JP4294959B2 - 髄様甲状腺癌の増殖を変調させる方法 - Google Patents
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Description
ソマトスタチン(SS)は、Brazeauらにより発見されたテトラデカペプチドであり、組織内、例えば下垂体、膵臓及び胃腸管(gastrointestinal tract)内の様々な分泌のプロセスに有力な阻害作用を有することが示された。SSは、中枢神経系において神経変調剤としても作用する。天然においては全て阻害性であるSSのこれらの生物学上の作用は、一連のG蛋白質共役受容体を通して顕在化され、そのうち5つのサブタイプが同定された(SSTR1−SSTR5)(Reubi JC,et al.,Cancer Res 47:551−558,Reisine T,et al.,Endocrine Review 16:427−442,Lamberts SW,et al.,Endocr Rev 12:450−482,4 Patel YC,1999 Front Neuroendocrinology 20:157−198)。これらの5つのサブタイプは、内生のSSリガンドに対しては類似の親和性を有するが、様々な組織において異なる分散性を有する。ソマトスタチンは5つの異なる受容体(SSTR)サブタイプに結合し、各々のサブタイプに関して相対的に高くて等しい親和性を有する。
本発明は、SSTR−2に関して選択的なソマトスタチンアゴニストが髄様甲状腺癌細胞の増殖速度を低下させるのに有効であること、及びSSTR5に関して選択性のソマトスタチンアゴニストがこのSSTR−2アゴニスト誘導性の増殖速度の低下を減衰させるのに有効であるという発見に基づく。
直前の態様の別の好ましい例において、SSTR−2選択的アゴニストは、D−Nal−シクロ[Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2,シクロ[Tic−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Phe],4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルアセチル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2,及び4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−2−エタンスルフォニル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2からなるリストから選択される化合物;又はそれらの薬学上受容可能な塩であるが、式中、「4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニルアセチル」は、構造:
第3の態様において、本発明は、有効量のSSTR−2アゴニストを必要のある患者に投与することを含む、髄様甲状腺癌の治療方法に向けられる。
第3の態様のまた別の好ましい例において、SSTR−2選択的アゴニストは、D−Nal−シクロ[Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2,シクロ[Tic−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Phe],4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルアセチル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2,及び4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−2−エタンスルフォニル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2からなるリストから選択される化合物;又はそれらの薬学上受容可能な塩であり、式中の、「4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジニルアセチル」及び「4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−2−エタンスルフォニル」は前に定義されたとおりである。
発明の詳細な説明
当業者は、本明細書の記載に基づいて、そのもっとも十分な範囲に本発明を利用することができると信じる。以下の特定の実施例は、よって、単に例示として解釈され、いずれにしても何ら開示の残りの限定として解釈されるべきではない。
D−Nal−シクロ[Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2,(化合物1),
シクロ[Tic−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Phe],(化合物2),
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルアセチル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2,(化合物3),そして
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−2−エタンスルフォニル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2,(化合物4)
を含む。
D−Phe−Phe−Trp−D−Trp−Lys−Thr−Phe−Thr−NH2,(化合物5)
を含む。
Van Binst,G.ら Peptide Research 5:8(1992);
Horvath,A.ら Abstract,”Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity”,22nd European peptide Symposium,1992年9月13−19日、Interlaken,Switzerland;
PCT出願番号WO 91/09056(1991);
EP出願番号0 363 589 A2(1990);
米国特許第4,904,642号(1990);
米国特許第4,871,717号(1989);
米国特許第4,853,371号(1989);
米国特許第4,725,577号(1988);
米国特許第4,684,620号(1987);
米国特許第4,650,787号(1987);
米国特許第4,603,120号(1986);
米国特許第4,585,755号(1986);
EP出願番号0 203 031 A2(1986);
米国特許第4,522,813号(1985);
米国特許第4,486,415号(1984);
米国特許第4,485,101号(1984);
米国特許第4,435,385号(1984);
米国特許第4,395,403号(1983);
米国特許第4,369,179号(1983);
米国特許第4,360,516号(1982);
米国特許第4,358,439号(1982);
米国特許第4,328,214号(1982);
米国特許第4,316,890号(1982);
米国特許第4,310,518号(1982);
米国特許第4,291,022号(1981);
米国特許第4,238,481号(1980);
米国特許第4,235,886号(1980);
米国特許第4,224,199号(1980);
米国特許第4,211,693号(1980);
米国特許第4,190,648号(1980);
米国特許第4,146,612号(1979);
米国特許第4,133,782号(1979);
米国特許第5,506,339号(1996);
米国特許第4,261,885号(1981);
米国特許第4,728,638号(1988);
米国特許第4,282,143号(1981);
米国特許第4,215,039号(1980);
米国特許第4,209,426号(1980);
米国特許第4,190,575号(1980);
EP特許番号0 389 180(1990);
EP出願番号0 505 680(1982);
EP出願番号0 083 305(1982);
EP出願番号0 030 920(1980);
PCT出願番号WO 88/05052(1988);
PCT出願番号WO 90/12811(1990);
PCT出願番号WO 97/01579(1997);
PCT出願番号WO 91/18016(1991);
英国出願番号GB2,095,261(1981);及び
フランス出願番号FR2,522,655(1983)。
ソマトスタチンアゴニストの合成
ソマトスタチンアゴニストを合成する方法は論文に十分に記載されており、当業者の能力の範囲内である。
鼻内又は舌下投与のための組成物も、当業界公知の標準の賦形剤と共に製造される。
材料と方法
RT−PCR分析を使用することにより、5つ全てのSSTRサブタイプのmRNAがヒトMTC細胞系、TT内で発現されることを証明した。SSTR2と5に関して異なる親和性と特異性を有するSSアナログがTT細胞の増殖活性に影響する能力を、[3H]thy取り込みを考慮することにより評価し、DNA合成活性の間接の測定及び生存細胞の数を考究してよい。
RNAの単離
全RNAを半芝生状なTT細胞からTRIZOL(Life Technologies,Milano,イタリア)を用いて、抽出した。TRIZOLのプロトコルは、グアニジニウム/フェノール抽出の変形である。簡単に言えば、培養した細胞培地を吸引して、細胞を1xPBSで洗浄する。TRIZOL試薬を添加して、細胞を室温において10分間で溶解する。クロロホルムをTRIZOL/細胞溶解物混合物に添加して、2−3分放置し、次に、12000xgにて15分間遠心分離する。水層を遠心分離混合物から取り出す。イソプロパノールを添加してRNAを沈殿させ、沈殿物を回収し、75%エタノールにより洗浄して空気乾燥する。全RNAをジエチルピロカーボネート−処理した(DEPC)水に懸濁して、UV分光光度計により260nMにて定量した。DNAの混入を避けるため、RNAをリボヌクレアーゼフリーのデオキシリボヌクレアーゼ(Promega,Milano,イタリア)で処理した。
RT−PCR
第1標準相補DNA(cDNA)合成キット(SuperScript Preamplification System for First Strand cDNA Synthesis,Life Technologies,Milano,イタリア)を用いて、1μgの全RNAを製造者のプロトコルに従って逆転写した。PCRチューブ中のRTミックスを50μlのライトホワイトミネラルオイル(Sigma−Aldrich Corp.Milano,イタリア)で覆った;Minicycler(MJ Research Inc.,Watertown,MA,USA)中で以下のパラメーターを伴うプログラムを用いてRTを実施した:70℃にて10分、4℃にて1分。SuperScript IIを追加後、42℃にて50分間、70℃にて15分間で反応を完了した。サンプルをRNAse H(Promega,Milano,イタリア)により37℃にて20分間消化して、最初のPCRまで−20℃に保存した。
SSTR選択的アゴニスト及びアンタゴニスト
この研究に用いたSSアナログ及び異なるSSTR’sに対するそれら各々の親和性を表2に掲載する。Biomeasure Incorporated(Milford,MA,USA)により提供された各化合物を、0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)を含む0.01N酢酸中に懸濁することにより、均一な溶解性を提供し、そして様々な調製物の表面への非特異的結合を予防した。アナログの特異性及び選択性は、SSTRサブタイプの各々により安定にトランスフェクトされたCHO−K1細胞上で放射性リガンド結合アッセイ(Radioligand Binding Assay)により決定したが、以下のとおりであった。
生物学上の活性の評価
SSTR選択的アゴニスト及びアンタゴニストの生物学上の活性を、ヒトSSTR2又はSSTR5を発現するCHO−K1細胞内でのカルシウム流動アッセイにより評価した。細胞を、0.3%のEDTA/リン酸緩衝塩溶液中でインキュベートし(25℃)、そして遠心分離により2回洗浄した。洗浄した細胞を、蛍光Ca2+インディケーターFura−2AMの負荷のために、Hank’s緩衝塩溶液(HBSS)に懸濁した。細胞懸濁液(約106細胞/ml)を2mM Fura−2AMと共に30分間25℃においてインキュベートした。負荷していないFura−2AMをHBBS中で2回遠心分離することにより取り出し、そして最終懸濁液を、磁気撹拌機構及び温度制御キュベットホルダーを備えた分光光度計(Hitachi F−2000)に移した。37℃にて平衡化した後に、SSアナログを細胞内Ca2+流動の測定のために添加した。励起及び放射の波長は、それぞれ340nm及び510nmであった。SSTR2発現細胞において(図1)、化合物2と化合物1は細胞内Ca2+の流動を顕著に刺激したが(刺激された値と規定値の間の比として示す)、化合物6は試験された濃度において刺激しなかった。さらに、化合物4と化合物3もCa2+流動を刺激することについて高い能力であった。SSTR5発現細胞においては(図2)、化合物5と化合物1が細胞内Ca2+流動を顕著に刺激したが、化合物6は300から1000nMの範囲においてわずかなアゴニスト活性しか示さなかった。SSTR2発現細胞においては(図3)、活性6が用量依存性様式にてSSTR2発現細胞においてSS−誘導性細胞内Ca2+流動を阻害し、SS作用の完全な抑圧は約10-7Mにおいてであった。よって、細胞内Ca2+流動の評価は、様々なアナログの各々の生物学上の活性がその受容体結合プロフィールと共に持続したことを証明した。
DNA合成
TT細胞のDNA合成に対するSSTR選択的アゴニスト及びアンタゴニストの効果を、以前に記載したとおりに、[3H]チミジン([3H]thy)取り込みの速度を測定することにより評価した(Davis L,et al.,1994 In:Basic methods in Molecular Biology,第2版、Appleton & Lange,Norwalk,CT,USA:611−646,degli Uberti EC,et al.,1991 J Clin Endocrinol Metab 72:1364−1371)。TT細胞を24−マルチプレートに入れ(105細胞/ウエル)、10%FBSを追加した培地中で、[3H]thy(1.5μCi/mL;87Ci/mmol)存在下で、10-6から10-9Mの範囲の濃度の各SSアナログの共存又は不在にて、48時間インキュベートした。処理は、培地を除去することなしに、インキュベーションの最初の24時間後に新鮮なアナログをウエルに添加することにより、入れ替えた(renewed)。
細胞増殖
SSTR選択的アゴニスト及びアンタゴニストのTT細胞増殖に対する効果を、CELLTITER 96 Aqueous Non−Radioative Cell Proliferation Assay(Promega,Milano,イタリア)、増殖アッセイにおいて生存細胞数を測定するための比色法により評価した。当該アッセイは、テトラゾリウム化合物(Owen’s試薬、MTS)及び電子共役試薬(フェナジンメトスルフェート;PMS)の溶液を含む。MTSは、組織培養培地中で可溶性のフォルマザンへ細胞により生物還元される(bioreduced)。490nmにおけるフォルマザン(formazan)の吸光を直接96ウエルアッセイプレートから読むことができる(Zatelli MC,et al.,2000 J Clin Endocrinol Metab 85:847−852;Cory AH,et al.,1991 Cancer Commun 3:207−212)。MTSの水溶性フォルマザンへの変換は、代謝上活性な細胞に見いだされるデヒドロゲナーゼ酵素により達成される。フォルマザン生成物の量は、490nm吸光の量により測定され、培養中の生存細胞の数に正比例する。簡単に言えば、TT細胞を96−マルチウエルプレートに入れ(2x104細胞/ウエル)、そして各SSアナログを10-6から10-9Mの範囲の濃度の存在又は不在下で10%FBSを追加した培地中で48時間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、20μlの混合したMTS/PMS溶液を各ウエルに連発ピペット(repeating pipette)により添加し、そしてプレートをさらに4時間37℃において湿潤5% CO2雰囲気下でインキュベートした。490nmにおける吸光を次にELISAプレートリーダー(EASIA Reader,Medgenix,Camarillo,CA)を用いて記録した。lella(490nmにおける吸光)は、8つの複製の少なくとも6つの実験の平均値を測定することにより得た。
ヒトMTC細胞系TT内のSSTR発現
パラフォリキュラーC細胞増殖を制御することにおけるSSTR2及びSSTR5サブタイプの個々の役割を理解するため、我々は、個々のSSTRサブタイプのための選択的化合物に対して有力な応答を媒介することができるSSTR’sをTT細胞が発現できるか否かを評価した。この疑問に取り組むため、我々は、培養されたTT細胞から全RNAを単離して、材料と方法に記載された条件においてRT−PCRを実施した。GAPDHシグナルの存在により、cDNAの完全性を確認した。cDNAサンプル中のゲノミックDNAの汚染の不在を、逆転写されないサンプルを用いたPCR反応における何らかの増幅の欠如により評価した。SSTR1、2、3、4及び5の陽性の増幅が試験した細胞系において見いだされたことから(図4)、これらの受容体がヒト細胞系において発現されることを証明した。TT細胞系が安定にSSTRサブタイプを発現することの証明は、この細胞モデルシステムを、受容体選択的なSSアナログの作用を評価するのに適したものとした。
選択的SSアナログのTT細胞の[3H]thy取り込みに対する効果
10-9から10-6Mの濃度の、SSTR2選択的アゴニスト(化合物1、化合物2、化合物3及び化合物4)、SSTR5選択的アゴニスト(化合物5)及びSSTR2選択的アンタゴニスト(化合物6)により得られた[3H]thy取り込みを図5に示す。示されるとおり、化合物2は、10-9から10-7Mの範囲の濃度において、58−23%、[3H]thyの取り込みを顕著に抑圧した。化合物1は、10-9から10-6Mの範囲の濃度において、41−21%、[3H]thyの取り込みを顕著に抑圧した。[3H]thyの取り込みは、化合物4(−13%,p<0.05)及び化合物3(−17%,p<0.05)によっても10-9Mにて顕著に減少した。対するに、化合物5はTT細胞中の[3H]thyの取り込みを、80−175%、顕著に増加させた。SSTR2選択的アンタゴニストである化合物6は未処理の対照細胞に比較してT細胞の[3H]thyの取り込みを変化させなかった。
SSアナログのTT細胞の増殖に対する効果
TT細胞の成長に対するSSアナログの活性をもっと詳細に試験するため、生存細胞の数に対するそれらの効果も分析した。SSTR2選択的アゴニスト、SSTR5選択的アゴニスト及びSSTR2選択的アンタゴニストの10-9から10-6Mの範囲の濃度における生存TT細胞数に対する効果を図6に示す。示されるとおり、全てのSSTR2選択的化合物は、試験した各濃度において未処理の対照細胞に比較した場合に、細胞増殖を顕著に阻害した。選択的SSTR5アゴニストである化合物5はTT細胞の増殖のわずかな増加を生じたが(10-8Mにおいて11%まで)、しかしながら、これは未処理の対照細胞との統計上の差異を表さなかった。選択的SSTR2のアゴニストである化合物6は、試験した濃度においてTT細胞の成長に影響しなかったらしい。
選択的SSTR2アンタゴニストはSSTR2選択的アゴニストの効果を打ち消す
SSTR2がSSTR2選択的アゴニストの抗増殖活性を媒介することに特異的に関与するか否かをさらに明確にするため、[3H]thyの取り込み及び細胞の成長を、化合物1及び化合物2に対して各々単独か(10-7Mにおいて)又は化合物6と共に、選択的SSTR2アンタゴニストを等モル濃度(10-7M)にて48時間暴露したTT細胞内で評価した。化合物1及び化合物2両方により誘導された[3H]thyの取り込みの阻害が、化合物6によるTT細胞の処理により抑圧された(図7、上部パネル)。化合物1により誘導されたTT細胞の増殖阻害は、化合物6の同時処理により46%から10%へ顕著に低下した。さらに、化合物6は化合物2の抗増殖活性を完全に遮断したと思われる(図7、下部パネル)。即ち、SSTR2アゴニストのTT細胞増殖に対する阻害効果を媒介することにおけるSSTR2の特異的な関与が明確に証明された。
[3H]thyの取り込み及び細胞増殖に対する選択的SSTR2アゴニストと選択的SSTR5アゴニストの組み合わせの効果
SSTR2とSSTR5アゴニストの組み合わせによる効果を分析するため、TT細胞の[3H]thyの取り込みと増殖を、各々10-7Mの化合物2と化合物5の組み合わせて、他方の化合物に対する用量を増加させて(10-9Mから10-6M)試験して調査した。結果を図8に要約する。SSTR5アゴニストの濃度の増加(10-9Mから10-6M)は、SSTR2アゴニスト(10-7M)により生じたTT細胞の[3H]thyの取り込み(図8、上部パネル)と増殖(図8、下部パネル)の抑圧を用量依存性に妨害した。これらのデータは、SSTR5媒介性の増殖に対する効果とSSTR2媒介性の増殖に対する効果の間のアンタゴニズムを証明する。
化合物1:D−Nal−シクロ[Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2;
化合物2:シクロ[Tic−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Phe];
化合物3:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルアセチル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2;
化合物4:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−2−エタンスルフォニル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2;
化合物5:D−Phe−Phe−Trp−D−Trp−Lys−Thr−Phe−Thr−NH2;そして
化合物6:Cpa−シクロ(D−Cys−4−Pal−D−Trp−Lys−Thr−Cys)−Nal−NH2
である。
Claims (13)
- インビトロにおいて髄様甲状腺癌細胞を一つ又は複数のSSTR2アゴニスト及び一つ又は複数のSSTR5アゴニストに接触させることを含む、髄様甲状腺癌細胞の増殖速度の変調方法であって、但し、SSTR2アゴニストは髄様甲状腺癌細胞濃度の増殖速度を低下させ、そしてSSTR5アゴニストはSSTR−2アゴニスト誘導性の増殖速度の低下を減衰させ、
前記SSTR−2アゴニストが、
D−Nal−シクロ[Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2;
シクロ[Tic−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Phe];
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルアセチル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2;及び
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−2−エタンスルフォニル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2からなる群から選択され、
前記SSTR−5アゴニストがD−Phe−Phe−Trp−D−Trp−Lys−Thr−Phe−Thr−NH2又はその薬学上受容可能な塩である、
上記方法。 - 一つ又は複数のSSTR−2アゴニスト又はその薬学上受容可能な塩を含む、髄様甲状腺癌の増殖速度を低下させるための医薬組成物であって、
前記SSTR−2アゴニストが、
D−Nal−シクロ[Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2;
シクロ[Tic−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Phe];
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルアセチル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2;及び
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−2−エタンスルフォニル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2からなる群から選択される、
上記医薬組成物。 - 有効量のSSTR−2アゴニスト又はその薬学上受容可能な塩をヒト以外の動物に投与することを含む、髄様甲状腺癌の治療方法であって、
前記SSTR−2アゴニストが、
D−Nal−シクロ[Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2;
シクロ[Tic−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Phe];
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルアセチル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2;及び
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−2−エタンスルフォニル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2からなる群から選択される、
上記治療方法。 - SSTR−2アゴニスト又はその薬学上受容可能な塩がTyr(I)残基を含み、当該Tyr(I)残基のヨウ素原子が放射性ヨウ素同位体を含む、請求項3記載の方法。
- 髄様甲状腺癌細胞は甲状腺外において転移を形成する、請求項3記載の方法。
- 転移がリンパ、肺、肝臓、脳又は骨の中に存在する、請求項5記載の方法。
- ヨウ素同位体が125I,127I又は131Iである、請求項4記載の方法。
- SSTR−5アゴニストを含む、SSTR−2アゴニスト誘導性の増殖速度の低下を減衰させるための医薬組成物であって、
前記SSTR−2アゴニストが、
D−Nal−シクロ[Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2;
シクロ[Tic−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Phe];
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルアセチル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2;及び
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−2−エタンスルフォニル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2からなる群から選択され、
前記SSTR−5アゴニストが、
D−Phe−Phe−Trp−D−Trp−Lys−Thr−Phe−Thr−NH2又はその薬学上受容可能な塩である、
上記医薬組成物。 - 髄様甲状腺癌細胞をSSTR−5アゴニストと接触させることを含む、SSTR−2アゴニスト誘導性の増殖速度の低下をインビトロで減衰させるための方法であって、
前記SSTR−2アゴニストが、
D−Nal−シクロ[Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2;
シクロ[Tic−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Phe];
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルアセチル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2;及び
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−2−エタンスルフォニル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2からなる群から選択され、
前記SSTR−5アゴニストが、
D−Phe−Phe−Trp−D−Trp−Lys−Thr−Phe−Thr−NH2又はその薬学上受容可能な塩である、
上記方法。 - 髄様甲状腺癌細胞を一つ又は複数のSSTR−2アゴニストと接触させることを含む、髄様甲状腺癌細胞の増殖速度をインビトロで低下させるための方法であって、
前記SSTR−2アゴニストが、
D−Nal−シクロ[Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Val−Cys]−Thr−NH2;
シクロ[Tic−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Phe];
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニルアセチル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2;及び
4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジン−2−エタンスルフォニル−D−Phe−シクロ(Cys−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Cys)−Thr−NH2からなる群から選択される化合物;又はそれらの薬学上受容可能な塩である、
上記方法。 - 式:シクロ[Tic−Tyr−D−Trp−Lys−Abu−Phe]
の化合物又はその薬学上受容可能な塩。 - 髄様甲状腺癌細胞を請求項11に記載の化合物と接触させることを含む、髄様甲状腺癌細胞の増殖速度をインビトロで低下させるための方法。
- 請求項11に記載の化合物を含む髄様甲状腺癌の増殖速度を低下させるための医薬組成物。
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