CN102428371A

CN102428371A - 生长抑素受体的肽配体

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Publication number: CN102428371A
Application number: CN2010800198510A
Authority: CN
Inventors: A·帕兰特·杜依娜; B·蓬萨提奥维奥尔斯; J·克莱门特罗德里格斯; 马可·戈麦斯卡米诺斯; 雷波拉·乔达娜·吕什一世
Original assignee: BCN Peptides SA
Current assignee: BCN Peptides SA
Priority date: 2009-05-07
Filing date: 2010-05-06
Publication date: 2012-04-25
Anticipated expiration: 2030-05-06
Also published as: RU2525468C2; ES2351569B8; KR101592064B1; EP2427775A1; JP2012526081A; HUE056400T2; CA2760977A1; US8946154B2; US20120122781A1; KR20120027302A; CN102428371B; PL2427775T3; DK2427775T3; MX2011011723A; AU2010244439A1; AU2010244439B2; CA2760977C; ES2897566T3; ES2351569B1; ES2351569A1

Abstract

本发明涉及通式(I)的肽衍生物、其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，获得它们的方法，包含它们的药物组合物及其在治疗、预防和/或诊断表达sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和/或sstr5生长抑素受体的那些病症、疾患和/或病理中的用途。

Description

生长抑素受体的肽配体

技术领域

本发明属于生物医学化学领域。本发明特别地包括生长抑素受体的新的肽配体。这些肽配体在应用于表达生长抑素受体的病理的预防性和/或治愈性疗法中以及在表达所述受体的疾病的诊断中具有潜在应用。

发明背景

生长抑素是最初在丘脑下部分离的环状十四肽[Burgus等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1973，70，684-688]。生长抑素调节机制借助与G蛋白偶联的sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和sstr5生长抑素受体结合而开始[Patel等人，Front.Neuroendocrinol.，1999，20，157-198]。它们均以纳摩尔亲和性结合生长抑素[Patel等人，Endocrinology，1994，135，2814-2817]。所述五种生长抑素受体在其组织分布和药理性质上有所不同。生长抑素最早所知的作用是经sstr2和sstr5受体抑制生长激素分泌。此外，生长抑素通过sstr2抑制胰高血糖素分泌并经sstr5抑制胰岛素分泌[Strowski等人，2000，Endocrinology，141(1)，111-117]。sstr3受体和在较低程度上sstr2受体似乎参与细胞凋亡的诱导[Qiu等人，2006，World Gastroenterol.，12(13)，2011-2015]。此外，sstr1和sstr5对细胞周期具有抑制作用并且sstr1可调节血管发生[Bocci等人，Eur.J.Clin.Invest.，2007，37(9)，700-708]。较少研究sstr4的功能，尽管近来研究已表明其作为肝脏疾病和前列腺癌症中治疗性靶点的潜力[Jung等人，Laboratory Investigation，2006，86，477-489；Hansson等人，Prostate，2002，53(1)，50-59]。

在临床实践中，将生长抑素用作治疗食道和胃血管曲张造成的胃肠出血的疗法并在分泌胰瘘的治疗中用作佐剂。无副作用是它最大的优势。不管它的生物学特征，生长抑素的缺点之一在于其短的血液半衰期(少于3分钟)，这使得必需要连续的静脉内输注并将其应用限于医院水平。

生长抑素的短半衰期带来展现对酶降解的更大稳定性的类似物的开发。维持原始分子结构的生长抑素类似物可见于现有技术。例如，专利US4,211,693A描述了任一苯丙氨酸氨基酸已被对卤代苯丙氨酸或对甲氧基苯丙氨酸替换的生长抑素类似物，并且专利US 4,133,782A描述了位置8的色氨酸氨基酸是D-立体异构体的生长抑素类似物。Brown等人还主要描述了具有D-氨基酸的类似物[Brown等人，J Physiol.1978，277，1-14]。除这些对来自原始分子的生长抑素类似物的最初提议外，现有技术已知的大部分工作涉及8个或更少氨基酸的类似物[Janecka等人，2001，J.Pept.Res.，58(2)，91-107；Pawlikowski等人，2004，Curr.Opin.Pharmacol.，4(6)，608-613]。

奥曲肽是临床实践中开发的第一个类似物。它具有带6氨基酸环的结构。维持带6氨基酸环的共有结构的其它奥曲肽类似物(兰乐肽、伐普肽、帕西瑞肽(pasireotide))可见于现有技术。生长抑素原始12氨基酸环减至6氨基酸环，通过限制与sstr1-sstr5受体家族中的一些受体的相互作用，而限制原始分子的柔性。虽然生长抑素以纳摩尔亲和性与其sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和sstr5受体中的每一个结合，但是奥曲肽、兰乐肽和伐普肽仅以高亲和性与sstr2受体结合，以中等亲和性与sstr5受体结合，并以中低亲和性与sstr3结合，并且它们不结合sstr1和sstr4受体[Patel等人，Endocrinology，1994，135(6)，2814-2817]。在帕西瑞肽实例中，丧失与sstr4受体的相互作用，并且对sstr2受体的亲和性降低了数量级[Weckbecker等人，Endocrinology，2002，143，4123-4130]。

对生长抑素靶器官中五种生长抑素受体不同表达谱的鉴定解释了在不足表达(under-express)sstr2受体的病理中用奥曲肽、兰乐肽和伐普肽治疗的受限功效[Khare等人，Faseb J.，1999，13(2)，387-394]。

已批准这3种类似物仅在少数临床应用中使用，诸如肢端肥大症、转移性类癌瘤、血管活性肠肽瘤(VIPomas)、腹泻、食管静脉曲张出血和胰腺手术的手术期保护。考虑到其中已鉴定生长抑素受体的表达的病理的广阔范围[Pawlikowski等人，Neuro Endocrinol Lett，2003，24(1-2)，21-27；Vaysse等人，Curr.Med.Chem.，2005，4，91-104；Reubi等人，Endocr.Rev.，2003，24(4)，389-427；Kumar等人，Neuroscience，2005，134(2)，525-538]，这些已知类似物解决了小范围的可能应用。

在对新的生长抑素类似物(对其数种或所有受体具有高亲和性)有临床兴趣的背景下和在生长抑素及其类似物的新应用的背景下[Tulipano等人，Eur.J.Endocrinol.，2007，156Suppl 1，S3-S11；Lamberts等人，Eur.J.Endocrinol.，2002，146(5)，701-705]，sstr2和sstr5受体在生长激素分泌腺瘤中的混杂表达及其用双特异性类似物的治疗已显示，相对于用奥曲肽和兰乐肽治疗而言，更好地控制生长激素分泌过多，具有对sstr2受体的优先亲和性和比sstr5大12-18倍的抑制浓度IC₅₀[Savenau等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.，2001，86，140-145]。

因此，仍需要寻找用于治疗呈现所表达的生长抑素受体sstr1、sstr2、sstr3、sstr4或sstr5的病理的新的合成生长抑素类似物，所述类似物呈现比生长抑素更大的血液稳定性。

新的生长抑素类似物必须呈现更为广谱的与生长抑素受体的相互作用，如有可能，通用谱的与sstr1-sstr5五种受体的相互作用，或其至少对不与现有技术已知类似物相互作用的那些受体(诸如sstr1、sstr4和sstr3受体)特异。

发明描述

本发明提供对前述问题的解决方案。已出人意料地发现，用非天然氨基酸或衍生氨基酸的某些修饰改良选择性或维持与sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和sstr5受体的通用相互作用谱。特别地，已发现用具有烷基取代基的芳香族合成氨基酸替换原始序列的苯丙氨酸、赖氨酸侧链氨基基团的衍生、用烯丙基甘氨酸替换半胱氨酸或用喹啉基丙氨酸替换色氨酸使具有这些修饰中的一个或数个的所得肽呈现比生长抑素稳定性更大的在血清、胃液和肠液中的稳定性，并与sstr1-sstr5的五种受体或这些受体中的数种的组合相互作用。本发明的肽还可用于治疗、预防和/或诊断那些表达sstr1-sstr5生长抑素受体的病症、疾患和/或病理。

定义

为帮助理解本发明而包括如本发明环境中所用的一些术语和表述的含义。

在本说明书中，用于氨基酸的缩写依照Eur.J.Biochem.，1984，138：9-37和J.Biol.Chem.，1989，264：633-673中指明的生化系统命名IUPAC-IUB联合委员会(the IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature)的规则。

因而，例如，Gly代表NH₂-CH₂-COOH，Gly-代表NH₂-CH₂-CO-，-Gly代表-NH-CH₂-COOH以及-Gly-代表-NH-CH₂-CO-。因而，短横线(其代表肽键)位于符号右侧时，从(本文中以常规非离子形式代表的)所述氨基酸的1-羧基去除OH，和位于符号左侧时，从所述氨基酸的2-氨基去除H；两种修饰可用于同一个符号。

术语“非环脂族基”用于本发明以包括直链或支链烷基、烯基和炔基。

术语“烷基”指具有1-24、优选1-16、更优选1-14、再优选1-12、又再优选1、2、3、4、5或6个碳原子并借助单键结合分子余下部分的直链或支链饱和基团，所述烷基以非限制性实例的方式包括甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基等。

术语“烯基”指具有2-24、优选2-16、更优选2-14、再优选2-12、又再优选2、3、4、5或6个碳原子且具有1个或多个碳-碳双键、优选具有1、2或3个共轭或非共轭碳-碳双键并借助单键结合分子余下部分的直链或支链基团，所述烯基以非限制性实例的方式包括乙烯基(-CH₂＝CH₂)、烯丙基(-CH₂-CH＝CH₂)、油烯基、亚油烯基等。

术语“炔基”指具有2-24、优选2-16、更优选2-14、再优选2-12、又再优选2、3、4、5或6个碳原子且具有1个或多个碳-碳三键、优选具有1、2或3个共轭或非共轭碳-碳三键并借助单键结合分子余下部分的直链或支链基团，所述炔基以非限制性实例的方式包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基如1-戊炔基等。所述炔基还可以包含一个或多个碳-碳双键，并以非限制性实例的方式包括丁-1-烯-3-炔基、戊-4-烯-1-炔基等。

术语“脂环基”用在本发明中以非限制性实例的方式包括环烷基或环烯基或环炔基。

术语“环烷基”指具有3-24、优选3-16、更优选3-14、再优选3-12、又再优选3、4、5或6个碳原子并借助单键结合分子余下部分的饱和单环或多环脂族基，所述环烷基以非限制性实例的方式包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环己基、二甲基环己基、八氢化茚、十氢化萘、十二氢化非那烯(dodecahydrophenalene)等。

术语“环烯基”指具有5-24、优选5-16、更优选5-14、再优选5-12、又再优选5或6个碳原子且具有一个或多个碳-碳双键、优选1、2或3个共轭或非共轭碳-碳双键并借助单键结合分子余下部分的非芳香族单环或多环脂族基，所述环烯基以非限制性实例的方式包括环戊-1-烯-1-基等。

术语“环炔基”指具有8-24、优选8-16、更优选8-14、再优选8-12、又再优选8或9个碳原子且具有一个或多个碳-碳三键、优选1、2或3个共轭或非共轭碳-碳三键并借助单键结合分子余下部分的非芳香族单环或多环脂族基，所述环炔基以非限制性实例的方式包括环辛-2-烯-1-基等。所述环炔基还可以包含一个或多个碳-碳双键，以非限制性实例的方式包括环辛-4-烯-2-炔基等。

术语“芳基”指具有6-30、优选6-18、更优选6-10、再优选6或10个碳原子且包括借助碳-碳键连接或稠合的1、2、3或4个芳环的芳族基，所述芳族基以非限制性实例的方式包括苯基、萘基、二苯基、茚基、菲基或蒽基等；术语“芳基”或者指芳烷基。

术语“芳烷基”指具有7-24个碳原子的用芳族基取代的烷基，且所述芳烷基以非限制性实例的方式包括-(CH₂)_1-6-苯基、-(CH₂)_1-6-(1-萘基)、-(CH₂)_1-6-(2-萘基)、-(CH₂)_1-6-CH(苯基)₂等。

术语“杂环基”指具有3-10个成员的烃环，其中所述环的原子中的一个或多个、优选所述环的原子中的1、2或3个是非碳的元素，诸如例如氮、氧或硫，并且所述烃环可以是饱和的或不饱和的。为本发明目的，杂环可以是环、单环、双环或三环体系，所述体系可以包括稠环体系；并且所述氮、碳或硫原子在杂环基中可以任选地被氧化；所述氮原子可以任选地季铵化；且杂环基可以是部分或完全饱和的或可以是芳香族的。更优选地，术语“杂环的”指具有5或6个成员的环。饱和杂环基的实例是二氧杂环乙烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉和硫吗啉。芳香族杂环基又称作杂芳基，其实例为吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃、咪唑啉、喹啉(quinoleine)、喹啉(quinoline)、哒嗪和二氮杂萘。

术语“杂芳烷基”指用取代的或未取代的芳香族杂环基取代的烷基，所述烷基具有1-6个碳原子且所述芳香族杂环基具有2-24个碳原子和1-3个非碳的原子，所述杂芳烷基以非限制性实例的方式包括-(CH₂)_1-6-咪唑基、-(CH₂)_1-6-三唑基、-(CH₂)_1-6-噻吩基、-(CH₂)_1-6-呋喃基、-(CH₂)_1-6-吡咯烷基等。

如本技术领域所理解，在此前定义的基团中可以存在某种程度的取代。因此，在明确指出处，本发明基团中可以存在取代。本文中对本发明基团中所取代基团的提及表明，所指基团可以在一个或多个可用位置、优选1、2或3个位置、更优选1或2个位置、再优选1个位置被一个或多个取代基取代。所述取代基以非限制性实例的方式包括C₁-C₄烷基，羟基，C₁-C₄烷氧基，氨基，C₁-C₄氨基烷基，C₁-C₄羰基氧基，C₁-C₄氧基羰基，诸如氟、氯、溴和碘的卤素，氰基，硝基，叠氮基，C₁-C₄烷基磺酰基，硫醇，C₁-C₄烷硫基，诸如苯氧基的芳氧基，-NR_b(C＝NR_b)NR_bR_c，其中R_b和R_c独立地选自H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₆-C₁₈芳基、C₇-C₁₇芳烷基、具有3-10个成员的杂环基或氨基保护基。

本发明化合物

本发明化合物由通式(I)

其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐定义，其中：

R₁选自由H、取代或未取代的非环脂族基、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、聚乙二醇聚合物、螯合剂和R₅-CO-组成的组；

R₂选自由-NR₃R₄、-OR₃和-SR₃组成的组；

R₆选自由H、乙酰基、三氟乙酰基、异丙基、棕榈酰基、烯丙氧基羰基、2-氯苯甲基、甲酰基、N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)乙基]和苯甲基氧基羰基组成的组；

R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆相互独立地选自由H和非环脂族基组成的组；

m是选自0-6的整数，条件是当R₇、R₈和R₉是H时，m不为0；

n是选自0-6的整数，条件是当R₁₀、R₁₁和R₁₂是H时，n不为0；

p是选自0-6的整数，条件是当R₁₄、R₁₅和R₁₆是H时，p不为0；

R₁₃选自由L-(3-喹啉基)甲基、D-(3-喹啉基)甲基、L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组；

R₁₇选自由-S-S-、-CH₂-CH₂-和-CH＝CH-组成的组；

R₃和R₄独立地选自由H、取代或未取代的非环脂族基、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基和聚合物组成的组；

R₅选自由H、取代或未取代的非环脂族基、取代或未取代的脂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳烷基组成的组；

条件是当R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆都等于H，n、m和p等于1且R₁₃等于L-(3-吲哚基)甲基或D-(3-吲哚基)甲基，R₁₇不等于-S-S-。

分别在肽序列的氨基末端(N末端)和羧基末端(C末端)结合R₁和R₂基团。

根据本发明优选实施方式，R₁选自由H、通式(II)的聚合物

和R₅-CO-组成的组，其中q为1-5的范围，且在R₅-CO-中R₅选自由以下组成的组：取代或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代或未取代的C₈-C₂₄环炔基、取代或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、取代或未取代的具有3-10个环成员的杂环基、取代或未取代的具有2-24个碳原子并具有1-3个非碳的原子且其中烷基链具有1-6个碳原子的杂芳烷基。更优选地，R₁选自由以下组成的组：H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、山嵛基(behenyl)、油酰基和亚油酰基。再优选地，R₁是H、乙酰基、己酰基、辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基。

根据另一优选实施方式，R₁是与可检测元素或放疗元素任选络合的螯合剂。将螯合剂理解为能够与可检测元素或放疗元素形成配位络合物的基团。优选地，螯合剂是能够与金属离子形成络合物的基团，更优选地选自由DOTA、DTPA、TETA或其衍生物组成的组。螯合剂可以直接结合或通过接头结合。

将可检测元素理解为在体内诊断技术中显示可检测性质的任何元素，优选金属离子。将放疗元素理解为发射α辐射、β辐射或γ辐射的任何元素。

根据另一优选实施方式，R₂是-NR₃R₄、-OR₃或-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代或未取代的C₈-C₂₄环炔基、取代或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、取代或未取代的具有3-10个环成员的杂环基和取代或未取代的具有2-24个碳原子并具有1-3个非碳的原子且其中烷基链具有1-6个碳原子的杂芳烷基以及q为1-5范围的通式(II)的聚合物。任选地，R₃和R₄可以借助饱和或不饱和碳-碳键结合，形成具有氮原子的环。更优选地，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代或未取代的C₃-C₁₀环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₅芳基和取代或未取代的具有3-10个成员的杂环基、取代或未取代的具有3-10个成员的环和1-6个碳原子的烷基链的杂芳烷基以及q为1-5范围的通式(II)的聚合物。更优选地，R₃和R₄选自由H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基组成的组。再优选地，R₃是H且R₄选自由H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基组成的组。根据再优选实施方式，R₂选自-OH和-NH₂。

根据另一优选实施方式，R₇、R₈和R₉彼此相等并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，R₁₀、R₁₁和R₁₂彼此相等并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，且R₁₄、R₁₅和R₁₆彼此相等并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，更优选地，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆选自由H和C₁-C₂₄烷基组成的组，再优选地，它们选自由H和C₁-C₆烷基组成的组，且又再优选地，它们选自由H、甲基和乙基组成的组。

根据本发明另一实施方式，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₇、R₈和R₉是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，m是0或1，R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆是H，n和p等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

根据本发明另一实施方式，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₁₀、R₁₁和R₁₂是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，n是0或1，R₇、R₈、R₉、R₁₄、R₁₅和R₁₆是H，m和p等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

根据本发明另一实施方式，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₁₄、R₁₅和R₁₆是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，p是0或1，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂是H，m和n等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

根据本发明另一实施方式，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，m和n是0或1，R₁₄、R₁₅和R₁₆是H，p等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

根据本发明另一实施方式，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₇、R₈、R₉、R₁₄、R₁₅和R₁₆是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，m和p是0或1，R₁₀、R₁₁和R₁₂是H，n等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

根据本发明另一实施方式，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，n和p是0或1，R₇、R₈和R₉是H，m等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

根据本发明另一实施方式，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆选自由乙酰基、棕榈酰基、三氟乙酰基、异丙基、烯丙氧基羰基、2-氯苯甲基、N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)乙基]组成的组，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆是H，m、n和p等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

根据本发明另一实施方式，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆是H，m、n和p等于1，R₁₃选自由L-(3-喹啉基)甲基和D-(3-喹啉基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

根据本发明另一实施方式，R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆是H，m、n和p等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-CH＝CH-。

本发明的化合物能够以立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，形成它们的氨基酸可以具有L、D的构型，或者可以是相互独立地外消旋的。因此，有可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映体混合物，或纯的非对映体或对映体，这取决于不对称碳的数量和存在哪些同分异构体或同分异构混合物。本发明化合物的优选结构是纯的同分异构体，即单一的对映体或非对映体。

例如，除非另有说明，要理解的是，氨基酸是L或D，或两者的外消旋或非外消旋混合物。本文件所述制备工艺使本领域技术人员通过选择具有适当构型的氨基酸而获得本发明化合物的立体异构体中的每一种。

本发明所提供的化合物的药学上可接受的盐也在其范围内。术语“药学上可接受的盐”表示经认可用于动物和更特别地用于人的盐，且该术语包括用以形成碱、无机碱或有机碱的加成盐或者酸、有机酸或无机酸的加成盐的盐，所述无机碱的加成盐以非限制性实例的方式诸如锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等的加成盐，所述有机碱的加成盐以非限制性实例的方式诸如乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等的加成盐，所述有机酸的加成盐以非限制性实例的方式诸如乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、油酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、扑酸盐或葡糖酸盐等，所述无机酸的加成盐以非限制性实例的方式诸如氯化物、硫酸盐、硼酸盐或碳酸盐等。所述盐的本质不是关键，前提是它是药学上可接受的。本发明肽的药学上可接受的盐可以通过现有技术公知的常规方法获得[Berge S.M.等人，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19]。

本发明另一方面涉及用于治疗、预防和/或诊断表达sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和/或sstr5生长抑素受体的那些病症、疾患和/或病理的如本发明所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐。

在更为特别的方面，本发明涉及用于治疗、预防和/或诊断选自由肢端肥大症、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的对症治疗、腹泻、癌症、肿瘤、神经变性疾病、眼部疾病、免疫系统病理、炎症、感染、食管静脉曲张、疼痛、伤口愈合、组织再生、慢性胰腺炎、肥大性肺性骨关节病和促甲状腺腺瘤组成的组的那些病症、疾患和/或病理的如本发明所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐。

在更为特别的方面，本发明涉及用于治疗、预防和/或诊断选自由肢端肥大症、炎症、感染、食管静脉曲张、神经性疼痛、伤口愈合、组织再生、慢性胰腺炎、肥大性肺性骨关节病、促甲状腺腺瘤、3-4级腹泻、与放疗和/或化疗治疗相关的腹泻、类癌综合征或血管活性肠肽瘤的对症治疗、内分泌癌、胰腺癌、结肠直肠癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、肝细胞癌、阿尔茨海默病、关节炎、过敏症、红斑狼疮、淋巴增生性障碍、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、格雷夫斯眼病、库欣综合征、再狭窄、血管发生、甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退、高胰岛素血症、牛皮癣、高钙血症、佩吉特氏病(Paget′s disease)、恶病质和佐林格-埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)组成的组的那些病症、疾患和/或病理的如本发明所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐。

在更为特别的方面，使用本发明化合物的治疗、预防和/或诊断通过局部或全身应用而进行，所述局部或全身应用以非限制性实例的方式诸如局部途径、口服途径或肠胃外途径。在本发明的环境中，术语“肠胃外”包括鼻、耳、眼、阴道、直肠途径，皮下、皮内、血管内注射，诸如，例如，静脉内、肌内、玻璃体内、脊柱内、颅内、关节内、鞘内和腹膜内注射，以及任何其它相似注射或输注技术。

制备工艺

可以根据现有技术已知的常规方法合成本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。

在本发明实施方式中，借助溶液或固相肽合成方法合成所述化合物。

固相合成方法描述于例如[Stewart J.M.和Young J.D.，1984，″SolidPhase Peptide Synthesis，2nd edition(固相肽合成，第二版)″Pierce ChemicalCompany，Rockford，Illinois；Bodanzsky M.，和Bodanzsky A.，1984″Thepractice of Peptide Synthesis(肽合成实践)″Springer Verlag，New Cork；Lloyd-Williams P.，Albericio F.和Giralt E.(1997)″Chemical Approaches to theSynthesis of Peptides and Proteins(肽和蛋白合成的化学途径)″CRC，BocaRaton，FL，USA]。溶液合成方法和所述溶液与固相合成方法或酶合成的组合描述于[Kullmann W.等人，J.Biol.Chem.，1980，255，8234-8238]。

在本发明实施方式中，借助包括以下步骤的方法来制备式(I)的化合物：

1.固相合成

2.从聚合物支持物(polymer support)切割肽，所述切割优选借助酸处理

3.在溶液中环化肽

4.如有需要，去除保护基，所述去除优选采用三氟乙酸，

或可选择地

1.固相合成

2.固相环化

3.从聚合物支持物切割肽并同时去除保护基，所述去除优选借助三氟乙酸处理。

优选地，使C末端结合固体支持物，并在固相中进行工艺，因此，所述工艺包括将N末端受保护且C末端游离的氨基酸偶联在N末端游离且C末端结合至聚合物支持物的氨基酸上；从N末端去除保护基；和恰如所需地多次重复该次序，从而获得十四肽，最后从最初的聚合物支持物切割所合成肽。

合成全程利用临时或永久保护基维持氨基酸侧链官能团的适当保护，并且可以与从聚合物支持物切割肽的过程同时或正交地使其脱保护。

可选择地，可以借助通过将肽片段偶联在聚合物支持物上或此前结合至聚合物支持物的肽片段上的收敛式策略进行固相合成。收敛式合成策略为本领域技术人员所公知并且由Lloyd-Williams P.等人在Tetrahedron 1993，49，11065-11133中描述。

该工艺可以包括使用本领域已知标准工艺和条件，以模糊顺序对N末端和C末端脱保护和/或从聚合物支持物切割肽的额外步骤，在该步骤后，可以修饰所述末端的官能团。N末端和C末端的任选修饰可以使用锚定至聚合物支持物的式(I)的肽进行，或一旦已将肽从聚合物支持物切割便进行。

任选地，R₁的引入可以借助使本发明的肽的N末端与R₁-Z化合物反应，其中R₁具有上述含义，并且Z为离去基团，所述离去基团以非限制性实例的方式诸如甲苯磺酰基、甲磺酰基和卤素基团等；R₁的引入可以借助亲核取代反应，所述亲核取代反应是在适当碱和溶剂存在下，并且其中所述片段呈现用临时或永久保护基适当保护的不参与N-C键的形成的官能团。R₁的引入还可以借助使本发明化合物的N末端与R₅COOH基团或其酯、其酰基卤或其酸酐反应。

任选地和/或另外地，R₂基团的引入可以借助使HR₂化合物(其中R₂是-OR₃、-NR₃R₄或-SR₃)与对应式(I)肽(其中在适当溶剂和碱如N，N-二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺或者添加剂如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt)和脱水剂如碳二亚胺、脲盐(uronium salt)、膦盐(phosphonium salt)或脒盐(amidinium salt)等存在下，R₂是-OH)的互补片段反应，从而获得根据通式(I)的本发明的肽，其中所述片段呈现用临时或永久保护基适当保护的不参与N-C键、O-C键或S-C键的形成的官能团，或可选择地，其它R₂基团的引入可以借助与从聚合物支持物切割肽的工艺同时地掺入。

本领域技术人员会容易地理解，可以根据本领域已知工艺[Smith M.B.和March J.，1999″March′s Advanced Organic Chemistry Reactions，Mechanisms and Structure(March高级有机化学反应、机制和结构)″，第五版，John Wiley & Sons，2001]，以模糊顺序进行脱保护/切割C末端和N末端和随后对其衍生的步骤。

术语“保护基”指阻断有机官能团并能够在受控条件下被移除的基团。本领域技术人员已知保护基、其相关反应性和它们保持惰性的条件。

代表性氨基保护基的实例为酰胺，诸如乙酰胺(amide acetate)、苯甲酰胺(amide benzoate)、三甲基乙酰胺(amide pivalate)；氨基甲酸酯，诸如苯甲基氧基羰基(Cbz或Z)、2-氯苯甲基(ClZ)、对硝基苯甲基氧基羰基(pNZ)、叔丁氧羰基(Boc)、2，2，2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)或烯丙氧基羰基(Alloc)、三苯甲基(Trt)、甲氧基三苯甲基(Mtt)、2，4-二硝基苯基(Dnp)、N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)乙基](Dde)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-环亚己基)-3-甲基-丁基(ivDde)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基-羰基(Adpoc)等；优选Boc或Fmoc。

代表性羧基保护基的实例为酯，诸如叔丁(tBu)酯、烯丙(All)酯、三苯基甲酯(三苯甲酯，Trt)、环己(cHx)酯、苯甲(Bzl)酯、邻硝基苯甲酯、对硝基苯甲酯、对甲氧基苯甲酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基异丙酯、芴基甲(Fm)酯、4-(N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基]氨基)苯甲(Dmab)酯等；本发明的优选保护基是All、tBu、cHex、Bzl和Trt酯。

可以在合成工艺期间利用与N末端和C末端的保护基正交的临时或永久保护基来保护三官能氨基酸。将上述氨基保护基用于保护赖氨酸侧链的氨基，可以利用任何上述氨基保护基保护色氨酸侧链，或可以不对其保护，用叔丁(tBu)酯保护丝氨酸和苏氨酸侧链，用选自由三苯甲基和乙酰氨基甲基组成的组的保护基保护半胱氨酸侧链，并可以用选自由甲氧基三苯甲基、三苯甲基和氧蒽基(xanthyl)组成的组的保护基保护天冬酰胺侧链或可以不对其保护。本发明的优选三官能氨基酸保护基在丝氨酸和苏氨酸侧链中是tBu酯；在赖氨酸侧链中是Boc，在半胱氨酸侧链中是Trt，以及是作为N末端临时保护基的Fmoc或Boc。

这些保护基和其它另外的保护基、其引入及其移除的实例描述于文献[Greene T.W.和Wuts P.G.M.，(1999)″Protective groups in organic synthesis(有机合成中的保护基)″John Wiley & Sons，New York；Atherton B.和Sheppard R.C.(1989)″Solid Phase Peptide Synthesis：A practical approach(固相肽合成：实践途径)″IRL Oxford University Press]。术语“保护基”还包括用于固相合成中的聚合物支持物。

当合成部分或完全在固相中进行时，可以将聚苯乙烯、聚苯乙烯支持物中接枝的聚乙二醇等作为用于本发明工艺中的固体支持物提及，所述固体支持物通过非限制性实例的方式诸如对甲基二苯甲胺(MBHA)树脂[Matsueda G.R.等人，Peptides 1981，2，45-50]、2-氯三苯甲基树脂[Barlos K.等人，1989Tetrahedron Lett.30：3943-3946；Barlos K.等人，1989TetrahedronLett.30，3947-3951]、树脂(Rapp Polymere GmbH)、

树脂(Matrix Innovation，Inc)等，所述固体支持物可以包括或可以不包括不稳定接头，诸如5-(4-氨基甲基-3，5-二甲氧基苯氧基)戊酸(PAL)[AlbericioF.等人，1990，J.Org.Chem.55，3730-3743]、2-[4-氨基甲基-(2，4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸(AM)[Rink H.，1987，Tetrahedron Lett.28，3787-3790]，Wang[Wang S.S.，1973，J.Am.Chem.Soc.95，1328-1333]等，其允许切割半保护的肽和在溶液中成环及在溶液中脱保护的步骤，或允许固相环化和随后使肽脱保护并同时切割该肽。

药物组合物

可以借助使本发明化合物与其在哺乳动物体、优选人体的作用部位接触的任何方式并以包含本发明化合物的组合物形式，施用本发明化合物。

在此意义上，本发明的另一方面是药物组合物，所述药物组合物包括药学有效量的至少一种通式(I)的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。所述药学上可接受的赋形剂的数量和性质取决于所期望的剂型。本领域技术人员已知药学上可接受的赋形剂[Faulíi Trillo C.(1993)″Tratado deFarmacia Galénica(格林制剂药学协议)″，Luzán 5，S.A.Ediciones，Madrid]。可以借助现有技术已知的常规方法来制备所述组合物[″Remington：TheScience and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学科学与实践)″，第20版(2003)Genaro A.R.，编，Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，US]。

包括本发明的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐的药物组合物可以通过任何适当类型的途径、例如通过局部途径、口服途径或肠胃外途径施用，为此目的，所述药物组合物会包括配制所期望剂型的制剂必需的药学上可接受的赋形剂。

用途

本发明另一方面涉及通式(I)的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防和/或诊断表达sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和/或sstr5生长抑素受体的那些病症、疾患和/或病理的药物组合物中的用途。

在更为特别的方面，本发明涉及通式(I)的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防和/或诊断选自由肢端肥大症、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的对症治疗、腹泻、癌症、肿瘤、神经变性疾病、眼部疾病、免疫系统病理、炎症、感染、食管静脉曲张、疼痛、伤口愈合、组织再生、慢性胰腺炎、肥大性肺性骨关节病和促甲状腺腺瘤组成的组的那些病症、疾患和/或病理的药物组合物中的用途。

在更为特别的方面，本发明涉及通式(I)的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防和/或诊断选自由肢端肥大症、炎症、感染、食管静脉曲张、神经性疼痛、伤口愈合、组织再生、慢性胰腺炎、肥大性肺性骨关节病、促甲状腺腺瘤、3-4级腹泻、与放疗和/或化疗治疗相关的腹泻、类癌综合征或血管活性肠肽瘤的对症治疗、内分泌癌、胰腺癌、结肠直肠癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、肝细胞癌、阿尔茨海默病、关节炎、过敏症、红斑狼疮、淋巴增生性障碍、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、格雷夫斯眼病、库欣综合征、再狭窄、血管发生、甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退、高胰岛素血症、牛皮癣、高钙血症、佩吉特氏病、恶病质和佐林格-埃利森综合征组成的组的那些病症、疾患和/或病理的药物组合物中的用途。

定义

本说明书所用缩写具有以下含义：

Ac₂O，乙酸酐；AcOH，乙酸；Adpoc，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基-羰基；All，烯丙基；Alloc，烯丙氧基羰基；Boc，叔丁氧羰基；Bzl，苯甲基；Cbz，苯甲基氧基羰基；cHx，环己基；ClZ，2-氯苯甲基；DCM，二氯甲烷；Dde，N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)乙基]；DIEA，N，N′-二异丙基乙胺；DIPCDI，二异丙基碳二亚胺；Dmab，4-(N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环亚己基)-3-甲基丁基]氨基)苯甲基；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；Dnp，2，4-二硝基苯基；DOTA，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸；DTPA，二乙烯三胺五乙酸；ESI-MS，电喷雾电离质谱；Fm，芴基甲基；Fmoc，9-芴基甲氧基羰基；HF，氢氟酸；HOBT，N-羟基苯并三唑；HPLC，高效液相色谱；IC₅₀，物质的50％最大抑制浓度；ivDde，1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-环亚己基)-3-甲基-丁基；Ki，药物抑制常数；M，分子量；Mtt，甲氧基三苯甲基；μL，微升；μmol，微摩尔；pNZ，对硝基苯甲基氧基羰基；RP-HPLC，反相HPLC；SOM，生长抑素；tBu，叔丁基；Teoc，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基；TFA，三氟乙酸；TFE，2，2，2-三氟乙醇；Tris，三(羟基甲基)氨基甲烷；rt，保留时间；Trt，三苯甲基；Troc，2，2，2-三氯乙氧基羰基；Z，苯甲基氧基羰基；

氨基酸：

Ala(A)：丙氨酸

Asn(N)：天冬酰胺

Cys(C)：半胱氨酸

Gly(G)：甘氨酸

Lys(K)：赖氨酸

Lys(Ac)：(N-乙酰基)赖氨酸

Lys(Alloc)：(N-烯丙氧基羰基)赖氨酸

Lys(2-Cl-Z)：(N-2-氯苯甲基)赖氨酸

Lys(Dde)：(N-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)乙基)赖氨酸

Lys(For)：(N-甲酰基)赖氨酸

Lys(异丙基)：(N-异丙基)赖氨酸

Lys(棕榈酰基)：(N-棕榈酰基)赖氨酸

Lys(Tfa)：(N-三氟乙酰基)赖氨酸

Lys(Z)：(N-苯甲基氧基羰基)赖氨酸

Phe(F)：苯丙氨酸

Ser(S)：丝氨酸

Thr(T)：苏氨酸

Trp(W)：色氨酸

Msa：2，4，6-三甲基苯丙氨酸或3-均三甲苯基(mesityl)-丙氨酸

Msg：2，4，6-三甲基-苯基甘氨酸或2-均三甲苯基-甘氨酸

Qla：3-(3′-喹啉基)丙氨酸或β-(喹啉-3-基)-丙氨酸

实施例

本专利文件所提供的以下具体实施例为阐释本发明的本质而服务。仅为示例性目的而包括本实施例，并且不应将本实施例解释为对本文所要求保护的发明的限制。

实施例1：化合物1的合成，

将树脂置于装有过滤板和阀(cock)的合成反应器中。将C末端残基掺入至0.3g 2-氯三苯甲基树脂(1.6mmol/g)。将第一氨基酸Fmoc-Cys(Trt)-OH(1当量)溶于3mL DCM和0.15mL DMF。添加DIEA(3当量)。将具有氨基酸和碱的溶液转移至反应器，并搅拌45分钟。在该时间后，加入0.24mL MeOH，并使其反应10分钟。滤出并弃去滤液。用DCM和DMF洗涤树脂。在每一次洗涤中，滤出并弃去滤液。将2.5当量Fmoc-氨基酸、2.5当量HOBT和2.5当量DIPCDI用于掺入接下来的氨基酸。对于偶联反应，使其反应40-60分钟，并用茚三酮测试控制氨基酸的掺入。如果茚三酮测试为阳性，那么将再活化步骤用0.83当量HOBT和0.83当量DIPCDI进行15-30分钟。如果茚三酮测试仍为阳性，那么用1.25当量Fmoc-氨基酸、HOBT和DIPCDI进行再偶联。如果茚三酮测试为阴性，则以对Fmoc基团脱保护的步骤继续合成，所述脱保护借助用DMF中的20％哌啶溶液处理2次。用DMF洗涤肽基树脂5次，每次滤出并弃去滤液，随后掺入下一氨基酸。获得1.4g肽基树脂。

将1.4g(0.43mmol)肽基树脂放置在反应器中。磁力搅拌下加入13.76mL的AcOH:TFE:DCM溶液，并使其反应2h。将其在具有过滤板的反应器中过滤，并回收滤液。用3.66mL的AcOH:TFE:DCM溶液洗涤该树脂3次，回收滤液。

制备在5.5mL AcOH:TFE:DCM溶液中的1.12g(10当量)碘的溶液。将酸解中回收的滤液转移至包含该碘溶液的反应器，并在搅拌下反应。制备在9.44mL水中的2.34g(22当量)硫代硫酸钠的溶液，并且一旦氧化结束便将其加入反应器，5分钟内观察到完全脱色。停止搅拌，并滗去该混合物直至相分离。通过用DCM处理水相3次和用5％柠檬酸∶NaCl(v∶w)处理有机相3次，进行萃取。蒸发有机馏分，并真空干燥残留物。在过滤板中用水洗涤固体残留物。获得0.89g被氧化且受保护的产物。

将18.94mL的TFA∶H₂O∶DCM∶茴香醚(55∶5∶30∶10)反应混合物引入反应器。将0.88g的半保护肽加入此前溶液，并使其反应4h。加入庚烷(20.1mL)，并将其搅拌5分钟。停止搅拌，并将其滗去。将水相倾倒在冷乙醚上，并使其静置15-30分钟。通过过滤板过滤所得悬浮液，并弃去滤液。用乙醚洗涤残留物，每次洗涤均弃去滤液。将固体冻干，从而获得0.63g粗产物。

在装有以10微米kromasil硅胶(silica)填装的NW50柱的半制备系统中纯化粗产物。在0.1N AcOH中悬浮该肽，并加入在0.1N AcOH中调节的DOWEX树脂。通过过滤回收最终的乙酸酯(acetate)化合物，并在ESI-MS设备中通过质谱术对其表征。

表征：

ESI-MS：理论M＝1664.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝833.8

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝14.08分钟；等度：30分钟内33％B，rt＝11.2分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例2：化合物2的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.3g树脂起始，并以相同当量比获得0.54g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1664.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝833.8

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝14.3分钟；等度：30分钟内33％B，rt＝12.5分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例3：化合物3的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.3g肽基树脂起始，并以相同当量比获得0.39g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1664.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝834.4

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝12.42分钟；等度：30分钟内29.5％B，rt＝13.3分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例4：化合物4的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.3g树脂起始，并以相同当量比获得0.6g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1664.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝834.1

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝12.5分钟；等度：30分钟内29.5％B，rt＝13.2分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例5：化合物5的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.3g树脂起始，并以相同当量比获得0.49g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1664.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝833.8

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝12.3分钟；等度：30分钟内29.5％B，rt＝12.3分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例6：化合物6的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.3g树脂起始，并以相同当量比获得0.5g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1664.3g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝833.5

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝12.1分钟；等度：30分钟内29.5％B，rt＝11.45分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例7：化合物7的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.14g树脂起始，并以相同当量比获得0.21g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1678.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝841.1

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝14.3分钟；等度：30分钟内33％B，rt＝14.9分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例8：化合物8的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.14g树脂起始，并以相同当量比获得0.23g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1678.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝840.9

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝14.8分钟；等度：30分钟内35％B，rt＝11.08分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例9：化合物9的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.14g树脂起始，并以相同当量比获得0.28g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1678.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝841

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝14.1分钟；等度：30分钟内33％B，rt＝12.9分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例10：化合物10的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.25g树脂起始，并以相同当量比获得0.39g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1678.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝840.7

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝14.8分钟；等度：30分钟内33％B，rt＝17.7分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例11：化合物11的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.25g树脂起始，并以相同当量比获得0.47g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1678.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝840.7

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝15.7分钟；等度：30分钟内36％B，rt＝12.3分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例12：化合物12的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.25g树脂起始，并以相同当量比获得0.46g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1678.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝840.8

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝13.4分钟；等度：30分钟内32％B，rt＝12.03分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例13：化合物13的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.5g树脂起始，并以相同当量比获得0.99g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1679.05g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝840.8

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝12.2分钟；等度：30分钟内31％B，rt＝11.2分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例14：化合物14的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.5g树脂起始，并以相同当量比获得0.97g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1771.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝887.3

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝15.9分钟；等度：30分钟内36％B，rt＝14.6分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例15：化合物15的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.5g树脂起始，并以相同当量比获得1g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1733.6g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝867.6

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝14.4分钟；等度：30分钟内33％B，rt＝15.4分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例16：化合物16的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.5g树脂起始，并以相同当量比获得1.03g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1806.5g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝903.8

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝16.7分钟；等度：30分钟内38％B，rt＝12.4分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例17：化合物17的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.5g树脂起始，并以相同当量比获得0.89g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1665.67g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝833.7

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝12.4分钟；等度：30分钟内31％B，rt＝10.5分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例18：化合物18的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.5g树脂起始，并以相同当量比获得1.05g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1679.2g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝840.7

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝11.75分钟；等度：30分钟内29％B，rt＝13.7分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例19：化合物19的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.5g树脂起始，并以相同当量比获得0.95g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1721.09g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝861.8

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝13.3分钟；等度：30分钟内34％B，rt＝12.1分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例20：化合物20的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.5g树脂起始，并以相同当量比获得1.02g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1801.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝901.7

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝14.8分钟；等度：30分钟内34％B，rt＝13.5分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例21：化合物21的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.5g树脂起始，并以相同当量比获得1.01g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1875.4g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝939.4

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内5-100％B，rt＝19.1分钟；等度：30分钟内55％B，rt＝13.8分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例22：化合物22的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.3g树脂起始，并以相同当量比获得0.58g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1649.9g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝825.6

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝8.3分钟；等度：30分钟内24％B，rt＝12.2分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例23：化合物23的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.3g树脂起始，并以相同当量比获得0.63g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1649.9g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝825.6

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝8.9分钟；等度：30分钟内25％B，rt＝11.1分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例24：化合物24的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.4g树脂起始，并以相同当量比获得0.71g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1678.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝840.4

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝16.1分钟；等度：30分钟内36％B，rt＝11.4分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例25：化合物25的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.4g树脂起始，并以相同当量比获得0.66g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1678.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝840.6

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝16.05分钟；等度：30分钟内36％B，rt＝11.3分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例26：化合物26的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.4g树脂起始，并以相同当量比获得0.61g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1678.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝840.5

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝15.6分钟；等度：30分钟内34％B，rt＝14.6分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例27：化合物27的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.1g树脂起始，并以相同当量比获得0.12g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1721.1g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝861.5

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝16.5分钟；等度：30分钟内37％B，rt＝16.6分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例28：化合物28的合成，

如实施例1所述制备该化合物。用0.1g树脂起始，并以相同当量比获得0.1g粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1721.1g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝861.4

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝15.38分钟；等度：30分钟内37％B，rt＝9.8分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例29：化合物29的合成，

表征：

ESI-MS：理论M＝1721.1g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝861.5

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝16.4分钟；等度：30分钟内37％B，rt＝15.4分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例30：化合物30的合成，

表征：

ESI-MS：理论M＝1762.9g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝882.6

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝18.3分钟；等度：30分钟内40％B，rt＝17.8分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例31：化合物31的合成，

以1g Rink酰胺树脂(0.45mmol/g)起始，按照合成前述类似物描述的一般操作步骤，合成该化合物。在高压反应器中，于1mL DCM和0.1mL在DMF中的0.4M LiCl中悬浮肽基树脂(200mg，0.09mmol)。加入15mg(0.018mmol)第二代格拉布催化剂(Grubbs′catalyst)，并使其反应1h，在CEM Discovery微波设备中于100℃下辐射。一旦复分解反应结束，将肽基树脂转到装有过滤板的反应器，并用DMF、DCM、MeOH和乙醚洗涤。用TFA:TIS:H₂O的混合物处理肽基树脂1h，并借助过滤分离所述化合物。用乙醚沉淀滤液。通过过滤板过滤所得悬浮液，并将滤液弃去。用乙醚洗涤残留物，在每一次洗涤中弃去滤液。将固体冻干，从而获得40mg的粗产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝1597.8g/mol，实验M：(m/z)：[M+H⁺]＝1597.8

分析型RP-HPLC：梯度：6分钟内20-35％B，rt＝1.74分钟(B＝乙腈中的0.07％TFA)。

实施例32：sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和sstr 5受体结合测定法

使用来自CHO-K1细胞(ATCC，美国模式培养物保藏中心)的膜进行sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和sstr 5受体结合测定法，所述CHO-K1细胞中选择性转染了sstr1、sstr2、sstr3、sstr4或sstr5生长抑素受体(Invitrogen质粒)。将¹²⁵I-Tyr¹¹-生长抑素14用作放射性配体并将生长抑素-14用作冷配体。通过离心分离所转染的细胞，并在Tris缓冲液中重悬沉淀，通过Bradford方法测定蛋白。绘制剂量-效应曲线，以确定至10μM浓度的替代¹²⁵I-Tyr¹¹-生长抑素14的那些生长抑素类似物的IC₅₀和Ki。在浓度为1pM至最高达1μM的生长抑素-14和类似物存在下，将来自表达多种受体的克隆的膜与固定浓度的示踪物(tracer)(0.1nM)孵育。30℃下在96孔板中孵育该混合物1h，并在该时间后，在Harvester中将其过滤，以将结合放射性与未结合放射性分开。用闪烁液包被过滤器，所述过滤器包含具有结合的¹²⁵I-Tyr¹¹-生长抑素14的膜，并在MicroBeta计数器中对过滤器计数。将无生长抑素-14下所得的放射性视作总结合，并将1μM生长抑素-14存在下获得的放射性视作非特异性结合。将特异性结合视作总结合与非特异性结合之差。计算每一点的特异性结合百分比。表1-5显示相对于生长抑素的生长抑素类似物对1-5生长抑素受体的％特异性结合结果。

实施例33：稳定性

将新的化合物与90％人血清在37℃下孵育。在不同孵育时间提取等份试样。加入乙腈，以从血清沉淀蛋白，将其离心，过滤上清液，并在RP-HPLC中注入上清液(梯度：30分钟内20-80％B，B＝乙腈中0.07％TFA)。使用对应最初产物的面积来分析最初产物的消失，并计算半衰期。

新化合物具有比生长抑素更大的半衰期。化合物8具有5.2h的半衰期。化合物10和化合物11分别具有10.5h和8.1h的半衰期。化合物21具有41.7h的半衰期。化合物24、化合物25和化合物26分别具有26.2h，24.6h和41h的半衰期。化合物27具有43.9h的半衰期，并且化合物30具有93.3h的半衰期。

实施例34：化合物32的合成

以1g 2-氯三苯甲基树脂起始，如实施例1所述进行C末端残基的掺入。以1.6meq/g、规模(scale)1mM的起始官能化和3当量Fmoc-氨基酸、3当量HOBT和3当量DIPCDI，在自动合成反应器Liberty-CEM中进行接下来7个氨基酸(片段7-14)的掺入。使用相同当量比，如实施例1所述，在1.887g肽基树脂上进行最后6个氨基酸的掺入。在60分钟内，使用DMF中的2.5当量三(tBu)-DOTA-OH、2.5当量六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷基磷(benzotriazole-1-yl-oxytripyrrolidino phosphoniumhexafluorophosphate)、2.5当量HOBt和5当量DIEA，进行三(tBu)-DOTA-OH的掺入。用茚三酮测试控制DOTA的掺入。获得0.8454g肽基树脂。

如实施例1所述，进行随后的氧化和脱保护处理，并获得0.383g的粗产物。

在装有10微米kromasil硅胶填充的NW50柱的半制备系统中纯化粗产物，从而获得0.103g纯化产物。

表征：

ESI-MS：理论M＝2065.7g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝1034.6

分析型RP-HPLC：梯度：20分钟内25-60％B，rt＝13.1分钟；等度：30分钟内32％B，rt＝12.5分钟(B＝乙腈中0.07％TFA)。

Claims

1.一种通式(I)的化合物

其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，其中：

R₂选自由-NR₃R₄、-OR₃和-SR₃组成的组；

m是选自0和6之间的整数，条件是当R₇、R₈和R₉是H时，m不为0；

n是选自0和6之间的整数，条件是当R₁₀、R₁₁和R₁₂是H时，n不为0；

p是选自0和6之间的整数，条件是当R₁₄、R₁₅和R₁₆是H时，p不为0；

R₁₇选自由-S-S-、-CH₂-CH₂-和-CH＝CH-组成的组；

条件是当R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆都等于H，n、m和p等于1且R₁₃等于L-(3-吲哚基)甲基或D-(3-吲哚基)甲基时，R₁₇不等于-S-S-。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁选自由H、通式II的聚合物

和R₅-CO-组成的组，其中q为1-5的范围，其中R₅选自由以下组成的组：取代或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代或未取代的C₈-C₂₄环炔基、取代或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、取代或未取代的具有3-10个环成员的杂环基、取代或未取代的具有2-24个碳原子并具有1-3个非碳的原子且其中烷基链具有1-6个碳原子的杂芳烷基。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中R₁选自H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、山嵛基、油酰基和亚油酰基。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中R₁是与可检测元素或放疗元素络合的螯合剂。

5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₃和R₄独立地选自由以下组成的组：H、取代或未取代的C₁-C₂₄烷基、取代或未取代的C₂-C₂₄烯基、取代或未取代的C₂-C₂₄炔基、取代或未取代的C₃-C₂₄环烷基、取代或未取代的C₅-C₂₄环烯基、取代或未取代的C₈-C₂₄环炔基、取代或未取代的C₆-C₃₀芳基、取代或未取代的C₇-C₂₄芳烷基、取代或未取代的具有3-10个环成员的杂环基和取代或未取代的具有2-24个碳原子并具有1-3个非碳的原子且其中烷基链具有1-6个碳原子的杂芳烷基以及q为1-5范围的通式(II)的聚合物。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R₃和R₄选自由H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基组成的组。

7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₇、R₈和R₉彼此相等并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，R₁₀、R₁₁和R₁₂彼此相等并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，且R₁₄、R₁₅和R₁₆彼此相等并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型。

8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₇、R₈和R₉是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，m是0或1，R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆是H，n和p等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₁₀、R₁₁和R₁₂是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，n是0或1，R₇、R₈、R₉、R₁₄、R₁₅和R₁₆是H，m和p等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₁₄、R₁₅和R₁₆是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，p是0或1，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂是H，m和n等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，m和n是0或1，R₁₄、R₁₅和R₁₆是H，p等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

12.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₇、R₈、R₉、R₁₄、R₁₅和R₁₆是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，m和p是0或1，R₁₀、R₁₁和R₁₂是H，n等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

13.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆是甲基并且是邻位、对位、邻位的构型或间位、对位、间位的构型，n和p是0或1，R₇、R₈和R₉是H，m等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

14.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆选自由乙酰基、棕榈酰基、三氟乙酰基、异丙基、烯丙氧基羰基、2-氯苯甲基、N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)乙基]组成的组，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆是H，m、n和p等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

15.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆是H，m、n和p等于1，R₁₃选自由L-(3-喹啉基)甲基和D-(3-喹啉基)甲基组成的组，且R₁₇是-S-S-。

16.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R₁选自由H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基或q为1-5范围的通式(II)的聚合物组成的组，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基，R₆是H，R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₄、R₁₅和R₁₆是H，m、n和p等于1，R₁₃选自由L-(3-吲哚基)甲基和D-(3-吲哚基)甲基组成的组，且R₁₇是-CH＝CH-。

17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，所述化合物用于治疗、预防和/或诊断表达sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和/或sstr5生长抑素受体的那些病症、疾患和/或病理。

18.根据权利要求17所述的化合物，所述化合物用于治疗、预防和/或诊断选自由以下组成的组的那些病症、疾患和/或病理：肢端肥大症、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的对症治疗、腹泻、癌症、肿瘤、神经变性疾病、眼部疾病、免疫系统病理、炎症、感染、食管静脉曲张、疼痛、伤口愈合、组织再生、慢性胰腺炎、肥大性肺性骨关节病和促甲状腺腺瘤。

19.根据权利要求18所述的化合物，所述化合物用于治疗、预防和/或诊断选自由以下组成的组的那些病症、疾患和/或病理：肢端肥大症、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的对症治疗、3-4级腹泻、与放疗和/或化疗治疗相关的腹泻、类癌综合征或血管活性肠肽瘤的对症治疗、内分泌癌、胰腺癌、结肠直肠癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、肝细胞癌、阿尔茨海默病、关节炎、过敏症、红斑狼疮、淋巴增生性障碍、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、格雷夫斯眼病、库欣综合征、神经性疼痛、再狭窄、血管发生、甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退、高胰岛素血症、牛皮癣、高钙血症、佩吉特氏病、恶病质和佐林格-埃利森综合征。

20.一种用于获得权利要求1-7中任一项所定义的通式(I)的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物或者其美容学上可接受或药学上可接受的盐的工艺，所述工艺在固相或在溶液中进行。

21.根据权利要求20所述的工艺，所述工艺包括以下步骤：

1.固相合成

2.从聚合物支持物切割肽

3.在溶液中环化所述肽

4.去除保护基

或可选择地

1.固相合成

2.固相环化

3.从聚合物支持物切割肽并同时去除保护基。

22.一种药物组合物，所述药物组合物包括药学有效量的至少一种根据权利要求1-16中任一项所述的通式(I)的化合物、其立体异构体、其立体异构体的混合物和/或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

23.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物在制备用于治疗、预防和/或诊断表达sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和/或sstr5生长抑素受体的那些病症、疾患和/或病理的药物组合物中的用途。

24.根据权利要求23所述的用途，其特征在于所述病症、疾患和/或病理选自由以下组成的组：肢端肥大症、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的对症治疗、腹泻、癌症、肿瘤、神经变性疾病、眼部疾病、免疫系统病理、炎症、感染、食管静脉曲张、疼痛、伤口愈合、组织再生、慢性胰腺炎、肥大性肺性骨关节病和促甲状腺腺瘤。

25.根据权利要求24所述的用途，其特征在于所述病症、疾患和/或病理选自由以下组成的组：肢端肥大症、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的对症治疗、3-4级腹泻、与放疗和/或化疗治疗相关的腹泻、类癌综合征或血管活性肠肽瘤的对症治疗、内分泌癌、胰腺癌、结肠直肠癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、肝细胞癌、阿尔茨海默病、关节炎、过敏症、红斑狼疮、淋巴增生性障碍、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、格雷夫斯眼病、库欣综合征、神经性疼痛、再狭窄、血管发生、甲状腺机能亢进、甲状腺机能减退、高胰岛素血症、牛皮癣、高钙血症、佩吉特氏病、恶病质和佐林格-埃利森综合征。