CZ196399A3 - Antagonisté somatostatinu - Google Patents

Antagonisté somatostatinu Download PDF

Info

Publication number
CZ196399A3
CZ196399A3 CZ19991963A CZ196399A CZ196399A3 CZ 196399 A3 CZ196399 A3 CZ 196399A3 CZ 19991963 A CZ19991963 A CZ 19991963A CZ 196399 A CZ196399 A CZ 196399A CZ 196399 A3 CZ196399 A3 CZ 196399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
cys
trp
lys
phe
nal
Prior art date
Application number
CZ19991963A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry Morgan
William Murphy
David H. Coy
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D´Applications Scientifigues S. A.
The Administration Of The Tulane Educational
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D´Applications Scientifigues S. A., The Administration Of The Tulane Educational filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D´Applications Scientifigues S. A.
Priority to CZ19991963A priority Critical patent/CZ196399A3/cs
Publication of CZ196399A3 publication Critical patent/CZ196399A3/cs

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Antagonisty somatostatinu které mají na druhémzbytku D - aminokyselinu.

Description

Antagonisté somatostatinu
Oblast techniky
pl/ /wVynález se týká nové třídy analogů somatostatinu které mají antagonistické účinky na receptory somatostatinu.
Dosavadní stav techniky
Přirozený somatostatin zahrnuje jak 14-aminokyselinovou isoformu (somatostatin-14) tak 28-aminokyselinovou isoformu (somatostatin-28)(Heřman a sp., Neuroendocrinology, 45:429-436 (1987)). Vzhledem ke krátkému poločasu přirozeného somatostatinu byly vyvinuty různé analogy somatostatinu, například pro léčení akromegalie (Raynor a sp., Molecular Pharmacol., 43:838 (1993)). Bylo identifikováno a popsáno pět charakteristických receptorů somatostatinu (Hoyer a sp., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., 350:441 (1994). Somatostatin má různé účinky, které zhrnují modulaci uvolňování hormonů, například růstového hormonu, glukagonu, insulinu, amylinu a uvolňování neuropřenašeče. Některé z těchto účinků jsou spojeny s vazbou na specifický receptor somatostatinu. Například inhibice růstového hormonu je přisuzována receptorů somatostatinu typu-2 (SSTR-2) (Raynor a sp., Molekular Pharmacol., 43:838 (1993); Lloyd a sp., Am.J.Physiol., 268:G102 (1995)), zatímco inhibice insulinu je přisuzována receptorů somatostatinu typu-5 (SSTR-5) (Coy a sp., 197:366371 (1993)). Předložený vynález se týká nové třídy analogů somatostatinu které mají antagonistické účinky na receptory somatostatinu.
Podstata vynálezu
Vynález je charakterizován sloučeninou obecného vzorce:
• · · · • · · • · · A l-A2-A3-A4-Lys-A6-A1-A8-R3 /
r2 kde
A1 znamená D- nebo L-isomer aromatické aminokyseliny, nebo nemá žádný význam;
A2 znamená D-isomer zvolený ze skupiny zahrnující Cys,
Pen, aromatickou aminokyselinu nebo alifatickou aminokyselinu;
A3 znamená aromatickou aminokyselinu;
A4 znamená Trp nebo D-Trp;
A6 znamená Thr, THr(Bzl), Gly, Ser, některou Eaa, nebo některou alifatickou aminokyselinu;
A7 znamená Cys, Pen, nebo aromatickou nebo alifatickou aminokyselinu;
A8 znamená D- nebo L-isomer vybraný ze skupiny zahrnující Thr, Ser, aromatickou aminokyselinu nebo alifatickou aminokyselinu;
každý ze substituentů R1 a R2 nezávisle znamená skupinu zahrnující H nebo substituovaný (například jednou až čtyřikrát) nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, heterocyklus, heterocyklus-nižší alkyl, E1SO2 nebo EiCO (kde Ei znamená skupinu zahrnující aryl, aryl-nižší alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklus-nižší alkyl), kde uvedený substituent znamená skupinu zahrnující halogen, nižší alkyl, hydroxy, halogen-nižší alkyl, nebo hydroxy-nižší alkyl; a
R3 znamená skupinu zahrnující OH, NH2, Ci-i2alkoxy, nebo NH-Y-CH2-Z, kde Y znamená Ci_i2uhlovodíkovou skupinu a Z znamená H, OH, CO2H nebo CONH2, nebo R3 společně s karbonylovou skupinou z A8, které jsou vzájemně spojené, se redukují za tvorby skupiny zahrnující H, nižší alkyl, nebo hydroxy-nižší alkyl; s výhradou, že jestliže A2 znamená D-Cys nebo D-Pen, A7 znamená Cys nebo Pen, pak postranní řetězce A2 a A7 jsou spojeny disulfidovou vazbou a jestliže A1 znamená D-Phe nebo p-NO2-Phe; A2 znamená D-Cys; A3 znamená Phe nebo Tyr; A6 znamená Thr nebo Val; a A7 znamená Cys; tak A8 znamená β-Nal.
V jednom provedení podle vynálezu A2 znamená D-Cys, A7 znamená Cys, a A4 znamená D-Trp. V dalším provedení A1 znamená L-aromatickou aminokyselinu.
V ještě dalším provedení vynálezu A1 a A3 nezávisle znamenají β-Nal, o-X-Phe(kde X znamená H, OH, CH3, halogen,
OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(l), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr (Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
NH2, CN, nebo N02) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal. V ještě dalším provedení vynálezu A1 znamená β-Nal, Npa, Igl, Phe, p-F-Phe,
Trp, p-Cl-Phe, nebo p-CN-Phe; A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal;
A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β• · • · • · • · · * • · · · · « • ·· ·«· ··’ • · · « • · · · · · ·
Nal, Tyr, Dip, pCl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe; Ri znamená skupinu zahrnující H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
V dalším provedení podle vynálezu A1 znamená D-aromatickou aminokyselinu. V ještě dalším provedení vynálezu A1 znamená ϋ-β-Nal, D-o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
NH2, CN, nebo N02) , D-p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, D-Trp,
D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, DBip, D-Npa, nebo D-Pal; A3 znamená β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H,
OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , Tyr(Bzl), Igl, nebo β-Nal.
V ještě dalším provedení vynálezu A1 znamená ϋ-β-Nal, DNpa, D-Igl, D-Phe, D-p-F-Phe, D-Trp, D-p-Cl-Phe, nebo D-p-CN-Phe; A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe; R1 znamená H, CH3CO,
4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo 4—(2— -hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
• · • · ·· ··· ···
V ještě dalším provedení podle vynálezu, A1 nemá žádný význam, R1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu EiCO, a R2 znamená Η. V ještě dalším provedení Ri znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu EiCO kde Ex znamená skupinu zahrnující fenyl, β-naftylmethyl, β-pyridinylmethyl nebo 3-indolylmethyl); A3 znamená β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
NH2, CN, nebo NO2), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02), Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
V ještě dalším provedení R1 znamená EiCO kde Ei znamená skupinu zahrnující 4-hydroxyfenyl, β-naftylmethyl, nebo fenyl); A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe; R3 znamená NH2.
V ještě dalším provedení je R3 společně s karbonylovou skupinou A8 připojenou k tomuto substituentu v redukovaném stavu, ve formě H, nižšího alkylu, nebo hydroxy-nižšího alkylu. V ještě dalším provedení A1 znamená D- nebo L-isomer β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, • · · · • · « · · · · ··· • · ♦····· • ·· ·· ·· ··· ··· ··· · ··· · · ··· ·· ··
Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A3 znamená β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
NH2, CN, nebo NO2) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2), Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
V ještě dalším provedení A1 znamená D- nebo L-isomer βNal, Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe, nebo p-CN-Phe; A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A3 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe; RT znamená H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H a R3 společně s připojenou karboxyskupinou z A8 jsou zredukovány na H nebo CH3OH.
V dalším provedení, A2 znamená D-aromatickou aminokyselinu nebo D-alifatickou aminokyselinu, A7 znamená aromatickou aminokyselinu nebo alifatickou aminokyselinu, a A4 znamená DTrp. V dalším provedení A1 znamená L-aminokyselinu a A2 znamená D-aromatickou aminokyselinu. V ještě dalším provedení, A1, A3, a A7, nezávisle znamenají β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A2 znamená Ο-β-Nal, D-o-X-Phe (kde X znamená H, OH, • · · β··· · ♦ * · • · ······· • ·· ·· ·· ······ ··· · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ··
CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2/ CN, nebo N02) , D-F5-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I),
D-Bta, D-Bip, D-Npa, nebo D-Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02), m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , Tyr(Bzl), Igl, nebo β-Nal.
V ještě dalším provedení A1 znamená β-Nal nebo Phe, A2 znamená D-Cpa nebo D-Phe; A3 znamená Phe nebo Tyr; A6 znamená Abu, Thr, nebo Val; A7 znamená Phe; a A8 znamená Thr; Ri znamená H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo
4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
V jiném dalším provedení A1 znamená D-aminokyselinu a A2 znamená D-aromatickou aminokyselinu.
V ještě dalším provedení, A1 a A2, nezávisle znamenají D-β-Nal, D-o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen,
OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , D-F5-Phe, D-Trp, D-Dip,
D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip,
D-Npa, nebo D-Pal; A3 a A7 znamenají β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo
N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, • · · · • ·
Npa, Tyr(Bzl), nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
V ještě dalším provedení A1 znamená ϋ-β-Nal nebo D-Phe; A2 znamená D-Cpa nebo D-Phe; A3 znamená Phe nebo Tyr; A6 Thr nebo Val; A7 znamená Phe; a A8 znamená Thr; R3 znamená H, CH3CO,
4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo
4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují následující sloučeniny:
H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2, (analog č.2);
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2, (analog č.5) ;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2, (analog
č.3) ;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal- NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
•« · ···· · · · · • · ··· · *» · · • ·· ·· ·· ·«*··· ··· ··· · · ·«··· ····· ···· (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-3~Nal-NH2;
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-3~Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
(H) (CH3CO) Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys~Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-3-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.4);
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
• · • ·
• · 9 (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
(H) (CH3CO)-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
H2-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H) (CH3CO)-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H) (CH3CO)-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
··· · · · · · • ··· ·»«· (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(analog č. 6) ;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-3-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys~p-Nal-NH2;
H2-P-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Pen-p-Nal-NH2; nebo
H2-Phe-D-Pen-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2 (analog č.10);
H2-F5-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2 (analog č.11);
* ·
2-2 ····· ···
H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.13);
H2-m-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2 (analog č.14);
H2-o-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2 (analog č.15);
H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2 (analog č.12);
H2-F5-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2 (analog č.16);
H2-F5-Phe-D-Cys-2-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2 (analog č.17);
H2-p-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2 (analog č.19);
H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-P-Nal-NH2 (analog č.20);
H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2 (analog č.21);
H2-3-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.22);
H2-Trp-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-3-Nal-NH2 (analog č.24);
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-Nal-NH2 (analog č.25);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2 (analog č.28);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.29);
H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-3-Nal-NH2 (analog č.30);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Nle-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.31);
• « • · · · • · · • · »
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ile-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.32);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.33);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ala-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.34);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Leu-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.35);
H2-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ile-Cys-Bip-NH2 (analog č.36);
H2-p-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2 (analog č.38);
H2-Npa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr-NH2 (analog č.39);
H2-m-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2 (analog č.40);
H2-o-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2 (analog č.41);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2 (analog č.42);
H2-Cpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2 (analog č.43);
H2-Igl-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Igl-NH2 (analog č.44);
H2-P-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2 (analog č.45);
H2-p-Nal-D-Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.46);
H2-p-CN-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-CN-Phe-NH2 (analog č.47);
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2 (analog č.48);
• · · φφφ* * ’ * » » · >··»»» ·· Φ Φ ·· Φ ·» « » Φ Φ
Φ · Φ ΦΦΦ · Φ 14 ··· “ ·“ '.....
H2-p-Nal-D-Cys-Bta-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH-, (analog č.49);
H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.50);
H2-Bpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Bpa-NH2 (analog č.52);
H2-Iph-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Iph-NH2 (analog č.53);
H2-Trp-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.54);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.55);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.56);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2 (analog č. 57) ;
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cha-Cys-p-Cl-Phe-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p~Nal-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
(H) (CH3CO) -p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-p-Nal-NH2;
··· · · ·· ·· (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tyr-NH2;
H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-3-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-p-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl) -NH2; H2-D-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Thr-NH2; H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2, (analog č.9);
H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
H2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-D-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D^-Nal-NH2, (analog č.2 6);
H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2, (analog č.27);
H2-D-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2, (analog č.37);
H2-D-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2, (analog č.18);
H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys^-Nal-NH2, (analog č.51);
H2-D-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2, (analog č.7);
p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2; p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
k · · » · · • · · « • · « (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-nh2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cysp-Nal-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cysp-Nal-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cysp-Nal-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cysp-Nal-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-CysThr-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-CysThr-NH2;
• · (H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-CysThr-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-CysThr-NH2;
(H) (3-[p-hydroxyfenyl]) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys3-Nal-NH2;
(H) ([3-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cysp-Nal-NH2;
(H) ([3-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysThr-NH2;
(H)(3-fenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysP-Nal-NH2;
(H)(3-fenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysThr-NH2;
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO)-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R- (2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
• · « · • ·
(Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
• ·
(Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
• ·
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, -(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, -(2-naftyl)ethylamid;
• · · · (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO)-Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid);
• · • ·
(Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid; H2-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-3-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2, (analog č. ) (H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-THr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H) (CH3CO) -β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NI^;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
• · • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ····· ····· (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-P-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2; nebo (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2;
H2^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2, (analog č.23);
H2^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D^-Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D^-Nal-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2, (analog č.8); nebo
H2-D^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
S výjimkou N-terminální aminokyseliny, všechny zkratky aminokyselin (například Ala nebo A2) uvedené v této přihlášce znamenají strukturu -NH-CH(R)-CO-, kde R znamená postranní řetězec aminokyseliny (například CH3 pro Ala). U N-terminální aminokyseliny tato zkratka znamená strukturu =N-CH(R)-C0-, kde R znamená postranní řetězec aminokyseliny. Pen, β-Ala, Gaba,
Nle, Nva, Pal, F5-Phe, 2,4-dichlor-Phe, Cpa, β-Nal, β-1-Nal, Abu, Dip, 2-Pal, Bip, Npa, Igl, Bta, Tle, Bpa, Iph, Cha, Thr(Bzl), Tyr(Bzl), a Aib znamenají odpovídající zkratky pro následující a-aminokyseliny: penicilamin, kyselina 3aminopropionová, kyselina 3-aminomáselná, norleucin, norvalin, β-(3-pyridyl)-alanin, β-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-alanin, β-(2,4-dichlorfenyl)-alanin, β-(4-chlorfenyl)-alanin, β-(2-naftyl)-alanin, β-(1-naftyl)-alanin, kyselina 2-aminomáselná, 3, 3'-difenylalanin, β-(2-pyridyl)-alanin,
4,4'-bifenylalanin, p-NO2-fenylalanin, 2-indanylglycin, 3-benzothienylalanin, a-(terč.butyl)-glycin, 4-brom-fenylalanin, 4-jod-fenylalanin, β-(cyklohexyl)-alanin, O-benzyl-threonin, O-benzyl-tyrosin, a kyselina 2-amino-isomáselná. Tyr(I) znamená jodovaný tyrosinový zbytek (například 3-I-Tyr,
5-I-Tyr, 3,5-I-Tyr), kde jod může být radioaktivní isotop, například I125, Ii27, nebo Ii3i. Alifatická aminokyselina znamená α-aminokyselinu s jedním nebo se dvěma postranními řetězci, které nezávisle znamenají přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce o 1-6 atomech uhlíku. Příklady alifatických aminokyselin zahrnují Ala, Aib, Val, Leu, Tle, Ile, Nle, Nva, nebo Tibu. Aromatická aminokyselina znamená a-aminokyselinu jejíž postranní řetězec je tvořen neutrálním (například ani kyselým ani bázickým) aromatickým substituentem jako je například substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina, naftylová skupina nebo heterocyklická skupina (například pyridyl nebo indolyl). Příklady aromatických aminokyselin zahrnují Phe, p-X-Phe (kde X znamená halogen [například F, Cl, Br, nebo I], OH, OCH3, CH3, nebo N02) , o-X-Phe (kde X znamená halogen, OH, OCH3, CH3, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená halogen, OH, OCH3, CH3, nebo N02) , His, Pal, Trp, β-Nal,
2,4-dichlor-Phe, Tyr(I), β-(3,4,5-trifluorfenyl)-alanin,
Bta, β-(3-kyanfenyl)alanin, β-(4-kyanfenyl)-alanin β-(3, 4-difluorfenyl)-alanin, β-(3,5-difluorfenylú-alanin, β-(2-fluorfenyl)-alanin, β-(4-thiazolyl)-alanin, Bip, Dip, Npa, Igl, Bpa, Iph, homofenylalanin, 2-Pal, β-(4-pyridyl)-alanin, β-(4-thiazolyl)-alanin, β-(2-thiazolyl)-alanin, para-(CF3)-fenylalanin, a F5-Phe. Výraz Eaa znamená aminokyselinu vzorce -NH-[CH (R) ]n,-CO- (kde n je 2-6 a R znamená H, nižší alkylovou skupinu, nebo hydroxy-nižší alkylovou skupinu). Příklady Eaa zahrnují β-Ala a Gaba.
Výraz nižší alkyl použitý v tomto textu znamená nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1-6 atomech uhlíku. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.butyl, isobutyl, sek.butyl, a podobně.
Výraz aryl použitý v tomto textu zahrnuje každý stabilní monocyklický, bicyklický, nebo tricyklický kruh (kruhy) o až 7 členech v každém kruhu, kde alespoň jeden kruh je aromatický. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, anthracenyl, bifenyl, tetrahydronaftyl, indalyl, fenanthrenyl a podobně.
Výraz heterocyklyl použitý v tomto textu znamená stabilní 5- až 7-členný monocyklický nebo stabilní 8- až 11členný bicyklický nebo stabilní 11- až 15-členný tricyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený, a který obsahuje atomy uhlíku a od jednoho do čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O a S a zahrnuje každou bicyklickou skupinu ve které je kterýkoli z výše definovaných heterocyklických kruhů kondenzovaný na benzenové jádro. Tento heterocyklický kruh může být připojen přes kterýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, kdy po připojení vznikne stabilní struktura. Příklady těchto heterocyklických skupin zahrnují , ·* * * ale nejsou omezeny jen na ně, azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl,, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranyl-sulfon, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isochinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, 2oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridyl, N-oxidpyridyl, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinyl-sulfoxid, thiazolyl, thiazolinyl, thienofuryl, thienothienyl, thienyl, a podobně.
Výraz substituovaný použitý v tomto textu znamená výše uvedenou chemickou skupinu (například nižší alkyl, heterocyklus, aryl, cykloalkyl, atd.) substituovanou jedním až čtyřmi výše uvedenými substituenty (například halogenem, hydroskupinou, nižší alkylovou skupinou, atd.) Tento substituent může být připojen ke kterémukoli atomu v dané chemické skupině.
Struktura 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinacetylové skupiny a
4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonylové skupiny jsou v uvedeném pořadí následující:
• *·4 «· « ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných soli. Tyto farmaceuticky přijatelné soli zahrnuji adični soli s anorganickými kyselinami jako je hydrochlorid, síran, fosforečnan, difosforečnan, hydrobromid a dusičnan, nebo soli s organickými kyselinami, jako je acetat, maleat, fumarat, vínan, sukcinat, citrát, laktat, methansulfonat, p-toluensulfonat, pamoat, salicylat, oxalat, a stearat. V rozsahu tohoto vynálezu jsou, v případech kdy je to možné, rovněž soli vzniklé účinky baží jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou uvedeny v práci Pharmaceutical Salts,
J.Pharm.Sci.,66:1 (1977).
Jestliže je aminokyselinový zbytek opticky aktivní, rozumí se jím pokud není uvedeno jinak L-isomer. Ve vzorcích uvedených výše není znázorněna disulfidická vazba mezi thiolovou skupinou postranního řetězce zbytku A2 (například Cys, Pen, D-Cys, nebo D-Pen) a thiolovou skupinou postranního řetězce zbytku A7 (například Cys nebo Pen).
Peptidy podle vynálezu lze použít k podpoře uvolňování růstového hormonu nebo insulinu daného subjektu (například savce jako je člověk, pacient). Tyto peptidy jsou tedy vhodné pro léčení stavů, při kterých je prospěšné podporovat uvolňování růstového hormonu nebo insulinu. Peptidy podle vynálezu lze také použít pro zlepšení hojivosti ran nebo pro podporu angiogeneze. Peptidy podle vynálezu obsahující Tyr(I) zbytek lze použít k zobrazování buněk obsahujících receptory somatostatinu. Tyto peptidy podle vynálezu lze použít buď in vivo k detekci buněk obsahujících receptory somatostatinu (například rakovinových buněk), nebo in vitro jako radioligand ve stanovení vazby na receptor somatostatinu. Peptidy podle • · • · · · · · • ·· ··· · · · • · · · • · · · · ·« vynálezu lze tak použít jako vektory na cílové buňky s radioaktivními isotopy.
Terapeuticky účinné množství peptidu podle vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosným prostředkem (například s uhličitanem hořečnatým, laktosou nebo fosfolipidem, se kterým může terapeuticky účinná sloučenina vytvářet micely) mohou tvořit léčivý přípravek (například ve formě pilulky, tablety, tobolky nebo tekutiny) určený k podání (například orálnímu, intravenóznímu, transdermálnímu, pulmonárnímu nebo intratracheálnímu), subjektu pro který je podání tohoto peptidu žádoucí. Uvedená pilulka, tableta nebo tobolka mohou být potaženy prostředkem schopným chránit přípravek před účinky žaludečních nebo intestinálních enzymů v žaludku subjektu, a to po dostatečně dlouhou dobu, umožňující průchod přípravku v nezměněné formě až do tenkého střeva subjektu. Léčivý přípravek může také být ve formě biodegradovatelného nebo nebiodegradovatelného přípravku s řízeným uvolňováním určeným pro subkutánní nebo intramuskulární podání. Viz například
U.S.patenty č.3,773,919 a 4,767,628 a PCT přihláška Č.W094/00148. Ke kontinuálnímu podání léčivého přípravku lze použít implantovanou nebo vnější pumpu (například pumpa Infusaid™ ) .
Dávka peptidu podle vynálezu pro léčení výše uvedených chorob nebo poruch je různá v závislosti na způsobu podání, věku a tělesné hmotnosti subjektu, stavu subjektu určeného k léčení a závěrečně ji určuje ošetřující lékař nebo veterinář.
Toto množství peptidu určené ošetřujícím lékařem nebo veterinářem se nazývá terapeuticky účinné množství.
Rozumí se, že vynález zahrnující peptid mající výše uvedený generický vzorec, zahrnuje jeho použití jak k při • · · · léčení chorob nebo poruch souvisejících s potřebou podpory uvolňování růstového hormonu nebo insulinu, tak jeho použití pro detekci receptorů somatostatinu například radioisotopovým zobrazováním.
Další vlastnosti a výhody vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu a z připojených patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Podrobný popis vynálezu
Předpokládá se, že pracovník v oboru bude na základě uvedeného popisu schopen využít vynález v jeho největším rozsahu. Následující specifická provedení vynálezu je třeba pokládat pouze jako příklady pro další objasnění vynálezu a vynález žádným způsobem neomezují.
Všechny technické a vědecké termíny použité v tomto textu mají, pokud není uvedeno jinak, významy obvykle používané v oborech ke kterým má tento vynález vztah. Veškeré publikace, patentové přihlášky, patenty a další v textu citované práce jsou včleněny do textu odkazem.
Syntézy
Oblast syntéz peptidů s krátkým řetězcem je v oboru peptidů dobře zpracovaná. Viz například Stewart a sp., Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Co., 2.vydání, 1984). Dále je uveden popis syntézy D-0-Nal-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 a D-p-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2.
• · · · • ·
Další peptidy podle vynálezu budou pracovníci v oboru schopní připravit obdobným způsobem.
a) Syntéza H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-3-Nal-NH2
1) Boc-p~naftylalanin-S-methylbenzyl-D-cystein-3-pyridyl-2-alanin-D-tryptofan-Ne-benzyloxykarbonyl-lysin-valin-S-methylbenzyl-cystein-p-naftylalanin-benzhydrylaminová pryskyřice.
Benzhydrylamin-polystyrenová pryskyřice (Advanced ChemTech, lne., Louisville, KY) (1,2 g;0,5 mmol) v chloridové iontové formě se vnese do reakční nádobky peptidového syntetizátoru Advanced ChemTech™ naprogramovaného na následující reakční cyklus: (a) methylenchlorid; (b) 33% kyselina trifluoroctová v methylenchloridu (2krát, 1 minutu a 25 minut);(c) methylenchlorid; (d) ethanol; (e) methylenchlorid; a (f) 10% triethylamin v chloroformu.
Zneutralizovaná pryskyřice se míchá s Βοο-Ο-β-naftyl-alaninem a diisopropylkarbodiimidem (1,5 mmol každé složky) v methylenchloridu 1 hodinu, a vzniklá aminokyselinová pryskyřice se pak zpracuje stupni (a) až (f) výše uvedeného cyklického promývacího programu. Stejným způsobem lze úspěšně provést kopulaci následujících aminokyselin: Boc-S-methylbenzyl-Cys, Boc-Val, Boc-Ne-benzyloxykarbonyl-lysin, Boc-D-Trp, Boc-Pal, a Boc-S-methylbenzyl-D-Cys a Βοο-β-Nal. Po promytí a vysušení váží kompletovaná pryskyřice 2,0 g.
2) β-naf tylalanin-c[D-cystein-3-pyridyl-2-alanin-D-tryptofan: lysin-valin-cystein]^-naftylalanin-NH2 • *
Kompletovaná pryskyřice připravená způsobem podle odstavce (1) (1,0 g, 0,25 mmol) se při 0 °C smísí s anisolem (5 ml), dithiothreitolem (100 mg) a bezvodým fluorovodíkem (35 ml) , a směs se míchá 45 minut. Přebytek fluorovodíku se rychle odpaří v proudu suchého dusíku, a vysrážený volný peptid se promyje etherem. Surový peptid se pak rozpustí v 500 ml 90% kyseliny octové a k roztoku se přidává koncentrovaný roztok I2/MeOH až do tvorby trvalého, hnědého zbarvení. Přebytek I2 se odstraní přídavkem kyseliny askorbové a získaný roztok se zahustí odpařením na malý objem, který se nanese na sloupec (2,5 x 90 cm) Sephadexu™ G-25a provede se eluce pomocí 50%
AcOH. Frakce obsahující hlavní složku, při zjišťování pomocí absorpce v ultrafialovém světle (UV) a chromatografií na tenké vrstvě, se spojí, spojený podíl se odpaří na malý objem a nanese se na sloupec (1,5 x 70 cm) Vydac™ okcdecylsilanisovaný oxid křemičitý (10-15 ym). Pak se provede lineární gradientově eluce pomocí acetonitrilu v 0,1% roztoku kyseliny trifluoroctové ve vodě. Frakce se hodnotí chromatografií na tenké vrstvě (TLC) a analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) a spojí se způsobem vedoucím k maximální čistotě.Opakovanou lyofilizací roztoku se zbavením vody získá požadovaný produkt ve formě bílého, vločkovitého prášku. Tento produkt, jak bylo zjištěno HPLC a TLC je homogenní. Složení oktapeptidu bylo potvrzeno analýzou aminokyselin kyselého hydrolyzátu a hmotnostní spektrometrií s desorpcí laserem za přítomno,-sti matrice (MALD) .
b)' Syntéza H2-D-p-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2
1) Βοο-β-D-naftylalanin-D-4-chlorfenylalanin-O- '
-dichlorbenzyl-tyrosin-D-tryptofan-Ne -benzyloxy-; . karbonyl-lysin-valin-S-fenylalanin-O-benzyl-threonin-benzhydrylaminová pryskyřice.
Benzhydrylamin-polystyrenová pryskyřice (Advanced ChemTech™ , lne.) (1,2 g;0,5 mmol) v chloridové iontové formě se vnese do reakční nádobky peptidového syntetizátoru Advanced ChemTech™ naprogramovaného na následující reakční cyklus: (a) methylenchlorid; (b) 33% kyselina trifluoroctová v methylenchloridu (2krát, 1 minutu a 25 minut);(c) methylenchlorid; (d) ethanol; (e) methylenchlorid; a (f) 10% triethylamin v chloroformu.
Zneutralizovaná pryskyřice se míchá s Boc-O-benzylthreoninem a diisopropylkarbodiimidem (1,5 mmol každé složky) v methylenchloridu 1 hodinu, a vzniklá aminokyselinová pryskyřice se pak zpracuje stupni (a) až (f) výše uvedeného cyklického promývacího programu. Stejným způsobem lze úspěšně provést kopulaci následujících aminokyselin: Boc-fenylalanin, Boc-Val, Boc-Ne-benzyloxykarbonyl-lysin, Boc-D-Trp, Boc-O-dichlorbenzyl-Tyr, a Boc-D-4-chlorfenylalanin a Βοο-β-D-Nal. Po promytí a vysušení váží kompletovaná pryskyřice 2,1 g.
2) β-D-naftylalanin-D-4-chlorfenylalanin-tyrosin-D-tryptofan-lysin-valin-fenylalaninthreonin-NH2 .'.. Peptidová pryskyřice připravená podle odstavce (1) se /f podrobí štěpení*pomocí HF jak je uvedeno výše. Přečištěním chromatografií na sloupci, způsobem uvedeným výše, se získá ve formě bílého, vločkovitého prášku (170 mg) požadovaná sloučenina, která je podle výsledků analýzy HPLC a TLC í r>·.· homogenní. Analýza aminokyselin kyselého hydrolyzátu a hmotnostní spektrometrie MALD potvrdila složení peptidů.
Peptidy obsahující C-terminální substituované amidy lze připravit způsoby přípravy v pevné fázi substituční reakcí příslušného peptidu z pevné fáze s odpovídajícím aminem. Alternativně lze tyto analogy připravit způsoby syntézy peptidů v roztoku způsobem, kdy narůstající peptidový řetězec se udržuje během reakce v roztoku s organickým rozpouštědlem a vytváří se opakujícími se kopulačními cykly/cykly snímajícími chránící skupiny. Konečným odstraněním chránících skupin postranního řetězce po příslušném přečištění se získá požadovaný peptid. Peptidy obsahující N-terminální substituce (kde například Ri znamená E, CO, nebo E!SO2 (kde Εχ heterocyklus-nižší alkyl) substituovaný hydroxy-nižší alkylovou skupinou a R2 znamená H, jako je 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl nebo 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinethansulfonyl), lze připravit způsobem syntézy uvedeným v PCT přihlášce č.WO 95/04752.
Biologické stanovení při uvolňování růstového hormonu in vitro
a) Disperze krysích buněk hypofýzy
Hypofýzy dospělých samců krys Charles River CD (Wilmington, CA), chovaných za řízených podmínek, byly dispergovány a kultivovány za aseptických podmínek s použitím modifikovaných již známých způsobů (Hoefer M.T. a sp., Mol. Cell. Endocrinol., 35:229 (1984); Ben-Jonathan N. a sp.,
Methods Enzymol., 103:249 (1983); a Heřman M.L. a sp., Endocrinology, 116:410 (1985)). Z usmrcených krys byly hypofýzy vyjmuty, rozřezány a potom vneseny do silikonované scintilační lahvičky pro tekutiny obsahující 2 ml 0,2% trypsinu (Worthington Biochemicals, Freehold, Nj) ve sterilně filtrovaném Krebs-Ringerově hydrogenuhličitanovém pufru • · · · · • · · doplněném 1 % hovězího sérového albuminu, 14 mM glukosy, modifikovaným Eagle médiem (MEM)- vitaminovým roztokem, a MEM aminokyselinami (Gibco Laboratories, Grand Island, NY) (KRBGA) . Veškeré skleněné nádobí se používá silikonované, způsobem popsaným v práci Sayers a sp., Endocrinology 88:1063 (1971). Fragmenty byly inkubovány 35 minut za míchání ve vodní lázni o teplotě 37 °C. Obsahy lahviček potom byly vlity do scintilační lahvičky obsahující 2 ml 0,1 % Dnase (Sigma Chemical Co.,
St.Louis, MO) v KRBGA a inkubovány 2 hodiny za míchání při 37 °C. Po inkubaci byla tkáň dekantována do 15 ml odstřeďovací zkumavky a ponechána usadit se. Médium bylo odstraněno, a rozřezané hypofýzy byly 3 krát promyty 1 ml čerstvého KRBGA. Potom se buňky dispergovaly ve 2 ml 0,05 % LBI (trypsinový inhibitor z fazole měsíčního, Worthington Biochemicals) pomocí jemného natahování a vypuzování fragmentů ze silikonované, plamenem ošetřené Pasteurovy pipety. Pak byly buňky zfiltrovány přes Nylonové síto s průměrem 630 ym (Tetko, Elmsford, NY) do další 15 ml odstřeďovací zkumavky. K promytí první zkumavky bylo použito dalších 2 ml 0,05% roztoku LBI a tento podíl byl přidán po filtraci k podílu ve druhé zkumavce.
b) Buněčná kultura
Dispergované buňky pak byly dále zředěny s asi 15 ml sterilně filtrovaného Dulbecco- modifikovaného Eagle média (GIBCO), doplněného 2,5 % fetálního telecího séra (GIBCO), 3 % koňského séra (GIBCO), 10 % čerstvého krysího séra (uchovávaného v ledu nejvýše 1 hodinu) z hypofyzárních donorů, % MEM ne-esenciálních aminokyselin (GIBCO), a gentamycinem (10 ng/ml, Sigma) a nystatinem (10 000 j/ml, GIBCO). Buňky pak byly vlity do 50 ml extrakční baňky s kulovým dnem s velkým průměrem vstupního otvoru a náhodně naneseny do jamek v hustotě asi 200 000 buněk na jamku (Co-star cluster 24; Rochester • · · ·
Scientific Co., Rochester, Ny). Pak byly buňky kultivovány ve výše uvedeném Dulbecco- médiu ve zvlhčované atmosféře obsahující 95 % vzduchu a 5 % C02 po dobu 4-4 dní při 37 °C.
c) Pokusná inkubace a stanovení IC5o
Ke stanovení hormonální odezvy byly buňky třikrát promyty médiem 199 (GIBCO) k odstranění starého média a k rozptýlení buněk. Každá pokusná jamka obsahovala celkově objem 1 ml média 199 obsahujícího 1 % BSA (frakce V, Sigma) a níže uvedený zpracovaný pokusný vzorek. Každá sloučenina s předpokládanými antagonistickými účinky byla testovaná v jedné 24 jamkové desce pro buněčné kultury. Každé provedení pokusu bylo provedeno trojnásobně. Každá deska obsahovala 8 provedení pokusu, které zahrnovaly: stimulovanou kontrolní skupinu obsahující jeden nM spouštěcího faktoru růstové hormonu (GRF) (1-29)NH2 ; 1 nm somatostatin-inhibovanou kontrolní skupinu v přítomnosti 1 nm GRF (1-29)NH2; a skupiny obsahující 6 dávek daného antagonisty v přítomnosti jak 1 nM SRIF tak 1 nM GRF na jedné desce. Po 3 hodinách při 37 °C v atmosféře vzduch/oxid uhličitý (95/5 %) bylo médium odstraněno a vzorky byly uchovávány při -20 °C až do radioimunostanovení obsahu růstového hormonu. Hodnoty IC50 každého antagonisty vůči 1 nm @ SRIF byly vypočteny pomocí výpočetního programu (SigmaPlot, Jandel Scientific, San Rafael,
CA) s maximem odezvy vztaženým na 1 nm GRF(1-29)NH2stimulovaného kontrolního vzorku. Tyto hodnoty IC50 jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Analog č. IC50 (μΜ) Analog č. IC50 (μΜ)
1 3, 03 30 0,0065
2 0, 04 31 0,0038
3 0, 01 32 0, 012
4 0, 03 33 1,50
5 0, 06 34 0, 42
6 0,9 35 0, 052
7 0, 071 36 1,03
8 3, 96 37 0, 78
9 1,36 38 0, 11
10 0, 62 39 0, 034
11 0,72 40 0, 11
12 0, 056 41 0,21
13 0,11 42 0, 044
14 0,11 43 0,00082
15 0,14 44 0, 021
16 0, 82 45 0, 13
17 1 46 0, 02
18 0, 38 47 0, 053
19 0,11 48 0, 050
20 0,12 49 0,23
21 0, 97 50 0,0011
22 0, 066 51 0, 012
23 0,091 52 0,0026
24 0, 068 53 0,0029
25 0,28 54 0, 029
26 0,38 55 0, 0026
27 0, 041 56 0,0018
28 0, 10 57 0,0059
29 0,0084
• · · · • · · · ·
Je nutné si uvědomit, že přestože je vynález popsán předcházejícím podrobným popisem, tento popis je určen pouze pro jeho další objasnění a žádným způsobem vynález neomezuje jeho rozsah, který je vymezen připojenými patentovými nároky. Další aspekty, výhody a modifikace jsou zahrnuty v připojených patentových nárocích.

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce:
    A1 - A2 - A3 - A4 - Lys - A6 - A7 - A8 -R3, kde
    A1 znamená D- nebo L-isomer aromatické aminokyseliny, nebo nemá žádný význam;
    A2 znamená D-isomer zvolený ze skupiny zahrnující Cys,
    Pen, aromatickou aminokyselinu nebo alifatickou aminokyselinu;
    A3 znamená aromatickou aminokyselinu;
    A4 znamená Trp nebo D-Trp;
    A6 znamená Thr, THr(Bzl), Gly, Ser, Eaa, nebo alifatickou aminokyselinu;
    A7 znamená Cys, Pen, nebo aromatickou nebo alifatickou aminokyselinu;
    A8 znamená D- nebo L-isomer vybraný ze skupiny zahrnující Thr, Ser, aromatickou aminokyselinu nebo alifatickou aminokyselinu;
    každý ze substituentů Ri a R2 nezávisle znamená skupinu zahrnující H nebo substituovaný nižší alkyl, aryl, aryl-nižší • · * · • · • · · ·· · · ··*··· ··· ··· · · ··· · · ··· «· ·· ·· alkyl, heterocyklus, heterocyklus-nižší alkyl, EiSO2 nebo EiCO (kde Ei znamená skupinu zahrnující aryl, aryl-nižší alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklus-nižší alkyl), kde uvedený substituent znamená skupinu zahrnující halogen, nižší alkyl, hydroxy, halogen-nižší alkyl, nebo hydroxy-nižší alkyl; a
    R3 znamená skupinu zahrnující OH, NH2, Ci_i2alkoxy, nebo
    NH-Y-CH2-Z, kde Y znamená Ci_i2uhlovodíkovou skupinu a Z znamená H, OH, CO2H nebo CONH2, nebo R3 společně s karbonylovou skupinou z A8, které jsou vzájemně spojené, se redukují za tvorby skupiny zahrnující H, nižší alkyl, nebo hydroxy-nižší alkyl; s výhradou, že jestliže A2 znamená D-Cys nebo D-Pen, A7 znamená Cys nebo Pen, pak postranní řetězce A2 a A7 jsou spojeny disulfidovou vazbou a jestliže A1 znamená D-Phe nebo p-NO2-Phe;
    A2 znamená D-Cys; A3 znamená Phe nebo Tyr; A6 znamená Thr nebo Val; a A7 znamená Cys; tak A8 znamená β-Nal.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 kde A2 znamená D-Cys, A7 znamená Cys, a A4 * znamená D-Trp.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2 kde A1 znamená L-aromatickou aminokyselinu.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 kde A1 a A3 nezávisle znamenají β-Nal, o-X-Phe(kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
    NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen,
    OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl),
    His, Igl, Tyr(l), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser,
    Tle, Thr (Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , oýXř-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo • ··9· · ·» ·· ·· • · · ···· ···· • · 9 · · 9 9 9 9 • 99 99 9 9 999999
    9 9 9 9 9 9 9 9
    40 · ·’ .........
    NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4 kde A1 znamená β-Nal, Npa, Igl,
    Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe, nebo p-CN-Phe; A3 znamená Tyr,
    Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe;
    Ri znamená skupinu zahrnující H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1piperazinylacetyl, nebo 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5 kde A3 znamená Pal.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 4 vzorce:
    H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    (H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2 (V) ;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    (H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal- NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)β-Na1-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
    H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    (H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    • * ♦ · • * • · • · · ♦ · · · · * * * · · · · · ·····« ·«· · · « · «
    41 .........* ·’ *·
    H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    (H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-O-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    (H) (CH3CO) -Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2 ;
    (H) (CH3CO) -Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    (H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    (H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    (H)' (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinylacetyl) -β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)f^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NIb;
    H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    (H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    • * · « (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    (H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    (H) (CH3CO) -β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH;?; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    (H) (CH3CO) -Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    (H) (CH3CO) Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; r (H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    * ···· t «« »« ·· 9 9 9 9 9 · • · · · · · • » » ·»·*·* • · · · 9 9 • 9 9 9 9 999 ·· 9 9 (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    (H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-3-Nal-NH2;
    H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H2-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Pen-p-Nal-NH2; nebo
    H2-Phe-D-Pen-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
    H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2;
    H2-F5-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2;
    H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-m-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2;
    H2-o-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2;
    H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2;
    H2-F5-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2;
    H2-F5-Phe-D-Cys-2-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2;
    H2-p-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2;
    H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2;
    H2-3-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-Trp-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-3-Nal-NH2;
    H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-Nal-NH2;
    H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2;
    • · · · • · • ·
    H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-Nal-NH2;
    H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Nle-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ile-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys-3-Nal-NH2;
    H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ala-Cys-3-Nal-NH2;
    H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Leu-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ile-Cys-Bip-NH2;
    H2-p-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2;
    H2-Npa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr-NH2;
    H2-m-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2;
    H2-o-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2;
    H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2;
    H2-Cpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2;
    H2-Igl-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Igl-NH2;
    H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2;
    H2-p-Nal-D-Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-3-Nal-NH2;
    H2-p-CN-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-CN-Phe-NH2;
    H2-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2;
    H2-p-Nal-D-Cys-Bta-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-Bpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Bpa-NH2;
    H2-Iph-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Iph-NH2;
    H2-Trp-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-3-Nal-NH2;
    H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-3-Nal-NH2;
    H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2;
    H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cha-Cys-p-Cl-Phe-NH2;
    H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2;
    H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2;
    • · · ·
    H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-P-Nal-NH2; H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
    (H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-3-Nal-NH2;
    (H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-p-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-p-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tyr-NH2;
    H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
    H2-p-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-p-Nal-NH2;
    nebo (H) (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 2 kde A1 znamená D-aromatickou aminokyselinu.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8 kde A1 znamená ϋ-β-Nal, D-o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , Dp-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , D-m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-F5-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D46
    His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Βίρ, D-Npa, nebo D-Pal; A3 znamená β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen,
    OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe(kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,. NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3/ NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, lle, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 9 kde A1 znamená Ο-β-Nal, D-Npa, DIgl, D-Phe, D-p-F-Phe, D-Trp, D-p-Cl-Phe, nebo D-p-CN-Phe; A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, lle, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe; R1 znamená H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10 kde A3 znamená Pal.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 8 vzorce:
    H2-D-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Thr-NH2;
    H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    H2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    H2-D-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
    • ·
    H2-D-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-Nal-NH2; H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys~Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2; H2-D-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-P-Nal-NH2; H2-D-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2; H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2; H2-D-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2; p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2; p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2; nebo (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 2 kde A1 nemá žádný význam, R1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu EiCO, a R2 znamená H.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 13 kde Ri znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu EiCO (kde Ex znamená skupinu zahrnující fenyl, β-naftylmethyl, β-pyridinylmethyl nebo 3indolylmethyl); A3 znamená β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr (Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo Lisomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená • · • ·
    H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14 kde Ri znamená EiCO kde Ei znamená skupinu zahrnující 4-hydroxyfenyl, β-naftylmethyl, nebo fenyl); A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-ClPhe, Igl, nebo p-CN-Phe; R3 znamená NH3.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 15 kde A3 znamená Pal.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 14 vzorce:
    (H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
    (H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    (H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
    (H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    (H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
    (H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cysβ-^1-ΝΗ2;
    I « · · · · • · · · · • ·· · · · ·· • · · • · · · · · (H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys3-Nal-NH2;
    (H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-CysP-Nal-NH2;
    (H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-CysP-Nal-NH2;
    (H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-CysThr-NH2;
    (H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-CysThr-NH2;
    (H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-CysThr-NH2;
    (H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-CysThr-NH2;
    (H) (3-[p-hydroxyfenyl]) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cysp-Nal-NH2;
    (H) ([3-naftyl]propionyl·) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cysp-Nal-NH2;
    (H) ([3-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysThr-NH2;
    (H)(3-fenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys3-Nal-NH2; nebo (H)(3-fenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysThr-NH2;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 2 kde R3 společně s karbonylovou skupinou A8 připojené k tomuto substituentu je v redukovaném stavu ve formě H, nižšího alkylu, nebo hydroxy-nižšího alkylu.
    • 9
  19. 19. Sloučenina podle nároku 18, kde A1 znamená D- nebo L-isomer β-Nal,o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
    NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl),
    His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A3 znamená β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
    NH2, CN, nebo NO2) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2), Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 19 kde A1 znamená D- nebo L-isomer β-Nal, Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe, nebo p-CN-Phe; A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe; Ri znamená H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H a R3 společně s připojenou karboxyskupinou z A8 jsou zredukovány na H nebo CH3OH.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20 kde A3 znamená Pal.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 19 vzorce:
    H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    • · # · » · · 4* ······ ··· ··· · · ··· ·· ··· ·· ·· ·· (H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R- (2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    • · · · * · · ···· · · · * • » * · 4 · · · · ν · · ·· · · ·«♦··· ··· ··· · · ····· ···· ·· ·· 52 (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    • · · « • « i·····» • * » · · * · ·«···· ·· · · < · · • · · ·· ··· ·· ·· ·· (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2RZ 3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    H2-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R(2-naftyl)ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)-ethylamid;
    (H) (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl) -β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H) (CH3CO) -p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H) (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)-ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl) ethylamid;
    ·«··· · ·· ·· •· · · · * * · ♦ · · • · « 4 « · · 4 <
    • · · i · 4· ······ ··· ··· · · ··· ·· ··· «* · · · ·
    H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, -(2-naftyl)ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)-ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)~P~ -Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)-ethylamid;
    H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp~Lys-Thr-Cys-2R, -(2-naftyl)ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)~P~ -Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H) (CH3CO)-Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys~Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    • · · ·
    H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid);
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)-ethylamid;
    H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
    H2~3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; nebo
    H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 1 kde A2 znamená D-aromatickou aminokyselinu nebo D-alifatickou aminokyselinu, A7 znamená aromatickou aminokyselinu nebo alifatickou aminokyselinu, a A4 znamená D-Trp.
    « ·
  24. 24. Sloučenina podle nároku 23 kde Ai znamená L-aminokyselinu a A2 znamená D-aromatickou aminokyselinu.
  25. 25. Sloučenina podle nároku 24 kde Alř A3, a A7, nezávisle znamenají β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A2 znamená ϋ-β-Nal, D-o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
    NH2, CN, nebo NO2) , D-p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-F5-Phe, D-Trp, DDip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I),D-Bta, D-Bip, D-Npa, nebo D-Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu,
    Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená Dnebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 25 kde A1 znamená β-Nal nebo Phe,
    A2 znamená D-Cpa nebo D-Phe; A3 znamená Phe nebo Tyr; A6 znamená Abu, Thr, nebo Val; A7 znamená Phe; a A8 znamená Thr; R7 znamená H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
  27. 27. Sloučenina podle nároku 25 vzorce:
    H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    • · · · «
    • ·
    H2-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H2-3-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    (H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-THr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H2^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys~Val-Phe-Thr-NH2;
    (H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    H2^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    (H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H2^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    (H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
    H2^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2;
    (H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2; nebo (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2;
    »· · · • ·
    H2-P-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-P-Nal-NH2; nebo H2-P-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
    nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
  28. 28. Sloučenina podle nároku 23 kde A1 znamená D-aminokyselinu a A2 znamená D-aromatickou aminokyselinu.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 28 kde A1 a A2, nezávisle znamenají ϋ-β-Nal, D-o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
    NH2, CN, nebo N02) , D-p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-F5-Phe, D-Trp, DDip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa, nebo D-Pal; A3 a A7 znamenají β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo
    NO2) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, Tyr(Bzl), nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená Dnebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , o-X-Phe (kde X znamená H,; ;OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
  30. 30. Sloučenina podle nároku 29 kde A1 znamená Ο-β-Nal nebo D-Phe; A2 znamená D-Cpa nebo D-Phe; A3 znamená Phe nebo Tyr; A6 Thr nebo Val; A7 znamená Phe; a A8 znamená Thr; Ri znamená H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo
    4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
    • · · · • ·
  31. 31. Sloučenina podle nároku 29 vzorce:
    H2-D-3-Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2-D-3-Nal-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; H2-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2-D-p-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; nebo H2-D-3-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-3-Nal-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
CZ19991963A 1997-12-04 1997-12-04 Antagonisté somatostatinu CZ196399A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19991963A CZ196399A3 (cs) 1997-12-04 1997-12-04 Antagonisté somatostatinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ19991963A CZ196399A3 (cs) 1997-12-04 1997-12-04 Antagonisté somatostatinu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ196399A3 true CZ196399A3 (cs) 2000-08-16

Family

ID=5464121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19991963A CZ196399A3 (cs) 1997-12-04 1997-12-04 Antagonisté somatostatinu

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ196399A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9133262B2 (en) Somatostatin antagonists
Veber et al. Conformationally restricted bicyclic analogs of somatostatin.
Rivier et al. New effective gonadotropin releasing hormone antagonists with minimal potency for histamine release in vitro
JP4264762B2 (ja) ソマトスタチン類似体
US5084555A (en) An octapeptide bombesin analog
DK174920B1 (da) Octapeptidsomastatinanloger, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt en farmaceutisk præparat
EP0395417B1 (en) Linear somatostatin analogues
EP0301087B1 (en) Peptide
US5877277A (en) Octapeptide bombesin analogs
JP3983806B2 (ja) ソマトスタチンの環状ペプチド類似体
JPS61293997A (ja) 生活性リジン含有オクタペプチド及びその調整方法
JPS60109600A (ja) 環状ヘキサペプチド，ソマトスタチン類似体
IE47421B1 (en) Somatostatin analogs,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0017746B1 (en) Peptides having somatostatin activity, compositions comprising them and process for making the peptides
US4486415A (en) Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
WO2001044273A2 (en) Receptor-selective somatostatin analogs
KR100629013B1 (ko) Ｉｇｆ-ⅰ 및 -ⅱ를 억제하는 ｇｈ-ｒｈ의 길항 유사체
EP0215171A2 (en) Peptides
IE50364B1 (en) Cyclic hexapeptide somatostatin analogs,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5633263A (en) Linear somatostatin analogs
AU6200000A (en) Somatostatin agonists
EP0214872A2 (en) Somatostatin analoge
JPS6241240B2 (cs)
CZ196399A3 (cs) Antagonisté somatostatinu
JP3553062B2 (ja) ニューロメジンｂ受容体拮抗物質

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic