PL216217B1 - Związki stanowiące chimeryczne analogi somatostatyny-dopaminy, związki pośrednie do ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca chimeryczne analogi somatostatyny-dopaminy oraz zastosowanie chimerycznych analogów somatostatyny-dopaminy - Google Patents

Związki stanowiące chimeryczne analogi somatostatyny-dopaminy, związki pośrednie do ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca chimeryczne analogi somatostatyny-dopaminy oraz zastosowanie chimerycznych analogów somatostatyny-dopaminy

Info

Publication number
PL216217B1
PL216217B1 PL364457A PL36445702A PL216217B1 PL 216217 B1 PL216217 B1 PL 216217B1 PL 364457 A PL364457 A PL 364457A PL 36445702 A PL36445702 A PL 36445702A PL 216217 B1 PL216217 B1 PL 216217B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cys
tyr
lys
trp
thr
Prior art date
Application number
PL364457A
Other languages
English (en)
Other versions
PL364457A1 (pl
Inventor
Michael D. Culler
Zheng Xin Dong
Sun H. Kim
Jacques-Pierre Moreau
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL364457A1 publication Critical patent/PL364457A1/pl
Publication of PL216217B1 publication Critical patent/PL216217B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy związków stanowiących chimeryczne analogi somatostatyny - dopaminy, związków pośrednich do ich wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki, jak również zastosowania wspomnianych związków.
Dopamina jest neurotransmiterem katecholaminy biorącym udział w patogenezie choroby Parkinsona i schizofrenii. Graybiel i in. Adv. Neurol. 53, 17-29 (1990); Goldstein i in., FASEB J. 6, 24132421 (1992); Olanow i in., Annu. Rev. Neurosci. 22, 123-144 (1999). Egan, i in., Curr. Opin Neurobiol. 7, 701-707 (1997). Wykazano, że dopomina i pokrewne cząsteczki wykazują działanie hamujące rozrost kilku rodzajów nowotworów złośliwych u myszy, a działanie to przypisywano hamowaniu proliferacji komórek nowotworowych, stymulowaniu odporności nowotworowej lub wpływem na metabolizm melaniny w czerniakach złośliwych. Wick, M.M., J. Invest. Dermatol. 71, 163-164 (1978); Wick, M.M., J. Natl. Cancer Inst. 63, 1465-1467 (1979); Wick, M.M. Cancer Res. 40, 1414-1418 (1980); Wick, M.M., Cancer Treat. Rep. 65, 861-867 (1981); Dasgupta, i in., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 113, 363368 (1987); Basu, i in. Endocrine 12, 237-241, (2000); Basu, i in., J. Neuroimmunol. 102, 113-124 (2000). Ostatnie badania wykazały, że obecność receptorów dopaminy D2 na komórkach śródbłonkowych. Ricci, i in., J. Auton. Pharmacol., 14, 61-68 (1994); Bacic, i in., J. Neurochem. 57, 1774-1780 (1991). Ostatnio dowiedziono, iż dopomina silnie i selektywnie hamuje na poziomach nietoksycznych przepuszczalność naczyniową oraz aktywność naczyniową VPF/VEGF. Basu i in., Nat. Med. 7 (5) 569-574 (2001).
Somatostatyna (SS), tetradekapeptyd odkryty przez Brazeau i in., wykazała silne działanie hamujące względem różnych procesów wydzielniczych w tkankach takich jak tkanki przysadki, trzustki oraz układu żołądkowo-jelitowego. SS może działać również jako neuromodulator w ośrodkowym układzie nerwowym. Te biologiczne efekty związane z SS, wszystkie o naturze hamującej, są wywoływane w szeregu receptorów sprzężonych białkiem G, z których wyróżniono 5 różnych podtypów (SSTR1-SSTR5) (ReubI JC, i in., Cancer Res 47: 551-558, Reisine Τ, i in., Endocrine Review 16: 427 - 442, Lamberts SW, i in., Endocr Rev 12: 450-482, 4 Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157-198). Te pięć podtypów posiada podobne powinowactwo do endogennych ligandów SS, lecz różnią się rozłożeniem w różnych tkankach. Somatostatyna wiąże do pięciu różnych podtypów receptorów (SSTR), z stosunkowo wysokim i równym powinowactwem względem każdego podtypu.
To stanowi dowód, że SS reguluje rozrost komórek poprzez zatrzymywanie wzrostu komórek przy wykorzystaniu podtypów 1, 2, 4 i 5 SSTR. (Buscail., i in. 1995 Proc Natl Acad Sci USA 95: 15801584; Buscail L, i in. 1994 Proc Natl Acad Sci USA 91: 2315-2319; Florio T., i in. 1999 Mol Endocrinol 13: 24-37; Sharma Κ., i in., 1999 Mol Endorinol 13: 82-90), lub poprzez wywoływanie apoptozy przy wykorzystaniu podtypu 3 SSTR. (Sharma K., i in. 1996 Mol Endorinol 10: 1688-1696). SS i różne jej analogi wykazują działanie hamujące rozrost komórek normalnych i neoplastycznych in vitro i in vivo (Lamberts SW, i in., Endocr Rev 12: 450-482). Przy wykorzystaniu specyficznych receptorów SS (SSTR) (Patel YC., 1999 Front Neuroedocrinology 20: 157-198) oraz prawdopodobnie różnych działań postreceptorowych (Weckbeker G., i in., Pharmacol Ther 60: 245-264; Bell GL, Reisine T 1993 Trends Neurosci 16:34-38; Patel YC, i in., Biochem Biophys Res Commun 198: 605-612; Law SF, i in., Cell Signal 7: 1-8). Dodatkowo, istnieje dowód na to iż różne podtypy SSTR są wyrażone w normalnych i neoplastycznych tkankach ludzkich (9), nadając różnym tkankom powinowactwo do różnych analogów SS i powodując różne odpowiedzi kliniczne w stosunku do ich działań terapeutycznych.
Wiązanie do różnych podtypów receptorów różnych typów somatostatyny jest związane z leczeniem różnych stanów oraz/lub chorób („SSTR2”) (Raynor, i in., Molecular Pharmacol. 43:838 (1993); Lloyd, i in., Am. J. Physiol. 268:G102 (1995)), podczas gdy hamowanie działania insuliny przypisywano typowi 5 receptora somatostatyny („SSTR5”) (Coy, i in., 197:366-371 (1993)). Aktywacja 2 i 5 typu receptora wiązano z tłumieniem hormonu wzrostu, zwłaszcza z gruczolakami wydzielających hormon wzrostu (GH), (akromegalia) oraz gruczolakami wydzielających hormon tarczycowy (TSH). Aktywacja jedynie 2 typu receptora wiązano z leczeniem gruczolaków wydzielających prolaktynę. Inne oznaki związane z aktywacją podtypów receptorów somatostatyny obejmują hamowanie działania insuliny oraz/lub glukagonu w celu leczenia cukrzycy, angiopatii, retinopatii proliferacyjnej, efektu brzasku (krótkotrwałego wzrost glikemii nad ranem) i choroby nerek; hamowania wydzielania soków żołądkowych a w szczególności wrzodów trawiennych, przetok jelitowo-skórnych i trzustkowoskórnych, zespołu drażliwego jelita, zespołu poposiłkowego, zespołu biegunki wodnistej, biegunki związanej z AIDS, biegunki wywołanej chemioterapią, ostrego i przewlekłego zapalenia trzustki oraz
PL 216 217 B1 guzów wydzielających hormony żołądkowo-jelitowe; leczenia raków takich jak wątrobiak; hamowania angiogenezy, leczenia zaburzeń zapalnych takich jak zapalenie stawów; retinopatii; przewlekłego odrzucania przeszczepów alogenicznych, w angioplastyce, zapobieganiu krwawienia z naczyń organów przeszczepionych oraz z układu żołądkowo-jelitowego. Korzystne jest posiadanie analogu, który jest selektywny względem konkretnego podtypu receptora somatostatyny lub podtypów odpowiedzialnych za pożądaną reakcję biologiczną, by w ten sposób zmniejszać interakcje z innymi podtypami receptora, które mogłyby prowadzić do niepożądanych efektów ubocznych.
Somatostatyna (SS) i jej receptory (od SSTR1 do SSTR5) są obecne w normalnych ludzkich komórkach przypęcherzykowych C oraz w raku rdzenia tarczycy (MTC). MTC jest guzem pochodzącym od komórek przypęcherzykowych C tarczycy, które wytwarzają kalcytocynę (CF), somatostatynę, jak również wiele innych peptydów (Moresu JP, i in., Metabolizm 45 (8 Suppl 1): 24-26). W ostatnim czasie, Mato i in. wykazali, że SS oraz SSTR znajdują się w ludzkim MTC. (Mato E, i in., J Clin Endocrinol Metab 83: 2417-2420). Udokumentowany jest fakt, iż SS i jej analogi powodują zmniejszanie się poziomu CT w plazmie oraz poprawienie objawowego stanu pacjentów cierpiących na MTC. Jednakże, do dziś aktywność antyproliferacyjna SS i jej analogów względem komórek guzów nie została jednoznacznie przedstawiona. (Mahler C, i in., Clin Endocrinol 33; 261-9; Lupoli g, i in., Cancer 78; 114-8; Smid WIM, i in., Neth J Med 40: 240-243). Tak więc rozwój i ocena selektywności analogów podtypów SSTR względem wzrostu komórek MTC, zapewnia użyteczne narzędzie do zastosowań klinicznych. Do dziś, nie opublikowano danych związanych z konkretnym udziałem podtypów SSTR w regulacji wzrostu komórek MTC.
Podsumowanie wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy szeregu chimerycznych analogów somatostatyny - dopaminy, które zachowują aktywność in vivo zarówno somatostatyny jak i dopaminy, obejmującego wiele analogów, które wykazują zwiększoną aktywność biologiczną, większą niż pojedyncze analogi somatostatyny i dopaminy, oraz ich zastosowania terapeutycznego.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I),
w którym
X oznacza H, Cl, Br, I, F, -CN, lub grupę C1-5 alkilową;
R1 oznacza H, grupę C1-4 alkilową, allilową, alkenylową lub -CN;
R2 i R3 każdy niezależnie oznacza H lub jest nieobecny, pod warunkiem, że gdy R2 i R3 są nieobecne, pomiędzy atomami węgla, do których byłyby podstawione istnieje wiązanie podwójne;
R4 oznacza H lub -CH3;
Y oznacza -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH2)S-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)-, lub -N(R6)-;
R5, R6, R7 oraz R8 oznacza, każdy niezależnie, H lub grupę C1-5 alkilową;
R6 oznacza H lub grupę C1-5 alkilową; m jest równe 0 lub 1;
n jest równe od 0 do 10;
L oznacza -(CH2)p-C(O)-, gdy Y oznacza -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- lub -N(R6)-;
L oznacza -C(O)-(CR7R8)q-C(O)- gdy Y oznacza -N(R6)-, -O- lub -S-;
PL 216 217 B1
L oznacza -(Doc)t- gdy Y oznacza -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S-(CH2)s-C(O)- lub -N(RS)-C(O)-; p jest równe od 1 do 10; q jest równe od 2 do 4; s jest równe od 1 do 10; t jest równe od 1 do 10; oraz
Z oznacza analog somatostatyny zawierający część peptydu cyklicznego wybraną z grupy składającej się z cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-(3-Jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-(3-Jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-VaI-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-ol, cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-ol, cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-ol, cyklo[Cys-(3-Bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-(3-Bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol, cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-NH2, i cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-ol, oraz resztę aminokwasową lub grupę reszt aminokwasowych przyłączoną do części peptydu cyklicznego wybraną z grupy składającej się z D-Phe, Lys-D-Tyr-D-Tyr, (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr, (D-Ser)10Lys-D-Tyr-D-Tyr, i NIe-D-Tyr-D-Ser, przy czym analog somatostatyny może być modyfikowany jedną albo dwoma cząsteczkami 4-(2-aminoetylo)karboksymetylo-piperazyny (Aepa) przy jego N-końcu, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze
w którym
R1 oznacza grupę C1-4 alkilową R oznacza H albo grupę C1-5 alkilową,
X oznacza liczbę całkowitą równą od 1 do 10, włącznie albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, związek ten stanowi kwas (6-N-propylo-8e-ergolinylo)metylotiooctowy, (6-N-propylo-8e-ergolinylometylo)tiooctan etylu; kwas (6-N-metylo-8e-ergolinylo)metylotiooctowy, (6-N-metylo-8e-ergolinylometylo)tiooctan etylu;
albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 216 217 B1
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze (II),
w którym
X oznacza H, Cl, Br, I, F, -CN lub grupę C1-5 alkilową;
R1 oznacza H, grupę C1-4 alkilową, allilową, alkenylową lub -CN;
R2 i R3 każdy niezależnie oznacza H lub jest nieobecny, pod warunkiem, że gdy R2 i R3 są nieobecne, pomiędzy atomami węgla, do których byłyby podstawione istnieje wiązanie podwójne;
R4 oznacza H lub -CH3;
R5 oznacza grupę C1-5 alkilową lub grupę o wzorze -(CH2)rN(CH3)q;
Y oznacza -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R7)- lub -N(R8)-(CH2)S-C(O)-; R5, R7, R8, R9 oraz R10 oznacza, każdy niezależnie, H lub grupę C1-5 alkilową;
L oznacza -(CH2)p-C(O)-, gdy Y oznacza -S-, -O- lub -N(R7)-;
L oznacza -C(O)-(CR9R10)q-C(O)- gdy Y oznacza -N(R7)-, -O- lub -S-;
L oznacza -(Doc)t- gdy Y oznacza -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH2)s-C(O)- lub -N(R6)-C(O)-; m jest równe 0 lub 1;
n jest równe od 2 do 10; r jest równe od 1 do 8; q jest równe od 2 do 4; p jest równe od 1 do 10; s jest równe od 1 do 10; t jest równe od 1 do 10; oraz
Z oznacza analog somatostatyny zawierający część peptydu cyklicznego wybraną z grupy składającej się z cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-(3-Iodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-(3-Iodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-ol, cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-ol, cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
PL 216 217 B1 cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-ol, cyklo[Cys-(3-Bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-(3-Bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol, cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-NH2, i cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-ol, oraz resztę aminokwasową lub grupę reszt aminokwasowych przyłączoną do części peptydu cyklicznego wybraną z grupy składającej się z D-Phe, Lys-D-Tyr-D-Tyr, (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr, (D-Ser)10Lys-D-Tyr-D-Tyr, i Nle-D-Tyr-D-Ser, przy czym analog somatostatyny może być modyfikowany jedną albo dwoma cząsteczkami 4-(2-aminoetylo)karboksymetylo-piperazyny (Aepa) przy jego N-końcu, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
Przedmiotem wynalazku jest również, związek o wzorze:
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D*Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)s-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]
-Trp-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Vaf
-Cys]-Trp-NH2 (D-Ser)s-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Trp-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Trp-NH2
Związek E
D-Nai-cyklo[Cys-Tyr-0-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
PL 216 217 B1
D-Phe-cyklo[Cys-(3-bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
D-Nal-cyklotCys-Tyr-D-Trp-Lys-yal-CysJ-Thr-Nh^
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
D-Phe’Cyklo[Cys-(3-bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abii-Cys]-ThrNH2
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyk(o[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
-Thr-Ν H2
PL 216 217 B1 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)i0-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyk!o[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2
D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
D-Phe-cyklo[Cys-(3-bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 r
PL 216 217 B1 |Z.<CHA-CK yCH^-O.
(D-Ser)s-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)10-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)5rLys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2
D-Nal-cykio[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
D-Phe-cyklo[Cys-(3-bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
-Thr-NH2
PL 216 217 B1 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2
Doc -Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr -Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys~Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1 ^CH^-O |X(CH2)j-O.
(D-Ser)i0-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2
D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
D-Phe-cyklo[Cys-{3-bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-D-Phe-cykto[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cy$-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]
-Trp-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Vai
-Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp4.ys-Val
-Cys]-Trp-NH2
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Va!
-Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Trp-NH2 {D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Trp-NH2 (D-Serj5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Trp-NH2
D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Pbe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1 ,ΛΟηα<(θΗΛD-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
D-Phe-cyklo[Cys-(3-bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1
(D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)10-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2 (D-Serj5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2
D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
PL 216 217 B1 ,χίΟΗ^,x(CH2)i·
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]
-Trp-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Trp-NH2 (D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Łys-Val
-Cys]-Trp-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Trp-NH2
Caeg-D-Phe-cyk!o[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr
-(Bzl)-Tyr-NH2
Doc-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]
-Thr-(Bzl)-Tyr-NH2
PL 216 217 B1
(Doc)3-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]
-Thr-(Bzl)-Tyr-NH2 (Doc)q-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]
-Thr-(Bzl)-Tyr-NH2 (D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal·
D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-PalD-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-NH2 cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
Doc-cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-ol (D-Ser)io-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Ly$-Thr
-Cys]-Thr-ol
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (Doc)4-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
-Thr-ol
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH?
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D’Trp-Lys-Abu~Cys]-Thr-NH2
Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2
AEPA-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-ThrCys]-Thr-NH2
AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1 (Doc)4-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2
Aepa-D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-L.ys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cy klo[Cys-Tyr-D-T rp-Lys-Abu-Cys] -Th rNH2
PL 216 217 B1
Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Doc-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)2-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)4-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2 (Aepa)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2
Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2
Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cykio[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-AbuCys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1
Doc-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys~Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)5-Aepa-Lys-D'Tyr-D-Tyr-cykio[CyS“Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)6-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-(Aepa)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-TrpLys-Abu-Cys]-Thr-NH2 i
Ύ
Ύ nr nr nr nr
PL 216 217 B1 (Aepa)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2
Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3~jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]
-Thr-NH2
D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]
-Thr-NHz
Doc-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-LysVal-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-LysVal-Cys]-Thr-NH2
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-D'Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2
Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cykIo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyk(o[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1 (Doc)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)6-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2
Doc-Lys-D-Ty r-D-Ty r-cy klo[Cys-Ty r-D-T rp- Lys -Abu-Cys]-Thr-NHZ (Doc)2-Lys-D-Ty r-D-Ty r-cy klo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1 (Doc)10-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys] -Thr-NH2 (Doc)3-D-Phe-cykto[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)4-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)5-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys] -Thr-NH2 (Doc)6-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)i0-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys]
-Thr-NH2
Aepa-D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Val-Cys]
-Tłir-NH2
PL 216 217 B1
LA
Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Thr-Cys] -Nal-NH2
Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Thr-Cys]
-Thr-ol
D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Doc-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2
PL 216 217 B1 (Doc)2-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)4-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2 (Aepa)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2
Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2
Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys~AbiiCys]-Thr-NH2
Doc-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1 (Doc)3-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)5-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-T rp-Lys -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)5-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-(Aepa )2- Lys-D-Tyr-D-Ty r-cyklo[Cys-Ty r-D-T rpLys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Aepa)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2
Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]
-Thr-NH2
PL 216 217 B1
D-Phe-cyklofCys-iS-jodo-TyrJ-D-Trp-Lys-yal-Cys]
-Thr-NH2
Doc-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)z-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-LysVal-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-LysVal-Cys]-Thr-MH2
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Vai
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-l_ys-Val
-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1 (Doc)4-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2
Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu
-Cys]-Thr-NH2 (Doc)s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Ty r-D-Trp-Lys-Abu -Cys]-Tłir-NH2 (Doc)6-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu
-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)4-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abii-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)5-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2 (Doc)6-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)i0-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2
Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2
Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2
PL 216 217 B1
Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2
Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2
Aepa-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
-Abu-Cys]-Thr-NH2
Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NHj
Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2
Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2
Aepa-Aepa-D-Phe-cyk1o[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
-Cys]-Thr-NH2 lub
PL 216 217 B1
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze:
PL 216 217 B1
[6-metylo-8e-ergolinylometylo]tiooctan etylu;
kwas (6-N-metylo-8e-ergolinylo)metylotiooctowy;
6-metylo-8e-ergolinylometylotioacetylo-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2; (6-N-propylo-8e-ergolinylo)metylotiooctan etylu; kwas (5-N-propylo-8e-ergolinylo)metylotiooctowy;
6-N-propylo-8e-ergolinylometylotioacetylo-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2;
6-D-metylo-8e-ergolinylometylotioaminosukcynoilo-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2;
PL 216 217 B1
lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole. Korzystnie, związkiem tym jest kwas (6-N-propylo-8e-ergolinylo)metylotiooctowy,
PL 216 217 B1 (6-N-propylo-8e-ergolinylometylo)tiooctan etylu; kwas (6-N-metylo-8e-ergolinylo)metylotiooctowy, (6-N-metylo-8e-ergolinylometylo)tiooctan etylu;
Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze:
lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca efektywną ilość związku określonego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie, związek stanowi
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie związku powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia schorzenia wybranego z grupy obejmującej: raka płuc, glejaka, anoreksję, niedoczynność tarczycy, hiperaldosteronizm, proliferację Helicobacter pylori, akromegalię, restenozę, chorobę Leśniewskiego-Crohna, stwardnienie układowe, zewnętrzne i wewnętrzne pseudotorbiele trzustkowe i wodobrzusze, VIPomę, przerost wysp trzustki, iniperinsulinizm, gastrinomę, zespół Zollingera-Ellisona, biegunkę, biegunkę związaną z AIDS, biegunkę związaną z chemioterapią, twardzinę skóry, zespół drażliwego jelita, zapalenie trzustki, niedrożność jelita cienkiego, refluks żołądkowo-przełykowy, refluks dwunastniczo-żołądkowy, zespół Cushinga, gonadotropinomę, nadczynność przytarczyc, Choroba Gravesa-Basedowa, neuropatię cukrzycową, chorobę Pageta, zespół wielotorbielowatych jajników, rak tarczycy, wątrobiaka, białaczkę, oponiaka, zespół wyniszczenia nowotworowego (kacheksja), podciśnienie ortostatyczne, podciśnienie poposiłkowe, napady paniki, gruczolaki wydzielające hormon wzrostu (GH), akromegalię, gruczolaki wydzielające hormon tarczycowy (TSH), gruczolaki wydzielające prolaktynę, gruczolak wysepkowatokomórkowy, glukagonomę, cukrzycę, hiperlipidemię, niewrażliwość na insulinę, zespół X, angiopatię, retinopatię proliferacyjną, objaw brzasku, nefropatię, wydzielanie kwasów żołądkowych, wrzody żołądka, przetokę jelitowo-skórną, przetokę trzustkowo-skórną, zespół poposiłkowy, zespół biegunki wodnistej, zapalenie trzustki, guzy wydzielające hormon żołądkowo-jelitowy, angiogenezę, odrzucanie przeszczepów allogenicznych, krwawienia z naczyń organów przeszczepionych, nadciśnienie wrotne, krwawienie żołądkowo-jelitowe, otyłość oraz przedawkowanie opioidów.
Korzystnie, schorzenie stanowi akromegalia.
PL 216 217 B1
Korzystnie, związek stanowi
H
nr
H n
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Związki według wynalazku mogą być również wykorzystywane do wywoływania efektu agonisty receptora dopaminy u osobnika potrzebującego takiego efektu, wskutek podania temu osobnikowi efektywnej ilości związku o wzorze (I) lub (II), lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Korzystnie, podawany związek jest wybrany spośród związków ujawnianych w tym opisie. Związki według wynalazku mogą być również wykorzystywane do wywoływania efektu agonisty receptora somatostatyny u osobnika potrzebującego takiego efektu, wskutek podania temu osobnikowi efektywnej ilości związku o wzorze (I) lub (II), lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Korzystnie, podawany związek jest wybrany spośród związków ujawnianych w tym opisie.
Związki według wynalazku mogą być również wykorzystywane do równoczesnego wywoływania efektu wywoływania efektów agonisty receptorów dopaminy i somatostatyny u osobnika potrzebującego takich efektów, wskutek podania temu osobnikowi efektywnej ilości związku o wzorze (I) lub (II), lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Korzystnie, podawany związek jest wybrany spośród związków ujawnianych w tym opisie.
W szczególnie korzystnym wariancie wynalazku, związek jest wybrany z grupy obejmującej związki od A do K lub z grupy obejmującej związki od L do V które są ujawnione poniżej w części zatytułowanej „Synteza związków chimerycznych Somatostatyny-Dopaminy”.
Szczegółowy opis wynalazku
Uważa się że znawca będzie mógł na podstawie umieszczonego w niniejszym dokumencie opisu, zastosować niniejszy wynalazek w całym jego zakresie. Wymienione poniżej konkretne warianty wynalazku są z tego powodu zaledwie ilustracją wynalazku, nie ograniczającą w żaden sposób reszty ujawnienia.
O ile nie zostanie to zdefiniowane inaczej, wszystkie zastosowane pojęcia techniczne i naukowe mają te same znaczenia, zrozumiałe dla osoby o przeciętnej wiedzy o stanie techniki. Co więcej, wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, dokumenty patentowe i inne odnośniki wspomniane w tym dokumencie są zamieszczone, każdy w całości, jako odsyłacze.
Izolowane były różne receptory somatostatyny (STR), np. SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 oraz SSTR-5. Tak więc agonista somatostatyny może być jednym lub więcej spośród agonistów SSTR-1, agonistów SSTR-2, agonistów SSTR-3, agonistów SSTR-4, lub agonistów SSTR-5. Jako np. agonistę receptora typu 2 somatostatyny (agonistę SSTR-2) uznaje się związek posiadający wysokie powinowactwo wiązania (np. wartość Ki mniejszą niż 100 nM, lub korzystnie mniejszą niż 10 nM, lub korzystniej mniejszą niż 1 nM) w stosunku do SSTR-2 (np. określone w próbie wiązania receptora somatostatyny typu 2 co opisano poniżej). Jako np. selektywnego agonistę receptora typu 2 somatostatyny (agonistę SSTR-2) uznaje się agonistę receptora somatostatyny typu 2, który posiada większe powinowactwo wiązania (mniejszą wartość Ki) w stosunku do SSTR-2 niż w stosunku do któregokolwiek innego receptora somatostatyny.
W jednym wariancie według wynalazku, agonista SSTR-2 jest równocześnie selektywnym agonistą SSTR-2. Przykłady agonistów SSTR-2, które mogą być wykorzystane w praktyce według wynalazku obejmują, lecz nie są ograniczone do nich:
D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2;
Cyklo[Tic-Tyr-D-Trp-Lys-abu-Phe];
4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynoacetylo-D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2;
4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazyno-2-etanosulfonylo-D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2;
Dalsze przykłady agonistów somatostatyny stanowią przykłady związków opisanych wzorami lub konkretnie wymienione w publikacjach podanych poniżej, z których każda jest umieszczona tu w całości jako odnośnik.
Zgłoszenie europejskie nr P5 154 EU (Twórca G. Keri);
Van Binst, G. i in., Peptide Research 5:8 (1992);
PL 216 217 B1
Horvath, A. i in., skrót, „Konformacje analogów somatostatyny posiadających działanie przeciwnowotworowe” („Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity”), 22 Europejskie Sympozjum Peptydowe, 13-19 września, 1992, Interlaken, Szwajcaria;
Zgłoszenie PCT nr WO 91/09055 (1991);
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 353 589 A2 (1990);
Dokument patentowy USA nr 4,904,542 (1990);
Dokument patentowy USA nr 4,871,717 (1989);
Dokument patentowy USA nr 4,853,371 (1989);
Dokument patentowy USA nr 4,725,577 (1988);
Dokument patentowy USA nr 4,684,620 (1987);
Dokument patentowy USA nr 4,650,787 (1987);
Dokument patentowy USA nr 4,603,120 (1986);
Dokument patentowy USA nr 4,585,755 (1986);
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 203 031 A2 (1986);
Dokument patentowy USA nr 4,522,813 (1985);
Dokument patentowy USA nr 4,486,415 (1984);
Dokument patentowy USA nr 4,435,385 (1984);
Dokument patentowy USA nr 4,395,403 (1983);
Dokument patentowy USA nr 4,369,179 (1983);
Dokument patentowy USA nr 4,360,516 (1982);
Dokument patentowy USA nr 4,358,439 (1982);
Dokument patentowy USA nr 4,328,214 (1982);
Dokument patentowy USA nr 4,316,890 (1982);
Dokument patentowy USA nr 4,310,518 (1982);
Dokument patentowy USA nr 4,291,022 (1980);
Dokument patentowy USA nr 4,238,481 (1980);
Dokument patentowy USA nr 4,235,886 (1980);
Dokument patentowy USA nr 4,224,199 (1980);
Dokument patentowy USA nr 4,211,693 (1980);
Dokument patentowy USA nr 4,190,648 (1980);
Dokument patentowy USA nr 4,146,612 (1979);
Dokument patentowy USA nr 4,133,782 (1979);
Dokument patentowy USA nr 5,506,339 (1996);
Dokument patentowy USA nr 4,261,885 (1981);
Dokument patentowy USA nr 4,728,638 (1988);
Dokument patentowy USA nr 4,282,143 (1981);
Dokument patentowy USA nr 4,215,039 (1980);
Dokument patentowy USA nr 4,209,426 (1980);
Dokument patentowy USA nr 4,190,575 (1980);
Europejski dokument patentowy nr 0 389 180 (1990);
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 505 680 (1982);
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 083 305 (1982);
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 030 920 (1980);
Zgłoszenie PCT nr WO 88/05052 (1988);
Zgłoszenie PCT nr WO 90/12811 (1990);
Zgłoszenie PCT nr WO 97/01579 (1997);
Zgłoszenie PCT nr WO 91/18016 (1991);
Brytyjskie zgłoszenie patentowe nr GB 2,095,261 (1991); oraz Francuskie zgłoszenie patentowe nr FR 2,522,655 (1983).
Należy zauważyć, że dla wszystkich opisanych w niniejszym dokumencie agonistów somatostatyny, każda reszta aminokwasowa reprezentowana jest przez strukturę -NH-C(R)H-CO-, w której R oznacza łańcuch boczny (np. CH3 dla Ala). Kreski pomiędzy resztami aminokwasowymi oznaczają wiązania peptydowe łączące aminokwasy. Dodatkowo, w przypadku gdy reszta aminokwasowa jest optycznie czynna, jest w konfiguracji L-, o ile nie jest podana konfiguracja D-. Dla przejrzystości, wiązania disiarczkowe (np. mostki disiarczkowe) które występują pomiędzy dwoma wolnymi grupami
PL 216 217 B1 tiolowymi reszt Cys nie są pokazane. Zastosowane skróty nazw powszechnych aminokwasów są zgodne z wykładnią lUPAC-IUB.
Synteza agonistów somatostatyny
Sposoby syntezy peptydowych agonistów somatostatyny są dobrze opisane i leżą w zakresie możliwości osoby o przeciętnej wiedzy w dziedzinie. Dla przykładu, peptydy są syntetyzowane na żywicy Rink Amide MBHA (żywicy 4-(2'4'-dimetoksyfenylo-Fmoc-aminoetylo)-fenoksyacetamidonorleucylo-MBHA) przy wykorzystaniu standardowej procedury na stałym nośniku dotyczącej procesów chemicznych Fmoc. Kompozycja peptyd-żywica z wolnymi grupami funkcyjnymi przy N-zakończeniu jest poddawana działaniu odpowiedniego związku zawierającego cząsteczkę dopaminy. Końcowy produkt jest oddzielany od żywicy mieszaniną TFA/woda/triizopropylosilan (TIS).
Dla przykładu, synteza H-D-PHe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2 może być przeprowadzona zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie I Europejskiego zgłoszenia patentowego 0 395 417 A1. Synteza agonistów somatostatyny z podstawionym N-zakończeniem może być przeprowadzona zgodnie z procedurami opisanymi w publikacjach PCT nr WO 88/02756, WO 94/04752 oraz w Europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0 329 295.
Peptydy mogą być i były cyklizowane przy wykorzystaniu roztworu jodu w mieszaninie Mech/woda i oczyszczane przy pomocy HPLC w układzie faz odwróconych C18 z wykorzystaniem buforów acetonitryl-0,1%TFA / woda-0,1%TFA. Jednorodność była oceniana przy pomocy analitycznego HPLC i spektrometrii mas i została ustalona na poziomie powyżej 95% dla każdego peptydu.
Pewne rzadkie aminokwasy zostały zakupione w następujących firmach:
Fmoc-Doc-OH oraz Fmoc-AEPA zostały zakupione w Chem-Impex International, Inc. (Wodo Dale, II, USA). Fmoc-Caeg(Bhoc)-OH został zakupiony w PerSeptive Biosystems (Framingham MA, USA) Bhoc oznacza grupę benzohydryloksykarbonylową.
Synteza agonistów dopaminy
Sposoby syntetyzowania wielu agonistów dopaminy są również dobrze udokumentowane i leżą w zakresie możliwości osoby o przeciętnej wiedzy w dziedzinie. Dalsze procedury syntezy są przedstawione na następujących schematach reakcyjnych i w przykładach.
§
PL 216 217 B1
Schemat 6
S 13
Schemat 7
g 11
PL 216 217 B1
Schemat 9
PL 216 217 B1 (patrz schemat II)
Schemat 10 ll&tóODCM lub Bzl lub Bzl ęHjOf
RSNCS
2) MeOH/DMAp/pirydyna lub
BenzylOH/DMAP/pirydyna
3) 50% TFA w DCM
KgO lub Bz
CHjł lub Bzl hydroliza lub ciepło reakcja
I ηΤχ enzymatyczna H* • -1 / (np. z esterazą) lub redukcja katalityczna
I (patrz schemat II)
PL 216 217 B1
Schemat 11
PL 216 217 B1
Schemat 13
24
PL 216 217 B1
N-CH
CHjS(CH>-CO^
Podobnie dla związków 6, 7 i 8
1,01+
2, Hs0* • ·“
Schemat i
Redukcja
Ra-Ni lub
DMF-pirydyna/Pd-C, H2
HS(CH)n-CO,-R’
1.MSCLpirydyna
Lizergol
R COCL/pirydyna-DMAP CAT)
Dihydrolizergol
Redukcja
1. CNBr pCOR
2. pył cynkowy lub Ra-Ni/H
3. R-WCCO,
4. OHPL 216 217 B1
Ι*Ύ—'NH R1 (Patrz procedura syntezy związku K)
NH, '(CH,)nN
R' NCS
BOC
R-NSC»N^(CHj^N-R
BOC
N-R
A/
NH (CHi)„
2. X CH COR4
3. R NCO
4. H tub hydroliza enzymatyczna np. esteraza)
Gdzie R i R oznaczają niezależnie H lub grupę
C1-C4 alkilową
Schemat II
PL 216 217 B1
PL 216 217 B1 .StCHjn-COjH (ze schematu I)
-NH R™ częściowo zabezpieczona somatostatyna lub częściowo zabezpieczona lub niezabezpieczona pochodna somatostatyny sprzęganie
2. odblokowywanie somatostatyna / pochodna
Schemat IV +
częściowo zabezpieczona somatostatyna lub częściowo zabezpieczona lub niezabezpieczona pochodna somatostatyny
Ct L3 (CiL)r'COV somatostatyna / pochodna
1. sprzęganie
2. odblokowywanie
PL 216 217 B1
CH2NH CO/CH^-CO/ł częściowo zabezpieczona somatostatyna lub częściowo zabezpieczona lub niezabezpieczona pochodna somatostatyny (* np. z zabezpieczonym jedynie łańcuchem bocznym Lys)
1. sprzęganie
2. odblokowywanie
Schemat V (CHJp· somatostatyna / pochodna
CH-.NH CO ''N-R
JL-»k
R 1) Sarkozyna / zasada
Schemat VI
DSSIC /zasada
Reakcja
Curtiusa * węglan N,N’ - dibursztynoimidylowy
PL 216 217 B1
Synteza chimer somatostatyny-dopaminy
Związki stanowiące chimery somatostatyny-dopaminy mogą być syntetyzowane zgodnie z następującymi schematami i przykładami. Materiały wyjściowe i produkty pośrednie dla związków (I), (II) i (III) przedstawionych odpowiednio na Schematach I, II i III są dostępne komercyjnie lub mogą być wytworzone zgodnie z doniesieniami literaturowymi. Pharmazie 39, 537 (1984); collect Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1955); Helv. Chim. Acta 32, 1947, (1949); dokument patentowy USA nr 5,097,031; europejski dokument patentowy nr EP 0003667; dokument patentowy USA nr 4,525,892. Synteza peptydów leży w zakresie wiedzy znawcy, i w każdym przypadku jest łatwo dostępna w literaturze. Patrz np.: Steward i in., Synteza na stałym nośniku (Solid Phase Synthesis), Pierce Chemical, wyd. 2
1984; G.A. Grant; Syntetyczny Peptyd (Synthetic peptide). WH., Freenand Co., Nowy Jork, 1992; M. Bodenszky A. Bodanszky, Synteza peptydów w praktyce (The Practice of Peptide Synthesis).
Spring Venlag. N.Y. 1984.
Otrzymywanie związku A:
Związek 8 (3 równoważniki) miesza się z H-(Doc)3-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-żywica Rink Amide MBHA (1 równoważ.), HBTU (2,9 równoważ.), HOBt (3,0 równoważ.) oraz DIEA (6 równoważ.) w DMF. Mieszaninę wstrząsa się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Żywicę przemywa się DMF i DCM oraz suszy pod zmniejszonym ciśnieniem do stanu suchego. Suchą żywicę poddaje się działaniu mieszaniny TFA/TIS/woda (95/5/3 v/v) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór filtruje się i zatęża. Do zatężonego roztworu dodaje się zimny eter. Zbiera się osad i następnie rozpuszcza go układzie woda-metanol. Do roztworu dodaje się roztwór jodu w metanolu aż do pojawienia się brązowego zabarwienia. Roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do roztworu dodaje się wodny roztwór Na2S2O3 aż do zniknięcia brązowego zabarwienia. Uzyskany roztwór oczyszcza się przy wykorzystaniu HPLC w układzie odwróconych faz C18, stosując liniowy gradient roztworów buforowych A (1% TFA w wodzie) / B (1% TFA w CH3CN). Frakcje są badane przy pomocy analitycznego HPLC. Frakcje zawierające czysty pożądany związek są łączone i liofilizowane do stanu suchego. Waga cząsteczkowa związku jest określana przy wykorzystaniu spektrometru masowego wyposażonego w electrospray.
Otrzymywanie związku B:
Związek 12, w którym R1 oznacza grupę n-propylową (1,5 równoważ.) miesza się z H-D-PheCys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu) żywica Rink Amide MBHA (1 równoważ.) oraz DIEA (2 równoważ.) w DMF. Mieszaninę wstrząsa się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Żywicę przemywa się DMF i DCM oraz suszy pod zmniejszonym ciśnieniem do stanu suchego. Suchą żywicę poddaje się działaniu mieszaniny TFA/TIS/woda (95/5/3 v/v) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór filtruje się i zatęża. Do zatężonego roztworu dodaje się zimny eter. Zbiera się osad i następnie rozpuszcza go układzie woda-metanol. Do roztworu dodaje się roztwór jodu w metanolu aż do pojawienia się brązowego zabarwienia. Roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do roztworu dodaje się wodny roztwór Na2S2O3 aż do zniknięcia brązowego zabarwienia. Uzyskany roztwór oczyszcza się przy wykorzystaniu HPLC w układzie odwróconych faz C18, stosując liniowy gradient roztworów buforowych A (1% TFA w wodzie) / B (1% TFA w CH3CN). Frakcje są badane przy pomocy analitycznego HPLC. Frakcje zawierające czysty pożądany związek są łączone i liofilizowane do stanu suchego. Waga cząsteczkowa związku jest określana przy wykorzystaniu spektrometru masowego wyposażonego w electrospray.
PL 216 217 B1
Otrzymywanie związku C:
Związek 11, w którym R1 oznacza grupę n-propylową (1,5 równoważ.) miesza się z H-AEPA-DPhe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-żywica Rink Amide MBHA (1 równoważ.) oraz DIEA (2 równoważ.) w DMF. Mieszaninę wstrząsa się w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Żywicę przemywa się DMF i DCM oraz suszy pod zmniejszonym ciśnieniem do stanu suchego. Suchą żywicę poddaje się działaniu mieszaniny TFA/TIS/woda (95/5/3 v/v) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór filtruje się i zatęża. Do zatężonego roztworu dodaje się zimny eter. Zbiera się osad i następnie rozpuszcza go układzie woda-metanol. Do roztworu dodaje się roztwór jodu w metanolu aż do pojawienia się brązowego zabarwienia. Roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do roztworu dodaje się wodny roztwór Na2S2O3 aż do zniknięcia brązowego zabarwienia. Uzyskany roztwór oczyszcza się przy wykorzystaniu HPLC w układzie odwróconych faz C18, stosując liniowy gradient roztworów buforowych A (1% TFA w wodzie) / B (1% TFA w CH3CN). Frakcje są badane przy pomocy analitycznego HPLC. Frakcje zawierające czysty pożądany związek są łączone i liofilizowane do stanu suchego. Waga cząsteczkowa związku jest określana przy wykorzystaniu spektrometru masowego wyposażonego w electrospray.
Otrzymywanie związku D:
Związek 25 (3 równoważ.) miesza się z H-Doc-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)- Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-żywica Rink Amide MBHA (1 równoważ.), HBTU (2,9 równoważ.), HOBt (3,0 równoważ) oraz DIEA (6 równoważ.) w DMF. Mieszaninę wstrząsa się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Żywicę przemywa się DMF i DCM oraz suszy pod zmniejszonym ciśnieniem do stanu suchego. Suchą żywicę poddaje się działaniu mieszaniny TFA/TIS/woda (95/5/3 v/v) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór filtruje się i zatęża. Do zatężonego roztworu dodaje się zimny eter. Zbiera się osad i następnie rozpuszcza go układzie woda-metanol. Do roztworu dodaje się roztwór jodu w metanolu aż do pojawienia się brązowego zabarwienia. Roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do roztworu dodaje się wodny roztwór Na2S2O3 aż do zniknięcia brązowego zabarwienia. Uzyskany roztwór oczyszcza się przy wykorzystaniu HPLC w układzie odwróconych faz C18, stosując liniowy gradient roztworów buforowych A (1% TFA w wodzie) / B (1% TFA w CH3CN). Frakcje są badane przy pomocy analitycznego HPLC. Frakcje zawierające czysty pożądany związek są łączone i liofilizowane do stanu suchego. Waga cząsteczkowa związku jest określana przy wykorzystaniu spektrometru masowego wyposażonego w electrospray.
Otrzymywanie związku E:
Związek 26 (3 równoważ.) miesza się z H-(D-Ser(tBu))5-Lys(Boc)-D-Tyr(tBu)-D-Tyr(tBu)-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Acm)-Trp(Boc)-żywica Rink Amide MBHA (1 równoważ.), HBTU (2,9 równoważ.), HOBt (3,0 równoważ) oraz DIEA (6 równoważ.) w DMF. Mieszaninę wstrząsa się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Żywicę przemywa się DMF i DCM oraz suszy pod zmniejszonym ciśnieniem do stanu suchego. Suchą żywicę poddaje się działaniu mieszaniny
PL 216 217 B1
TFA/TIS/woda (95/5/3 v/v) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór filtruje się i zatęża. Do zatężonego roztworu dodaje się zimny eter. Zbiera się osad i następnie rozpuszcza go układzie wodametanol. Do roztworu dodaje się roztwór jodu w metanolu aż do pojawienia się brązowego zabarwienia. Roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Do roztworu dodaje się wodny roztwór Na2S2O3 aż do zniknięcia brązowego zabarwienia. Uzyskany roztwór oczyszcza się przy wykorzystaniu HPLC w układzie odwróconych faz C18, stosując liniowy gradient roztworów buforowych A (1% TFA w wodzie) / B (1% TFA w CH3CN). Frakcje są badane przy pomocy analitycznego HPLC. Frakcje zawierające czysty pożądany związek są łączone i liofilizowane do stanu suchego. Waga cząsteczkowa związku jest określana przy wykorzystaniu spektrometru masowego wyposażonego w electrospray.
Otrzymywanie związku F:
[6-metylo-8β-ergolinylometylo]tiooctan etylu
Do roztwór dihydrolizergolu (240 mg) w 10 ml pirydyny dodaje się 250 μΙ chlorku metanosulforylu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przelewa się do 100 ml wody i ekstrahuje chloroformem (2x20 ml). Faza organiczna jest przemywana wodą i suszona nad MgSO4, rozpuszczalnik jest usuwany przy pomocy próżni i otrzymuje się 140 mg jasnobrązowego ciała stałego. Dzięki dalszej ekstrakcji z fazy wodnej po zwiększeniu zasadowości roztworu przy pomocy NaHCO3 uzyskuje się dalsze 100 mg produktu. Masa całkowita 240 mg. Spektrometria masowa (elektrospray) 335,2.
Do roztworu wyżej opisanego D-6-metylo-8β-mesyloksymetylo-ergoliny (140 ng) w 3 ml dimetyloformamidu dodaje się sproszkowany K2SO4 (150 mg) po czym 150 μΙ 2-merkaptooctanu etylu, a mieszanina jest następnie ogrzewana przez 2 godziny w temperaturze 40°C w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik zostaje usunięty przy pomocy próżni do uzyskania stanu suchego, a pozostałości są dzielone pomiędzy chloroform i wodę. Faza organiczna jest suszona (MgSO4), a po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałości są badane przy pomocy preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym przy wykorzystaniu układu chloroform/metanol (9:1) jako rozpuszczalników rozwijających. Wyizolowana odpowiednia część jest ekstrahowana przy wykorzystaniu układu chloroformmetanol, a następnie pod próżnią usuwane są rozpuszczalniki. Jasnobrązowe ciało stałe. Spektrometria masowa (elektrospray) 359,2.
Otrzymywanie związku G:
6-metylo-8β-ergolinylo-metylo-tioacetylo-D-Phe-c(cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2.
Do roztworu kwasu 6-metylo-8β-ergolinylo-metylo-tioacetylowego (Schemat I, związek 7) (50 mg) oraz D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2 (100 mg) otrzymanego w wyniku syntezy na stałym nośniku z wykorzystaniem reakcji Fmoc w 10 ml dimetyloformamidu dodaje się 200 mg EDC (chlorowodorku 1-[3-dimetyloamino)-propylo]-3-etylokarboimidu), 100 mg HIAT (1-hydroksy-7-aza-bezotriazolu), a następnie 200 μΙ diizopropyloetyloaminy, po czym mieszanina jest mieszana przez noc w temperaturze pokojowej. Lotne substancje zostają usunięte przy pomocy próżni do uzyskania suchego produktu. Pozostałości są dzielone pomiędzy chloroform, metanol i solankę. Faza organiczna jest przemywana wodnym roztworem NaHCO3 i suszona nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałości są badane przy pomocy preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym przy wykorzystaniu układu chloroform/metanol (85:15) jako rozpuszczalników rozwijających. Wyizolowana odpowiednia część jest ekstrahowana przy wykorzystaniu układu chloroform-metanol, a następnie pod próżnią usuwane są rozpuszczalniki, a w rezultacie otrzymuje się 40 mg zabezpieczonego produktu. Spektrometria masowa (elektrospray) 1500,7.
Zabezpieczony produkt jest następnie podawany działaniu 30% kwasu trifluorooctowego w dichloromethalu (10 ml) zawierającym parę kropel triizopropylosilanu przez 30 minut. Następnie pod próżnią usuwa się substancje lotne. Pozostałości są oczyszczane przy wykorzystaniu HPLC na kolumnie C18 firmy Vydac i układu CH3CN / 0,1% wodny roztwór TFA, w wyniku czego otrzymuje się 17 mg białego ciała stałego. Spektrometria masowa (elektrospray) 1344,8, 673,2.
Otrzymywanie związku H:
(6-n-propylo-8β-ergolinylo)metylotiooctan etylu
Związek ten otrzymuje się analogicznie do związku F, zaczynając syntezę od D-n-propylo^hydroksymetyloergoliny, która może być otrzymana zgodnie z EP 000.667. Jasnożółte ciało stałe.
Spektrometria masowa (elektrospray) 387,2.
Otrzymywanie związku I:
(6-n-propylo-8β-ergolinylo-metylo-tioacetylo-D-Ptie-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
PL 216 217 B1
Związek ten otrzymuje się analogicznie do związku G, zaczynając syntezę od kwasu 6-Dpropylo-8e-ergolinyIometylotiooctowego (Schemat I, związek 6 gdzie R1=grupa propylowa oraz s=1) i D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)Thr-NH2. Białe ciało stałe. Spektrometria masowa (elektrospray) 1372,5, 687,3.
Otrzymywanie związku J:
(6-D-metylo-8e-ergolinylometylotioamino-sukcynoilo-D-Ptie-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 Związek ten otrzymuje się analogicznie do związku G, zaczynając syntezę od 6-D-metylo-8esukcynoiloaminometyloergoliny i D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)Thr-NH2. Białe ciało stałe. Spektrometria masowa (elektrospray) 1344,8, 673,2.
Otrzymywanie związku K
6-allilo-8β-(1-etylo-(3-N-metylo-3-karbonylometylo)aminopropylo-ureidokarbonylo-ergolina-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2, związek o następującej strukturze:
A. 1-[[6-alliloergolin-8β-ylo]karbonylo]-1-[3-(N-etoksykarbonylo)metylo,N-metylo)-aminopropylo]-3-etylomocznik, związek o następującej strukturze:
(1) 3,3-BOC,N-metylopropanodiamina
Do roztworu 3 N-metylo propanodiaminy (1,8 g) w dichlorometanie (30 ml) dodaje się bezwodnego MgSO4 (5,5 g), a następnie aldehydu benzoesowgo (2,3 g), po czym mieszanina jest mieszana przez noc w temperaturze pokojowej. Po odfiltrowaniu, przesącz poddaje się działaniu (BOC)2 (4,3 g) oraz DMAP (0,35 g) i miesza się przez ok. 1 godzinę. Mieszaninę przemywa się następnie 5% roztworem kwasu cytrynowego, a potem 5% NaHCO3, po czym suszy się nad MgSO4.
Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałości są rozpuszczane w etanolu (50 ml). Następnie dodaje się Pd(OH)2 (600 mg), kwas octowy (1 ml) i cykloheksan (3 ml), po czym następuje reakcja uwodornienia trwająca przez noc. Mieszanina jest filtrowana przez wkładkę celit, a przesącz jest odparowywany pod próżnią dając w rezultacie 3,3-BOC,N-metylopropanodiaminę w postaci bezbarwnej cieczy. 2,3 g. Spektrometria masowa (elektrospray) 189,1.
(2) 6-allilo-8β-(3,3-BOC,N-metylo-aminopropylo-karbamoilo)-ergolina
Do roztworu kwasu 6-allilo-dihydrolizergowego (150 g), przygotowanego zgodnie z procedurą ujawnioną w EP 0 003657, oraz 3,3-BOC-N-metylo-propanodiaminy (150 g) w DMF (5 ml) dodaje się diizopropyloetyloaminy (175 μΙ), a następnie dietylocyjanofosfonianu (150 μΙ), po czym mieszanina jest mieszana w temperaturze pokojowej przez noc. Lotne substancje usuwane są pod próżnią, aż do wysuszenia. Pozostałości są dzielone pomiędzy CHCI3 i wodą. Fazę organiczną przemywa się wodnym roztworem NaHCO3 i suszy nad MgSO4. Rozpuszczalnik jest usuwany pod próżnią i w rezultacie otrzymuje się 6-allilo-8β-(3,3-BOC,N-metylo-aminopropylo-karbamoilo)-ergolinę.
(3) Sól 6-allilo-8β-(3-N-metylo-aminopropylo-karbamoilo)-ergoliny i TFA
6-allilo-8β-(3,3-BOC,N-metylo-aminopropylo-karbamoilo)-ergolinę z poprzedniego etapu poddaje się działaniu 30% TFA w dichlorometanie przez 30 minut, po czym usuwa się substancje lotne pod próżnią aż do wysuszenia i w rezultacie otrzymuje się 250 mg soli 6-allilo-8β-(3-N-metylo-aminopropylo-karbamoilo)-ergoliny i TFA. Spektrometria masowa (elektrospray) 367,2.
(4) 6-allilo-8β-(3-N-metylo,3-karboetoksymetylo)aminopropylo-karbamoilo)-ergolina
Do roztworu soli 6-allilo-8β-(3-N-metylo-aminopropylo-karbamoilo)-ergoliny i TFA (250 mg) oraz
K2CO3 (140 mg) w DMF (5 ml) dodaje się bromooctanu etylu (70 μΙ) po czym mieszanina jest mieszaPL 216 217 B1 na w temperaturze pokojowej przez noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałości są dzielone pomiędzy chloroform i wodę. Faza organiczna jest suszona nad MgSO4, a następnie usuwa się rozpuszczalnik przy pomocy próżni, otrzymując w rezultacie surową 6-allilo-8e-(3-N-metylo,3-karboetoksymetylo)aminopropylo-karbamoilo)-ergolinę (240 mg). Spektrometria masowa (elektrospray) 453,2.
(5) 6-allilo-8β-(1-etylo-(3-N-metylo-3-karboetoksymetylo)aminopropylo-ureidokarbonylo-ergolina
6-allilo-8β-(3-N-metylo,3-karboetoksymetylo)aminopropylo-karbamoilo)-ergolinę z poprzedniego etapu rozpuszcza się w toluenie (10 ml) i dodaje się izocyjanek etylu (3 ml). Mieszaninę poddaje się destylacji z chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 3 dni, a po odparowaniu substancji lotnych, pozostałości badane są przy pomocy preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym przy wykorzystaniu układu chloroform/metanol (19:1) jako rozpuszczalników rozwijających. Wyizolowana odpowiednia część jest ekstrahowana przy wykorzystaniu układu chloroformmetanol, a w rezultacie otrzymuje się 6-allilo-8β-(1-etylo-(3-N-metylo-3-karboetoksymetylo)aminopropylo-ureidokarbonylo-ergolinę w postaci jasnożółtej lepkiej substancji (30 mg). Spektrometria masowa (elektrospray) 524,3.
B. 6-allilo-8β-(1-etylo-(3-N-metylo-3-karboksymetylo)aminopropylo-ureidokarbonylo-ergolina, związek o następującej strukturze:
Do mieszaniny 6-allilo-8 β-(1 -etylo-(3-N-metylo-3-karboetoksymetylo)aminopropylo-ureidokarbonylo-ergoliny (520 mg) w 10 ml acetonu dodaje się 15 ml 0,2M buforu fosforanowego (pH ok. 7) oraz 0,6 ml ChiroCLEC-BL (Altu Biologies, Cambridge, MA). Mieszaninę ogrzewa się w wstrząsarce obrotowej w temperaturze ok. 40°C przez noc. Mieszaninę zakwasza się 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego i ekstrahuje układem CHCl3-metanol. Ekstrakt organiczny jest suszony, a rozpuszczalniki są usuwane w próżni. Uzyskuje się 6-allilo-8β-(1-etylo-(3-N-metylo-3-karboksymetylo)aminopropyloureidokarbonylo-ergolinę.
C. 6-allilo-8β-(1-etylo-(3-N-metylo-3-karbonylometylo)aminopropylo-ureidokarbonylo-ergolina-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2,
Związek K.
Do roztworu 6-allilo-8β-(1 -etylo-(3-N-metylo-3-karboksymetylo)aminopropylo-ureidokarbonyloergoliny (50 mg) i D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys(FMOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2 (100 mg, przygotowany na drodze syntezy na stałym nośniku), w 10 ml dimetyloformamidu dodaje się 200 mg EDC (chlorowodorek 1-[3-(dimetyloamino)-propylo]-3-etylokarbodiimidu), 100 mg HOAT (1-hydroksy-7-azabezotriazol) następnie 200 μΙ diizopropyloetyloaminy, po czym mieszanina jest mieszana przez noc w temperaturze pokojowej. Substancje lotne usuwa się pod próżnią aż do wysuszenia. Pozostałości są dzielone pomiędzy chloroform, metanol i solankę. Fazę organiczną przemywa się wodnym roztworem NaHCO3 i suszy nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika, zabezpieczony produkt jest poddawany działaniu 5% piperydyny w DMF (10 ml) przez 30 minut. Substancje lotne usuwa się pod próżnią do uzyskania małej objętości (ok. 2 ml). Produkt oczyszcza się przy wykorzystaniu HPLC na kolumnie C18 firmy VYDAC i układu CH3CN / 0,1% wodny roztwór TFA do uzyskania oczyszczonego, niezabezpieczonego produktu.
P r z y k ł a d L
A. H-Aepa-Lys(Boc)-D-Tyr(tBu)-D-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-żywica Rink Amide MBHA
PL 216 217 B1
Zabezpieczony układ peptyd-żywica otrzymano automatycznie przy pomocy syntezatora peptydów Applied Biosystems (Foster City, CA) model 433A przy wykorzystaniu metody Fluorenylometyloksykarbonylu (Fmoc). Zastosowano żywicę Rink Amide MBHA (Novabiochem., San Diego, CA) z podstawieniem 0,72 mmol/g. Wykorzystano aminokwasy Fmoc (AnaSpec, San Jose, CA) O następujących zabezpieczeniach łańcuchów bocznych: Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)OH, Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-DTyr(tBu)-OH, Moc-Phe-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH oraz Fmoc-Abu-OH. Fmoc-Aepa-OH zakupiono w firmie Chem-Impex International, Inc. (Wodo Dale, IL). Syntezę przeprowadzano w skali 0,25 mmol. Grupy Fmoc usuwano poprzez działanie 20% piperydyny w N-metylopirolidonie (NMP) przez 30 minut. W każdym etapie sprzęgania, aminokwas Fmoc (4 równoważniki, 1 mmol) jest najpierw wstępnie aktywowany w 2 mL roztworu 0,45M 2-(1-H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,2,3-tetrametylouronio-heksafluorofosforanie/1-hydroksy-benzotriazolu (HBTU/HOBT) w N,N-dimetyloformamidzie (DMF). Aktywowany ester aminokwasu, 1 mL diizopropyloetyloaminy (DIEA) oraz 1 mL NMP dodano do żywicy. Syntezator peptydów ABI 433A został zaprogramowany do wykonywania następującego cyklu reakcyjnego: (1) przemywanie NMP, (2) usuwanie zabezpieczającej grupy Fmoc przy pomocy 20% piperydyny w NMP przez 30 minut, (3) przemywanie NMP, (4) sprzęganie z wstępnie aktywowanym aminokwasem Fmoc przez 1 godzinę. Żywica została sprzęgnięta zgodnie z sekwencją. Po przygotowaniu łańcuch peptydu, grupy Fmoc zostały usunięte i całkowicie wymyte przy wykorzystaniu DMF i dichlorometanu (DCM).
MBHA oznacza 4-metylobenzylohydryloaminę
Aepa oznacza
B. Uzyskany w rezultacie H-Aepa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-żywica Rink Amide MBHA (0,188 mmol) jest mieszany ze związkiem 7 (92 mg, 0,28 mmol, 1,5 równoważ.), [7-azabenzotrazol-1-ylooksytris(pirolidyno)fosfonio-heksaflurorofosforanem] (PyAOP) (146 mg, 0,28 mmol, 1,5 równoważ.) oraz 1-hydroksy-7-azabenzotriazolem (HOAT) (38 mg, 0,28 mmol, 1,5 równoważn.) w 5 mL DCM. Mieszaninę wstrząsa się przez noc. Żywica jest odsączana i przemywana kolejno przy pomocy DMF, metanolu i DCM. Po wysuszeniu na powietrzu, żywica jest traktowana mieszaniną TFA, H2O i izopropylosilanu (TIS) (9,5 ml / 0,85 ml / 0,8 ml) przez 2 godziny. Żywica odfiItrowywuje się, a przesącz jest przelewany do 50 mL zimnego eteru. Osad zbiera się po odwirowaniu. Surowy produkt rozpuszczany jest w 100 ml 5% wodnego roztworu Ach, do którego dodaje się kroplami metanolowy roztwór jodu aż do utrzymującego się koloru żółtego. Roztwór reakcyjny jest mieszany przez kolejną godzinę. Następnie dodaje się 10% roztwór wodny Na2S2O3 w celu odmiareczkowania nadmiaru jodu. Surowy produkt oczyszcza się przy pomocy preparatywnego HPLC na kolumnie (4x43 cm) C18 DYNAMAX-100 A° (Varian, Walut Greek, CA). Kolumna jest eluowana mieszaniną rozpuszczalników o liniowej zmianie stężenia od 80% A i 20% B do 55A i 45% B przez 50 minut, gdzie A oznacza 0,1% TFA w wodzie a B oznacza 0,1% TFA w acetonitrylu. Frakcje sprawdzane były przy wykorzystaniu analitycznego HPLC. Te zawierające czysty produkt były łączone i liofilizowane do stanu suchego. Wydajność 40%. Czystość 96,8% oszacowano na podstawie analitycznego HPLC. Spektrometria masowa (elektrospray) 1820,8 (zgodnie z obliczoną masą cząsteczkową równą 1821,3).
P r z y k ł a d M
Przykład M był syntetyzowany w sposób zgodny z procedurą opisaną w przykładzie L przy wykorzystaniu H-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-żywica Rink Amide IMBHA. Czystość produktu końcowego oszacowana na podstawie analitycznego
PL 216 217 B1
HPLC wynosiła 97,9%. Spektrometria masowa (elektrospray) 1652,1 (zgodnie z obliczoną masą cząsteczkową równą 1652,03).
P r z y k ł a d N
Przykład N był syntetyzowany w sposób zgodny z procedurą opisaną w przykładzie L przy wykorzystaniu H-Doc-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-żywica Rink Amide MBHA. Czystość produktu końcowego oszacowana na podstawie analitycznego HPLC wynosiła 99,2%, Spektrometria masowa (elektrospray) 1797,19 (zgodnie z obliczoną masą cząsteczkową równą 1797,19).
Fmoc-Doc-OH zakupiono w firmie Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL)
Doc oznacza
P r z y k ł a d O
Przykład O był syntetyzowany w sposób zgodny z procedurą opisaną w przykładzie L przy wykorzystaniu kwasu (5-N-propylo-8β-ergolinylo)metylotiooctowego oraz H-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-żywica Rink Amide MBHA. Czystość produktu końcowego oszacowana na podstawie analitycznego HPLC wynosiła 97,4%. Spektrometria masowa (elektrospray) 1680,6 (zgodnie z obliczoną masą cząsteczkową równą 1680,1).
P r z y k ł a d P
Przykład P był syntetyzowany w sposób zgodny z procedurą opisaną w przykładzie L przy wykorzystaniu kwasu (6-N-propylo-8β-ergolinylo)metylotiooctowego oraz H-Aepa-Aepa-D-Phe-Cys(Trt)Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-żywica Rink Amide MBHA. Czystość produktu końcowego oszacowana na podstawie analitycznego HPLC wynosiła 99,9%. Spektrometria masowa (elektrospray) 1710,7 (zgodnie z obliczoną masą cząsteczkową równą 1711,2).
P r z y k ł a d Q
100
PL 216 217 B1
Przykład Q był syntetyzowany w sposób zgodny z procedurą opisaną w przykładzie L przy wykorzystaniu kwasu (6-N-propylo-8e-ergolinylo)metylotiooctowego oraz H-Aepa-Aepa-D-Phe-Cys(Trt)(3-jodo)Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-żywica Rink Amide MBHA. Czystość produktu końcowego oszacowana na podstawie analitycznego HPLC wynosiła 99%. Spektrometria masowa (elektrospray) 1851,1 (zgodnie z obliczoną masą cząsteczkową równą 1851,1).
Fmoc-(3-jodo)Tyr-OH zakupiono w firmie Advanced Chem Tech. (Louisville, KY) (3-jodo)Tyr oznacza:
P r z y k ł a d R
Przykład R był syntetyzowany w sposób zgodny z procedurą opisaną w przykładzie L przy wykorzystaniu H-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-żywica Rink Amide MBHA. Czystość produktu końcowego oszacowana na podstawie analitycznego HPLC wynosiła 98,3%. Spektrometria masowa (elektrospray) 1513,8 (zgodnie z obliczoną masą cząsteczkową równą 1513,9).
P r z y k ł a d S
Przykład S był syntetyzowany w sposób zgodny z procedurą opisaną w przykładzie L przy wykorzystaniu H-Aepa-Aepa-D-Phe-Cys(Trt)-(3-jodo)Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)żywica Rink Amide MBHA. Czystość produktu końcowego oszacowana na podstawie analitycznego HPLC wynosiła 85,7%. Spektrometria masowa (elektrospray) 1822,9 (zgodnie z obliczoną masą cząsteczkową równą 1823,06).
P r z y k ł a d T
Przykład T był syntetyzowany w sposób zgodny z procedurą opisaną w przykładzie L przy wykorzystaniu H-Doc-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-żywica Rink
Amide MBHA. Czystość produktu końcowego oszacowana na podstawie analitycznego HPLC wynosiła 98,9%. Spektrometria masowa (elektrospray) 1489,6 (zgodnie z obliczoną masą cząsteczkową równą 1489,84).
PL 216 217 B1
101
P r z y k ł a d U
Przykład U był syntetyzowany w sposób zgodny z procedurą opisaną w przykładzie L przy wykorzystaniu H-Doc-D-Phe-Cys(Trt)-(3-jodo)Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-żywica Rink Amide MBHA. Spektrometria masowa (elektrospray) 1629,8 (zgodnie z obliczoną masą cząsteczkową równą 1629,7).
P r z y k ł a d V
Doc-Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Tytułowy związek był syntetyzowany w sposób zgodny z procedurą opisaną w przykładzie L przy wykorzystaniu H-Doc-Doc-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)żywica Rink Amide MBHA. Czystość produktu końcowego oszacowana na podstawie analitycznego HPLC wynosiła 99%. Spektrometria masowa (elektrospray) 1535,0 (zgodnie z obliczoną masą cząsteczkową równą 1633).
Część związków według wynalazku posiada, co najmniej jedno centrum asymetryczności. Dodatkowe centra asymetryczności mogą być obecne w cząsteczce w zależności od natury różnych podstawników cząsteczki. Każde takie centrum asymetryczności powoduje istnienie dwóch optycznych izomerów, przy czym wszystkie takie optyczne izomery, jako oddzielone, czyste lub częściowo oczyszczone, jak również w postaci mieszanin racemicznych lub diastereoizomerów są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Związki według wynalazku mogą być wyizolowane w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, takich jak sole pochodzące od kwasów organicznych i nieorganicznych. Przykłady takich kwasów obejmują kwas: chlorowodorowy, azotowy (V), siarkowy (VI), fosforowy (V), mrówkowy, octowy, trifluorooctowy, propionowy, maleinowy, bursztynowy, D-winowy, L-winowy, malonowy, metanosulfonowy i podobne. Dodatkowo, pewne związki zawierające kwasowe grupy funkcyjne jak np. grupa karboksylowa, mogą być wyizolowane w formie ich soli nieorganicznych, w których przeciw-jon może być wybrany z grupy obejmującej kationy sodu, potasu, litu, wapnia, magnezu, i podobnych, jak również spośród zasad organicznych.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole mogą być tworzone poprzez przeprowadzenie reakcji, w której będą brać udział ok. 1 równoważnik związku według wynalazku (np. Związek C, poniżej) oraz ok. 1 lub więcej równoważników odpowiedniego kwasu, którego sól jest pożądana. Sposób przeprowadzenia reakcji i wyizolowania uzyskanej soli są dobrze znane osobom przeciętnym w stanie techniki.
Związki według wynalazku mogą być podawane doustnie, pozajelitowo (np. poprzez zastrzyki domięśniowe, dootrzewnowe, dożylne lub podskórne, oraz jako implanty), donosowo, dopochwowo, doodbytniczo, podjęzykowo lub miejscowo i mogą być w formułowane w wraz z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami w celu wytworzenia form dawkowania odpowiednich dla każdego sposobu podawania. Zgodnie z tym, niniejszy wynalazek obejmuje również kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny, co najmniej jeden ze związków według wynalazku wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.
Stałe formy dawkowania do podawania doustnego obejmują: kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych formach dawkowania, składnik czynny jest zmieszany z co najmniej jednym obojętnym, dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem jak; sacharoza, laktoza czy skrobia. Takie formy dawkowania mogą zawierać również, jak to wynika z zwykłej praktyki, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. substancje smarujące jak np. stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek, formy dawkowania mogą zawierać ponadto środki buforujące. Tabletki i pigułki mogą być dodatkowo wytworzone z powłokami jelitowymi.
102
PL 216 217 B1
Ciekłe formy dawkowania do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy, eliksiry zawierające obojętne rozcieńczalniki stosowane w technice, np. wodę. Poza takimi obojętnymi rozcieńczalnikami, kompozycje mogą zawierać dodatkowo substancje wspomagające, jak środki zwilżające, emulgujące, utrzymujące w zawiesinie, a także środki słodzące, smakowe i zapachowe.
Preparaty do podawania pozajelitowego według wynalazku obejmują sterylne wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny lub emulsje. Przykładami nie-wodnych rozpuszczalników lub nośników są: glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy), oleje roślinne jak oliwa z oliwek, olej kukurydziany, żelatyna, oraz dogodne do wstrzykiwania estry organiczne takie jak oleinian etylu. Takie formy dawkowania mogą zawierać ponadto substancje wspomagające takie jak środki konserwujące, zwilżające, emulgujące czy rozpraszające. Mogą być sterylizowane poprzez na przykład; filtrowanie przez filtr zatrzymujący bakterie, wprowadzanie środków sterylizujących do kompozycji, napromieniowywanie kompozycji, lub ogrzewanie kompozycji. Mogą być również wytwarzane w postaci sterylnych stałych kompozycji, które mogą być rozpuszczane w sterylnej wodzie lub innym wstrzykiwanym medium bezpośrednio przed użyciem.
Kompozycje do podawania doodbytniczego czy dopochwowego stanowią korzystnie czopki, które mogą zawierać poza substancją aktywną, rozczynniki takie jak masło kakaowe czy wosk czopkowy.
Kompozycje do podawania donosowego lub podjęzykowego są wytwarzane dodatkowo ze standardowymi zaróbkami znanymi w stanie techniki.
Ogólnie, skuteczna dawka składnika aktywnego w kompozycji według wynalazku może być różna, jednakże, jest konieczne aby ilość składnika aktywnego była taka by można było wytworzyć odpowiednią formę dawkowania. Wybrana dawka zależy od pożądanego efektu terapeutycznego, drogi podawania, oraz od czasu trwania leczenia - wszystkie te czynniki zawierają się w zakresie wiedzy osoby przeciętnej w stanie techniki. Ogólnie, dawki pomiędzy 0,0001 a 100 mg/kg masy ciała dziennie, są podawane ludziom i zwierzętom, np. ssakom.
Korzystnie dawka dzienna leży w zakresie od 0,01 do 10,0 mg/kg masy ciała, i może być podawana jako dawka pojedyncza lub może być podzielona na wiele dawek.
Próba specyficzności i selektywności receptora somatostatyny.
Specyficzność i selektywność analogów somatostatyny wykorzystanych do syntetyzowania chimer somatostatyny-dopaminy była oznaczana w następującej próbie wiązania radioligandów z każdym z podtypów SSTR na komórkach CHO-K1 stabilnie przeciętych.
Kompletne sekwencje kodujące fragmentów genomowych genów SSTR1, 2, 3 oraz 4 oraz klona cDNA dla SSTR5 zostały subklonowane do wektora ekspresji pCMV ssaka (Life Technologies, Mediolan Włochy). Klonalne linie komórek stabilnie wyrażające SSTR 1-5 zostały uzyskane poprzez przekrojenie na komórki CHO-K1 (ATCC, Manassas, Va, USA) przy wykorzystaniu sposobu współstrącania fosforanem wapnia (Davis L, i in., 1994 In: Podstawowe metody w biologii molekularnej (Basic methods in Molecular Biology), wyd. 2, Appleton & Lange, Norwalk, CT, USA: 611-646) Plazmid pRSV0neo (ATCC) został włączony jako wybieralny znacznik. Klonalne linie komórek zostały wybrane w środowisku RPMI 1640 zawierającym 0,5 mg/ml G418 (Life Technologies, Mediolan, Włochy), klonowane pierścieniowo i powiększone w hodowlę.
Błony stosowane do prób wiązania receptorów in vitro wytwarzano poprzez homogenizację komórek CHO-K1 wyrażających podtypy SSTR w lodowatym Tris-HCI oraz dwukrotne odwirowywania przy 39000 g (10 minut), wraz z pośrednim powtórnym zawieszeniem w świeżym buforze. Uzyskane w rezultacie granulki, były ponownie zawieszane w 10 mM Tris-HCI w celu przeprowadzenia próby. W przypadku prób dla SSTR1, 3, 4 i 5, wiele spreparowanych błon było ogrzewanych przez 90 minut w temperaturze 25°C wraz z 0,05 nM [125(-Tyr11]SS-14 w 50 mM hEPES (pH 7,4) zawierającym 10 mg/ml BSA, 5 mM MgCl2, 200 KlU/ml Trasylolu, 0,02 mg/ml bactitracinu, oraz 0,02 mg/ml fluorku fenylometylosuIfonylu. Końcowa objętość próby wynosiła 0,3 ml. W przypadku prób dotyczących
125
SSTR2, jako radioligand zastosowano [125I]MK-678, a czas inkubacji wynosił 90 minut w temperaturze 25°C. Ogrzewanie było przerywane poprzez szybką filtrację przez filtry GF/C (wstępnie nasączone 0,3% polietylenoiminą) przy wykorzystaniu rozgałęzionego przewodu filtrującego Brandel. Każda rurka i filtr zostały następnie przemywane trzykrotnie przy pomocy wielokrotności 5 ml lodowatego buforu. Wiązanie specyficzne było określane jako całkowity stopień wiązania minus stopień wiązania w obecności 1000 nM SS14 dla SSTR1, 3, 4 i 5 lub 1000 nM MK-678 dla SSTR2.
PL 216 217 B1
103
Próba specyficzności i selektywności receptora dopaminy.
Specyficzność i selektywność analogów dopaminy względem receptora dopaminy-2 wykorzystanych do syntetyzowania chimer somatostatyny-dopaminy była oznaczana w następującej próbie wiązania radioligandów.
Surowe błony były przygotowane poprzez homogenizację zamrożonego ciałka prążkowanego szczura (Zivic Laboratories, Pitsburg, PA) w 20 ml lodowatego 50 mM Tris-HCI przy wykorzystaniu Politronu Brinkman (ustawienie 6, 15 sek). Do uzyskania końcowej objętości 40 ml dodany został bufor, a preparat był odwirowywany w wirówce Sorval SS-34 przy 39000 g przez 10 minut przy temperaturze od 0 do 4°C. Otrzymany nadsącz został zdekantowany i odrzucony. Granulka została ponownie homogenizowana w lodowatym buforze, wstępnie podgrzana w temperaturze 37°C przez 10 minut, rozcieńczona i odwirowana jak poprzednio. Uzyskana granulka była ponownie zawieszana w buforze i przechowywana w lodzie do próby wiązania receptora.
Dla przeprowadzenia próby, wiele przepłukanych preparatów-membran i badanych związków 3 było ogrzewanych przez 15 minut w temperaturze 37°C wraz z 0,25 nM [3HI]spiperonem (16.5 Ci//mmol, New England Nuclear, Boston, MA) w 50 mM Tris HCl, 120 mM NaCI, 5 mM KVI, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2. Końcowa objętość próby wynosiła 1,0 ml. Ogrzewanie było przerywane poprzez szybką filtrację przez filtry GF/B przy wykorzystaniu rozgałęzionego przewodu filtrującego Brandel. Każda rurka i filtr zostały następnie przemywane trzykrotnie przy pomocy wielokrotności 5 ml lodowatego buforu. Wiązanie specyficzne było określane jako całkowity stopień wiązania minus stopień wiązania w obecności 1000 nM (+) butaklamolu.
Inne warianty
Zrozumiałe jest, choć gdy niniejszy wynalazek został przedstawiony w powiązaniu ze szczegółowym opisem, celem powyższego opisu jest ilustracja wynalazku, a nie jego ograniczanie. Wynalazek jest określony zakresem dołączonych zastrzeżeń. Inne aspekty, zalety i modyfikacje znajdują się w zastrzeżeniach. Dodatkowo, wszystkie cytowane publikacje są w niniejszym dokumencie przytoczone w całości jako odnośniki.

Claims (14)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze (I), w którym
    X oznacza H, Cl, Br, I, F, -CN, lub grupę C1-5 alkilową;
    R1 oznacza H, grupę C1-4 alkilową, allilową, alkenylową lub -CN;
    R2 i R3 każdy niezależnie oznacza H lub jest nieobecny, pod warunkiem, że gdy R2 i R3 są nieobecne, pomiędzy atomami węgla, do których byłyby podstawione istnieje wiązanie podwójne;
    R4 oznacza H lub -CH3;
    Y oznacza -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH2)S-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)-, lub -N(R6)-;
    104
    PL 216 217 B1
    R5, R6, R7 oraz R8 oznacza, każdy niezależnie, H lub grupę C1-5 alkilową;
    R6 oznacza H lub grupę C1-5 alkilową; m jest równe 0 lub 1;
    n jest równe od 0 do 10;
    L oznacza -(CH2)p-C(O)-, gdy Y oznacza -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- lub -N(R6)-;
    L oznacza -C(O)-(CR7R8)q-C(O)- gdy Y oznacza -N(R6)-, -O- lub -S-;
    L oznacza -(Doc)t- gdy Y oznacza -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S-(CH2)s-C(O)- lub -N(R5)-C(O)-; p jest równe od 1 do 10;
    q jest równe od 2 do 4; s jest równe od 1 do 10; t jest równe od 1 do 10; oraz
    Z oznacza analog somatostatyny zawierający część peptydu cyklicznego wybraną z grupy składającej się z cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-(3-Jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-(3-Jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-VaI-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-ol, cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-ol, cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-ol, cyklo[Cys-(3-Bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-(3-Bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol, cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-NH2, i cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-ol, oraz resztę aminokwasową lub grupę reszt aminokwasowych przyłączoną do części peptydu cyklicznego wybraną z grupy składającej się z D-Phe, Lys-D-Tyr-D-Tyr, (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr, (D-Ser)10Lys-D-Tyr-D-Tyr, i NIe-D-Tyr-D-Ser, przy czym analog somatostatyny może być modyfikowany jedną albo dwoma cząsteczkami 4-(2-aminoetylo)karboksymetylo-piperazyny (Aepa) przy jego N-końcu, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
  2. 2. Związek o wzorze
    CHjjStCH^-COzR w którym
    R1 oznacza grupę C1-4 alkilową R oznacza H albo grupę C1-5 alkilową,
    X oznacza liczbę całkowitą równą od 1 do 10, włącznie albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że stanowi go kwas (6-N-propylo-8β-ergolinylo)metylotiooctowy,
    PL 216 217 B1
    105 (6-N-propylo-8β-ergolinylometylo)tiooctan etylu; kwas (6-N-metylo-8β-ergolinylo)metylotiooctowy, (6-N-metylo-8β-ergolinylometylo)tiooctan etylu;
    albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Związek o wzorze (II), w którym
    X oznacza H, Cl, Br, I, F, -CN lub grupę C1-5 alkilową;
    R1 oznacza H, grupę C1-4 alkilową, allilową, alkenylową lub -CN;
    R2 i R3 każdy niezależnie oznacza H lub jest nieobecny, pod warunkiem, że gdy R2 i R3 są nieobecne, pomiędzy atomami węgla, do których byłyby podstawione istnieje wiązanie podwójne;
    R4 oznacza H lub -CH3;
    R5 oznacza grupę C1-5 alkilową lub grupę o wzorze -(CH2)rN(CH3)q;
    Y oznacza -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R7)- lub -N(R8)-(CH2)s-C(O)-; R5, R7, R8, R9 oraz R10 oznacza, każdy niezależnie, H lub grupę C1-5 alkilową;
    L oznacza -(CH2)p-C(O)-, gdy Y oznacza -S-, -O- lub -N(R7)-;
    L oznacza -C(O)-(CR9R10)q-C(O)- gdy Y oznacza -N(R7)-, -O- lub -S-;
    L oznacza -(Doc)t- gdy Y oznacza -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH2)s-C(O)- lub -N(R6)-C(O)-; m jest równe 0 lub 1;
    n jest równe od 2 do 10; r jest równe od 1 do 8; q jest równe od 2 do 4; p jest równe od 1 do 10; s jest równe od 1 do 10; t jest równe od 1 do 10; oraz
    Z oznacza analog somatostatyny zawierający część peptydu cyklicznego wybraną z grupy składającej się z cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-(3-Iodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-(3-Iodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2, cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-ol, cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol, cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2,
    106
    PL 216 217 B1 cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-ol, cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2, cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-ol, cyklo[Cys-(3-Bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2, cyklo[Cys-(3-Bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol, cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-NH2, i cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-ol, oraz resztę aminokwasową lub grupę reszt aminokwasowych przyłączoną do części peptydu cyklicznego wybraną z grupy składającej się z D-Phe, Lys-D-Tyr-D-Tyr, (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr, (D-Ser)10Lys-D-Tyr-D-Tyr, i Nle-D-Tyr-D-Ser, przy czym analog somatostatyny może być modyfikowany jedną albo dwoma cząsteczkami 4-(2-aminoetylo)karboksymetylo-piperazyny (Aepa) przy jego N-końcu, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól.
  5. 5. Związek o wzorze:
    PL 216 217 B1
    107
    108
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    109
    110
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    111
    112
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    113
    114
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    115
    116
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    117
    118
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    119
    D-Phe-cyk!o[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-(3-bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
    -Thr-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]~Thr-NH2
    Doc-D-Rhe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2
    120
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    121
    D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Vai-Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
    Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]
    -Trp-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Vai
    -Cys]-Trp-NH2
    Związek E
    122
    PL 216 217 B1
    D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-(3'bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
    -Thr-NH2 ( Doc)2-D -Phe-cy klo[Cys-Ty r-D-Trp- Lys-Abu-Cys] -ThrNH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2
    Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
    -Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2
    PL 216 217 B1
    123 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)s-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)io-LyS’D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
    D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
    124
    PL 216 217 B1 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
    Doc-N le- D-Tyr-D-Ser-cy klo[Cys-Ty r-D-Trp-Lys-Va l-Cys] -Trp-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (D-Ser)s-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2
    D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
    PL 216 217 B1
    125
    D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-(3-bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
    -Thr-NHz (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNHZ (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2
    Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Płie-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
    -Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2
    126
    PL 216 217 B1 ,ΛΟΗΛ· (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Ttir
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)10-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-O-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2
    D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-(3-bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
    -Thr-NH2
    PL 216 217 B1
    127 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2
    Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
    -Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)10-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 r
    128
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    129 |X(CHz)j-O.
    UCH^-O· |X(CHZ),-O.
    (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)s-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)i0-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2
    D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
    130
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    131
    132
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    133 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
    Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cykio[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]
    -Trp-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-L.ys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
    134
    PL 216 217 B1 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-oi
    D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
    Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]
    -Trp NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]Trp-NH2 (D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2
    PL 216 217 B1
    135 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2
    D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-LyS’Thr-Cys]-Nal-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-(3-bromo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
    -Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thrnh2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2
    Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
    -Thr-NH2
    136
    PL 216 217 B1 ,x(CH5iT z<CH^(Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-LyS’D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 {D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)10-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Tłir-ol (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
    PL 216 217 B1
    137 ✓W Z{CH2),-N.
    D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
    Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]
    -Trp-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser'Cyk!o[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp“Lys-Val
    -Cys]-Trp-NH2
    138
    PL 216 217 B1
    Caeg’D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr
    -(Bzl)-Tyr-NK2
    Doc-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]
    -Thr-{Bzl)-Tyr-NH2 (Doc)2-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]
    -Thr-(Bzl)-Tyr-NH2 (Doc)3-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]
    -Thr-(Bzl)-Tyr-NH2 (Doc)4-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]
    -Tłir-(Bzl)-Tyr-NH2 (D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-PalD-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-PalD-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-NH2
    PL 216 217 B1
    139 ,nCHa>:
    cyk!o[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
    Doc-cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Doc)2’Cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Doc)3-cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys
    -Thr-Phe-Cys]-NH2 cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
    Doc-cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
    140
    PL 216 217 B1 (Doc)2-cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Doc)3-cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys
    -Thr-Phe-Cys]-NH2
    Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (Doc)4-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
    Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
    -Thr-ol
    PL 216 217 B1
    141
    142
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    143
    144
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    145
    146
    PL 216 217 B1
    AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
    Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-oi (Doc)<D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
    Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
    -Thr-ol
    Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
    -Thr-ol (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr
    -Cys]-Thr-ol
    PL 216 217 B1
    147
    148
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    149
    150
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    151
    152
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    153
    154
    PL 216 217 B1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Związek o wzorze:
    PL 216 217 B1
    155
    156
    PL 216 217 B1
    PL 216 217 B1
    157
    158
    PL 216 217 B1
    Aepa-D-Nal-cyklotCys-Tyr-D-Trp-Lys-yal-CysTThr-Nt-h
    Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
    Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
    D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
    Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Ly5-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2
    Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
    Doc-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2
    PL 216 217 B1
    159 (Doc)2-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2 (Doc)4-Aepa-D’Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2 (Aepa)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2
    Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2
    Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-AbuCys]-Thr-NH2
    Doc-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2
    160
    PL 216 217 B1 (Doc)4-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)5-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)6-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -AbU'Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-(Aepa)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-TrpLys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Aepa)2-D-Phe-cyk!o[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2
    Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]
    -Thr-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]
    -Thr-NH2
    Doc-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Thr-NH2 nr nr nr
    PL 216 217 B1
    161 (Doc)2-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-LysVal-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-LysVal-Cys]-Thr-NH2
    Doc-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Vai
    -Cys]-Thr-NH2
    Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2
    162
    PL 216 217 B1 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)6-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2
    Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2
    PL 216 217 B1
    163
    164
    PL 216 217 B1 (Doc)i0-D-Phe-cykio[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys]
    -Thr-NH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)4-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys]
    -Thr-NH2 (Doc)5-Aepa-D-Phe-cykio[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys] -Thr-NH2 (Doc)6-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)i0-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Abu-Cys]
    -Thr-NH2
    Aepa-D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Val-Cys] -Thr-NH2
    Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Thr-Cys] -Nal-NH2
    PL 216 217 B1
    165
    Κ > Ο » [ i? η 1 8
    L J ο w
    L J o
    Η Ϊ
    X > o
    Η Ϊ
    X J o H Ϊ
    ·) H N 1 ć/Κ,ί N^N\AX J 0
    P * Η Μ X ł^S1” Νη/'Κ/''Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys -Thr-Cys]
    -Thr-ol
    D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
    Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
    D-Phe-cyk!o[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
    Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
    Doc-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-l_ys-Abu-Cys]
    -Thr-NHZ (Doc)2-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2
    166
    PL 216 217 B1 {Doc)4-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2 (Aepa)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2
    Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NHz
    Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-AbuCys]-Thr-NH2
    Doc-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Aepa-Lys-D-Tyr-D-T yr-cy klo[Cys-Ty r- D-T rp-Lys -Abu-Cys]-Thr-NH2
    PL 216 217 B1
    167 (Doc)4-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)5-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)6-Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys
    -Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-{Aepa)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-TrpLys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Aepa)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2
    Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]
    -Thr-NH2
    D-Phe-cyklo[Cys-( 3-jodo-Tyr)- D-T rp-Lys-Va l-Cys]
    -Thr-NH2
    168
    PL 216 217 B1
    Doc-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-LysVal-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-LysVal-Cys]-Thr-NH2
    Doc-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Thr-NH2
    PL 216 217 B1
    169
    Doc-Lys-D-Tyr- D-Ty r-cy klo[Cys-Tyr-D-T rp-Lys-Abu -Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys~D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu
    -Cys]-Thr-NH2 {Doc)5-Lys- D-Ty r-D-Tyr-cy klo[Cys-Tyr-D-T rp-Lys-Abu -Cys]-Thr-NH2 (Doc)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu
    -Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2
    170
    PL 216 217 B1 (Doc)4-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NHj (Doc)5-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NHj (Doc)6-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2 (Doc)i0-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2
    Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2
    Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Thr-NHj
    Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2
    Aepa-Aepa-D-Phe-cykio[Cys-(3-jodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Thr-NH2
    PL 216 217 B1
    171 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  7. 7. Związek o wzorze:
    172
    PL 216 217 B1 [6-metylo-8e-ergolinylometylo]tiooctan etylu;
    kwas (6-N-metylo-8e-ergolinylo)metylotiooctowy;
    6-metylo-8e-ergolinylometylotioacetylo-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2; (6-N-propylo-8e-ergolinylo)metylotiooctan etylu; kwas (6-N-propylo-8e-ergolinylo)metylotiooctowy
    6-N-propylo-8e-ergolinylometylotioacetylo-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2;
    6-D-metylo-8e-ergolinylometylotioaminosukcynollo-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2;
    PL 216 217 B1
    173
    D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
    Aepa-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu
    -Cys]-Thr-NH2
    Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu
    -Cys]-Thr-NH2
    Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu
    -Cys]-Thr-NH2
    Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp’Lys-Abu
    -Cys]-Thr-NH2
    Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-L.ys-Abu-Cys]
    -Thr-NH2
    Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jodo)Tyr-D-Trp-Lys-Val
    -Cys]-Thr-NH2
    Aepa-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
    174
    PL 216 217 B1 lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że stanowi go kwas (6-N-propylo-8e-ergolinylo)metylotiooctowy, (6-N-propylo-8e-ergolinylometylo)tiooctan etylu;
    kwas (6-N-metylo-8e-ergolinylo)metylotiooctowy, (6-N-metylo-8e-ergolinylometylo)tiooctan etylu;
  9. 9. Związek o wzorze:
    PL 216 217 B1
    175 lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca efektywną ilość związku określonego w zastrz. 1 albo 4 albo 5 albo 6 albo 7 albo 9, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 10, znamienna tym, że związek stanowi lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  12. 12. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 albo 4 albo 5 albo 6 albo 7 albo 9, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia schorzenia wybranego z grupy obejmującej: raka płuc, glejaka, anoreksję, niedoczynność tarczycy, hiperaldosteronizm, proliferację Helicobacter pylori, akromegalię, restenozę, chorobę Leśniewskiego-Crohna, stwardnienie układowe, zewnętrzne i wewnętrzne pseudotorbiele trzustkowe i wodobrzusze, VlPomę, przerost wysp trzustki, hiperinsulinizm, gastrinomę, zespół Zollingera-Ellisona, biegunkę, biegunkę związaną z AIDS, biegunkę związaną z chemioterapią, twardzinę skóry, zespół drażliwego jelita, zapalenie trzustki, niedrożność jelita cienkiego, refluks żołądkowo-przełykowy, refluks dwunastniczo-żołądkowy, zespół Cushinga, gonadotropinomę, nadczynność przytarczyc. Choroba Gravesa-Basedowa, neuropatię cukrzycową, chorobę Pageta, zespół wielotorbielowatych jajników, rak tarczycy, wątrobiaka, białaczkę, oponiaka, zespół wyniszczenia nowotworowego (kacheksja), podciśnienie ortostatyczne, podciśnienie poposiłkowe, napady paniki, gruczolaki wydzielające hormon wzrostu (GH), akromegalię, gruczolaki wydzielające hormon tarczycowy (TSH), gruczolaki wydzielające prolaktynę, gruczolak wysepkowatokomórkowy, glukagonomę, cukrzycę, hiperlipidemię, niewrażliwość na insulinę, zespół X, angiopatię, retinopatię proliferacyjną, objaw brzasku, nefropatię, wydzielanie kwasów żołądkowych, wrzody żołądka, przetokę jelitowo-skórną, przetokę trzustkowo-skórną, zespół poposiłkowy, zespół biegunki wodnistej, zapalenie trzustki, guzy wydzielające hormon żołądkowo-jelitowy, angiogenezę, odrzucanie przeszczepów allogenicznych, krwawienia z naczyń organów przeszczepionych, nadciśnienie wrotne, krwawienie żołądkowo-jelitowe, otyłość oraz przedawkowanie opioidów.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że schorzenie stanowi akromegalia.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 12 albo 13, znamienne tym, że związek stanowi
PL364457A 2001-06-08 2002-06-07 Związki stanowiące chimeryczne analogi somatostatyny-dopaminy, związki pośrednie do ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca chimeryczne analogi somatostatyny-dopaminy oraz zastosowanie chimerycznych analogów somatostatyny-dopaminy PL216217B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29705901P 2001-06-08 2001-06-08
PCT/US2002/017859 WO2002100888A1 (en) 2001-06-08 2002-06-07 Somatostatin-dopamine chimeric analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL364457A1 PL364457A1 (pl) 2004-12-13
PL216217B1 true PL216217B1 (pl) 2014-03-31

Family

ID=23144680

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL364457A PL216217B1 (pl) 2001-06-08 2002-06-07 Związki stanowiące chimeryczne analogi somatostatyny-dopaminy, związki pośrednie do ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca chimeryczne analogi somatostatyny-dopaminy oraz zastosowanie chimerycznych analogów somatostatyny-dopaminy

Country Status (25)

Country Link
US (4) US7579435B2 (pl)
EP (2) EP1401863B1 (pl)
JP (2) JP3996897B2 (pl)
KR (3) KR100743212B1 (pl)
CN (2) CN1514843A (pl)
AR (1) AR037226A1 (pl)
AT (1) ATE424414T1 (pl)
AU (1) AU2002305845B2 (pl)
BR (1) BR0210915A (pl)
CA (1) CA2449634C (pl)
CZ (1) CZ305160B6 (pl)
DE (1) DE60231403D1 (pl)
DK (2) DK1401863T3 (pl)
ES (2) ES2483722T3 (pl)
HK (1) HK1060360A1 (pl)
HU (1) HUP0400245A3 (pl)
IL (2) IL158922A0 (pl)
MX (1) MXPA03011321A (pl)
NO (2) NO332042B1 (pl)
NZ (1) NZ530007A (pl)
PL (1) PL216217B1 (pl)
PT (2) PT2062914E (pl)
RU (1) RU2277539C2 (pl)
TW (1) TWI318214B (pl)
WO (1) WO2002100888A1 (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040047846A (ko) * 2001-09-21 2004-06-05 더 어드미니스트레이터 오브 더 튜레인 에듀케이셔널 펀드 진단 또는 치료용 소마토스타틴 또는 봄베신 유사체콘쥬게이트 및 이들의 용도
AU2008200692B2 (en) * 2003-04-11 2010-07-08 Ipsen Pharma S.A.S. Eliciting a dopamine receptor agonist effect with somatostatin-dopamine chimeric analogs
BRPI0409359A (pt) 2003-04-11 2006-04-25 Sod Conseils Rech Applic análogos quiméricos de somatostatina-dopamina
WO2004093807A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Somatostatin vectors
DE10325813B4 (de) * 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
EP1874283A4 (en) * 2005-04-28 2011-11-02 Ferring Bv USE OF NEW COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF IBD
US9098855B2 (en) * 2006-05-23 2015-08-04 Intelligent Clearing Network, Inc. Intelligent clearing network
EP2296687A4 (en) * 2008-05-14 2012-12-26 Ipsen Pharma Sas PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF SOMATOSTATIN DOPAMINE CONJUGATES
FR2949469A1 (fr) * 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011104627A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Ipsen Pharma S.A.S. Metabolites of dop2-d-lys(dop2)-cyclo[cys-tyr-d-trp-lys-abu-cys]-thr-nh2
WO2012142706A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Theratechnologies Inc. Growth hormone releasing factor (grf) analogs and uses thereof
UA115542C2 (uk) 2011-12-23 2017-11-27 Іпсен Мануфекчерінг Айрленд Лімітед Процес синтезу терапевтичних пептидів
US9620430B2 (en) 2012-01-23 2017-04-11 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Sawing underfill in packaging processes
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
WO2014070965A2 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Ipsen Pharma S.A.S Somatostatin analogs and dimers thereof
AU2013355391B2 (en) * 2012-12-03 2017-08-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and methods of production and use thereof
US9096679B2 (en) 2012-12-03 2015-08-04 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and methods of production and use thereof
US20200157159A1 (en) 2013-04-16 2020-05-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and compositions thereof
US10266579B2 (en) 2014-09-14 2019-04-23 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Synthetic somatostatin receptor ligands
US9657020B2 (en) 2015-01-20 2017-05-23 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline compounds and uses thereof
MX2017009406A (es) 2015-01-20 2018-01-18 Xoc Pharmaceuticals Inc Compuestos de tipo isoergolina y usos de estos.
WO2018223065A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline derivatives for use in medicine
WO2023225043A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-23 Kuleon Llc Tricyclic and tetracyclic serotonin receptor modulators and methods of making and using the same

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE140044C (pl)
US2619488A (en) * 1952-11-25 Method of preparing d
US2589978A (en) * 1952-03-18 Lysergyl and isolysergyl glycines
NL278401A (pl) * 1961-05-29
AT258479B (de) * 1961-05-29 1967-11-27 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1,6-Dimethyl)-8-amino-methyl-ergolins I
US3966941A (en) * 1970-09-23 1976-06-29 Spofa United Pharmaceutical Works Composition for preventing lactation or pregnancy in mammals and the method for using the same
US3901894A (en) * 1974-06-06 1975-08-26 Lilly Co Eli 8-thiomethylergolines
US4291022A (en) 1975-03-11 1981-09-22 Sandoz Ltd. Organic compounds
HU172479B (hu) * 1976-03-09 1978-09-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh soedinenij s ehrgolenovymi i
US4133782A (en) 1976-06-07 1979-01-09 The Salk Institute For Biological Studies Somatostatin analogs with dissociated biological activities
US4190575A (en) 1977-12-27 1980-02-26 American Home Products Corporation Polypeptides related to somatostatin
IE47421B1 (en) 1977-06-08 1984-03-07 Merck & Co Inc Somatostatin analogs,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4357259A (en) 1977-08-01 1982-11-02 Northwestern University Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres
US4211693A (en) 1977-09-20 1980-07-08 The Salk Institute For Biological Studies Peptides with para-substituted phenylalanine
LU78191A1 (de) 1977-09-28 1979-05-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden
US4166182A (en) 1978-02-08 1979-08-28 Eli Lilly And Company 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
CA1107273A (en) 1978-05-19 1981-08-18 Chester A. Meyers Somatostatin analogs having a substituted tryptophyl residue in position eight
JPS5819669B2 (ja) 1978-10-28 1983-04-19 白井松新薬株式会社 新規生理活性ペプチド化合物及びその製造法
DD140044A1 (de) * 1978-11-08 1980-02-06 Guenter Losse Verfahren zur herstellung von lysergyl-enkephalin-derivaten
US4215039A (en) 1979-02-15 1980-07-29 American Home Products Corporation Somatostatin analogues
US4190648A (en) 1979-03-13 1980-02-26 Merck & Co., Inc. Peptides having somatostatin activity
US4316890A (en) 1979-03-16 1982-02-23 Ciba-Geigy Corporation Peptides and processes for the manufacture thereof
US4209426A (en) 1979-05-29 1980-06-24 American Home Products Corporation Polypeptides related to somatostatin
US4328214A (en) 1979-07-04 1982-05-04 Ciba-Geigy Corporation Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture
US4310518A (en) 1979-10-31 1982-01-12 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4235886A (en) 1979-10-31 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
EP0029579B1 (en) 1979-11-27 1983-02-16 Sandoz Ag Polypeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said polypeptides and their use
US4369179A (en) 1979-12-14 1983-01-18 Ciba-Geigy Corporation Acylpeptides
EP0031303A3 (de) 1979-12-21 1981-11-04 Ciba-Geigy Ag Cyclooctapeptide und pharmazeutische Präparate davon, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung
US4282143A (en) 1980-06-13 1981-08-04 American Home Products Corporation Octapeptides lowering growth hormone
US4526892A (en) * 1981-03-03 1985-07-02 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas
DK81082A (da) 1981-03-06 1982-09-07 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af polypeptider
US4360516A (en) 1981-04-13 1982-11-23 Merck & Co., Inc. Modified D-retro cyclic hexapeptide somatostatin analogs
GB2103603B (en) * 1981-08-11 1985-04-11 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
GB2112382B (en) 1981-11-06 1985-03-06 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
EP0083305B1 (de) 1981-12-24 1985-07-10 Ciba-Geigy Ag Cyclische Octapeptide und pharmazeutische Präparate davon, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung
FR2522655B1 (fr) 1982-03-05 1987-03-06 Sanofi Sa Analogues de la somatostatine possedant une liaison du type hydrazide et medicaments en contenant
PH21123A (en) 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
US4486415A (en) 1983-08-15 1984-12-04 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4485101A (en) 1983-10-11 1984-11-27 Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides
US4522813A (en) 1983-10-27 1985-06-11 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
HUT42101A (en) 1985-01-07 1987-06-29 Sandoz Ag Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4725577A (en) 1985-04-25 1988-02-16 Administrators Of The Tulane Educational Fund Biologically active lysine containing octapeptides
US4650787A (en) 1985-04-25 1987-03-17 Schally Andrew Victor Biologically active octapeptides
US4585755A (en) 1985-04-29 1986-04-29 Merck & Co., Inc. Cyclic and bridged cyclic somatostatin analogs useful as local anti-inflammatory agents
US4904642A (en) * 1985-09-12 1990-02-27 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
HU906340D0 (en) 1986-10-13 1991-04-29 Sandoz Ag Synthesis in solid phase for producing peptonic alcohols
US4871717A (en) 1987-01-07 1989-10-03 Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides
DE3822557C2 (de) * 1987-07-10 1998-07-02 Ciba Geigy Ag Arzneimittel, enthaltend Somatostatine
EP0397779A1 (en) 1988-02-01 1990-11-22 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides with polar end groups
GB8813339D0 (en) * 1988-06-06 1988-07-13 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
NO893088L (no) 1988-08-18 1990-02-19 Syntex Inc Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme somatostatinlignende cykliske peptidforbindelser.
CA2012115C (en) 1989-03-15 2001-07-03 Biomeasure, Inc. Iodinated somatostatins
CA2053250A1 (en) 1989-04-26 1990-10-27 David H. Coy Linear somatostatin analogs
US5621133A (en) * 1989-05-31 1997-04-15 Deninno; Michael P. Dopamine agonists
HU203549B (en) 1989-06-27 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet New stereoselektive hydrogenating process for producing dihydro-lisergol
JP2925321B2 (ja) 1989-12-08 1999-07-28 ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・ツーレイン・エデュケイショナル・ファンド ６位にスレオニンを有するソマトスタチン類縁体オクタペプチド
US5411966A (en) * 1990-01-15 1995-05-02 Schering Aktiengesellschaft 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents
EP0464178B1 (en) 1990-01-25 1995-12-06 PHARMACIA S.p.A. Process for preparing ergoline derivatives
US5043341A (en) * 1990-04-11 1991-08-27 Eli Lilly And Company N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides
IT1240643B (it) 1990-05-11 1993-12-17 Mediolanum Farmaceutici Spa Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano
WO1992000986A1 (en) * 1990-07-10 1992-01-23 Neurogenetic Corporation Nucleic acid sequences encoding a human dopamine d1 receptor
HU207104B (en) 1991-01-25 1993-03-01 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new somatostatin analogs inhibiting tumour growth and pharmaceutical compositions comprising such compounds
WO1994004752A1 (en) 1992-08-20 1994-03-03 Industrial Progress, Inc. Acid-to-alkaline papermaking process
AU669597B2 (en) * 1992-12-24 1996-06-13 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Serotoninergic ergoline derivatives
FR2699923B1 (fr) 1992-12-28 1995-03-17 Great Lakes Chemical France Copolymères d'esters gras insaturés, leur utilisation comme additif de viscosité et huile lubrifiante contenant lesdits copolymères.
WO1994017104A1 (en) * 1993-01-21 1994-08-04 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Vaccines and methods for preventing and treating fescue toxicosis in herbivores
MY147327A (en) 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
WO1997033550A2 (en) * 1996-03-15 1997-09-18 Start Technology Partnership Methods and compositions for diagnosis and treatment of pathological conditions related to abnormal dopamine receptor expression
US5925618A (en) * 1997-03-06 1999-07-20 American Cyanamid Company Peptides useful as somatostatin antagonists
GB9711043D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Ciba Geigy Ag Organic compounds
DE19832191A1 (de) 1998-07-17 2000-01-27 Knoell Hans Forschung Ev Neuartige Ergolinamin-Derivate und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
KR100620435B1 (ko) 2006-09-12
WO2002100888A1 (en) 2002-12-19
EP2062914A2 (en) 2009-05-27
CZ20033122A3 (cs) 2004-05-12
US8324386B2 (en) 2012-12-04
EP1401863A1 (en) 2004-03-31
CN1514843A (zh) 2004-07-21
JP3996897B2 (ja) 2007-10-24
IL201310A (en) 2012-06-28
JP2005503357A (ja) 2005-02-03
HUP0400245A3 (en) 2012-09-28
RU2277539C2 (ru) 2006-06-10
JP4181203B2 (ja) 2008-11-12
EP1401863B1 (en) 2009-03-04
KR100754917B1 (ko) 2007-09-04
DK2062914T3 (da) 2014-07-14
ES2483722T3 (es) 2014-08-07
CA2449634C (en) 2011-08-02
KR20050118740A (ko) 2005-12-19
AU2002305845B2 (en) 2006-03-30
US20040209798A1 (en) 2004-10-21
RU2004100109A (ru) 2005-06-27
CA2449634A1 (en) 2002-12-19
IL158922A0 (en) 2004-05-12
PT2062914E (pt) 2014-07-18
CN101481405A (zh) 2009-07-15
EP2062914B1 (en) 2014-05-07
KR100743212B1 (ko) 2007-07-26
KR20040004699A (ko) 2004-01-13
DK1401863T3 (da) 2009-05-25
US7579435B2 (en) 2009-08-25
NO332042B1 (no) 2012-06-11
US20090275501A1 (en) 2009-11-05
KR20060090842A (ko) 2006-08-16
TWI318214B (en) 2009-12-11
ATE424414T1 (de) 2009-03-15
US7572883B2 (en) 2009-08-11
US8178651B2 (en) 2012-05-15
US20060211607A1 (en) 2006-09-21
AR037226A1 (es) 2004-11-03
BR0210915A (pt) 2004-06-08
ES2325880T3 (es) 2009-09-23
NO20035358D0 (no) 2003-12-02
MXPA03011321A (es) 2004-12-06
EP2062914A3 (en) 2009-08-05
NO338459B1 (no) 2016-08-15
PL364457A1 (pl) 2004-12-13
CZ305160B6 (cs) 2015-05-27
HK1060360A1 (en) 2004-08-06
HUP0400245A2 (hu) 2004-08-30
NZ530007A (en) 2006-02-24
JP2007224033A (ja) 2007-09-06
US20100179304A1 (en) 2010-07-15
NO20111165L (no) 2004-01-28
EP1401863A4 (en) 2006-04-26
DE60231403D1 (de) 2009-04-16
PT1401863E (pt) 2009-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL216217B1 (pl) Związki stanowiące chimeryczne analogi somatostatyny-dopaminy, związki pośrednie do ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca chimeryczne analogi somatostatyny-dopaminy oraz zastosowanie chimerycznych analogów somatostatyny-dopaminy
AU2002305845A1 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
RU2329273C2 (ru) Химерные аналоги лигандов соматостатиновых и допаминовых рецепторов, фармацевтические композиции на их основе и способы воздействия на рецепторы соматостатина и/или допамина
CZ20032707A3 (cs) Agonisté somatostatinu
EP2914280B1 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
CZ299362B6 (cs) Antagonisté somatostatinu
JP4041311B2 (ja) ソマトスタチンアゴニスト
AU2006200769B2 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs