JPS60109600A - 環状ヘキサペプチド，ソマトスタチン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ンマトスタチンは環状ドデカペプチドを含むテトラデカ
ペプチドで、構造式； ％式％ を有し、成長ホルモンの放出を阻止、インシュリン及び
グルカゴンの放出を阻止、胃液分泌を減少させる性質を
有している。ソマトスタチン自身の作用の持続時間は短
かい。なぜなら、中でも生体内に存在するアミノペプチ
ダーゼ及びカルボキシペプチダーゼにより不活性化され
るからである。この作用持続が短時間であるという問題
は従来技術では溶解度が低いソマトスタチン誘導体ｆｆ
：調製、皮下注射でゆっくりと放出させることにより部
分的に解決した。しかし、一旦溶解すると、誘導体はソ
マトスタチン自身と同様にアミノペプチダーゼ及びカル
ボキシペプチダーゼによる不活性化に対し不安定である
。

本発明は、ソマトスタチンの誘導体、とりわけ猿のアミ
ノ酸の７個を２級アミノ酸で置換し、環外のアミノ酸２
個を除去した、環状へキサペプチドを与えるものである
。さらに、残りのアミノ酸の置換及び反応についても記
載した。環状へキサペプチドはグルカゴン、成長ホルモ
ン類、インシュリンの放出を阻止し、胃液分泌を阻止す
る。特に本化合物は胃液の分泌、インシュリン、グルカ
ゴンの濃度に影響されることなく成長ホルモンの放出を
優先的に阻止する、または本化合物は胃液の分’ＩＢ”
ｋ阻止することができる。従って、本化合物はソマトス
タチンよりも選択的な生物活性を有している。本発明の
環状へキサペプチド構造の化合物はソマトスタチンよシ
も長期間、活性を示す。本発明の環状へキサペプチド自
体で先端巨大症、糖尿病、糖尿病性網膜症、消化性潰瘍
の治療に有用である。本化合物はＩ型（インシュリン依
存性）糖尿病に投与する場合特に効果的である。本化合
物はこのような患者において通常食物摂取の後起こる血
糖値の大きな増加を阻止する。

本発明の目的は環状へキサペプチド、ソマトスタチン類
似体について記載することである。さらに該環状へキサ
ペプチドの製造法について記載することも目的である。

また、先端−巨大症、糖尿病性網膜症、消化性潰瘍の治
療における該化合物の使用法について記載することも目
的である。他の目的は以下の記載を読むことにより明ら
かになるであろう。

本発明の化合物は以下の構造式によシよ〈表現される： ■ 及び Ｒ６狗　Ｏ Ｒは−（ＣＨ２−昏（ＣＨ２）、−年２（但し、破線は
環がシクロヘキシルもしくはフェニルのいずれでもよい
ことを示している）； □はＯまたはｌであり； ｐは猿がシクロヘキシルの場合Ｏでアリ、環がフェニル
の場合１であり： Ｘはｎが０．１または２である（ＣＨ２）ｎもしくは硫
黄であり； Ｒ，及びＲ２は低級アルキル；ベンジル；置換基を低級
アルキル、ハロゲン、とドロキシ、アミノ、ニトロ、低
級アルコキシから１ないし２個を選ぶ置換ペンシル；ヒ
ドロキシ、３−インドリルメチル、カルボキシ、アミノ
、グアニジノ、５−もしくは６−員へテロシフリック環
で置換した低級アルキルから独立に選び： Ｒ３は３−インドリルメチルまたは置換基が低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンである置換３−インドリ
ルメチルであシ；Ｒ６は低級アルキル：ヒドロキシ低級
アルキル；ベンジル：カルボキシ代数アルキル：アミノ
低級アルキル：３−インドリルメチル；置換基が低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミ
ノ、ニトロ、５−もしくけ６−具現ヘテロシクリック環
である置換ベンジルであり； Ｒ５は低級アルキル；ベンジル；置換基が低級アルキル
、低級アルコキシ、とドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニ
トロである置換ベンジルであυ； Ｒ６及びＲ７は独立に水素またはメチルから選択する。

本発明で使用する用語「低級アルキル」は炭素原子１−
５個を有し直鎖または分岐鎖のアルキル基を表わしてい
る。該アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル、イ
ンプロピル、ブチル、渡−ブチル、ペンチルなどである
。

「低級アルコキシ」という用語は炭素原子１−５個を有
し直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を含むことを意味す
る。該アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、インプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
、ペントキシなどである。

「ハロゲン」または「ハロ」という用語はフッ素、塩素
、臭素、ヨウ素を含むことを意味する。

「５−もしくは６員へテロシフリックｉＪという用語は
酸素、窒素、硫黄から選択される１−もしくは２−個の
複素原子を有する５−もしぐば６員へテロシフリック環
（複素環）を含むことを意味する。該ヘテロシフリック
環の例はイミダソール、フラン、チアソール、ピラゾー
ル、ピリジンなどである。

本発明の化合物には数個の不斉中心が存在し、該化合物
に光学異性体の存在をもたらす。

本発明において、本発明の環状へキサペプチドを構成す
る鍾々のアミノ酸の各不斉中心はＤ及びＬの両立体配置
を含むものである。

Ｒｏ及びＲ２がペンシル、Ｒ３がインドリルメチル、Ｙ
がメチレン、Ｒ４が１−ヒドロキシエチルである場合、
ソマトスタチンの第７．８，９．１０．１１アミノ酸（
−Ｐｈｅ　−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　−
）を表現し、構造■ではＲ５をメチルとするＮ−メチル
アラニン、構造■ではＸをメチレンとするプロリンで示
される２級アミノ酸はソマトスタチンのアミノ酸の残余
部分に代わるものである。置換基の上記定義を用いると
、ソマトスタチンの代表的な環状へキサペプチド類似体
は構造■において以下のように示される： 本発明の環状ヘキサペプチドの好適な具体例は前記構造
式■において、 Ｒ，及びＲ２が上記定義に従い： Ｒ８が３−インドリルメチルまたは置換基がメトキシま
たはフルオロである置換インドリルメチルであ！Ｊ： Ｒ３がメチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロ
キシエチルであり； Ｒ５がメチルであシ； Ｒｏ及びＲ７が水素である構造式で示される。

さらに好適な具体例は： Ｒ１及びＲ２は上記定義に従い； Ｒ３は３−インドリルメチルであり； Ｒ４はヒドロキシエチルであり； Ｒ５はメチル、エチル、またはベンジルであるものであ
る。

好適なＲ，及びＲ２は低級アルキル；ヘンシル；または
、置換基が低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ
ノ、ニトロ、アルコキシである置換ベンジルである。

これらの好適な化合物に以下のものが含まれるニ ジクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ
’−４−ＡＣｈｘＡｌａ−Ｔｈ　ｒ　−Ｐｈｅ　） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａ１．ａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−
ｔ−４−ＡＣｈｘＡＩａ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−ｔ
−４−ＡＣｈｘＡ］ａＴｈｒ−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ　−Ａｌ　ａ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ｔ
ｒｐ　−ｔ　−４−ＡＣｂｘＡＩ　ａ−Ｖａｎ−Ｐｈｅ
） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｒｐ−ｔ
−４−Ａ（：ｂｘＡ］　ａ−Ｖａ　］　、−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ　−Ａｌ　ａ−Ｈｉ　５−Ｄ−Ｔｒ
ｐ−Ｌ−４−ＡＣｈｘＡｌ　ａ−８ｅｒ−Ｐｂｃ） シクロ−（Ｎ　−Ｍｅ　Ａ　］　］ａ−川５用Ｌ−Ｔｒ
ｐ−Ｌ−４−ＡＣ１ｔｘＡ］ａ８ｅｒ−Ｐｂｃ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ　−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ　
−Ｌ−４−ＡＣｂｘＡＩ　ａ−Ｔｈｒ−Ａｌａ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ　−Ｌ−Ｔｒ　ｐ
　−ｔ　−４−ＡＣｂｘＡＩ　ａ−Ｔｈｒ　−Ａ　］　
ａ　） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ
−４−ＡＣｈｘＡＩａ−Ｖａ　］　−Ａｌ　ａ　） シクロ−（Ｎ−Ｍｃ−Ｐｈｅ　−Ｔｙｒ　−Ｌ−Ｔｒ　
ｐ　−ｔ　−／ｌ　−ＡＣＩＩＸＡＩ　ａ−Ｖａ　］　
−Ａｌ　ａ　） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｂｕ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ　−
ｔ−４−ＡＣｂｘＡＩ　ａ−Ｖａ　］　−Ｐｈ　ｅ　） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ　−Ａｂｕ　−Ｈ４５−Ｄ−Ｔｒｐ
−ｔ　−４−ＡＣｂｘＡＩ　ａ−８ｅｔ−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ　−Ａｌ　ａ−Ｐｈｅ　−Ｄ−５−
Ｆ−Ｔｒ　ｐ　−ｔ　−４−ＡＣｈｘＡＩａ−Ｔｈｒ−
Ｐｈｅ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ　−Ａｌ　ａ　−Ｐｈｅ　−Ｌ−５
−Ｆ−Ｔｒ　ｐ　−ｔ　−４−ＡＣｈｘＡＩａ−Ｔｈｒ
−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ
−４−ＡＣｈｘＡＩａ−８ｅｒ−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ　−Ａｌ　ａ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ｔ
ｒｐ　−ＡｍＰｈ　ｅ　−Ｖａ　］　−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｂｕ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａ
ｍＰｂｅ−Ｔｂｒ−Ｐｈｅ　） シフＯ（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−Ａｍ
Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ　−Ｐｈｅ　−Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｔｒ
ｐ　−ＡｍＰｈｃ　−Ｔｈｒ　−Ａｌａ） シクロ−（Ｎ−Ｍａ　−Ｐｈｅ　−ｐＨＱ　−Ｌ−Ｔｒ
　ｐ　−ＡｍＰｈ　ｃ　−ＴＩ＋　ｒ　−Ａｌａ） シクロ−（Ｎ−Ｍａ−Ａｈａ　−Ｐｈｅ　−Ｄ−５−Ｆ
−Ｔｒｐ　−ＡｍＰｈｅ　−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ　−Ａｌ　ａ−Ｐｈ’ｅ　−Ｌ−５
−Ｆ−Ｔｒｐ−ＡｍＰｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｂｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａ
ｍＰｌ＋ｅ−８ｅｒ−Ｐｈｅ） 置換基の上記定義を用いると、ンマトスタチンの代表的
な環状へキサペプチド類似体は構造式Ｈにおいて以下の
ように示される：Ｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−ｔ−４−ＡＣ１
１ｘＡ］ａ　ｉたはＡｍＰｈｅ本発明の環状へキサペプ
チドの好適な具体例は前記構造式Ｈにおいて、 Ｘが（ＣＨ２）でｎがｌまたは２であり：Ｒ，及びＲ２
は上記定義に従い： Ｒ３が３−インドリルメチル、才たは置換基がメトキシ
またはフルオロである置換インドリルメチルであり； Ｒ４がメチル、エチル、ヒドロキシメチルまたけヒドロ
キシエチルである４１゛４造式で示される。

さらに好適な具体例は： ＸがＳまたはＳ−メチルであり； ｒｔ。及びＲ２が上記の定義に従い： Ｒ３が３−インドリルメチルであり： Ｒ４がヒドロキシエチルであるものである。

好適なＲ１及びＲ２は低級アルキル：ベンジル；または
置換基が低級アルキル、へロケン、ヒドロキシ、アミノ
、ニトロ、アルコキシである置換ベンジルである。

これらの好適な化合物に以下のものが含１れるニ ジクロ−（Ｐｒｏ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ｔｒ　ｐ　−ｔ　
−４−ＡＣｂｘＡＩ　ａ　−Ｔｈ　ｒ　−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡＣ
ｈｘＡＩａ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡＣ
ｈｘＡＩａ−Ｔｈｒ−Ｐｂｃン シクロ−（Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡＣ
ｈｘＡＩａ−３ｃｒ−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−Ｄ−５−Ｆ−Ｔｒｐ−
ｔ　−４−ＡＣｈｘＡ　ｌ　ａ　−Ｔｈ　ｒ　−Ｐｈ　
ｅ　） シクロ−（Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ−Ｌ−５−Ｆ−Ｔｒｐ−ｔ
−４−ＡＣｈｘＡ］ａ４ｈ　ｒ　−Ｐｈ　ｅ　） シクロ−（Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−
ＡＣｈｘＡ］　ａ　−８ａ　ｒ　−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｐｒｏ　−Ｔ、ｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＡｍＰｈ
ａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−
Ｔｒｐ−ＡｍＰｈｅ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）シクロ−（Ｐｒ
ｏ−Ｐｈｅ　−Ｌ−Ｔｒｐ　−ＡｍＰｈｅ　−Ｔｂｒ　
−Ｐｈｅ　）シクロ−（Ｐｒｏ　−Ｉ（ｉ　５−Ｄ−Ｔ
ｒｐ　−ＡｍＰｂｅ　−８ｅ　ｒ−Ｐｈｅ　）シクロ−
（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−５−Ｆ−Ｔｒｐ−ＡｍＰｈｅ−
Ｔ、ｈｒ−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌ−５−Ｆ−Ｔｒｐ−Ａｍ
Ｐｈｃ−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＡｍＰｈｅ−
８ａｒ　−Ｐｈｅ　）本出願において、数種の略号をア
ミノ酸成分、ある種の好適な保護基、試薬、溶媒に使用
する。該略号の意味を表■に示す。

表　■ 略号　アミノ酸 Ｌｙｓ　Ｌ−リジン ＰｈｅＬ−フェニルアラニン Ｔｒｐ　Ｌ　Ｉ’リプトファン Ｄ−Ｔｒｐ　Ｄ　ｈリプトファン ＴｈｒＬ−トレオニン Ａｈａ　７−アミノへブタン酸 Ｔｙｒ　Ｌ−チロシン Ｖａｌ　Ｌ−バリン Ａｂｕ　Ｌ−α−アミノ略酸 Ｓｅｒ　Ｌ−セリン Ａｓｎ　Ｌ−アスパラギン Ｐｒｏ　Ｌ−プロリン Ａｓｕ　Ｄ−またはＬ−アミノス ペリン酸 ｃｙｓ　Ｌ−システィン ＡＣ１ｌｘＡＩａ　アミノシクロへキシルアラニン Ａ＋ｎＰ　ｈ　ｅ　アミノメチルフェニル１ラニン ＡＣｈｘＧ］ｙ　アミノシクロへキシルグリシン 略号　保護基 ｌＮ０Ｃイソニコチニルオキシカ ルボニル ＢＯＣｔｅｒｔ−フ゛チルオキシカッしボニル ＯＭｅ　メチルエステル Ｂｕ　ｔｅ　ｒ　ｔ−ブチル ＣＢＺ　ベンジルオキシカルボニ ル Ｂｚｌ　ベンジル ２−α−ＣＢＺ　２−クロロベンジルオキシカルボニル Ａｃｍ　アセトアミドメチル Ｍｅ　メチル ＯＮｐ　ｐ−ニトロフェニルエス テル Ｈ８Ｅ　Ｎ−ヒドロキシサクシン イミドエステル ＦＩＩ３Ｔ　１−ヒドロキシベンツト リアゾール ＤＣＣＩ　ジシクロヘキシルカッしポ ジイミド ＴＦＡ　トリフルオロ酢酸 ＴＥＡ　トリエチルアミン Ｄ　Ｉ　ＰＥＡ　ジイソプロピルエチルアミン ＥＰＡＷ　酢酸エチル−ピリジン− 酢酸−水 ＢＡＷ　ブタノール−酢酸−水 ＣＭＷ　クロロホルム−メタノー ル−水 ＤＭＦ’　ジメチルホルムアミド ＴＨＦ　テトラヒドロフラン 本発明に従って、新規環状へキサペプチドソマトスタチ
ン類似体が対応する線状ペプチドの環化により製造され
る。線状ペプチドは固相法を用いた遂次合成法により製
造される。

従って、本発明の環状へキサペプチドソマトスタチン類
似体の製造法は、ａ）固相樹脂に結合した対応する保護
線状ペプチドを作り：ｂ）Ｎ−末端アミノ基の選択的脱
保護；ｃ）樹脂から線状ペプチドを脱離；ｄ）線状ペプ
チドを猿止剤で処理しアミド結合の形成による環状へキ
サペプチドを得：ｅ）側鎖に保護基があればそれを除去
する仁とから成る。

線状ペプチドを樹脂上で製造する際、Ｃ−末端アミノ酸
にどのアミノ酸を選択するかということは線状アミノ酸
のアミノ酸配列が目的のソマトスタチン類似体の配列に
対応している以外一般的に重要ではない。一旦線状アミ
ノ酸が環化してしまうと線状ペプチドのＣ−末端がどの
アミノ酸であったか区別することはできない。

一般的に鎖を開始する最初のアミノ酸の選択は重要では
ないが、線状ペプチドを環化させる際、ある開始アミノ
酸が他のアミノ酸よりも好適である別因子が存在する。

例えば、Ｄ−ＴｒｐはＢＯＣ基を除去する際に生じるｔ
−ブチルカルボニウムイオンに反応することができる。

したがって線状ペプチドのＮ−末端にＤ　−Ｔｒｐを置
くという反応の順序を選択することはＤ−Ｔｒｐを最後
に〃口えることであり、それによってｔ−フ゛チルカル
ボニウムイオンに曝すことを最少限に抑えるものである
。ペプチド中に２個のインドール含有部分があるような
場合等ではこの種の選択は必ずしも可能ではない。しか
し、ペプチドの反応順序を検削する場合、このような反
応の敏感性は考慮に入れねばならない。

固相法による線状ペプチドの合成はクロロメチル化樹脂
上で遂次的に行う。この樹脂はスチレンと１〜２チのジ
ビニルベンゼンの共重合により調製した合成樹脂の細か
いビーズ（直径２０〜７０ミクロン）である。樹脂上の
ベンゼン環はクロロメチルメチルエーテルと塩化第二ス
ズによるフリーデルクラフト反応でクロロメチル化する
。フリーデルクラフト反応は樹脂が樹脂ＩＩ当たり０．
５〜５ミリモルの塩素を含むまで続ける。

線状ペプチドのＣ−末端アミノ酸に選択されたアミノ酸
はアミノ基を保護した誘導体に変換される。選択したＣ
−末端アミノ酸のカルボキシル基を、例えばクロロメチ
ル置換ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂中にある樹
脂結合塩化ベンジルのカルボン酸エステルとしてのよう
に、不溶性の重合樹脂担体に共有結合させる。アミノ保
護基を除去した後、次の配列順のアミノ酸のアミノ保護
誘導体をジシクロへキシルカルボジイミドのような縮合
剤と同時に加える。アミノ酸反応物はＯＮｐエステル、
アミノ酸アジドなどのようなカルボキシル活性化アミノ
酸の形で使用できる。゛連続的なアミノ酸の脱保護及び
添加は目的の線状ペプチドが形成されるまで行う。

保護基の選択は、一部は特定の縮合反応に、一部は反応
に含まれるアミノ酸及びペプチド成分によ、数決定され
る。アミノ保護基には通常当業界でよく知られているも
の、例えばベンジルオキシカルボニル（カルボベンゾキ
シ）、ｐ−メトキシカルボベンツ°キシ、ｐ−ニトロカ
ルボベンツ゛キシ、を−フ゛チルオキシカルボニルなど
のようなウレタン保護基が含１れる。

アミノ酸のカルボキシル側で反応を行うアミノ酸のα−
アミノ基の保護に関して、ｔ−ブチルオキシカルボニル
（ＢＯＣ）の使用が好適である。ＢＯＣ保護基は該縮合
反応の次に及び次工程の前に比較的穏和な酸の作用（例
えばトリフルオロ酢酸または酢酸エチル中で塩化水素）
により容易に除去することができる。

Ｔｈｒ及ヒＳｅｒのＯＨ基はベンジル基により、ＡＣｈ
ｘＡ］ａ及びＡｍＰｈｅのε−アミノ基はＩＮＯＣ著、
ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）基、丑たは２−ク
ロロベンジルオキシカルボニル（２−ｃｔ−ＣＢＺ）基
により保護することができる。ＡＣｈｘＡｌａ及びＡｍ
Ｐｈｅの場合、ε−７ミノ基をＣＢＺ基で保護すると線
状ペプチド環化後ＨＦの処理によりＣＢＺ基はベンジル
基と同時に除去することができるので好適である。ｌＮ
０Ｃ基はＨＦで除去することができず、さらにＺｎ　で
処理することが必要となる。どの残基もＢＯＣ保護基を
除去する際に使用するＴＦＡ　では影響を受けない。線
状ペプチドの環化後、ＣＢｚ及びベンジルのような保護
基は）（Ｆの処理に）よシ除去される。

線状ペプチドが固相樹脂上で形成された後、当業者によ
く知られた種々の方法により樹脂から脱離させることが
できる。例えば、ペプチドをヒドラジンにより樹脂から
切断、次にアジドを経て目的の環状ペプチドへ環化させ
ることができるペプチドヒドラジドを直接形成させる。

ヒドラジドは系内で亜硝酸を供給する試薬との反応によ
り対応するアジドに変換される。この目的に適した試薬
は塩酸、硫酸などのような強酸存在下の亜硝酸低級アル
キルエステル（例えば、亜硝ｅｔ−ブチル、亜硝酸イソ
アミル）また、は亜硝酸アルカリ金属塩（例えば亜硝酸
ナトリウム、亜硝酸カリウム）を含む。この反応は約−
４０℃から＋２０℃の間の温度で水及び／またはジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シオキザン、ク
ロロホルム、塩化メチレンなどのような非水性溶媒存在
下に行う。別法として、ペプチドはトリエチルアミンの
ような有機塩基存在下メタノールのような低級アルコー
ルで処理することにより樹脂から脱離させることができ
、その結果線状ペプチドは対応する低Ｈアルコールエス
テルを形成する。得られたエステルはヒドラジドに変換
し、アジドを経由して目的の環状ペプチドに環化させる
ことがテキる。本発明におけるペプチドの樹脂からの脱
離に関する好適な方法はヒドラジンを使用するものであ
る〇 表■で示されるように、本発明の目的とする環状ペプチ
ドを製造する１つの好適な全工程には固相樹脂上に線状
ペプチドを遂次合成する工程が含１れる。更に具体的に
は次式：％式％］ ］ の製造法において、Ｎ−保護アミノ酸フェニルアラニン
のカルボキシル基を、樹脂結合塩化ベンジルのカルボン
酸エステルとして不溶性重合樹脂担体に共有結合させる
。Ｐｈｅのアミノ基はＢＯＣ基により保護する。Ｐｈｅ
の樹脂に対する結合が完了後、ＢＯＣ保護基をＣＨ２α
２中ＴＦＡの処理により除去する。よのアミノ酸をＢＯ
Ｃ−アミノ酸の形で縮合剤とじてＤＣＣＩを用いるかま
たはＱＮｐのような活性エステルを用い結合させる。目
的の線状ペプチドを製造後、Ｎ−末端アミノ基を選択的
脱保護し、ペプチドをヒドラジン処理により樹脂から脱
離させる。Ｊ〈のアミノ酸配列：Ｄ−Ｔｒ　ｐ　−ｔ　
−４−ＡＣｈｘＡ］　ａ　−Ｔｈ　ｒ　−Ｐｈｅ　−Ｎ
−Ｍｅ　−Ａｌ　ａ−Ｐｈｅ　−ＮＨＮＨ２ＣＢＺ Ｂｚ　Ｉ Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡＣｈｘＡｌａ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ
−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＮＦ（ＮＨ２ＣＢＺ を有しＮ−末端アミノ基を脱保護した得られる線状ペプ
チドヒドラジドを酸性ｐＨ中亜硝酸イソアミルと処理、
対応するアジドを形成する。アジド溶液を溶媒で希釈し
有機塩基で中和する。線状ペプチドを環化し、次式のペ
プチドが生じる： ＯＢｚ１ １ シクロ−（Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡＣｈｘＡＪａ−Ｔｈ
ｒ−Ｐｂｅ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ）Ｃム２ ＯＢｚ１ シクロ−（Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡＣｈｘＡｌａ−Ｔｈ
ｒ−Ｐｌｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）ＣＢＺ 環化の反応中（Ｓ　ｐｌｌ　／／を検査、有機塩基の添
加により中性に維持する。有機溶媒中のＳｔ　ｐｌｌ　
／／は一定量の溶液を湿らせた鞘密ｐＨ試験紙に塗布す
ることにより測定される。

線状ペプチドを環化させ／こ後、保護基、−ＣＢｚ及び
０Ｂｚｌをアニソール存在下ＨＦで処理して除去する。

得られた粗環状ペプチドをクロマトグラフ的に、好適に
はシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより不肖製
する。

溶出は一般的に薄層クロマトグラフィーを用い組物質の
アリコートを分析することによシ選択した有機溶媒また
はその混合物を用いる。

表■ 本発明の環状へキサペプチド類の中て２種類の製造法の
反応工程に関し、以下の一連の反応で大要を示す： ５）　ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＣＢＺ−ｔ−４−ＡＣｈｘＡＪａ
−（ＯＢｚｌ）Ｔｂｒ−Ｐｈｃ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｐｈｅ
−０−ＣＨ２φ−樹脂Ｄ−Ｔｒｐ−ＣＢＺ−ｔ−４−Ａ
ＣｈｘＡ１ａ−（ＯＢｚｌ）Ｔｂｒ−Ｐｈｅ−Ｎ−Ｄ−
Ｔｒｐ−ＣＢＺ−ｔ−４−ＡＣｈｘＡＪａ−（ＯＢｚｌ
）Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｎ−シクロ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＣＢＺ−
ｔ−４−ＡＣｈｘＡＪａ−（ＯＢｚＪ　）Ｔｈｒ−シク
ロ−（Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡＣｈｘＡ］　ａ−Ｔｈｒ
−Ｐｈｃ−Ｎ−Ｍｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ） （Ｊ−ＣＨ２φ　−イ立ｊ１１旨 ＢＯＣ−Ｐｈｅ−０−ＣＨ２φ−樹脂 ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ−ＣＢＺ−ｔ−４−ＡＣｈｘＡｌａ
−（ＯＢｚＪ）Ｔｈｒ−ＰｈｃＤ−Ｔｒｐ−ＣＢＺ−ｔ
　−４−ＡＣｈｘＡ］　ａ−（ＯＢｚ　ｌ　）Ｔｈｒ　
−Ｐｂｅ−Ｐｒ。

−Ｐｈｅ−０−ＣＨ２０−樹脂 シクロ（Ｄ−Ｔｒｐ−ＣＢＺ−ｔ−４−ＡＣｈｘＡＪａ
−（ＯＢｚｌ　ｌＴｈｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ） シクロ−（Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡＣｈｘＡＩａ−Ｔｈ
ｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ） 以下の実施例は本発明を実施するために用いた方法を説
明するために与えるものである。

これらの実施例は説明することが目的で限定を目的とす
るものではないことはＪ」解されたい。

実施例Ｉ Ｄ−Ｔｒｐ　−（ＣＢＺ　）　−ｔ　−４−ＡＣｈｘＡ
Ｉａ　−（ＯＢｚ　］　）Ｔｈ　ｒ　−ｐＨｅ２．７５
ミリ当景塩素／Ｉを有するクロロメチル樹脂（２チ架橋
度メリフィールド （Ｍｅｒｒｉｆｊｅｌｄ）樹脂）　８６２．０　ｇ（２
，３７モル）及びＢＯＣ−Ｐｈｅ　６０７．０９　（２
，３７モル、１当量）を、過酸化物を含まないテトラヒ
ドロフラン４３２０　ｒｎｌに加えた。混合物を浴温８
０°の油浴中４５分間攪拌した。トリエチルアミン３１
０．０−を加え、反応混合物を浴温８０°で７０時間攪
拌、２５″　に冷却、攪拌固相反応カラムにテトラヒド
ロフラン２０（１０〃ｆを使用して移した。溶媒を除去
後、樹脂は攪拌カラムを用い以下の溶媒で洗浄した：テ
トラヒドロフラン２０００ｒｎｌ　３回エタノール　５
１７０ｒｎ！、４回 酢酸　５１７０ゴ　１回 水　５１７０ゴ　３回 メタノール　５１７０〃に　３回 クロロホルム　５１７０ｍ　３回 ＢＯＣ−Ｐｈ　ｅ　−０−ＣＨ２φ−樹脂を２５℃で１
６時間減圧乾燥し、樹脂１ｇ当たりフェニルアラニン１
．２ミリモルを含むＢＯＣ−Ｐｈｅ　−ＯＣＨ２φ−樹
脂１２０３、！ｉ’を得た。

ＢＯＣ−Ｐｈｅ　−０−ＣＨ２φ−樹脂（２，１３（９
，２，０ミリモル）ｙ！：目的のＢＯＣ−へキサペプチ
ド０−　ＣＨ２φ−樹脂を得るまで、塩化メチレン中２
５　％　ＴＦＡによる２回の脱保護（２分と２５分）と
目的の配列に含まれるＢＯＣ−アミノ酸２．５当量を用
いる表■及び１ｖの方法に従って反応を行った。

ＤＣＣＩは各縮合工程において単独の縮合剤として使用
した。

各アミノ酸の縮合は円滑に進行した。各工程で縮合をく
り返した場合最高収率が得られた。縮合をくり返す場合
、最初に行うクロロホルム洗浄２回、脱保護工程、次に
続くクロロホルム洗浄３回はすべて省略し、クロロホル
ム洗浄１回に置き換えた。

縮合反応は塩化メチレン、新しく脱気したＤＭＦまたは
この両溶媒の混合物中で行った。

Ｎ−末端アミノ基は各工程においてＢＯＣ基で保護、Ｔ
ｈｒの水酸基はペンシル基（Ｂｚｌ）で、。

ｔ　−４−ＡＣｈ　ｘＡ　］　ａのε−アミノ基はＣＢ
Ｚで保護した。

目的とするＢＯＣ−へキサペプチド−〇−ＣＨ２ψ−樹
脂が得られたら、Ｎ−末端保護基は表Ｖに記載した末端
脱保護法により除去した。

ば　〜 ０　の ○ 表Ｉｖ 保護アミノ酸　溶媒　ｎ＋７！ ■。

ＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ　−Ａ　］　ａ　（１，０８＃　）　
ＣＨ２の、、２０ｍｅ再縮合 ８ＯＣ−Ｐｈ　ｅ　（１，３２１）　ＣＨ２Ｃ２２０ｒ
ｎｌ再縮合 ＢＯＣ（ＯＢｚｌ）Ｔｈｒ　（１，５５ｇ）　ＣＨ２α
、、　２０ｒｎｌ再縮合 ＢＯＣ−［（ＣＢＺ）−ｔ−４−ＡＣｈｘＡ］ａ〕（１
，５１！７７　ＣＨ２Ｃｌ１！２ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ　
（１，５２，９）　ＣＨ２ＬＳ１２１５蔵、ＤＭＦ５ｍ
６再縮合 ■。

ＢＯＣ−Ｐｒｏ　（ｉ、５ｏｙ）　ＣＨ２Ｃ１！２２５
ｍ１再縮合 ＢＯＣ−Ｐｈｅ　（１，３２ｇ　Ｊ　ｃＨμ２　２５ｍ
１再縮合 ＢＯＣ（ＯＢｚ　］　ンＴｈｒ　（１，５５，！７）　
ＣＨ２Ｑ！２　２５１ｎｌ再縮合 表　■　つづき 保護アミノ酸　溶媒　ｍ１ ＢＯＣ−［（ＣＢＺ）−ｔ−４−ＡＣｈｘＡ］ａ］（１
，５，９３（ＪＩ、、Ｃ２２５ｍ１ＢＯＣ−Ｄ−Ｔｒｐ
　（１，５２，ｊｉ’）　ＣＨ２Ｃｆ！２２０ｍ６、Ｄ
ＭＦ　５　ｍｅ再縮合 表Ｕｌ、ＩＶ、■の工程終了後、保護へキサペプチド−
０ＣＨ２φ−樹脂は一晩乾燥すると３．７ｇイ４Ｉられ
た。

実施例２゜ Ｄ−Ｔｒｐ−（ＣＢＺ）−ｔ−４−ＡＣｈｘＡｌａ−（
ＯＢｚｌ）Ｔｈｒ−１”ｈｅ実施例１の樹脂をジメチル
アセトアミドとヒドラジン２：１の混合物３０ｒｎｌと
合わせ室温で１時間攪拌する。不溶性樹脂は濾過に」：
り除き、溶液は減圧濃縮しジメチルアセトアミドを除去
する。残留物は一晩高真空下に置き、全揮発性物質を除
去する。残留物はメタノールに溶解、濾過、濃縮乾固す
ると泡状物質２．１９　ｇが得られる。

実施例３゜ Ｄ−Ｔｒｐ−（ＣＢＺ）　−ｔ−４−ＡＣｈｘＡＩ　ａ
−（ＯＢｚ　］　）Ｔｈｒ−Ｐｈｅ実施例２の泡状物質
は窒素雰囲気上脱気したジメチルホルムアミド１５　ｎ
ｔと合わせ一１０℃に冷却、４．５２Ｍ塩化水素のテト
ラヒドロフラン溶液５尚量（２，２ｎｔ　）を加える。

溶液を一２５℃に冷却、澱粉／ＫＩ試験が陽性になるま
で亜硝酸インアミルとジメチルホルムアミド１：１９の
混合物５ｄを少量ずつ加える。反応の終了は薄層クロマ
トグラフィーにより出発物質のヒドラジドの消失で行う
。

実施例４ シクロ−（Ｄ−Ｔｒｐ−（ＣＢＺ）−ｔ−４−ＡＣｈｘ
ＡＩ　ａ−実施例３のアジド化合物を脱気したジメチル
ホルムアミド６００−に加え、−２５℃まで予備冷却、
トリエチルアミンでｐＨＦ３とした後、反応混合物をフ
リーザー中に一装置いた。

約１４時間抜必要ならばｐＨを８に再調整し、混合物を
一２０℃に１６時間、５℃に１６時間装いた。薄層クロ
マトグラフィーは反応が終了していることを示す。混合
物を濃縮乾固、ジメチルホルムアミド／水３：ｌの混合
物１５０ゴに溶解、陰イオン−陽イオン交換樹脂の温床
で１時間処理した。混合物を濾過、減圧濃縮乾固すると
油状物が得られ、残留物をメタノールでこねると、白色
の固体１．９１ｇが得られる。

実施例５ シクロ−（Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡＣｈｘＡｌａ−Ｔｈ
ｒ−Ｐｈｃ−実施例４の保護された環状へキサペプチド
１．９１９（１，８ミリモル）をテフロンチューブを接
続した容器にアニソール２ゴと入れる。

容器を排気、ドライアイス／アセトン浴の温度で液体フ
ッ化水素で満たす。温度を０°に上げ、攪拌を１時間継
続する。フン化水素は減圧留去、残留物はスラリー状に
なる１で真空下に置く。スラリー状物質は酢酸エチルと
こね沖過すると細かい粉末１．２９９を与える。

粉末はシリカゲル３００ｇによるクロマトグラフィーに
付しＥＰＡＷＩ　Ｏ：　５　：　１　：　３で溶出９！
ｎｌずつ分画する。分画第５５−５６番を集め濃縮する
。生成物をクロロホルム、酢酸エチル、ヘキサンの混合
物から沈殿させ６７９ｍ２を得る。

実施例６゜ Ｄ−Ｔｒｐ−（ＣＢＺ）−ｔ−４−ＡＣｈｘＡ］ａ−（
ＯＢｚｌ　ＪＴｈｒ−Ｐｈｅ実施例１の樹脂をジメチル
アセトアミドとヒドラジンの２：１混合物３０ｍ１と一
緒にし、室温で１時間攪拌する。不溶性樹脂をＦ別、溶
液は濃圧濃縮しジメチルアセトアミドを除去する。残留
物を高真空下に一装置き全揮発性物質を除去する。残留
物をメタノールに溶解、濾過、ａ縮乾固すると泡状物質
１．８４，５＋が得られる。

実施例７ Ｄ−Ｔｒｐ−（ＣＢＺ）−ｔ−４−ＡＣｈｘＡ］ａ−（
ＯＢｚｌＪＴｈｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ−Ｎ３の
製造 実施例６の泡状物質を窒素雰囲気上脱気したジメチルホ
ルムアミド１５−に竿解、−１０℃に冷却、５．８Ｍ塩
化水素のテトラヒドロフラン溶液５当量（１７１ｎｌ）
を加える。溶液を一２５°　に冷却、亜硝酸インアミル
とジメチルホルムアミドの１：１９混合物５ｍｌを加え
る。反応の終了は薄層クロマトグラフィーを用い出発物
質のヒドラジドの消失により行う。

実施例８ シクロ−（Ｄ４’ｒｐ−（ＣＢＺ）−ｔ−４−ＡＣｈｘ
Ａ］ａ−実施例７のアジド化合物を脱気したジメチルホ
ルムアミド６００　ｍｅに溶解、−２５℃に予備冷却、
ｐｌ＋を８に調整後、反応混合物をフリーザーに一装置
いた。約１４時間抜必要ならばｐｌ＋を８に再調整し、
混合物を一２０℃に１６時間、５℃に１６時間装いた。

薄層クロマトグラフィーは反応が終了していることを示
す。混合物を濃縮乾固、ジメチルホルムアミド／水の３
：１混合物１５０ｍに溶解、陰イオン−陽イオン交換樹
脂の混床で２時間処理する。混合物は濾過、減圧濃縮乾
固後、残留物をメタノールに溶解、沖過、減圧濃縮乾固
すると泡状物質が得られる。

実施例９゜ シクロ＝（Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−４−ＡＣｈｘＡ］ａ−Ｔｈ
ｒ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ）　（７）製造 実流力８の保護環状へキサペプチド２．１３．９（２ミ
リモル）をテフロンチューブを接続した容器にア二ンー
ル２ゴと共に入れる。容器は排気後、ドライアイス／ア
セトン浴の温度で液体フン化水素を満たす。温度を０°
゛まで上げ、攪拌を１時間継続する。フン化水素は減圧
留去、残留物はスラリー状になる丑で真空下に置く。ス
ラリー状物質は酢酸エチルで処理、沖過すると細かい粉
末１．　Ｉ　Ｄ　、５１が得られる。この粉末３００　
ｍｇを１０００μシリ力ゲル分取用薄層クロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム、メタノール、浅水性アンモ
ニア、７０：３０：５の混合物で溶出、生成物２００　
ｍ７が得られる。残りの粗生成物はシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーに付し、同じ溶媒で溶出した。溶出
液における生成物の存在は薄層クロマトグラフィー分析
により決定、凍結乾燥後、生成物約５１Ｑｉｇが得られ
る。

上記の方法に従い、実施例１の工程におけるアミノ酸の
選択と順序のみを変更することにより、本発明の他の環
状ヘキサペプチドが調製できる。

不発り」の環状へキサペプチド、ソマトスタチン類似体
を、成長ホルモンの阻害に関し試１験管内試験により、
ンマトスタチンの効果と比較試験した。試験は下記に記
載する二うツ訃下垂体がブエイル（Ｖａｌｅ）とグラン
ド（Ｇｒａｎｔ　）の「下垂体分泌物質の試験管内下垂
体ホルモン分泌試験Ｊ　（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎＥｎｚ
ｙｍｏＪ　ｏｇｙ　％第３７巻、ビー・ダブリュ・オマ
リー（Ｂ、　Ｗ、　Ｏ’Ｍａ月ｅｙ　）及びジエー・ジ
ー・ハードマン（Ｊ、　Ｇ、　Ｈａｒｄｍａｎ　）編（
アカデミツクプレス、インコーポレーション、ニューヨ
ーク）、５−９３頁、１９７５年）の方法に従って単離
された。

培養４日後、細胞を洗浄、濃度段階をもうけたソマトス
フチンの各類似体の存在または不存在下でダルベツコ（
Ｄｕｌｂｃｃｃｏ　）の改良イーグル（Ｅａｇｌｅ　）
培地で４時間培養した。培地を集めラット成長ホルモン
の二重抗体ラジオイムノアッセイ（ｄｏｕｂｌｅ　ａｎ
ｔｈｉｂｏｄｙｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏ　ａｓｓａｙ　
）によるラット成長ホルモンの測定を行った。

床酔したラットの門脈グルカゴン及びインシュリン濃度
を減少させる能力についてンマトスクチン類似体をソマ
トスフチンと比較した。１６０〜２００ｇの体重を有す
るＪ４１：のスプラーグードーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　
Ｄａｗｌｅｙ　）ラット（チャールズリバーＣＤ　）　
ヲウレタン（体重１００ｇ当たり１５０　ｍｆｌ　：ア
ルドリツチ）で床酔した。食塩水またはペプチド類を昇
順静脈を経て投与した。５分後、門脈を露出させ、３ｍ
ｙＥＤＴＡを含む注射器により血液を集め、次段階のホ
ルモン分析のため１００μｌトラシロール（Ｔｒａｓｙ
ｌｏｌ　）　（ＦＢＡファーマシューテイカルンを含む
冷却試験管に入れた。グルカゴンの血漿濃度はファルー
ナ（Ｆａｌｏｏｎａ　）とウンカ−（Ｕｎｇｅｒ　）の
ホルモンラジオイムノアッセイ法、ジャフエ （Ｊａｆｆｅ　）及びヘールマン（Ｂｅｈｒｍａｎ　）
編、アカデミツクプレス、ニューヨーク、第２巻、２５
７−５２７頁、１９７６年の方法によりアール・ウンガ
ー（Ｒ，Ｕｎｇｅｒ　）　（クラス、テキサス）から入
手したグルカゴン抗血清３０　Ｋを用い測定した。イン
シュリンの血漿濃度はバーバート（Ｈｅｒｂｅｒｔ　）
らの方法（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、
　Ｍｅｔａｂ、、２５巻、１３７５−１３８４頁、１９
６５年）の改良法により決定した。

本発明の化合物数種の試験結果は、ソマトスフチンの結
果を最初に任意の数値１として与え、以下に記載した。

本発明の化合物の結果はソマトスフチンの効果の倍数ま
たは分数として示した。括弧内の数値は直前の数値の信
頼限界である。本発明の化合物として記載した最初のも
のは実施例１−５で製造した化合物である。しかし、化
合物はソマトスフチンに見られるアミノ酸配列と一致さ
せるため少し異なった形で記載した。

ソマトスタチン類似体環 化合物 ソマトスタチン シクロ−（Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−ＡＣｈ
ｘＡｌ　ａ−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　）シクロ＝（Ｐｒｏ−
Ｐｈｅ−Ｌ−Ｔｒｐ−ｔ　−ＡＣｈｘＡｌ　ｅ−Ｔｈｒ
−Ｐｈｅ　）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−
シス−ＡＣｂｘＡ］ａ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）シクロ−（Ｐ
ｒｏ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−Ｄ−ＡＣｂｘＧ］ｙ−
Ｔｈｅ−Ｐｈｅ）シクロ−（Ｎ−Ｍｅ　−Ａｈａ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−ＡＣｈｘＡＩａ−Ｖａｌ　−Ｐｈ
ｅ　）シクロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｌ−Ｔｒ
ｐ−Ｌ−ＡＣｈｘＡＩａ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ）シクロ−（
Ｎ−Ｍｅ　−Ａｂｕ　−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ｔｒ　ｐ　−ｔ
　−ＡＣｈｘＡｌ　ａ　−Ｖａ　］　−Ｐｈｅ　）シク
ロ−（Ｎ−Ｍｅ−Ａｂｕ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−ｔ−Ａ
ＣｈｘＡＩａ−８ｅｒ−Ｐｈｅ）シクロ−（Ｐｒｏ−Ｐ
ｈａ−Ｄ”Ｔｒｐ−ｐ−ＡｍＰｈ−Ｔｂｒ−Ｐｈａ　）
伏へキサペプチドの活性 成長ホルモン　インシュリン　グルカゴン１　１　１ １．３（０，９，１，８）　５７．０（２１，９，１３
３）　５５．８（１４，３り４１０．３４（０，１４，
０，７２）　０．６０（０，０７，２，３）　０．２９
（０，０５，０，８２）０．５（０，３，０，６）　１
．４（０，７，２，７）　２．２（１，１，４，７）０
．１１　０．０７　０．０７ １４８．５（１３３，１６４）　４７．５（２５，７，
８８，２）　７２．２（１８，９，３２０ン２６．６（
２２，２，３１，７）　２３．２（１１，１，４８，２
）　５８．５（１２，９，８５，１）３．３（２，０−
５，（３）　１３．８（３，７，４２，８＞　２８．６
（７，４−１１２，２＞１．７（１，１，２，７）　９
３．４（３９，１，２２６）　８８．３（３７，８，１
８０）０．５（０３，０，９）　０．７（０，コーＬ　
１，６　ン本発明のンマトスタチン類似体環状ベキサペ
プチドの胃に対する効果は以下の方法によりシ則定した
。

化合物は慢性前ｆｆＪ　（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｇａｓｔｒ
ｉｃｆｉｓｔｕｌａ　）の犬のペンタガストリンによっ
てひきおこされる胃液分泌の阻害する能力を試験した。

慢性青痣の雌ビーグル犬にペンタガストリン（２，５μ
、９　／　Ｋｙ／時間、−６０分から１２０分まで静脈
注射）を与え、胃液分泌を痩管カニユーレを経て集めた
。試別は容量（コ）及び滴定される酸（ミリ当量／Ｌ、
１（０，ＯＩ　Ｎ　ＮａＯＨでｐ１１７まで滴定）に関
し３０分間隔で分析した：分泌した酸の余計（ミリ当量
）・は分泌量と酸の濃度の積として計算された。被験化
合物は一定の割合でＯから６０分まで注入された。結果
は同一動物の偽薬試験に対する全分泌酸量の変化係で示
しだ。

以下に示す結果では、ソマトスタチンの結果を比較の目
的で最初に記した。

本発明のンマトスタチン類似体環状へキザペプ已（投σ
泉０３記〃／ｍｌ／分−注入Ｃ ＡＣｈｘＡ］　ａ　−Ｔｈ　ｒ　−Ｐｈｃ　）ＡＣｈｘ
ＡＩ　ａ−Ｔ＋、ｒ　−Ｐｉｔ　ｃＪ−ドの胃液分泌に
対する効果 一６０分） ０−３０３０−ＧｏＧＯ−！比９０−１２０１６　７７
　６１　１４ ３５　４９　１４　Ｇ　Ｏ，８ ４１９１３５０８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １°　構造式”　１．１ 及び ■ 〔式中、Ｒは−（ＣＨｚ）ｍ　＋　（ＣＨ，）ｐＮＨ２
   （但し、破線は環がシクロヘキシルもしくはフェニルの
   いずれでもよいことを示している）； ｍはＯまたはｌであり：ｐは環がシクロヘキシルの場合
   ＯＸ環がフェニルの場合ｌであり； Ｘはｎが０，１または２である（ＣＨ２）ｎかもしくは
   硫黄であり； Ｒ１及びＲ２は独立的に低級アルキル；ヘンシル：置換
   基が低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニ
   トロ、低級アルコキシから１ないし２個選ばれる置換ベ
   ンジル；ヒドロキシ、３−インドリルメチル、カルボキ
   シ、アミノ、グアニジノ、５−もしくは６−員環へテロ
   シフリンク環で置換された低級アルキルから選び： Ｒ３は３−インドリルメチルまたは置換基が低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、ハロゲンである置換３−インドリ
   ルメチルであリミ Ｒ４は低級アルキル：ヒドロキシ低級アルキル；ベンジ
   ル；カルボキシ低級アルキル：アミノ低級アルキル；３
   −インドリルメチル；置換基が低級アルキル、低級アル
   コキシ、クドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニトロ、５−
   もしくは６−員へテロシフリック環である置換ヒドロキ
   シベンジルであり； Ｒ６は低級アルキル；ペンシル；置換基が低級アルキル
   、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、ニ
   トロである置換ベンジルであシ； Ｒｏ及びＲ７は独立に水素またはメチルから選ばれる〕
   ヲ′有する化合物。 ２、Ｘが（ＣＨ２）ｎかつｎが１であり；Ｒ１及びＲ２
   、特許請求の範囲第１項で定義したものであり； Ｒ３が３−インドリルメチルまたは置換基がメトキシも
   しくはフルオロである置換インドリルメチルであシ； Ｒ４がメチル、エチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロ
   キシエチルであり、 Ｒ６がメチルであり Ｒ６及びＲ７が水素である、特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ３、Ｘ及びＹがメケレンであり； Ｒ１及びＲ２、特許請求の範囲第１項で定義したもので
   あり： Ｒ３が３−インドリルメチルであり； Ｒ４がヒドロキシエチルであり； Ｒ９がメチルであり： Ｒｏ及びＲ７が水素である特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ４、　シクロ（Ｐｒｏ　−Ｔｙｒ　−Ｄ　−Ｔｒｐ　−
   ｔ　−４−ＡｃｈｒＡＩａ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　）で
   ある特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ５、シクロ（Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−Ｄ　−Ｔｒｐ　−ｔ
   　−４−ＡｃｈｒＡＩａ　Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　）である
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６、　シ゛クロ　（Ｎ　−Ｍｅ　−Ａｈａ　−Ｔｙｆｒ
   　−Ｄ’　−Ｔｒｐ　−ｔ　−４−ＡｃｈｒＡＩａ　−
   Ｔｈｒ　−Ｐｈａ−である特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ７、　シクロ（Ｐｒｏ−Ｔｙｒ　−Ｄ−Ｔｒｐ、−Ｌ−
   ４−Ａｍｐｈｅ−Ｔｈｒ　−Ｐｂｅ　）である特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ８、　シクロ（Ｐｒｏ　−Ｐｈｅ　−Ｄ　−Ｔｒｐ　−
   ｔ　−４−Ａｍｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｅ　）である
   特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ９、　シクロ（Ｎ−Ｍｅ　−Ａｌａ−Ｔｙｆｒ−Ｄ　−
   Ｔｒｐ　−ｔ　−４−Ａｍｐｈｅ　−Ｔｈｒ　−Ｐｈｃ
   　）である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １Ｏ，ａ）　固定相樹脂に結合した、特許請求の範囲第
   １項記載の環状へキサペプチドに対応する線状保護ペプ
   チドを得； ｂ）選択的にＮ−末端アミノ基を脱保護し、 Ｃ）線状ペプチドを樹脂から脱離し、 ｄ）線状ペプチドｆｆ：ｍ化剤と処理し、目的の環状へ
   キサペプチドのアミド結合全形成し＼ ｅ）側鎖保護基を除去することから成る、特許請求の範
   囲第１項記載の環状へキサペプチド化合物の製造法。 １１、工程Ｃが線状ペプチドをヒドラジンと処理しヒド
   ラジドを形成することから成る特許請求の範囲第１０項
   記載の方法。 １２、特許請求の範囲第１項記載の環状へキサペプチド
   の有効量を動物に投与することから成る成長ホルモン、
   グルカゴンまたはインシュリンの放出阻止法。 １３、薬学的に許容された液体または固体担体に治療上
   有効量の特許請求の範囲第１項記載の環状へキサペプチ
   ドまたはその非毒性酸付加塩を含むことから成る薬学的
   組成物。