JP4264762B2 - ソマトスタチン類似体 - Google Patents

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JP4264762B2 JP2007319238A JP2007319238A JP4264762B2 JP 4264762 B2 JP4264762 B2 JP 4264762B2 JP 2007319238 A JP2007319238 A JP 2007319238A JP 2007319238 A JP2007319238 A JP 2007319238A JP 4264762 B2 JP4264762 B2 JP 4264762B2
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Description

発明の詳細な説明
発明の背景
天然のソマトスタチンは１４アミノ酸アイソフォーム（ソマトスタチン−１４）及び２８アミノ酸アイソフォーム（ソマトスタチン−２８）からなる。Heiman, et al., Neuroendocrinology, 45:429-436 (1987)。天然ソマトスタチンの半減期が短いために、例えば先端巨大症を治療するために様々なソマトスタチン類似体が開発されてきた。Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993)。５つの異なるソマトスタチン受容体が同定され性状決定されている。Hoyer, et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 350:441 (1994)。ソマトスタチンは成長ホルモン、グルカゴン、インシュリン、アミリンなどのホルモン放出及び神経伝達物質の放出の調節を含む様々な効果を生じる。これらの効果のいくつかはソマトスタチンが特定のソマトスタチン受容体と結合することと関連している。例えば、成長ホルモンの阻害はソマトスタチン２−型受容体（”ＳＳＴＲ−２”）によるものであり（Raynor, et al., Molecular Parmacol. 43:838 (1993); Lloyd, et al., Am. J. Physiol. 268:G102 (1995)）、インシュリンの阻害はソマトスタチン５−型受容体（”ＳＳＴＲ−５”）によるものである（Coy, et al., 197:366371 (1993)）。以下の発明はソマトスタチン受容体のアンタゴニストである新規クラスのソマトスタチン類似体に関する。
発明の概略
本発明は以下の式の化合物を特徴とする：
Figure 0004264762
（式中、
Ａ１は芳香族アミノ酸のＤ−もしくはＬ−異性体であるか、又は削除されており；
Ａ２はＣｙｓ、Ｐｅｎ、芳香族アミノ酸又は脂肪族アミノ酸からなる群より選ばれるＤ−異性体であり；
Ａ３は芳香族アミノ酸であり；
Ａ４はＴｒｐ又はＤ−Ｔｒｐであり；
Ａ６はＴｈｒ、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｅａａ又は脂肪族アミノ酸であり；
Ａ７はＣｙｓ、Ｐｅｎ又は芳香族もしくは脂肪族アミノ酸であり；
Ａ８はＴｈｒ、Ｓｅｒ、芳香族アミノ酸又は脂肪族アミノ酸からなる群より選ばれるＤ−もしくはＬ−異性体であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは独立に、Ｈ又は置換（例えば１−４回）もしくは非置換の低級アルキル、アリール、アリール低級アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環低級アルキル、E1SO2もしくはE1CO（ここでＥ１はアリール、アリール低級アルキル、ヘテロ環又はヘテロ環低級アルキルである）であり、ここで該置換基はハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロ低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルであり；そして
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−１２アルコキシ、又はＮＨ−Ｙ−ＣＨ２−Ｚであり、ここでＹはＣ１−１２炭化水素部分であり、ＺはＨ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、又はＣＯＮＨ２であり、あるいはＲ３はこれと結合しているＡ８のカルボニル基と一緒に還元されてＨ、低級アルキル又はヒドロキシ低級アルキルを形成する；ただし、Ａ２がＤ−Ｃｙｓ又はＤ−Ｐｅｎであり、そしてＡ７がＣｙｓまたはＰｅｎであるときには、Ａ２とＡ７の側鎖をジスルフィド結合が結合し、そしてＡ１がＤ−Ｐｈｅまたはｐ−ＮＯ２−Ｐｈｅであり；Ａ２がＤ−Ｃｙｓであり；Ａ３がＰｈｅ又はＴｙｒであり；Ａ６がＴｈｒ又はＶａｌであり；かつＡ７がＣｙｓであるときには、Ａ８はβ−Ｎａｌである）。
一つの態様では、Ａ２はＤ−Ｃｙｓであり、Ａ７はＣｙｓであり、そしてＡ４はＤ−ｔｒｐである。さらに別の態様では、Ａ１はＬ−芳香族アミノ酸である。
さらに別の態様では、Ａ１及びＡ３は独立にβ−Ｎａｌ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｄｉｐ、２−Ｐａｌ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｈｉｓ、Ｉｇｌ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｂｔａ、Ｂｉｐ、Ｎｐａ、又はＰａｌであり；Ａ６はＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｔｌｅ，Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），Ａｂｕ，Ａｌａ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｇｌｙ，Ｎｌｅ、β−Ａｌａ，Ｇａｂａ、又はＶａｌであり；そしてＡ８はＴｈｒ、Ｄｉｐ、Ｆ５−Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｉｇｌ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、又はβ−ＮａｌのＤ−もしくはＬ−異性体である。さらに別の態様では、Ａ１はβ−Ｎａｌ、Ｎｐａ、Ｉｇｌ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ、又はｐ−ＣＮ−Ｐｈｅであり；Ａ３はＴｙｒ、Ｔｙｒ（Ｉ）、又はＰａｌであり；Ａ６はＶａｌ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、又はＬｅｕであり；Ａ８はｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ，Ｔｙｒ，Ｄｉｐ，ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ，Ｉｇｌ、又はｐ−ＣＮ−Ｐｈｅであり；Ｒ１はＨ，ＣＨ３ＣＯ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル又は４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニルであり；Ｒ２はＨであり；そしてＲ３はＮＨ２である。
さらに別の態様では、Ａ１はＤ−芳香族アミノ酸である。さらに別の態様では、Ａ１はＤ−β−Ｎａｌ、Ｄ−ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｄ−ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｄ−ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｄｉｐ、Ｄ−２−Ｐａｌ、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｄ−ＨＩｓ、Ｄ−Ｉｇｌ、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｄ−Ｂｔａ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｎｐａ、又はＤ−Ｐａｌであり；Ａ３はβ−Ｎａｌ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｄｉｐ、２−Ｐａｌ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｈｉｓ、Ｉｇｌ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｂｔａ、Ｂｉｐ、Ｎｐａ、又はＰａｌであり；Ａ６はＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｔｌｅ，Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），Ａｂｕ，Ａｌａ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｇｌｙ，Ｎｌｅ、β−Ａｌａ，Ｇａｂａ、又はＶａｌであり；そしてＡ８はＴｈｒ、Ｄｉｐ、Ｆ５−Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｉｇｌ、又はβ−ＮａｌのＤ−もしくはＬ−異性体である。
さらに別の態様では、Ａ１はＤ−β−Ｎａｌ、Ｄ−Ｎｐａ、Ｄ−Ｉｇｌ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ、又はＤ−ｐ−ＣＮ−Ｐｈｅであり；Ａ３はＴｙｒ、Ｔｙｒ（Ｉ）、又はＰａｌであり；Ａ６はＶａｌ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、又はＬｅｕであり；Ａ８はｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ，Ｔｙｒ，Ｄｉｐ，ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ，Ｉｇｌ、又はｐ−ＣＮ−Ｐｈｅであり；Ｒ１はＨ，ＣＨ３ＣＯ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル又は４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニルであり；Ｒ２はＨであり；そしてＲ３はＮＨ２である。
さらに別の態様では、Ａ１は削除されており、Ｒ１は置換もしくは非置換のＥ１ＣＯであり、そしてＲ２はＨである。さらに別の態様では、Ｒ１は置換もしくは非置換のＥ１ＣＯ（ここでＥ１はフェニル、β−ナフチルメチル、β−ピリジニルメチル、又は３−インドリルメチルである）であり；Ａ３はβ−Ｎａｌ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｄｉｐ、２−Ｐａｌ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｈｉｓ、Ｉｇｌ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｂｔａ、Ｂｉｐ、Ｎｐａ、又はＰａｌであり；Ａ６はＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｔｌｅ，Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），Ａｂｕ，Ａｌａ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｇｌｙ，Ｎｌｅ、β−Ａｌａ，Ｇａｂａ、又はＶａｌであり；そしてＡ８はＴｈｒ、Ｄｉｐ、Ｆ５−Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｉｇｌ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、又はβ−ＮａｌのＤ−もしくはＬ−異性体である。
さらに別の態様では、Ｒ１はＥ１ＣＯ（ここでＥ１は４−ヒドロキシ−フェニル、β−ナフチルメチル、又はフェニルである）であり；Ａ３はＴｙｒ、Ｔｙｒ（Ｉ）、又はＰａｌであり；Ａ６はＶａｌ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、又はＬｅｕであり；Ａ８はｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ，Ｔｙｒ，Ｄｉｐ，ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ，Ｉｇｌ、又はｐ−ＣＮ−Ｐｈｅであり；Ｒ３はＮＨ２である。
さらに別の態様では、Ｒ３はこれと結合したＡ８のカルボニル基と一緒に還元されてＨ、低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルを形成する。さらに別の態様では、Ａ１はβ−Ｎａｌ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｄｉｐ、２−Ｐａｌ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｈｉｓ、Ｉｇｌ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｂｔａ、Ｂｉｐ、Ｎｐａ、又はＰａｌのＤ−もしくはＬ−異性体であり；Ａ３はβ−Ｎａｌ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｄｉｐ、２−Ｐａｌ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｈｉｓ、Ｉｇｌ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｂｔａ、Ｂｉｐ、Ｎｐａ、又はＰａｌであり；Ａ６はＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｔｌｅ，Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ａｂｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、又はＶａｌであり；そしてＡ８はＴｈｒ、Ｄｉｐ、Ｆ５−Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｉｇｌ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、又はβ−ＮａｌのＤ−もしくはＬ−異性体である。
さらに別の態様では、Ａ１はβ−Ｎａｌ、Ｐｈｅ、ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ、又はｐ−ＣＮ−ＰｈｅのＤ−もしくはＬ−異性体であり；Ａ３はＴｙｒ、Ｔｙｒ（Ｉ）、又はＰａｌであり；Ａ６はＶａｌ、Ｔｌｅ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、又はＬｅｕであり；Ａ８はｐ−Ｆ−Ｐｈｅ、β−Ｎａｌ，Ｔｙｒ，Ｄｉｐ，ｐ−Ｃｌ−Ｐｈｅ，Ｉｇｌ、又はｐ−ＣＮ−Ｐｈｅであり；Ｒ１はＨ，ＣＨ３ＣＯ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル又は４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニルであり；Ｒ２はＨであり；そしてＲ３はこれと結合したＡ８のカルボニル基と一緒に還元されてＨ又はＣＨ３ＯＨを形成する。
さらに別の態様では、Ａ２はＤ−芳香族アミノ酸又はＤ−脂肪族アミノ酸であり；Ａ７は芳香族アミノ酸又は脂肪族アミノ酸であり；そしてＡ４はＤ−Ｔｒｐである。さらに別の態様では、Ａ１はＬ−アミノ酸であり；そしてＡ２はＤ−芳香族アミノ酸である。さらに別の態様では、Ａ１、Ａ３及びＡ７は独立にβ−Ｎａｌ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｄｉｐ、２−Ｐａｌ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｈｉｓ、Ｉｇｌ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｂｔａ、Ｂｉｐ、Ｎｐａ、又はＰａｌであり；Ａ２はＤ−β−Ｎａｌ、Ｄ−ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｄ−ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｄ−ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｄ−Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｄｉｐ、Ｄ−２−Ｐａｌ、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｉｇｌ、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｄ−Ｂｔａ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｎｐａ、又はＤ−Ｐａｌであり；Ａ６はＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｔｌｅ，Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ａｂｕ、Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、Ｎｌｅ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、又はＶａｌであり；そしてＡ８はＴｈｒ、Ｄｉｐ、Ｆ５−Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｉｇｌ、又はβ−ＮａｌのＤ−もしくはＬ−異性体である。
さらに別の態様では、Ａ１はβ−Ｎａｌ又はＰｈｅであり；Ａ２はＤ−Ｃｐａ又はＤ−Ｐｈｅであり；Ａ３はＰｈｅ又はＴｙｒであり；Ａ６はＡｂｕ、Ｔｈｒ、又はＶａｌであり；Ａ７はＰｈｅであり；そしてＡ８はＴｈｒであり；Ｒ１はＨ、ＣＨ３ＣＯ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル又は４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニルであり；Ｒ２はＨであり；そしてＲ３はＮＨ２である。
さらに別の態様では、Ａ１はＤ−アミノ酸でありＡ２はＤ−芳香族アミノ酸である。
さらに別の態様では、Ａ１及びＡ２は独立にＤ−β−Ｎａｌ、Ｄ−ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｄ−ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｄ−ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｄ−Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｄｉｐ、Ｄ−２−Ｐａｌ、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｄ−Ｉｇｌ、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｄ−Ｂｔａ、Ｄ−Ｂｉｐ、Ｄ−Ｎｐａ、又はＤ−Ｐａｌであり；Ａ３及びＡ７は独立にβ−Ｎａｌ、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｆ５−Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｄｉｐ、２−Ｐａｌ、Ｈｉｓ、Ｉｇｌ、Ｔｙｒ（Ｉ）、Ｂｔａ、Ｂｉｐ、Ｎｐａ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、又はＰａｌであり；Ａ６はＴｈｒ，Ｓｅｒ，Ｔｌｅ，Ｔｈｒ（Ｂｚｌ），Ａｂｕ，Ａｌａ，Ｉｌｅ，Ｌｅｕ，Ｇｌｙ，Ｎｌｅ、β−Ａｌａ，Ｇａｂａ、又はＶａｌであり；そしてＡ８はＴｈｒ、Ｄｉｐ、Ｆ５−Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（ここでＸはＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ハロ，ＯＣＨ３，ＮＨ２、ＣＮ、又はＮＯ２である）、Ｉｇｌ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、又はβ−ＮａｌのＤ−もしくはＬ−異性体である。
さらに別の態様では、Ａ１はＤ−β−Ｎａｌ又はＤ−Ｐｈｅであり；Ａ２はＤ−Ｃｐａ又はＤ−Ｐｈｅであり；Ａ３はＰｈｅ又はＴｙｒであり；Ａ６はＴｈｒ又はＶａｌであり；Ａ７はＰｈｅであり；そしてＡ８はＴｈｒであり；Ｒ１はＨ、ＣＨ３ＣＯ、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル又は４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニルであり；Ｒ２はＨであり；そしてＲ３はＮＨ２である。
本発明の化合物の例は以下のものを含む：
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
（類似体番号２）
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
（類似体番号５）
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
（類似体番号３）
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
（類似体番号４）
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
（類似体番号６）
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
Figure 0004264762
Figure 0004264762
Figure 0004264762
Figure 0004264762
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Tyr-NH2;
H2-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-p-NO2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyr(Bzl)-NH2;
Figure 0004264762
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr(Bzl)-Cys-Tyl(Bzl)-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-p-NO2-D-Phe-D-Cys-Tyr(Bzl)-D-Trp-Lys-Val-Cys-Tyl(Bzl)-NH2;
(H)(3-フェニルプロピオニル)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-フェニルプロピオニル)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-フェニルプロピオニル)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-フェニルプロピオニル)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-フェニルプロピオニル)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-フェニルプロピオニル)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-フェニルプロピオニル)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-フェニルプロピオニル)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[2-ナフチル]プロピオニル)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-[2-ナフチル]プロピオニル)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-[2-ナフチル]プロピオニル)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-[2-ナフチル]プロピオニル)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-[2-ナフチル]プロピオニル)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[2-ナフチル]プロピオニル)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[2-ナフチル]プロピオニル)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[2-ナフチル]プロピオニル)-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-[p-ヒドロキシフェニル])-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-ナフチル]プロピオニル)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-ナフチル]プロピオニル)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
(H)(3-フェニルプロピオニル)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-β-Nal-NH2;
(H)(3-フェニルプロピオニル)-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
H2-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Val-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
H2-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)(CH3CO)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R-(2-ナフチル)エチルアミド;
H2-β-Nal-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
H2-Phe-D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys-2R,3R-(2-ヒドロキシメチル)-3-ヒドロキシ)プロピルアミド;
H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-Phe-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
（類似体番号
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cpa-Pal-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2;
(H)(CH3CO)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルアセチル)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2;
(H)-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2;
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2-;
（類似体番号２３）
H2-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2;
H2-D-β-Nal-D-Cpa-Phe-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2-;
H2-D-β-Nal-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2-;
H2-D-Phe-D-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2-;
H2-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-Thr-NH2-;
（類似体番号８）もしくは
H2-D-β-Nal-D-Cpa-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Phe-β-Nal-NH2-;
又はその薬剤的に受容できる塩。
Ｎ−末アミノ酸を除いて、本明細書中ではアミノ酸の全ての略号（例えばＡｌａやＡ２）は−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造を表し、ここでＲはアミノ酸の側鎖（例えばＡｌａのＣＨ３）である。Ｎ−末アミノ酸については略号は＝ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ−の構造を表し、ここでＲはアミノ酸の側鎖である。Ｐｅｎ、β−Ａｌａ、Ｇａｂａ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｐａｌ、Ｆ５−Ｐｈｅ、２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ、Ｃｐａ、β−Ｎａｌ、β−１−Ｎａｌ、Ａｂｕ、Ｄｉｐ、２−Ｐａｌ、Ｂｉｐ、Ｎｐａ、Ｉｇｌ、Ｂｔａ、Ｔｌｅ、Ｂｐａ、Ｉｐｈ、Ｃｈａ、Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、及びＡｉｂはそれぞれ以下のα−アミノ酸の略号である：ペニシラミン、３−アミノプロピオン酸、４−アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、β−［３−ピリジル］−アラニン、β−［２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル］−アラニン、β−［２，４−ジクロロフェニル］−アラニン、β−［４−クロロフェニル］−アラニン、β−［２−ナフチル］−アラニン、β−［１−ナフチル］−アラニン、２−アミノ酪酸、３，３’−ジフェニルアラニン、β−［２−ピリジル］−アラニン、４，４’−ビフェニルアラニン、ｐ−ＮＯ２フェニルアラニン、２−インダニルグリシン、３−ベンゾチエニルアラニン、α−［ｔ−ブチル］−グリシン、４−ブロモ−フェニルアラニン、４−ヨード−フェニルアラニン、β−（シクロヘキシル）−アラニン、Ｏ−ベンジル−スレオニン、Ｏ−ベンジル−チロシン、及び２−アミノイソ酪酸。Ｔｙｒ（Ｉ）はヨウ素化チロシン残基（例えば３−Ｉ−Ｔｙｒ、５−Ｉ−Ｔｙｒ、３，５−Ｉ−Ｔｙｒ）を表し、ここでヨウ素はＩ１２５、Ｉ１２７、又はＩ１３１のような放射性同位体であってよい。脂肪族アミノ酸は、独立に炭化水素である１つ又は２つの側鎖（例えば１−６個の炭素の直鎖又は分岐鎖）をもつα−アミノ酸である。脂肪族アミノ酸の例には、Ａｌａ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｌｅ、Ｉｌｅ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、又はＡｂｕを含む。芳香族アミノ酸は、側鎖が中性（例えば酸性でも塩基性でもない）芳香族置換基、例えば置換もしくは非置換のフェニル、ナフチル、又は芳香族ヘテロ環基（例えばピリジル又はインドリル）をもつα−アミノ酸である。芳香族アミノ酸の例には、Ｐｈｅ、ｐ−Ｘ−Ｐｈｅ（Ｘはハロ（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、又はＮＯ２である）、ｏ−Ｘ−Ｐｈｅ（Ｘはハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、又はＮＯ２である）、ｍ−Ｘ−Ｐｈｅ（Ｘはハロ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＨ３、又はＮＯ２である）、Ｈｉｓ、Ｐａｌ、Ｔｒｐ、β−Ｎａｌ、２，４−ジクロロ−Ｐｈｅ、Ｔｙｒ（Ｉ）、β−［３，４，５−トリフルオロフェニル］−アラニン、Ｂｔａ、β−［３−シアノフェニル］−アラニン、β−［４−シアノフェニル］−アラニン、β−［３，４−ジフルオロフェニル］−アラニン、β−［３，５−ジフルオロフェニル］−アラニン、β−［２−フルオロフェニル］−アラニン、β−［４−チアゾリル］−アラニン、Ｂｉｐ、Ｄｉｐ、Ｎｐａ、Ｉｇｌ、Ｂｐａ、Ｉｐｈ、ホモフェニルアラニン、２−Ｐａｌ、β−［４−ピリジル］−アラニン、β−［４−チアゾリル］−アラニン、β−［２−チアゾリル］−アラニン、パラ−（ＣＦ３）−フェニルアラニン、及びＦ５−Ｐｈｅを含む。”Ｅａａ”が意味するのは、式−ＮＨ−［ＣＨ（Ｒ）ｎ，−ＣＯ−（ここでｎは２−６であり、ＲはＨ、低級アルキル、又はヒドロキシ低級アルキルである）。Ｅａａの例には、β−Ａｌａ及びＧａｂａを含む。
本明細書では、”低級アルキル”の語は１−６個の炭素原子をもつ直鎖及び分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。低級アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどを含む。
本明細書では、”アリール”の語は、各環が７員までのあらゆる安定な単環性、二環性もしくは三環性炭素環を含み、ここで少なくとも１つの環は芳香族である。アリール基の例にはフェニル、ナフチル、アントラセニル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントレニルなどを含む。
本明細書では、”ヘテロ環”の語は、安定な５−から７−員の単環性、もしくは安定な８−から１１−員の二環性、もしくは安定な１１−１５員の三環性のヘテロ環を表し、これは飽和もしくは不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選ばれる１−４個のヘテロ原子からなっており、先に定義したヘテロ環系環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環性の基を含む。ヘテロ環性環はいかなるヘテロ原子又は炭素原子と結合して安定な構造を作るものであってもよい。このようなヘテロ環要素の例にはアゼピニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリル、チエノチエニル、チエニルなどを含むが、これに限定されない。
”置換された”の語は、１−４個の記載の置換基（例えばハロ、ヒドロキシ、低級アルキルなど）で置換された記載の化学基（例えば低級アルキル、ヘテロ環、アリール、シクロアルキルなど）を含むことを意図する。置換基は化学基のいずれの原子に結合してもよい。
４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル及び４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジンエタンスルホニルはそれぞれ以下のものである：
Figure 0004264762
本発明の化合物は薬剤的に受容できる塩の形で提供できる。受容できる塩には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸及び硝酸などの無機酸、あるいは酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモエート（pamoate）、サリチル酸、シュウ酸及びステアリン酸などの有機酸の酸付加塩を含むが、これに限定されない。本発明にはさらに、適当な場合には、水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどの塩基から形成される塩を含む。薬剤的に受容できる塩のさらなる例については、"Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)を参照のこと。
アミノ酸残基が光学活性な場合には、特記しない限りはＬ−異性体である。本明細書で記載する式では、残基Ａ２（例えばＣｙｓ、Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、又はＤ−Ｐｅｎ）の側鎖上のチオール基と、残基Ａ７（例えばＣｙｓ又はＰｅｎ）の側鎖上のチオール基との間のジスルフィド結合は示されていない。
本発明のペプチドは被験者（例えばヒト患者のような哺乳動物）中の成長ホルモンもしくはインシュリンの放出を促進するのに使用できる。従って、このペプチドは、成長ホルモンもしくはインシュリンの放出促進が有利である生理学的症状の治療に有用である。本発明のペプチドは外傷の治癒増強又は血管形成促進にも使用できる。さらに、Ｔｙｒ（Ｉ）残基をもつ本発明のペプチドはソマトスタチン受容体を含む細胞の画像化に使用できる。本発明のこのようなペプチドはソマトスタチン受容体をもつ細胞（例えば癌細胞）の検出にin vivoで、あるいはソマトスタチン受容体結合アッセイにおいて放射性リガンドとしてin vitroで使用できる。本発明のペプチドは放射性同位元素をもつ細胞を標的とするのにベクターとしても使用できる。
治療的有効量の本発明のペプチドと、薬剤的に受容できる担体物質（例えば炭酸マグネシウム、ラクトース、又はそれを用いて治療用化合物がミセルを形成できるリン脂質）とを一緒にして、かかるペプチドを必要とする被験者に投与（例えば経口、静脈内、経皮、経肺、経膣、皮下、経鼻、イオン伝導的もしくは気管内）するための治療用組成物（例えばピル、錠剤、カプセルもしくは液剤）を形成する。ピル、錠剤、もしくはカプセルは、組成物が消化されることなく被験者の小腸に届くのに充分な時間、被験者の胃中の胃酸もしくは腸内酵素から組成物を保護することのできる物質で被覆されていてもよい。治療用組成物は皮下もしくは筋肉内投与用の生物分解性もしくは非生物分解性の徐放性製剤であってもよい。例えば米国特許第3,773,919号、第4,767,628号及びＰＣＴ出願WO 94/00148号を参照のこと。治療用組成物の投与には、移植可能なもしくは外部ポンプ（例えばINFUSAID TMポンプ）を用いて連続投与とすることもできる。
上述した疾患もしくは症状を治療するための本発明のペプチドの投与量は投与様式、被験者の年齢と体重、治療すべき被験者の症状によって変化し、最終的には医師もしくは獣医によって決定される。医師もしくは獣医によって決定されるこのようなペプチドの量を本明細書では”治療的有効量”という。
さらに本発明では、上述した一般式に含まれるペプチドを、成長ホルモンもしくはインシュリンの放出促進を必要とすることと関連する疾患もしくは症状の治療に使用することと、例えば放射性画像処理などのソマトスタチン受容体検出に使用することの両方を意図する。
本発明のその他の特徴と利点は以下の詳細な説明と請求の範囲から明らかになるであろう。
発明の詳細な説明
当業者は本明細書の記載に基づき本発明を充分に利用することができる。従って、以下の特定の態様は単に例示であって、いかなる意味においても開示以外のものを限定するものではない。
特記しない限り、ここで使用する全ての技術用語、科学用語は本発明が属する技術分野の当業者が通常理解するのと同じ意味を有する。また、本明細書に記載する全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の文献は参照として援用される。
合成
短いペプチドの合成はペプチドの技術分野でよく研究されている。例えば、Stewert, et al., Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Co., 2d ed., 1984）を参照されたい。以下にＤ−β−Ｎａｌ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２及びＤ−β−Ｎａｌ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２の合成を記載する。当業者は本発明のその他のペプチドを類似の方法を用いて合成することができる。
（ａ）Ｈ２−β−Ｎａｌ−Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ−β−Ｎａｌ−ＮＨ２の合成
１）Ｂｏｃ−β−ナフチルアラニン−Ｓ−メチルベンジル−Ｄ−システイン−３−ピリジル−２−アラニン−Ｄ−トリプトファン−Ｎｅ−ベンジルオキシカルボニル−リシン−バリン−Ｓ−メチルベンジルシステイン−β−ナフチルアラニン−ベンズヒドリルアミン樹脂
クロリドイオン型のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（Advanced ChemTech, Inc., Louisville, KY）（1.2g; 0.5mmole）を以下の反応サイクルを実施するようプログラムされたAdvanced ChemTechTMペプチド合成機の反応容器に入れた：（ａ）塩化メチレン；（ｂ）塩化メチレン中の３３％トリフルオロ酢酸（各１分及び２５分の２回）；（ｃ）塩化メチレン；（ｄ）エタノール；（ｅ）塩化メチレン；及び（ｆ）クロロホルム中の１０％トリエチルアミン。
中和した樹脂を塩化メチレン中のＢｏｃ−Ｏ−β−ナフチルアラニンとジイソプロピルカルボジイミド（各1.5mmole）と共に１時間撹拌し、得られるアミノ酸樹脂を上述した洗浄プログラムの（ａ）から（ｆ）のサイクル工程に付した。次に以下のアミノ酸（1.5mmole）を同じ方法で順次カップリングした：Ｂｏｃ−Ｓ−メチルベンジル−Ｃｙｓ、Ｂｏｃ−Ｖａｌ、Ｂｏｃ−Ｎｅ−ベンジルオキシカルボニル−リシン、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ、Ｂｏｃ−Ｐａｌ、及びＢｏｃ−Ｓ−メチルベンジル−Ｄ−Ｃｙｓ及びＢｏｃ−β−Ｎａｌ。洗浄、乾燥した後、完成した樹脂は2.0gであった。
２）β−ナフチルアラニン−ｃ［Ｄ−システイン−３−ピリジル−２−アラニン−Ｄ−トリプトファン：リシン−バリン−システイン］−β−ナフチルアラニン−ＮＨ２
１）で記載した完成した樹脂（1.0g, 0.25mmole）をアニソール（5ml）、ジチオスレイトール（100mg）及び無水フッ化水素（35ml）と０℃で混合し４５分撹拌した。過剰のフッ化水素を乾燥窒素流下で素早く蒸発させ、遊離のペプチドを沈殿させ、エーテルで洗浄した。粗製ペプチドを９０％酢酸500ml中に溶解し、これにＩ２／ＭｅＯＨの濃縮溶液を消えない褐色が観察されるまで加えた。アスコルビン酸を加えて過剰のＩ２を除去し、溶液を少容量になるまで留去し、これをSephadexTM G-25のカラム（2.5 x 90 cm）にかけて５０％ＡｃＯＨで溶出した。紫外（ＵＶ）吸収と薄層クロマトグラフィーで観察して、主成分を含む分画を集めて少容量になるまで留去し、VydacTMオクタデシルシランシリカ（10-15mm）のカラム（1.5 x 70 cm）にかけた。０．１％トリフルオロ酢酸水溶液中のアセトニトリルの直線グラジエントで溶出した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）と分析高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で検出して、分画を最高純度となるように集めた。溶液を水から繰り返し凍結乾燥して所望の生成物を白色のふわふわした粉末として得た。生成物はＨＰＬＣ及びＴＬＣで均一であると認められた。酸加水分解物のアミノ酸分析及びマトリックス補助レーザー脱着（ＭＡＬＤ）マススペクトルによりオクタペプチドの成分を確認した。
（ｂ）Ｈ２−Ｄ−β−Ｎａｌ−Ｃｐａ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ２の合成
１）Ｂｏｃ−β−ナフチルアラニン−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン−Ｏ−ジクロロベンジル−チロシン−Ｄ−トリプトファン−Ｎｅ−ベンジルオキシカルボニル−リシン−バリン−Ｓ−フェニルアラニン−Ｏ−ベンジル−スレオニン−ベンズヒドリルアミン樹脂
クロリドイオン型のベンズヒドリルアミン−ポリスチレン樹脂（Advanced ChemTechTM, Inc.）（1.2g; 0.5mmole）を以下の反応サイクルを実施するようプログラムされたAdvanced ChemTechTMペプチド合成機の反応容器に入れた：（ａ）塩化メチレン；（ｂ）塩化メチレン中の３３％トリフルオロ酢酸（各１分及び２５分の２回）；（ｃ）塩化メチレン；（ｄ）エタノール；（ｅ）塩化メチレン；及び（ｆ）クロロホルム中の１０％トリエチルアミン。
中和した樹脂を塩化メチレン中のＢｏｃ−Ｏ−ベンジルスレオニンとジイソプロピルカルボジイミド（各1.5mmole）と共に１時間撹拌し、得られるアミノ酸樹脂を上述した洗浄プログラムの（ａ）から（ｆ）のサイクル工程に付した。次に以下のアミノ酸（1.5mmole）を同じ方法で順次カップリングした：Ｂｏｃ−フェニルアラニン、Ｂｏｃ−Ｖａｌ、Ｂｏｃ−Ｎｅ−ベンジルオキシカルボニル−リシン、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ、Ｂｏｃ−Ｏ−ジクロロベンジル−Ｔｙｒ、及びＢｏｃ−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン及びＢｏｃ−β−Ｄ−Ｎａｌ。洗浄、乾燥した後、完成した樹脂は2.1gであった。
２）β−Ｄ−ナフチルアラニン−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン−チロシン−Ｄ−トリプトファン−リシン−バリン−フェニルアラニン−スレオニン−ＮＨ２
１）で記載した完成した樹脂を上述したようにＨＦ開裂に付した。上述のカラム精製により白色のふわふわした粉末（170mg）として所望の生成物を得た。生成物はＨＰＬＣ及びＴＬＣで均一であると認められた。酸加水分解物のＭＡＬＤマススペクトルによりペプチドの成分を確認した。
Ｃ−末端が置換されたアミドを含むペプチドは、適当なペプチドを対応のアミンで置換する固相法によって合成できる。あるいは、これらの類似体は液相ペプチド合成法によって合成することもでき、ここでは合成中に成長するペプチド鎖を有機溶媒中の溶液に維持して相互カップリング／脱保護サイクルにより組み立てる。最後に側鎖保護基を除去して適当な精製を行うことにより所望のペプチドを得る。Ｎ−末置換を含むペプチド［例えば、4-(2-ヒドロキシエチル)1-ピペラジニルアセチル又は4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペリジンエタンスルホニル)のようなＲ１がヒドロキシ低級アルキルで置換されたＥ１ＣＯ又はＥ１ＳＯ２（ここでＥ１はヘテロ環低級アルキルである）であり、Ｒ２がＨであるもの］はＰＣＴ出願WO 95/04752に記載するようにして合成できる。
成長ホルモンのin vitro放出のバイオアッセイ
（ａ）ラット下垂体細胞の解離
制御条件下で飼育した成体チャールスリバーＣＤ雄ラット（Wilmington, MA）由来の下垂体を解離して文献記載の方法（Hoefer, M.T., et al., Mol. Cell. Endocrinol. 35:229 (1984); Ben-Jonathan, N., et al., Methods Enzymol. 103:249 (1983); Heiman, M.L., et al., Endocrinology 116:410 (1985)）を修飾した無菌法で培養した。殺したラットから下垂体を除去して細かく切り、１％ウシ血清アルブミン、14mMグルコース、修飾イーグル培地（ＭＥＭ）ビタミン溶液及びＭＥＭアミノ酸（Gibco Laboratories, Grand Island, NY)を補充した滅菌濾過したクレブス−リンガー重炭酸バッファー(KRBGA)中に０．２％トリプシン（Worthington Biochemicals, Freehold, NJ）2mlを含むシリコン処理した液体シンチレーションバイアル中に入れた。全てのガラス器具はSayers, et al., Endocrinology 88:1063 (1971)に記載するようにシリコン処理した。断片を水浴中、３７℃で３５分撹拌しながらインキュベートした。次にバイアルの内容物をKRBGA中に0.1% DNase（Sigma Chemical Co., St. Louis, MO）2mlを含むシンチレーションバイアルに注ぎ、３７℃で２分撹拌しながらインキュベートした。インキュベート後、組織を15mlの遠心管にデカントし、静置した。培地を捨てた後、下垂体セクションを新鮮なKRBGA 1mlで３回洗浄した。次に、シリコン処理し炎研磨した（fire polished）パスツール・ピペットに断片を吸引してゆっくり吐き出すことによって細胞を0.05% LBI（リマ・ビーン・トリプシン阻害剤、Worthington Biochemicals）2ml中に分散した。分散細胞を直径６３０mｍのナイロンメッシュ（Tetko, Elmsford, NY）で濾過して新しい15mlの遠心管に入れた。さらに0.05% LBIを2mlを用いて第一の管をリンスして濾過しながら第二の管に移した。
（ｂ）細胞培養
分散細胞を、2.5%ウシ胎児血清（GIBCO）、3%ウマ血清（GIBCO）、下垂体ドナー由来の10%新鮮ラット血清（氷上で１時間以下保存したもの）、1% MEM非必須アミノ酸（GIBCO）及びゲンタマイシン（10ng/ml; Sigma）とニスタチン（10,000 U/ml; GIBCO）を補充した約15mlの滅菌濾過したダルベッコの修飾イーグル培地（GIBCO）でさらに希釈した。大きな直径の開口部をもつ50mlの丸底ガラス抽出フラスコ中に細胞を注ぎ、１ウエル当たり（Co-star cluster 24; Rochester Scientific Co., Rochester, NY )約200,000細胞の密度でランダムに播いた。播いた細胞は95%空気、5% CO2の湿潤雰囲気下、３７℃で４−５日間、上記のダルベッコ培地中に維持した。
（ｃ）実験的インキュベーション及びＩＣ５０の決定
ホルモン・チャレンジの準備として、細胞を１９９培地（GIBCO）で３回洗浄して古い培地と浮遊細胞を除去した。各処置ウエルは1% BSA（フラクションＶ；Sigma）を含む１９９培地を全量で1ml含んでおり、処置は以下に記載するようにして行った。シングル２４ウエル細胞培養プレートを用いて各アンタゴニスト候補を試験した。各処置は三重試験で行った。各プレートは以下の８つの処置群を含む：１プレートにつき、1nM成長ホルモン放出因子（GRF）(1-29)NH2で刺激した対照群を１つ；1nM GRF(1-29)NH2の存在下において1nMソマトスタチンで阻害した対照群を１つ； 1nM SRIF及び1nM GRFの両者の存在下において特定アンタゴニストを６つの異なる用量で含む群。空気／二酸化炭素雰囲気（９５／５％）、３７℃で３時間後に、培地を除去して成長ホルモン含量をラジオイムノアッセイするまで−２０℃で保存した。1nM SRIFに対する各アンタゴニストのＩＣ５０を、1nM GRF(1-29)NH2で刺激した対照の値に最大応答を固定して、コンピュータプログラム（SigmaPlot, Jandel Scientific, San Rafael, CA）を用いて計算した。これらのＩＣ５０を表Ｉに示す。
Figure 0004264762
その他
本発明をその詳細な説明と関連させて説明したが、これらの記載は例示であって、附属の請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものでないと理解すべきである。その他の面、利点、修飾も請求の範囲に含まれる。

Claims (1)

  1. 以下の式の化合物。
    H2-p-Cl-Phe-D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-Cha-Cys-p-Cl-Phe-NH2
JP2007319238A 1996-12-04 2007-12-11 ソマトスタチン類似体 Expired - Lifetime JP4264762B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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