CZ196399A3 - Antagonisté somatostatinu - Google Patents
Antagonisté somatostatinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ196399A3 CZ196399A3 CZ19991963A CZ196399A CZ196399A3 CZ 196399 A3 CZ196399 A3 CZ 196399A3 CZ 19991963 A CZ19991963 A CZ 19991963A CZ 196399 A CZ196399 A CZ 196399A CZ 196399 A3 CZ196399 A3 CZ 196399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cys
- trp
- lys
- phe
- nal
- Prior art date
Links
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 title abstract description 12
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 title abstract description 10
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 title abstract description 10
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 title abstract description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 181
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 99
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 99
- -1 aromatic amino acid Chemical class 0.000 claims description 98
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 28
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 16
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims description 10
- XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N D-Cysteine Chemical compound SC[C@@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- PDRJLZDUOULRHE-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-pyridin-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- NQIHMZLGCZNZBN-PXNSSMCTSA-N Trp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)N)C(O)=O)=CNC2=C1 NQIHMZLGCZNZBN-PXNSSMCTSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- AHEJURHRYJPYST-UHFFFAOYSA-N n-ethylnaphthalen-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NCC)=CC=C21 AHEJURHRYJPYST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 3
- 101100366282 Mus musculus Spats1 gene Proteins 0.000 claims 2
- 101100443249 Caenorhabditis elegans dig-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 28
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 8
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 8
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 8
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 8
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004582 dihydrobenzothienyl group Chemical group S1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N alpha-aminobutyric acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- WBZIGVCQRXJYQD-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CSC=N1 WBZIGVCQRXJYQD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- KFGRVLINLVVMJA-MITYVQBRSA-N chembl440262 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFGRVLINLVVMJA-MITYVQBRSA-N 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 108010056001 somatotropin releasing hormone (1-29) Proteins 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYQCGLBWQJ-YPMHNXCESA-N (2S,3R)-2-[benzyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyloxy]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)ON([C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LPNYRYQCGLBWQJ-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- BETBOAZCLSJOBQ-LLVKDONJSA-N (2r)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 BETBOAZCLSJOBQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(1-benzothiophen-3-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CSC2=C1 YPJJGMCMOHDOFZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YYTDJPUFAVPHQA-VKHMYHEASA-N (2s)-2-amino-3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F YYTDJPUFAVPHQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PRAWYXDDKCVZTL-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-difluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C(F)=C1 PRAWYXDDKCVZTL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QFGMPXZFCIHYIR-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3,5-difluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 QFGMPXZFCIHYIR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KWIPUXXIFQQMKN-VIFPVBQESA-N (2s)-2-amino-3-(4-cyanophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(C#N)C=C1 KWIPUXXIFQQMKN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PXFXXRSFSGRBRT-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(1,3-thiazol-2-yl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=NC=CS1 PXFXXRSFSGRBRT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SFKCVRLOYOHGFK-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(3,4,5-trifluorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 SFKCVRLOYOHGFK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RIJNIVWHYSNSLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylazaniumyl)acetate Chemical compound C1=CC=C2CC(NCC(=O)O)CC2=C1 RIJNIVWHYSNSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)(C)C1=CC=CC=C1 HTCSFFGLRQDZDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHQTNKPTXDNRM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(2,4-dichlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl GWHQTNKPTXDNRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCRCTMDYITATC-QMMMGPOBSA-N 2-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1F NYCRCTMDYITATC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000006088 2-oxoazepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 4-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PZNQZSRPDOEBMS-QMMMGPOBSA-N 4-iodo-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(I)C=C1 PZNQZSRPDOEBMS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 101000633010 Rattus norvegicus Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 102100029563 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 101800004701 Somatostatin-28 Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710154918 Trigger factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004600 benzothiopyranyl group Chemical group S1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004989 laser desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N naphthalen-2-yl-3-alanine Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004052 somatostatin receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000586 somatostatin receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N somatostatin-28 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-UHFFFAOYSA-N srif Chemical compound N1C(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(C)N)CSSCC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000006089 thiamorpholinyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004589 thienofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000004587 thienothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CS2)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N β-cyclohexyl-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Antagonisty somatostatinu které mají na druhémzbytku D -
aminokyselinu.
Description
Antagonisté somatostatinu
Oblast techniky
pl/ /wVynález se týká nové třídy analogů somatostatinu které mají antagonistické účinky na receptory somatostatinu.
Dosavadní stav techniky
Přirozený somatostatin zahrnuje jak 14-aminokyselinovou isoformu (somatostatin-14) tak 28-aminokyselinovou isoformu (somatostatin-28)(Heřman a sp., Neuroendocrinology, 45:429-436 (1987)). Vzhledem ke krátkému poločasu přirozeného somatostatinu byly vyvinuty různé analogy somatostatinu, například pro léčení akromegalie (Raynor a sp., Molecular Pharmacol., 43:838 (1993)). Bylo identifikováno a popsáno pět charakteristických receptorů somatostatinu (Hoyer a sp., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., 350:441 (1994). Somatostatin má různé účinky, které zhrnují modulaci uvolňování hormonů, například růstového hormonu, glukagonu, insulinu, amylinu a uvolňování neuropřenašeče. Některé z těchto účinků jsou spojeny s vazbou na specifický receptor somatostatinu. Například inhibice růstového hormonu je přisuzována receptorů somatostatinu typu-2 (SSTR-2) (Raynor a sp., Molekular Pharmacol., 43:838 (1993); Lloyd a sp., Am.J.Physiol., 268:G102 (1995)), zatímco inhibice insulinu je přisuzována receptorů somatostatinu typu-5 (SSTR-5) (Coy a sp., 197:366371 (1993)). Předložený vynález se týká nové třídy analogů somatostatinu které mají antagonistické účinky na receptory somatostatinu.
Podstata vynálezu
Vynález je charakterizován sloučeninou obecného vzorce:
• · · · • · · • · · A l-A2-A3-A4-Lys-A6-A1-A8-R3 /
r2 kde
A1 znamená D- nebo L-isomer aromatické aminokyseliny, nebo nemá žádný význam;
A2 znamená D-isomer zvolený ze skupiny zahrnující Cys,
Pen, aromatickou aminokyselinu nebo alifatickou aminokyselinu;
A3 znamená aromatickou aminokyselinu;
A4 znamená Trp nebo D-Trp;
A6 znamená Thr, THr(Bzl), Gly, Ser, některou Eaa, nebo některou alifatickou aminokyselinu;
A7 znamená Cys, Pen, nebo aromatickou nebo alifatickou aminokyselinu;
A8 znamená D- nebo L-isomer vybraný ze skupiny zahrnující Thr, Ser, aromatickou aminokyselinu nebo alifatickou aminokyselinu;
každý ze substituentů R1 a R2 nezávisle znamená skupinu zahrnující H nebo substituovaný (například jednou až čtyřikrát) nižší alkyl, aryl, aryl-nižší alkyl, heterocyklus, heterocyklus-nižší alkyl, E1SO2 nebo EiCO (kde Ei znamená skupinu zahrnující aryl, aryl-nižší alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklus-nižší alkyl), kde uvedený substituent znamená skupinu zahrnující halogen, nižší alkyl, hydroxy, halogen-nižší alkyl, nebo hydroxy-nižší alkyl; a
R3 znamená skupinu zahrnující OH, NH2, Ci-i2alkoxy, nebo NH-Y-CH2-Z, kde Y znamená Ci_i2uhlovodíkovou skupinu a Z znamená H, OH, CO2H nebo CONH2, nebo R3 společně s karbonylovou skupinou z A8, které jsou vzájemně spojené, se redukují za tvorby skupiny zahrnující H, nižší alkyl, nebo hydroxy-nižší alkyl; s výhradou, že jestliže A2 znamená D-Cys nebo D-Pen, A7 znamená Cys nebo Pen, pak postranní řetězce A2 a A7 jsou spojeny disulfidovou vazbou a jestliže A1 znamená D-Phe nebo p-NO2-Phe; A2 znamená D-Cys; A3 znamená Phe nebo Tyr; A6 znamená Thr nebo Val; a A7 znamená Cys; tak A8 znamená β-Nal.
V jednom provedení podle vynálezu A2 znamená D-Cys, A7 znamená Cys, a A4 znamená D-Trp. V dalším provedení A1 znamená L-aromatickou aminokyselinu.
V ještě dalším provedení vynálezu A1 a A3 nezávisle znamenají β-Nal, o-X-Phe(kde X znamená H, OH, CH3, halogen,
OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(l), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr (Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
NH2, CN, nebo N02) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal. V ještě dalším provedení vynálezu A1 znamená β-Nal, Npa, Igl, Phe, p-F-Phe,
Trp, p-Cl-Phe, nebo p-CN-Phe; A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal;
A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β• · • · • · • · · * • · · · · « • ·· ·«· ··’ • · · « • · · · · · ·
Nal, Tyr, Dip, pCl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe; Ri znamená skupinu zahrnující H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
V dalším provedení podle vynálezu A1 znamená D-aromatickou aminokyselinu. V ještě dalším provedení vynálezu A1 znamená ϋ-β-Nal, D-o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
NH2, CN, nebo N02) , D-p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, D-Trp,
D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, DBip, D-Npa, nebo D-Pal; A3 znamená β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H,
OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , Tyr(Bzl), Igl, nebo β-Nal.
V ještě dalším provedení vynálezu A1 znamená ϋ-β-Nal, DNpa, D-Igl, D-Phe, D-p-F-Phe, D-Trp, D-p-Cl-Phe, nebo D-p-CN-Phe; A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe; R1 znamená H, CH3CO,
4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo 4—(2— -hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
• · • · ·· ··· ···
V ještě dalším provedení podle vynálezu, A1 nemá žádný význam, R1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu EiCO, a R2 znamená Η. V ještě dalším provedení Ri znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu EiCO kde Ex znamená skupinu zahrnující fenyl, β-naftylmethyl, β-pyridinylmethyl nebo 3-indolylmethyl); A3 znamená β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
NH2, CN, nebo NO2), F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02), Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
V ještě dalším provedení R1 znamená EiCO kde Ei znamená skupinu zahrnující 4-hydroxyfenyl, β-naftylmethyl, nebo fenyl); A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe; R3 znamená NH2.
V ještě dalším provedení je R3 společně s karbonylovou skupinou A8 připojenou k tomuto substituentu v redukovaném stavu, ve formě H, nižšího alkylu, nebo hydroxy-nižšího alkylu. V ještě dalším provedení A1 znamená D- nebo L-isomer β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, • · · · • · « · · · · ··· • · ♦····· • ·· ·· ·· ··· ··· ··· · ··· · · ··· ·· ··
Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A3 znamená β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,
NH2, CN, nebo NO2) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2), Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
V ještě dalším provedení A1 znamená D- nebo L-isomer βNal, Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe, nebo p-CN-Phe; A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A3 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe; RT znamená H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo 4-(2-hydroxyethyl)-l-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H a R3 společně s připojenou karboxyskupinou z A8 jsou zredukovány na H nebo CH3OH.
V dalším provedení, A2 znamená D-aromatickou aminokyselinu nebo D-alifatickou aminokyselinu, A7 znamená aromatickou aminokyselinu nebo alifatickou aminokyselinu, a A4 znamená DTrp. V dalším provedení A1 znamená L-aminokyselinu a A2 znamená D-aromatickou aminokyselinu. V ještě dalším provedení, A1, A3, a A7, nezávisle znamenají β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A2 znamená Ο-β-Nal, D-o-X-Phe (kde X znamená H, OH, • · · β··· · ♦ * · • · ······· • ·· ·· ·· ······ ··· · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ··
CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2/ CN, nebo N02) , D-F5-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I),
D-Bta, D-Bip, D-Npa, nebo D-Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02), m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , Tyr(Bzl), Igl, nebo β-Nal.
V ještě dalším provedení A1 znamená β-Nal nebo Phe, A2 znamená D-Cpa nebo D-Phe; A3 znamená Phe nebo Tyr; A6 znamená Abu, Thr, nebo Val; A7 znamená Phe; a A8 znamená Thr; Ri znamená H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo
4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
V jiném dalším provedení A1 znamená D-aminokyselinu a A2 znamená D-aromatickou aminokyselinu.
V ještě dalším provedení, A1 a A2, nezávisle znamenají D-β-Nal, D-o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen,
OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , D-F5-Phe, D-Trp, D-Dip,
D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip,
D-Npa, nebo D-Pal; A3 a A7 znamenají β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo
N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, • · · · • ·
Npa, Tyr(Bzl), nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
V ještě dalším provedení A1 znamená ϋ-β-Nal nebo D-Phe; A2 znamená D-Cpa nebo D-Phe; A3 znamená Phe nebo Tyr; A6 Thr nebo Val; A7 znamená Phe; a A8 znamená Thr; R3 znamená H, CH3CO,
4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo
4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
Příklady sloučenin podle vynálezu zahrnují následující sloučeniny:
H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2, (analog č.2);
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2, (analog č.5) ;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2, (analog
č.3) ;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal- NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
•« · ···· · · · · • · ··· · *» · · • ·· ·· ·· ·«*··· ··· ··· · · ·«··· ····· ···· (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-3~Nal-NH2;
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-3~Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
(H) (CH3CO) Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys~Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-3-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.4);
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
• · • ·
• · 9 (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
(H) (CH3CO)-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
H2-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H) (CH3CO)-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H) (CH3CO)-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-3-Nal-NH2;
··· · · · · · • ··· ·»«· (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(analog č. 6) ;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-3-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys~p-Nal-NH2;
H2-P-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Pen-p-Nal-NH2; nebo
H2-Phe-D-Pen-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;
H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2 (analog č.10);
H2-F5-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2 (analog č.11);
* ·
2-2 ····· ···
H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.13);
H2-m-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2 (analog č.14);
H2-o-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2 (analog č.15);
H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2 (analog č.12);
H2-F5-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2 (analog č.16);
H2-F5-Phe-D-Cys-2-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2 (analog č.17);
H2-p-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2 (analog č.19);
H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-P-Nal-NH2 (analog č.20);
H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2 (analog č.21);
H2-3-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.22);
H2-Trp-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-3-Nal-NH2 (analog č.24);
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-Nal-NH2 (analog č.25);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2 (analog č.28);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.29);
H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-3-Nal-NH2 (analog č.30);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Nle-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.31);
• « • · · · • · · • · »
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ile-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.32);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.33);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ala-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.34);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Leu-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.35);
H2-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ile-Cys-Bip-NH2 (analog č.36);
H2-p-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2 (analog č.38);
H2-Npa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr-NH2 (analog č.39);
H2-m-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2 (analog č.40);
H2-o-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2 (analog č.41);
H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2 (analog č.42);
H2-Cpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2 (analog č.43);
H2-Igl-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Igl-NH2 (analog č.44);
H2-P-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2 (analog č.45);
H2-p-Nal-D-Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.46);
H2-p-CN-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-CN-Phe-NH2 (analog č.47);
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2 (analog č.48);
• · · φφφ* * ’ * » » · >··»»» ·· Φ Φ ·· Φ ·» « » Φ Φ
Φ · Φ ΦΦΦ · Φ 14 ··· “ ·“ '.....
H2-p-Nal-D-Cys-Bta-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH-, (analog č.49);
H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.50);
H2-Bpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Bpa-NH2 (analog č.52);
H2-Iph-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Iph-NH2 (analog č.53);
H2-Trp-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.54);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.55);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2 (analog č.56);
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2 (analog č. 57) ;
H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cha-Cys-p-Cl-Phe-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p~Nal-NH2; H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
(H) (CH3CO) -p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;
H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-p-Nal-NH2;
··· · · ·· ·· (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tyr-NH2;
H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-3-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-p-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl) -NH2; H2-D-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2; H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Thr-NH2; H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2, (analog č.9);
H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;
H2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-D-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D^-Nal-NH2, (analog č.2 6);
H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2, (analog č.27);
H2-D-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2, (analog č.37);
H2-D-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2, (analog č.18);
H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys^-Nal-NH2, (analog č.51);
H2-D-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2, (analog č.7);
p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2; p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
k · · » · · • · · « • · « (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-nh2;
(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cysp-Nal-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cysp-Nal-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cysp-Nal-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cysp-Nal-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-CysThr-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-CysThr-NH2;
• · (H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-CysThr-NH2;
(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-CysThr-NH2;
(H) (3-[p-hydroxyfenyl]) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys3-Nal-NH2;
(H) ([3-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cysp-Nal-NH2;
(H) ([3-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysThr-NH2;
(H)(3-fenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysP-Nal-NH2;
(H)(3-fenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysThr-NH2;
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO)-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R- (2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
• · « · • ·
(Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
• ·
(Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
• ·
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, -(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, -(2-naftyl)ethylamid;
• · · · (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO)-Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid);
• · • ·
(Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid; H2-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;
H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;
H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-3-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2, (analog č. ) (H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-THr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H) (CH3CO) -β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NI^;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
• · • · · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · ····· ····· (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-P-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2;
(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2;
(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2; nebo (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2;
H2^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2, (analog č.23);
H2^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D^-Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D^-Nal-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2, (analog č.8); nebo
H2-D^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
S výjimkou N-terminální aminokyseliny, všechny zkratky aminokyselin (například Ala nebo A2) uvedené v této přihlášce znamenají strukturu -NH-CH(R)-CO-, kde R znamená postranní řetězec aminokyseliny (například CH3 pro Ala). U N-terminální aminokyseliny tato zkratka znamená strukturu =N-CH(R)-C0-, kde R znamená postranní řetězec aminokyseliny. Pen, β-Ala, Gaba,
Nle, Nva, Pal, F5-Phe, 2,4-dichlor-Phe, Cpa, β-Nal, β-1-Nal, Abu, Dip, 2-Pal, Bip, Npa, Igl, Bta, Tle, Bpa, Iph, Cha, Thr(Bzl), Tyr(Bzl), a Aib znamenají odpovídající zkratky pro následující a-aminokyseliny: penicilamin, kyselina 3aminopropionová, kyselina 3-aminomáselná, norleucin, norvalin, β-(3-pyridyl)-alanin, β-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-alanin, β-(2,4-dichlorfenyl)-alanin, β-(4-chlorfenyl)-alanin, β-(2-naftyl)-alanin, β-(1-naftyl)-alanin, kyselina 2-aminomáselná, 3, 3'-difenylalanin, β-(2-pyridyl)-alanin,
4,4'-bifenylalanin, p-NO2-fenylalanin, 2-indanylglycin, 3-benzothienylalanin, a-(terč.butyl)-glycin, 4-brom-fenylalanin, 4-jod-fenylalanin, β-(cyklohexyl)-alanin, O-benzyl-threonin, O-benzyl-tyrosin, a kyselina 2-amino-isomáselná. Tyr(I) znamená jodovaný tyrosinový zbytek (například 3-I-Tyr,
5-I-Tyr, 3,5-I-Tyr), kde jod může být radioaktivní isotop, například I125, Ii27, nebo Ii3i. Alifatická aminokyselina znamená α-aminokyselinu s jedním nebo se dvěma postranními řetězci, které nezávisle znamenají přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce o 1-6 atomech uhlíku. Příklady alifatických aminokyselin zahrnují Ala, Aib, Val, Leu, Tle, Ile, Nle, Nva, nebo Tibu. Aromatická aminokyselina znamená a-aminokyselinu jejíž postranní řetězec je tvořen neutrálním (například ani kyselým ani bázickým) aromatickým substituentem jako je například substituovaná nebo nesubstituovaná fenylová skupina, naftylová skupina nebo heterocyklická skupina (například pyridyl nebo indolyl). Příklady aromatických aminokyselin zahrnují Phe, p-X-Phe (kde X znamená halogen [například F, Cl, Br, nebo I], OH, OCH3, CH3, nebo N02) , o-X-Phe (kde X znamená halogen, OH, OCH3, CH3, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená halogen, OH, OCH3, CH3, nebo N02) , His, Pal, Trp, β-Nal,
2,4-dichlor-Phe, Tyr(I), β-(3,4,5-trifluorfenyl)-alanin,
Bta, β-(3-kyanfenyl)alanin, β-(4-kyanfenyl)-alanin β-(3, 4-difluorfenyl)-alanin, β-(3,5-difluorfenylú-alanin, β-(2-fluorfenyl)-alanin, β-(4-thiazolyl)-alanin, Bip, Dip, Npa, Igl, Bpa, Iph, homofenylalanin, 2-Pal, β-(4-pyridyl)-alanin, β-(4-thiazolyl)-alanin, β-(2-thiazolyl)-alanin, para-(CF3)-fenylalanin, a F5-Phe. Výraz Eaa znamená aminokyselinu vzorce -NH-[CH (R) ]n,-CO- (kde n je 2-6 a R znamená H, nižší alkylovou skupinu, nebo hydroxy-nižší alkylovou skupinu). Příklady Eaa zahrnují β-Ala a Gaba.
Výraz nižší alkyl použitý v tomto textu znamená nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1-6 atomech uhlíku. Příklady nižších alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terč.butyl, isobutyl, sek.butyl, a podobně.
Výraz aryl použitý v tomto textu zahrnuje každý stabilní monocyklický, bicyklický, nebo tricyklický kruh (kruhy) o až 7 členech v každém kruhu, kde alespoň jeden kruh je aromatický. Příklady arylových skupin zahrnují fenyl, naftyl, anthracenyl, bifenyl, tetrahydronaftyl, indalyl, fenanthrenyl a podobně.
Výraz heterocyklyl použitý v tomto textu znamená stabilní 5- až 7-členný monocyklický nebo stabilní 8- až 11členný bicyklický nebo stabilní 11- až 15-členný tricyklický heterocyklický kruh, který je buď nasycený nebo nenasycený, a který obsahuje atomy uhlíku a od jednoho do čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující N, O a S a zahrnuje každou bicyklickou skupinu ve které je kterýkoli z výše definovaných heterocyklických kruhů kondenzovaný na benzenové jádro. Tento heterocyklický kruh může být připojen přes kterýkoliv heteroatom nebo atom uhlíku, kdy po připojení vznikne stabilní struktura. Příklady těchto heterocyklických skupin zahrnují , ·* * * ale nejsou omezeny jen na ně, azepinyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl,, benzofurazanyl, benzopyranyl, benzothiopyranyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, chromanyl, cinnolinyl, dihydrobenzofuryl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzothiopyranyl, dihydrobenzothiopyranyl-sulfon, furyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, indolinyl, indolyl, isochromanyl, isoindolinyl, isochinolinyl, isothiazolidinyl, isothiazolyl, isothiazolidinyl, morfolinyl, naftyridinyl, oxadiazolyl, 2oxoazepinyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxopiperidinyl, 2oxopyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, pyridyl, N-oxidpyridyl, chinoxalinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, thiamorfolinyl, thiamorfolinyl-sulfoxid, thiazolyl, thiazolinyl, thienofuryl, thienothienyl, thienyl, a podobně.
Výraz substituovaný použitý v tomto textu znamená výše uvedenou chemickou skupinu (například nižší alkyl, heterocyklus, aryl, cykloalkyl, atd.) substituovanou jedním až čtyřmi výše uvedenými substituenty (například halogenem, hydroskupinou, nižší alkylovou skupinou, atd.) Tento substituent může být připojen ke kterémukoli atomu v dané chemické skupině.
Struktura 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinacetylové skupiny a
4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonylové skupiny jsou v uvedeném pořadí následující:
• *·4 «· « ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných soli. Tyto farmaceuticky přijatelné soli zahrnuji adični soli s anorganickými kyselinami jako je hydrochlorid, síran, fosforečnan, difosforečnan, hydrobromid a dusičnan, nebo soli s organickými kyselinami, jako je acetat, maleat, fumarat, vínan, sukcinat, citrát, laktat, methansulfonat, p-toluensulfonat, pamoat, salicylat, oxalat, a stearat. V rozsahu tohoto vynálezu jsou, v případech kdy je to možné, rovněž soli vzniklé účinky baží jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí jsou uvedeny v práci Pharmaceutical Salts,
J.Pharm.Sci.,66:1 (1977).
Jestliže je aminokyselinový zbytek opticky aktivní, rozumí se jím pokud není uvedeno jinak L-isomer. Ve vzorcích uvedených výše není znázorněna disulfidická vazba mezi thiolovou skupinou postranního řetězce zbytku A2 (například Cys, Pen, D-Cys, nebo D-Pen) a thiolovou skupinou postranního řetězce zbytku A7 (například Cys nebo Pen).
Peptidy podle vynálezu lze použít k podpoře uvolňování růstového hormonu nebo insulinu daného subjektu (například savce jako je člověk, pacient). Tyto peptidy jsou tedy vhodné pro léčení stavů, při kterých je prospěšné podporovat uvolňování růstového hormonu nebo insulinu. Peptidy podle vynálezu lze také použít pro zlepšení hojivosti ran nebo pro podporu angiogeneze. Peptidy podle vynálezu obsahující Tyr(I) zbytek lze použít k zobrazování buněk obsahujících receptory somatostatinu. Tyto peptidy podle vynálezu lze použít buď in vivo k detekci buněk obsahujících receptory somatostatinu (například rakovinových buněk), nebo in vitro jako radioligand ve stanovení vazby na receptor somatostatinu. Peptidy podle • · • · · · · · • ·· ··· · · · • · · · • · · · · ·« vynálezu lze tak použít jako vektory na cílové buňky s radioaktivními isotopy.
Terapeuticky účinné množství peptidu podle vynálezu s farmaceuticky přijatelným nosným prostředkem (například s uhličitanem hořečnatým, laktosou nebo fosfolipidem, se kterým může terapeuticky účinná sloučenina vytvářet micely) mohou tvořit léčivý přípravek (například ve formě pilulky, tablety, tobolky nebo tekutiny) určený k podání (například orálnímu, intravenóznímu, transdermálnímu, pulmonárnímu nebo intratracheálnímu), subjektu pro který je podání tohoto peptidu žádoucí. Uvedená pilulka, tableta nebo tobolka mohou být potaženy prostředkem schopným chránit přípravek před účinky žaludečních nebo intestinálních enzymů v žaludku subjektu, a to po dostatečně dlouhou dobu, umožňující průchod přípravku v nezměněné formě až do tenkého střeva subjektu. Léčivý přípravek může také být ve formě biodegradovatelného nebo nebiodegradovatelného přípravku s řízeným uvolňováním určeným pro subkutánní nebo intramuskulární podání. Viz například
U.S.patenty č.3,773,919 a 4,767,628 a PCT přihláška Č.W094/00148. Ke kontinuálnímu podání léčivého přípravku lze použít implantovanou nebo vnější pumpu (například pumpa Infusaid™ ) .
Dávka peptidu podle vynálezu pro léčení výše uvedených chorob nebo poruch je různá v závislosti na způsobu podání, věku a tělesné hmotnosti subjektu, stavu subjektu určeného k léčení a závěrečně ji určuje ošetřující lékař nebo veterinář.
Toto množství peptidu určené ošetřujícím lékařem nebo veterinářem se nazývá terapeuticky účinné množství.
Rozumí se, že vynález zahrnující peptid mající výše uvedený generický vzorec, zahrnuje jeho použití jak k při • · · · léčení chorob nebo poruch souvisejících s potřebou podpory uvolňování růstového hormonu nebo insulinu, tak jeho použití pro detekci receptorů somatostatinu například radioisotopovým zobrazováním.
Další vlastnosti a výhody vynálezu budou zřejmé z následujícího podrobného popisu a z připojených patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Podrobný popis vynálezu
Předpokládá se, že pracovník v oboru bude na základě uvedeného popisu schopen využít vynález v jeho největším rozsahu. Následující specifická provedení vynálezu je třeba pokládat pouze jako příklady pro další objasnění vynálezu a vynález žádným způsobem neomezují.
Všechny technické a vědecké termíny použité v tomto textu mají, pokud není uvedeno jinak, významy obvykle používané v oborech ke kterým má tento vynález vztah. Veškeré publikace, patentové přihlášky, patenty a další v textu citované práce jsou včleněny do textu odkazem.
Syntézy
Oblast syntéz peptidů s krátkým řetězcem je v oboru peptidů dobře zpracovaná. Viz například Stewart a sp., Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Co., 2.vydání, 1984). Dále je uveden popis syntézy D-0-Nal-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2 a D-p-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2.
• · · · • ·
Další peptidy podle vynálezu budou pracovníci v oboru schopní připravit obdobným způsobem.
a) Syntéza H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-3-Nal-NH2
1) Boc-p~naftylalanin-S-methylbenzyl-D-cystein-3-pyridyl-2-alanin-D-tryptofan-Ne-benzyloxykarbonyl-lysin-valin-S-methylbenzyl-cystein-p-naftylalanin-benzhydrylaminová pryskyřice.
Benzhydrylamin-polystyrenová pryskyřice (Advanced ChemTech, lne., Louisville, KY) (1,2 g;0,5 mmol) v chloridové iontové formě se vnese do reakční nádobky peptidového syntetizátoru Advanced ChemTech™ naprogramovaného na následující reakční cyklus: (a) methylenchlorid; (b) 33% kyselina trifluoroctová v methylenchloridu (2krát, 1 minutu a 25 minut);(c) methylenchlorid; (d) ethanol; (e) methylenchlorid; a (f) 10% triethylamin v chloroformu.
Zneutralizovaná pryskyřice se míchá s Βοο-Ο-β-naftyl-alaninem a diisopropylkarbodiimidem (1,5 mmol každé složky) v methylenchloridu 1 hodinu, a vzniklá aminokyselinová pryskyřice se pak zpracuje stupni (a) až (f) výše uvedeného cyklického promývacího programu. Stejným způsobem lze úspěšně provést kopulaci následujících aminokyselin: Boc-S-methylbenzyl-Cys, Boc-Val, Boc-Ne-benzyloxykarbonyl-lysin, Boc-D-Trp, Boc-Pal, a Boc-S-methylbenzyl-D-Cys a Βοο-β-Nal. Po promytí a vysušení váží kompletovaná pryskyřice 2,0 g.
2) β-naf tylalanin-c[D-cystein-3-pyridyl-2-alanin-D-tryptofan: lysin-valin-cystein]^-naftylalanin-NH2 • *
Kompletovaná pryskyřice připravená způsobem podle odstavce (1) (1,0 g, 0,25 mmol) se při 0 °C smísí s anisolem (5 ml), dithiothreitolem (100 mg) a bezvodým fluorovodíkem (35 ml) , a směs se míchá 45 minut. Přebytek fluorovodíku se rychle odpaří v proudu suchého dusíku, a vysrážený volný peptid se promyje etherem. Surový peptid se pak rozpustí v 500 ml 90% kyseliny octové a k roztoku se přidává koncentrovaný roztok I2/MeOH až do tvorby trvalého, hnědého zbarvení. Přebytek I2 se odstraní přídavkem kyseliny askorbové a získaný roztok se zahustí odpařením na malý objem, který se nanese na sloupec (2,5 x 90 cm) Sephadexu™ G-25a provede se eluce pomocí 50%
AcOH. Frakce obsahující hlavní složku, při zjišťování pomocí absorpce v ultrafialovém světle (UV) a chromatografií na tenké vrstvě, se spojí, spojený podíl se odpaří na malý objem a nanese se na sloupec (1,5 x 70 cm) Vydac™ okcdecylsilanisovaný oxid křemičitý (10-15 ym). Pak se provede lineární gradientově eluce pomocí acetonitrilu v 0,1% roztoku kyseliny trifluoroctové ve vodě. Frakce se hodnotí chromatografií na tenké vrstvě (TLC) a analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) a spojí se způsobem vedoucím k maximální čistotě.Opakovanou lyofilizací roztoku se zbavením vody získá požadovaný produkt ve formě bílého, vločkovitého prášku. Tento produkt, jak bylo zjištěno HPLC a TLC je homogenní. Složení oktapeptidu bylo potvrzeno analýzou aminokyselin kyselého hydrolyzátu a hmotnostní spektrometrií s desorpcí laserem za přítomno,-sti matrice (MALD) .
b)' Syntéza H2-D-p-Nal-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2
1) Βοο-β-D-naftylalanin-D-4-chlorfenylalanin-O- '
-dichlorbenzyl-tyrosin-D-tryptofan-Ne -benzyloxy-; . karbonyl-lysin-valin-S-fenylalanin-O-benzyl-threonin-benzhydrylaminová pryskyřice.
Benzhydrylamin-polystyrenová pryskyřice (Advanced ChemTech™ , lne.) (1,2 g;0,5 mmol) v chloridové iontové formě se vnese do reakční nádobky peptidového syntetizátoru Advanced ChemTech™ naprogramovaného na následující reakční cyklus: (a) methylenchlorid; (b) 33% kyselina trifluoroctová v methylenchloridu (2krát, 1 minutu a 25 minut);(c) methylenchlorid; (d) ethanol; (e) methylenchlorid; a (f) 10% triethylamin v chloroformu.
Zneutralizovaná pryskyřice se míchá s Boc-O-benzylthreoninem a diisopropylkarbodiimidem (1,5 mmol každé složky) v methylenchloridu 1 hodinu, a vzniklá aminokyselinová pryskyřice se pak zpracuje stupni (a) až (f) výše uvedeného cyklického promývacího programu. Stejným způsobem lze úspěšně provést kopulaci následujících aminokyselin: Boc-fenylalanin, Boc-Val, Boc-Ne-benzyloxykarbonyl-lysin, Boc-D-Trp, Boc-O-dichlorbenzyl-Tyr, a Boc-D-4-chlorfenylalanin a Βοο-β-D-Nal. Po promytí a vysušení váží kompletovaná pryskyřice 2,1 g.
2) β-D-naftylalanin-D-4-chlorfenylalanin-tyrosin-D-tryptofan-lysin-valin-fenylalaninthreonin-NH2 .'.. Peptidová pryskyřice připravená podle odstavce (1) se /f podrobí štěpení*pomocí HF jak je uvedeno výše. Přečištěním chromatografií na sloupci, způsobem uvedeným výše, se získá ve formě bílého, vločkovitého prášku (170 mg) požadovaná sloučenina, která je podle výsledků analýzy HPLC a TLC í r>·.· homogenní. Analýza aminokyselin kyselého hydrolyzátu a hmotnostní spektrometrie MALD potvrdila složení peptidů.
Peptidy obsahující C-terminální substituované amidy lze připravit způsoby přípravy v pevné fázi substituční reakcí příslušného peptidu z pevné fáze s odpovídajícím aminem. Alternativně lze tyto analogy připravit způsoby syntézy peptidů v roztoku způsobem, kdy narůstající peptidový řetězec se udržuje během reakce v roztoku s organickým rozpouštědlem a vytváří se opakujícími se kopulačními cykly/cykly snímajícími chránící skupiny. Konečným odstraněním chránících skupin postranního řetězce po příslušném přečištění se získá požadovaný peptid. Peptidy obsahující N-terminální substituce (kde například Ri znamená E, CO, nebo E!SO2 (kde Εχ heterocyklus-nižší alkyl) substituovaný hydroxy-nižší alkylovou skupinou a R2 znamená H, jako je 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl nebo 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperidinethansulfonyl), lze připravit způsobem syntézy uvedeným v PCT přihlášce č.WO 95/04752.
Biologické stanovení při uvolňování růstového hormonu in vitro
a) Disperze krysích buněk hypofýzy
Hypofýzy dospělých samců krys Charles River CD (Wilmington, CA), chovaných za řízených podmínek, byly dispergovány a kultivovány za aseptických podmínek s použitím modifikovaných již známých způsobů (Hoefer M.T. a sp., Mol. Cell. Endocrinol., 35:229 (1984); Ben-Jonathan N. a sp.,
Methods Enzymol., 103:249 (1983); a Heřman M.L. a sp., Endocrinology, 116:410 (1985)). Z usmrcených krys byly hypofýzy vyjmuty, rozřezány a potom vneseny do silikonované scintilační lahvičky pro tekutiny obsahující 2 ml 0,2% trypsinu (Worthington Biochemicals, Freehold, Nj) ve sterilně filtrovaném Krebs-Ringerově hydrogenuhličitanovém pufru • · · · · • · · doplněném 1 % hovězího sérového albuminu, 14 mM glukosy, modifikovaným Eagle médiem (MEM)- vitaminovým roztokem, a MEM aminokyselinami (Gibco Laboratories, Grand Island, NY) (KRBGA) . Veškeré skleněné nádobí se používá silikonované, způsobem popsaným v práci Sayers a sp., Endocrinology 88:1063 (1971). Fragmenty byly inkubovány 35 minut za míchání ve vodní lázni o teplotě 37 °C. Obsahy lahviček potom byly vlity do scintilační lahvičky obsahující 2 ml 0,1 % Dnase (Sigma Chemical Co.,
St.Louis, MO) v KRBGA a inkubovány 2 hodiny za míchání při 37 °C. Po inkubaci byla tkáň dekantována do 15 ml odstřeďovací zkumavky a ponechána usadit se. Médium bylo odstraněno, a rozřezané hypofýzy byly 3 krát promyty 1 ml čerstvého KRBGA. Potom se buňky dispergovaly ve 2 ml 0,05 % LBI (trypsinový inhibitor z fazole měsíčního, Worthington Biochemicals) pomocí jemného natahování a vypuzování fragmentů ze silikonované, plamenem ošetřené Pasteurovy pipety. Pak byly buňky zfiltrovány přes Nylonové síto s průměrem 630 ym (Tetko, Elmsford, NY) do další 15 ml odstřeďovací zkumavky. K promytí první zkumavky bylo použito dalších 2 ml 0,05% roztoku LBI a tento podíl byl přidán po filtraci k podílu ve druhé zkumavce.
b) Buněčná kultura
Dispergované buňky pak byly dále zředěny s asi 15 ml sterilně filtrovaného Dulbecco- modifikovaného Eagle média (GIBCO), doplněného 2,5 % fetálního telecího séra (GIBCO), 3 % koňského séra (GIBCO), 10 % čerstvého krysího séra (uchovávaného v ledu nejvýše 1 hodinu) z hypofyzárních donorů, % MEM ne-esenciálních aminokyselin (GIBCO), a gentamycinem (10 ng/ml, Sigma) a nystatinem (10 000 j/ml, GIBCO). Buňky pak byly vlity do 50 ml extrakční baňky s kulovým dnem s velkým průměrem vstupního otvoru a náhodně naneseny do jamek v hustotě asi 200 000 buněk na jamku (Co-star cluster 24; Rochester • · · ·
Scientific Co., Rochester, Ny). Pak byly buňky kultivovány ve výše uvedeném Dulbecco- médiu ve zvlhčované atmosféře obsahující 95 % vzduchu a 5 % C02 po dobu 4-4 dní při 37 °C.
c) Pokusná inkubace a stanovení IC5o
Ke stanovení hormonální odezvy byly buňky třikrát promyty médiem 199 (GIBCO) k odstranění starého média a k rozptýlení buněk. Každá pokusná jamka obsahovala celkově objem 1 ml média 199 obsahujícího 1 % BSA (frakce V, Sigma) a níže uvedený zpracovaný pokusný vzorek. Každá sloučenina s předpokládanými antagonistickými účinky byla testovaná v jedné 24 jamkové desce pro buněčné kultury. Každé provedení pokusu bylo provedeno trojnásobně. Každá deska obsahovala 8 provedení pokusu, které zahrnovaly: stimulovanou kontrolní skupinu obsahující jeden nM spouštěcího faktoru růstové hormonu (GRF) (1-29)NH2 ; 1 nm somatostatin-inhibovanou kontrolní skupinu v přítomnosti 1 nm GRF (1-29)NH2; a skupiny obsahující 6 dávek daného antagonisty v přítomnosti jak 1 nM SRIF tak 1 nM GRF na jedné desce. Po 3 hodinách při 37 °C v atmosféře vzduch/oxid uhličitý (95/5 %) bylo médium odstraněno a vzorky byly uchovávány při -20 °C až do radioimunostanovení obsahu růstového hormonu. Hodnoty IC50 každého antagonisty vůči 1 nm @ SRIF byly vypočteny pomocí výpočetního programu (SigmaPlot, Jandel Scientific, San Rafael,
CA) s maximem odezvy vztaženým na 1 nm GRF(1-29)NH2stimulovaného kontrolního vzorku. Tyto hodnoty IC50 jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
| Analog č. | IC50 (μΜ) | Analog č. | IC50 (μΜ) |
| 1 | 3, 03 | 30 | 0,0065 |
| 2 | 0, 04 | 31 | 0,0038 |
| 3 | 0, 01 | 32 | 0, 012 |
| 4 | 0, 03 | 33 | 1,50 |
| 5 | 0, 06 | 34 | 0, 42 |
| 6 | 0,9 | 35 | 0, 052 |
| 7 | 0, 071 | 36 | 1,03 |
| 8 | 3, 96 | 37 | 0, 78 |
| 9 | 1,36 | 38 | 0, 11 |
| 10 | 0, 62 | 39 | 0, 034 |
| 11 | 0,72 | 40 | 0, 11 |
| 12 | 0, 056 | 41 | 0,21 |
| 13 | 0,11 | 42 | 0, 044 |
| 14 | 0,11 | 43 | 0,00082 |
| 15 | 0,14 | 44 | 0, 021 |
| 16 | 0, 82 | 45 | 0, 13 |
| 17 | 1 | 46 | 0, 02 |
| 18 | 0, 38 | 47 | 0, 053 |
| 19 | 0,11 | 48 | 0, 050 |
| 20 | 0,12 | 49 | 0,23 |
| 21 | 0, 97 | 50 | 0,0011 |
| 22 | 0, 066 | 51 | 0, 012 |
| 23 | 0,091 | 52 | 0,0026 |
| 24 | 0, 068 | 53 | 0,0029 |
| 25 | 0,28 | 54 | 0, 029 |
| 26 | 0,38 | 55 | 0, 0026 |
| 27 | 0, 041 | 56 | 0,0018 |
| 28 | 0, 10 | 57 | 0,0059 |
| 29 | 0,0084 |
• · · · • · · · ·
Je nutné si uvědomit, že přestože je vynález popsán předcházejícím podrobným popisem, tento popis je určen pouze pro jeho další objasnění a žádným způsobem vynález neomezuje jeho rozsah, který je vymezen připojenými patentovými nároky. Další aspekty, výhody a modifikace jsou zahrnuty v připojených patentových nárocích.
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce:A1 - A2 - A3 - A4 - Lys - A6 - A7 - A8 -R3, kdeA1 znamená D- nebo L-isomer aromatické aminokyseliny, nebo nemá žádný význam;A2 znamená D-isomer zvolený ze skupiny zahrnující Cys,Pen, aromatickou aminokyselinu nebo alifatickou aminokyselinu;A3 znamená aromatickou aminokyselinu;A4 znamená Trp nebo D-Trp;A6 znamená Thr, THr(Bzl), Gly, Ser, Eaa, nebo alifatickou aminokyselinu;A7 znamená Cys, Pen, nebo aromatickou nebo alifatickou aminokyselinu;A8 znamená D- nebo L-isomer vybraný ze skupiny zahrnující Thr, Ser, aromatickou aminokyselinu nebo alifatickou aminokyselinu;každý ze substituentů Ri a R2 nezávisle znamená skupinu zahrnující H nebo substituovaný nižší alkyl, aryl, aryl-nižší • · * · • · • · · ·· · · ··*··· ··· ··· · · ··· · · ··· «· ·· ·· alkyl, heterocyklus, heterocyklus-nižší alkyl, EiSO2 nebo EiCO (kde Ei znamená skupinu zahrnující aryl, aryl-nižší alkyl, heterocyklus, nebo heterocyklus-nižší alkyl), kde uvedený substituent znamená skupinu zahrnující halogen, nižší alkyl, hydroxy, halogen-nižší alkyl, nebo hydroxy-nižší alkyl; aR3 znamená skupinu zahrnující OH, NH2, Ci_i2alkoxy, neboNH-Y-CH2-Z, kde Y znamená Ci_i2uhlovodíkovou skupinu a Z znamená H, OH, CO2H nebo CONH2, nebo R3 společně s karbonylovou skupinou z A8, které jsou vzájemně spojené, se redukují za tvorby skupiny zahrnující H, nižší alkyl, nebo hydroxy-nižší alkyl; s výhradou, že jestliže A2 znamená D-Cys nebo D-Pen, A7 znamená Cys nebo Pen, pak postranní řetězce A2 a A7 jsou spojeny disulfidovou vazbou a jestliže A1 znamená D-Phe nebo p-NO2-Phe;A2 znamená D-Cys; A3 znamená Phe nebo Tyr; A6 znamená Thr nebo Val; a A7 znamená Cys; tak A8 znamená β-Nal.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 kde A2 znamená D-Cys, A7 znamená Cys, a A4 * znamená D-Trp.
- 3. Sloučenina podle nároku 2 kde A1 znamená L-aromatickou aminokyselinu.
- 4. Sloučenina podle nároku 3 kde A1 a A3 nezávisle znamenají β-Nal, o-X-Phe(kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen,OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl),His, Igl, Tyr(l), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser,Tle, Thr (Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , oýXř-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo • ··9· · ·» ·· ·· • · · ···· ···· • · 9 · · 9 9 9 9 • 99 99 9 9 9999999 9 9 9 9 9 9 940 · ·’ .........NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
- 5. Sloučenina podle nároku 4 kde A1 znamená β-Nal, Npa, Igl,Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe, nebo p-CN-Phe; A3 znamená Tyr,Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe;Ri znamená skupinu zahrnující H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1piperazinylacetyl, nebo 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
- 6. Sloučenina podle nároku 5 kde A3 znamená Pal.
- 7. Sloučenina podle nároku 4 vzorce:H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2 (V) ;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal- NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)β-Na1-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;• * ♦ · • * • · • · · ♦ · · · · * * * · · · · · ·····« ·«· · · « · «41 .........* ·’ *·H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-O-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;(H) (CH3CO) -Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2 ;(H) (CH3CO) -Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;(H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;(H)' (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinylacetyl) -β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)f^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NIb;H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;• * · « (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-p-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;(H) (CH3CO) -β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH;?; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;(H) (CH3CO) -Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;(H) (CH3CO) Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; r (H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;* ···· t «« »« ·· 9 9 9 9 9 · • · · · · · • » » ·»·*·* • · · · 9 9 • 9 9 9 9 999 ·· 9 9 (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;(H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-3-Nal-NH2;H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;H2-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;H2-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Pen-p-Nal-NH2; neboH2-Phe-D-Pen-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2;H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2;H2-F5-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2;H2-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;H2-m-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2;H2-o-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2;H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2;H2-F5-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2;H2-F5-Phe-D-Cys-2-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-F5-Phe-NH2;H2-p-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2;H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;H2-Dip-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2;H2-3-Nal-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;H2-Trp-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-3-Nal-NH2;H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-Nal-NH2;H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2;• · · · • · • ·H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2;H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-Nal-NH2;H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Nle-Cys-p-Nal-NH2;H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ile-Cys-p-Nal-NH2;H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Gly-Cys-3-Nal-NH2;H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Ala-Cys-3-Nal-NH2;H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Leu-Cys-p-Nal-NH2;H2-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Ile-Cys-Bip-NH2;H2-p-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-F-Phe-NH2;H2-Npa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr-NH2;H2-m-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-m-F-Phe-NH2;H2-o-F-Phe-D-Cys-His-D-Trp-Lys-Val-Cys-o-F-Phe-NH2;H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Dip-NH2;H2-Cpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Cpa-NH2;H2-Igl-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Igl-NH2;H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2;H2-p-Nal-D-Cys-3-I-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-3-Nal-NH2;H2-p-CN-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-CN-Phe-NH2;H2-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-Dip-NH2;H2-p-Nal-D-Cys-Bta-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;H2-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2;H2-Bpa-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Bpa-NH2;H2-Iph-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Iph-NH2;H2-Trp-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-3-Nal-NH2;H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-3-Nal-NH2;H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2;H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cha-Cys-p-Cl-Phe-NH2;H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Cl-Phe-NH2;H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2;• · · ·H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Val-Cys-P-Nal-NH2; H2-p-F-Phe-D-Cys-Tyr(I)-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2;(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-3-Nal-NH2;(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-p-Nal-NH2; H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-p-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-p-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tyr-NH2;H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2;H2-p-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-p-Nal-NH2;nebo (H) (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 8. Sloučenina podle nároku 2 kde A1 znamená D-aromatickou aminokyselinu.
- 9. Sloučenina podle nároku 8 kde A1 znamená ϋ-β-Nal, D-o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , Dp-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , D-m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-F5-Phe, D-Trp, D-Dip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D46His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Βίρ, D-Npa, nebo D-Pal; A3 znamená β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen,OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe(kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,. NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3/ NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, lle, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
- 10. Sloučenina podle nároku 9 kde A1 znamená Ο-β-Nal, D-Npa, DIgl, D-Phe, D-p-F-Phe, D-Trp, D-p-Cl-Phe, nebo D-p-CN-Phe; A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, lle, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe; R1 znamená H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
- 11. Sloučenina podle nároku 10 kde A3 znamená Pal.
- 12. Sloučenina podle nároku 8 vzorce:H2-D-Phe-D-Pen-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Thr-NH2;H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;H2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;H2-D-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;H2-D^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;• ·H2-D-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-D-p-Nal-NH2; H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys~Val-Cys-D-p-F-Phe-NH2; H2-D-Bip-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-P-Nal-NH2; H2-D-Dip-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-p-Nal-NH2; H2-D-p-F-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Nal-NH2; H2-D-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Tle-Cys-p-Cl-Phe-NH2; p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2; p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2; nebo (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 13. Sloučenina podle nároku 2 kde A1 nemá žádný význam, R1 znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu EiCO, a R2 znamená H.
- 14. Sloučenina podle nároku 13 kde Ri znamená substituovanou nebo nesubstituovanou skupinu EiCO (kde Ex znamená skupinu zahrnující fenyl, β-naftylmethyl, β-pyridinylmethyl nebo 3indolylmethyl); A3 znamená β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr (Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo Lisomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená • · • ·H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
- 15. Sloučenina podle nároku 14 kde Ri znamená EiCO kde Ei znamená skupinu zahrnující 4-hydroxyfenyl, β-naftylmethyl, nebo fenyl); A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-ClPhe, Igl, nebo p-CN-Phe; R3 znamená NH3.
- 16. Sloučenina podle nároku 15 kde A3 znamená Pal.
- 17. Sloučenina podle nároku 14 vzorce:(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys^-Nal-NH2;(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys^-Nal-NH2;(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;(H)(3-fenylpropionyl)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cysβ-^1-ΝΗ2;I « · · · · • · · · · • ·· · · · ·· • · · • · · · · · (H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys3-Nal-NH2;(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-CysP-Nal-NH2;(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-CysP-Nal-NH2;(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-CysThr-NH2;(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-CysThr-NH2;(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-CysThr-NH2;(H) (3-[2-naftyl]propionyl) -D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-CysThr-NH2;(H) (3-[p-hydroxyfenyl]) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cysp-Nal-NH2;(H) ([3-naftyl]propionyl·) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cysp-Nal-NH2;(H) ([3-naftyl]propionyl) -D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysThr-NH2;(H)(3-fenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys3-Nal-NH2; nebo (H)(3-fenylylpropionyl)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysThr-NH2;nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 18. Sloučenina podle nároku 2 kde R3 společně s karbonylovou skupinou A8 připojené k tomuto substituentu je v redukovaném stavu ve formě H, nižšího alkylu, nebo hydroxy-nižšího alkylu.• 9
- 19. Sloučenina podle nároku 18, kde A1 znamená D- nebo L-isomer β-Nal,o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl),His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A3 znamená β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,NH2, CN, nebo NO2) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená D- nebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2), Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
- 20. Sloučenina podle nároku 19 kde A1 znamená D- nebo L-isomer β-Nal, Phe, p-F-Phe, Trp, p-Cl-Phe, nebo p-CN-Phe; A3 znamená Tyr, Tyr(I), nebo Pal; A6 znamená Val, Tle, Nle, Ile, nebo Leu; A8 znamená p-F-Phe, β-Nal, Tyr, Dip, p-Cl-Phe, Igl, nebo p-CN-Phe; Ri znamená H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H a R3 společně s připojenou karboxyskupinou z A8 jsou zredukovány na H nebo CH3OH.
- 21. Sloučenina podle nároku 20 kde A3 znamená Pal.
- 22. Sloučenina podle nároku 19 vzorce:H2^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;• · # · » · · 4* ······ ··· ··· · · ··· ·· ··· ·· ·· ·· (H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;H2^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R- (2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;• · · · * · · ···· · · · * • » * · 4 · · · · ν · · ·· · · ·«♦··· ··· ··· · · ····· ···· ·· ·· 52 (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;• · · « • « i·····» • * » · · * · ·«···· ·· · · < · · • · · ·· ··· ·· ·· ·· (Η)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2RZ 3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, 3R(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;H2-3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R(2-naftyl)ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)-ethylamid;(H) (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl) -β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;H2-3-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H) (CH3CO) -p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H) (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)-ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl) ethylamid;·«··· · ·· ·· •· · · · * * · ♦ · · • · « 4 « · · 4 <• · · i · 4· ······ ··· ··· · · ··· ·· ··· «* · · · ·H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R, -(2-naftyl)ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)-ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)~P~ -Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)-ethylamid;H2-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp~Lys-Thr-Cys-2R, -(2-naftyl)ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-p-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)~P~ -Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H) (CH3CO)-Phe-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys~Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;• · · ·H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H) (CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H) (CH3CO)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid);(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-naftyl)-ethylamid;H2-p-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-naftyl)ethylamid;H2~3-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid; neboH2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-hydroxymethyl)-3-hydroxy)propylamid;nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
- 23. Sloučenina podle nároku 1 kde A2 znamená D-aromatickou aminokyselinu nebo D-alifatickou aminokyselinu, A7 znamená aromatickou aminokyselinu nebo alifatickou aminokyselinu, a A4 znamená D-Trp.« ·
- 24. Sloučenina podle nároku 23 kde Ai znamená L-aminokyselinu a A2 znamená D-aromatickou aminokyselinu.
- 25. Sloučenina podle nároku 24 kde Alř A3, a A7, nezávisle znamenají β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, Tyr(Bzl), His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, nebo Pal; A2 znamená ϋ-β-Nal, D-o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,NH2, CN, nebo NO2) , D-p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-F5-Phe, D-Trp, DDip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I),D-Bta, D-Bip, D-Npa, nebo D-Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu,Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená Dnebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo NO2) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
- 26. Sloučenina podle nároku 25 kde A1 znamená β-Nal nebo Phe,A2 znamená D-Cpa nebo D-Phe; A3 znamená Phe nebo Tyr; A6 znamená Abu, Thr, nebo Val; A7 znamená Phe; a A8 znamená Thr; R7 znamená H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.
- 27. Sloučenina podle nároku 25 vzorce:H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;• · · · «• ·H2-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;H2-3-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;(H) (CH3CO)-p-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-THr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;H2^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys~Val-Phe-Thr-NH2;(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;H2^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;H2^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;(H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;H2^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2;(H) (CH3CO) ^-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2; (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2; nebo (H)(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe^-Nal-NH2;»· · · • ·H2-P-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-P-Nal-NH2; nebo H2-P-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 28. Sloučenina podle nároku 23 kde A1 znamená D-aminokyselinu a A2 znamená D-aromatickou aminokyselinu.
- 29. Sloučenina podle nároku 28 kde A1 a A2, nezávisle znamenají ϋ-β-Nal, D-o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3,NH2, CN, nebo N02) , D-p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , D-F5-Phe, D-Trp, DDip, D-2-Pal, D-Tyr(Bzl), D-His, D-Igl, D-Tyr(I), D-Bta, D-Bip, D-Npa, nebo D-Pal; A3 a A7 znamenají β-Nal, o-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, neboNO2) , F5-Phe, Trp, Dip, 2-Pal, His, Igl, Tyr(I), Bta, Bip, Npa, Tyr(Bzl), nebo Pal; A6 znamená Thr, Ser, Tle, Thr(Bzl), Abu, Ala, Ile, Leu, Gly, Nle, β-Ala, Gaba, nebo Val; a A8 znamená Dnebo L-isomer Thr, Dip, F5-Phe, p-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , o-X-Phe (kde X znamená H,; ;OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , m-X-Phe (kde X znamená H, OH, CH3, halogen, OCH3, NH2, CN, nebo N02) , Igl, Tyr(Bzl), nebo β-Nal.
- 30. Sloučenina podle nároku 29 kde A1 znamená Ο-β-Nal nebo D-Phe; A2 znamená D-Cpa nebo D-Phe; A3 znamená Phe nebo Tyr; A6 Thr nebo Val; A7 znamená Phe; a A8 znamená Thr; Ri znamená H, CH3CO, 4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylacetyl, nebo4-(2-hydroxyethyl)-1-piperizinethansulfonyl; R2 znamená H; a R3 znamená NH2.• · · · • ·
- 31. Sloučenina podle nároku 29 vzorce:H2-D-3-Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2-D-3-Nal-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2; H2-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; H2-D-p-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2; nebo H2-D-3-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-3-Nal-NH2; nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19991963A CZ196399A3 (cs) | 1997-12-04 | 1997-12-04 | Antagonisté somatostatinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19991963A CZ196399A3 (cs) | 1997-12-04 | 1997-12-04 | Antagonisté somatostatinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ196399A3 true CZ196399A3 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=5464121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991963A CZ196399A3 (cs) | 1997-12-04 | 1997-12-04 | Antagonisté somatostatinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ196399A3 (cs) |
-
1997
- 1997-12-04 CZ CZ19991963A patent/CZ196399A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9133262B2 (en) | Somatostatin antagonists | |
| JP4264762B2 (ja) | ソマトスタチン類似体 | |
| Veber et al. | Conformationally restricted bicyclic analogs of somatostatin. | |
| Rivier et al. | New effective gonadotropin releasing hormone antagonists with minimal potency for histamine release in vitro | |
| US5084555A (en) | An octapeptide bombesin analog | |
| DK174920B1 (da) | Octapeptidsomastatinanloger, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt en farmaceutisk præparat | |
| EP0301087B1 (en) | Peptide | |
| EP0395417B1 (en) | Linear somatostatin analogues | |
| US5877277A (en) | Octapeptide bombesin analogs | |
| JP3983806B2 (ja) | ソマトスタチンの環状ペプチド類似体 | |
| JPS60109600A (ja) | 環状ヘキサペプチド，ソマトスタチン類似体 | |
| IE47421B1 (en) | Somatostatin analogs,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| PT99667B (pt) | Processo de preparacao de nonapeptidos antagonistas da bombesina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| EP0017746B1 (en) | Peptides having somatostatin activity, compositions comprising them and process for making the peptides | |
| KR100629013B1 (ko) | Ｉｇｆ-ⅰ 및 -ⅱ를 억제하는 ｇｈ-ｒｈ의 길항 유사체 | |
| US4486415A (en) | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs | |
| WO2001044273A2 (en) | Receptor-selective somatostatin analogs | |
| EP0215171A2 (en) | Peptides | |
| IE50364B1 (en) | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5633263A (en) | Linear somatostatin analogs | |
| AU6200000A (en) | Somatostatin agonists | |
| EP0214872A2 (en) | Somatostatin analoge | |
| JPS6241240B2 (cs) | ||
| CZ196399A3 (cs) | Antagonisté somatostatinu | |
| JP3553062B2 (ja) | ニューロメジンｂ受容体拮抗物質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |