CZ20014534A3 - Peptid, farmaceutický prostředek a způsob - Google Patents
Peptid, farmaceutický prostředek a způsob Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014534A3 CZ20014534A3 CZ20014534A CZ20014534A CZ20014534A3 CZ 20014534 A3 CZ20014534 A3 CZ 20014534A3 CZ 20014534 A CZ20014534 A CZ 20014534A CZ 20014534 A CZ20014534 A CZ 20014534A CZ 20014534 A3 CZ20014534 A3 CZ 20014534A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cys
- trp
- peptide
- tyr
- human
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
Description
Peptid, farmaceutický prostředek a způsob
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká cyklických peptidů, které mají somatostatinovou agonistickou aktivitu, jak je definováno obecným vzorcem I, uvedeným a definovaným níže v tomto vynálezu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, farmaceutických prostředků zahrnujících zmíněné peptidy a použití těchto látek jako podtypy somatostatinových receptorových agonistů. Peptidy předkládaného vynálezu se váží selektivně na podtyp somatostatinového receptorů 5 a vyvolávají agonistický efekt podle podtypu receptorů, na které se váží peptidy.
Dosavadní stav techniky
Somatostatin (SRIF) je cyklický tetradekapeptidový hormon obsahující disulfidický můstek mezi 3 a 14 polohou (Heiman, et al., Neuroendocrinology, 45: 429 - 436 (l987)) a má vlastnosti, které inhibují uvolňování růstového hormonu (GH) a thyroidového stimulačního hormonu (TSH), dále inhibuje uvolňování amylinu, inzulínu a glukagonu, redukuje žaludeční sekreci a uvolňuje neurotransmitery. Metabolické štěpení somatostatinu aminopeptidasami a karboxypeptidasami vede ke kratšímu trvání účinku. Kvůli krátkému poločasu přírodního somatostatinu byly vyvinuty různé somatostatinové analogy, například pro léčení akromegalie (Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43: 838 (1993)).
Bylo identifikováno a popsáno pět odlišných somatostatinových receptorů. Hoyer, et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 350: 441 (1994). Somatostatin se váže na pět odlišných receptorových podtypů (SSTR) s relativně vysokou a rovnocennou aktivitou pro každý podtyp. Vázání se na odlišné typy somatostatinových podtypů bylo spojováno s léčením následujících stavů a/nebo nemocí. (“SSTR-2‘ j (Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43: 838 (1993); Lloyd, et al., Am. Physiol. 268: G102 (l995)) zatímco inhibice inzulínu byla přisouzena somatostatinovému receptorů typu 5 (“SSTR-5“) (Coy, et al., 197: 366 - 371 (1993)). Aktivace typu 2 a 5 byly spojovány s potlačením růstového hormonu a více konkrétně s GH vylučující adenomy (akromegálie) a TSH vylučující adenomy. Aktivace typu 2, ale ne typu 5, byla spojována s léčením prolaktinu vylučujícího adenomy. Další indikace spojené s aktivací somatostatinových podtypů jsou inhibovány inzulínem a/nebo glukagonem a více konkrétně cukrovkou, angiopatií, proliferačním onemocněním sítnice, Dawnovým fenoménem a neuropatií; inhibice sekrece žaludeční kyseliny a více konkrétně peptických vředů, enterokožní a pankreatokožní trubice, syndromu dráždícího střevo, Dumpingového syndromu, syndromu vodnatého průjmu, průjmu způsobeného AIDS, průjmu způsobeného chemoterapií, akutní nebo chronické pankreatidy a gastrointestinálního hormonu vylučujícího nádory; léčení rakoviny, jako je hepatom; inhibice vývoje krevních a lymfatických tkání, léčení zánětlivých nemocí, jako je artritida; onemocnění sítnice; chronické odmítání aloimplantátu; angioplastu; prevence transplantovaných cévek a gastrointestinálního krvácení. Dále je vhodné mít i analog, který je selektivní pro specifický somatostatinový podtyp receptoru a který je odpovědný za požadovanou biologickou odpověď a tak snižuje interakci s ostatními podtypy receptorů, což by mohlo vést k nežádoucím postraním účinkům.
Peptid> obecného vzorce I jsou podtřídy, zahrnuté do třídy sloučenin popsaných a nárokovaných v US přihlášce č. 08/855 204, vydaný 13. května, 1997, tato přihláška je částečně přidělena právnímu zástupci předkládaného vynálezu. Sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu nejsou specificky popsány v US přihlášce č. 08/855 204. Neočekávaně a překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I předkládaného vynálezu mají somatostatinovou agonistickou aktivitu. Toto je neočekávané a překvapující zjištění, protože sloučeniny US přihláška č. 08/855 204 nebyly původně připraveny proto, aby měli somatostatinovou agonistickou aktivitu.
Podstata vynálezu
Z jednoho hlediska je předkládaný vynález zaměřen na peptid obecného vzorce I, X-A‘-cyklo(D-Cys-A3-A4-Lys-A6-A7)-A8-Y, (I) nebo na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde
HO(CH2)2-í/ \l-(CH2)-CO- HO(CH2)2-N N-(CH2)2-SO2\_/ nebo 'XjeH,
A1 a A3 jsou každý nezávisle D- nebo L- izomery aminokyselin vybraných ze skupiny zahrnující Phe, Tyr, Tyr(l), Trp, 3-Pal, 4-Pal, Cpa a Nal;
A4 je L-Trp, D-Trp, L-P-methyl-Trp nebo D-P-methyl-Trp;
A6 je -NH-(CHR')n-CO-, kde n je 2, 3 nebo 4;
A7 je L- nebo D-Cys;
A8 je D- nebo L-izomer aminokyseliny vybraný ze skupiny zahrnující Phe, Tyr, Tyr(l), Trp, Nal, Cpa, Val, Leu, Ile, Ser a Thr;
Y je NR2R3, kde R2 a R3 jsou každý nezávisle H nebo Cl až C5 alkyl;
R1 je vybraný ze skupiny zahrnující H, Cl až C4 alkyl a -CH2-aryl; kde zmíněný aryl je výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, kde zmíněná výhodně substituovaná část je výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující Cl až C6 alkyl, C2 až C6 alkenyl, C2 až C6 alkynyl, aryl, aryl Cl až C6 alkyl, Cl až C6 alkoxyskupinu. -N(R4R5), -COOH, -CON(R4R5), halogen, -OH, -CN a -NO2;
R4 a R? je každý, nezávisle na výskytu, H nebo Cl až C3 alkyl;
kde Cys A2 je spojený s Cys A7 disulfidickou vazbou vytvořenou z thiolových skupin každého Cys.
Výhodná skupina peptidů dříve zmíněného peptidu obecného vzorce I je taková, kde XjeH,
A1 je L-Phe, D-Phe, L-Cpa nebo D-Cpa;
A3 je L-Tyr, L-Trp nebo 3-Pal;
A4 je D-Trp;
A6 je β-Ala nebo Gaba;
A7 je L-Cys;
A8 je Thr, L-Trp, L-Leu nebo L-Nal; a
R2 a R3 jsou vodíky; nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Vhodné peptidy nyní zmíněné skupiny peptidů jsou;
Cpa-cyklo(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI-NH2;
Cpa-cyklo(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-p-Ala-Cys)-NaI-NH2;
Phe-cyklo(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI-NH2;
Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI-NH2;
Phe-cyklo(D-Cys-Trp-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI-NH2;
Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Trp-NH2;
D-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI-NH2;
D-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Leu-NH2; a
Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Thr-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Vhodné peptidy nyní zmíněné skupiny peptidů jsou:
« ·
Cpa-cyklo(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI~NH2; a
Cpa-cyklo(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-P-Ala-Cys)-NaI-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
V dalším aspektu, předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek použitelný pro vyvolávání somatostatinové agonistické odezvy u člověka nebo jiného živočicha, který zahrnuje účinné množství peptidu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelný nosič.
V ještě dalším aspektu, předkládaný vynález poskytuje způsob vyvolávající potřebnou somatostatinovou agonistickou odezvu u člověka nebo jiného živočicha, který zahrnuje podávání účinného množství peptidu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl Člověku nebo jinému živočichu.
V dalším aspektu, předkládaný vynález poskytuje způsob selektivně vážící somatostatinový podtyp receptoru typu 5 v člověku nebo jiném živočichu, který zahrnuje podávání účinného množství peptidu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl člověku nebo jinému živočichu.
V ještě dalším aspektu, předkládaný vynález poskytuje potřebný způsob léčení nemocí nebo stavů u člověka nebo jiného živočicha, která zahrnuje podávání účinného množství peptidu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl člověku nebo jinému živočichu, kde zmíněná nemoc nebo stav je vybrána ze skupiny skládající se z Cushingsova syndromu, gonadotropinomy, hyperparathyroidismu, Pagetovy nemoci, VlPomy, nezidiomu, hyperinzuíinismu, žaludečního tumoru, Zollinger-Ellison syndromu, nadměrného průjmového vylučování týkajícího se AIDS a dalších stavů, syndromu podrážděného střeva, pankreatidy, Crohnovy nemoci, systémové sklerosy, rakoviny štítné žlázy, lupénky, nízkého tlaku, záchvatu, sklerodermie, malé střevní obstrukce, gastroesofageálního odtoku, duodenogastrického odtoku, Graveovy nemoci, polycystické vaječníkové nemoci, horního gastrointestinálního krvácení, pankreatických nepravých cyst, pankreatické ascitesy, leukémie, meningiomie, rakovinné kachexie, akromegalie, restenosy, hematomu, rakoviny plic, melanomy, inhibice zrychleného růstu pevného nádoru, snižování tělesné hmotnosti, léčení rezistence k inzulínu, syndromu X, prodlužování života pankreatických buněk, fíbrózy, hyperlipidémie, hyperamylinémie, hyperprolaktinémie a prolaktinémie.
V ještě dalším aspektu, předkládaný vynález poskytuje potřebný způsob inhibující sekreci růstového hormonu, inzulínu, glukagonu nebo pankreatické exokrinní sekrece u člověka nebo jiných živočichů, která zahrnuje podávání peptidu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl člověku nebo jinému živočichu.
• · « · « ··· ·· · · · · ·*·«·· · ♦ · · · ······ · · · s ··· ·· ·· ···· ·· »···
Ve stále dalším aspektu, předkládaný vynález poskytuje způsob zobrazení buněk, které obsahují somatostatinové receptory in vivo u člověka nebo jiného živočicha, což zahrnuje podávání peptidu obecného vzorce I za předpokladu, že minimálně jedna z A1, A3 nebo A8 je Tyr(l) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro člověka nebo jiného živočicha.
V dalším aspektu, předkládaný vynález poskytuje způsob zobrazení buněk, které obsahují somatostatinové receptory in vitro u člověka nebo jiného živočicha, což zahrnuje podávání peptidu obecného vzorce I za předpokladu, že minimálně jedna z A , A nebo A je Tyr(l) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro člověka nebo jiného živočicha. Takové peptidy předkládaného vynálezu předkládaného vynálezu mohou být použity buď in vivo k detekci buněk majících somatostatinové receptory (například rakovinné buňky) nebo in vitro jako radioligandy při zkouškách na somatostatinové receptory.
Třípísmenné zkratky používané v chemii jsou použity k označení aminokyselin v peptidu předkládaného vynálezu. V obecném vzorci uvedeném výše není uvedena disulfídická vazba mezi triolovou skupinou postranního řetězce zbytku A (tj. D-Cys) a thiolovouskupinou v postranním řetězci zbytku A7 (tj. L-Cys nebo D-Cys). Následující zkratky aminokyselin jsou před sloučeninou, jejíž zkratku označují: Cpa - p-chlorofenylalanin; Nal = β-(2-naftyljaíanin; 3-Pal = p-(3-pyridyl)-alanin; 4-Pal = p-(4-pyridyl)-alanin; a Gaba = 4-aminomáselná kyselina. Definice “-NH-(CH2)n-CO-, kde n je 2, 3 nebo 4“ zahrnuje takové aminokyseliny, jako je β-Ala a Gaba.
Pokud nebude uvedeno jinak, třípísmenná zkratka aminokyseliny označuje L-izomer.
Termín alkyl je používán tak, že zahrnuje tyto alkylové skupiny určené délky v přímé nebo větvené konfiguraci. Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terciální butyl, pentyl, isopentyl a podobně. Když je v definici zahrnut termín CO alkyl, tento termín značí jednoduchou kovalentní vazbu.
Termín alkenyl je používán tak, že zahrnuje uhlovodíkové skupiny mající jednu nebo více dvojných vazeb a určený počet atomů uhlíku v přímé nebo větvené konfiguraci. Příklady alkenylových skupin jsou ethenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, sek-butenyl, terciální butenyl, pentenyl, isopentenyl, hexenyl, isohexenyl a podobně.
Termín alkynyl je používán tak, že zahrnuje tyto alkynylové skupiny, například, uhlovodíkové skupiny mající jednu nebo více trojných vazeb, mající určený počet atomů uhlíku v přímé nebo větvené konfiguraci. Příklady alkynylových skupin jsou ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, isopentynyl, hexynyl, isohexynyl a podobně.
Termín alkoxyskupina je používán tak, že zahrnuje tyto alkoxyskupiny mající určený počet atomů uhlíku v přímé nebo větvené konfiguraci. Příklady alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, terciální butoxyskupina, pentoxyskupina, isopentoxyskupina, hexoxyskupina, isohexoxyskupina a podobně.
Termín aryl je používán tak, že zahrnuje aromatické kruhy dobře známé v chemii, které mohou být monocyklické nebo bicyklické, jako je fenyl a naftyl.
Termín halogen je používán tak, že zahrnuje chlor, brom, jod a fluor.
Odborník znalý stavu techniky může, na základě popisu v tomto vynálezu, použít předkládaný vynález v jeho celém rozsahu. Následující specifická použití jsou proto vytvořena pouze jako ilustrace vynálezu a nebyla vytvořena proto, aby omezovala oblast vynálezu.
Peptidy předkládaného vynálezu mohou být a byly syntetizovány na amidové MBHA pryskyřici, (4-(2’,4’-dimethoxyfenyl-Fmoc-aminomethyl)-fenoxyacetamido-norleucyl-MBHA pryskyřice), použitím standardního pevného fázového postupu pro FMOC sloučeniny a odděleny od pryskyřice směsí TFA/fenol/HjO/triisopropylsilan (83 ml, 5 g, 10 ml, 2 ml). Peptidy byly cyklizovány v CH3CN/H2O (5 ml/5 ml) použitím EKATHIOX1M pryskyřice (EKAGEN Corporation, San Carlos, CA) a čištěny na Cl8 silikagelu (Rainin Instruments Co., Wobum, MA; nyní Varian Analytical, Walnut Creek, CA), použitím pufru acetonitril/0,1% kyselina trifluoroctová. Homogenita byla stanovena analyticky na HPLC a byla určena >95 % pro každý peptid. Peptidy byly charakterizovány hmotovou spektrometrií.
Syntéza jodovaných Tyr (Tyr(l)) peptidů obecného vzorce I předkládaného vynálezu (například, chloramin-T metoda) je dobře zdokumentována a je v možnostech průměrného odborníka znalého stav techniky. Viz, například, Czernik, et al., J. Biol. Chem. 258:5525 (1993) a EPč. 389 180 Bl.
HO(CH2)2-l/ \l-(CH2)-COPeptid obecného vzorce I, kde X je \/ nebo
HO(CH2)2-/ \l-(CH2)2-SO2'—' , může být syntetizován podle procesů a výkladů US patent
č. 5 552 520, jenž je začleněn v referenci tohoto vynálezu v úplném znění.
Níže je detailní popis syntézy Příkladů 1 a 2. Jiné peptidy v rámci sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny provedením vhodných modifikací, dobře známých odborníkovi znalého stavu techniky v syntéze peptidů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krok 1 = Příprava Fmoc-Cpa-S-trityl-D-Cys-Pal-N-in-t-Boc-D-Trp-N-s-t-Boc-Lys-P-Ala-S-trityl-Cys-NaI-4-(2’,4’-dimethoxyfenylamino-methyl)-fenoxy-acetamido-norleucyl-4-methylbenzhydrylaminové pryskyřice.
Amidová MBHA pryskyřice (Novabiochem, lne., San Diego, CA) 0,5 g, (0,265 mmol), byla umístěna do reakční nádoby 24-RV syntetizátoru peptidů, sestaveného spojením třepačky (Burrell Wrist-Action Laboratory Shaker), distributoru rozpouštědla a vakuové pumpy. Syntetizátor peptidů byl naprogramován k provedení následujícího reakčního cyklu:
a. Dimethylformamid;
b. 25% roztok piperidinu v dimethylformamidu (manuálně přidávaný) (dvakrát po 15 minutách, mezi přidáváním byl roztok jedenkrát promyt DMF);
c. Promývání DMF (3x10 ml, každou minutu);
Pryskyřice byla míchána s FMOC-Nal (1,06 mmol), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium hexafluorofosfátu (HBUT) 1,007 mmol), a diisopropylethylaminem (2,12 mmol) v dimethylformamidu po dobu asi 1,5 hodiny a s výslednou aminokyselinovou pryskyřicí byl poté prováděn cyklus s kroky (a) až (c) ve výše zmíněném promývacím/deblokačním programu (odstranění chránících skupin).
Následující aminokyseliny byly spojeny v tomto pořadí s Nal-pryskyřicí stejnou procedurou: Fmoc-S-Trityl-Cys, Fmoc-P-Ala, Ν-ε-t-Boc-Lys, Fmoc-(N-v-t-Boc)-D-Trp, Fmoc-Pal, Fmoc-S-Trityl-D-Cys a Fmoc-p-Cl-Phe.
Po promytí DMF (3 x 10 ml, přibližně každou 1 minutu) a sušení ve vakuu, měla kompletní peptidová pryskyřice hmotnost 0,749 g.
Krok 2: Příprava H-Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-P-Ala-Cys)-NaI-NH2
Peptidová pryskyřice získaná v Kroku 1, Příkladu 1 (0,36 g, 0,087 mmol) byla smíchána s čerstvě připraveným roztokem TFA (8,8 ml), fenolu (0,5 g), H2O (0,5 ml) a triisopropylsilanu (0,2 ml) za pokojové teploty a byla dále míchána po dobu asi 2,5 hodiny. Přebytek TFA byl odpařen za sníženého tlaku a byl získán olejovitý produkt. Poté byl k olejovitému produktu přidán éter a volný lineární peptid byl vysrážen, odfiltrován a promyt suchým éterem. Surový peptid byl poté rozpuštěn v 10 ml směsi CH3CN/H2O (5 ml/5 ml) a poté bylo přidáno 200 mg EKATHIOX™ pryskyřice. Směs byla míchána přes noc a zfiltrována. Filtrát byl odpařen na malý objem, který byl poté nanesen na kolonu (22 až 250 mm) mikrosorbovaného oktadecylsilan silikagelu (5 pm). Eluci s lineárním gradientem (20 % až 40 %, po dobu 60 minut) acetonitrilu ve vodě, (obě rozpouštědla obsahují 0,1% kyseliny trifluoroctové) byly získány frakce, které byly zkoumány analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií („HPLC“) a spojeny tak, aby byla získána maximální čistota látky. Lyofilizací vodného roztoku bylo získáno 26 mg produktu jako bílého, načechraného prášku. Produkt byl shledán homogenním pomocí HPLC na Cl8 silikagelu, při použití stejného elučního činidla popsaného výše a lineárního gradientu (30 % až 70 %, po dobu 15 minut) (Retenční čas - 6,313 minut). Měření hmotovým spektrometrem potvrdilo složení cyklického oktapeptidu o hmotnosti 1133,8.
Příklad 2
Krok 1: Příprava Fmoc-Cpa-S-trityl-D-Cys-Pal-in-t-Boc-D-Trp-N-n-t-Boc-Lys-Gaba-S- trity 1-Cys-N aI-4-(2 ’ ,4 ’ -dimethoxyfenylaminomethyl)-fenoxyacetamido-norleucyl-4-methylbenzhydry lamino vé pryskyřice.
Amidová MBHA pryskyřice (Novabiochem, lne., San Diego, CA) 0,2 g, (0,106 mmol), byla umístěna do reakční nádoby #3, (RV-3) 24-RV syntetizátoru peptidů. Syntetizátor peptidů byl naprogramován k provedení následujícího reakčního cyklu:
a. Dimethylformamid;
b. 25% roztok piperidinu v dimethylformamidu (manuálně přidávaný) (dvakrát po 15 minutách, mezi přidáváním byl roztok jedenkrát promyt DMF);
c. Promývání DMF (3x10 ml, každou minutu);
Pryskyřice byla míchána s FMOC-Nal (0,424 mmol), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorofosfátu (HBUT) 0,403 mmol), a diisopropylethylaminem (0,848 mmol) v dimethylformamidu po dobu asi 1,5 hodiny a s výslednou aminokyselinovou pryskyřicí byl poté prováděn cyklus s kroky (a) až (c) ve výše zmíněném promývacím programu.
Následující aminokyseliny byly spojeny stejnou procedurou s peptidovou pryskyřicí v tomto pořadí: Fmoc-S-Trityl-Cys, Fmoc-Gaba, Ν-ε-t-Boc-Lys, Fmoc-(N-in-t-Boc)-D-Trp, Fmoc-Pal, Fmoc-S-Trityl-D-Cys a Fmoc-Cpa.
Po promytí DMF (3 x 10 ml, přibližně každou 1 minutu) a sušení ve vakuu, měla kompletní peptidová pryskyřice hmotnost 0,31 g.
Krok 2: Příprava H-Cpa-cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI-NH2 • · ··· · · · · · · ··· ·· ··· · ····«· ·«·· 9 „ ······ ···
C) · · · · · ···♦·· «·«··«
Peptidová pryskyřice získaná v Kroku 1, Příkladu 2 byla smíchána s čerstvě připraveným roztokem TFA (8,3 ml), fenolu (0,5 g), H2O (1 ml) a triisopropylsilanu (0,2 ml) za pokojové teploty a byla dále míchána po dobu asi 2,5 hodiny. Přebytek TFA byl odpařen za sníženého tlaku a byl získán olejovitý produkt. Poté byl k olejovitému produktu přidán éter a volný lineární peptid byl vysrážen, odfiltrován a promyt suchým éterem. Surový peptid byl poté rozpuštěn v 10 ml směsi CH3CN/H2O a dále bylo přidáno 200 mg EKATHIOX™ pryskyřice. Směs byla míchána přes noc a zfiltrována. Filtrát byl odpařen na malý objem, který byl poté nanesen na kolonu (22 až 250 mm) mikrosorbovaného oktadecylsilan silikagelu (5 μηι), a eluován s lineárním gradientem (20 % až 100 %, po dobu 60 minut) acetonitrilu ve vodě, obě rozpouštědla obsahují 0,1% kyselinu trifluoroctovou. Frakce byly zkoumány analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií („HPLC“) a spojeny tak, aby byla získána maximální čistota látky. Lyofilizací vodného roztoku bylo získáno 13 mg produktu jako bílého, načechraného prášku. Produkt byl shledán homogenním pomocí HPLC na Cl8 silikagelu, při použití stejného elučního činidla popsaného výše (20 % až 80 %, po dobu 15 minut) (Retenční čas - 9,195 minut). Měření hmotovým spektrometrem potvrdilo složení cyklického oktapeptidu o molární hmotnosti 1147,83.
Peptidy v tomto vynálezu mohou být poskytovány ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Příklady takových solí zahrnují, ale nejsou tím omezeny, takové sole, které jsou tvořené z organických kyselin (například octová, mléčná, maleinová, citrónová, jablečná, askorbová, jantarová, benzoová, methansulfonová, toluensulfonová nebo pamoová kyselina), anorganických kyselin (například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná) a polymerních kyselin (například kyselina tříslová, karboxymethylcelulosa, polymléčná kyselina, polyglykolová kyselina nebo kopolymery polymléčných-glykolových kyselin). Typický způsob pro přípravu solí peptidu předkládaného vynálezu je velmi dobře známa v chemii a může být připravena standardními způsoby výměny aniontů. Tudíž, TFA sůl peptidu předkládaného vynálezu (TFA sůl vzniká purifikací peptidu použitím preparativní HPLC eluující TFA zahrnující roztok pufru) může být přeměněna na jinou sůl, jako je octová sůl rozpuštěním peptidu v malém množství vodného roztoku 0,25 N octové kyseliny. Výsledný roztok je aplikován na semipreparativní HPLC kolonu (Zorbax, 300 SB, C-8). Kolona je eluována (1) 0,1 N vodným roztokem octanu amonného po dobu 0,5 hodiny, (2) 0,25 N vodným roztokem kyseliny octové po dobu 0,5 hodiny a (3) lineárním gradientem (od 20% do 100% roztoku B přes 30 minut) při průtokové rychlosti 4 ml/min (roztok A je 0,25 N vodný roztok kyseliny octové; roztok B je 0,25 N kyselina octová v acetonitrilu/vodě, 80:20). Frakce obsahující peptid jsou po oddělení lyofílizovány do sucha.
♦ · « · • · ·
Afinita peptidů předkládaného vynálezu na lidské podtypy somatostatinových receptorů 1 až 5 (ssti, sst2, sst3, sst4 a sstj) je zjišťována měřením inhibice (l25I-TyrH) SFIR-14 spojeného s CH0-K1 transformovanými buňkami.
Lidský ssti receptor genu byl klonován jako genomový fragment. 1,5 Kb Pstl-Xmnl segmentu obsahujícího 100 bp 5'-nepřekládané oblasti, 1,17 Kb vstupní kódovací oblasti a 230 bp 3'-nepřekládané oblasti, která byla modifikována BglII přidáním linkeru. Výsledný fragment DNA byl subklonován do BamHI místa plasmidů pCMV-81 pro další produkci savčího plasmidů (poskytnutého Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Klonovaná buněčná linie stabilního exprimujícího ssti receptoru byla získána transfekcí do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití fosforečnanu vápenatého a spolu-srážecího způsobu. Plasmid pRSV-neo (ATCC) byl použit jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly selektovány na médiu RPMI 1640 obsahující 0,5 mg/ml G418 (Gibco), cyklicky klonovány a množeny pro pěstování.
Lidský sst2 somatostatinový receptorový gen, izolovaný jako 1,7 Kb BamHI-HindlII genomový fragment DNA, byl subklonován do vektoru plasmidů pGEM3Z (Promega) a byl laskavě poskytnut Dr. G. Bellem (Univ. of Chicago). Exprese savčího buněčného vektoru je konstruována inzercí 1,7 Kb BamHl-HindlI fragmentu do místa kompatibilního s restrikční endonukleasou v plasmidů pCMV5. Klonovaná buněčná linie stabilizující sst2 receptor je získána transfekcí do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití spolu-srážecího způsobu a fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) je zahrnut jako selekční markér.
Lidský sst3 byl izolován jako genomový fragment a kompletní kódovací sekvence byla obsažena v 2,4 Kb BamHI/HindlII fragmentu. Exprimovaný savčí se plasmid pCMV-h3 byl vytvořen inzercí 2,0 Kb Ncol-Hindlíl fragmentu do EcoRI místa pCMN vektoru po modifikaci konců a po přidání EcoRI linkeru. Klonovaná buněčná linie stabilizující sstj receptor byla získána transfekcí do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití fosforečnanu vápenatého a spolu-srážecího způsobu. Plasmid pRSV-neo (ATCC) byl zahrnut jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly získány v RPMI 1640 mediu obsahující 0,5 mg/ml G418 (Gibco), cyklicky klonovány a množeny pro pěstování.
Lidský sst4 receptor exprimovaného plasmidů pCMV-Hx byl poskytnut Dr. Graeme Bellem (Univ. Chicago). Vektor obsahující 1,4 Kb Nhel-Nhel genomového fragmentu kódující lidský sst4, 456 bp 5'-nepřekládané oblasti a 200 bp 3'-nepřekládané oblasti byl klonován do Xbal/EcoRl místa PCMV-HX. Klonovaná buněčná linie stabilizující sst4 receptor byla získána transfekcí do CHO-K1 buněk (ATCC) za použití fosforečnanu vápenatého a spolu-srážecího způsobu. Plasmid pRSV-neo (ATCC) byl použit jako selekční • 4 • 4 • · · • * 4 44 4 markér. Klonované buněčné linie byly získány vRPMI 1640 mediu obsahující 0,5 mg/ml G418 (Gibco), cyklicky klonovány a množeny pro pěstování.
Lidský ssts gen byl získán pomocí PCR za použití λ genomového klonu jako templátu a byl laskavě poskytnut Dr. Graeme Bellem (Univ. Chicago). Výsledný 1,2 Kb PCR fragment obsahoval 21 párů basí 5'-nepřekládaného konce, plně kódovanou oblast a padesát pět párů basí 3'-nepřekládané oblasti. Klon byl inzertován do EcoRl místa plasmidu pBSSK(+). Inzerce byla obnovena jako 1,2 Kb HindlII-Xbal fragment pro klonování do pCVM5 savčího vektoru. Klonovaná buněčná linie stabilizující sst5 receptor byla získána transfekci do buněk CHO-K1 (ATCC) za použití fosforečnanu vápenatého a spolu-srážecího způsobu. Plasmid pRSV-neo (ATCC) byl použit jako selekční markér. Klonované buněčné linie byly získány v RPMI 1640 mediu obsahujícího 0,5 mg/ml G418 (Gibco), cyklicky klonovány a množeny pro pěstování.
CHO-K1 buňky stabilizované expresí jednoho lidského sst receptorů jsou ponechány, aby rostly v RPMI 1640 mediu obsahujícím 10 % plodového telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Buňky byly promyty 0,5 mM EDTA a centrifugovány při 500 g po dobu okolo 5 minut při teplotě okolo 4 °C. Pelety jsou znovu suspenzovány v 50 mM Tris, pH = 7,4 a dvakrát centrifugovány při 500 g po dobu okolo 5 minut při teplotě okolo 4 °C. Buněčné stěny jsou dezintegrované ultrazvukem a centrifugovány při 39 000 g po dobu okolo 10 minut při teplotě okolo 4 °C. Pelety jsou znovu suspenzovány v tom samém pufru a centrifugovány při 50 000 g po dobu okolo 10 minut a při teplotě okolo 4 °C, a membrány ve výsledných peletách byly uchovávány při -80 °C.
Experimenty kompetitivní inhibice vázaného ('^I-Tyr11) SFIR-14 jsou dvakrát prováděny v polypropylenové 96 jamkové destičce. Buněčné membrány (10 pg protein/buňka) jsou inkubovány s (125I-TyrH) SFIR-14 (0,05 nM) po dobu okolo 60 minut při teplotě okolo 37 °C v 50 mM HEPES (pH 7,4), 0,2% BSA, 5 mM MgCl2, 200 KlU/ml Trasylol, 0,02 mg/ml bacitracinu a 0,02 mg/ml fenylmethylsulfonyl fluoridu.
Vázaný (125I-Tyr11) SFIR-14 je ihned separován od volného (125I-TyrH) SFIR-14 filtrací přes GF/C filtr ze skleněných vláken (Unifilter, Packard), který byl předem promyt 0,1% polyethylenaminem (P. E. I.) za použití Filtermate 196 (Packard) filtračního zařízení. Filtry jsou promyty 50 mM HEPES při okolo 0 až 4 °C po dobu okolo 4 sekund a radioaktivita byla změřena použitím Packard Top Count.
Specifická vazebnost byla získána odečtením nespecifické vazebnosti (zjištěné za přítomnosti 0,1 μΜ SFIR-14) od celkové vazebnosti. Výsledná data vazebností byla • · · · · fc fcfcfcfc · • fcfc »·· ··· fcfcfc fcfc fcfc ···· fcfc fcfc·· analyzována počítačovou nelineární regresní analýzou (MDL) a byly zjištěny hodnoty inhibiční konstanty (Ki).
Zjištění, zda sloučenina předkládaného vynálezu je agonistou nebo antagonistou. je provedeno následující zkouškou.
Funkční zkouška: inhibice cAMP vnitrobuněčnou produkcí:
CH0-K1 buňky exprimujícího lidského somatostatinu (SFIR-14) podtypu receptorů jsou naočkovány do 24 jamkové tkáňové kultivační desky v RPMI 1640 mediu s 10% FCS a 0,4 mg/ml genticinu. Médium je změněno den před experimentem.
Buňky o koncentraci 105 buněk/jamku jsou promyty dvakrát 0,5 ml a je přidán nový RPMI roztok s 0,2% BSA a doplněný 0,5 mM (1) 3-isobutyl-l-methylxanthinem (IBMX) a inkubován po dobu okolo 5 minut při teplotě okolo 37 °C.
• Produkce cyklického AMP je stimulována přidáním 1 mM forskolinu (FSK) po dobu od asi 15 do 30 minut při teplotě okolo 37 °C.
• Agonistický efekt sloučenin je změřen současným přidáváním FSK (1 μΜ), SFIR-14 (10' 12 M až 10'6 M) a testované sloučeniny (10'1θ M až 10'5 M).
• Antagonistický efekt sloučeniny je změřen současným přidáváním FSK (1 μΜ), SFIR-14 (1 až 10 nM) a testované sloučeniny (10'1θ M až 10'5 M).
Reakční médium je odděleno a je přidáno 200 ml 0,1 N HCI. cAMP je změřen za použití radioimunoasay metody (Kit FlashPlate SMP001A, NewEngland Nuclear).
Jak je dobře známo odborníkovi znalému stav techniky, známá a možná použití somatostatinu jsou různá a víceúčelová. Takto, podávání peptidu tohoto vynálezu za účelem stimulace somatostatinových receptorů může mít stejný efekt nebo použití jako samotný somatostatin. Například, inhibice sekrece růstového hormonu, inzulínu, glukagonu a pankreatické exokrinní sekrece (US patent č. 4 853 371); pro léčení restenosy (US patent č. 5 147 856); pro léčení hematomu (US patent č. 5 411 943); pro léčení rakoviny plic (US patent č. 5 073 541); léčení melanomů (US přihláška č. 08/089 410, vydaného 9. července, 1993); pro inhibici urychleného růstu pevného nádoru (US patent č. 5 504 069); pro snižování tělesné hmotnosti (US přihláška č. 08/854 941, vydaná 13. května, 1997); pro léčení inzulínové rezistence a Syndromu X (US přihláška č. 08/854 943, vydaná 13. května, 1997); pro prodloužení života pankreatických buněk (US patent č. 5 688 418); pro léčení fibrosy (PCT přihláška č. PCT/US97/14 154); pro léčení hyperlipidémie (US přihláška č. 08/855 311, vydaná 13. května, 1997); pro léčení hyperamylinémie (US přihláška č. 08/440 061, vydaná 12. května, 1995); pro léčení hyperprolaktinémie a prolaktinomu (US přihláška č. 08/852 221,
vydaná 7. května, 1997); Cushingova syndromu (viz Clark, R. V. et al., Clin. Res. 38. p. 943A, 1990); gonadotropinomu (viz Ambrosi B., et al., Acta Endocr. (Copech.) 122, 569 576, 1990); hyperparathyroidismu (viz Miller, D., et al., Canad. Med. Ass. J., Vol. 145, pp. 227 - 228, 1991); Pagetovy nemoci (viz Palmieri, G. M. A., et al., J. of Bone and Minerál Research, 7, (Suppl. 1), p. S240 (Abs. 591), 1992); VlPomy (viz Koberstein, B., et al., Z. Gastroenterology, 28, 295 - 301, 1990 and Christensen, C., Acta Chir. Scand. 155, 541 - 543.
1989) ; nesidoblastosie a hyperinzulinismu (viz Laron, Z., Izrael J. Med. Sci., 26, č. 1, 1 - 2, 1990, Wilson, D. C., Irish J. Med. Sci., 158, č. 1, 31 - 32, 1989 a Micic. D., et al., Digestion. 16, Suppl. 1,70. Abs. 193, 1990); gastrinomu (viz Bauer, F. E., et al., Europ. J. Pharmacol.. 183, 55, 1990); Zollinger-Ellisonova syndromu (viz Mozell, E., et al., Surg. Týnec. Obstet.. 170, 476 - 484, 1990); nadměrného průjmového vylučování týkající se AIDS a dalších stavů (z důvodů AIDS (viz Cello, J.P., et al., Gastroenterology, 98, č. 5, Part 2, Suppl., A163.
1990) ; z důvodu zrychleného uvolňování gastrinového peptidu (viz Alhindawi, R., et al., Can. J. Surg., 33, 139 - 142, 1990); sekundární ke střevní nemoci hostitele versus transplantátu (viz Bianco J. A., et al., Transplantation, 49, 1194 - 1195, 1990); průjem způsobený chemoterapií (viz Petrelli, N., et al., Proč. Amer. Soc. Clin. Oncol., Vol. 10, p. 138 Abstr. č. 417, 1991)); syndromu podrážděného střeva (viz O‘Donnell, L. J. D., et al., Aliment. Pharmacol. Therap.. Vol. 4., 177 - 181, 1990); pankreatidy (viz Tulassay, Z., et al., Gastroenterology, 98, č. 5, Part 2, Suppl., A238, 1990); Crohnovy nemoci (viz Fedorak, R. N., et al., Can. J. Gastroenterology, 3, č. 2, 53 - 57, 1989); systémové sklerosy (viz Soudah, EL, et al.. Gastroenterology, 98, č. 5, Part 2, Suppl., A129, 1990); rakoviny štítné žlázy (viz Modigliani. E., et al., Ann. Endocr. (Paris), 50, 483 - 488, 1989); lupénky (viz Camisa, C., et al.. Cleveland Clinic J. Med., 57, č. 1, 71 - 76, 1990); nízkého tlaku (viz Hoeldtke, R. D., et al.. Arch. Phys. Med. Rehabil., 69, 895 - 898, 1988 a Kliner, J.S., et al., Brit. J. Clin. Pharmacol., 28, 735P - 736P, 1989); záchvatu (viz Abelson, J. L., et al., Clin. Psychopharmacol., 10, 128 132, 1990); sklerodermie (viz Soudah, H., et al., Clin. Res., Vol. 39, p. 303A, 1991); malé střevní obstrukce (viz Nott, D. M., et al., Brit. J. Surg., Vol. 77, p. A691, 1990): gastroesofageálního odtoku (viz Branch, M. S., et al., Gastroenterology, Vol. 100, č. 5, Part 2, Suppl., p. A425, 1991); duodenogastrický odtok (viz Hasle, W., et al., Gastroenterology, Vol. 100, č. 5, Part 2, Suppl., p. A448, 1991); Graveovy nemoci (viz Chány, T. C., et al., Brit. Med. J., 304, p. 158, 1992); polycystické vaječníkové nemoci (viz Prelevic, G. M., et al., Metabolism Clinical and Experimental, 41, Suppl. 2, pp. 76 - 79, 1992); horního gastrointestinálního krvácení (viz Jenkins, S. A., et al., Gut., 33, pp. 404 - 407, 1992 and Strigoni, A., et al., American Journal of Gastroenterology, 87, p. 1311, (abs. 275), 1992);
• 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9
99 99 999 ♦
9 9 * 9 9 · « · · · _ . ······ 9·· ♦·· ·· ·· ···· ·· ···· pankreatické nepravé cysty a pankreatické ascity (viz Hartley, J. E., et al., J. Roy. Soc. Med.. 85, pp. 107 - 108, 1992); leukémie (viz Santini, et al., 78, (Suppl. 1), p. 429A (Abs. 1708).
1991) ; meningiomie (viz Koper, J. W., et al., J. Clin. Endocr. Metab., 74, pp. 543 - 547,
1992) ; a rakovinné kachexie (viz Bartlett, D. L., et al., Surg. Fórum., 42, pp. 14 - 16, 1991). Dále předkládaný vynález zahrnuje v rámci své oblasti farmaceutický prostředek obsahující, jako aktivní složku alespoň jeden peptid obecného vzorce I ve styku s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Všeobecně je účinná dávka pro aktivní látku tohoto vynálezu, například léčení akromegalie, v rozsahu 0,01 až 200 mg/kg/den, vhodněji 0,5 až 100 mg/kg/den.
Peptid tohoto vynálezu může být podáván orálně, parenterálně (například nitrosvalově, intraperitoneálně, nitrožilně nebo podkožní injekcí nebo očkováním), nosně, vaginálně, rektálně, podjazykově, nebo typickými cestami podávání a může být podáván s farmaceuticky přijatelným nosičem k dosažení potřebné formy dávky pro každý způsob podávání.
Pevná forma dávky pro orální podávání zahrnuje kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takovéto pevné formě dávky je aktivní sloučenina smíchána s minimálně jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem, jako je sacharosa, laktosa nebo škrob. Takové formy dávky také zahrnují, jak je normálně praktikováno, přídavné substance, které jsou jiné než inertní rozpouštědla, například lubrikantující činidla, jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek, mohou také formy dávek zahrnovat pufrující činidla. Tablety a pilulky mohou být dodatečně upraveny potažením.
Kapalné formy dávek pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy, elixíry, které obsahují inertní rozpouštědla všeobecně používaná v chemii, jako je voda. Kromě takovýchto inertních rozpouštědel mohou prostředky také obsahovat adjuvanty, jako je zvlhčující činidlo, emulgovací a suspenzující činidla a sladidlo, ochucovací a parfémová činidla.
Přípravky podle tohoto vynálezu pro parenterální podávání zahrnují sterilní vodné a nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příklady nevodných rozpouštědel nebo nosičů jsou propylen glykol, polyethylen glykol, rostlinné oleje, jako je olivový olej a kukuřičný olej, želatina a organické estery vhodné pro injekce, jako je ethyloleát. Takové formy dávek mohou také obsahovat adjuvanty, jako jsou konzervační, zvlhčující, emulgovací a disperzní činidla. Mohou být sterilizovány například filtrací skrz filtr, který zachycuje bakterie, přidáním sterilizujících činidel do prostředků, ozařováním prostředků nebo zahříváním prostředků. Mohou být také zpracovány do formy sterilních pevných prostředků, které mohou být těsně
Λ 4 • 4 ·4 • · · · • · · před použitím rozpuštěny ve sterilní vodě nebo v jiných sterilních nosičích vhodných pro injekci.
Prostředky pro rektální nebo vaginální podávání jsou vhodněji čípky, které mohou navíc obsahovat aktivní složku, masťový základ, jako je kakaové máslo nebo čípkový vosk.
Prostředky pro nosní nebo podjazykové podávání jsou také připravovány se standardními masťovými základy, které jsou dobře známy v lékařství.
Dále, sloučenina tohoto vynálezu může být podávána v trvale uvolňujících prostředcích, mezi které patří ty, které jsou popsány v následujících patentech a patentových přihláškách. US patent č. 5 672 659 uvádí, že uvolňující prostředky obsahují bioaktivní činidlo a polyester. US patent č. 5 595 760 uvádí, že uvolňující prostředky obsahují bioaktivní činidlo v želatinové formě. US patent č. 5 821 221 uvádí, že uvolňující prostředky obsahují bioaktivní činidlo a chitosan. US přihláška č. 08/740 778 vydaná 1. listopadu, 1996 uvádí, že uvolňující prostředky obsahují bioaktivní činidlo a cyklodextrin. US přihláška č. 09/015 394 vydaná 29. ledna, 1998 uvádí, že uvolňující prostředky obsahují bioaktivní činidlo. US přihláška 1998 č. 09/121 653 vydaná 23. července, 1998 uvádí, že proces pro zhotovování mikročásteček zahrnuje terapeutické činidlo, jako je peptid ve směsi oleje a vody. US přihláška 1998 č. 09/131 472 vydaná 10. srpna, 1998 uvádí, že komplexy obsahují terapeutické činidlo, jako je peptid a fosforylovaný polymer. US přihláška 1998 č. 09/184 413 vydaná 2. listopadu, 1998 uvádí, že komplexy obsahují terapeutické činidlo, jako je peptid a polymerní směs nepolymerizováného laktonu. To, co uvádějí výše uvedené patenty a přihlášky je zahrnuto v referenci v tomto vynálezu.
Dávka aktivní složky v prostředku tohoto vynálezu může být rozličná; avšak, je nezbytné, aby množství aktivní složky bylo takové, aby byla dosažena výhodná účinnost dávky. Použitá dávka závisí na požadovaném terapeutickém účinku, na způsobu podávání a na trvání doby léčení. Všeobecně, množství dávky je mezi 0,0001 a 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně a tyto dávky jsou podávány člověku a ostatním živočichům, například savcům, aby se dosáhlo účinného uvolnění růstového hormonu.
Vhodnější rozsah dávky je od 0,01 do 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti denně, který může být podáván jako jednorázová dávka nebo rozdělením na více dávek.
Pokud nebude uvedeno jinak, všechny technické a vědecké termíny použité výše v tomto vynálezu mají tentýž význam, jak je všeobecně chápáno odborníkem znalým stavu techniky, a patří do tohoto vynálezu. Také, všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a jiné reference zmíněné v tomto vynálezu jsou zahrnuty v referenci.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Peptid obecného vzorce I,X-A'-cyklo(D-Cys-A3-A4-Lys-A6-A7)-A8-Y, (I) nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, kde / \N-(CH2)-CO- HO(CH2)2-N N-(CH2)2-SO2HO(CH neboV_/XjeH,A a A jsou každý nezávisle D- nebo L- izomery aminokyselin vybraných ze skupiny zahrnující Phe, Tyr, Tyr(l), Trp, 3-Pal, 4-Pal, Cpa aNal;A4 je L-Trp, D-Trp, L-P-methyl-Trp nebo D-P-methyl-Trp;A6 je -NH-(CHR')n-CO-, kde n je 2, 3 nebo 4;A7 je L- nebo D-Cys;A8 je D- nebo L-izomer aminokyseliny vybraný ze skupiny zahrnující Phe, Tyr, Tyr(l),Trp, Nal, Cpa, Val, Leu, Ile, Ser a Thr;Y je NR2R3, kde R2 a R3 jsou každý nezávisle H nebo Cl až C5 alkyl;R1 je vybraný ze skupiny zahrnující H, Cl až C4 alkyl a -CHL-aryl; kde zmíněný aryl je výhodně substituovaná část vybraná ze skupiny zahrnující fenyl, 1-naftyl a 2-naftyl, kde zmíněná výhodně substituovaná část je výhodně substituovaná jedním nebo více substituenty, kde každý je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující Cl až C6 alkyl, C2 až C6 alkenyl, C2 až C6 alkynyl, aryl, aryl Cl až C6 alkyl, Cl až C6 alkoxyskupinu, -N(R4R5), -COOH, -CON(R4R5), halogen, -OH, -CN a -NO2;R4 a R5 je každý, nezávisle na výskytu, H nebo Cl až C3 alkyl;kde Cys A2 je spojený s Cys A7 disulfidickou vazbou vytvořenou z thiolových skupin každého Cys;
- 2. Peptid podle nároku 1, kdeA1 je L-Phe, D-Phe, L-Cpa nebo D-Cpa;A3 je L-Tyr, L-Trp nebo 3-Pal;A4 je D-Trp;A6 je β-Ala nebo Gaba;A7 je L-Cys;• ·ΒΒΒ • Β • Β · • Β • · ΒΒ ΒΒΒΒΒΒ · ΒΒ ΒΒ Β Β ΒΒ · ΒΒΒΒA8 je Thr, L-Trp, L-Leu nebo L-Nal; aR2 a R3 jsou vodíky; nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
- 3. Peptid podle nároku 3, kde zmíněný peptid má obecný vzorec Cpa-cyklo(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI-NH2; Cpa-cyklo(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-P-Ala-Cys)-NaI-NH2; Phe-cyklo(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI-NH2; Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI-NH2; Phe-cyklo(D-Cys~Trp-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI-NH2; Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Trp-NH2; D-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI-NH2; D-Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Leu-NH2; a Phe-cyklo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-Thr-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Peptid podle nároku 3, kde zmíněný peptid má obecný vzorec Cpa-cyklo(D-Cys-3-Pal-D-Trp-Lys-Gaba-Cys)-NaI-NH2; aCpa-cyklo(D-Cys-3-PaI-D-Trp-Lys-p-Ala-Cys)-NaI-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Farmaceutický prostředek použitelný pro vyvolávání somatostatinové agonistické odezvy u člověka nebo jiného živočicha vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl a farmaceuticky přijatelného nosiče.
- 6. Způsob vyvolávající somatostatinovou agonistickou odezvu u člověka nebo jiného živočicha vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl člověku nebo jinému živočichu.
- 7. Způsob selektivně vázající somatostatinový podtyp receptorů typu 5 u člověka nebo jiného živočicha vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl člověku nebo jinému živočichu.
- 8. Způsob léčení nemoci nebo stavy u člověka nebo jiného živočicha vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl člověku nebo jinému živočichu, kde zmíněná nemoc nebo stav je vybrán ze skupiny skládající se z Cushingsova syndromu, gonadotropinomy, hyperparathyroidismu, Pagetovy nemoci, VlPomy, nezidiomu, hyperinzulinismu, žaludečního < 9« 99 99 ·9 9999 *9 9999 9999
- 9 99 99 999 999 999 9 999 9 9999 »99 999 «99 99 99 9999 «9 9-> 9 * tumoru, Zollinger-Ellison syndromu, nadměrného průjmového vylučování týkajícího se AIDS a dalších stavů, syndromu podrážděného střeva, pankreatidy, Crohnovy nemoci, systémové sklerosy, rakoviny štítné žlázy, lupénky, nízkého tlaku, záchvatu, sklerodermie, malé střevní obstrukce, gastroesofageálního odtoku, duodenogastrického odtoku, Graveovy nemoci, polycystické vaječníkové nemoci, horního gastrointestinálního krvácení, pankreatických nepravých cyst, pankreatické ascitesy, leukémie, meningiomie, rakovinné kachexie, akromegalie, restenosy, hematomu, rakoviny plic, melanomy, inhibice zrychleného růstu pevného nádoru, snižování tělesné hmotnosti, léčení rezistence k inzulínu, syndromu X. prodlužování života pankreatických buněk, fibrózy, hyperlipidémie, hyperamylinémie. hyperprolaktinémie a prolaktinémie.9. Způsob inhibující sekreci růstového hormonu, inzulínu, glukagonu nebo pankreatické exokrinní sekrece u člověka nebo jiných živočichů vyznačující se tím, že zahrnuje podávání peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl člověku nebo jinému živočichu.
- 10. Způsob zobrazení buněk vyznačující se tím, že buňky obsahují somatostatinové receptory in vivo u člověka nebo jiného živočicha, způsob zahrnuje podávání peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 za předpokladu, že minimálně jedna z A1, AJ nebo A8 je Tyr(l) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro člověka nebo jiného živočicha.
- 11. Způsob zobrazení buněk vyznačující se tím, že buňky obsahují somatostatinové receptory in vitro u člověka nebo jiného živočicha, způsob zahrnuje podávání peptidu obecného vzorce I podle nároku 1 za předpokladu, že minimálně jedna z A1, AJ nebo A8 je Tyr(l) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl pro člověka nebo jiného živočicha.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14102899P | 1999-06-25 | 1999-06-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014534A3 true CZ20014534A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=22493842
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014534A CZ20014534A3 (cs) | 1999-06-25 | 2000-06-23 | Peptid, farmaceutický prostředek a způsob |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1189942A1 (cs) |
JP (1) | JP4041311B2 (cs) |
CN (1) | CN1367792A (cs) |
AR (1) | AR024463A1 (cs) |
AU (1) | AU770958B2 (cs) |
BR (1) | BR0011919A (cs) |
CA (1) | CA2377265A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20014534A3 (cs) |
HU (1) | HUP0201696A3 (cs) |
IL (1) | IL146941A0 (cs) |
MX (1) | MXPA01013127A (cs) |
PL (1) | PL352763A1 (cs) |
RU (1) | RU2263677C2 (cs) |
WO (1) | WO2001000676A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4294959B2 (ja) | 2001-03-06 | 2009-07-15 | ウニベルシタ・デグリ・ストゥッディ・ディ・フェラーラ | 髄様甲状腺癌の増殖を変調させる方法 |
US7189856B2 (en) | 2001-12-28 | 2007-03-13 | Gideon Shapiro | Non-peptide somatostatin receptor ligands |
EP2527008A3 (en) * | 2007-04-30 | 2013-01-16 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Anticancerous polymeric agents |
EP2152289A1 (en) | 2007-04-30 | 2010-02-17 | Technion Research & Development Foundation Ltd. | Novel antimicrobial agents |
WO2011063366A1 (en) * | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin-1 receptor-specific cyclic peptides |
WO2011151782A1 (en) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Preglem Sa | A role for somatostatin to modulate initiation of follicular growth in the human ovary |
WO2013119800A1 (en) | 2012-02-07 | 2013-08-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Use of antagonists of ghrelin or ghrelin receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness |
US9724396B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Use of antagonists of growth hormone or growth hormone receptor to prevent or treat stress-sensitive psychiatric illness |
WO2016138099A1 (en) | 2015-02-24 | 2016-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Use of ghrelin or functional ghrelin receptor agonists to prevent and treat stress-sensitive psychiatric illness |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0083305B1 (de) * | 1981-12-24 | 1985-07-10 | Ciba-Geigy Ag | Cyclische Octapeptide und pharmazeutische Präparate davon, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung |
HU207104B (en) * | 1991-01-25 | 1993-03-01 | Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf | Process for producing new somatostatin analogs inhibiting tumour growth and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
EP1288223B1 (en) * | 1993-08-09 | 2004-12-08 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Therapeutic peptide derivatives |
AU728224B2 (en) * | 1996-12-04 | 2001-01-04 | Administration Of The Tulane Educational Fund, The | Somatostatin antagonists |
WO1998050063A1 (en) * | 1997-05-01 | 1998-11-12 | Cedars-Sinai Medical Center | Method of treating hyperprolactinemia and prolactinomas |
DK0981363T3 (da) * | 1997-05-13 | 2003-12-01 | Sod Conseils Rech Applic | Somatostatinagonister til reduktion af legemsvægt |
WO1998051330A1 (en) * | 1997-05-13 | 1998-11-19 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A. (S.C.R.A.S.) | Method and compositions for treating hyperlipidemia and other conditions |
CA2289499C (en) * | 1997-05-13 | 2010-02-23 | Michael Anthony Cawthorne | Somatostatin and somatostatin agonists for treating insulin insensitivity and syndrome x |
-
2000
- 2000-06-23 JP JP2001506685A patent/JP4041311B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-23 CZ CZ20014534A patent/CZ20014534A3/cs unknown
- 2000-06-23 CA CA002377265A patent/CA2377265A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-23 MX MXPA01013127A patent/MXPA01013127A/es unknown
- 2000-06-23 AU AU62000/00A patent/AU770958B2/en not_active Ceased
- 2000-06-23 CN CN00811189A patent/CN1367792A/zh active Pending
- 2000-06-23 PL PL00352763A patent/PL352763A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-23 EP EP00948520A patent/EP1189942A1/en not_active Ceased
- 2000-06-23 AR ARP000103155A patent/AR024463A1/es unknown
- 2000-06-23 BR BR0011919-9A patent/BR0011919A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-23 WO PCT/US2000/017401 patent/WO2001000676A1/en active IP Right Grant
- 2000-06-23 IL IL14694100A patent/IL146941A0/xx unknown
- 2000-06-23 HU HU0201696A patent/HUP0201696A3/hu unknown
- 2000-06-23 RU RU2002101732/04A patent/RU2263677C2/ru not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2263677C2 (ru) | 2005-11-10 |
IL146941A0 (en) | 2002-08-14 |
EP1189942A1 (en) | 2002-03-27 |
WO2001000676A1 (en) | 2001-01-04 |
CA2377265A1 (en) | 2001-01-04 |
JP2003503369A (ja) | 2003-01-28 |
AU770958B2 (en) | 2004-03-11 |
HUP0201696A2 (en) | 2002-09-28 |
HUP0201696A3 (en) | 2002-10-28 |
AU6200000A (en) | 2001-01-31 |
JP4041311B2 (ja) | 2008-01-30 |
PL352763A1 (en) | 2003-09-08 |
CN1367792A (zh) | 2002-09-04 |
AR024463A1 (es) | 2002-10-02 |
MXPA01013127A (es) | 2002-11-04 |
BR0011919A (pt) | 2002-03-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7408024B2 (en) | Somatostatin antagonists | |
US20080090756A1 (en) | Somatostatin agonists | |
PL216217B1 (pl) | Związki stanowiące chimeryczne analogi somatostatyny-dopaminy, związki pośrednie do ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca chimeryczne analogi somatostatyny-dopaminy oraz zastosowanie chimerycznych analogów somatostatyny-dopaminy | |
TW200425908A (en) | Somatostatin-dopamine chimeric analogs and uses thereof | |
JP2009108078A (ja) | ニューロメジンbおよびソマトスタチンレセプターアゴニスト | |
AU2002256105A1 (en) | Somatostatin agonists | |
CZ20014534A3 (cs) | Peptid, farmaceutický prostředek a způsob | |
EP2914280B1 (en) | Somatostatin-dopamine chimeric analogs | |
AU2002258465A1 (en) | Somatostatin antagonists | |
US20060069017A1 (en) | Somatostatin analog and uses thereof | |
US7144859B2 (en) | Somatostatin agonists | |
CZ20004654A3 (cs) | Cyklická analoga somatostatinu | |
CZ196399A3 (cs) | Antagonisté somatostatinu |