CN105579467A

CN105579467A - 用于治疗炎性疾病和/或免疫疾病的皮质抑素类似物

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Publication number: CN105579467A
Application number: CN201480048751.9A
Authority: CN
Inventors: B·蓬萨提奥维奥尔斯; J·费尔南德斯卡尔亚多; 约瑟·法雷拉-辛佛洛; A·帕兰特·杜依娜
Original assignee: BCN Peptides SA
Current assignee: BCN Peptides SA
Priority date: 2013-09-18
Filing date: 2014-09-17
Publication date: 2016-05-11
Anticipated expiration: 2034-09-17
Also published as: US20160185822A1; KR20160054512A; AU2014323131A1; KR102285939B1; CL2016000392A1; UA119148C2; HK1218122A1; RU2016109410A3; MX2016003490A; PT3046933T; RU2678315C2; ES2728319T3; AU2014323131B2; BR112016005731A2; HUE043206T2; LT3046933T; MY185593A; BR112016005731B1; JP6989260B2; SG11201601036UA

Abstract

本发明的化合物是在其中表达能够结合皮质抑素的受体的那些病理的诊断、预防或治疗中具有潜在应用且此外在血清中比皮质抑素更稳定的肽配体，这些受体是特异性的或与其他分子如生长抑素和/或饥饿素(GHSR)共有的。

Description

用于治疗炎性疾病和/或免疫疾病的皮质抑素类似物

技术领域

本发明涉及皮质抑素类似物及其用途。本发明的化合物是在其中表达能够结合皮质抑素的受体的那些病理的诊断、预防或治疗中具有潜在应用的肽配体。

背景技术

皮质抑素(CST)是1996年在大鼠中发现的14个氨基酸的一种天然内源性肽(CST-14)[德莱赛亚(deLecea)等人，自然(Nature)，1996，381，242-245]且之后在1997年在人中作为17个氨基酸的一种延伸形式(CST-17)发现[福库思米(Fukusimi)等人，生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun)，1997，232，157-163]。皮质抑素事实上以两种生物活性形式存在，因为其前体(前原-CST)在啮齿动物中产生CST-14和CST-29并且在人中产生CST-17和CST-29。

皮质抑素与另一种内源性肽，即生长抑素(SST)具有高同源性，生长抑素是高度保守的并且在哺乳动物中以生长抑素-14(SST-14)和生长抑素-28(SST-28)的形式发现：

皮质抑素和生长抑素的序列

H₂N-Pc[CKNFFWKTFSSC]K-OH皮质抑素-14(大鼠/小鼠)

H₂N-DRMPc[CRNFFWKTFSSC]K-OH皮质抑素-17(人)

H₂N-AGc[CKNFFWKTFTSC]-OH生长抑素-14(人/大鼠/小鼠)

事实上，皮质抑素与针对生长抑素所描述的5G蛋白偶联膜受体sstr1-sstr5相互作用[a)施皮尔(Spier)等人，脑研究评论(BrainResearchReviews)2000，33，228-241；b)帕特尔(Patel)等人，内分泌学(Endocrinology)1994，135，2814-2817]。但皮质抑素不是生长抑素[冈萨雷斯-雷伊(Gonzalez-Rey)等人，分子与细胞内分泌学(Mol.Cell.Endocrinol.)2008，286(1-2)，135-140]，并且因此，除其对生长抑素受体的纳摩尔亲和力外，皮质抑素还与饥饿素受体(GHSR)相互作用。此外，在皮质抑素的特异性受体的搜索中，孤儿受体MrgX2被描述为皮质抑素的第一人特异性受体[瑞博斯(Robas)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)2003，278，44400-44404]。随后，该受体在免疫系统细胞中的不存在及其对其他神经肽如肾上腺髓质素原的高亲和力使得其当前不被认为是特异性皮质抑素受体[万哈根(vanHagen)等人，分子与细胞内分泌学2008，286(1-2)，141-147]并且一种特异性皮质抑素受体的表征是仍未解决的一个问题。

皮质抑素的免疫调节活性已在具有炎性应答和自身免疫应答过程的疾病(如致死性内毒素休克、克罗恩氏病和类风湿性关节炎)的实验模型中广泛证明[a)冈萨雷斯-雷伊等人，实验医学杂志(J.Exp.Med.)2006，203(3)，563-571；b)冈萨雷斯-雷伊等人，美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，2006，103，4228-4233；c)冈萨雷斯-雷伊等人，风湿病年鉴(Ann.Rheum.Dis.)2007，66(5)，582-588；d)WO2007/082980A1]。可使所述免疫调控作用与其在淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞以及免疫系统的细胞中的表达相关[a)达拉姆V.A.(DalmV.A.)等人，美国生理学会杂志：内分泌学与新陈代谢(Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.)2003，285，E344–353；b)达拉姆V.A.等人，临床内分泌学和代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)2003，88，270–276]。最近综述了皮质抑素及其受体在人免疫系统和免疫系统病理中的表达[万哈根等人，分子与细胞内分泌学2008，286(1-2)，141-147]。

在上文参考的显示皮质抑素在具有炎性和免疫组分的疾病中的功效的研究性研究中，使用了CST-29。CST-29是具有高合成难度且因此对其在医药行业中的工业应用具有低工业可行性的一种长内源性肽。它的药物用途还存在一个另外问题：它的低血清稳定性。

在研究中的其他提议证明内源性肽CST-17与神经肽EI组合用于治疗炎性疾病和自身免疫性疾病的功效[WO2009/043523A2]，这呈现用于其工业用途的更低合成难度的优点。然而，它仍然具有由于其L-氨基酸的天然结构而在血清中具有低稳定性的缺点。

一般来说，基于肽的药物是有利的，因为肽是本质上无毒的，相较于基于小分子或基于抗体的其他药物，这些基于肽的药物在低剂量下的功效确保它们不会引起显著副作用，但是它们确实必须进行修饰以便改进它们的生物利用度和半衰期。将非天然氨基酸并入天然序列中是现有技术中已知用于增加一种内源性肽的稳定性的策略之一。例如，已经描述了在位置6、7和11中用卤代氨基酸、用对-氯-Phe和五氟-Phe修饰生长抑素[WO2007/081792A2；迈耶斯C.A.(MeyersC.A.)等人，消化(Digestion)1981，21(1)，21-4]。原始生长抑素的相同位置6、7和11也已用三甲苯基丙氨酸和三甲苯基甘氨酸修饰，从而产生更稳定的生长抑素类似物[WO2010/128098A1]。然而，这些稳定化修饰可能损害原始分子的官能度。奥曲肽的情况即如此，奥曲肽是在临床使用中的比原始分子更稳定的一种生长抑素类似物，其保持结合sstrt2受体，但完全丧失其对sstr1和sstr4受体的亲和力。[帕特尔(Patel)等人，内分泌学1994，135，2814-2817]。

内源性肽如生长抑素和皮质抑素的血液半衰期是极其短的，仅仅达到几分钟[斯卡米尼(Skamene)等人，临床内分泌学(Clin.Endocrinol.)1984，20，555-564]。因此，需要发现新型合成皮质抑素类似物，这些皮质抑素类似物用于治疗其中表达特异性皮质抑素受体以及与其他分子像生长抑素(sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和/或sstr5)和/或饥饿素(GHSR)共有的那些受体的那些病理且此外在血液中比皮质抑素更稳定。

发明内容

本发明披露了具有与天然肽的抗炎和/或免疫调控作用类似的抗炎和/或免疫调控作用的新型肽，即皮质抑素类似物。使用非天然氨基酸如三甲苯基丙氨酸和/或二卤代苯丙氨酸的某些修饰加上并入脂肪酸或聚乙二醇化保持且甚至改进天然分子在体外和体内的抗炎和抗自身免疫作用。此外，新型皮质抑素类似物的主要益处是具有一种或几种修饰的所得肽具有在血清中比内源性分子的半衰期实质上更长的半衰期。新型皮质抑素类似物的合成是经济上可行的(具有优选13至17个氨基酸的序列)，这是保证其在制药工业中的有用性的一个方面。本发明的化合物是新型化合物并且在功能上等效于皮质抑素，因为这些化合物都具有与皮质抑素类似的体外和/或体内抗炎和/或免疫调控作用。

定义

在此包括一些术语和表述的含义，因为这些术语和表述在本发明的背景下使用，其目的是为了增加对这些术语和表述的理解。

术语“皮质抑素类似物”是指与已知的皮质抑素受体和与其他分子共有的皮质抑素受体如5种生长抑素受体(sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和/或sstr5)或饥饿素受体和/或仍有待鉴别的一种特异性皮质抑素受体中的至少一种相互作用的一种化合物。因此皮质抑素类似物是所述皮质抑素受体的一种配体，并且可以是皮质抑素的功能等效物(或一种激动剂)，具有与皮质抑素的活性类似的一种活性。

术语“功能等效物(或激动剂)”是指显示对原始分子的受体中的一些的亲和力且从定性的角度来看产生与该受体的内源性配体相同的作用的一种化合物。

术语“生长抑素类似物”是指与一种或多种生长抑素受体(sstr)相互作用且还已知为所述受体的一种配体的一种化合物。该定义由贝文(Bevan)等人[在临床内分泌学和代谢杂志2005，90，1856-1863中]介绍。在EP1040837A2中，术语生长抑素类似物还关于天然生长抑素的所有修饰的衍生物进行定义，这些衍生物显示一种生长抑素相关活性，如与生长抑素受体(sstr1、sstr2、sstr3、sstr4或sstr5)中的至少一种相互作用。

在本描述中，用于氨基酸的缩写遵守在欧洲生物化学杂志(Eur.J.Biochem.)，1984，138，9-37中列出的IUPACIUM生化命名委员会(IUPAC-IUBCommissionofBiochemicalNomenclature)的规则(图2)。

图2：氨基酸(立体化学未指定，在所有情况下它可以是L-、D或DL-)

Ala(A)：丙氨酸

Asn(N)：天冬酰胺

Asp(D)：天冬氨酸

Arg(R)：精氨酸

Cys(C)：半胱氨酸

Gly(G)：甘氨酸

Lys(K)：赖氨酸

Met(M)：蛋氨酸

Phe(F)：苯丙氨酸

Pro(P)：脯氨酸

Ser(S)：丝氨酸

Thr(T)：苏氨酸

Trp(W)：色氨酸

Phg：苯基甘氨酸

Msa：2,4,6-三甲基苯丙氨酸或3-三甲苯基丙氨酸

Tmp：3,4,5-三甲基苯丙氨酸

Msg：2,4,6-三甲基苯基甘氨酸或2-三甲苯基甘氨酸

3,4,5-三甲基苯基甘氨酸

二W-Phe(其中W是F、Cl、Br或I)：二卤代苯丙氨酸，其是一种苯丙氨酸，其中苯基基团被两个卤素原子取代。

Dfp：3,5-二氟苯丙氨酸

缩写“Ac-”在本描述中用于识别乙酰基基团(CH₃-CO-)，缩写“Palm-”用于识别棕榈酰基基团(CH₃-(CH₂)₁₄-CO-)并且缩写“Myr-”用于识别肉豆蔻酰基基团(CH₃-(CH₂)₁₂-CO-)。

术语“非环状脂肪族基团”在本发明中用来涵盖直链或支链的烷基、烯基、以及炔基基团。

术语“烷基基团”是指一种饱和的、直链的或支链的基团，该基团具有1与24个之间、优选1与16个之间、更优选1与14个之间、甚至更优选1与12个之间、还更优选1、2、3、4、5、6、7或8个的碳原子，并且该基团通过一个单键结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基、以及类似基团。

术语“烯基基团”是指一种直链的或支链的基团，该基团具有在2与24个之间、优选2与16个之间、更优选2与14个之间、甚至更优选2与12个之间、还更优选2、3、4、5或6个的碳原子，其中具有一个或多个碳-碳双键、优选具有1、2或3个共轭的或非共轭的碳-碳双键，该基团通过一个单键结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：乙烯基(-CH₂＝CH₂)、烯丙基(-CH₂-CH＝CH₂)、油烯基、亚油烯基基团、以及类似基团。

术语“炔基基团”是指一种直链的或支链的基团，该基团具有在2与24个之间、优选2与16个之间、更优选2与14个之间、甚至更优选2与12个之间、还更优选2、3、4、5或6个的碳原子，其中具有一个或多个碳-碳三键、优选具有1、2或3个共轭的或非共轭的碳-碳三键，该基团通过一个单键结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：乙炔基基团、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基如1-戊炔基、以及类似基团。炔基基团还可以包含一个或多个碳-碳双键，包括例如并且不局限于：丁-1-烯-3-炔基、戊-4-烯-1-炔基基团、以及类似基团。

术语“脂环族基团”在本发明中用来涵盖例如并且不局限于：环烷基或环烯基或环炔基基团。

术语“环烷基”是指一种饱和的单环或多环脂肪族基团，该基团具有在3与24个之间、优选3与16个之间、更优选3与14个之间、甚至更优选3与12个之间、还更优选3、4、5或6个的碳原子，并且该基团通过一个单键结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环己基、二甲基环己基、八氢茚、十氢萘、十二氢非那烯、以及类似基团。

术语“环烯基”是指一种非芳香族的单环或多环脂肪族基团，该基团具有在5与24个之间、优选5与16个之间、更优选5与14个之间、甚至更优选5与12个之间、还更优选5或6个的碳原子，其中具有一个或多个碳-碳双键、优选具有1、2或3个共轭的或非共轭的碳-碳双键，该基团通过一个单键结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：环戊1-烯-1-基基团和类似基团。

术语“环炔基”是指一种非芳香族的单环或多环脂肪族基团，该基团具有在8与24个之间、优选8与16个之间、更优选8与14个之间、甚至更优选8与12个之间、还更优选8或9个的碳原子，其中具有一个或多个碳-碳三键、优选具有1、2或3个共轭的或非共轭的碳-碳三键，该基团通过一个单键结合至分子的其余部分，该基团包括例如并且不局限于：环辛-2-炔-1-基基团和类似基团。环炔基基团还可以包含一个或多个碳-碳双键，包括例如并且不局限于：环辛-4-烯-2-炔基基团和类似基团。

术语“芳基基团”是指一种芳香族基团，该基团具有在6与30个之间、优选6与18个之间、更优选6与10个之间、还更优选6或10个的碳原子，该基团包含通过一个碳-碳键结合的或稠合的1、2、3或4个芳环，该基团包括例如并且不局限于：苯基、萘基、联苯基、茚基、菲基或蒽基等等；或一个芳烷基基团。

术语“芳烷基基团”是指被一个芳香族基团取代的一个烷基基团，该芳烷基具有在7与24个之间的碳原子并且包括例如并且不局限于：-(CH₂)_1-6-苯基、-(CH₂)_1-6-(1-萘基)、-(CH₂)_1-6-(2-萘基)、-(CH₂)_1-6-CH(苯基)₂、以及类似基团。

术语“杂环基基团”是指具有3-10个成员的一个碳氢化的环，其中该环中的一个或多个原子、优选该环中的1、2或3个原子是不同于碳的一种元素如氮、氧或硫，并且该基团可以是饱和的或不饱和的。出于本发明的目的，该杂环可以是一种单环系统、双环系统或三环系统，其可以包括稠环系统；并且在杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且该杂环基基团可以是部分或完全地饱和的或者芳香族的。最优选的是，术语“杂环基”是指具有5或6个成员的一个环。饱和杂环基基团的实例是二噁烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、以及硫代吗啉。芳香族杂环基基团(还已知为杂芳香族基团)的实例是吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃、咪唑啉、喹啉(quinolein)、喹啉(quinoline)、哒嗪、以及萘啶。

术语“杂芳基烷基基团”是指被一个取代的或未取代的芳香族杂环基基团取代的一个烷基基团，该烷基基团具有从1至6个碳原子，并且该芳香族杂环基基团具有在2与24个之间的碳原子以及从1至3个不同于碳的原子，并且该杂芳基烷基包括例如并且不局限于：-(CH₂)_1-6-咪唑基、-(CH₂)_1-6-三唑基、-(CH₂)_1-6-噻吩基、-(CH₂)_1-6-呋喃基、-(CH₂)_1-6-吡咯烷基、以及类似基团。

如在本技术领域中所理解的，在以上定义的基团中可以存在某一程度的取代。因此，在明确指示如此的情况下，在本发明的基团中可以存在取代。在本文件中提及在本发明的基团中的取代的基团指示规定的基团可以在一个或多个可用的位置，优选在1、2或3个位置，更优选在1或2个位置、还更优选在1个位置上被一个或多个取代基取代。这些取代基包括例如并且不局限于：烷基C₁-C₄；羟基；烷氧基(alcoxyl)C₁-C₄；氨基；氨基烷基C₁-C₄；羰基氧基C₁-C₄；氧基羰基C₁-C₄；卤素，如氟、氯、溴、以及碘；氰基；硝基；叠氮化物；烷基磺酰基C₁-C₄；硫醇；烷硫基C₁-C₄；芳氧基，如苯氧基；-NR_b(C＝NR_b)NR_bR_c；其中R_b和R_c独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、烷基C₁-C₄、烯基C₂-C₄、炔基C₂-C₄、环烷基C₃-C₁₀、芳基C₆-C₁₈、芳烷基C₇-C₁₇、具有3-10个成员的杂环基、或氨基基团的保护基团。

本发明的化合物

本发明的一个第一方面涉及一种由化学式(I)定义的化合物，

R₁-AA_t-AA₂-AA₃-AA₄-c[Cys-AA₅-Asn-X-Y-Trp-Lys-Thr-Z-AA₆-Ser-Cys]-AA₇-R₂

(I)

其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐，其中

AA₁是Asp或一个键

AA₂是Arg或一个键

AA₃是Met或Ala或一个键

AA₄是Pro或Gly

AA₅是Lys或Arg

AA₆是Ser或Thr

AA₇是Lys或一个键

X、Y、Z是氨基酸Phe；Phg；Msa，3,4,5-三甲基苯丙氨酸；Msg，3,4,5-三甲基苯基甘氨酸；和/或二卤代苯丙氨酸，二W-Phe；

W选自下组，该组由以下各项组成：F、Cl、Br、以及I；

R₁选自下组，该组由以下各项组成：H、非环状取代的或未取代的脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、衍生自聚乙二醇的一种聚合物、一种螯合剂、以及R₅-CO-；

R₂选自下组，该组由以下各项组成：-NR₃R₄、-OR₃、以及-SR₃；

R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、非环状取代的或未取代的脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基和取代的或未取代的芳烷基、以及一种聚合物；

R₅选自下组，该组由以下各项组成：H、非环状取代的或未取代的脂肪族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基、以及取代的或未取代的杂芳基烷基；

并且条件是：

-氨基酸X、Y或Z中的至少一个是Msa，3,4,5-三甲基苯丙氨酸；Msg，3,4,5-三甲基苯基甘氨酸；和/或二卤代苯丙氨酸，二W-Phe；

-如果AA₁和AA₂是键，AA₃是Ala，AA₄是Gly，AA₅是Lys，AA₆是Thr并且AA₇是一个键，则氨基酸X、Y或Z中的至少一个是二卤代苯丙氨酸，二W-Phe。

在一个优选的实施例中，氨基酸X、Y或Z中的至少一个是二卤代苯丙氨酸，二W-Phe。优选地，W是氟。更优选地，二卤代苯丙氨酸是3,5-二氟苯丙氨酸(Dfp)。

在一个优选的实施例中，AA₄是Pro。在一个更优选的实施例中，AA₃是Met或一个键并且AA₄是Pro。优选地，氨基酸X、Y或Z中的至少一个是Msa和/或3,5-二氟苯丙氨酸(Dfp)。

R₁和R₂基团分别结合至肽序列的氨基末端(N-末端)和羧基末端(C-末端)，并且它们可以是氨基酸。

根据本发明的一个优选实施例，R₁选自下组，该组由以下各项组成：H、衍生自聚乙二醇的一种聚合物、以及R₅-CO-，其中R₅选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的烷基基团C₁-C₂₄、取代的或未取代的烯基C₂-C₂₄、取代的或未取代的炔基C₂-C₂₄、取代的或未取代的环烷基C₃-C₂₄、取代的或未取代的环烯基C₅-C₂₄、取代的或未取代的环炔基C₈-C₂₄、取代的或未取代的芳基C₆-C₃₀、取代的或未取代的芳烷基C₇-C₂₄、具有3-10个成员的取代的或未取代的杂环基环、以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子的取代的或未取代的杂芳基烷基，其中烷基链具有1至6个碳原子。更优选地，R₁选自下组，该组由以下各项组成：H、乙酰基、叔-丁酰基、异戊烯基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、、二十二烷基、油酰基、以及亚油酰基。甚至更优选地，R₁是H、乙酰基、己酰基、辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、或棕榈酰基。

根据另一个优选的实施例，R₁选自衍生自聚乙二醇的具有包括在200与35000道尔顿之间的分子量的一种聚合物。

根据另一个优选的实施例，R₂是-NR₃R₄、-OR₃或-SR₃，其中R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代的或未取代的烷基C₁-C₂₄、取代的或未取代的烯基C₂-C₂₄、取代的或未取代的炔基C₂-C₂₄、取代的或未取代的环烷基C₃-C₂₄、取代的或未取代的环烯基C₅-C₂₄、取代的或未取代的环炔基C₈-C₂₄、取代的或未取代的芳基C₆-C₃₀、取代的或未取代的芳烷基C₇-C₂₄、具有3-10个成员的取代的或未取代的杂环基环、以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子的取代的或未取代的杂芳基烷基(其中烷基链具有1至6个碳原子)、以及衍生自聚乙二醇的一种聚合物。任选地，R₃和R₄可以通过一个饱和的或不饱和的碳-碳键结合，从而形成一个带有氮原子的环。更优选地，R₂是-NR₃R₄或-OR₃，其中R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代的或未取代的烷基C₁-C₂₄、取代的或未取代的烯基C₂-C₂₄、取代的或未取代的炔基C₂-C₂₄、取代的或未取代的环烷基C₃-C₁₀、取代的或未取代的芳基C₆-C₁₅、具有3至10个成员和1至6个碳原子的一个烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基环、以及衍生自聚乙二醇的一种聚合物。更优选地，R₃和R₄选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基。甚至更优选地，R₃是H并且R₄选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基。根据一个甚至更优选的实施例，R₂选自-OH和-NH₂。

根据本发明的一个优选实施例，R₁或R₂是一种螯合剂，该螯合剂任选地与一种可检测或放射治疗元素复合。螯合剂是指能够与该可检测或放射治疗元素形成配位复合物的一种基团。优选地，该螯合剂是能够与金属离子形成复合物的一种基团，并且更优选地选自下组，该组由以下各项组成：DOTA、DTPA、TETA或其衍生物。该螯合剂可以直接地或经由一个连接基结合。

可检测的元素是指任何放射性、荧光或阳性对比磁共振成像元素，优选地一种金属离子，该元素在一种体内诊断技术中显示一种可检测特性。放射治疗元素被理解为发射辐射α、辐射β或辐射γ的任何元素。

在一个特定实施例中，本发明的化合物选自以下所述的序列的组：

Ala-Gly-c[-Cys-Lys-Asn-Phe-Dfp-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]

Ala-Gly-c[Cys-Lys-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]

Ala-Gly-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Dfp-Thr-Ser-Cys]

Ala-Gly-c[Cys-Arg-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Dfp-Ser-Ser-Cys]

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Msa-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Dfp-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Msa-Thr-Ser-Cys]-Lys

Pro-c[Cys-Arg-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Msa-Thr-Ser-Cys]-Lys

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Msa-Ser-Ser-Cys]-Lys

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Dfp-Thr-Ser-Cys]

Met-Pro-c[Cys-Arg-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys]-Lys

Asp-Arg-Met-Pro-c[Cys-Arg-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys

Asp-Arg-Met-Pro-c[Cys-Arg-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys

本领域的技术人员将了解在本发明中提及的氨基酸序列可以进行化学修饰，例如通过生理学相关的化学修饰，如磷酸化、乙酰化、酰胺化、聚乙二醇化、n-辛酰基化或棕榈酰化等等。

本发明的化合物可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，形成它们的这些氨基酸可以具有一种L-、D-构型、或彼此独立地是外消旋的。因此，有可能获得同分异构混合物以及外消旋混合物或非对映混合物、或纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数目和存在什么同分异构体或同分异构混合物。本发明的这些肽的优选结构是纯的同分异构体，即，一种单一对映异构体或非对映异构体。

例如，除非另外指明，否则应了解氨基酸是L或D、或其混合物，这些混合物是外消旋的抑或非外消旋的。在本文件中描述的制备方法允许本领域的技术人员通过选择具有适合构型的氨基酸来获得本发明的化合物的每种立体异构体。例如，氨基酸Trp可以是L-Trp或D-Trp。

更优选地，化学式(I)中包括的这些化合物选自下组，该组由以下各项组成：

H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Dfp-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH

H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH

H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Dfp-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH

H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Dfp-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-OH

H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH

辛酰基

-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH

H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH

辛酰基

-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH

Ac-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Dfp-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-NH₂

H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH

H-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH

H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-NH₂

H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH

辛酰基

-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH

H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Dfp-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH

H-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH

H-L-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH

肉豆蔻酰基

-L-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH

H-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH

由本发明提供的这些化合物的药学上可接受的盐也在本发明的领域内找到。术语“药学上可接受的盐”意指被认可它在动物并且更确切地说人类中的使用的一种盐，并且包括用于形成碱加成盐的盐，无论它们是无机的，例如并且不局限于，锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等；还是有机的，例如并且不局限于，乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；或用于形成酸加成盐的盐，无论它们是有机的，例如并且不局限于，乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、二天冬氨酸盐、三天冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、油酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐或葡糖酸盐等；还是无机的，例如并且不局限于，氯化物、硫酸盐、硼酸盐或碳酸盐等。盐的性质不是关键性的，只要它是药学上可接受的。本发明的这些化合物的药学上可接受的盐可以通过现有技术中熟知的常规方法来获得[贝尔热S.M.(BergeS.M.)等人，药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)1977，66，1-19]。

制备方法

本发明的这些化合物、它们的立体异构体或它们的药学上可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行。

在本发明的一个实施例中，这些化合物是使用固相肽合成方法或溶液中合成来合成的。

固相合成方法例如描述于[斯图尔特J.M.(StewartJ.M.)和杨J.D.(YoungJ.D.)，1984，“固相肽合成，第2版(SolidPhasePeptideSynthesis,2ndedition)”皮尔斯化学公司(PierceChemicalCompany)，罗克福德(Rockford)，伊利诺伊州(Illinois)；博丹斯基M.(BodanzskyM.)和博丹斯基A.(BodanzskyA.)，1984“肽合成实践(ThepracticeofPeptideSynthesis)”斯普林格出版公司(SpringerVerlag)，柏林(Berlin)；劳埃德-威廉姆斯P.(Lloyd-WilliamsP.)、阿尔伯里西欧F.(AlbericioF.)以及吉拉特E.(GiraltE.)(1997)“肽和蛋白质的化学合成方法(ChemicalApproachestotheSynthesisofPeptidesandProteins)”CRC出版社，博卡拉顿(BocaRaton)，佛罗里达州(FL)，美国(USA)]中。溶液中合成方法以及固相合成方法与溶液中方法的组合或酶合成描述于[(库尔曼W.(KullmannW.)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1980，255，8234-8238]中。

在本发明的一个实施例中，化学式(I)的化合物、它们的立体异构体、其混合物、或它们的化学品上或药学上可接受的盐是通过包括以下程序的一种方法来制备的：

1.固相合成

2.使肽从聚合物支持体裂解

3.使肽在溶液中环化

4.去除保护基团

或可替代地，

1.固相合成

2.固相环化

3.使肽从聚合物支持体裂解，并且同时去除保护基团，优选地经由用三氟乙酸处理。

优选地，C-末端结合至一种固体支持体，并且程序是在固相中进行的且因此包括具有受保护的N-末端和自由的C-末端的一种氨基酸偶联在具有自由的N-末端和结合至一种聚合物支持体的C-末端的一种氨基酸上；去除N-末端的保护基团；并且根据需要重复这一顺序多次以便由此获得优选地具有13至17个氨基酸的肽，最后接着从原始聚合物支持体裂解所合成的肽。

在整个合成中这些氨基酸的侧链的官能团保持受临时或永久的保护基团适宜地保护，并且可以在该肽从该聚合物支持体的裂解过程中同时地或正交地脱保护。

可替代地，固相合成可以通过使用经由将一个肽片段偶联在该聚合物支持体上或偶联在预先结合至该聚合物支持体的一个肽片段的一种趋同策略(convergentstrategy)来进行。趋同合成策略是本领域的技术人员广泛已知的并且在劳埃德-威廉姆斯P.等人，四面体(Tetrahedron)1993，49，11065-11133中进行了描述。

该方法可以包括使用本领域中已知的标准程序和条件、以一种不确定的次序对N-末端和C-末端脱保护和/或从该聚合物支持体裂解肽的另外步骤，在此之后可以修饰所述末端的官能团。可以对与该聚合物支持体锚定的具有化学式(I)的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰，或一旦该肽已从该聚合物支持体裂解就进行N-末端和C-末端的任选的修饰。

任选地，可以通过以下方式来引入R₁：使本发明的肽的N-末端与一种R₁-Z化合物反应，其中R₁具有上述含义并且Z是一种离去基团，例如并且不局限于，甲苯磺酰基基团、甲磺酰基基团、以及卤素基团等；通过在存在一种适合的碱和溶剂情况下的一种亲核取代反应，其中这些片段具有未涉及在N-C键形成中并且用临时或永久的保护基团适宜地保护的官能团。R₁还可以通过本发明的化合物的N-末端与一种R₅COOH基团或其酯、酰基卤或其酸酐的反应来引入。

任选地和/或另外地，这些R₂基团可以通过以下方式来引入：一种HR₂化合物(其中R₂是-OR₃、-NR₃R₄或-SR₃)与对应于具有化学式(I)的肽(其中R₂是-OH)的一个互补片段在存在一种适当溶剂和一种碱(如N,N-二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺)或一种添加剂(如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt))以及一种脱水剂(如碳二亚胺、脲阳离子盐、鏻盐或脒盐等)的情况下的反应，以便由此获得根据本发明的具有通式(I)的一种肽，其中所述片段具有未涉及在N-C、O-C或S-C键形成中并且用临时或永久的保护基团适合地保护的官能团。可替代地，其他R₂基团可以与从该聚合物支持体的肽裂解过程同时并入。

本领域的技术人员将会容易地理解可以根据现有技术中已知的方法以一种不确定的顺序来进行C-末端和N-末端的脱保护/裂解的步骤以及其随后衍生化。[史密斯M.B.(SmithM.B.)和马奇J.(MarchJ.)，1999“马奇的高等有机化学：反应、机理和结构(March’sAdvancedOrganicChemistryReactions,MechanismsandStructure)”，第5版，约翰威利父子出版公司(JohnWiley&Sons)，2001]。

术语“保护基团”涉及封闭一种有机官能团并且可以在受控制的条件下去除的一种基团。这些保护基团、其相对反应性以及它们保持惰性的条件是本领域的技术人员已知的。

氨基基团的代表性保护基团的实例是酰胺，如乙酸酰胺、苯甲酸酰胺、新戊酸酰胺；氨基甲酸酯如苄氧基羰基(Cbz或Z)、2-氯苄基(CIZ)、对-硝基苄氧基羰基(pNZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基(Teoc)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)或烯丙氧基羰基(Alloc)、三苯甲基(Trt)、甲氧基三苯甲基(Mtt)、2,4-二硝基苯基(Dnp)、N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基(Dde)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-亚环己基)-3-甲基丁基(ivDde)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基(Adpoc)等；优选Boc或Fmoc。

羧基基团的代表性保护基团的实例是酯，如叔丁酯(tBu)、烯丙酯(All)、三苯甲基酯(triphenylmethylester)(三苯甲基酯(tritylester)，Trt)、环己酯(cHx)、苄酯(Bzl)、邻-硝基苄酯、对-硝基苄酯、对-甲氧基苄酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基异丙酯、芴基甲酯(Fm)、4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄酯(Dmab)等；本发明的优选的保护基团是All、tBu、cHex、Bzl、以及Trt酯。

三官能的氨基酸可以在合成过程中用与N-末端和C-末端的保护基团正交的临时或永久的保护基团来保护。为了保护赖氨酸侧链的氨基基团，使用上述氨基基团的保护基团(protector)。色氨酸侧链可以由上述氨基基团的保护基团中的任一种保护，或者可以未受保护地使用。苏氨酸和丝氨酸侧链可以用一种叔丁酯(tBu)保护。半胱氨酸侧链可以由选自下组的一种保护基团保护，该组由以下各项组成：三苯甲基和乙酰胺基甲基。天冬酰胺侧链可以由选自下组的一种保护基团保护，该组由以下各项组成：甲氧基三苯甲基、三苯甲基或氧杂蒽基；或者可以未受保护地使用。精氨酸侧链用选自下组的一种保护基团保护，该组由以下各项组成：甲苯磺酰基(Tos)、4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基(Mtr)、Alloc、硝基、2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基(Pbf)、以及2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基(Pmc)。蛋氨酸侧链用亚砜基团保护地使用，或者未受保护地使用。天冬氨酸侧链用选自下组的一种保护基团保护，该组由以下各项组成：Trt、Bzl、cHx、tBu、以及All。本发明的三官能的氨基酸的优选保护基团在丝氨酸和苏氨酸侧链中是tBu；在赖氨酸侧链中是Boc；在半胱氨酸侧链中是Trt；在精氨酸侧链中是Pbf；并且Fmoc或Boc作为N-末端的临时保护基团。

这些和另外的保护基团的实例、它们的引入和去除可以在文献中找到[格林T.W.(GreeneT.W.)和伍兹P.G.M.(WutsP.G.M.),(1999)“有机合成中的保护基团(Protectivegroupsinorganicsynthesis)”约翰威利父子出版公司，纽约；阿瑟顿B.(AthertonB.)和谢泼德R.C.(SheppardR.C.)(1989)“固相肽合成：实用方法(SolidPhasePeptideSynthesis:Apracticalapproach)”牛津大学出版社(IRLOxfordUniversityPress)]。术语“保护基团”还包括在固相合成中所使用的聚合物支持体。

当合成完全地或部分地以固相进行时，在本发明的程序中使用的可能的固体支持体可以涉及聚苯乙烯支持体、接枝至聚苯乙烯的聚乙二醇以及类似物，例如并且不局限于对-甲基二苯甲基胺树脂(MBHA)[松枝G.R.(MatsuedaG.R.)等人，肽(Peptides)1981，2，45-50]、2-氯三苯甲基树脂[巴洛斯K.(BarlosK.)等人1989四面体通讯(TetrahedronLett.)30∶3943-3946；巴洛斯K.等人，1989四面体通讯30，3947-3951]、树脂(拉普聚合物公司(RappPolymereGmbH))、树脂(智云集科技有限公司(MatrixInnovation,Inc)和类似物，其可以包括或可以不包括一个不稳定的连接基，如5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸(PAL)[阿贝利希欧F.(AlbericioF.)等人，1990，有机化学杂志(J.Org.Chem.)55，3730-3743]、2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸(AM)[林克H.(RinkH.)，1987，四面体通讯28，3787-3790]、王[王S.S.(WangS.S.)、美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.)，1973，95，1328-1333]、以及类似物，它们使得能够裂解半保护的肽并且用溶液中的一个脱保护步骤在溶液中形成环，或者甚至固相环化且随后同时脱保护和裂解该肽。

药用组合物

可以通过引起这些化合物与它们在哺乳动物体内的作用部位(优选人体内的作用部位)之间相接触的任何手段、并且以含有它们的一种组合物的形式来给予本发明的这些化合物。

为此，本发明的另一个方面是一种药用组合物，该组合物包含药学上有效量的至少一种具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物、和/或其药学上可接受的盐。本发明的药用组合物可以包括具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物、和/或通过冷冻干燥或喷雾干燥获得的其固体药学上可接受的盐，并且可以在适用于其给予的一种溶剂中复原。

本发明的药用组合物可以包含至少一种药学上可接受的赋形剂。这些药学上可接受的赋形剂的数量和性质取决于所希望的给予方法。药学上可接受的赋形剂是本领域的专家熟知的[罗R.C.(RoweR.C.)、舍斯基P.J.(SheskeyP.J.)、奎恩M.E.(Quinn，M.E.)(2009)“药用赋形剂手册(HandbookofPharmaceuticalExcipients)，第6版”，医药出版社和美国药剂师协会(PharmaceuticalPressandAmericanPharmacistsAssociation)]。所述组合物可以使用现有技术中已知的常规方法来制备。

本发明的这些化合物根据它们的氨基酸序列的性质、或它们的N-末端和/或C-末端上的任何可能的修饰而在水中具有可变的溶解度。因此，本发明的这些化合物可以通过一种水溶液而并入这些组合物中，并且不可溶于水中的那些可以溶解于药学上可接受的常规溶剂中，这些溶剂如并且不局限于乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、二甲亚砜、丁二醇或聚乙二醇、或其任何组合。

必须给予的药学上有效量的本发明的这些化合物、以及它们的剂量将取决于许多因素，包括年龄、患者的状态、有待治疗或预防的病症或疾病的性质或严重性、给药的途径和频率、以及有待使用的这些化合物的具体性质。

“药学上有效量”应理解为意指无毒的但足以提供所希望的作用的本发明的化合物的量。本发明的化合物以药学有效浓度用于本发明的药用组合物中以便实现所希望的作用；在它们的优选形式中，在人中的有效每日剂量是在0.1mg与1000mg/天之间，优选地在0.5与100mg/天之间并且甚至更优选地在1与10mg/天之间。

该药用组合物的给药频率可以是例如但不限于每月一次、每两周一次、一周两次、一周三次或每天。

本发明的这些化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐也可以并入递送系统和/或药用缓释系统中。

术语“递送系统”涉及与本发明的肽一起给予的一种稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。这些药用载体可以是液体，如水、油、或表面活性剂类，包括石油、动物、植物、或合成来源的那些，例如并且不局限于，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨醇酯、脱水山梨糖醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、毛地黄皂苷、以及类似物。本领域的技术人员已知在可以给予本发明的化合物的不同递送系统中可以使用的稀释剂、佐剂或赋形剂。

术语“缓释”是以常规含义关于一种化合物的递送系统而使用，该递送系统提供所述化合物在一段时期过程内的逐渐释放，并且优选地、但不是必须地，在一段时期内具有相对恒定的化合物释放水平。

递送或缓释系统的实例包括，但不限于，脂质体、混合脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体囊泡(niosome)、醇质体、毫米颗粒、微颗粒、纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微球和纳米球、脂质球、毫米胶囊、微胶囊和纳米胶囊、以及微乳剂和纳米乳剂，可以添加这些递送或缓释系统以便实现有效成分的更大生物利用度和/或改进它的药物代谢动力学和药效动力学特性。

本发明的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐的药用组合物可以通过任何适当的途径来给予，为此将包括用于配制所希望的给药形式所必需的药学上可接受的赋形剂；通过局部或全身施加，例如但不限于局部、肠内或胃肠外途径。在本发明的背景下，术语“局部”途径包括皮肤和眼途径；术语“肠内”途径包括给予至消化系统，如口、颊、胃、舌下和直肠途径；并且术语“胃肠外”是指鼻、耳、眼、阴道、皮下注射、皮内、血管内例如静脉内、肌肉内、眼内、脊柱内、颅内、关节内、鞘内、以及腹膜内途径、以及任何其他类似的注射或输注技术。还考虑体外治疗，例如在受损的细胞培养物和/或干细胞中；以及离体治疗。

更确切地，使用本发明的化合物和组合物治疗、预防和/或诊断是在体内进行的，因为优选的给药途径是皮下。

在一个更具体的方面，本发明的药用组合物包含其他治疗剂，例如并且不局限于：其他抗炎剂、免疫抑制剂、或代谢或酶抑制剂、非类固醇抗炎剂(NSAID)(如布洛芬、替尼达普、萘普生、美洛昔康、美沙拉嗪、吡罗昔康、双氯酚酸、吲哚美辛和柳氮磺胺吡啶)、皮质类固醇(如泼尼松龙、氢化可的松、倍氯米松、布地奈德)；细胞因子抑制剂抗炎药物(CSAID)、核苷酸合成抑制剂(如甲氨蝶呤和来氟米特)、免疫抑制剂(如环孢菌素、他克莫司(FK-506))、mTOR抑制剂(如西罗莫司(雷帕霉素)或雷帕霉素的衍生物)、肿瘤坏死因子(TNFα)抑制剂(如英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗、戈利木单抗)、COX-2抑制剂(像塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布以及其变体)、磷酸二酯酶抑制剂(如三氟甲基酮类似物)、血管内皮生长因子抑制剂或生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂、那他珠单抗(抗α4整联蛋白)、利妥昔单抗(抗-CD20)、阿巴西普(抗-CD80和CD86)、福他替尼(脾酪氨酸激酶Syk抑制剂)、托珠单抗(抗IL-6)、阿那白滞素(抗IL-1)、托法替尼(Janus激酶抑制剂)、6-巯基嘌呤(6-MP)、硫唑嘌呤、巴柳氮、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、氯喹、羟基氯喹、青霉胺、金诺芬、硫代苹果酸金(aurothiomalate)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、β-2肾上腺素能受体激动剂(如柳丁氨醇、特布他林和沙美特罗)、黄嘌呤(如茶碱和氨茶碱(arninophylline))、色甘酸盐(cromoglycate)、奈多罗米、酮替芬、异丙托品、氧托品、吗替麦考酚酯、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、青霉素、补体抑制剂、以及肾上腺素能药剂。

用途

关于另一个方面，本发明涉及用于在医学中使用的一种具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐。

本发明的另一个方面涉及一种具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐用于治疗、预防和/或诊断其中表达生长抑素受体sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和/或sstr5、和/或饥饿素受体和/或一种特异性皮质抑素受体或其组合的那些病状、病症和/或病理。

在一个更具体的方面，本发明涉及一种具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐用于治疗、预防和/或诊断选自下组的那些病状、病症和/或病理，该组由以下各项组成：免疫系统的疾病、炎性病理、肿瘤、癌症、神经变性疾病、眼病、呼吸病症、感染、疼痛、伤口愈合、组织再生、败血性病症、以及与移植物(transplant)/器官或组织移植物(graft)相关的病症。

在另一个具体的方面，本发明涉及一种具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐用于治疗、预防和/或诊断选自下组的那些病状、病症和/或病理，该组由以下各项组成：内毒素血症、败血性休克、中毒性休克综合征、败血症、炎性肠病、克罗恩氏病、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性胃炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、肢端肥大症(acromegaly)、胃肠胰神经内分泌肿瘤的对症治疗、腹泻、3-4级腹泻、与放射疗法和/或化学疗法治疗相关的腹泻、类癌瘤综合征或舒血管肠肽瘤的对症治疗、内分泌癌、胰腺癌、慢性胰腺炎、肢端肥大症、胃肠胰神经内分泌肿瘤的对症治疗、食管静脉曲张、肺性肥大性骨关节病和促甲状腺腺瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、肝细胞癌、阿尔茨海默病、关节炎、过敏、狼疮、红斑狼疮、淋巴组织增生性病症、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、格雷夫斯眼病(Gravesophthalmopathy)、库兴氏综合症(Cushing′ssyndrome)、神经性疼痛、再狭窄、血管生成、甲状腺机能亢进、甲状腺功能减退、高胰岛素血症、银屑病、低钙血症、偑吉特病(Paget′sdisease)、恶病质和佐林格-埃利森综合症(Zollinger-Ellisonsyndrome)、坏疽性脓皮病、甲状腺病、1型胰岛素依赖型糖尿病、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、过敏性脑脊髓炎、葡萄膜视网膜炎、葡萄膜炎、移植排斥(transplantrejection)、移植排斥(graftrejection)、移植物抗宿主疾病、利布曼—萨克斯心内膜炎(Libman-Sacksendocarditis)、混合性结缔组织病、硬皮病、皮肤多肌炎(dermatopolymyositis)、韦格纳氏肉芽肿病(Wegenergranulomatosis)、斯耶格伦氏综合征(syndrome)、肉芽肿、硬化性苔藓、原发性胆汁性肝硬化、角膜炎、肾小球性肾炎、反应性关节炎、滑膜炎(sinovialitis)、莱特尔氏综合征(Reiter'ssyndrome)、利姆氏疾病(Lime′sdisease)、银屑病性关节炎、诱导性关节炎、强直性脊柱炎、重症肌无力、血管炎、自身免疫性甲状腺炎、过敏、皮炎或湿疹、银屑病、银屑病、牛皮癣、皮炎纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑脊髓炎、自身免疫性甲状腺炎、老年性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、脊椎关节病、阴道炎、直肠炎、药疹、麻风逆转反应、麻风结节性红斑、急性坏死性出血性脑病、特发性进行性双侧感觉神经性听力损失、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多软骨炎、慢性活动性肝炎、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)、特发性口炎性腹泻(idiopathicsprue)、扁平苔癣、以及肉样瘤病。

本发明的另一个实施例涉及一种具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防和/或诊断其中表达生长抑素受体sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和/或sstr5、和/或饥饿素受体和/或一种特异性皮质抑素受体或其组合的那些病状、病症和/或病理的一种药用组合物中的用途。

在一个更具体的方面，本发明涉及一种具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防和/或诊断选自下组的那些病状、病症和/或病理的一种药用组合物中的用途，该组由以下各项组成：免疫系统的疾病、炎性病症、肿瘤、癌症、神经变性疾病、眼病、呼吸疾病、感染、疼痛、伤口愈合、组织再生、败血性病症、以及与移植物(transplant)/器官或组织移植物(graft)相关的病症。

在一个更具体的方面，本发明涉及一种具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防和/或诊断选自下组的那些病状、病症和/或病理的一种药用组合物的用途，该组由以下各项组成：内毒素血症、败血性休克、中毒性休克综合征、败血症、炎性肠病、克罗恩氏病、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性胃炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、肢端肥大症、胃肠胰神经内分泌肿瘤的对症治疗、腹泻、3-4级腹泻、与放射疗法和/或化学疗法治疗相关的腹泻、类癌瘤综合征或舒血管肠肽瘤的对症治疗、内分泌癌、胰腺癌、慢性胰腺炎、肢端肥大症、胃肠胰神经内分泌肿瘤的对症治疗、食管静脉曲张、肺性肥大性骨关节病和促甲状腺腺瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、肝细胞癌、阿尔茨海默病、关节炎、过敏、狼疮、红斑狼疮、淋巴组织增生性病症、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、格雷夫斯眼病、库兴氏综合症、神经性疼痛、再狭窄、血管生成、甲状腺机能亢进、甲状腺功能减退、高胰岛素血症、银屑病、高钙血症、偑吉特病、恶病质和佐林格-埃利森综合症、坏疽性脓皮病、甲状腺病、1型胰岛素依赖型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、过敏性脑脊髓炎、葡萄膜视网膜炎、葡萄膜炎、移植排斥(transplantrejection)、移植排斥(graftrejection)、移植物抗宿主疾病、利布曼—萨克斯心内膜炎、混合性结缔组织病、硬皮病、皮肤多肌炎、韦格纳氏肉芽肿病、斯耶格伦氏综合征、肉芽肿、硬化性苔藓、原发性胆汁性肝硬化、角膜炎、肾小球性肾炎、反应性关节炎、滑膜炎(sinovialitis)、莱特尔氏综合征、利姆氏疾病、银屑病性关节炎、诱导性关节炎、强直性脊柱炎、重症肌无力、血管炎、自身免疫性甲状腺炎、过敏、皮炎或湿疹、银屑病、银屑病、牛皮癣、皮炎纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑脊髓炎、自身免疫性甲状腺炎、老年性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、脊椎关节病、阴道炎、直肠炎、药疹、麻风逆转反应、麻风结节性红斑、急性坏死性出血性脑病、特发性进行性双侧感觉神经性听力损失、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多软骨炎、慢性活动性肝炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、特发性口炎性腹泻、扁平苔癣、以及肉样瘤病。

本发明的另一方面涉及一种用于治疗、预防和/或诊断其中表达生长抑素受体sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和/或sstr5、和/或饥饿素受体和/或一种特异性皮质抑素受体或其组合的那些病状、病症和/或病理的方法，该方法包括给予药学上有效量的至少一种具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐。

在另一个具体方面，本发明涉及一种用于治疗、预防和/或诊断选自下组的那些病状、病症和/或病理的方法，该组由以下各项组成：免疫系统的疾病、炎性病症、肿瘤、癌症、神经变性疾病、眼病、呼吸疾病、感染、疼痛、伤口愈合、组织再生、败血性病症、以及与移植物(transplant)/器官或组织移植物(graft)相关的病症，该方法包括给予药学上有效量的至少一种具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐。

在另一个具体的方面，本发明涉及一种用于治疗、预防和/或诊断选自下组的那些病状、病症和/或病理的方法，该组由以下各项组成：内毒素血症、败血性休克、中毒性休克综合征、败血症、炎性肠病、克罗恩氏病、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性胃炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、肢端肥大症、胃肠胰神经内分泌肿瘤的对症治疗、腹泻、3-4级腹泻、与放射疗法和/或化学疗法治疗相关的腹泻、类癌瘤综合征或舒血管肠肽瘤的对症治疗、内分泌癌、胰腺癌、慢性胰腺炎、肢端肥大症、胃肠胰神经内分泌肿瘤的对症治疗、食管静脉曲张、肺性肥大性骨关节病和促甲状腺腺瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、肝细胞癌、阿尔茨海默病、关节炎、过敏、狼疮、红斑狼疮、淋巴组织增生性病症、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、格雷夫斯眼病、库兴氏综合症、神经性疼痛、再狭窄、血管生成、甲状腺机能亢进、甲状腺功能减退、高胰岛素血症、银屑病、高钙血症、偑吉特病、恶病质和佐林格-埃利森综合症、坏疽性脓皮病、甲状腺病、1型胰岛素依赖型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、过敏性脑脊髓炎、葡萄膜视网膜炎、葡萄膜炎、移植排斥(transplantrejection)、移植排斥(graftrejection)、移植物抗宿主疾病、利布曼—萨克斯心内膜炎、混合性结缔组织病、硬皮病、皮肤多肌炎、韦格纳氏肉芽肿病、斯耶格伦氏综合征、肉芽肿、硬化性苔藓、原发性胆汁性肝硬化、角膜炎、肾小球性肾炎、反应性关节炎、滑膜炎(sinovialitis)、、莱特尔氏综合征、利姆氏疾病、银屑病性关节炎、诱导性关节炎、强直性脊柱炎、重症肌无力、血管炎、自身免疫性甲状腺炎、过敏、皮炎或湿疹、银屑病、银屑病、牛皮癣、皮炎纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑脊髓炎、自身免疫性甲状腺炎、老年性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、脊椎关节病、阴道炎、直肠炎、药疹、麻风逆转反应、麻风结节性红斑、急性坏死性出血性脑病、特发性进行性双侧感觉神经性听力损失、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多软骨炎、慢性活动性肝炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、特发性口炎性腹泻、扁平苔癣、以及肉样瘤病，该方法包括给予药学上有效量的至少一种具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐。

实例

在本专利文件中提供的以下具体实例用于说明本发明的性质。这些实例仅是出于说明的目的被包括，并且不应该被解释为对在此要求保护的发明的限制。

缩写

在本描述中使用的缩写具有以下含义：

Ac₂O，乙酸酐；AcOH，乙酸；Adpoc，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基-羰基；All，烯丙基；Alloc，烯丙氧基羰基；Boc，叔丁氧基羰基；Bzl，苄基；Cbz，苄氧基羰基；cHx，环己基；ClZ，2-氯苄基；CST，皮质抑素；DCM，二氯甲烷；Dde，N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基]；DMEM，杜氏改良的伊格尔氏培养基；Dfp，3,5-二氟苯丙氨酸；DIEA，N,N’-二异丙基乙胺；DIPCDI，二异丙基碳二亚胺；Dmab，4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄基；DMF，N,N-二甲基甲酰胺；Dnp，2,4-二硝基苯基；DOTA，1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸；DTPA，二亚乙基三胺五乙酸；ESI-MS，电喷雾电离质谱；Fm，芴甲基；Fmoc，9-芴甲氧基羰基；HF，氢氟酸；HOBT，N-羟基苯并三唑；HPLC，高效液相色谱法；IC₅₀，半最大抑制浓度；ivDde，1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基-丁基；Ki，药物的抑制常数；LPS，脂多糖；M，分子量；Mtt，甲氧基三苯甲基；μL，微升；μmol，微摩尔；pNZ，对-硝基苄氧基羰基；RP-HPLC，反相HPLC；SST，生长抑素；sstr，生长抑素受体；tBu，叔-丁基；Teoc，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基；TFA，三氟乙酸；TFE，2,2,2-三氟乙醇；TIS，三异丙基硅烷；tr，保留时间；Trt，三苯甲基；Troc，2,2,2-三氯乙氧基羰基；Z，苄氧基羰基。

实例1：化合物1的合成

H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys-]-L-Lys-OH

将树脂置于配备有一个滤板和一个键的一个合成反应器中。并入C-末端残基在0.25g的2-氯三苯甲基树脂(1.6mmol/g)上进行。将第一氨基酸Fmoc-Lys(Boc)-OH(1当量)溶解于1.25ml的DCM和75μL的DMF中。添加DIEA(3当量)。将具有氨基酸和碱的溶液转移至反应器并且搅拌45分钟。在此之后，添加0.2mL的MeOH，并且使其反应10分钟。将它过滤且将滤液废弃。用DCM和DMF洗涤树脂。在每次洗涤中，将滤液滤出且废弃。为了并入以下氨基酸，使用2.5当量的Fmoc-氨基酸、2.5当量HOBT、以及2.5当量DIPCDI。对于偶联反应，使其反应40-60分钟并且用一个茚三酮测试控制氨基酸的并入。如果该茚三酮测试是阳性，则用0.83当量的HOBT和0.83当量的DIPCDI进行一个再活化步骤持续15-30分钟。如果该茚三酮测试仍是阳性，则用1.25当量的Fmoc-氨基酸、HOBT和DIPCDI进行再偶联。如果该茚三酮测试是阴性，则用通过用20％哌啶于DMF中的溶液处理两次来脱保护Fmoc基团的步骤继续合成。将肽基树脂用DMF洗涤5次，过滤且每次废弃过滤器，并且随后并入下一种氨基酸。以Boc-Pro-OH的形式并入N-末端氨基酸。获得1.03g的肽-树脂。

将1.03g(0.3mmol)的肽基-树脂沉积在一个反应器中。在磁搅拌过程中添加9.6mL的AcOH:TFE:DCM溶液，且使其反应2小时。将其在具有一个滤板的一个反应器中过滤且回收滤液。将树脂用2.55mL的AcOH：TFE：DCM溶液洗涤3次，且回收滤液。

制备0.73g(10当量)碘于3.57mL的AcOH：TFE：DCM溶液中的溶液。将在酸解中回收的滤液转移至含有碘溶液的该反应器并且在搅拌下使其反应。制备1.52g(22当量)硫代硫酸钠于6.12mL的水中的溶液且一旦氧化完成就将该溶液添加至该反应器，并且在5分钟内观察到完全脱色。停止搅拌且使混合物倾析直到相分离。通过用DCM处理水相3次并且用5％柠檬酸:NaCl(v:w)处理有机相来进行萃取。将有机部分蒸发且真空干燥残余物。在一个滤板中用水洗涤固体残余物。获得0.73g的受保护的氧化的产物。

将6.8mL的反应TFA：H₂O:DCM:苯甲醚(55:5:30:10)的混合物添加至该反应器。将0.73g的氧化的且受保护的肽添加至先前溶液且使其反应4小时。添加庚烷(13mL)且将其搅拌5分钟。停止搅拌且使其倾析。将水相倒在冷乙醚上且使其静置15-30分钟。将所获得的悬浮液通过一个滤板过滤且将滤液废弃。将残余物用乙醚洗涤，从每次洗涤废弃滤液。将固体冷冻干燥且获得0.56g的粗产物。

将粗产物在配备有填充有10微米kromasil二氧化硅的一个NW50柱的一个半制备系统中纯化。将肽悬浮于0.1NAcOH中并且添加在0.1NAcOH中制备的DOWEX树脂。经由过滤回收最终乙酸酯化合物并且将其在一个ESI-MS设备中通过质谱进行表征。

表征：ESI-MS：理论M＝1777.1g/mol，实验M：(m/z):[M+2H]⁺/2＝889.3，[M+3H]⁺/3＝593.1

实例2：化合物2的合成

辛酰基

-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys-]-L-Lys-OH

使用实例1中所描述的方法来制备该化合物。0.25g的树脂用于开始且使用相同的当量比率。以Fmoc-Pro-OH的形式添加N-末端氨基酸。使用5当量的酸、5当量的HOBT和5当量的DIPCDI将辛酰基酸引入该序列中。获得0.5g的粗产物。

表征：ESI-MS：理论M＝1903.35g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝952.4，[M+3H]⁺/2＝635.2

实例3：化合物3的合成

使用实例1中所描述的方法来制备该化合物。使用0.25g的树脂和相同的当量比率。以Boc-Pro-OH的形式添加N-末端氨基酸。获得0.53g的粗产物。

表征：ESI-MS：理论M＝1777.15g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝889.3，[M+3H]⁺/2＝593.1

实例4：化合物4的合成

辛酰基

-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys-]-L-Lys-OH

使用实例1中所描述的方法来制备该化合物。使用0.25g的树脂和相同的当量比率。以Fmoc-Pro-OH的形式添加N-末端氨基酸。使用5当量的酸、5当量的HOBT和5当量的DIPCDI将辛酰基酸引入该序列中。获得0.55g的粗产物。

表征：ESI-MS：理论M＝1903.35g/mol，实验M：(m/z):[M+2H]⁺/2＝952.4，[M+3H]⁺/2＝635.2

实例5：化合物5的合成

辛酰基

使用实例1中所描述的方法来制备该化合物。使用0.4g的树脂和相同的当量比率。以Fmoc-Pro-OH的形式添加N-末端氨基酸。使用5当量的酸、5当量的HOBT和5当量的DIPCDI将辛酰基酸引入该序列中。获得0.53g的粗产物。

表征：ESI-MS：理论M＝1775.18g/mol，实验M：(m/z)：[M+2H]⁺/2＝888.6，[M+3H]⁺/2＝592.7

实例6：化合物6的合成

使用实例1中所描述的方法和相同的当量比率来制备该化合物。以Boc-Ala-OH的形式添加N-末端氨基酸。获得0.53g的粗产物。

表征：ESI-MS：理论M＝1673.9g/mol，实验M：(m/z)：[M+H]⁺＝1674.8；[M+2H]⁺/2＝837.9

实例7：

Ac-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Dfp-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-NH₂(化合物7)的合成

使用实例1中所描述的方法，通过使用MBHA树脂和相同的当量比率来制备该化合物。以Fmoc-Pro-OH的形式添加N-末端氨基酸。使用5当量的乙酸酐和10当量的DIEA在固相中进行乙酰化。获得0.48g的粗产物。

表征：ESI-MS：理论M＝1812.15g/mol，实验M：(m/z):[M+2H]⁺/3＝907.07，[M+3H]⁺/2＝605.05

实例8：

H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-NH₂(化合物8)的合成

使用实例1中所描述的方法，通过使用MBHA树脂和相同的当量比率来制备该化合物。以Boc-Pro-OH的形式添加N-末端氨基酸。获得0.5g的粗产物。

表征：ESI-MS：理论M＝1798.15g/mol，实验M：(m/z):[M+2H]⁺/2＝900.1，[M+3H]⁺/3＝600.3

实例9：

H-L-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH(化合物9)的合成

使用实例1中所描述的方法和相同的当量比率来制备该化合物。以Fmoc-Asp(OtBu)-OH的形式添加N-末端氨基酸。在脱保护Fmoc和最终酸解之后，获得0.54g的粗产物。

表征：ESI-MS：理论M＝2207.54g/mol，实验M：(m/z):[M+2H]⁺/2＝1104.7，[M+3H]⁺/3＝736.8

实例10：肉豆蔻酰基

-L-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH(化合物10)的合成

使用实例1中所描述的方法和相同的当量比率来制备该化合物。以Fmoc-Asp(OtBu)-OH的形式添加N-末端氨基酸。使用5当量的酸、5当量的HOBT和5当量的DIPCDI引入肉豆蔻酸。获得0.52g的粗产物。

表征：ESI-MS：理论M＝2411.5g/mol，实验M：(m/z):[M+2H]⁺/2＝1206.8；[M+3H]⁺/3＝804.8。

实例11：新型皮质抑素类似物与生长抑素受体(sstr1-sstr5)的结合值。

使用CHO-K1细胞，在该细胞中独立地表达5种生长抑素受体(sstr1-sstr5)中的每种。将细胞与新型皮质抑素类似物(化合物1-10)在从0.1nM至10uM范围的浓度下在HEPESpH7.4缓冲液中孵育2-4小时并且¹²⁵I-Tyr¹¹-生长抑素14用作放射性配体且生长抑素-14用作非放射性配体(coldligand)。在不存在生长抑素-14的情况下获得的放射性被视为总结合且在存在1μM的生长抑素-14的情况下获得的放射性被视为非特异性结合。特异性结合被视为完全接合与非特异性结合之间的差异。在从0.1nM至10uM测试的浓度范围中，所评价的新型皮质抑素类似物得到高于50％的特异性结合的抑制百分比值。所述值与在以下范围内的新型皮质抑素类似物的IC50值相关，所有范围是在纳摩尔范围内，(IC50(sstr1)＝1nM-50nM；IC50(sstr2)＝1nM-50nM；IC50(sstr3、sstr4和sstr5)＝0.5nM-5nM)，针对皮质抑素所公开的值的范围[施皮尔等人，脑研究评论2000，33，228-241]IC50(sstr1)＝1-5nM；IC50(sstr2、sstr3、sstr5)＝0.1nM-5nM；IC50(sstr4)＝0.1nM-20nM)。这些结果指示所评价的新型皮质抑素类似物与生长抑素受体sstr1-sstr5相互作用，具有纳摩尔亲和力。

实例12.新型皮质抑素类似物对体外炎症应答的作用

将Raw264细胞在完全DMEM培养基中培养直到达到80％的汇合。将细胞在不存在或存在脂多糖(LPS，1g/ml，来自大肠杆菌血清型055:B5)的情况下进行孵育。在脂多糖存在下孵育的细胞用作一种参考(基础)。在培养开始时以100nM浓度添加新型皮质抑素类似物。在24小时之后，收集上清液且测量细胞因子和一氧化氮水平。使用一个ELISA测试确立细胞因子水平(TNFα和IL-6)。使用格里斯测试(Griesstest)确立一氧化氮(NO)的量。将等体积的来自培养物的上清液(90μl)和格里斯试剂混合且在550nm下测量吸光度。关于一个标准NaNO₂曲线计算亚硝酸酯量。

为了比较，计算了皮质抑素-14(CST-14)、生长抑素-14(SOM-14)和在WO2010/128098A1中描述的三种生长抑素类似物的值：

H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH(化合物11)

H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH(化合物12)

H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-LThr-L-Ser-L-Cys]-OH(化合物13)

作为炎症的最大测量值，所获得的TNFα、IL-6和NO的活化值分别是5.78ng/mL；4.48ng/mL和5.23ng/mL。在不存在炎症情况下的相应基础值是0.48ng/mL；0ng/mL和0.44ng/mL。在用天然肽CST-14处理之后获得的TNFα、IL-6和NO值分别是3.17ng/mL；3.78ng/mL和3.08ng/mL，这些值全部在炎症的最大测量值以下，因此CST-14指示抗炎功效。对于SST-14获得的值是5.21ng/mL；4.2ng/mL和4.32ng/mL，并且所研究的生长抑素类似物(化合物11-13)的值被发现分别在5.18-5.24ng/mL；4.19-4.45ng/mL和3.4-5.05ng/mL的范围内。

在用新型皮质抑素类似物处理之后获得的值被发现对于TNFα、IL-6和NO来说分别在2.51-4.9ng/mL；2.77-4.23ng/mL和3.04-4.49的范围内，从而证明所述处理在减少体外炎症方面的功效高于所测试的生长抑素类似物(化合物11-13)的功效。

对于CST-14和SST-14获得的数据指示两种分子以及它们的类似物均是在减少体外炎症方面有效的。

实例13.新型皮质抑素类似物对体外免疫应答的作用

在细胞的机械解离、通过一个尼龙网过滤且溶解红细胞之后获得来自8周龄雄性C57Bl/6小鼠的脾细胞。将脾细胞在完全DMEM培养基中孵育直到10⁶细胞/ml的密度。非粘附细胞(由T细胞以80％形成)用于测量细胞因子且用于增殖测定。将T细胞在完全DMEM培养基中培养并且在100nM浓度的不同皮质抑素类似物存在下用抗-CD3抗体(2μg/ml)刺激。在48小时之后，分离培养物的上清液并且通过使用一个ELISA测试测定细胞因子(IFNγ和IL-2)的水平。为了测定不同皮质抑素类似物在增殖中的作用，将细胞培养72小时并且添加0.5μCi(0.0185MBq)/孔的[³H]-胸苷持续最后8小时的培养，收集膜并且使用一个闪烁计数器测量所添加的[³H]-胸苷。

为了比较，测定了皮质抑素-14(CST-14)、生长抑素-14(SOM-14)和在WO2010/128098A1中描述的三种生长抑素类似物的值：

作为免疫应答的最大测量值，所获得的增殖、INFγ和IL-2的活化值分别是9843；2.52ng/mL和3.22ng/mL。在不存在免疫应答的活化的情况下的相应基础值是640；0ng/mL和0.23ng/mL。在用天然肽CST-14处理之后获得的增殖、INFγ和IL-2的值分别是5500；1.13ng/mL和1.52ng/mL，这些值全部在免疫应答的最大值以下，从而指示CST-14对免疫应答的有效调节。对于SST-14获得的值是9936；2.31ng/mL和3.14ng/mL，并且所研究的生长抑素类似物(化合物11-13)的值被发现分别在10216-10466；2.51-2.3ng/mL和3.23-3.37ng/mL的范围内。

在用新型皮质抑素类似物处理之后获得的值被发现对于增殖、INFγ和IL-2来说分别在5863-9316；1.33-2.56ng/mL和1.8-3.23ng/mL的范围内，从而证明所述处理在减少体外免疫应答方面的功效。

用新型皮质抑素类似物处理活化的脾细胞降低增殖、INFγ和/或IL-2的水平，从而指示在调节免疫应答的过度活化方面的有效性。

对于CST-14及其新型类似物和SST-14及其类似物获得的比较数据指示CST-14和类似物在减少体外免疫应答方面具有更大作用。

实例14：新型皮质抑素类似物的血清稳定性

将新型化合物在37℃下用90％人血清孵育。在不同的孵育时间提取等分部分。添加甲醇以便从该血清沉淀蛋白质，将蛋白质离心且使用RP-HPLC(梯度：在30分钟内20％-80％B，B＝0.07％TFA于乙腈中)使上清液经受色谱分析。使用对应于初始产物的面积分析初始产物的消失且计算半衰期时间。

这些新型化合物具有的半衰期比皮质抑素的半衰期长。在这些实验条件下，皮质抑素在血清中的半衰期是2分钟。化合物4、6和5的半衰期分别是21分钟、3.8小时和35小时。对于CST-14，主要代谢物是化合物14。化合物4的主要代谢物是化合物5。在两种情况下，初始肽在C-末端上损失Lys，从而产生持续数小时稳定的一种代谢物。

H-Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys]-OH(化合物14)

实例15：化合物4、5和6在小鼠中的胶原诱导性关节炎(CIA)中的功效。

将DBA/1小鼠在第0天和第21天注射于完全弗氏佐剂中的II型鸡胶原以及结核分枝杆菌(M.tuberculosis)。在第25天与第29天之间，将小鼠用盐水(对照)或用0.4mg/kg的化合物4、5或6一天一次皮下处理。作为一种参考处理，使用抗-TNFα抗体且在第25天和第32天静脉内注射该抗体。根据损伤的严重性使用从0至10的数字每日分析关节炎的临床分级。通过在整个研究过程中每五天(第20、25、30、35、40、45、50天)用测径器测量厚度来评定脚爪肿胀。

用化合物4、5和6处理CIA小鼠显示在降低关节炎的临床分级和减轻脚爪肿胀方面的显著改善，从而指示其在具有炎症和免疫应答的疾病的本实验模型中的功效。用盐水(对照)处理的患病小鼠的关节炎的临床分级(0-10)在第二胶原注射之后在第21天达到8.5的最大值。在相同时期内，用本发明的化合物(化合物4-6)处理那些CIA小鼠将关节炎的分级降低至在从3至5.6范围内的值。值得指出的是这些值在以下范围内，该范围包括针对用等效于临床使用的用于类风湿性关节炎的治疗的抗-TNFα阳性对照处理的CIA小鼠获得的关节炎的分级的值(4.9)。

在该研究的第50天，患病CIA小鼠的脚爪的厚度达到2.83mm的值。抗-TNFα对照在脚爪中的炎症达到2.5mm的值。化合物4-6也将炎症值降低至2.3-2.5mm之间。

实例16：化合物4、5和6在克罗恩氏病的一种实验模型中的功效。

使用6-8周龄BALB/c雄性小鼠。将这些小鼠直肠内给予在50％乙醇中的三硝基苯磺酸(TBNS)以便诱导结肠炎。对照小鼠接受50％乙醇。当疾病已经形成时，将小鼠在第3、4和5天用一种缓冲液(PBS)或用不同的皮质抑素类似物(0.4mg/Kg)皮下处理。

通过使用0至4的标尺每日观察动物和腹泻(结肠炎的分级)的存在，监测重量损失和存活率。此外，在尸体剖检时，在第10天，通过两个独立的研究者以盲的方式基于反映结肠的炎症、充血、肿胀、以及溃疡的扩散的标准使用0至10的标尺根据宏观损伤对结肠进行评价和分类。还通过两个独立的观察者根据粪便稠度和直肠出血进行结肠炎的分级的分类：0＝正常粪便外观；1＝粪便周度的稍微降低；2＝粪便稠度的中等降低；3＝粪便稠度的中等降低和粪便中血液的存在；4＝严重水泻和粪便中的中等/严重出血。患有通过50％乙醇中的TNBS处理诱导的结肠炎的小鼠的重量从第1天(22g)至第10天(17g)下降。仅用50％乙醇处理的健康对照小鼠的重量从第1天(22g)至第10天(25g)增加。用抗-TNFα阳性对照处理患病小鼠使它们的重量损失从第1天(21g)至第10天(19g)减轻；用皮质抑素类似物化合物4-6处理出现相同情况，其中它们的重量在第10天在19与20g之间，这是显著高于针对患病小鼠获得的重量值(17g)的值。

在研究的第6天体内评价的结肠炎的分级(0-4)对于用50％乙醇处理的健康对照小鼠显示0.25的基础值并且对于用50％乙醇中的TBNS处理的患病小鼠显示3.6的最大值。使用皮质抑素类似物的不同处理产生在1.4与2.1之间的结肠炎值的分级，类似于用抗-TNFα(2.1)处理的阳性对照组的分级，从而指示所述处理的功效。

在尸体剖检中分析结肠中的宏观损伤的程度(0-10)。对于用50％乙醇处理的健康对照小鼠获得0.2的基础值，并且对于用50％乙醇中的TBNS处理的患病小鼠获得7.5的最大值。使用皮质抑素类似物的不同处理显示在1.9与2.8之间的损伤程度的值。用抗-TNFα化合物处理得到在与本发明的那些化合物相同范围内的值2.5。

实例17：化合物4、5和6在溃疡性结肠炎的一种实验模型中的功效。

使用7-8周龄C57Bl/6雄性小鼠。在研究的第0天至第7天向这些小鼠给予具有5％的葡聚糖硫酸钠(DSS)的自愿饮用水以便诱导急性结肠炎。将对照组中的动物供应正常水。将小鼠在研究的第1、2和3天用(PBS)缓冲液或用不同的皮质抑素类似物(0.4mg/Kg)皮下处理。CST用作一种参考产物。使用从0至4的值的标尺每日评定结肠炎的严重性，该标尺指示考虑粪便稠度、血便和重量损失的存在的临床疾病活动度指数。将小鼠在研究的第8天杀死并且在尸体剖检之后，使用从0至8的标尺建立结肠中的宏观损伤的程度。口服给予5％DSS导致疾病活动度指数的显著增加(0-4)，在患病组中从基础值0至值3.7。用CST和皮质抑素类似物处理的患病小鼠获得在1-1.5范围内的显著更低且在该范围内类似的临床疾病活动度指数值。此外，在研究的第1天与第3天之间用新型皮质抑素类似物处理使患病动物的存活率从50％至100％显著增加。在宏观水平上，患病小鼠的结肠炎的分级是6.6；用CST处理的那些患病小鼠的结肠炎的分级是0.87并且用新型皮质抑素类似物处理的患病小鼠的结肠炎的分级是0.74-1.5。患病小鼠的结肠的平均重量是763mg，用CST处理的患病小鼠的结肠的平均重量是621mg，并且用新型皮质抑素类似物处理的患病小鼠的结肠的平均重量是614-621mg之间，从而指示结肠的炎症降低。所有这些结果证明新型皮质抑素类似物在结肠炎的该实验模型中的功效。

Claims

1.一种具有通式(I)的皮质抑素类似物化合物，

R₁-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-c[Cys-AA₅-Asn-X-Y-Trp-Lys-Thr-Z-AA₆-Ser-Cys]AA₇-R₂

(I)

其立体异构体、其混合物和/或其药学上可接受的盐，其中：

AA₁是Asp或键

AA₂是Arg或键

AA₃是Met或Ala或键

AA₄是Pro或Gly

AA₅是Lys或Arg

AA₆是Ser或Thr

AA₇是Lys或键

W选自下组，该组由以下各项组成：F、Cl、Br、以及I；

并且条件是：

-这些氨基酸X、Y或Z中的至少一个是Msa，3,4,5-三甲基苯丙氨酸；Msg，3,4,5-三甲基苯基甘氨酸；和/或二卤代苯丙氨酸，二W-Phe；

-如果AA₁和AA₂是键，AA₃是Ala，AA₄是Gly，AA₅是Lys，AA₆是Thr并且AA₇是一个键，则这些氨基酸X、Y或Z中的至少一个是二卤代苯丙氨酸，二W-Phe。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中AA₃是Met或一个键并且AA₄是Pro。

3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中这些氨基酸X、Y或Z中的至少一个是二卤代苯丙氨酸，二W-Phe。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中这些氨基酸X、Y或Z中的至少一个是3,5-二氟苯丙氨酸(Dfp)。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R₅选自下组，该组由以下各项组成：取代的或未取代的烷基基团C₁-C₂₄、取代的或未取代的烯基C₂-C₂₄、取代的或未取代的炔基C₂-C₂₄、取代的或未取代的环烷基C_3-C₂₄、取代的或未取代的环烯基C₅-C₂₄、取代的或未取代的环炔基C₈-C₂₄、取代的或未取代的芳基C₆-C₃₀、取代的或未取代的芳烷基C₇-C₂₄、具有3-10个成员的取代的或未取代的杂环基环、以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子的取代的或未取代的杂芳基烷基，其中烷基链具有1至6个碳原子。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R₁选自：H、衍生自聚乙二醇的具有包括在200与35000道尔顿之间的分子量的一种聚合物、乙酰基、叔-丁酰基、异戊烯基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、二十二烷基、油酰基、以及亚油酰基。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R₃和R₄独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、取代的或未取代的烷基C₁-C₂₄、取代的或未取代的烯基C₂-C₂₄、取代的或未取代的炔基C₂-C₂₄、取代的或未取代的环烷基C₃-C₂₄、取代的或未取代的环烯基C₅-C₂₄、取代的或未取代的环炔基C₈-C₂₄、取代的或未取代的芳基C₆-C₃₀、取代的或未取代的芳烷基C₇-C₂₄、具有3-10个成员的取代的或未取代的杂环基环、以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子的取代的或未取代的杂芳基烷基(其中该烷基链具有1至6个碳原子)、以及衍生自聚乙二醇的一种聚合物。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中R₃和R₄选自下组，该组由以下各项组成：H、甲基、乙基、己基、十二烷基或十六烷基。

9.根据权利要求1所述的化合物，包含选自下组的一个序列，该组由以下各项组成：

Ala-Gly-c[-Cys-Lys-Asn-Phe-Dfp-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]

Ala-Gly-c[Cys-Lys-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]

Ala-Gly-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Dfp-Thr-Ser-Cys]

Ala-Gly-c[Cys-Arg-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Dfp-Ser-Ser-Cys]

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Msa-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Dfp-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Msa-Thr-Ser-Cys]-Lys

Pro-c[Cys-Arg-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Msa-Thr-Ser-Cys]-Lys

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Msa-Ser-Ser-Cys]-Lys

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]

Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Dfp-Thr-Ser-Cys]

Met-Pro-c[Cys-Arg-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys]-Lys

Asp-Arg-Met-Pro-c[Cys-Arg-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys

Asp-Arg-Met-Pro-c[Cys-Arg-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys。

10.根据权利要求1所述的化合物，该化合物选自下组，该组由以下各项组成：

辛酰基

肉豆蔻酰基

H-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH。

11.一种用于制备如权利要求1至10中任一项中所定义的具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物、或其化妆品上或药学上可接受的盐的方法，该方法是使用固相合成或在溶液中合成来进行的。

12.根据权利要求11所述的方法，包括：

1.固相合成

2.使肽从聚合物支持体裂解

3.使该肽在溶液中环化

4.去除保护基团

或可替代地，

1.固相合成

2.固相环化

3.使该肽从该聚合物支持体裂解，并且同时去除这些保护基团，优选地经由用三氟乙酸处理。

13.一种药用组合物，包含药学上有效量的至少一种根据权利要求1至10中任一项所述的具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物、或其药学上可接受的盐。

14.根据权利要求13所述的药用组合物，其中具有通式(I)的化合物、其立体异构体、其混合物、或其药学上可接受的盐并入一种递送系统和/或一种药用缓释系统中，该递送系统和/或该药用缓释系统选自下组，该组由以下各项组成：脂质体、混合脂质体、油质体、非离子型表面活性剂脂质体囊泡、醇质体、毫米颗粒、微颗粒、纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微球和纳米球、脂质球、毫米胶囊、微胶囊、纳米胶囊、微乳剂、以及纳米乳剂。

15.根据权利要求13至14中任一项所述的药用组合物，其中该药用组合物进一步包含选自下组的其他治疗剂，该组由以下各项组成：其他抗炎剂、免疫抑制剂、代谢和酶抑制剂、非类固醇抗炎剂、布洛芬、替尼达普、萘普生、美洛昔康、美沙拉嗪、吡罗昔康、双氯酚酸、吲哚美辛、柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇、泼尼松龙、氢化可的松、倍氯米松、布地奈德、细胞因子抑制剂抗炎药物、核苷酸合成抑制剂、甲氨蝶呤、来氟米特、免疫抑制剂、环孢菌素、他克莫司、mTOR抑制剂、西罗莫司或雷帕霉素及其衍生物、肿瘤坏死因子TNFα抑制剂、英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普、赛妥珠单抗、戈利木单抗、COX-2抑制剂、塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布及其变体、磷酸二酯酶抑制剂、磷脂酶抑制剂、三氟甲基酮类似物、血管内皮生长因子抑制剂、生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂、那他珠单抗、利妥昔单抗、阿巴西普、福他替尼、托珠单抗、阿那白滞素、托法替尼、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、巴柳氮、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、氯喹、羟基氯喹、青霉胺、金诺芬、硫代苹果酸金、硫唑嘌呤、秋水仙碱、β-2肾上腺素能受体激动剂、柳丁氨醇、特布他林和沙美特罗、黄嘌呤、茶碱、氨茶碱、色甘酸盐、奈多罗米、酮替芬、异丙托品、氧托品、吗替麦考酚酯、腺苷激动剂、抗血栓形成剂、青霉素、补体抑制剂、以及肾上腺素能药剂。

16.根据权利要求13至15中任一项所述的药用组合物，该药用组合物是通过局部、肠内或胃肠外途径给予的。

17.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，该化合物用于在医学中使用。

18.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，该化合物用于治疗、预防和/或诊断其中表达生长抑素受体sstr1、sstr2、sstr3、sstr4和/或sstr5、和/或饥饿素受体和/或一种特异性皮质抑素受体或其组合的那些病状、病症和/或病理。

19.根据权利要求18所述的化合物，其中这些病状、病症和/或病理选自下组，该组由以下各项组成：免疫系统的疾病、炎性病症、肿瘤、癌症、神经变性疾病、眼病、呼吸疾病、感染、疼痛、伤口愈合、组织再生、败血性病症、以及与移植物/器官或组织移植物相关的病症、内毒素血症、败血性休克、中毒性休克综合征、败血症、炎性肠病、克罗恩氏病、慢性结肠炎、溃疡性结肠炎、自身免疫性胃炎、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化症、肢端肥大症、胃肠胰神经内分泌肿瘤的对症治疗、腹泻、3-4级腹泻、与放射疗法和/或化学疗法治疗相关的腹泻、类癌瘤综合征或舒血管肠肽瘤的对症治疗、内分泌癌、胰腺癌、慢性胰腺炎、肢端肥大症、胃肠胰神经内分泌肿瘤的对症治疗、食管静脉曲张、肺性肥大性骨关节病和促甲状腺腺瘤、结肠直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、肺癌、胃癌、肝细胞癌、阿尔茨海默病、关节炎、过敏、狼疮、红斑狼疮、淋巴组织增生性病症、糖尿病性视网膜病、黄斑水肿、格雷夫斯眼病、库兴氏综合症、神经性疼痛、再狭窄、血管生成、甲状腺机能亢进、甲状腺功能减退、高胰岛素血症、银屑病、高钙血症、偑吉特病、恶病质和佐林格-埃利森综合症、坏疽性脓皮病、甲状腺病、1型胰岛素依赖型糖尿病、桥本氏甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、过敏性脑脊髓炎、葡萄膜视网膜炎、葡萄膜炎、移植排斥、移植排斥、移植物抗宿主疾病、利布曼—萨克斯心内膜炎、混合性结缔组织病、硬皮病、皮肤多肌炎、韦格纳氏肉芽肿病、斯耶格伦氏综合征、肉芽肿、硬化性苔藓、原发性胆汁性肝硬化、角膜炎、肾小球性肾炎、反应性关节炎、滑膜炎、莱特尔氏综合征、利姆氏疾病、银屑病性关节炎、诱导性关节炎、强直性脊柱炎、重症肌无力、血管炎、自身免疫性甲状腺炎、过敏、皮炎或湿疹、银屑病、银屑病、牛皮癣、皮炎纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、脑脊髓炎、自身免疫性甲状腺炎、老年性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、脊椎关节病、阴道炎、直肠炎、药疹、麻风逆转反应、麻风结节性红斑、急性坏死性出血性脑病、特发性进行性双侧感觉神经性听力损失、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血、特发性血小板减少性紫癜、多软骨炎、慢性活动性肝炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、特发性口炎性腹泻、扁平苔癣、以及肉样瘤病。