JP2003503369A

JP2003503369A - ソマトスタチンアゴニスト

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Publication number: JP2003503369A
Application number: JP2001506685A
Authority: JP
Inventors: モーガン，バリー・エイ; サダト−アアラエ，ディーン
Original assignee: ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス
Priority date: 1999-06-25
Filing date: 2000-06-23
Publication date: 2003-01-28
Anticipated expiration: 2020-06-23
Also published as: CZ20014534A3; HUP0201696A2; WO2001000676A1; AU770958B2; AU6200000A; JP4041311B2; IL146941A0; BR0011919A; HUP0201696A3; RU2263677C2; CA2377265A1; MXPA01013127A; CN1367792A; EP1189942A1; AR024463A1; PL352763A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の環状ペプチド：Ｘ−Ａ¹−cyclo（Ｄ−Cys−Ａ³−Ａ⁴−Lys−Ａ⁶−Ａ⁷）−Ａ⁸−Ｙ、またはその医薬的に許容できる塩［式中：Ｘは、Ｈ、式（ａ）または式（ｂ）であり；Ａ¹およびＡ³はそれぞれ独立して、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｔｒｐ、３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、ＣｐａおよびＮａｌよりなる群から選択されるアミノ酸のＤ−またはＬ−異性体であり；Ａ⁴は、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｌ−β−メチル−ＴｒｐまたはＤ−β−メチル−Ｔｒｐであり；Ａ⁶は、−ＮＨ−（ＣＨＲ¹）_n−ＣＯ−であり、ここでｎは２、３または４であり；Ａ⁷は、Ｌ−またはＤ−Ｃｙｓであり；Ａ⁸は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、Ｃｐａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ＳｅｒおよびＴｈｒよりなる群から選択されるアミノ酸のＤ−またはＬ−異性体であり；Ｙは、ＮＲ²Ｒ³であり、ここでＲ²およびＲ³はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ₁−Ｃ₅）アルキルであり；Ｒ¹は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび−ＣＨ₂−アリールよりなる群から選択され；ここでアリールはフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルよりなる群から選択される置換されていてもよい部分であり、置換されていてもよい部分はそれぞれ独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、−Ｎ（Ｒ⁴Ｒ⁵）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ⁴Ｒ⁵）、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＮＯ₂よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ、それぞれの場合につき独立して、Ｈまたは（Ｃ₁−Ｃ₃）アルキルであり；式中、Ａ²のＣｙｓがＡ⁷のＣｙｓに、各Ｃｙｓのチオール基から形成されるジスルフィド結合により結合している］、それらのペプチドを含む医薬組成物、およびソマトスタチン受容体サブタイプアゴニストとしてのその使用に関する。本発明のペプチドはソマトスタチンサブタイプ受容体５に選択的に結合し、それらのペプチドが結合するソマトスタチンサブタイプ受容体からのアゴニスト作用を引き起す。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景本発明は、後記に記載および定義する式（Ｉ）により定める、ソマトスタチン
アゴニスト活性をもつ環状ペプチド、またはその医薬的に許容できる塩、それら
のペプチドを含む医薬組成物、ならびにソマトスタチン受容体サブタイプアゴニ
ストとしてのその使用に関する。本発明のペプチドはソマトスタチンサブタイプ
受容体５に選択的に結合し、それらのペプチドが結合するソマトスタチンサブタ
イプ受容体からのアゴニスト作用を引き起す。

【０００２】ソマトスタチン（ＳＲＩＦ）は、３位と１４位の間にジスルフィド橋を含む環
状テトラデカペプチドホルモンであり（Ｈｅｉｍａｎ，ｅｔａｌ．，Ｎｅｕｒ
ｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，４５：４２９−４３６（１９８７））、成長ホ
ルモン（ＧＨ）および甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の放出を抑制し、アミリン
、インスリンおよびグルカゴンの放出を抑制し、胃液分泌および神経伝達物質の
放出を減少させる特性をもつ。アミノペプチダーゼおよびカルボキシペプチダー
ゼによるソマトスタチン代謝により、作用持続時間が短縮される。天然ソマトス
タチンの半減期は短いので、たとえば先端巨大症の治療のために種々のソマトス
タチン類似体が開発された。Ｒａｙｎｏｒ，ｅｔａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４３：８３８（１９９３）。

【０００３】５つの異なるソマトスタチン受容体が同定および解明された。Ｈｏｙｅｒ，ｅ
ｔａｌ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓＡｒｃｈ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．，３５０：４４１（１９９４）。ソマトスタチンは５つの異なる
受容体（ＳＳＴＲ）サブタイプに、各サブタイプにつき比較的高い同等な親和性
で結合する。これらの異なるタイプのソマトスタチンサブタイプへの結合により
、下記の状態および／または疾患が治療され（”ＳＳＴＲ−２”）（Ｒａｙｎｏ
ｒ，ｅｔａｌ．，ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌ．，４３：８３８
（１９９３）；Ｌｌｏｙｄ，ｅｔａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６
８：Ｇ１０２（１９９５））、これに対しインスリンの抑制はソマトスタチンタ
イプ−５受容体（”ＳＳＴＲ−５”）によるものであった（Ｃｏｙ，ｅｔａｌ
．，１９７：３６６−３７１（１９９３））。タイプ２と５の活性化に伴って、
成長ホルモンが抑制され、より具体的にはＧＨ分泌性アデノーマ（先端巨大症）
およびＴＳＨ分泌性アデノーマが抑制された。タイプ２が活性化され、ただしタ
イプ５は活性化されない場合、プロラクチン分泌性アデノーマが治療された。ソ
マトスタチン活性化の他の指標は、下記のものである：インスリンおよび／また
はグルカゴンの抑制、より具体的には糖尿病、血管障害、増殖性網膜症、ダウン
現象（ｄａｗｎｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎ）および腎障害の抑制；胃酸分泌抑制、
より具体的には消化性潰瘍、腸皮および膵皮フィステル、過敏性腸症候群、ダン
ピング症候群、漿液性下痢症候群、エイズ関連下痢、化学療法誘発性下痢、急性
または慢性膵炎および消化器ホルモン分泌性腫瘍の抑制；癌、たとえば肝細胞癌
の治療；血管形成抑制；炎症性障害、たとえば関節炎の治療；網膜症の治療；慢
性同種異系移植片拒絶の治療；血管形成術；移植血管および消化器出血の阻止。
目的とする生物学的応答に関与する特異的ソマトスタチン受容体サブタイプに選
択的であり、したがって望ましくない副作用を生じる可能性のある他の受容体サ
ブタイプとの相互作用の少ない類似体を得ることが好ましい。

【０００４】式（Ｉ）のペプチドは、本発明の譲受人に一部譲渡された出願中の米国特許出
願０８／８５５，２０４（１９９７年５月１３日出願）に記載および特許請求さ
れている化合物群に属するが、本発明の式（Ｉ）の化合物は米国特許出願０８／
８５５，２０４に具体的には記載されていない。意外にも本発明の式（Ｉ）の化
合物はソマトスタチンアゴニスト活性をもつことが見いだされた。米国特許出願
０８／８５５，２０４の化合物は本来ソマトスタチンアンタゴニスト活性をもつ
ことが認められていたので、これは予想外の知見である。

【０００５】発明の概要１態様において本発明は、式（Ｉ）のペプチド：Ｘ−Ａ¹−cyclo（Ｄ−Cys−Ａ³−Ａ⁴−Lys−Ａ⁶−Ａ⁷）−Ａ⁸−Ｙ（Ｉ）またはその医薬的に許容できる塩に関する：［式中：Ｘは、Ｈ、

【０００６】

【化４】

【０００７】であり；Ａ¹およびＡ³はそれぞれ独立して、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｔｒｐ、
３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、ＣｐａおよびＮａｌよりなる群から選択されるアミノ
酸のＤ−またはＬ−異性体であり；Ａ⁴は、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｌ−β−メチル−ＴｒｐまたはＤ−β−メ
チル−Ｔｒｐであり；Ａ⁶は、−ＮＨ−（ＣＨＲ¹）_n−ＣＯ−であり、ここでｎは２、３または４で
あり；Ａ⁷は、Ｌ−またはＤ−Ｃｙｓであり；Ａ⁸は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、Ｃｐａ、Ｖａｌ、
Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ＳｅｒおよびＴｈｒよりなる群から選択されるアミノ酸のＤ−
またはＬ−異性体であり；Ｙは、ＮＲ²Ｒ³であり、ここでＲ²およびＲ³はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ ₁ −Ｃ₅）アルキルであり；Ｒ¹は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび−ＣＨ₂−アリールよりなる群から選
択され；ここでアリールはフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルよりなる
群から選択される置換されていてもよい部分であり、置換されていてもよい部分
はそれぞれ独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ、−Ｎ（Ｒ⁴Ｒ⁵）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ⁴Ｒ⁵）、ハロ、−ＯＨ、
−ＣＮおよび−ＮＯ₂よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されてい
てもよく；Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ、それぞれの場合につき独立して、Ｈまたは（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルキルであり；式中、Ａ²のＣｙｓがＡ⁷のＣｙｓに、各Ｃｙｓのチオール基から形成されるジ
スルフィド結合により結合している］。

【０００８】好ましい前記式（Ｉ）のペプチドまたはその医薬的に許容できる塩は下記のも
のである：ＸはＨであり；Ａ¹は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−ＣｐａまたはＤ−Ｃｐａであり；Ａ³は、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｌ−ＴｒｐまたはＬ−３−Ｐａｌであり；Ａ⁴は、Ｄ−Ｔｒｐであり；Ａ⁶は、β−ＡｌａまたはＧａｂａであり；Ａ⁷は、Ｌ−Ｃｙｓであり；Ａ⁸は、Ｔｈｒ、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｌ−ＬｅｕまたはＬ−Ｎａｌであり；かつＲ²およびＲ³はそれぞれＨである。

【０００９】上記群のペプチドのうち好ましいものは、下記のペプチドまたはその医薬的に
許容できる塩である：

【００１０】

【化５】

【００１１】上記群のペプチドのうち好ましいものは、下記のペプチドまたはその医薬的に
許容できる塩である：

【００１２】

【化６】

【００１３】他の態様において本発明は、ヒトまたは他の動物においてソマトスタチンアゴ
ニスト応答を引き起すのに有用な医薬組成物であって、有効量の式（Ｉ）のペプ
チドまたはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤーを
含む組成物を提供する。

【００１４】さらに他の態様において本発明は、その必要があるヒトまたは他の動物におい
てソマトスタチンアゴニスト応答を引き起す方法であって、有効量の式（Ｉ）の
ペプチドまたはその医薬的に許容できる塩をヒトまたは他の動物に投与すること
を含む方法を提供する。

【００１５】他の態様において本発明は、ヒトまたは他の動物においてソマトスタチンサブ
タイプ受容体タイプ５を選択的に結合する方法であって、有効量の式（Ｉ）のペ
プチドまたはその医薬的に許容できる塩をヒトまたは他の動物に投与することを
含む方法を提供する。

【００１６】さらに他の態様において本発明は、その必要があるヒトまたは他の動物におい
て疾患または状態を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）のペプチドまたは
その医薬的に許容できる塩をヒトまたは他の動物に投与し、その際疾患または状
態がクッシング症候群、ゴナドトロピノーマ（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｏｍａ
）、上皮小体機能亢進症、ページェット病、ＶＩＰ産生腫瘍、膵島細胞症、高イ
ンスリン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー-エリソン症候群、エイズおよ
び他の状態に関連する分泌過多下痢、過敏性腸症候群、膵炎、クローン病、全身
性硬化症、甲状腺癌、乾癬、低血圧症、パニック発作、スクレロドーマ（ｓｃｌ
ｅｒｏｄｏｍａ）、小腸閉塞、胃食道逆流、十二指腸胃逆流、グレーブズ病、多
嚢胞卵巣症、上部胃腸出血、膵偽性嚢胞、膵腹水、白血病、髄膜腫、癌性悪液質
、先端巨大症、再狭窄、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、充実性腫瘍の加速増殖抑制、
減量、インスリン耐性の治療、X症候群、膵細胞の生存延長、線維症、高脂血症
、高アミリン血症、高プロラクチン血症およびプロラクチン血症よりなる群から
選択されるものである方法を提供する。

【００１７】さらに他の態様において本発明は、その必要があるヒトまたは他の動物におい
て成長ホルモン、インスリン、グルカゴンの分泌または膵臓外分泌を抑制する方
法であって、式（Ｉ）のペプチドまたはその医薬的に許容できる塩をヒトまたは
他の動物に投与することを含む方法を提供する。

【００１８】さらに他の態様において本発明は、ヒトまたは他の動物においてインビボでソ
マトスタチン受容体含有細胞を造影する方法であって、式（Ｉ）においてＡ¹、
Ａ³またはＡ⁸のうち少なくとも１つがＴｙｒ（Ｉ）であるペプチドまたはその医
薬的に許容できる塩をヒトまたは他の動物に投与することを含む方法を提供する
。

【００１９】他の態様において本発明は、インビトロでソマトスタチン受容体含有細胞を造
影する方法であって、式（Ｉ）においてＡ¹、Ａ³またはＡ⁸のうち少なくとも１
つがＴｙｒ（Ｉ）であるペプチドまたはその医薬的に許容できる塩をヒトまたは
他の動物に投与することを含む方法を提供する。そのような本発明のペプチドは
、ソマトスタチン受容体をもつ細胞（たとえば癌細胞）をインビボで検出するた
めに、あるいはインビトロで放射性リガンドとしてソマトスタチン受容体結合ア
ッセイに使用できる。

【００２０】本発明のペプチドにおいてアミノ酸を表すために、当技術分野で受け入れられ
ている３文字略号を用いる。本明細書に記載した式には、残基Ａ²（すなわちＤ
−Ｃｙｓ）の側鎖上のチオール基と残基Ａ⁷（すなわちＬ−ＣｙｓまたはＤ−Ｃ
ｙｓ）の側鎖上のチオール基との間のジスルフィド結合は示されていない。以下
のアミノ酸略号はその後に示した名称を表す：Ｃｐａ＝ｐ−クロロフェニルアラ
ニン；Ｎａｌ＝β−（２−ナフチル）アラニン；３−Ｐａｌ＝β−（３−ピリジ
ル）アラニン；４−Ｐａｌ＝β−（４−ピリジル）アラニン；およびＧａｂａ−
４−アミノ酪酸。定義”−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯ−、ここでｎは２、３または
４である”には、β−ＡｌａおよびＧａｂａなどのアミノ酸が含まれる。

【００２１】別途明記しない限り、アミノ酸の３文字略号はＬ−異性体を表す。アルキルという用語は、表記した長さの直鎖または分枝鎖構造のアルキル基を
含むものとする。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルな
どである。用語Ｃ₀−アルキルが定義に含まれる場合、それは共有単結合を表す
ものとする。

【００２２】アルケニルという用語は、１以上の二重結合をもち、表記した数の炭素原子を
もつ直鎖または分枝鎖構造の炭化水素基を含むものとする。そのようなアルケニ
ル基の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテ
ニル、ｔ−ブテニル、ペンテニル、イソペンテニル、ヘキセニル、イソヘキセニ
ルなどである。

【００２３】アルキニルという用語は、１以上の三重結合および表記した数の炭素原子をも
つ直鎖または分枝鎖構造のアルキニル基、すなわち炭化水素基を含むものとする
。そのようなアルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニ
ル、イソペンチニル、ヘキシニル、イソヘキシニルなどである。

【００２４】アルコキシという用語は、１以上の三重結合および表記した数の炭素原子をも
つ直鎖または分枝鎖構造のアルコキシ基を含むものとする。そのようなアルコキ
シ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘ
キソキシなどである。

【００２５】アリールという用語は、当技術分野で既知の芳香環を含むものとし、単環式ま
たは二環式、たとえばフェニルおよびナフチルであってよい。ハロという用語は、塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を含むものとする。

【００２６】詳細な記述当業者は本明細書の記載に基づいて本発明を最大限に利用できる。したがって
以下の具体的態様は本発明の説明にすぎず、本発明の範囲全体を限定するものと
解すべきではない。

【００２７】本発明のペプチドは下記により製造することができ、この方法で合成された：
ＲｉｎｋＡｍｉｄｅＭＢＨＡ樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル
−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）フェノキシアセトアミド−ノルロイシル−ＭＢＨＡ
樹脂）上でＦＭＯＣ化学のための標準固相プロトコルを用いて合成し、ＴＦＡ／
フェノール／Ｈ₂Ｏ／トリイソプロピルシラン（８３ｍｌ／５ｇ／１０ｍｌ／２
ｍｌ）混合物により樹脂から開裂する。ペプチドをＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（５ｍｌ／
５ｍｌ）中でＥＫＡＴＨＩＯＸ（商標）樹脂（ＥＫＡＧＥＮ社、カリフォルニア
州サンカルロス）により環化し、Ｃ₁₈シリカ（ＲａｉｎｉｎＩｎｓｔｒｕｍｅ
ｎｔｓ社、マサチュセッツ州ウーバン；現在はＶａｒｉａｎＡｎａｌｙｔｉｃ
ａｌ、カリフォルニア州ウォールナットクリーク）上でアセトニトリル／０．１
％トリフルオロ酢酸および緩衝液を用いて精製した。分析用ＨＰＬＣにより均一
性を評価し、各ペプチドにつき＞９５％であると判定された。ペプチドを質量分
析法で解明した。

【００２８】本発明の式（Ｉ）のヨウ素化Ｔｙｒ（Ｔｙｒ（Ｉ））の合成（たとえばクロラ
ミン−Ｔ法）については十分に文献記載されており、当業者が容易になしうる範
囲内のものである。たとえばＣｚｅｒｎｉｃｋ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．
Ｃｈｅｍ．，２５８：５５２５（１９９３）およびＥＰ３８９，１８０Ｂ１参照
。

【００２９】式（Ｉ）においてＸが

【００３０】

【化７】

【００３１】であるペプチドは、ＵＳＰ５，５５２，５２０の方法および教示に従って合成で
きる。その内容全体を本明細書に参考として援用する。以下に実施例１および２の合成を詳述する。式（Ｉ）の化合物に含まれる他の
ペプチドは、ペプチド合成の当業者に周知の適切な変更を行って製造することが
できる。

【００３２】実施例１工程１：Ｆｍｏｃ−Ｃｐａ−Ｓ−ｔｒｉｔｙｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｎ−ｉ
ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−ε−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−β−Ａｌａ−Ｓ−
ｔｒｉｔｙｌ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−４−（２’，４’−ジメトキシフェニルアミノ
メチル）フェノキシアセトアミド−ノルロイシル−メチルベンズヒドリルアミン
樹脂の製造ＲｉｎｋＡｍｉｄｅＭＢＨＡ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社、カリフォ
ルニア州サンディエゴ）０．５ｇ（０．２６５ｍｍｏｌ）を、振とう器（Ｂｕｒ
ｒｅｌｌＷｒｉｓｔ−ＡｃｔｉｏｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｈａｋｅｒ）
、溶剤ディストリビューターおよび真空ポンプの接続により組み立てた２４−Ｒ
Ｖペプチド合成装置の反応容器に入れた。このペプチド合成装置を下記の反応サ
イクルの実施のためにプログラミングした：ａ．ジメチルホルムアミド；ｂ．ジメチルホルムアミド中２５％ピペリジン（手動で添加）（各１５分間で
２回、間で１回のＤＭＦ洗浄）；ｃ．ＤＭＦ洗浄（１０ｍＬで３回、各１分間）；樹脂をジメチルホルムアミド中でＦＭＯＣ−Ｎａｌ（１．０６ｍｍｏｌ）、２−
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＵＴ）（１．００７ｍｍｏｌ）、およ
びジイソプロピルエチルアミン（２．１２ｍｍｏｌ）と共に約１．５時間撹拌し
、得られたアミノ酸樹脂を次いで前記の洗浄／脱保護プログラムの工程（ａ）〜
（ｃ）で循環させた。

【００３３】同じ方法で下記のアミノ酸をＮａｌ−樹脂に順次結合させた：Ｆｍｏｃ−Ｓ−
Ｔｒｉｔｙｌ−Ｃｙｓ、Ｆｍｏｃ−β−Ａｌａ、Ｎ−ε−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌｙｓ、
Ｆｍｏｃ−（Ｎ−ｉｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−Ｄ−Ｔｒｐ、Ｆｍｏｃ−Ｐａｌ、Ｆｍｏ
ｃ−Ｓ−ｔｒｉｔｙｌ−Ｄ−ＣｙｓおよびＦｍｏｃ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ。ＤＭＦ
洗浄（１０ｍＬで３回、それぞれ約１分間）および真空乾燥の後、完成ペプチド
樹脂の重量は０．７４９ｇであった。

【００３４】工程２：Ｈ−Ｃｐａ−ｃｙｃｌｏ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ
−β−Ａｌａ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ₂の製造実施例１の工程１から得たペプチド樹脂（０．３６ｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）
を、新たに調製した、ＴＦＡ（８．８ｍＬ）、フェノール（０．５ｇ）、Ｈ₂Ｏ
（０．５ｍＬ）およびトリイソプロピルシラン（０．２ｍＬ）の溶液と室温で混
合し、約２．５時間撹拌した。過剰のＴＦＡを減圧下で蒸発させて、油性残留物
を得た。次いでエーテルを油性残留物に添加し、遊離線状ペプチドを沈殿させ、
濾過し、乾燥エーテルで洗浄した。次いでこの粗製ペプチドを１０ｍＬのＣＨ₃
ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解した後、２００ｍｇのＥＫＡＴＨＩＯＸ
（商標）樹脂を添加した。混合物を一夜撹拌し、濾過した。濾液を蒸発させて体
積を減少させ、次いでミクロソルブ（ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ）オクタデシルシラン
シリカ（５μｍ）カラム（２２−２５０ｍｍ）に付与した。水中アセトニトリル
（両溶剤とも０．１％トリフルオロ酢酸を含有）の直線勾配（２０％から４０％
まで、６０分間かけて）により溶離して画分を得た。これらを分析用高速液体ク
ロマトグラフィー（”ＨＰＬＣ”）により検査して、最大純度が得られるように
プールした。溶液を水から凍結乾燥して、２６ｍｇの生成物を白色綿毛状粉末と
して得た。前記と同じ溶離剤を直線勾配（３０％から７０％まで、１５分間かけ
て）で用いるＨＰＬＣＣ₁₈シリカにより、生成物は均一であることが認められ
た（保持時間６．３１３分）。インフュージョン質量分析によりこの環状ペプチ
ドの組成を確認した。分子量１１３３．８。

【００３５】実施例２工程１：Ｆｍｏｃ−Ｃｐａ−Ｓ−ｔｒｉｔｙｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｎ−ｉ
ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｎ−ε−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−Ｇａｂａ−Ｓ−ｔ
ｒｉｔｙｌ−Ｃｙｓ−Ｎａｌ−４−（２’，４’−ジメトキシフェニルアミノメ
チル）フェノキシアセトアミド−ノルロイシル−メチルベンズヒドリルアミン樹
脂の製造ＲｉｎｋＡｍｉｄｅＭＢＨＡ樹脂（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ社、カリフォ
ルニア州サンディエゴ）０．２ｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）を、２４−ＲＶペプチ
ド合成装置の反応器＃３（ＲＶ−３）に入れた。このペプチド合成装置を下記の
反応サイクルの実施のためにプログラミングした：ａ．ジメチルホルムアミド；ｂ．ジメチルホルムアミド中２５％ピペリジン（手動で添加）（各１５分間で
２回、間で１回のＤＭＦ洗浄）；ｃ．ＤＭＦ洗浄（１０ｍＬで３回、各１分間）；樹脂をジメチルホルムアミド中でＦＭＯＣ−Ｎａｌ（０．４２４ｍｍｏｌ）、２
−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウ
ロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＵＴ）（０．４０３ｍｍｏｌ）、お
よびジイソプロピルエチルアミン（０．８４８ｍｍｏｌ）と共に約１．５時間撹
拌し、得られたアミノ酸樹脂を次いで前記洗浄プログラムの工程（ａ）〜（ｃ）
で循環させた。

【００３６】下記のアミノ酸をペプチド樹脂に同順序で順次結合させた：Ｆｍｏｃ−Ｓ−Ｔ
ｒｉｔｙｌ−Ｃｙｓ、Ｆｍｏｃ−Ｇａｂａ、Ｎ−ε−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌｙｓ、Ｆｍ
ｏｃ−（Ｎ−ｉｎ−ｔ−Ｂｏｃ）−Ｄ−Ｔｒｐ、Ｆｍｏｃ−Ｐａｌ、Ｆｍｏｃ−
Ｓ−ｔｒｉｔｙｌ−Ｄ−ＣｙｓおよびＦｍｏｃ−Ｃｐａ。ＤＭＦ洗浄（１０ｍＬ
で３回、それぞれ約１分間）および真空乾燥の後、完成ペプチド樹脂の重量は０
．３１ｇであった。

【００３７】工程２：Ｈ−Ｃｐａ−ｃｙｃｌｏ（Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ
−Ｇａｂａ−Ｃｙｓ）−Ｎａｌ−ＮＨ₂の製造実施例２の工程１から得たペプチド樹脂を、新たに調製した、ＴＦＡ（８．３
ｍＬ）、フェノール（０．５ｇ）、Ｈ₂Ｏ（１ｍＬ）およびトリイソプロピルシ
ラン（０．２ｍＬ）の溶液と室温で混合し、約２．５時間撹拌した。過剰のＴＦ
Ａを減圧下で蒸発させて、油性残留物を得た。次いでエーテルを油性残留物に添
加し、遊離線状ペプチドを沈殿させ、濾過し、次いで乾燥エーテルで洗浄した。
次いでこの粗製ペプチドを１０ｍＬのＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏに溶解した後、２００ｍ
ｇのＥＫＡＴＨＩＯＸ（商標）樹脂を添加した。混合物を一夜撹拌し、濾過した
。濾液を蒸発させて体積を減少させ、次いでミクロソルブオクタデシルシランシ
リカ（５μｍ）カラム（２２−２５０ｍｍ）に付与し、水中アセトニトリル（両
溶剤とも０．１％トリフルオロ酢酸を含有）の直線勾配（２０％から１００％ま
で、６０分間かけて）により溶離した。画分を分析用高速液体クロマトグラフィ
ー（”ＨＰＬＣ”）により検査して、最大純度が得られるようにプールした。溶
液を水から凍結乾燥して、１３ｍｇの生成物を白色綿毛状粉末として得た。前記
と同じ溶離剤（２０％から８０％まで、１５分間かけて）を用いるＨＰＬＣＣ ₁₈ シリカにより、生成物は均一であることが認められた（保持時間９．１９５分
）。インフュージョン質量分析によりこの環状ペプチドの組成を確認した。分子
量１１４７．８３。

【００３８】本発明のペプチドは、医薬的に許容できる塩類の形で提供できる。そのような
塩類の例には、有機酸（たとえば酢酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸
、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
またはパモイックアシッド（ｐａｍｏｉｃａｃｉｄ））、無機酸（たとえば塩
酸、硫酸またはリン酸）、およびポリマー酸（たとえばタンニン酸、カルボキシ
メチルセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、またはポリ乳酸−グリコール
酸コポリマー）が含まれるが、これらに限定されない。本発明ペプチドの塩を調
製する一般的方法は当技術分野で周知であり、標準的な塩交換法により達成でき
る。したがって、本発明ペプチドのＴＦＡ塩（ＴＦＡ塩はＴＦＡ含有緩衝液で溶
離する調製用ＨＰＬＣによるペプチド精製により得られる）は、少量の０．２５
Ｎ酢酸水溶液にこのペプチドを溶解することにより酢酸塩に変換できる。得られ
た溶液を半調製用ＨＰＬＣカラム（Ｚｏｒｂａｘ，３００ＳＢ，Ｃ−８）に付与
する。カラムを（１）０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液で０．５時間、（２）０
．２５Ｎ酢酸水溶液で０．５時間、そして（３）直線勾配（２０％から１００％
までの溶液Ｂ、３０分間かけて）、流速４ｍｌ／分で溶離した（溶液Ａは０．２
５Ｎ酢酸水溶液；溶液Ｂはアセトニトリル／水（８０：２０）中の０．２５Ｎ酢
酸）。本発明のペプチドを含有する画分を採集し、凍結乾燥した。

【００３９】ヒトソマトスタチンサブタイプ受容体１〜５（それぞれｓｓｔ₁、ｓｓｔ₂、ｓ
ｓｔ₃、ｓｓｔ₄およびｓｓｔ₅）に対する本発明ペプチドの親和性は、ＣＨＯ−
Ｋ１トランスフェクション細胞への（¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹）ＳＲＩＦ−１４の結合
阻害を測定することにより判定される。

【００４０】ヒトｓｓｔ₁受容体遺伝子をゲノムフラグメントとしてクローニングした。１
００ｂｐの５’側非翻訳領域、１，１７Ｋｂの全コード領域、および２３０ｂｐ
の３’側非翻訳領域を含む１．５ＫｂのＰｓｔ−ＸｍｎＩセグメントを、Ｂｇｌ
ＩＩリンカー付加により修飾した。得られたＤＮＡフラグメントをｐＣＭＶ−８
１のＢａｍＨＩ中へサブクローニングして、哺乳動物発現プラスミドを作製した
（Ｄｒ．ＧｒａｅｍｅＢｅｌｌにより提供，シカゴ大学）。リン酸カルシウム
共沈法（１）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ）中へトランスフェクション
することにより、ｓｓｔ₁受容体を安定に発現するクローン細胞系を得た。プラ
スミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）を選択性マーカーとして挿入した。０．５
ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中でク
ローン細胞系を選択し、リングクローニングし、培養増殖させた。

【００４１】ヒトｓｓｔ₂ソマトスタチン受容体遺伝子は、１．７ＫｂのＢａｍＨＩ−Ｈｉ
ｎｄＩＩＩゲノムＤＮＡフラグメントとしてクローニングされ、プラスミドベク
ターｐＧＥＭ３Ｚ（Ｐｒｏｍｅｇａ）中へサブクローニングされたものとして、
Ｄｒ．Ｇ．Ｂｅｌｌ（シカゴ大学）により好意的に提供された。この１．７Ｋｂ
のＢａｍＨＩ−ＨｉｎｄＩＩフラグメントをプラスミドｐＣＭＶ５の適合する制
限エンドヌクレアーゼ部位に挿入することにより、哺乳動物細胞発現ベクターを
構築する。リン酸カルシウム共沈法を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞中へトランスフェ
クションすることにより、クローン細胞系を得る。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ
を選択性マーカーとして挿入する。

【００４２】ヒトｓｓｔ₃をゲノムフラグメントとして単離し、全コード配列を２．４Ｋｂ
のＢａｍＨＩ−ＨｉｎｄＩＩＩフラグメントに挿入した。２．０ＫｂのＮｃｏＩ
−ＨｉｎｄＩＩＩフラグメントの両端をＥｃｏＲＩリンカー付加により修飾した
後、ｐＣＭＶベクターのＥｃｏＲＩ部位に挿入することにより、哺乳動物発現プ
ラスミドｐＣＭＶ−ｈ３を構築した。リン酸カルシウム共沈法を用いてＣＨＯ−
Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ）中へトランスフェクションすることにより、ｓｓｔ₃受容
体を安定に発現するクローン細胞系を得た。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ＡＴ
ＣＣ）を選択性マーカーとして挿入した。０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂ
ｃｏ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中でクローン細胞系を選択し、リング
クローニングし、培養増殖させた。

【００４３】ヒトｓｓｔ₄受容体発現プラスミドｐＣＭＶ−ＨＸは、Ｄｒ．Ｇｒａｅｍｅ
Ｂｅｌｌ（シカゴ大学）により提供された。このベクターは、ｐＣＭＶ−ＨＸの
ＸｂａＩ／ＥｃｏＲＩ部位にクローニングされた、ヒトｓｓｔ₄、４５６ｂｐの
５’側非翻訳領域および２００ｂｐの３’側非翻訳領域をコードする１．４Ｋｂ
のＮｈｅＩ−ＮｈｅＩゲノムフラグメントを含む。リン酸カルシウム共沈法を用
いてＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ）中へトランスフェクションすることにより、
ｓｓｔ₄受容体を安定に発現するクローン細胞系を得た。プラスミドｐＲＳＶ−
ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）を選択性マーカーとして挿入した。０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４
１８（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中でクローン細胞系を選
択し、リングクローニングし、培養増殖させた。

【００４４】ヒトｓｓｔ₅遺伝子は鋳型としてλゲノムクローンを用いるＰＣＲにより得ら
れたものであり、Ｄｒ．ＧｒａｅｍｅＢｅｌｌ（シカゴ大学）により好意的に
提供された。得られた１．２ＫｂのＰＣＲフラグメントは、２１ｂｐの５’側非
翻訳領域、全コード領域、および５５ｂｐの３’側非翻訳領域を含んでいた。こ
のクローンをプラスミドｐＢＳＳＫ（＋）のＥｃｏＲＩ部位に挿入した。挿入体
を、ｐＣＭＶ５哺乳動物発現ベクター中へサブクローニングするための１．２Ｋ
ｂのＨｉｎｄＩＩＩ−ＸｂａＩフラグメントとして回収した。リン酸カルシウム
共沈法を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ）中へトランスフェクションするこ
とにより、ｓｓｔ₅受容体を安定に発現するクローン細胞系を得た。プラスミド
ｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）を選択性マーカーとして挿入した。０．５ｍｇ／
ｍｌのＧ４１８（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地中でクローン
細胞系を選択し、リングクローニングし、培養増殖させた。

【００４５】ヒトｓｓｔ受容体のひとつを安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％のウ
シ胎仔血清および０．４ｍｇ／ｍｌのゲネチシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）を含有
するＲＰＭＩ１６４０中で増殖させる。細胞を０．５ｍＭＥＤＴＡで採集し
、５００ｇ、約４℃で約５分間、遠心分離する。ペレットを５０ｍＭトリス（ｐ
Ｈ７．４）に再懸濁し、５００ｇ、約４℃で約５分間、２回遠心分離する。超音
波処理により細胞を溶解し、３９０００ｇ、約４℃で約１０分間、遠心分離する
。ペレットを同緩衝液に再懸濁し、５００００ｇ、約４℃で約１０分間、遠心分
離し、得られたペレット中の膜を−８０℃で保存する。

【００４６】（¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹）ＳＲＩＦ−１４結合の競合阻害実験を、ポリプロピレン
製９６ウェルプレートにおいて二重試験法で実施する。細胞膜（タンパク質１０
μｇ／ウェル）を（¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹）ＳＲＩＦ−１４（０．０５ｎＭ）と共に
、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．２％のＢＳＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ ₂ 、２００ＫＩＵ／ｍｌのＴｒａｓｙｌｏｌ、０．０２ｍｇ／ｍｌのバシトラシ
ンおよび０．０２ｍｇ／ｍｌのフッ化フェニルメチルスルホニル中、約３７℃で
約６０分間インキュベートする。

【００４７】Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ１９６（Ｐａｃｋａｒｄ）細胞ハーベスターを用い、
０．１％ポリエチレンイミン（Ｐ．Ｅ．Ｉ．）でプレソーキングしたＧＦ／Ｃガ
ラス繊維フィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ，Ｐａｃｋａｒｄ）により直
ちに濾過することによって、結合形（¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ¹¹）ＳＲＩＦ−１４を遊離
形から分離する。フィルターを５０ｍＭＨＥＰＥＳで約０〜４℃において約４
秒間洗浄し、ＰａｃｋａｒｄＴｏｐＣｏｕｎｔにより放射能をアッセイする
。

【００４８】非特異的結合（０．０１μＭのＳＲＩＦ−１４の存在下で測定）を全結合から
差し引くことにより、特異的結合を求める。結合データをコンピューター支援非
線形回帰分析（ＭＤＬ）により分析して、阻害定数（Ｋｉ）を決定する。

【００４９】本発明化合物がアゴニストまたはアンタゴニストであるかの判定は、下記のア
ッセイにより決定できる：機能アッセイ：細胞内ｃＡＭＰ産生の阻害：ヒトソマトスタチン（ＳＲＩＦ−１４）サブタイプ受容体を発現するＣＨＯ−
Ｋ１細胞を、２４ウェル組織培養用マルチディッシュ中、１０％のＦＣＳおよび
０．０４ｍｇ／ｍｌのゲネチシンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地に接種する
。実験前日に培地を交換する。

【００５０】細胞１０⁵個／ウェルを、０．２％のＢＳＡを含有する新たなＲＰＭＩ［０．
５ｍＭの（１）３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を補充］０
．５ｍｌで２回洗浄し、約３７℃で約５分間インキュベートする。

【００５１】・１ｍＭフォルスコリン（ＦＳＫ）の添加により約３７℃で約１５〜３０分間
、サイクリックＡＭＰ産生を刺激する・ＦＳＫ（１μＭ）、ＳＲＩＦ−１４（１０^-12〜１０^-6Ｍ）および被験化合
物（１０^-10〜１０^-5Ｍ）の同時添加により、化合物のアゴニスト作用を測定す
る・ＦＳＫ（１μＭ）、ＳＲＩＦ−１４（１〜１０ｎＭ）および被験化合物（１
０^-10〜１０^-5Ｍ）の同時添加により、化合物のアンタゴニスト作用を測定する
。

【００５２】反応媒質を除去し、２００ｍｌの０．１ＮＨＣｌを添加する。ｃＡＭＰをラ
ジオイムノアッセイ法により測定する（キットＦｌａｓｈＰｌａｔｅＳＭＰ０
０１Ａ，ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）。

【００５３】当業者に周知のように、ソマトスタチンについて知られている潜在用途は多種
多様である。ソマトスタチン受容体刺激のための本発明ペプチドの投与は、ソマ
トスタチン自体と同じ作用および用途をもつことができる。たとえば下記のもの
が含まれる：成長ホルモン、インスリン、グルカゴンの分泌および膵臓外分泌の
抑制（ＵＳＰ４，８５３，３７１）；再狭窄の処置（ＵＳＰ５，１４７，８５６
）；肝細胞癌の処置（ＵＳＰ５，４１１，９４３）；肺癌の処置（ＵＳＰ５，０
７３，５４１）；黒色腫の処置（米国特許出願０８／０８９，４１０；１９９３
年７月９日出願）；充実性腫瘍の加速増殖抑制（ＵＳＰ５，５０４，０６９）；
減量（米国特許出願０８／８５４，９４１；１９９７年５月１３日出願）；イン
スリン耐性およびＸ症候群の処置（米国特許出願０８／８５４，９４３；１９９
７年５月１３日出願）；膵細胞の生存延長（ＵＳＰ５，６８８，４１８）；線維
症の処置（ＰＣＴ／ＵＳ９７／１４１５４）；高脂血症の処置（米国特許出願０
８／８５５，３１１；１９９７年５月１３日出願）；高アミリン血症の処置（米
国特許出願０８／４４０，０６１；１９９５年５月１２日出願）；高プロラクチ
ン血症およびプロラクチノーマの処置（米国特許出願０８／８５２，２２１；１
９９７年５月７日出願）；クッシング症候群（Ｃｌａｒｋ，Ｒ．Ｖ．ｅｔａｌ
．，Ｃｌｉｎ．Ｒｅｓ．，３８，ｐ．９４３Ａ，１９９０参照）；ゴナドトロピ
ノーマ（ＡｍｂｒｏｓｉＢ．，ｅｔａｌ．，ＡｃｔａＥｎｄｏｃｒ．（Ｃ
ｏｐｅｎｈ．）１２２，５６９−５７６，１９９０参照）；上皮小体機能亢進（
Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ｃａｎａｄａ．Ｍｅｄ．Ａｓｓ．Ｊ．，Ｖ
ｏｌ．１４５，ｐｐ．２２７−２２８，１９９１参照）；ページェット病（Ｐａ
ｌｍｉｅｒｉ，Ｇ．Ｍ．Ａ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．ｏｆＢｏｎｅａｎｄＭ
ｉｎｅｒａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，７（Ｓｕｐｐｌ．１）ｐ．Ｓ２４０（Ａｂｓ
．５９１）１９９２参照）；ＶＩＰ産生腫瘍（Ｋｏｂｅｒｓｔｅｉｎ，Ｂ．，ｅ
ｔａｌ．，Ｚ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２８，２９５−３０１，
１９９０およびＣｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｃ．，ＡｃｔａＣｈｉｒ．Ｓｃａｎ
ｄ．，１５５，５４１−５４３，１９８９参照）；膵島細胞症および高インスリ
ン症（Ｌａｒｏｎ，Ｚ．，ＩｓｒａｅｌＪ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２６，Ｎｏ．
１，１−２，１９９０；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｄ．Ｃ．，ＩｒｉｓｈＪ．Ｍｅｄ．Ｓ
ｃｉ．，１５８，Ｎｏ．１，３１−３２，１９８９およびＭｉｃｉｃ，Ｄ．，ｅ
ｔａｌ．，Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，１６，Ｓｕｐｐｌ．１．７０．Ａｂｓ．１９
３，１９９０参照）；ガストリン産生腫瘍（Ｂａｕｅｒ，Ｆ．Ｅ．，ｅｔａｌ
．，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８３，５５，１９９０参照）；
ゾリンジャー-エリソン症候群（Ｍｏｚｅｌｌ，Ｅ．，ｅｔａｌ．，Ｓｕｒｇ
．Ｇｙｎｅｃ．Ｏｂｓｔｅｔ．，１７０，４７６−４８４，１９９０参照）；エ
イズおよび他の状態に関連する分泌過多下痢（エイズによるもの：Ｃｅｌｌｏ，
Ｊ．Ｐ．，ｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９８，Ｎｏ．５
，Ｐａｒｔ２，Ｓｕｐｐｌ．，Ａ１６３，１９９０参照；ガストリン放出ペプ
チド増加によるもの：Ａｌｈｉｎｄａｗｉ，Ｒ．，ｅｔａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．
Ｓｕｒｇ．，３３，１３９−１４２，１９９０参照；腸移植片対宿主疾患に伴う
もの：Ｂｉａｎｃｏ，Ｊ．Ａ．，ｅｔａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏ
ｎ，４９，１１９４−１１９５，１９９０参照；化学療法薬関連の下痢：Ｐｅｔ
ｒｅｌｌｉ，Ｎ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，Ｖ
ｏｌ．１０，ｐ．１３８，ＡＢｓｔｒ．Ｎｏ．４１７，１９９１参照）；過敏性
腸症候群（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｌ．Ｊ．Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．，Ｖｏｌ．４，１７７−１８１，１９９
０参照）；膵炎（Ｔｕｌａｓｓａｙ，Ｚ．，ｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔ
ｅｒｏｌｏｇｙ，９８，Ｎｏ．５，Ｐａｒｔ２，Ｓｕｐｐｌ．，Ａ２３８，１
９９０参照）；クローン病（Ｆｅｄｏｒａｋ，Ｒ．Ｎ．，ｅｔａｌ．，Ｃａｎ
．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，３，Ｎｏ．２，５３−５７，１９８
９参照）；全身性硬化症（Ｓｏｕｄａｈ，Ｈ．，ｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９８，Ｎｏ．５，Ｐａｒｔ２，Ｓｕｐｐｌ．，Ａ１２９
，１９９０参照）；甲状腺癌（Ｍｏｄｉｇｌｉａｎｉ，Ｅ．，ｅｔａｌ．，Ａ
ｎｎ．Ｅｎｄｏｃｒ．（Ｐａｒｉｓ），５０，４８３−４８８，１９８９参照）
；乾癬（Ｃａｍｉｓａ，Ｃ．，ｅｔａｌ．，ＣｌｅｖｅｌａｎｄＣｌｉｎ．
Ｊ．Ｍｅｄ．，５７，Ｎｏ．１，７１−７６，１９９０参照）；低血圧症（Ｈｏ
ｅｌｄｔｋｅ，Ｒ．Ｄ．，ｅｔａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂｉｌ．
，６９，８９５−８９８，１９８８およびＫｏｏｎｅｒ，Ｊ．Ｓ．，ｅｔａｌ
．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２８，７３５Ｐ−７３６
Ｐ，１９８９参照）；パニック発作（Ａｂｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．，ｅｔａｌ．
，Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０，１２８−１３２，１９
９０参照）；スクレロドーマ（Ｓｏｕｄａｈ，Ｈ．，ｅｔａｌ．，Ｃｌｉｎ．
Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．３９，ｐ．３０３Ａ，１９９１参照）；小腸閉塞（Ｎｏｔｔ
，Ｄ．Ｍ．，ｅｔａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，Ｖｏｌ．７７，ｐ．Ａ
６９１，１９９０参照）；胃食道逆流（Ｂｒａｎｃｈ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔａｌ．
，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１００，Ｎｏ．５，Ｐａｒｔ
２，Ｓｕｐｐｌ．，ｐ．Ａ４２５，１９９１参照）；十二指腸胃逆流（Ｈａｓｌ
ｅｒ，Ｗ．，ｅｔａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０
０，Ｎｏ．５，Ｐａｒｔ２，Ｓｕｐｐｌ．，ｐ．Ａ４４８，１９９１参照）；
グレーブズ病（Ｃｈａｎｇ，Ｔ．Ｃ．，ｅｔａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｊ．
，３０４，ｐ．５８，１９９２参照）；多嚢胞卵巣症（Ｐｒｅｌｅｖｉｃ，Ｇ．
Ｍ．，ｅｔａｌ．，ＭｅｔａｂｏｌｉｓｍＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘ
ｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ，４１，Ｓｕｐｐｌ．２，ｐｐ．７６−７９，１９９２参
照）；上部胃腸出血（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｓ．Ａ．，ｅｔａｌ．，Ｇｕｔ．，３
３，ｐｐ．４０４−４０７，１９９２およびＡｒｒｉｇｏｎｉ，Ａ．，ｅｔａ
ｌ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
ｏｇｙ，８７，ｐ．１３１１（ａｂｓ．２７５）１９９２参照）；膵偽性嚢胞お
よび膵腹水（Ｈａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ｅ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｒｏｙ．Ｓｏｃ．
Ｍｅｄ．，８５，ｐｐ．１０７−１０８，１９９２参照）；白血病（Ｓａｎｔｉ
ｎｉ，ｅｔａｌ．，７８（Ｓｕｐｐｌ．１）ｐ．４２９Ａ（Ａｂｓ．１７０８
）１９９１参照）；髄膜腫（Ｋｏｐｅｒ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉ
ｎ，Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂ．，７４，ｐｐ．５４３−５４７，１９９２参照
）；ならびに癌性悪液質（Ｂａｒｔｌｅｔｔ，Ｄ．Ｌ．，ｅｔａｌ．，Ｓｕｒ
ｇ．Ｆｏｒｕｍ．，４２，ｐｐ．１４−１６，１９９１参照）。

【００５４】したがって本発明の範囲には、有効成分としての少なくとも１種類の式（Ｉ）
のペプチドを医薬的に許容できるキャリヤーと共に含む医薬組成物が含まれる。一般に本発明の活性、たとえば先端巨大症の処置に有効な用量は、０．０１〜
２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。

【００５５】本発明のペプチドは経口、非経口（たとえば筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは
皮下注射、または埋込み）、鼻腔、膣、直腸、舌下または局所投与経路で投与で
き、医薬的に許容できるキャリヤーと配合して各投与経路に適した剤形を得るこ
とができる。

【００５６】経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤が含
まれる。そのような固体剤形においては、有効化合物を少なくとも１種類の医薬
的に許容できる不活性キャリヤー、たとえばショ糖、乳糖またはデンプンと混合
する。そのような固体剤形は、これらの不活性希釈剤のほかに、普通はさらに他
の物質、たとえばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含むことができる。
カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、これらの剤形は緩衝剤をも含むことができ
る。錠剤および丸薬はさらに、腸溶コーティングをもつものとして製造できる。

【００５７】経口投与用の液体剤形には、当技術分野で慣用される不活性希釈剤、たとえば
水を含有する、医薬的に許容できる乳剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキ
シル剤が含まれる。そのような不活性希釈剤のほかに、組成物は佐剤、たとえば
湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤、ならびに甘味剤、着香剤および香料を含有す
ることもできる。

【００５８】非経口投与用の本発明製剤には、無菌の水性または非水性液剤、懸濁液剤また
は乳剤が含まれる。非水性の溶剤またはビヒクルの例は、プロピレングリコール
、ポリエチレングリコール、植物油、たとえばオリーブ油およびトウモロコシ油
、ゼラチン、ならびに注射用有機エステル、たとえばオレイン酸エチルである。
これらの剤形は、佐剤、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤および沈殿防止剤を含
有してもよい。それらをたとえば細菌保持フィルターによる濾過、組成物への殺
菌薬の装入、組成物の照射、または組成物の加熱により殺菌できる。それらを無
菌固体組成物の形で製造し、これらを使用直前に無菌水または他の注射用無菌媒
質に溶解することができる。

【００５９】直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、これらは有効物
質のほかに、賦形剤、たとえばカカオ脂または坐剤用ろうを含有してもよい。鼻腔または舌下投与用組成物も、当技術分野で周知の標準的賦形剤を用いて製
造できる。

【００６０】さらに、本発明化合物はたとえば下記の特許および特許出願に記載される徐放
性組成物中において投与することもできる。ＵＳＰ５，６７２，６５９には、生
物活性薬剤およびポリエステルを含む徐放性組成物が教示されている。ＵＳＰ５
，５，５９５，７６０には、ゲル化しうる形の生物活性薬剤を含む徐放性組成物
が教示されている。ＵＳＰ５，８２１，２２１には、生物活性薬剤およびキトサ
ンを含むポリマー形徐放性組成物が教示されている。米国特許出願０８／７４０
，７７８（１９９６年１１月１日出願）には、生物活性薬剤およびシクロデキス
トリンを含む徐放性組成物が教示されている。米国特許出願０９／０１５，３９
４（１９９８年１月２９日出願）には、生物活性薬剤の吸収性徐放性組成物が教
示されている。米国特許出願０９／１２１，６５３（１９９８年７月２３日出願
）には、ペプチドなどの水中油型療法薬を含む微粒子の製造方法が教示されてい
る。米国特許出願０９／１３１，４７２（１９９８年８月１０日出願）には、ペ
プチドなどの療法薬およびホスホリル化ポリマーを含む複合体が教示されている
。米国特許出願０９／１８４，４１３（１９９８年１１月２日出願）には、ペプ
チドなどの療法薬および非重合性ラクトン保有ポリマーを含む複合体が教示され
ている。以上の特許および特許出願の教示を参考として本明細書に援用する。

【００６１】本発明組成物の有効成分の用量は変更できるが、有効成分量は適切な剤形が得
られる量であることが必要である。選択する用量は、目的とする療法効果、投与
経路、および処置期間に依存する。効果的な成長ホルモン放出を得るためには、
一般に０．０００１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の量をヒトおよび他の動物、た
とえば哺乳動物に投与する。

【００６２】好ましい投与量は０．０１〜５．０ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、これを１回量
として、または多数回量に分割して投与できる。別途定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は
当業者が一般に理解しているものと同じ意味をもつ。本明細書に引用したすべて
の刊行物、特許出願、特許その他の参考文献を参考として援用する。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年１月１０日（２００２．１．１０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】であり；Ａ¹およびＡ³はそれぞれ独立して、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｔｒｐ、
３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、ＣｐａおよびＮａｌよりなる群から選択されるアミノ
酸のＤ−またはＬ−異性体であり；Ａ⁴は、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｌ−β−メチル−ＴｒｐまたはＤ−β−メ
チル−Ｔｒｐであり；Ａ⁶は、−ＮＨ−（ＣＨＲ¹）_n−ＣＯ−であり、ここでｎは２、３または４で
あり；Ａ⁷は、Ｌ−またはＤ−Ｃｙｓであり；Ａ⁸は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、Ｃｐａ、Ｖａｌ、
Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ＳｅｒおよびＴｈｒよりなる群から選択されるアミノ酸のＤ−
またはＬ−異性体であり；Ｙは、ＮＲ²Ｒ³であり、ここでＲ²およびＲ³はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ ₁ −Ｃ₅）アルキルであり；Ｒ¹は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび−ＣＨ₂−アリールよりなる群から選
択され；ここでアリールはフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルよりなる
群から選択される置換されていてもよい部分であり、置換されていてもよい部分
はそれぞれ独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ、−Ｎ（Ｒ⁴Ｒ⁵）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ⁴Ｒ⁵）、ハロ、−ＯＨ、
−ＣＮおよび−ＮＯ₂よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されてい
てもよく；Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ、それぞれの場合につき独立して、Ｈまたは（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルキルであり；式中、Ａ²のＣｙｓがＡ⁷のＣｙｓに、各Ｃｙｓのチオール基から形成されるジ
スルフィド結合により結合している］。

【化２】

【化３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 3/06 3/06 3/10 3/10 5/02 5/02 5/08 5/08 5/10 5/10 5/18 5/18 5/24 5/24 7/00 7/00 9/00 9/00 11/00 11/00 13/12 13/12 15/00 15/00 17/06 17/06 19/00 19/00 25/00 25/00 31/18 31/18 35/00 35/00 35/02 35/02 Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者サダト−アアラエ，ディーンアメリカ合衆国カリフォルニア州92037，ラ・ホラ，リージェンツ・ロード 9229，エル101 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA09 BA17 BA26 BA44 CA59 DB11 NA14 ZA012 ZA362 ZA432 ZA512 ZA592 ZA662 ZA682 ZA812 ZA892 ZA962 ZB012 ZB262 ZB272 ZB332 ZC032 ZC042 ZC062 ZC082 ZC332 ZC352 ZC552 ZC612 4C085 HH01 KB82 LL15 4H045 AA10 AA20 AA30 BA15 FA34 FA57 FA61 【要約の続き】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）のペプチド：Ｘ−Ａ¹−cyclo（Ｄ−Cys−Ａ³−Ａ⁴−Lys−Ａ⁶−Ａ⁷）−Ａ⁸−Ｙ（Ｉ）またはその医薬的に許容できる塩［式中：Ｘは、Ｈ、【化１】であり；Ａ¹およびＡ³はそれぞれ独立して、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｔｒｐ、
３−Ｐａｌ、４−Ｐａｌ、ＣｐａおよびＮａｌよりなる群から選択されるアミノ
酸のＤ−またはＬ−異性体であり；Ａ⁴は、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｌ−β−メチル−ＴｒｐまたはＤ−β−メ
チル−Ｔｒｐであり；Ａ⁶は、−ＮＨ−（ＣＨＲ¹）_n−ＣＯ−であり、ここでｎは２、３または４で
あり；Ａ⁷は、Ｌ−またはＤ−Ｃｙｓであり；Ａ⁸は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｔｒｐ、Ｎａｌ、Ｃｐａ、Ｖａｌ、
Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、ＳｅｒおよびＴｈｒよりなる群から選択されるアミノ酸のＤ−
またはＬ−異性体であり；Ｙは、ＮＲ²Ｒ³であり、ここでＲ²およびＲ³はそれぞれ独立してＨまたは（Ｃ ₁ −Ｃ₅）アルキルであり；Ｒ¹は、Ｈ、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび−ＣＨ₂−アリールよりなる群から選
択され；ここでアリールはフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルよりなる
群から選択される置換されていてもよい部分であり、置換されていてもよい部分
はそれぞれ独立して（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₂−Ｃ₆）アルケニル、（Ｃ₂−
Ｃ₆）アルキニル、アリール、アリール（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ、−Ｎ（Ｒ⁴Ｒ⁵）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ⁴Ｒ⁵）、ハロ、−ＯＨ、
−ＣＮおよび−ＮＯ₂よりなる群から選択される１以上の置換基で置換されてい
てもよく；Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ、それぞれの場合につき独立して、Ｈまたは（Ｃ₁−
Ｃ₃）アルキルであり；式中、Ａ²のＣｙｓがＡ⁷のＣｙｓに、各Ｃｙｓのチオール基から形成されるジ
スルフィド結合により結合している］。
【請求項２】請求項１に記載の下記のペプチドまたはその医薬的に許容でき
る塩：Ａ¹は、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌ−ＣｐａまたはＤ−Ｃｐａであり；Ａ³は、Ｌ−Ｔｙｒ、Ｌ−ＴｒｐまたはＬ−３−Ｐａｌであり；Ａ⁴は、Ｄ−Ｔｒｐであり；Ａ⁶は、β−ＡｌａまたはＧａｂａであり；Ａ⁷は、Ｌ−Ｃｙｓであり；Ａ⁸は、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｌ−Ｔｒｐ、Ｌ−ＬｅｕまたはＬ−Ｎａｌであり；かつＲ²およびＲ³はそれぞれＨである。
【請求項３】ペプチドが次式のものである、請求項２に記載のペプチドまた
はその医薬的に許容できる塩：【化２】
【請求項４】ペプチドが次式のものである、請求項２に記載のペプチドまた
はその医薬的に許容できる塩：【化３】
【請求項５】ヒトまたは他の動物においてソマトスタチンアゴニスト応答を
引き起すのに有用な医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の
ペプチドまたはその医薬的に許容できる塩、および医薬的に許容できるキャリヤ
ーを含む組成物。
【請求項６】その必要があるヒトまたは他の動物においてソマトスタチンア
ゴニスト応答を引き起す方法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）のペ
プチドまたはその医薬的に許容できる塩をヒトまたは他の動物に投与することを
含む方法。
【請求項７】ヒトまたは他の動物においてソマトスタチンサブタイプ受容体
タイプ５を選択的に結合する方法であって、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）
のペプチドまたはその医薬的に許容できる塩をヒトまたは他の動物に投与するこ
とを含む方法。
【請求項８】その必要があるヒトまたは他の動物において疾患または状態を
処置する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）のペプチドまたはその医薬的
に許容できる塩をヒトまたは他の動物に投与し、その際疾患または状態がクッシ
ング症候群、ゴナドトロピノーマ、上皮小体機能亢進症、ページェット病、ＶＩ
Ｐ産生腫瘍、膵島細胞症、高インスリン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー
-エリソン症候群、エイズおよび他の状態に関連する分泌過多下痢、過敏性腸症
候群、膵炎、クローン病、全身性硬化症、甲状腺癌、乾癬、低血圧症、パニック
発作、スクレロドーマ、小腸閉塞、胃食道逆流、十二指腸胃逆流、グレーブズ病
、多嚢胞卵巣症、上部胃腸出血、膵偽性嚢胞、膵腹水、白血病、髄膜腫、癌性悪
液質、先端巨大症、再狭窄、肝細胞癌、肺癌、黒色腫、充実性腫瘍の加速増殖抑
制、減量、インスリン耐性の治療、X症候群、膵細胞の生存延長、線維症、高脂
血症、高アミリン血症、高プロラクチン血症およびプロラクチン血症よりなる群
から選択されるものである方法。
【請求項９】その必要があるヒトまたは他の動物において成長ホルモン、イ
ンスリン、グルカゴンの分泌または膵臓外分泌を抑制する方法であって、請求項
１に記載の式（Ｉ）のペプチドまたはその医薬的に許容できる塩をヒトまたは他
の動物に投与することを含む方法。
【請求項１０】ヒトまたは他の動物においてインビボでソマトスタチン受容
体含有細胞を造影する方法であって、請求項１に記載の式（Ｉ）においてＡ¹、
Ａ³またはＡ⁸のうち少なくとも１つがＴｙｒ（Ｉ）であるペプチドまたはその医
薬的に許容できる塩をヒトまたは他の動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】インビトロでソマトスタチン受容体含有細胞を造影する方法
であって、請求項１に記載の式（Ｉ）においてＡ¹、Ａ³またはＡ⁸のうち少なく
とも１つがＴｙｒ（Ｉ）であるペプチドまたはその医薬的に許容できる塩をヒト
または他の動物に投与することを含む方法。