시클로알키닐(cycloalkynyl)"이라는 용어는 비-제한적인 예로서 사이클로옥트-2-인-1-일 기 등을 포함하는 단일 결합으로 분자 중 나머지에 결합되는, 하나 이상의 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3 콘쥬게이트형 또는 비콘쥬게이트형 탄소-탄소 삼중 결합으로 8 내지 24, 바람직하게는 8 내지 16, 보다 바람직하게는 8 내지 14, 보다 더 바람직하게는 8 내지 12, 보다 더 바람직하게는 8 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노- 또는 폴리시클릭 지방족 기를 나타낸다. 상기 시클로알키닐 기는 또한 비-제한적인 예로서 사이클로옥트-4-인-2-이닐 기 등을 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 수도 있다.
"아릴 기(aryl group)"라는 용어는 비-제한적인 예로서, 다른 것 중에서도 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라닐을 포함하는 탄소-탄소 결합 또는 융합으로 연결된, 6 내지 30, 바람직하게는 6 내지 18, 보다 바람직하게는 6 내지 10, 보다 더 바람직하게는 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기; 또는 아랄킬 기를 나타낸다.
"아랄킬 기(aralkyl group)"라는 용어는 비-제한적인 예로서, -(CH2)1-6-페닐, -(CH2)1-6-(1-나프틸) , -(CH2)1-6-(2-나프틸), -(CH2)1-6-CH(페닐)2 등을 포함하는 7 내지 24개의 탄소 원자를 갖는 방향족 기로 치환된 알킬 기를 나타낸다.
"헤테로시크릴 기(heterocyclyl group)"라는 용어는 3-10개 원을 갖는 탄화수소 고리를 나타내며, 하나 이상의 상기 고리의 원자, 바람직하게는 상기 고리 원자 중 1, 2 또는 3개는 탄소 이외의 다른 원소, 예컨대 예를 들면 질소, 산소 또는 황이며, 포화 또는 불포화될 수 있다. 본 발명의 목적에 있어서, 상기 헤테로시클은 융합된 고리 시스템을 포함할 수 있는 시클릭, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 시스템일 수 있으며; 및 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 4차화될 수 있으며; 및 상기 헤테로시크릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전하게 포화될 수 있거나 또는 방향족일 수 있다. 보다 바람직하게, 헤테로시클릭이라는 용어는 5 또는 6개 원을 갖는 고리를 나타낸다. 포화 헤테로시크릴 기의 예로는 디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 몰포린 및 테오몰포린이 있다. 또한 헤테로방향족 기로도 알려져 있는 방향족 헤테로시크릴 기의 예로는 피리딘, 피롤, 퓨란, 티오펜, 벤조퓨란, 이미다졸린, 퀴놀레인, 퀴놀린, 피리다진 및 나프틸리딘이 있다.
"헤테로아릴알킬 기(heteroarylalkyl group)"라는 용어는 치환되거나 비치환된 방향족 헤테로시크릴 기로 치환된 알킬 기를 나타내며, 상기 알킬 기는 1 내지 6의 탄소 원자를 가지며, 상기 방향족 헤테로시크릴 기는 2 내지 24의 탄소 원자 및 탄소 이외의 1 내지 3의 원자를 가지며, 비-제한적인 예로서 -(CH2)1-6-이미다졸일, -(CH2)1-6-트리아졸일, -(CH2)1-6-티에닐, -(CH2)1-6-푸릴, -(CH2)1-6-피롤리디닐 등을 포함한다.
본 기술 분야로 이해할 수 있는 것과 같이, 이전에 규정한 기에는 특정 치환도가 있을 수 있다. 따라서, 명쾌하게 나타낸 본 발명의 기에는 치환이 있을 수 있다. 본 발명의 기 중 치환 기에 대한 참고로 특정 라디칼은 하나 이상의 치환체로 하나 이상의 가능한 위치에서 치환될 수 있으며, 바람직하게는 1, 2 또는 3 위치, 보다 바람직하게는 1 또는 2 위치, 보다 더 바람직하게는 1 위치일 수 있다. 상기 치환체는 비-제한적인 예로서 C1-C4 알킬; 히드록실; C1-C4 알콕실; 아미노; C1-C4 아미노알킬; C1-C4 카보닐옥시; C1-C4 옥시카보닐; 할로겐, 예컨대 플루오린, 클로린, 브롬 및 요오드; 시아노; 니트로; 아지도; C1-C4 알킬설포닐; 티올; C1-C4 알킬티오; 아릴옥시, 예컨대 페녹실; -NRb(C=NRb)NRbRc(여기서 Rb 및 Rc는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C10 시클로알킬, C6-C18 아릴, C7-C17 아랄킬, 3-10의 원을 갖는 헤테로시크릴 또는 아미노 기의 보호기로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 포함한다.
본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이들의 입체이성질체, 이들의 혼합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 규정되며:
Figure pct00001
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 H, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시크릴 기, 치환되거나 비치환된 헤테로시크릴 기, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴기, 치환되거나 비치환된 아랄킬 기, 폴리에텔렌 글리콜 폴리머, 킬레이트제 및 R5-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 -NR3R4, -OR3 및 -SR3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 H, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 이소프로필, 팔미토일, 알릴옥시카보닐, 2-클로로벤질, 포르밀, N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-l-일리덴)에틸] 및 벤질옥시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15 and R16은 H 및 비-환형 지방족 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
m은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며, 단, R7, R8 및 R9가 H일 때, m은 0이 아니며;
n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며, 단, R10, R11 및 R12가 H일 때, n은 0이 아니며;
p는 0 내지 6에서 선택되는 정수이며, 단, R14, R15 및 R16이 H일 때, p는 0이 아니며;
R13은 L-(3-퀴놀일)메틸, D-(3-퀴놀일)메틸, L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R17은 -S-S-, -CH2-CH2- 및 -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4는 H, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시크릴 기, 치환되거나 비치환된 헤테로시크릴 기, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기, 치환되거나 비치환된 아랄킬 기 및 폴리머로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시크릴 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기, 치환되거나 비치환된 아랄킬 기, 치환되거나 비치환된 헤테로시크릴 기 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
단, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16이 모두 H로 동일할 때, n, m 및 p는 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 또는 D-(3-인돌일)메틸이며, R17은 -S-S-가 아니다.
상기 R1 및 R2 기는 각각 펩타이드 서열의 아미노-말단(N-말단) 및 카르복시-말단(C-말단)에 결합한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, R1은 H, 하기 화학식 2의 폴리머 및 R5-CO-로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 R5는 치환되거나 비치환된 C1-C24 알킬 라디칼, 치환되거나 비치환된 C2-C24 알케닐 라디칼, 치환되거나 비치환된 C2-C24 알키닐 라디칼, 치환되거나 비치환된 C3-C24 시클로알킬 라디칼, 치환되거나 비치환된 C5-C24 시클로알케닐 라디칼, 치환되거나 비치환된 C8-C24 시클로알키닐 라디칼, 치환되거나 비치환된 C6-C30 아릴 라디칼, 치환되거나 비치환된 C7-C24 아랄킬 라디칼, 3 내지 10각 고리를 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로시크릴 라디칼, 탄소 원자를 2 내지 24개 갖고 탄소 이외의 원자를 1 내지 3개 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 라디칼(알킬쇄는 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어짐)로 구성된 군으로부터 선택된다.
Figure pct00002
[상기 화학식 2에서, q는 1 내지 5임]
더 바람직하게, R1은 H, 아세틸, tert-부타노일, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 시클로헥산카복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 베헤닐, 올레오일 및 리놀레오일로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게, R1은 H, 아세틸, 헥사노일, 옥타노일, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, R1은 검출가능한 원소 또는 방사선치료 원소와 결합한 킬레이트제이다. 킬레이트제는 상기 검출가능한 원소 또는 방사선치료 원소와 배위 착물을 형성할 수 있는 기로서 이해된다. 바람직하게, 상기 킬레이트제는 금속 이온, 더 바람직하게는 DOTA, DTPA, TETA 또는 이의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 금속 이온과 착물을 형성할 수 있는 기이다. 상기 킬레이트제는 링커와 직접으로 또는 링커를 통해 결합될 수 있다.
검출가능한 원소는 임의의 원소, 바람직하게는 금속 이온으로서 이해되며, 생체내 진단 기술에서 검출가능한 특성을 나타낸다. 방사선치료 원소는 α 방사선, β 방사선 또는 γ 방사선을 방출하는 임의의 원소로서 이해된다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, R2는 -NR3R4, -OR3 또는 -SR3이며, 상기, R3 및 R4는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C24 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C24 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C24 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C24 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C5-C24 시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C8-C24 시클로알키닐, 치환되거나 비치환된 C6-C30 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-C24 아랄킬, 치환되거나 비치환된 3 내지 10개의 환을 갖는 헤테로시크릴 및 탄소 원자를 2 내지 24개 갖고 탄소 이외의 원자를 1 내지 3개 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 기(여기서, 알킬 사슬은 1 내지 6의 탄소 원자임), 및 화학식 2의 폴리머(상기 화학식 2에서, q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 선택적으로 R3 및 R4는 질소 원자와 고리를 형성하는, 포화 또는 불포화 탄소-탄소 결합으로 연결될 수 있다. 보다 바람직하게, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기, R3 및 R4는 H, 치환되거나 비치환된 C1-C24 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C24 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C24 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C10 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C6-C15 아릴 및 치환되거나 비치환된 3 내지 10개의 환을 갖는 헤테로시크릴, 치환되거나 비치환된 3 내지 10개의 환 및 1 내지 6의 탄소 원자로 이루어진 알킬 사슬을 갖는 헤테로아릴알킬 기, 및 화학식 2의 폴리머(상기 화학식 2에서, q는 1 내지 5임)로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 더 바람직하게, R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직하게, R3는 H이며, R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 더 바람직한 실시양태에 따르면 R2는 -OH 및 -NH2로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따르면, R7, R8 및 R9은 서로 동일하며, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, R10, R11 및 R12는 서로 동일하며, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이고, R14, R15 및 R16은 서로 동일하며, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, 보다 바람직하게, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16은 H 및 C1-C24 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 보다 더 바람직하게, 상기는 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 더 바람직하게 상기는 H, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(상기 화학식 2에서 q는 1 내지 5임)로 구성된 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R6은 H이고, R7, R8 및 R9는 메틸이고, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, m은 0 또는 1이고, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16은 H이며, n 및 p는 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(상기 화학식 2에서 q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R10, R11 및 R12는 메틸이고, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, n은 0 또는 1이고, R7, R8, R9, R14, R15 및 R16은 H이며, m 및 p는 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(상기 화학식 2에서 q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R14, R15 및 R16은 메틸이고, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, p는 0 또는 1이고, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 H이며, m 및 n은 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(상기 화학식 2에서 q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 메틸이고, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, m 및 n은 0 또는 1이고, R14, R15 및 R16은 H이며, p는 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(상기 화학식 2에서 q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R7, R8, R9, R14, R15 및 R16은 메틸이고, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, m 및 p는 0 또는 1이고, R10, R11 및 R12는 H이며, n은 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(상기 화학식 2에서 q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16은 메틸이고, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, n 및 p는 0 또는 1이고, R7, R8 및 R9은 H이며, m은 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-이다.
본 발명에 따른 또 다른 실시양태에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(상기 화학식 2에서 q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 아세틸, 팔미토일, 트리플루오로아세틸, 이소프로필, 알릴옥시카보닐, 2-클로로벤질, N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-l-일리덴)에틸]로 이루어진 군으로부터 선택되며, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16은 H이고, m, n 및 p는 1이며, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(상기 화학식 2에서 q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16은 H이고, m, n 및 p는 1이며, R13은 L-(3-퀴놀일)메틸 및 D-(3-퀴놀일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R17은 -S-S-이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(상기 화학식 2에서 q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16은 H이고, m, n 및 p는 1이며, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R17은 -CH=CH-이다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있으며: 예를 들면 이들을 형성하는 아미노산은 L-, D-배열을 가질 수 있고, 서로 독립적인 라세믹 화합물일 수 있다. 따라서, 이성질체 또는 이성질체 혼합물에 존재하는, 비대칭 탄소의 수에 따라 달라지는 라세믹 혼합물 또는 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 순수한 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체뿐만 아니라 이성질체 혼합물을 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 바람직한 구조는 순수한 이성질체, 즉 단일 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
예를 들면, 따로 언급되지 않는 한, 아미노산은 L 또는 D, 또는 둘 다의 라세믹 또는 비-라세믹 혼합물로 이해된다. 본 명세서에서 기재하는 제조 공정은 당해 분야의 통상의 지식을 가진자가 적당한 배열을 갖는 아미노산을 선택하여 본 발명의 화합물의 입체이성질체를 각각 수득할 수 있도록 한다.
본 발명에서 제공되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염도 또한 이의 범주 내에 있다. "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)"이라는 용어는 동물 및 구체적으로 인간에 이용하기 위한 것으로 알려진 염을 의미하며, 염기, 무기 염기, 이들 중에서도 예컨대 비-제한적인 예로서, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 또는 알루미늄, 또는 유기 염기, 이들 중에서도 예컨대 비-제한적인 예로서, 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 알기닌, 리신, 히스티딘 또는 피페라진의 부가 염, 또는 산, 유기 산, 이들 중에서도 예컨대 비-제한적인 예로서 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말로네이트, 말레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 아스파테이트, 글루타메이트, 숙시네이트, 올레이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 팔모에이트 또는 글루코네이트 또는 무기 산, 이들 중에서도 예컨대 비-제한적인 예로서 클로라이드, 설페이트, 보레이트 또는 카르보네이트의 부가 염을 형성하기 위해 사용되는 염을 포함한다. 상기 염의 특성은 약학적으로 허용가능한 것으로 중요하게 제공되는 것은 아니다. 본 발명의 펩타이드의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에서 종래에 잘 알려진 방법으로 수득할 수 있다[Berge S. M. et al., J. Pharm. Sci . 1977, 66, 1-19].
본 발명의 또 다른 측면은 sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및/또는 sstr5 소마토스타틴 수용체가 발현되는, 질환, 장애 및/또는 병리상태를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위한, 본원에서 설명되는 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
구체적인 측면에서, 본 발명은 말단비대증, 췌장계 신경내분비암종의 대증요법, 설사, 암, 종양, 퇴행성 신경계 장애, 안과 질환, 면연계 병리상태, 염증, 감염, 식도 정맥류, 고통, 상처치유, 조직재생, 만선 췌장염, 비후성 폐성 골관절증 및 갑상선자극호르몬분비세포선종으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애 및/또는 병리상태를 치료, 예방 및/또는 진단을 위한, 본원에서 설명되는 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 나타낸다.
구체적인 측면에서, 본 발명은 말단비대증, 염증, 감염, 식도 정맥류, 신경병증성 통증, 상처치유, 조직 재생, 만선 췌장염, 비후성 폐성 골관절증, 갑상선자극호르몬분비세포선종, 3-4기 설사, 방사선요법 및/또는 화학요법 치료에 수반된 설사, 암양종 증후군 또는 VIP분비종양의 대증요법, 내분비암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 갑상성 암, 폐암, 위암, 간세포 암종, 알쯔하이머병, 관절염, 알레르기, 홍반성 낭창, 림프계 장애, 당뇨병성 망막증, 황반 부종, 그라비스 안구병증, 쿠싱증후군, 재협착, 혈관신생, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증, 고인슐린혈증, 건선, 고칼슘혈증, 파제트병, 악액질 및 졸린거-엘리슨 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애 및/또는 병리상태의 치료, 예방 및/또는 진단을 위한, 본 발명에 기재한 것과 같은, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
보다 특별한 측면에서, 본 발명의 화합물로의 치료, 예방 및/또는 진단은 국소 또는 전신 적용, 예컨대 비-제한적인 예로서, 국소, 경구 또는 비경구적 경로로 실행된다. 본 발명의 내용에서, "비경구(parenteral)"라는 용어는 코, 귀, 눈, 질, 직장 경로, 피하, 피내, 혈관내 주입, 예컨대 예를 들면 정맥 내, 근육 내, 안구 내, 척수 내, 두개 내, 관절 내, 수막강 내 및 복강 내 주입뿐만 아니라 임의의 다른 유사한 주입 또는 융합 기술을 포함한다.
제조 공정
본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지되어 있는 종래 방법에 따라 합성할 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 상기 화합물은 용액 또는 고상 펩타이드 합성 방법으로 합성한다.
상기 고상 합성 방법은 예를 들면 [Stewart J. M. and Young J. D., 1984, "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition" Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M., and Bodanzsky A., 1984 "The practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag, New Cork; Lloyd-Williams P., Albericio F. and Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, USA]에 기재되어 있다. 용액 합성 방법 및 상기 용액 및 고상 합성 방법의 결합 방법 또는 효소적 합성은 [Kullmann W. et al., J.Biol. Chem., 1980, 255, 8234-8238]에 기재되어 있다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 단계들을 포함하는 방법으로 제조된다:
1. 고상 합성 단계;
2. 바람직하게는 산 처리에 의해, 폴리머 지지체로부터 펩타이드를 절단하는 단계;
3. 용액 중 펩타이드를 사이클링(cycling) 하는 단계; 및
4. 필요하다면 바람직하게는 트리플루오로아세트산으로 보호 기를 제거하는 단계;
대안적으로는
1. 고상 합성 단계;
2. 고상 사이클링 하는 단계; 및
3. 폴리머 지지체로부터 펩타이드를 절단하는 단계 및 동시에 바람직하게는 트리플루오로아세트산을 처리하여 보호 기를 제거하는 단계.
바람직하게, C-말단은 고체 지지체에 연결되며, 공정은 고상으로 진행되므로 폴리머 지지체 상에 결합된 C-말단과 N-말단이 없는 아미노 산 상에서 C-말단이 없고 보호된 N-말단과 아미노 산이 커플링하는 단계; N-말단에서 보호 기를 제거하는 단계; 및 필요한 만큼 여러번 상기 과정을 반복하는 단계를 포함하여 테트라데카펩타이드를 수득하여 최종적으로 원래 폴리머 지지체에서 상기 합성 펩타이드를 절단하는 단계를 포함한다.
아미노 산 측쇄의 관능기는 합성 과정 내내 일시적이거나 또는 영구적인 보호 기로 적당하게 보호 유지되며, 상기는 폴리머 지지체로부터 펩타이드를 절단하는 공정과 동시에 또는 직교하여 탈보호될 수 있다.
대안적으로, 상기 고상 합성 단계는 폴리머 지지체에 이전에 결합된 펩타이드 단편 상 또는 폴리머 지지체 상의 펩타이드 단편의 커플링에 의한 수렴형 전략으로 실행할 수 있다. 수렴형 합성 전략은 당해 분야에 통상의 지식을 가진 사람에게 잘 알려져 있으며, Lloyd-Williams P. et al. in Tetrahedron 1993, 49, 11065-11133에 기재되어 있다.
상기 공정은 당해 분야에 알려진 표준 공정 및 조건을 사용하여 뚜렷하지 않은 순서로 N-말단 및 C-말단을 탈보호하고 및/또는 폴리머 지지체로부터 펩타이드를 절단하는 추가 단계를 포함할 수 있으며, 이후에는 상기 말단의 관능 기를 변형시킬 수 있다. N-말단 및 C-말단의 선택적 변형은 폴리머 지지체에 고정된 화학식 1의 펩타이드로 실행될 수 있으며, 또는 펩타이드를 폴리머 지지체에서 절단하자 마자 실행될 수 있다.
선택적으로, R1은 R1-Z 화합물과 본 발명의 펩타이드의 N-말단을 반응시켜 도입될 수 있으며, 상기 R1-Z에서, R1은 상기에서 기재한 의미를 가지며, Z는 이탈 기, 그 중에서도 예컨대 비-제한적인 예로서 토실 기, 메실 기 및 할로겐 기이며; 적당한 염기 및 용매의 존재하에 친핵성 치환 반응으로 도입될 수 있으며, 상기 단편은 일시적인 또는 영구적인 보호 기로 적당하게 보호된 N-C 결합의 형성으로 침전되지 않는 관능 기가 존재한다. R1은 또한 본 발명의 화합물의 N-말단을 R5COOH 기 또는 에스테르, 이의 산 할라이드 또는 무수물과 반응시켜 도입될 수 있다.
선택적으로 및/또는 추가적으로, R2 라디칼은 그 중에서도 적당한 용매 및 염기, 예컨대 예를 들면 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트리에틸아민 또는 첨가제, 예컨대 예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-히드록시아자벤조트라아졸(HOAt) 및 탈수제, 예컨대 예를 들면 카르보디이미드, 유로니움 염, 포스포니움 염 또는 아미디니움 염의 존재하의 HR2(여기서, R2는 -OR3, -NR3R4 또는 -SR3임)를 화학식 1(여기서, R2는 -OH임)의 펩타이드와 상응하는 상보적인 단편을 반응시켜 도입시킬 수 있으며, 이에 따라 화학식 1의 본 발명에 따른 펩타이드를 수득하며, 상기 단편은 일시적인 또는 영구적인 보호 기로 보호되는 적당한 N-C, O-C 또는 S-C 결합의 형성 중에 침전되지 않는 관능 기를 가지며, 대안적으로 다른 R2 라디칼은 폴리머 지지체로부터 펩타이드를 절단하는 공정에 동시에 혼입시켜 도입될 수 있다.
당해 분야에 통상의 지식을 가진 사람은 C-말단 및 N-말단을 탈보호/절단하는 단계 및 이후의 이의 유도화가 당해 분야에 공지되어 있는 방법[Smith M. B. and March J., 1999 "March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001]에 따라서 불분명한 순서로 실행될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다.
"보호 기(protecting group)"라는 용어는 조절된 조건하에서 제거될 수 있는 유기 관능 기를 차단하는 기를 나타낸다. 상기 보호 기, 이들의 상대적 반응성 및 조건(불활성으로 남아 있음)은 당해 분야에 통상의 지식을 가진 사람에게 공지되어 있다.
아미노 기에 있어서의 대표적인 보호 기의 예로는 아미드, 그 중에서도 예컨대 아미드 아세테이트, 아미드 벤조에이트, 아미드 피발레이트; 카르바메이트, 예컨대 벤질옥시카르보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(ClZ), 파라-니트로벤질옥시카르보닐(pNZ), tert-부틸옥시카르보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc), 2- (트리메틸실일)에톡시카르보닐(Teoc), 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 또는 알릴옥시카보닐(Alloc), 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥시사이클로헥-l-실리덴)에틸](Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-사이클로헥실리덴)-3-메틸-부틸(ivDde), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시-카르보닐(Adpoc)이 있으며; 바람직하게는 Boc 또는 Fmoc이다.
카르복실 기의 대표적인 보호 기의 예로는 에스테르, 그 중에서도 예컨대 tert-부틸(tBu) 에스테르, 알일(All) 에스테르, 트리페닐메틸 에스테르(트리틸 에스테르, Trt), 사이클로헥실(cHx) 에스테르, 벤질(Bzl) 에스테르, 오쏘-니트로벤질 에스테르, 파라-니트로벤질 에스테르, 파라-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실일에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, 플루오레닐메틸(Fm) 에스테르, 4-(N[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질(Dmab) 에스테르가 있으며; 바람직한 본 발명의 보호 기는 All, tBu, cHex, Bzl 및 Trt 에스테르이다.
삼관능성 아미노 산은 N-말단 및 C-말단의 보호 기에 직교하는 영구적인 또는 일시적인 보호 기로 합성 중에 보호될 수 있다. 상기에서 기재한 아미노 기 보호 기는 리신 측쇄의 아미노 기를 보호하기 위해 사용하며, 트립토판 측쇄는 상기에서 기재된 아미노기 보호 기 중 임의의 것으로 보호될 수 있으며, 또는 보호되지 않을 수 있으며, 세린 및 트레오닌 측쇄는 tert-부틸(tBu) 에스테르로 보호되며, 시스테인 측쇄는 트리틸 및 아세트아미도메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 보호 기로 보호되며, 및 아스파라긴 측쇄는 메톡시트리틸, 트리틸 및 크산틸로 이루어진 군으로부터 선택된 보호 기로 보호될 수 있거나 또는 보호되지 않을 수 있다. 본 발명의 바람직한 삼관능성 아미노 산 보호 기는 세린 및 트레오닌 측쇄의 tBu 에스테르; 리신 측쇄의 Boc, 시스테인 측쇄의 Trt 및 N-말단의 일시적인 보호 기로서 Fmoc 또는 Boc이다.
이러한 및 기타 부가적 보호 기, 이들의 도입 및 이들의 제거의 예는 문헌 [Greene T. W. and Wuts P. G. M., (1999) "Protective groups in organic synthesis" John Wiley & Sons, New York; Atherton B. and Sheppard R. C. (1989) "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach" IRL Oxford University Press]에 기재되어 있다. "보호 기(protecting groups)"라는 용어는 또한 고상 합성 중 사용되는 폴리머 지지체를 포함한다.
상기 합성이 고상에서 부분적 또는 전체적으로 실행되는 경우, 폴리스티렌, 즉 폴리스트렌 지지체에 그라프트된 폴리에틸렌 글리콜 등은 본 발명의 공정에서 사용하는 고체 지지체, 예컨대 비-제한적 예로서 p-메틸벤질히드릴아민(MBHA) 수지[Matsueda G. R. et al., Peptides 1981, 2, 45-50], 2-클로로트리틸 수지[Barlos K. et al. 1989 Tetrahedron Lett. 30:3943-3946; Barlos K. et al., 1989 Tetrahedron Lett. 30, 3947-3951], TentaGel？ 수지(Rapp Polymere GmbH), ChemMatrix？ 수지(Matrix Innovation, Inc) 등을 말할 수 있으며, 상기 고체 지지체는 불안정한 링커, 예컨대 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시) 발레르 산(PAL)[Albericio F. et al., 1990, J. Org. Chem. 55, 3730-3743], 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트 산(AM)[Rink H., 1987, Tetrahedron Lett. 28, 3787-3790], Wang[Wang S. S., 1973, J. Am. Chem. Soc. 95, 1328-1333] 등을 포함하거나 포함하지 않을 수 있으며, 상기 고체 지지체는 반-보호된 펩타이드를 절단하고, 용액에서 탈 보호하는 단계 또는 고상 사이클링 단계, 이후에 탈보호하고 동시에 펩타이드를 절단하는 단계로 용액 중에 사이클을 형성하도록 한다.
약학 조성물
본 발명의 화합물은 포유류의 몸체, 바람직하게는 인간의 몸체에서 및 이를 함유하는 조성물의 형태로 화합물과 이의 활성 부위를 접촉시키는 수단으로 투여할 수 있다.
이러한 의미에서 본 발명의 또 다른 측면은 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제의 약물학적 유효량을 포함하는 약학 조성물이다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제의 수 및 특성은 목적하는 투여 형태에 따라 달라진다. 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 당해 분야에 통상의 지식을 가진 사람에게 알려져 있다[Fauli i Trillo C. (1993) "Tratado de Farmacia Galenica", Luzan 5, S. A. Ediciones, Madrid]. 상기 조성물은 당해 분야에 알려진 종래 방법으로 제조할 수 있다["Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th (2003) Genaro A. R., ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, US].
본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물은 임의의 적당한 투여 경로, 예를 들면 국소, 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있으며, 상기 목적을 위해서 목적하는 투여 형태를 형성하기 위해 필요한 약물학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 것이다.
용도
본 발명의 또 다른 측면은 sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및/또는 sstr5 소마토스타틴 수용체가 발현되는, 질환, 장애 및/또는 병리상태를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위한 약학 조성물의 제조에 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용에 관한 것이다.
구체적인 측면에서, 본 발명은 말단비대증, 췌장계 신경내분비암종의 대증요법, 설사, 암, 종양, 퇴행성 신경계 장애, 안과 질환, 면연계 병리상태, 염증, 감염, 식도 정맥류, 고통, 상처치유, 조직재생, 만선 췌장염, 비후성 폐성 골관절증 및 갑상선자극호르몬분비세포선종으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애 및/또는 병리상태를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위한 약학 조성물의 제조에 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용에 관한 것이다.
구체적인 측면에서, 본 발명은 말단비대증, 염증, 감염, 식도 정맥류, 신경병증성 통증, 상처치유, 조직 재생, 만선 췌장염, 비후성 폐성 골관절증, 갑상선자극호르몬분비세포선종, 3-4기 설사, 방사선요법 및/또는 화학요법 치료에 수반된 설사, 암양종 증후군 또는 VIP분비종양의 대증요법, 내분비암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 갑상성 암, 폐암, 위암, 간세포 암종, 알쯔하이머병, 관절염, 알레르기, 홍반성 낭창, 림프계 장애, 당뇨병성 망막증, 황반 부종, 그라비스 안구병증, 쿠싱증후군, 신경병질 고통, 재협착, 혈관신생, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증, 고인슐린혈증, 건선, 고칼슘혈증, 파제트병, 악액질 및 졸린거-엘리슨 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애 및/또는 병리상태를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위한 약학 조성물의 제조에 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 사용에 관한 것이다.
정의
본 명세서에 사용되는 약어는 하기의 의미를 갖는다: Ac2O, 아세트산 무수물; AcOH, 아세트 산; Adpoc, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시-카르보닐; All, 알일; Alloc, 알릴옥시카보닐; Boc, tert-부톡시카르보닐; Bzl, 벤질; Cbz, 벤질옥시카르보닐; cHx, 사이클로헥실; ClZ, 2-클로로벤질; DCM, 디클로로메탄; Dde, N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥시사이클로헥-l-실리덴)에틸]; DIEA, N,N'-디이소프로필에틸아민; DIPCDI, 디이소프로필카르보디이미드; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질; DMF, N,N-디메틸포름아미드; Dnp, 2,4-디니트로페닐; DOTA, 1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸-1,4,7,10-테트라아세트 산; DTPA, 디에틸렌트라이민펜타아세트 산; ESI-MS, 전기분무 질량 분석법; Fm, 플루오레닐메틸; Fmoc, 9-플루오레닐메톡시카르보닐; HF, 불화수소산; HOBT, N-히드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; IC50, 기질의 50% 최대 ㅇ어억제 농도; ivDde, 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-사이클로헥실리덴)-3-메틸-부틸; Ki, 약물의 억제 상수; M, 분자 질량; Mtt, 메톡시트리틸; μL, 마이크로리터; μmol, 마이크로몰; pNZ, 파라-니트로벤질옥시카르보닐; RP-HPLC, 역상 HPLC; SOM, 소마토스타틴; tBu, tert-부틸; Teoc, 2-(트리메틸실일)에톡시카르보닐; TFA, 트리플루오로아세트 산; TFE, 2,2,2-트리플루오로에탄올; Tris, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄; rt, 보유 시간; Trt, 트리틸; Troc, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐; Z, 벤질옥시카르보닐;
아미노산:
Ala (A): 알라닌
Asn (N): 아스파라긴
Cys (C): 시스테인
Gly (G): 글리신
Lys (K): 리신
Lys (Ac): (N-아세틸)리신
Lys (Alloc): (N-알릴옥시카보닐)리신
Lys (2-Cl-Z): (N-2-클로로벤질)리신
Lys (Dde): (N-1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥-l-실리덴)에틸)리신
Lys (For): (N-프로밀)리신
Lys (이소프로필): (N-이스프로필)리신
Lys (팔미토일): (N-팔미토일)리신
Lys (Tfa): (N-트리플루오로아세틸)리신
Lys(Z): (N-벤질옥시카르보닐)리신
Phe (F): 페닐알라닌
Ser (S): 세린
Thr (T): 트레오닌
Trp (W): 트립토판
Msa: 2,4,6-트리메틸페닐알라닌 또는 3-메시틸-알라닌
Msg: 2,4,6-트리메틸-페닐글리신 또는 2-메시틸-글리신
QIa: 3-(3'-퀴놀일)알라닌 또는 β-(퀴놀-3-일)-알라닌
실시예
본 특허 명세서에서 제공되는 하기 특이적 실시예는 본 발명의 특성을 설명하기 위한 것이다. 이러한 실시예는 단지 설명을 목적으로 포함되는 것이며, 여기서 청구하는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
하기 화합물 1의 합성
Figure pct00003
수지를 필터링 플레이트와 코크가 장착된 합성 반응기에 놓았다. C-말단 잔기를 0.3 g의 2-클로로트리틸 수지(1.6 mmol/g)에 혼입하였다. 첫번째 아미노 산 Fmoc-Cys(Trt)-OH (1 eq.)를 3 mL의 DCM에 용해하고, 0.15 mL의 DMF. DIEA (3 eq.)를 첨가하였다. 아미노 산과 염기가 있는 용액을 반응기에 옮기고, 45 분 동안 교반하였다. 이후에 0.24 mL의 MeOH를 첨가하고, 10 분 동안 반응하도록 방치하였다. 여과물을 여과 제거하고, 폐기하였다. 수지는 DCM 및 DMF로 세척하였다. 여과물을 여과 제거하고, 각 세척으로 폐기하였다. 2.5 eq.의 Fmoc-amino acid, 2.5 eq.의 HOBT 및 2.5 eq.의 DIPCDI를 다음 아미노산의 혼입을 위해 사용하였다. 커플링 반응을 위해 40 내지 60 분 동안 방치하여 반응시키고, 아미노 산의 혼입을 닌히드린 테스트로 제어하였다. 닌히드린 테스트가 양성이면, 재활성화 단계를 0.83 eq.의 HOBT 및 0.83 eq.의 DIPCDI로 15 내지 30 분 동안 실행하였다. 닌히드린 테스트가 양성으로 지속되면, 재커플링 단계를 1.25 eq.의 Fmoc-amino acid, HOBT 및 DIPCDI로 실행하였다. 닌히드린 테스트가 음성이면, 합성은 DMF 두배에서 20 % 피페리딘 용액을 처리하여 Fmoc 기를 탈보호하여 지속시켰다. 펩티딜-수지는 DMF로 5회 세척하고, 여과 제거하고, 매번 여과물을 폐기한 다음 다음 아미노 산을 혼입하고, 1.4 g의 펩티딜-수지를 수득하였다.
1.4 g(0.43 mmol)의 펩티딜-수지를 반응기에 놓았다. 13.76 mL의 AcOH:TFE:DCM 용액을 마그네틱 교반하에 첨가하고, 2 시간 동안 방치하여 반응시켰다. 반응기에서 필터 플레이트로 여과하고, 여과물을 회수하였다. 수지는 3.66 mL의 AcOH:TFE:DCM 용액으로 3회 세척하고, 여과물을 회수하였다.
AcOH:TFE:DCM 용액 5.5 mL 중의 1.12 g(10 eq.)의 요오드 용액을 제조하였다. 산첨가 분해 중 회수된 여과물을 용오드 용액을 함유하는 반응기에 옮기고, 교반 하에 반응하도록 방치하였다. 9.44 mL 물 중 2.34 g(22 eq.)의 소듐 티오설페이트 용액을 제조하고, 산화가 끝나면 반응기에 첨가하여 5 분 내에 관찰되는 탈색화를 완료하였다. 교반을 정지하고, 혼합물을 방치하여 상이 분리될 때까지 디캔팅(decanting)하였다. 추출은 수성 상은 DCM으로 3회 처리하고, 유기 상은 5 % 시트르산:NaCl(v:w)로 3회 처리하여 실행하였다. 상기 유기 분획물을 증발시키고, 잔류물을 진공 건조하였다. 고형 잔류물을 필터 플레이트에서 물로 세척하고, 0.89 g의 산화 및 보호 생성물을 수득하였다.
18.94 mL의 TFA:H2O:DCM:아니솔(55:5:30:10) 반응 혼합물을 반응기에 도입하였다. 0.88 g의 반-보호 펩타이드를 이전 용액에 첨가하고, 4 시간 동안 방응하도록 방치하였다. 헵탄(20.1 mL)을 첨가하고, 5 분 동안 교반하였다. 교반을 정지하고, 방치하여 디캔팅하였다. 수성 상을 차가운 에테르 상에 붓고, 15 분 내지 30 분 동안 방치하였다. 수득된 현탁액을 필터 플레이트를 통해 여과하고, 여과물을 폐기하였다. 잔류물을 에테르로 세척하여 각 세척시 여과물을 폐기하였다. 고체를 냉동 건조하여 0.63 g의 미정제 생성물을 수득하였다.
상기 미정제 생성물을 10 미크론 kromasil 실리카가 충전된 NW50 컬럼이 장착된 반-제조 시스템에서 정제하였다. 펩타이드를 0.1N AcOH에 현탁하고, 0.1N AcOH 중에 조건화된 DOWEX 수지를 첨가하였다. 최종 아세테이트 화합물을 여과로 회수하고, ESI-MS 장비 중의 질량 분석기로 특성화하였다.
특징:
ESI-MS: 이론상의 M=1664.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z):[M+2H]+/2=833.8
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중 25-60 % B, rt=14.08 분; 등용매: 30 분 중의 33 % B, rt=11.2 분(B = 아세토니트릴 중 0.07 % TFA).
하기 화합물 2의 합성
Figure pct00004
화합물은 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.3 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.54 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1664.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z):[M+2H]+/2=833.8
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=14.3 분; 등용매: 30 분 중의 33 % B, rt=12.5 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 3의 합성
Figure pct00005
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.3 g의 펩티딜-수지를 사용하여 개시하고, 0.39 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1664.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=834.4
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=12.42 분; 등용매: 30 분 중의 29.5 % B, rt=13.3 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 4의 합성
Figure pct00006
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.3 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.6 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1664.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z):[M+2H]+/2=834.1
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=12.5 분; 등용매: 30 분 중의 29.5 % B, rt=13.2 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 5의 합성
Figure pct00007
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.3 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.49 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1664.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=833.8
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=12.3 분; 등용매: 30 분 중 29.5 % B, rt=12.3 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 6의 합성
Figure pct00008
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.3 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.5 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1664.3 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=833.5
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=12.1 분; 등용매: 30 분 중의 29.5 % B, rt=11.45 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 7의 합성
Figure pct00009
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.14 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.21 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1678.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=841.1
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=14.3 분; 등용매: 30 분 중의 33 % B, rt=14.9 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 8의 합성
Figure pct00010
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.14 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.23 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1678.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=840.9
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=14.8 분; 등용매: 30 분 중의 35 % B, rt=11.08 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 9의 합성
Figure pct00011
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.14 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.28 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1678.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=841
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=14.1 분; 등용매: 30 분 중의 33 % B, rt=12.9 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 10의 합성
Figure pct00012
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.25 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.39 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1678.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=840.7
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중에 25-60 % B, rt=14.8 분; 등용매: 30 분 중에 33 % B, rt=17.7 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 11의 합성
Figure pct00013
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.25 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.47 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1678.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=840.7
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=15.7 분; 등용매: 30 분 중에 36 % B, rt=12.3 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 12의 합성
Figure pct00014
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.25 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.46 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1678.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=840.8
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중에 25-60 % B, rt=13.4 분; 등용매: 30 분 중에 32 % B, rt=12.03 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 13의 합성
Figure pct00015
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.5 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.99 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1679.05 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=840.8
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=12.2 분; 등용매: 30 분 중의 31 % B, rt=11.2 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 14의 합성
Figure pct00016
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.5 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.97 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1771.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=887.3
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=15.9 분; 등용매: 30 분 중의 36 % B, rt=14.6 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
화합물 15의 합성
Figure pct00017
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.5 g의 수지를 사용하여 개새ㅣ하고, 1 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1733.6 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=867.6
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=14.4 분; 등용매: 30 분 중의 33 % B, rt=15.4 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
화합물 16의 합성
Figure pct00018
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.5 g의 수지를 사용하여 개시하고, 1.03 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1806.5 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=903.8
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=16.7 분; 등용매: 30 분 중의 38 % B, rt=12.4 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 17의 합성
Figure pct00019
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.5 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.89 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특징:
ESI-MS: 이론상의 M=1665.67 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=833.7
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=12.4 분; 등용매: 30 분 중의 31 % B, rt=10.5 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 18의 합성
Figure pct00020
화합물을 실시예 1에 기재된 것가 같이 제조하였다. 0.5 g의 수지를 사용하여 개시하고, 1.05 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1679.2 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=840.7
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=11.75 분; 등용매: 30 분 중의 29 % B, rt=13.7 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 19의 합성
Figure pct00021
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.5 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.95 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1721.09 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=861.8
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=13.3 분; 등용매: 30 분 중의 34 % B, rt=12.1 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 20의 합성
Figure pct00022
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.5 g의 수지를 사용하여 개시하고, 1.02 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1801.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=901.7
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=14.8 분; 등용매: 30 분 중의 34 % B, rt=13.5 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 21의 합성
Figure pct00023
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.5 g의 수지를 사용하여 개시하고, 1.01 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1875.4 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=939.4
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 5-100 % B, rt=19.1 분; 등용매: 30 분 중의 55 % B, rt=13.8 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 22의 합성
Figure pct00024
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.3 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.58 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1649.9 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=825.6
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=8.3 분; 등용매: 30 분 중의 24 % B, rt=12.2 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 23의 합성
Figure pct00025
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.3 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.63 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1649.9 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=825.6
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=8.9 분; 등용매: 30 분 중의 25 % B, rt=11.1 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 24의 합성
Figure pct00026
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.4 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.71 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1678.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=840.4
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=16.1 분; 등용매: 30 분 중의 36 % B, rt=11.4 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 25의 합성
Figure pct00027
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.4 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.66 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1678.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=840.6
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=16.05 분; 등용매: 30 분 중의 36 % B, rt=11.3 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 26의 합성
Figure pct00028
화합물을 실시예 1에 기재된 것과 같이 제조하였다. 0.4 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.61 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1678.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=840.5
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=15.6 분; 등용매: 30 분 중의 34 % B, rt=14.6 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 27의 합성
Figure pct00029
화합물을 실시예 1에서 기재한 것과 같이 제조하였다. 0.1 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.12 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1721.1 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=861.5
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=16.5 분; 등용매: 30 분 중의 37 % B, rt=16.6 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 28의 합성
Figure pct00030
화합물을 실시예 1에 기재한 것과 같이 제조하였다. 0.1 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.1 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1721.1 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=861.4
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=15.38 분; 등용매: 30 분 중의 37 % B, rt=9.8 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 29의 합성
Figure pct00031
화합물을 실시예 1에 기재한 것과 같이 제조하였다. 0.1 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.12 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1721.1 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=861.5
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=16.4 분; 등용매: 30 분 중의 37 % B, rt=15.4 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화합물 30의 합성
Figure pct00032
화합물을 실시예 1에 기재한 것과 같이 제조하였다. 0.1 g의 수지를 사용하여 개시하고, 0.1 g의 미정제 생성물을 동일한 균등 비율로 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1762.9 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=882.6
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=18.3 분; 등용매: 30 분 중의 40 % B, rt=17.8 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
하기 화학식 31의 합성
Figure pct00033
화합물은 1 g의 링크 아미드 수지(Rink amide resin)(0.45 mmol/g)로 개시하여 이전에 유사체 합성을 위해 기재한 일반적인 방법을 따라 합성하였다. 펩티딜-수지(200 mg, 0.09 mmol)을 고압 반응기에서 DMF 중 1 mL의 DCM 및 0.1 mL의 0.4 M LiCl에 현탁하였다. 15 mg(0.018 mmol)의 이차 발생 구럽 촉매(second generation Grubbs' catalyst)를 첨가하고, 1 시간 동안 방응하도록 방치하여 CEM 디스커버리 마이크로웨이브 장비 중 100 ℃에서 방사선을 조사하였다. 복분해 반응이 종료되면 펩티딜-수지를 필터 플레이트가 장착된 반응기에 통과시키고, DMF, DCM, MeOH 및 에테르로 세척한다. 펩티딜-수지는 1 시간 동안 TFA:TIS:H2O의 혼합물로 처리하고, 화합물을 여과로 분리하였다. 여과물을 에테르로 침전시켰다. 수득된 현탁액을 필터 플레이트를 통해 여과하고, 여과물을 폐기하였다. 잔류물을 에테르로 세척하여 각 세척에서 여과물을 폐기하였다. 고체를 냉동 건조하여 40 mg의 미정제 생성물을 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=1597.8 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+H+]=1597.8
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 6 분 중의 20-35 % B, rt=1.74 분(B= 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
sstrl , sstr2 , sstr3 , sstr4 및 sstr 5 수용체 결합 분석.
sstrl, sstr2, sstr3, sstr4 및 sstr 5 수용체 결합 분석은 CHO-K1 세포(ATCC, American Type Culture Collection)로부터 막을 사용하여 실행하였으며, sstrl, sstr2, sstr3, sstr4 또는 sstr5 소마토스타틴 수용체(Invitrogen plasmids)를 선택적으로 트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션된 세포를 원심분리로 분리하고, 펠렛을 트리스 완충액에 재현탁하고, 단백질은 브래드포드 방법으로 확인하였다. 용량-효과 곡선을 검토하여 125I-Tyr11-소마토스타틴 14를 10 μM 농도까지 빼내 소마토스타틴 유사체로 IC50 및 Ki를 확인하였다. 다양한 수용체에 의해 발현되는 클론으로부터의 막을 1 pM에서 1 μM까지 증가된 농도의 소마토스타틴-14와 유사체의 존재하에 트레이서(0.1 nM)의 고정된 농도로 배양하였다. 혼합물을 30 ℃에서 1 시간 동안 96-웰 플레이트에서 배양하고, 이후에 하베스터에서 여과하여 결합 방사능과 비결합 방사능을 분리한다. 결합된 125I-Tyr11-소마토스타틴 14를 갖는 막이 함유된 필터를 섬광 용액으로 코팅하고, MicroBeta 카운터로 카운팅하였다. 소마토스타틴-14 부재 중에 수득된 방사성은 총 결합으로 생각되며, 1 μM의 소마토스타틴-14의 존재시에 수득된 방사성은 비특이적 결합으로 생각된다. 특이적 결합은 총 결합과 비특이적 결합 사이의 차이를 나타낸다. 각 시점에서 특이적 결합의 퍼센트를 계산하였다. 표 1 내지 표 5은 소마토스타틴에 대한 1-5 소마토스타틴 수용체에 소마토스타틴 유사체의 특이적 결합 %의 결과를 나타낸다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
안정성
신규의 화합물들을 37 ℃에서 90 % 인간 혈청으로 배양하였다. 분취량을 여러 배양 시간에 추출하였다. 아세토니트릴을 첨가하여 혈청에서 단백질을 침전시키고, 원심분리하고, 상층액을 여과하여 RP-HPLC에 주입하였다(그래디언트: 30 분 중에 20-80 % B, B= 아세토니트릴 중 0.07 % TFA). 초기 생성물의 소실을 초기 생성물에 상응하는 면적을 사용하여 계산하고, 반감기를 계산하였다.
신규의 화합물은 소마토스타틴 보다 더 킨 반감기를 갖는다. 화합물 8은 5.2 시간의 반감기를 갖는다. 화합물 10 및 11은 각각 10.5 시간 및 8.1 시간의 반감기를 갖는다. 화합물 21은 41.7 시간의 반감기를 갖는다. 화합물 24, 25 및 26은 각각 26.2, 24.6 및 41 시간의 반감기를 갖는다. 화합물 27은 43.9 시간의 반감기를 갖고, 화합물 30은 93.3 시간의 반감기를 갖는다.
하기 화합물 32의 합성
Figure pct00044
C-말단 잔기의 혼입은 1 g의 2-클로로트리틸 수지를 사용하여 개시하고, 실시예 1에 기재된 방법으로 실행하였다. 다음 7 아미노 산(단편 7-14)의 혼입은 1.6 meq/g, 스케일 1 mM and 3 eq. Fmoc-아미노 산, 3 eq. HOBT 및 3 eq. DIPCDI로 초기 관능화된 자동 합성 반응기 Liberty-CEM에서 실행하였다. 마지막 6 아미노 산의 혼입은 균등물의 동일한 비율로 실시예 1에 기재된 것과 같이 펩티틸-수지 1.887 g 상에서 실행하였다. 트리(tBu)-DOTA-OH의 혼입은 60 분 동안 DMF 중의 2.5 eq.의 트리(tBu)-DOTA-OH, 2.5 eq.의 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리돈포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 2.5 eq.의 HOBt 및 5 eq.의 DIEA을 사용하여 실행하였다. DOTA의 혼입은 닌히드린 테스트로 제어하였다. 0.8454 g의 펩티딜-수지를 수득하였다.
이후의 산화 및 탈보호 처리는 실시예 1에 기재된 것과 같이 실행하였고, 0.383 g의 미정제 생성물을 수득하였다.
상기 미정제 생성물을 10 미크론 kromasil 실리카로 충전된 NW50 컬럼이 장착된 반-제조 시스템에서 정제하여 0.103 g의 정제 생성물을 수득하였다.
특성:
ESI-MS: 이론상의 M=2065.7 g/mol, 실험상의 M: (m/z): [M+2H]+/2=1034.6
분석 RP-HPLC: 그래디언트: 20 분 중의 25-60 % B, rt=13.1 분; 등용매: 30 분 중의 32 % B, rt=12.5 분(B = 아세토니트릴 중의 0.07 % TFA).
<110> BCN Peptides, S.A. <120> Peptide ligands of somatostatin receptors <130> P4949PC00 <140> PCT/EP2010/056152 <141> 2010-05-06 <150> ES P200901168 <151> 2009-05-07 <160> 32 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace = "D-2,4,6-trimethyl-phenylglycine" <400> 1 Ala Gly Cys Lys Asn Xaa Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 2 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace = "D-2,4,6-trimethyl-phenylglycine" <400> 2 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Xaa Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 3 <211> 14 Page 1 <220> <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace = "D-2,4,6-trimethyl-phenylglycine" <400> 3 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Xaa Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 4 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylglycine" <400> 4 Ala Gly Cys Lys Asn Xaa Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 5 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylglycine" <400> 5 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Xaa Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 Page 2 <210> 6 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylglycine" <400> 6 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Xaa Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 7 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <400> 7 Ala Gly Cys Lys Asn Xaa Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 8 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" Page 3 <400> 8 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Xaa Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 9 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <400> 9 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Xaa Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 10 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace = "D-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <400> 10 Ala Gly Cys Lys Asn Xaa Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 11 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> Page 4 P4949PC00_Sequence listing_ST25 <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace = "D-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <400> 11 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Xaa Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 12 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace = "D-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <400> 12 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Xaa Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 13 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> ACETYLATION <400> 13 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> Page 5 P4949PC00_Sequence listing_ST25 <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace = "(N-benzyloxycarbonyl)lysine" <400> 14 Ala Gly Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 15 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace = "(N-trifluoroacetyl)lysine" <400> 15 Ala Gly Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 16 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace = "(N-2-chlorobenzyl)lysine" <400> 16 Ala Gly Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 17 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> Page 6 P4949PC00_Sequence listing_ST25 <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace = "(N-formyl)lysine" <400> 17 Ala Gly Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 18 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace = "(N-isopropyl)lysine" <400> 18 Ala Gly Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 19 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace = "(N-allyloxycarbonyl)lysine" <400> 19 Ala Gly Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 20 <211> 14 Page 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace = "(N-1-(4,4-dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)ethyl)lysine" <400> 20 Ala Gly Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 21 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (4)..(4) <223> /replace = "(N-palmitoyl)lysine" <400> 21 Ala Gly Cys Xaa Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 22 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace = "L-3-(3'-quinolyl)alanine" <400> 22 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Xaa Lys Thr Phe Thr Ser Cys Page 8 <210> 23 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace = "D-3-(3'-quinolyl)alanine" <400> 23 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Xaa Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 24 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace = "2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace = "D-Trp" <400> 24 Ala Gly Cys Lys Asn Xaa Phe Xaa Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 25 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) Page 9 <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace = "D-Trp" <400> 25 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Xaa Xaa Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 26 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace = "D-Trp" <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace = "L-2,4,6-trymethyl-phenylalanine" <400> 26 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Xaa Lys Thr Xaa Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 27 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" Page 10 <400> 27 Ala Gly Cys Lys Asn Xaa Xaa Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 28 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <400> 28 Ala Gly Cys Lys Asn Xaa Phe Trp Lys Thr Xaa Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 29 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <400> 29 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Xaa Trp Lys Thr Xaa Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 30 <211> 14 <212> PRT Page 11 <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) <223> /replace = "L-2,4,6-trymethyl-phenylalanine" <220> <221> VARIANT <222> (7)..(7) <223> /replace = "L-2,4,6-trymethyl-phenylalanine" <220> <221> VARIANT <222> (11)..(11) <223> /replace = "L.-2,4,6-trymethyl-phenylalanine" <400> 30 Ala Gly Cys Lys Asn Xaa Xaa Trp Lys Thr Xaa Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 31 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(14) <223> /note: 2-butenylene from Gly in position 3 to Gly in position 14 <400> 31 Ala Gly Gly Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Gly 1 5 10 <210> 32 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide ligand of somatostatin receptor conjugated to DOTA at the N-terminal residue <220> <221> DISULFID <222> (3)..(14) <220> <221> VARIANT <222> (6)..(6) Page 12 <223> /replace = "L-2,4,6-trimethyl-phenylalanine" <220> <221> VARIANT <222> (8)..(8) <223> /replace = "D-Trp" <400> 32 Ala Gly Cys Lys Asn Xaa Phe Xaa Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 Page 13

Claims (25)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]

    화학식 1에 있어서,
    R1은 H, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시크릴 기, 치환되거나 비치환된 헤테로시크릴 기, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴기, 치환되거나 비치환된 아랄킬 기, 폴리에텔렌 글리콜 폴리머, 킬레이트제 및 R5-CO-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R2는 -NR3R4, -OR3 및 -SR3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 H, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 이소프로필, 팔미토일, 알릴옥시카보닐, 2-클로로벤질, 포르밀, N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-l-일리덴)에틸] 및 벤질옥시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15 and R16은 H 및 비-환형 지방족 기로 이루어진 군으로부터 서로 독립적으로 선택되고;
    m은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며, 단, R7, R8 및 R9가 H일 때, m은 0이 아니며;
    n은 0 내지 6에서 선택되는 정수이며, 단, R10, R11 및 R12가 H일 때, n은 0이 아니며;
    p는 0 내지 6에서 선택되는 정수이며, 단, R14, R15 및 R16이 H일 때, p는 0이 아니며;
    R13은 L-(3-퀴놀일)메틸, D-(3-퀴놀일)메틸, L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R17은 -S-S-, -CH2-CH2- 및 -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4는 H, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시크릴 기, 치환되거나 비치환된 헤테로시크릴 기, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기, 치환되거나 비치환된 아랄킬 기 및 폴리머로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 H, 치환되거나 비치환된 비-환형 지방족 기, 치환되거나 비치환된 알리시크릴 기, 치환되거나 비치환된 아릴 기, 치환되거나 비치환된 아랄킬 기, 치환되거나 비치환된 헤테로시크릴 기 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택되며; 및
    단, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16이 모두 H로 동일할 때, n, m 및 p는 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 또는 D-(3-인돌일)메틸이며, R17은 -S-S-가 아님.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 H, 하기 화학식 2의 폴리머 및 R5-CO-로 구성된 군으로부터 선택되며, 상기 R5는 치환되거나 비치환된 C1-C24 알킬 라디칼, 치환되거나 비치환된 C2-C24 알케닐 라디칼, 치환되거나 비치환된 C2-C24 알키닐 라디칼, 치환되거나 비치환된 C3-C24 시클로알킬 라디칼, 치환되거나 비치환된 C5-C24 시클로알케닐 라디칼, 치환되거나 비치환된 C8-C24 시클로알키닐 라디칼, 치환되거나 비치환된 C6-C30 아릴 라디칼, 치환되거나 비치환된 C7-C24 아랄킬 라디칼, 3 내지 10개의 환으로 이루어진 치환되거나 비치환된 헤테로시크릴 라디칼, 탄소 원자를 2 내지 24개 갖고 탄소 이외의 원자를 1 내지 3개 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 라디칼(알킬쇄는 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어짐)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    [화학식 2]
    Figure pct00046


    화학식 2에 있어서, q는 1 내지 5임.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1은 H, 아세틸, tert-부타노일, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 시클로헥산카복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 베헤닐, 올레오일 및 리놀레오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1은 검출가능한 원소 또는 방사선치료 원소와 결합한 킬레이트제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 및 R4은 H, 치환되거나 비치환된 C1-C24 알킬, 치환되거나 비치환된 C2-C24 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-C24 알키닐, 치환되거나 비치환된 C3-C24 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 C5-C24 시클로알케닐, 치환되거나 비치환된 C8-C24 시클로알키닐, 치환되거나 비치환된 C6-C30 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-C24 아랄킬, 3 내지 10개의 환으로 이루어진 치환되거나 비치환된 헤테로시크릴 및 탄소 원자를 2 내지 24개 갖고 탄소 이외의 원자를 1 내지 3개 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 기(알킬쇄는 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어짐), 및 화학식 2의 폴리머(q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7, R8 및 R9은 서로 동일하며, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, R10, R11 및 R12는 서로 동일하며, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이고, R14, R15 및 R16은 서로 동일하며, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, R6은 H이고, R7, R8 및 R9는 메틸이고, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, m은 0 또는 1이고, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16은 H이며, n 및 p는 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R10, R11 및 R12는 메틸이고, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, n은 0 또는 1이고, R7, R8, R9, R14, R15 및 R16은 H이며, m 및 p는 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R14, R15 및 R16은 메틸이고, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, p는 0 또는 1이고, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 H이며, m 및 n은 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 메틸이고, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, m 및 n은 0 또는 1이고, R14, R15 및 R16은 H이며, p는 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R7, R8, R9, R14, R15 및 R16은 메틸이고, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, m 및 p는 0 또는 1이고, R10, R11 및 R12는 H이며, n은 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16은 메틸이고, 오쏘-, 파라-, 오쏘-배열 또는 메타-, 파라-, 메타-배열이며, n 및 p는 0 또는 1이고, R7, R8 및 R9은 H이며, m은 1이고, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 아세틸, 팔미토일, 트리플루오로아세틸, 이소프로필, 알릴옥시카보닐, 2-클로로벤질, N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-l-일리덴)에틸]로 이루어진 군으로부터 선택되며, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16은 H이고, m, n 및 p는 1이며, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, R17은 -S-S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16은 H이고, m, n 및 p는 1이며, R13은 L-(3-퀴놀일)메틸 및 D-(3-퀴놀일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R17은 -S-S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 H, 아세틸, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일 또는 화학식 2의 폴리머(q는 1 내지 5임)로 이루어진 군으로부터 선택되며, R2는 -NR3R4 또는 -OR3이며, 상기 R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R6은 H이며, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15 및 R16은 H이고, m, n 및 p는 1이며, R13은 L-(3-인돌일)메틸 및 D-(3-인돌일)메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, R17은 -CH=CH-인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    sstrl, sstr2, sstr3, sstr4 및/또는 sstr5 소마토스타틴 수용체가 발현되는 질환, 장애 및/또는 병리상태를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    말단비대증, 췌장계 신경내분비암종의 대증요법, 설사, 암, 종양, 퇴행성 신경계 장애, 안과 질환, 면연계 병리상태, 염증, 감염, 식도 정맥류, 고통, 상처치유, 조직재생, 만선 췌장염, 비후성 폐성 골관절증 및 갑상선자극호르몬분비세포선종으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애 및/또는 병리상태를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    말단비대증, 췌장계 신경내분비암종의 대증용법, 3-4기의 설사, 방사선요법 및/또는 화학요법 치료에 동반되는 설사, 암양종 증후군 또는 VIP분비종양의 대증요법, 내분비암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 갑상성 암, 폐암, 위암, 간세포 암종, 알쯔하이머병, 관절염, 알레르기, 홍반성 낭창, 림프계 장애, 당뇨병성 망막증, 황반 부종, 그라비스 안구병증(Graves' ophthalmopathy), 쿠싱증후군, 신경병증성 통증, 재협착, 혈관신생, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증, 고인슐린혈증, 건선, 고칼슘혈증, 파제트병, 악액질 및 졸린거-엘리슨 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환, 장애 및/또는 병리상태를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위한 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 고상 또는 용액 중에서 사용되는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항으로 정의되는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장용으로 또는 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    1. 고상 합성 단계;
    2. 폴리머 지지체로부터 펩타이드를 절단하는 단계;
    3. 용액 중에서 펩타이드를 사이클링 하는 단계; 및
    4. 보호 기를 제거하는 단계; 또는,
    대안적으로,
    1. 고상 합성 단계;
    2. 고상 사이클링 단계; 및
    3. 폴리머 지지체로부터 펩타이드를 절단하는 단계 및 동시에 보호기를 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 약학적 유효량 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및/또는 sstr5 소마토스타틴 수용체가 발현되는 질환, 장애 및/또는 병리상태를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위한 약학 조성물의 제조에 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 사용.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 질환, 장애 및/또는 병리상태는 말단비대증, 췌장계 신경내분비암종의 대증요법, 설사, 암, 종양, 퇴행성 신경계 장애, 안과 질환, 면연계 병리상태, 염증, 감염, 식도 정맥류, 고통, 상처치유, 조직재생, 만선 췌장염, 비후성 폐성 골관절증 및 갑상선자극호르몬분비세포선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 질환, 장애 및/또는 병리상태는 말단비대증, 췌장계 신경내분비암종의 대증용법, 3-4기의 설사, 방사선요법 및/또는 화학요법 치료에 동반되는 설사, 암양종 증후군 또는 VIP분비종양의 대증요법, 내분비암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 갑상성 암, 폐암, 위암, 간세포 암종, 알쯔하이머병, 관절염, 알레르기, 홍반성 낭창, 림프계 장애, 당뇨병성 망막증, 황반 부종, 그라비스 안구병증(Graves' ophthalmopathy), 쿠싱증후군, 신경병증성 통증, 재협착, 혈관신생, 갑상선 기능 항진증, 갑상선 기능 저하증, 고인슐린혈증, 건선, 고칼슘혈증, 파제트병, 악액질 및 졸린거-엘리슨 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9777039B2 (en) * 2012-11-01 2017-10-03 Ipsen Pharma S.A.S. Somatostatin analogs and dimers thereof
ES2728319T3 (es) 2013-09-18 2019-10-23 Bcn Peptides Sa Análogos de cortistatina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o inmunes
CN104086630B (zh) * 2014-06-25 2016-06-29 天津欧德莱生物医药科技有限公司 一种生长抑素受体激动剂多肽及其应用
CN104045690B (zh) * 2014-06-25 2016-06-08 舟山医院 生长抑素受体激动剂多肽及其应用
CN104045689B (zh) * 2014-06-25 2016-08-24 新乡医学院 一种关于生长抑素受体激动剂多肽及其应用
AU2016226451B2 (en) 2015-03-02 2019-12-19 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonist and somatostatin analogues to treat ACTH-secreting tumors
US11045482B2 (en) 2017-03-09 2021-06-29 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor modulators in the treatment of catecholamine-secreting tumors
US11261215B2 (en) 2017-09-19 2022-03-01 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Somatostatin prodrugs
ES2780274A1 (es) 2019-02-15 2020-08-24 Consejo Superior De Investig Científicas (Csic) Cortistatina o un análogo de la misma como agente farmacéuticamente activo en forma latente

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993001206A1 (en) * 1991-06-14 1993-01-21 New York University Conformationally restricted biologically active peptides, methods for their production and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3904594A (en) * 1973-07-02 1975-09-09 Salk Inst For Biological Studi Somatostatin and acylated des-(ala' 1', gly' 2') derivatives thereof
SU586837A3 (ru) * 1973-12-10 1977-12-30 Ауэрст, Маккенна Энд Харрисон Лимитед (Фирма) Способ получени производных соматостатина
US4133782A (en) 1976-06-07 1979-01-09 The Salk Institute For Biological Studies Somatostatin analogs with dissociated biological activities
US4211693A (en) * 1977-09-20 1980-07-08 The Salk Institute For Biological Studies Peptides with para-substituted phenylalanine
US5932189A (en) * 1994-07-29 1999-08-03 Diatech, Inc. Cyclic peptide somatostatin analogs
US5750499A (en) * 1995-10-18 1998-05-12 The Salk Institute For Biological Studies Receptor-selective somatostatin analogs
IT1283134B1 (it) * 1996-07-08 1998-04-07 Dox Al Italia Spa Derivati sintetici e semisintetici di somatostatine utili nella stimolazione della crescita corporea, in particolare in
ATE330966T1 (de) * 1996-12-04 2006-07-15 Sod Conseils Rech Applic Somatostatin-antagonisten
US5968903A (en) * 1998-05-07 1999-10-19 Biomeasure, Incorporated Inhibition of H. pylori proliferation
FR2819508B1 (fr) * 2001-01-12 2005-01-21 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques
US6358491B1 (en) * 1999-08-27 2002-03-19 Berlex Laboratories, Inc. Somatostatin analogs
EP1283216A1 (en) 2001-08-10 2003-02-12 Mallinckrodt Inc. Somatostatin analogues binding to all somatostatin receptor subtypes and their use
CN101336915B (zh) * 2008-08-12 2010-12-22 沈阳斯佳科技发展有限公司 一种具有抗肿瘤活性的药物组合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993001206A1 (en) * 1991-06-14 1993-01-21 New York University Conformationally restricted biologically active peptides, methods for their production and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Biochimica et Biophysica Acta. Vol.700(2):229-246 (1982) *
Biopolymers Vol.19(2):341-352 (1990) *
Hormone and Metabolic Research. Vol.17(12):623-625 (1985) *

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Publication number Publication date
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