CZ305160B6 - Chimérické somatostatin-dopaminové analogy - Google Patents
Chimérické somatostatin-dopaminové analogy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305160B6 CZ305160B6 CZ2003-3122A CZ20033122A CZ305160B6 CZ 305160 B6 CZ305160 B6 CZ 305160B6 CZ 20033122 A CZ20033122 A CZ 20033122A CZ 305160 B6 CZ305160 B6 CZ 305160B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cys
- tyr
- lys
- thr
- trp
- Prior art date
Links
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 title abstract description 10
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 claims abstract description 40
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 claims abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 95
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- -1 chloro, bromo, iodo Chemical group 0.000 claims description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 13
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- CDMVTQHQSAPTJJ-OCZUONHDSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](N)CS)C1=CC=CC=C1 CDMVTQHQSAPTJJ-OCZUONHDSA-N 0.000 claims description 6
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 6
- OATSQCXMYKYFQO-UHFFFAOYSA-N S-methyl thioacetate Chemical compound CSC(C)=O OATSQCXMYKYFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 6
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 108700024539 octapeptide-Trp(8)- somatostatin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 5
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 5
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical compound CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- DSTWKJOBKSMVCV-UWVGGRQHSA-N Cys-Tyr Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DSTWKJOBKSMVCV-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 4
- 229940098778 Dopamine receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229940123051 Somatostatin receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000003890 fistula Effects 0.000 claims description 4
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims description 3
- XZFYRXDAULDNFX-UWVGGRQHSA-N Cys-Phe Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 claims description 3
- PHXRLXSFXHFCPA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-aminoethyl)piperazin-1-yl]acetic acid Chemical compound NCCN1CCN(CC(O)=O)CC1 PHXRLXSFXHFCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008279 Dumping Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033635 Pancreatic pseudocyst Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032395 Post gastric surgery syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060865 duodenogastric reflux Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003629 gastrointestinal hormone Substances 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 5
- 206010006474 Bronchopulmonary aspergillosis allergic Diseases 0.000 claims 4
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 4
- 208000006778 allergic bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 claims 4
- 102100035353 Cyclin-dependent kinase 2-associated protein 1 Human genes 0.000 claims 2
- 102000003622 TRPC4 Human genes 0.000 claims 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims 2
- 108010011222 cyclo(Arg-Pro) Proteins 0.000 claims 2
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 claims 2
- ZMXHNPBUQVXPDM-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-6-(ethylamino)-6-oxohexanoic acid Chemical compound CCNC(=O)CCC[C@H](N)C(O)=O ZMXHNPBUQVXPDM-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims 1
- 206010063577 Graft haemorrhage Diseases 0.000 claims 1
- 101100018717 Mus musculus Il1rl1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100426589 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) trp-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims 1
- 102000003629 TRPC3 Human genes 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 claims 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 238000007632 sclerotherapy Methods 0.000 claims 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 24
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 18
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 18
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 18
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- 102000004052 somatostatin receptor 2 Human genes 0.000 description 12
- 108090000586 somatostatin receptor 2 Proteins 0.000 description 12
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 8
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KECQWFDJEQHNBY-DTQDAUPPSA-N C1[C@H]2[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC2=C34)NCC1C(=O)NC(=O)NCCCN Chemical compound C1[C@H]2[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC2=C34)NCC1C(=O)NC(=O)NCCCN KECQWFDJEQHNBY-DTQDAUPPSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 7
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical compound O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 108010082379 somatostatin receptor type 1 Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 4
- JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[[4-[2-[bis(4-methylphenyl)methylamino]-2-oxoethoxy]phenyl]-(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OCC(=O)NC(C=2C=CC(C)=CC=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=CC=1)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JDDWRLPTKIOUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OMMKTOYORLTRPN-UHFFFAOYSA-N 1-n'-methylpropane-1,1-diamine Chemical compound CCC(N)NC OMMKTOYORLTRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N (2s,3r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H]([C@H](OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 LZOLWEQBVPVDPR-VLIAUNLRSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ADOHASQZJSJZBT-AREMUKBSSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)C=C1C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ADOHASQZJSJZBT-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-RUZDIDTESA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- YNODQOMQMVIBKZ-DJSGYFEHSA-N 3-[(6aR,9R,10aR)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4H-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]propanethioic S-acid Chemical compound CN1C[C@@H](C[C@@H]2C=3C=CC=C4NC=C(C[C@@H]12)C34)CCC(=S)O YNODQOMQMVIBKZ-DJSGYFEHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNJUDARZQRJVMC-DTQDAUPPSA-N C1[C@H]2[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC2=C34)NCC1C(=O)NCCCN Chemical compound C1[C@H]2[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC2=C34)NCC1C(=O)NCCCN MNJUDARZQRJVMC-DTQDAUPPSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052097 Dawn phenomenon Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ZOKVLMBYDSIDKG-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N Lys-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O YCJCEMKOZOYBEF-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000012488 Opiate Overdose Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- KNPVDQMEHSCAGX-UWVGGRQHSA-N Phe-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KNPVDQMEHSCAGX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N Phe-Phe Chemical compound C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 GKZIWHRNKRBEOH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 206010041101 Small intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229940124269 Somatostatin receptor 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ZSXJENBJGRHKIG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- UFKTZIXVYHGAES-WDBKCZKBSA-N [(6ar,9r,10ar)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-yl]methanol Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CO)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 UFKTZIXVYHGAES-WDBKCZKBSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-sulfanylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS PVBRSNZAOAJRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 208000028893 postprandial hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UFKTZIXVYHGAES-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrolysergol Natural products C1=CC(C2CC(CO)CN(C2C2)C)=C3C2=CNC3=C1 UFKTZIXVYHGAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Zoology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
Abstract
Popsána je řada chimérických somatostain-dopaminových analogů, které si in vivo zachovávají jak účinky dopaminu, tak somatostatinu. Příkladem je 6-n-propyl-8.beta.-ergolinglmethylthioacetyl-D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH.sub.2.n..
Description
Předkládaný vynález je směrován k chimérickým somatostatin-dopaminovým analogům.
Dosavadní stav techniky
Dopamin je katecholaminový neurotransmitér, který je zapojen při patogenezi jak Parkinsonovy choroby, tak schizofrénie. Graybiel a kol., Adv. Neurob, 53, 17 až 29 (1990); Goldstein a kol., FASEB J., 6, 2413 až 2421 (1992); Olanow a kol., Annu. Rev. Neurosci., 22, 123 až 144 (1999). Egan a kol., Curr. Opin. Neurobiol., 7. 701 až 707 (1997). Ukázal se, že dopamin a příbuzné molekuly inhibují růst několika typů maligních nádorů u myší a toto působení v různé míře přispívá k inhibici proliferace nádorové buňky, stimulaci imunity vůči nádoru nebo působení na melaninový metabolismus v maligních melanomech. Wick. Μ. M., J. Invest. Dermatol., 71, 163 až 164 (1978); Wick Μ. M., J. Nati. Cancer Inst., 63, 1465 až 1467 (1979); Wick. Μ. M., Cancer Treat. Rep., 63, 991 až 997 (1979); Wick Μ. M., Cancer Res., 40, 1414 až 1418 (1980); Wick M. M., Cancer Treat. Rep., 65, 861 až 867 (1981); Wick Μ. M. & Mul., J. Nati. Cancer Inst., 66, 351 až 354 (1981); Dasqupta a kol., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 113, 363 až 368 (1987); Basu a kol., Endocrine, 12, 237 až 241 (2000); Basu a kol., J. Neuroimmunol., 102, 113 až 124 (2000). Současné studie prokazují přítomnost receptorů D2 dopaminu v endoteliálních buňkách. Ricci a kol., J. Auton. Pharmacol., 14, 61 až 68 (1994); Bacic a kol., J. Neurochem., 57, 1774 až 1780 (1991). Nedávno bylo o dopaminu zveřejněno, že silně a selektivně inhibuje, vnetoxických koncentracích, vaskulámí permeabilizující a angiogennní působení VPF/VEGF. Basu a kol., Nat. Med., 7 (5), 569 až 574 (2001).
Somatostatin (dále jen SS), tetradekapeptid, který objevil Brazeau a kol., prokázal, že má silné inhibiční účinky na různé sekreční procesy v tkáních jako jsou hypoíýza, slinivka břišní a gastrointestinální trakt. Somatostatin (SS) také působí jako neuromodulátor v centrálním nervovém systému. Tyto biologické účinky somatostatinu, všechny inhibiční z hlediska povahy, jsou vyvolány prostřednictvím řady G proteinem vázaných receptorů, z nichž bylo charakterizováno pět různých podtypů (SSTR-1 až SSTR-5) (Reubi J. C. a kol., Cancer Res., 47, 551 až 558; Reisine T. a kol., Endocrine Review, 16, 427 až 442; Lamberts S. W. a kol., Endocr. Rev., 12, 450 až 482; Patel Y. C., Front Neuroendocrinology, 20, 157 až 198 (1999)). Těchto pět podtypů má podobné afinity, pokud jde o endogenní ligandy somatostatinu (SS), ale v různých tkáních vykazuje odlišnou distribuci. Somatostatin se váže k pěti odlišným podtypům receptorů (SSTR) s relativně vysokou a stejnou afinitou pro každý podtyp.
Existuje důkaz, že somatostatin (SS) reguluje proliferaci buňky zastavením růstu buňky prostřednictvím podtypů SSTR-1, 2, 4 a 5 (Buscail L. a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 92, 1580 až 1584 (1995); Buscail L. a kol., Proč. Nati. Acad. Sci., USA, 91, 2315 až 2319 (1994); Florio T. a kol., Mol. Endocrinol., 13, 24 až 37 (1999); Sharma K. a kol., Mol. Endocrinol., 13, 82 až 90 (1999)) nebo vyvoláním apoptózy prostřednictvím podtypu SSTR-3 (Sharma K. a kol., Mol. Endocrinol., 10, 1688 až 1696 (1996)). Somatostatin a různé analogy prokázaly, že inhibují proliferaci normální a neoplastické buňky in vitro a in vivo (Lamberts S. W. a kol., Endocr. Rev., 12, 450 až 482) prostřednictvím specifických receptorů somatostatinu (SSTR's) (Patel Y. C., Front Neuroendocrinology, 20, 157 až 198(1999)) a různých možných postrecepčních působení (Weckbecker G. a kol., Pharmacol. Ther., 60, 245 až 264; Bell G. I., Reisine T., Trends Neurosci., 16, 34 až 38 (1993); Patel Y. C. a kol., Biochem. Biophys Res. Commun., 198 605 až 612; Law S. F. a kol., Cell Signál, 7, 1 až 8). Navíc existuje důkaz, že rozdílné podtypy SSTR jsou exprimovány v normálních a neoplastických lidských tkáních (9), což potvrzuje různé afinity tkáně vůči různým analogům somatostatinu a proměnnou klinickou reakci na jejich léčebná působení.
-1 CZ 305160 B6
Vázání k různým typům podtypů receptorů somatostatinu je spojováno s léčením různých stavů a/nebo nemocí. Například inhibice růstového hormonu je přičítána receptoru somatostatinu typu2 („SSTR-2“), (viz např. Raynor a kol., Molecular. Pharmacol., 43, 838 (1993); Lloyd a kol., Am. J. Physiol., 268, G102 (1995)) zatímco inhibice insulinu je připisována receptoru somatostatinu typu-5 („SSTR-5“), (viz např. Coy a kol., 197, 366 až 371 (1993)). Aktivace typů 2 a 5 je spojována se supresí růstového hormonu a podrobněji adenomů vylučujících růstový hormon (GH) (akromegalie) a adenomů vylučujících tyreostimulační hormon (TSH). Aktivace typu-2, ale nikoliv typů-5 je spojována s léčením adenomů vylučujících prolaktin. Jiné indikace spojované s aktivací podtypů receptoru somatostatinu zahrnují inhibice insulinu a/nebo glukagonu pro léčení cukrovky, angiopatie, proliferativní retinopatie, Downovy choroby a nefropatie; inhibici sekrece žaludeční kyseliny a podrobněji peptických vředů, enterokutánního a pankreatikokutánního píštěle, dráždivého onemocnění střev, dumping syndromu, syndromu vodové stolice, diarey vyvolané AIDS, diarey vyvolané chemoterapií, akutní nebo chronické pankreatitidy a nádorů vylučujících gastrointestinální hormon; léčení rakoviny je hepatom; inhibici angiogeneze, léčení zánětlivých poruch jako je artritida; retinopatie; chronické odmítnutí štěpu; angioplastice; odmítnutí cévního štěpu a gastrointestinální krvácení. Je výhodné mít analog, který je selektivní pro specifický podtyp nebo podtypy receptoru somatostatinu zodpovědné za požadovanou biologickou reakci, a tak snižující interakci s ostatními podtypy receptoru, která může vést k nežádoucím vedlejším účinkům.
Somatostatin (SS) a jeho receptory (SSTR-1 až SSTR-5) jsou exprimovány v normálních lidských parafolikulámích C buňkách a medulámím karcinomu štítné žlázy (dále MTC). MTC je nádor vznikající z parafolikulámích C buněk štítné žlázy, které produkují kalcitonin (CT), somatostatin, stejně jako několik dalších peptidů (Moreau J. P. a kol., Metabolism, 45, (8), (dodatek 1), 24 až 26). V současnosti Máto a kol., prokázal, že somatostatin (SS) a jeho receptory (SSTR's) jsou exprimovány v lidském medulámím karcinomu štítné žlázy (MTC) (Máto E. a kol., J. Clin. Endocrinol. Metab., 83, 2417 až 2420). Bylo dokázáno, že somatostatin a jeho analogy vyvolávají snížení hladin koncentrace CT v plasmě a symptomatické zlepšeni u pacientů trpících MTC. Avšak do současnosti nebylo zřetelně prokázáno antiproliferativní působení analogů somatostatinu na nádorové buňky (Mahler C. a kol., Clin. Endocrinol., 33, 261 až 269; Lupoli G. a kol., Cancer, 78, 1114 až 1118; Smid W. M. a kol., Neth. J. Med., 40, 240 až 243). Tudíž vývoj a odhad působení podtypu selektivních analogů receptoru somatostatinu na růst buněk MTC poskytuje užitečný nástroj pro klinickou aplikaci. Až do současnosti nebyly uvedeny ve známost žádné údaje týkající se zapojení specifického podtypu SSTR do regulace růstu buněk MTC.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká řady chimérických somatostatin — dopaminových analogů, které si zachovávají jak účinky somatostatinu, tak dopaminu in vivo, včetně některých, které vykazují zvýšenou biologickou účinnost proti samotným přírodním analogům somatostatinu a dopaminu, a jejich terapeutických použití.
Vjednom aspektu věnuje vynález pozornost chimérické dopamin-somatostatinové sloučenině obecného vzorce I
-2CZ 305160 B6
(i), ve kterém
X je vodík, chlor, brom, jod, fluor, skupina -CN nebo Ci_5 alkyl;
Ri vodík, Ci^i alkyl, allyl, C2-4 alkenyl nebo skupina -CN;
R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík nebo nejsou přítomni, za předpokladu, že když R2 a R3 nejsou přítomni
R4 je vodík nebo -CH3;
Y je skupina -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH2)s-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -SC(O)-, -OC(O)-, —N(R5)—C(O)— nebo -N(R6)-, jestliže u je 0;
Y je skupina -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)-, -N(R7)-, nebo -N(Rg)(CH2)S-C(O)-, jestliže uje 1
R5 je vodík nebo Ci 5 alkylová skupina, jestliže uje 0;
Rs je C]_5 alkylová skupina nebo skupina vzorce -(CH2)rN(CH3)q, jestliže uje 1;
Ré, R7 a R« jsou každý nezávisle vodík nebo Cl5 alkyl;
Q je -CO-N(CO-NH-R5)-;
L je -(CH2)P-C(O)-, když u je 0, a když Y je skupina -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- nebo -N(Ré);
L je -C(O)-(CR7R8)q-C(O)-, když u je 0, a když Y je -N(Re)-, -O- nebo -S-;
L je Doc)t-, když u je 0, a když Y je -C(O)-, -SC(O)-, -OC(O)-, -S-(CH2)s-C(O)- nebo -N(R5)-C(O)-;
L je -(CH2)p-C(O)-, když uje 1, a když Y je -S-, -O- nebo -N(R7)-;
L je -C(0)-(CR9R|o)q-C(0)-, když uje 1, a když Y je -N(R7)-, -O-, nebo -S-;
-3CZ 305160 B6
L je -(Doc)t- když u je 1, a když Y je -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH2)S-C(O)-, nebo -N(R6)-C(O)-;
m je O nebo 1;
n je 0 až 10, jestliže u je 0;
n je 2 až 10, jestliže ujel;
p je 1 až 10;
q je 2 až 4;
r je 1 až 8;
s je 1 až 10;
t je 1 až 10;
u je O nebo 1; a t je 1 až 10;
u je O nebo 1; a
Z je analog somatostatinu;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V jiném aspektu se tento vynález týká chimérické dopamin-somatostatinové sloučeniny obecného vzorce II
(ID, ve kterém
X je vodík, chlor, brom, jod, fluor, skupina -CN nebo Ci_5 alkyl;
Ri Cj_4 alkyl, vodík, allyl, C2_4 alkenyl nebo skupina -CN;
-4CZ 305160 B6
R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík nebo nejsou přítomni, za předpokladu, že když R2 a R3 nejsou přítomni, je mezi atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeni, přítomna dvojná vazba;
R4 je vodík nebo -CH3;
R5 je C]_5 alkylová skupina nebo skupina obecného vzorce -(CH2)-N-(CH3)q;
Y je skupina -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(Re)-C(O)-, -N(R7)-, nebo -N(Rg)(CH2)s-C(O)-;
R$, R7, Rg, R9 a R10 jsou každý nezávisle vodík nebo C,_5 alkyl;
L je skupina -(CH2)P-C(O)-, když Y je skupina -S-, -O-, nebo -N(R7)-;
L je skupina -C(0)-(CR9Rio)q-C(0)-, když Y je skupina -N(R7)-, -O- nebo -S-;
L je skupina (Doc),-, když Y je -C(O)-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(Rg)-(CH2)s-C(O)- nebo -N(R,)-C(O)-;
m je 0 nebol, n je 2 až 10;
r je 1 až 8;
q je 2 až 4;
p je 1 až 10;
s je 1 až 10;
t je 1 až 10; a
Z je analog somatostatinu;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V jednom ztělesnění se tento vynález týká sloučeniny podle vzorce:
-5CZ 305160 B6
H V (DocJj-D-PheqyMoICys-Tyr-D-Tip-Lys-Abu-CysJ-Thr-NHj
IN
H V •Ύ o
Doo-NI&4)-TyN3-Ser-cyldo[Cys-Phe-D-TrpAys-Thr-Cys]-Thr-NHj
‘Ύ (Doc^ye-D-Tyr-D-Tyr-cykloICys-PheO-Trp-Lys-Thr-CysFThr-NHj
L· g/X^x-fDocJj-Lje-D-Tyr-D-Tyr-cykk^Cy&^he-O-Trp-Lya-Thr-CysFThr-NHj
H V gX*s^^D-Nal-cyldo(Cye-Tyř-D-Trp-L^s-VaJ-CysFThr-NHz
kz
D-Phe-cyklo[C)»-Tyr-D-Trp-LyB-Thr-Cys}-Na)-NH2
H V g-^\j|XD-Phe-cyklo{Cys-(3-Brorno-Tyr)-D-Trp-Ly&-Thr-CysF'nir-NH2
H V g-^x^<(Doc)j-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Tn>Lys-Abu-CysFThr-NH2
-6CL 305160 B6
«Ύ (D-Ser) 5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NIh (D-Ser) jo-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser) 5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-Nřh
V
D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (Doc) a-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
X
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
HN
(Doc) 3-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2
H ^-Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-Nfo
-7CZ 305160 B6
Doc) ž-Lys-D-Tyr-D-Tyt-cyklo[Cys-Tyr—D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NHí (Doc)3-Ly8-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NHj {D-Ser)5-Nle-D-Tyr-D-Ser~cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys) -Trp-NHs (D~Ser) s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr—D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Caeg = N-(2~aminoethyl)-N-(2-cytosinyl-l-oxoethyl)-glycin
Η λ. sCaeg-D-Phe-cyklo t D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
-s-ύ
Doc-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
(Doc) 2-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lya-D-Cys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH2
-8CZ 305160 B6
Hkx »-CysJ-ThrťBzl)_Tyr_:
NH?
Η H
S^Y^oOi-Caeg-D-Phe-cykioto.
Cys“PaJ~D-Trp-Lys-D-cysjThr(B2l)-Tyr_Nffj
Hk/ ^{D'S«b'Mle-I>Tyr-D-Ser_Caeg_0_phe_ ~cyklo fD-Cy3-Pai.D.rrp_Lys_D_ cys}-Thr{Bzl}-Tyr_;
NH?
H<
PheD-Cya J-Thr (Bzl) -Tyr.
NH2
Hk/ s/Y-CyfciO(Cys-Phe_phe_D_Trp_LySí 'Thr-Phe-CySj_
NH2
“%· s^D0C-Cykl0řCys.phe_phe_D_Trp_
Lys-Thr-Phe-Cysj.
nh2
S^y- <DoC)2-cyklofCys_phe_phe_ ^Trp-Lys-Thr-Phe-cygj,, nh2 Hk/
r» J •s-Thr-Phe-cys].
NHj
-9CZ 305160 B6
(D°O2-Lys-D~Tyr-D-Tyr-cykl0 [Cys-Phe-Phe-Qs^cyk^[cyS-Phe-Tyr-D-Trp.I,ys-Thr_phe_Cysj
Trp-Lys-Thr-Phe-Cys] · nh2 nh2
S-YDoc-cykiO[Cys-phe-Tyr-D_Trp.Lys_Thť_phe_(
Cys}-NH2 (Doc) 2-cyU0 (Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-^.p^.^j.
H V •NHj
«Doc,3-oyklo[Cys-Phe.Tyr_D_Trř>.Lys_Thr_
Phe-Cys]-NH2
(DocU-Lys-D-ryi-D-i.yr_
-cyklo(CyS-Phe-Tyr-D-TrP-Lys-rhr-Phe-CysJ
S^Y^3er-cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr--Phe-Cys]-NH2
KN
A-D-Nai-cykloICys-Tyr-D-Trp_Lys.Val_(
Cys]-Thr-NH2
-10CZ 305160 B6
HN
H k^
HN
H — D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-Nfh
JL— D-Phe-cyklo[Cys-(3-brom-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
HN
JI—D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-Nfo, sloučenina B H k/
HN
JI—Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Níh H k/
HN
H JI—. (Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
-N H
H JI— iDoc)3-D-Phe-eyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
N H
H — (Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo{Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysJ-Thr-i
N H
NH2
O
H JI—(Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
N
- 11 CZ 305160 B6
HN
HN
2— (D-Ser) 5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-+NH2
JI— (D-Ser) io-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-Níh
V
2—(D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH?
H k/ H I*— D-Nal-cyklo [Cys-Tyx-D-Trp-Lys-Val-Cys ] -Thr-NH2 o
v j*—D-Phe-cyklo [Cys- (3-brom-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -ThrNH2
Ji— D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NHs
H k/
H 2—D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NHz
H k/
2— Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
- 12CZ 305160 B6
V fl_(Doc) 2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
JI— (Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 O
''γ/
H JI—(Doc) 2-Lys-D-Tyr~D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-NIh
O
H JI—{Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklofCys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-Nřh
O
•Ser) s-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-Nfh
Jí— (D-Ser) 5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-Nth
j!— D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol N
(Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
- 13 CZ 305160 B6
H 11— D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys ] -Trp-NH2
Jí— (Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NHz
H Ji— Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-CysJ-Trp-Nth
V
Jí— (Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH?
HN
JI—(Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
C
Ser) s-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-HHž
H JI— (D-ser) s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-Nfh
H
Jí— D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
- 14CZ 305160 B6
H — (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cy3-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol
JI— D-Phe-cykloíCys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-Nfo
* J*— (Doc) 3“EFPhe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val~Cys} -Trp-NH?
O
H k/ _J1— Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys) -Trp-Nlh
HN.
JU
(Doc) 2-Lya-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 (Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys J -Trp-Nfh w
— (D-Ser) s-Hle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
HN
J(D-Ser) s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Trp-NH2
- 15CZ 305160 B6
o o —D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys—Val-Cys]-Thr-NHj
O o H Λ^Λ- D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-Nih
HH
V 0 8 — D-Phe-cyklo[Cya- (3-brom-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cya] -Thr-NIfe
O o
Η D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
H
L·
O w
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nfh
O θ
H ' (D°c)2-D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cysj -Thr-NH2
<Z
O O —(Doc) 3-D-Phe-cyklofCys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 (Doc) j-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH
- 16CZ 305160 B6
— (Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-N
O O M —(D-Ser) s-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
O o — (D-Ser) io-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NHž
kx (D-Ser) 5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NHí
D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
H k/ (Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
HN
Hk/
O O
Xx^x«- D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
HN
(Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-Níh kx
-17 CZ 305160 B6 o o H Doc-i;lie-D'Tyr_D-Ser-cy,tl0 ICys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NHj
A
HN
<,·
JL-J- (Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr1 -cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
Xx-U(Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NIh 0 « —(D-Ser) 5-Nle-D-Tyr-D-SerI -cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-Nlh
..
O O
A^A- (D-Ser) s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH?
(sloučenina E)
D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cysj-Thr-NH2
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal~NH2
- 18CZ 305160 B6
HC/
D-Phe-cyklo[Cys-(3-brom-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 (Doc) 2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHz (Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-flbu-Cys]-Thr-NHj
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NHí
(Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cya]-Thr-NHz (Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NHí
(D-Ser) s-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser) ιο-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
- 19CZ 305160 B6
(D-Ser) 5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr~Cys] -Thr-NIh
D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysJ-Thr-ol (Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysJ-Thr-ol
kx(Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Trp-NH2
(Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-Nfb
-20CZ 305160 B6
UHN
V
Η u I
CD-Ser) 5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo fCys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NHa (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val--Cys]-Trp-NH2
•Λ-NH °
D-Nal-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-Nfh
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-Nfo
D-Phe-cyklo[Cys-(3-brom-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-Nlh
Τγ o T (Doc) 2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nfo (Doc) 3-o-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
-21 CZ 305160 B6
Hk^ >
HN
H k^ >
ýY •ž^NH °
HN
o' · H k^ >
ρΎ
VNH 0 (Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 (Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lya-Thr-Cys]-Thr-NHí (D-Ser) s-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser) io-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-Nfh
* D_Ser} s-Lys-D-Tyr-D-TyrO -cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cysj-Thr-NH2
O VH
D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-CysJ-Thr-^NHí
-22CZ 305160 B6
'ru v i
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Nal-NH;
-nh2
Π»
H .D-Phe-cyklo[Cys-(3-brom-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr <Doc}2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHj
J-V 0
H (Doc) j-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2
Kh 0
3'N o j
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-NH2
ΓΝ u j (Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr .-íA-yH 0 cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
(Doc) a-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-NH2
-23CZ 305160 B6
(D-Ser)j-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
(D-Ser) jo-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Phe-D-^Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-Nih (D-Ser) s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklofCys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-Nfa
D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
D-Phe-cyklo{Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
D-Phe-cyklo(Cys-(3-brom-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH?
v (Doc) 2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nfa
-24CZ 305160 B6
H k^ >
{CH )_q^x (Doc) 3-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-Nfo
ÁN 0
-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 ^q^x-íDoc) a-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
~NH ' (D-Ser) 5-Nle-D-Tyr-D-Ser\ o -cyklo[Cys-Phe-D“Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-NHí
(D-Ser) 10-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
(D-Ser) 5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
-25CZ 305160 B6
Ri
IV o 7' “Uz >
D-Nal-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NIfe
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
0' ?r ιΓΊγ
D-Phe-cyklo[Cys-(3-brom-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
(Doc)2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
— (Doc) j-D-Phe-cykloECys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NHí
Doc-Nle-D’Tyr-D-Ser \ 0 r-NH cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-Nfh
—(Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyrjí O -cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-Níh .γ ofy
(Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-Nf?2
-26CZ 305160 B6
D-Ser) s-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NHj
(D-Ser) jo-Lys-D-Tyr-D-Tyr1 H O -cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cy3]-Thr-NH2 . N
(D’Ser) 5-Lys-D-Tyr-D-TyrY O -cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysJ-Thr-NH2
IJ «A kz >
(CH^J—' D_Phe-cy,ílofCys-Phe“D-Trp_I‘ys_Thr Cy3) -Thr-ol
(Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2
3-D”Phe“cykl° [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -TrpNH2
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
-27CZ 305160 B6
(Doc) 2 - L y S - D- Ty r - D- T y r -cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2 (Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2
μ π
A
Q —... (D-Ser Js-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2
'NH 1 D-Ser) 5-Lys-D-Tyr-D-Tyr*ι O -cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2
sv>
D-Phe-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol
(Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
-28CZ 305160 B6
H
(Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D—Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NHí
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 (Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 (Doc) 3-Lys-D~Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
H
(D-Ser) s-Nle-D-Tyr-D- Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NHz
(D-Ser) 5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cya-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
D-Phe-cyklo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysJ-Thr-ol
-29CZ 305160 B6
(Doc> 3-D-Phe-cyklo f Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol .íkNu °
T-< 0 k^ nh2
Ογ (Doc) 3-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NH2
O+SH °
V
N U Γ (CHA— °γ Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys) -TrpNHj
Ν>·(ΟΗΛ-Ογ (Doc) s-Lys-D-Tyr-D-Tyr . » o+« ° v >
cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NHj
i M ” j x(Cfy,-~° γ < D°c) 3-Dys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
^(CHJj-θγ (D-Ser) s-Nle-D-Tyr-D-SerkNH ° -cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Trp-NH3 rfj- o i k^ >
-30CZ 305160 B6
IN u -j (CH21—(D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-Nfb
D-Nal-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys ]-Thr-NH2
uCH.k-^-^/tCH^^-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Nal-NHí * T
IN w Ί
D-Phe-cyklo[Cys- (3-brom-Tyr) -D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-Nfh .» /'r °
H ^(CHj)—{Doc) 2-P-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-Nfh i—ΰ UCHj^U-(Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 «γ
^CHjj_(ú^(CHi)r^~Doc-Nle-D-Tyr-D-SerO -cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NHs
(CH,),I N v T (Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
-31 CZ 305160 B6
(Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyrh O -cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
(D_ser) s-Nle-D-Tyr-D-SarV li
Xlnj O -cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 i N u </Η
Ν'
A
í)r^-(D-£ xlCHjJrN^íCHjlr“-' (D-Ser) i0-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
O (D-Ser) 5-Lys-D-Tyr-D-Tyr
A
-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
^Chy,—D-Phe-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysI -Thr-ol
'NH
A ^•(ΟΗ,ΪΓ-β-χ,ζΑ^Ά— (Doc) 3-D-Phe-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol
L . o
*
D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-Nfo t Ύ 0Áy °
-32CZ 305160 B6
-NH2
-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Trp-NH2
j-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NHj
-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys} -Trp-l)H2 (D-Ser) 5-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-Nfo
N υ Ί j o_ger) s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2
^(CH2)—Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys] , θ -Thr (Bzl) -Tyr-NH2
TNT O'
-33CZ 305160 B6
« in v i py_Ν'^Ηΐ-Doc-Caeg-D-Phe-cyklo [D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys) -Thr(Bzl)-Tyr-NH2
-(Doc) 2-Caeg-D-Phe-cyklo [D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys] n^ η II i o -ThríBzD-Tyr-NHj
IY kx >
TY py Ν'Χγ| (Doc)3-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys] -Thr(Bzl)-Tyr-NH2
.z—κ—(Doc)4-Caeg-D-Phe-cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys] n^ÍCHi’3 H II I 0
-Thr(Bzl)-Tyr-NHí
(D-Ser) s-Nle-D-Tyr-D-Ser-Caeg-D-Phe1 O -cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr(Bzl)-Tyr-NH;
“kx >
x—jr— (D-Ser) s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-Caeg-D-PheO -cyklo(D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr(Bzl)-Tyr-NHí ™ Zy
Cykl°ICys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
I N /'V kx >
-34CZ 305160 B6
(CH Doc-cyklo [Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys] -NH2
NX S o
J
I N o |
U> >
M..py,-[Cr
(Doc) 2-cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 (Doc) 3-cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
HN
O
JLN^-(cN2fe~N JJ— IDoc)2~Lys-D·
I 0
IV cCflH
1^ >
-D-Tyr-D-Tyrcyklo(Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
cyklo [Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys] -NH2 ,k-
H W
NH (CHjjjj— Doc^cy^tofCys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys] -NH2 N-'' ’ H o
'NH H (Doc) 2-cyklo(Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2 ^N
HN
^(CH2,_NZV·(Doc) 3-cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys] -NH2 Ν'' 2 H o ,Ai rv
-35 CZ 305160 B6
Μ υ ι /Wrifr ‘Doc! 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr° -cyklo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp-Lys-Thr~Phe-Cys]-NH2
H k/
L·
Doc-D-Phe~cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysJ-Thr-ol (Doc} 2-D-Fhe-cyklo[Cy3-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
nr Hk/ (Doc) <-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol
Bk^
H ^_zDoc-Nle-D-Tyr-D-SerO -cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol
k/ H - - Ly3-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
.(D-Ser) 5-Lys-D-Tyr-D-Tyr5Ύ
O -cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol
-36CZ 305160 B6
,, ί ιο-Lys-D-Tyr-D-TyrHN. / | J o -cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol aV
^2— (Doc) 4-D-Phe-cyklo [Cys-
Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
—Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
—Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
—-(D-SerU-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysJ-Thr-ol
-37CZ 305160 B6
k — (D-Ser) io-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol
kz
Η B— AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol
B
Jí—Doc-D-Phe-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys ] -Thr-ol kz-
H —'(Doc) 2-D-Phe-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol o
Jí—(Doc) 4-D-Phe-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol ‘kz
kz
H Jj—ooc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
O
HN
H JI— Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol '0 kz
v/
JI—(D-Ser)s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol kz
-38CZ 305160 B6
(D-Ser) io-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
k^ 14 JI— AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys J -Thr-ol o O
H Doc-D-phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cya]-Thr-ol
K
H JL— (Doc) 2-D-Phe-cyklo[Cys-Phe—D-Trp-Lys-Thr-CysJ-Thr-ol
HN
O n
JI—(Doc) 4-D-Phe-cyklo (Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
k/
O o
Jú^s^JI— Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol
-39CZ 305160 B6
Bt^· o w
Λχ^Λ- (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo fCys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol
-40CZ 305160 B6
^(CH1),'Nz^íp· Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol oAjlH
(Do°>2-D-Phe-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-ol
A-nh °
-4CHik~j4ZS^p (°0°) «-D_Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol 1 °
TnDoc-Nle-D-Tyr-D-Ser1 O -cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
JCH2)3-N'Z'^- Lys-D-Tyr-D-Tyr1 O -cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol
-41 CZ 305160 B6
(D-Ser) j-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-ol
I °
V >
(D-Ser) io-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo (Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
”k/
D-Phe-cyklo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-Nlh
Hk/
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
-42CZ 305160 B6
Η I H ^^^xDoc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NHí
--- Hk/
•Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2 H k/
L·
HN
1 xAEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cya]~Thr~NH2
S Jf
ΑΕΡΑ = 4-(2-aminoethyl)-l-karboxymethylpiperazin
^,(CH2)j-N'Z^j“ D-Phe-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NHj
HN
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NHj
N u Ί kx >
(CH (Doc) 2-D-Phe-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2 (DoOí-D-Phe-cyklofCys-Phe-D-Trp-Lys-Val-CysJThr-NH2
-43CZ 305160 B6
n^(ch2>3 f 0
N (Doc) 4-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-NHí
(CH,),-«Ύ
Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-Nfh
^-(CHJ, jfY
L 0
Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-Nfh
(D-Ser) s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Τί<
CZ /
H V
AEPA-D-Phe-cyklo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NIh
L· t! A /(Doc) í-D-Phe-cyklofCys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 o
H ^^/AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHj 3 if o
-44CZ 305160 B6
kx o
JI—-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr(sloučenina C)
NH2
k/ □ o — D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2
H JI — (Doc) «-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
HN H Hk/
HN
— AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-'.
NH2 k/
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
-45 CZ 305160 B6
n L·-
(DocU-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Níh
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)4-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHí
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH;
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Doc-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2, !f(CHj)l HO 4 x n i sloučenina D . N
HN
,™, 1_w'z^Tr-(Doc) 4-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-Nfo N'’{C Í ’ β H
Ί'Ν>
r»— D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH;
O
-46CZ 305160 B6
(CH AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NIh
Cz >
h:
A N Μ Ί
Cz >
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr
-nh2
H ^Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ΝΗϊ s Π
L· (Doc) 4-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-Nfb
L· . ϊ Λ >-.AEPA-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
Cz
D JL ϊ Λ ^^χ-ÁEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-NHz “s γ
N V , “Cz zJ t^zz^gX^z- Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-Nfo .Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-Nfb
-47CZ 305160 B6
CSV
tr (Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-Nfo
AEPA-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NHj
AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr~NH2 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V jiném ztělesnění tento vynález věnuje pozornost sloučenině podle vzorce:
AEPA-D-Nal-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
-48CZ 305160 B6
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHj
Doc-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
(Doc) 2-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
g^X^' (Doc) a-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-títh (Doc) 4-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nlh g^X^ (Doc) s-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 O (Doc) s-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 ,θ^Χ^-· (ΑΕΡΑ) 2-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2
-49CZ 305160 B6
Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nfo
I ni
(Doc) 3-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NEb
(Doc) 4-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHz
g^^X( Doc) 5-AEPA-Lys-D-Tyr-D-TyrO -cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHs
-50CZ 305160 B6
(Doc) s-AEPA-Lys-D-Tyr-D-TyrL·
-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thf-NHj
(Doc) 2- (ΑΕΡΑ) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHi
(ΑΕΡΑ) 2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHa
(Doc) 2-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NHj
-51 CZ 305160 B6
V
(Doc) 4-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NHj
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 (Doc) 2-D-Phe-cyklo[Cys- (3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NH2
H V (Doc) 3-D-Phe-cyklo(Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 (Doc) «-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
AEPA-D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
ΑΕΡΑ-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NH2
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
-52CZ 305160 B6
Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-53 CZ 305160 B6
AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHž
Doc-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 (Doc) j-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHj (Doc) 3-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NK2 (Doc) 4-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHj (Doc) 5-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH?
í Doc) e-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH?
-54CZ 305160 B6
''V^(Doc) 2- (ΑΕΡΑ) 2-Lys-D-Tyr-D-TyxO -cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-Nfo
(Doc)2-AEPA-D-Phe-cyklofCys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-CysJ-Thr-Nfo (Doc) «-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-(3-j od-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-Nfo
Doc-D-Phe-cyklo(Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-Nfo
-55CZ 305160 B6 (Doc) 2-D-Phe-cyklo [Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys ] -Thr-NHj
(Doc) j-D-Phe-cyklo [Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NHí s^-\_/(Doc) (-D-Phe-cyklo [Cys- (3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NHs
Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHí
(Doc)í-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cykloECys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH?
-56CZ 305160 B6 (Doc) s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NHj
(Doc) g-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHj
Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] —Thr-NH;
(Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHí
(Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHí
HN
(Doc) i-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH?
(Doc) s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH?
-57CZ 305160 B6 (Doc)s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nfh (Doc) 2-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nih {Doc) (-D-Phe-cyklo [ Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys ] -Thr-Nfb (Doc) 5-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NIh (DocJe-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NIh (Doc) io-D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysJ -Thr-NH.)
-58CZ 305160 B6
(Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHz (Doc) 4-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHz
(Doc} 5-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHz (Doc) 6-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHz
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-Níte
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
-59CZ 305160 B6
i °
D-Phe~cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrO »H2
HN
Lj I β
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Η I u
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Ní
Nik h 2 5?
|J ^^^AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2 0
Doc-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHj (Doc)2-AEPA-D-Phe~cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-Nth (Doc)4-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nřfr (ΑΕΡΑ) z-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2
-60CZ 305160 B6
O
H
Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHí
AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHí
Doc-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHí (Doc) 2-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHí
(Doc) 3-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc) t-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc) 5-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
-61 CZ 305160 B6
H
M»l
(Doc) e-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NH2 (Doc) 2- (ΑΕΡΑ) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-Nřh (ΑΕΡΑ) 2-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHz
H
Βγ'ύλ.
O
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-CysI-Thr-NHí
D-Phe-cykio[Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr~NH2
Doc-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-NHj (Doc) 2-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-(3-j od-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
-62CZ 305160 B6
..IU^N\kk (Doc) «-AEFA-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-Nih
HN
>ÍL-Doc-D-Phe-cyklo [Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-CysJ -Thr-NH2 O
• (Qoc) j-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
I υ
N-1/Nxkk(Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NJh
II o
Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NíÍ2
,..N yNxJk (Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-Nřfc O
-63CZ 305160 B6
(Doc) 3~Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH
h ti JL ''ν'Χ. (doc)(-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH O
H 1 1
Doc) 5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH; O
Β Ň I N-~Z (Doc) 6-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2
.ΗγΊΛ „ i Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-Nfe Ó
(Doc) (-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-Nfo (Doc) s-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-N% (Doc) t-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHí
-64CZ 305160 B6
(Doc) io-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
AEPA-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
AEPA-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
AEPA-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]
-Thr-NH2
S'Y
AEPA-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
-65 CZ 305160 B6
Aepa-Aepa-D-Pbe-cykloíCys-(3-lodo-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-CysJ-Thr-NH2
Aepa-Aepa-D-Phe-cytóo[Cys-Tyr-D-Tip-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Vynález se dále týká použití účinného množství sloučeniny podle obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro vyvolání agonistického účinku receptoru dopaminu u pacienta. Ve výhodném provedení je sloučenina vybrána ze sloučenin zde specificky popsaných.
Dále se vynález týká použití účinného množství sloučeniny podle obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro vyvolání agonistického účinku receptoru somatostatinu u pacienta. Ve výhodném provedení je sloučenina vybrána ze sloučeniny zde podrobně popsaných.
Dále se vynález týká použití účinného množství sloučeniny podle obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro současné vyvolání jak agonistického účinku receptoru dopaminu, tak agonistického účinku receptoru somatostatinu u pacienta. Ve výhodném provedení je sloučenina vybrána ze sloučeniny zde podrobně popsaných.
Dále se vynález týká farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné množství sloučeniny podle obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič. Ve výhodném provedení je sloučenina vybrána ze sloučenin zde podrobně popsaných.
-66CZ 305160 B6
Vynález se dále týká použití terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo obecného vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení nemoci nebo stavu u pacienta, kde tato nemoc je vybrána ze seznamu, který zahrnuje rakovinu plic, gliom, anorexii, hypotyreózu, hyperaldosteronismus, proliferaci H. pylori, akromegalii, restenózu, Crohnovu nemoc, systemickou sklerózu, externí a interní pankreatické pseudocysty a ascites, VlPomii, nesidioblastomii, hyperinsulinizmus gastrinomii, syndrom Zollinger-Ellison, diarea, diarea spojenou s AIDS, diarea spojenou s chemoterapií, sklerodém, dráždivé onemocnění střev, pankreatitidu, malé střevní obstrukce, gastroesofagální reflux, duodenogastrický reflux, Cushingovu nemoc, gonadotropinomii, hyperparatyreidism, Gravesovu nemoc, diabetickou neuropatii, Pagetovu nemoc, polycystickou nemoc vaječníků, rakovinu štítné žlázy, psoriázu, hepatom, leukémii, meningiom, rakovinné kachexie, ortostatické hypotenze, postprandiální hypotenze, záchvaty úzkosti, adenomy vylučující růstový hormon (GH), akromegalii, adenomy vylučující tyreostimulační hormon (TSH), adenomy vylučující prolaktin, inzulom, glaukogonom, cukrovku, hyperlipidemii, necitlivost vůči insulinu, syndrom X, angiopatii, retinopatii, Dawnův fenomén, nefropatii, sekrece žaludeční kyseliny, peptické vředy, enterokutání píštěle, pankreatikokutání píštěle, dumping syndromu, syndrom vodové stolice, pankreatitidu, nádory vylučující gastrointestinální hormon, angiogenezi, artritidu, odmítnutí aloštěpu, krvácení z cévního štěpu, portálové hypertentze, gastrointestinální krvácení, obezitu a předávkování opiáty. Ve výhodném provedení je sloučenina vybrána ze sloučenin zde podrobně popsaných. Ve výhodnějším ztělesnění vynálezu je uvedenou nemocí nebo stavem akromegalie.
Ve zvláště výhodném provedení je sloučenina vybrána ze seznamu sloučenin, který zahrnuje ze seznamu sloučenin některou sloučeninu A až do sloučeniny K nebo, který zahrnuje ze seznamu sloučenin některou sloučeninu od příkladu L do příkladu V, jak jsou popsány níže pod nadpisem „Syntéza chimérických somatostatin-dopaminových sloučenin“.
Dále se vynález týká agonisty dopaminu obecného vzorce I nebo obecného vzorce II, ve kterém je analog somatostatinu „z“ nahrazen částicí obsahující skupiny -H-, -OH, (Ci-C6)alkoxy, arylalkoxy (např. benzylem, substituovaným benzylem a podobně), -NH2, -NR9R10, kde R9 a R10 mají význam podle popisu ve vzorci II. Ve výhodném provedení je uvedený agonista dopaminu vybrán ze složek dopaminové části chimérických dopamin-somatostatinových sloučenin zde popsaných nebo z její farmaceuticky přijatelné soli. V nej výhodnějším zobrazení tohoto aspektu je uvedeným dopaminovým agonistou:
OH
CH3
-67CZ 305160 B6 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
Dále následuje podrobný popis vynálezu.
Věří se, že odborník v oboru může na základě zde uvedeného popisu využít předkládaný vynález v jeho nejplnějším rozsahu. Následující specifická ztělesnění jsou proto konstruována pouze jako ilustrace tohoto vynálezu a jejich konstrukce není zamýšlena jako omezení plného rozsahu tohoto vynálezu.
Pokud není uvedeno jinak, všechny zde použité technické a vědecké termíny mají stejný význam jako běžně chápaný odborníkem v oboru do kterého tento vynález patří. Také všechny publikace, patentové přihlášky, patenty ajiné odkazy zde zmíněné jsou zahrnuty formou odkazů, každý ve své úplnosti.
Byly izolovány různé receptory somatostatinu (SSTR's) např. SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 a SSTR-5. Takže agonistou somatostatinu může být jeden nebo více agonistů SSTR-1, agonistů SSTR-2, agonistů SSTR-3, agonistů SSTR-4 nebo agonistů SSTR-5. To co je míněno např. agonistou receptoru somatostatinu typu-2 (tj. agonistou SSTR-2) je sloučenina, která má vysokou vazebnou afinitu (např. Kj menší než 100 nM nebo výhodně menší než 10 nM nebo menší než 1 nM) pro SSTR-2 (např. jak je stanoveno pomocí zkoušky vázání receptoru popsané dále). To co je míněno např. agonistou selektivního receptoru somatostatinu typu-2 je agonista receptoru somatostatinu typu-2, který má vyšší vazebnou afinitu (tj. nižší K;) pro SSTR-2 než pro jakýkoliv jiný receptor somatostatinu.
V jednom ztělesnění je agonistou SSTR-2 také selektivní agonista SSTR-2. Příklady agonistů SSTR-2, které mohou být použity v praktickém provedení předkládaného vynálezu zahrnují, ale nejsou omezeny na:
D-Nal-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2;
cyklo [T ic-Tyr-D-T rp-Lys-Abu-Phe];
4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinylacetyl-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-ThrNH2; a
4-(2-hydroxyethy 1)-1 -piperazin-2-ethansulfony 1-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-T rp-Ly s-AbuCys]-Thr-NH2.
Dalšími příklady agonistů somatostatinu jsou ty, které jsou kryté vzorcem nebo ty, které jsou výslovně uvedeny v níže uvedených publikacích, z nichž každá je zde zahrnuta formou odkazu ve své celistvosti.
Evropská přihláška EP 0 505 680,
Van Binst G. a kol., Peptide Research, 5, 8 (1992),
Horvath A. a kol., abstrakt, „Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity“, 22. Evropské sympozium o peptidech (22nd European peptide Sympozium), 13. až 19. září 1992, Interlaken, Švýcarsko,
PCT přihláška WO 91/09 056 (1991),
Evropská patentová přihláška EP 0 363 589 A2 (1990), patent US 4 904 642 (1990), patent US 4 871 717(1989), patent US 4 853 371 (1989), patent US 4 725 577(1988), patent US 4 684 620 (1987), patent US 4 650 787(1987),
-68CZ 305160 B6 patent US 4 603 120(1986), patent US 4 585 755 (1986),
Evropská patentová přihláška EP-A 0 203 031 A2 (1986), patent US 4 522 813 (1985), patent US 4 486 415 (1984), patent US 4 485 101 (1984), patent US 4 435 385 (1984), patent US 4 395 403 (1983), patent US 4 369 179(1983), patent US 4 360 516 (1982), patent US 4 358 439 (1992), patent US 4 328 214 (1982), patent US 4 316 890 (1982), patent US 4 310 518 (1982), patent US 4 291 022(1981), patent US 4 238 481 (1980), patent US 4 235 886(1980), patent US 4 224 199(1980), patent US 4 211 693 (1980), patent US 4 190 648(1980), patent US 4 146 612 (1979), patent US 4 133 782(1979), patent US 4 506 339(1996), patent US 4 261 885(1981), patent US 4 728 638(1988), patent US 4 282 143(1981), patent US 4 215 039(1980), patent US 4 209 426 (1980), patent US 4 190 575(1980),
Evropský patent EP 0 389 180 (1990),
Evropská patentová přihláška EP-A 0 505 680 (1982), Evropská patentová přihláška EP-A 0 083 305 (1982), Evropská patentová přihláška EP-A 0 030 920 (1980), PCT přihláška WO 88/05 052 (1988),
PCT přihláška WO 90/12 811 (1990),
PCT přihláška WO 97/01 579 (1997),
PCT přihláška WO 91/18 016 (1991),
Přihláška spojeného království GB 2 095 261 (1981) a Francouzská patentová přihláška FR 2 522 655 (1983).
Věnujme pozornost tomu, že pro všechny zde popsané agonisty somatostatinu, představuje každý zbytek aminokyseliny obecný strukturální vzorec -NH-C(R)H-CO-, ve kterém R je vedlejším řetězcem (např. CH3 pro Ala). Cáry mezi zbytky aminokyselin představují peptidové vazby, které spojují aminokyseliny. Také, kde je zbytek aminokyseliny opticky aktivní, je to L-forma konfigurace, která je myšlena, pokud není výslovně označena D-forma. Pro jasnost, disulfidové
-69CZ 305160 B6 vazby (např. disulfidový můstek), které existují mezi dvěma volnými thioly ze zbytků Cys nejsou zobrazeny. Zkratky běžných aminokyselin jsou v souladu s doporučeními IUPAC-IUB.
Příklady uskutečnění vynálezu
Syntéza agonistů somatostatinu
Způsoby pro syntézu agonistů peptidu somatostatinu jsou dobře doloženy a nacházejí se v rámci schopností odborníka v oboru. Například se peptidy syntetizují na Rinkově amidu pryskyřice MBHA (4-2',4'-dimethoxyfenyl-Fmoc-aminomethyl)-fenoxyacetamidonorleucin-pryskyřice MBHA), přičemž se používá standardní protokol v pevné fázi z chemie Fmoc. Peptid-pryskyřice s volnými aminofunkcemi na N-konci se potom zpracovává s odpovídající sloučeninou, která obsahuje dopaminovou část. Finální produkt se odštěpí od pryskyřice pomocí směsi TFA/voda/triisopropylsilan (TIS).
Například syntéza H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2, se může provést podle následujícího protokolu uvedeného v příkladu 1 Evropské patentové přihlášky EP 0 395 417 Al. Tato syntéza agonistů somatostatinu se substituovaným N-koncem se může provést například sledováním postupu z protokolu uvedeného v PCT publikaci WO 88/02 756, PCT publikaci WO 94/04 752 a/nebo Evropské patentové přihlášce EP 0 329 295.
Peptidy se mohou cyklizovat za použití roztoku jodu v směsi MeOH/voda a čistit preparativní vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii s reverzními fázemi na C-18, přičemž se používají pufry acetonitril-0,1 % TFA/voda-0,1 % TFA. Homogenita se posuzuje analytickou vysoceúčinnou kapalinovou chromatografii a hmotnostní spektrometrií a stanoví se, že je pro každý peptid větší než 95 %.
Jisté aminokyseliny, které nejsou běžné se kupují od následujících dodavatelů: Fmoc-Doc-OH a Fmoc-AEPA se zakoupila od společnosti Chem-Impex International, lne. (Wood Dále, IL, USA). Fmoc-Caeg(Bhoc)-OH se zakoupila od PerSeptive Biosystems (Framingham, MA, USA). Bhoc je označením pro benzhydryloxykarbonyl.
Syntéza agonistů somatostatinu
Způsoby pro syntézu četných agonistů dopaminu jsou také dobře doloženy a nacházejí se v rámci schopností odborníka v oboru. Další postupy syntézy se poskytují v následujících reakčních schématech a příkladech.
OH
OH
H
70CZ 305160 B6
Schéma 1
Schéma 2
Schéma 3
11
-71 CZ 305160 B6
Schéma 7
-72CZ 305160 B6
Schéma 8 “V
1)Boc2O/DCM
R5NCS
2) Ac2O/bázě
3) 50% TFA 'V DCM
Schéma 9 'V
1) BOC20/DCM HjN
R5NCS
H
R5 —N
2) Ac2O/lbáz'á)
3) 50% TFA v’DČM
-73 CZ 305160 B6
Schéma 10
1)6oc2O/DCM
2) ΜθΟΗ/DIC/DMAP/pyrídln nebo BenzyiOHffilC/DMAP/pyridln
3) 50% TFA v DCM ,ΟΗ,οτΒζΙ _ R5-~N^& JI xCR,orBzl v ° Ί^Γ Y M °
HgO „R5
HN „R5
HN θ^Ν-υ’η^θ'ΌΗ,οτΒζΙ
J O O'
R5—N=N
O ^Λθ.ΟΗ,οτ
Bzl
H hydxoiý2a nebo enzymatická h. b1“ (např. esterázou) nebo katalytická redukce
teplo
(viz schéma II)
Schéma 11
-74CZ 305160 B6
Schéma 12
Schéma 13
-75CZ 305160 B6
Schéma 15 ,R5 XR5
HN
ÁxXf
HN
1) Br{CH)2-CO2Bzl
2) [HJ
Schéma I
Lysargol
Dihydroiysergol
R COCUpyitóín~DMAP (CAT)
-76CZ 305160 B6
Podobně pro sloučeniny 6, 7 a
12,
-77CZ 305160 B6
Schéma II
NH2 X(CH2)nN (viz postup syntézy sloučeniny K)
NH.
oc
-R
O
R'NCS
^OC
R* N=C=N'x^(cÍL)^Ň—R /\/
O' .NH Wn
1. H* /-wyT'0H
N^.-NR R„.
O
2. X CH COR4
3. R NCO
4. (H ], nebo enzymatická hydrolýza (např. esterázou)
(II) kde R” a R' jsou, nezávisle, 5
H nebo Ci-C4 alkyl
-78CZ 305160 B6
Schéma III
c.h2oh
CH2NH2 CO(CH2)p-CO2H 'N-R
(III)
CH,NH,
1. MsCL-pyridln
2.
-79CZ 305160 B6
Schéma IV
CH2S(CH2)n-CO2H +
částečně bráněný somatostatin nebo částečně nebráněný derivát somatostatinu
1. Kondenzace CH2S (CH2)n-CO-: somatostatin/derivát
2. Deblokace (ze scbéma I)
(»0
(ii) částečné bráněný somatostatin nebo částečně nebráněný derivát somatostatinu
1. Kondenzace
somatostatin/derivát . O
2. Deblokace / p(CH2)m .Ν'-γ^'-'-ΝΗ R %Z o
-80CZ 305160 B6
Schéma V
CH2NH CO(CH2)p-COzH
částečně' nebo nebráněný somatostatin nebo derivát somatostatinu (* např. bránění pouze Lys vedlejšího řetězce)
Kondenzace 2. Deblokace
Schéma VI
-81 CZ 305160 B6
Syntéza somatostatin-dopaminových chimérických sloučenin
Chimérické somatostatin-dopaminové sloučeniny se mohou syntetizovat podle následujících reakčních schémat a příkladů. Výchozí látka a meziprodukty pro sloučeniny (I), (II) a (III), které jsou zobrazené v schématu I, II a III, jsou průmyslově dostupné nebo se připravují podle literatury: Pharmazie, 39, 537 (1984); soubor Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1966); Helv. Chim. Acta, 32, 1947 (1949); USP 5 097 031; USP3 901 894; EP 0003667; USP 4 526 892. Syntéza peptidů je v možnostech odborníka v oboru a v každém případě je snadno dostupná v literatuře. Viz např. Stewart a kol., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical, 2. vydání v 1984; G. A. Grant. Syntetic peptide, WH., Freenand Co., New York, 1992; M. Bodenszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Spring Venlag, N. Y., 1984.
Příprava sloučeniny A (Doc) j-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHj
Sloučenina B (3 ekv.) se smíchá s H-(Doc)3-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr-(tBu)-D-Trp(Boc)-AbuCys(Acm)-Thr(tBu)-Rinkův amid MBHA pryskyřice (1 ekv.), HBTU (2,9 ekv.), HOBt (3,0 ekv.) a DIEA (6 ekv.) v DMF. Směs se protřepává při teplotě místnosti 4 hodiny. Pryskyřice se promyje DMF a DCM a suší se za sníženého tlaku do sucha. Suchá pryskyřice se zpracovává se směsí TFA/TIS/voda (92/5/3, objem/objem) 1 hodinu při teplotě místnosti. Tento roztok se filtruje a koncentruje odpařením. Do koncentrovaného roztoku se přidá studený ether. Sraženina se jímá a rozpouští v rozpouštědlovém systému voda-methanol. K tomuto roztoku se přidává roztok jodu v methanolu dokud se neobjeví hnědé zabarvení. Roztok potom nechá stát při teplotě místnosti 1 hodinu. K roztoku se přidává vodný roztok Na2S2O3 dokud hnědé zabarvení nezmizí. Výsledný roztok se čistí za použití preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzními fázemi C-18, eluované lineárním gradientem pufr A (1 % TFA ve vodě)/pufr Β (1 % TFA v CH3CN). Frakce se kontrolují analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Frakce obsahující čistou požadovanou sloučeninu se měří za použití hmotnostního spektrometru vybaveného elektrosprayem.
Příprava sloučeniny B
EHPhe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nfe
Sloučenina 12, kde Ri je n-propyl, (1,5 ekv.), se smíchá s H-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-Rinkův amid MBHA pryskyřice (1 ekv.) a DIEA (2 ekv.) v DMF. Směs se protřepává při teplotě místnosti 5 hodin. Pryskyřice se promyje DMF a DCM a suší se za sníženého tlaku do sucha. Suchá pryskyřice se zpracovává se směsí TFA/TIS/voda (92/5/3, objem/objem) 1 hodinu při teplotě místnosti. Tento roztok se filtruje a koncentruje odpařením. Do koncentrovaného roztoku se přidá studený ether. Sraženina se jímá a rozpouští v rozpouštědlovém systému voda-methanol. K tomuto roztoku se přidává roztok jodu v methanolu dokud se neobjeví hnědé zabarvení. Roztok se potom nechá stát při teplotě místnosti 1 hodinu. K roztoku se přidává vodný roztok Na2S2O3 dokud hnědé zabarvení nezmizí. Výsledný roztok se čistí za použití preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzními
-82CZ 305160 B6 fázemi C-18, eluované lineárním gradientem pufr A (1 % TFA ve vodě)/pufr Β (1 % TFA v CH3CN). Frakce se kontrolují analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Frakce obsahující čistou požadovanou sloučeninu se měří za použití hmotnostního spektrometru vybaveného elektrosprayem.
Příprava sloučeniny C
AEPA-D-Phs-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nfo
Sloučenina 11, kde Ri je n-propyl, (1,5 ekv.), se smíchá s H-AEPA-D-Phe-Cys(Acm)Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-Rinkův amid MBHA piyskyřice (1 ekv.) a DIEA (2 ekv.) v DMF. Směs se protřepává při teplotě místnosti 5 hodin. Pryskyřice se promyje DMF a DCM a suší se za sníženého tlaku do sucha. Suchá pryskyřice se zpracovává se směsí TFA/TIS/voda (92/5/3, objem/objem) 1 hodinu při teplotě místnosti. Tento roztok se filtruje a koncentruje odpařením. Do koncentrovaného roztoku se přidá studený ether. Sraženina se jímá a rozpouští v rozpouštědlovém systému voda-methanol. K tomuto roztoku se přidává roztok jodu v methanolu dokud se neobjeví hnědé zabarvení. Roztok se potom nechá stát při teplotě místnosti 1 hodinu. K roztoku se přidává vodný roztok Na2S2O3 dokud hnědé zabarvení nezmizí. Výsledný roztok se čistí za použití preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografíe s reverzními fázemi C-18, eluované lineárním gradientem pufr A (1 % TFA ve vodě)/pufr Β (1 % TFA v CH3CN). Frakce se kontrolují analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Frakce obsahující čistou požadovanou sloučeninu se měří za použití hmotnostního spektrometru vybaveného elektrosprayem.
Příprava sloučeniny D
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Sloučenina 25 (3 ekv.) se smíchá s H-Doc-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-AbuCys(Acm)-Thr(tBu)-Rinkův amid MBHA pryskyřice (1 ekv.) a HBTU (2,9 ekv.), HOBt (3,0 ekv.) a DIEA (6 ekv.) v DMF. Směs se protřepává při teplotě místnosti 4 hodiny. Pryskyřice se promyje DMF a DCM a suší se za sníženého tlaku do sucha. Suchá pryskyřice se zpracovává se směsí TFA/TIS/voda (92/5/3, objem/objem) 1 hodinu při teplotě místnosti. Tento roztok se filtruje a koncentruje odpařením. Do koncentrovaného roztoku se přidá studený ether. Sraženina se jímá a rozpouští v rozpouštědlovém systému voda-methanol. K tomuto roztoku se přidává roztok jodu v methanolu dokud se neobjeví hnědé zabarvení. Roztok se potom nechá stát při teplotě místnosti 1 hodinu. K roztoku se přidává vodný roztok Na2S2O3 dokud hnědé zabarvení nezmizí. Výsledný roztok se čistí za použití preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografíe s reverzními fázemi C-18, eluované lineárním gradientem pufr A (1 % TFA ve vodě)/pufr Β (1 % TFA v CH3CN). Frakce se kontrolují analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Frakce obsahující čistou požadovanou sloučeninu se měří za použití hmotnostního spektrometru vybaveného elektrosprayem.
-83 CZ 305160 B6
Příprava sloučeniny E
H
H (D-Ser)5-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NHí
Sloučenina 26 (3 ekv.) se smíchá s H-(D-Ser-(tBu))5-Fys(Doc)-D-Tyr(tBu)-D-TyrCys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Acm)-Trp(Boc)-Rinkův amid MBHA pryskyřice (1 ekv.), HBTU (2,9 ekv.), HOBt (3,0 ekv.) a D1EA (6 ekv.) v DMF. Směs se protřepává při teplotě místnosti 4 hodiny. Pryskyřice se promyje DMF a DCM a suší se za sníženého tlaku do sucha. Suchá pryskyřice se zpracovává se směsí TFA/TIS/voda (92/5/3, objem/objem) 1 hodinu při teplotě místnosti. Tento roztok se filtruje a koncentruje odpařením. Do koncentrovaného roztoku se přidá studený ether. Sraženina se jímá a rozpouští v rozpouštědlovém systému voda-methanol. K tomuto roztoku se přidává roztok jodu v methanolu dokud se neobjeví hnědé zabarvení. Roztok se potom nechá stát při teplotě místnosti 1 hodinu. K roztoku se přidává vodný roztok Na2S2O3 dokud hnědé zabarvení nezmizí. Výsledný roztok se čistí za použití preparativní vysokoúčinné kapalinové chromatografie s reverzními fázemi C-l 8, eluované lineárním gradientem pufr A (1 % TFA ve vodě)/pufř Β (1 % TFA v CH3CN). Frakce se kontrolují analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Frakce obsahující čistou požadovanou sloučeninu se spojí a lyofilizují do sucha. Molekulární hmotnost sloučeniny se měří za použití hmotnostního spektrometru vybaveného elektrosprayem.
Příprava sloučeniny F
Ethyl-(6-methyl-8[3-ergolinylmethyl)thioacetát
K roztoku dihydrolysergolu (240 mg) v 10 ml pyridinu se přidá 250 μΐ methansulfonylchloridu. Po míchání při teplotě místnosti po 2 hodiny se reakční směs nalije do 100 ml vody, která se potom extrahuje chloroformem (2x 20 ml). Organická vrstva se promyje vodou, potom se suší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu do sucha za získání 140 mg světle hnědé pevné látky. Další extrakcí z vodného roztoku po bazifikaci hydrogenuhličitanem sodným se získá dalších 100 mg produktu. Celkově 240 mg. Hmotnostní spektroskopie (elektrospray) 335,2 m/z.
Kroztoku zvýše uvedeného D-6-methyl-8fi-mesyloxymethylergolinu (140 mg) ve 3 ml dimethylformamidu se přidá práškový uhličitan draselný (150 mg), po kterém následuje 150 μΐ ethyl-2-merkaptoacetátu a směs se zahřívá při 40 °C po 2 hodiny v dusíkové atmosféře. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se potom suší (síranem hořečnatým) a po odpaření rozpouštědla se odparek podrobí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi chloroform:methanol (9:1) jako vyvíjecích rozpouštědel. Odpovídající díly se oddělí, extrahují se směsí chloroform-methanol a rozpouštědla se odpaří ve vakuu do sucha. Získá se světle hnědá pevná látka, 100 mg, hmotnostní spektrometrie (elektrospray) 359,2 m/z.
Příprava sloučeniny G
6-Methyl-8|3-ergolinylmethylthioacetyl-D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Fys-Abu-Cys)-ThrNH2
K roztoku kyseliny 6-methyl-8p-ergolinylmethylthiooctové (schéma I, sloučenina 7) (50 mg) a sloučeniny D-Phe-cyklo(Cys-Tyr(oBT)-D-Trp-Fys(Boc)-Abu-Cys)-Thr-NH2 (100 mg) při- 84CZ 305160 B6 pravené syntézou v pevné fázi za použití Fmoc chemie v 10 ml dimethylformamidu se přidá 200 mg EDC (hydrochlorid l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu), 100 mg HO AT (l-hydroxy-7-azabenzotriazol), po kterém následuje 200 μΐ diisopropylethylaminu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Těkavé látky se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se rozdělí mezi chloroform-methanol a roztok chloridu sodného. Organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se odparek podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě za použití směsi chloroform:methanol (85 : 15) jako vyvíjecích rozpouštědel. Odpovídající díly se oddělí, extrahují směsí chloroform-methanol a rozpouštědla se odpaří ve vakuu za získání 40 mg bráněného produktu. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) 1500,7 m/z.
Bráněný produkt se potom 30 minut zpracovává s 30% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu (10 ml) obsahujícím několik kapek triisopropylsilanu. Těkavé látky se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se čistí za použití vysoceúčinné kapalinové chromatografie na Cl8 a CH3CN/0,01% vodný roztok TFA, za získání 17 mg bílé pevné látky. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) 1344,8, 673,2 m/z.
Příprava sloučeniny H
Ethyl-(6-n-propyl-8|3-ergolinyl)methylthioacetát
Tato sloučenina se připravuje analogicky ke sloučenině F, přičemž se vychází z D-n-propyl-δβhydroxymethylergolinu, který se může připravit podle EP 000 667. Světležlutá pevná látka. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) 387,2 m/z.
Příprava sloučeniny I
Tato sloučenina se připravuje analogicky k sloučenině G, přičemž se vychází z kyseliny (6-npropyl-8|3-ergolinyl)methyloctové (schéma I, sloučenina 6, kde Ri = propyl a s = 1) a D-Phecyklo(Cys-Tyr(oBt)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys)-Thr-NH2. Bílá pevná látka. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) 1372,5, 687,3 m/z.
Příprava sloučeniny J
6-D-methyl-8J3-ergolinylmethylthiaminosukcinoyl-D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-AbuCys)-Thr-NH2
Tato sloučenina se připraví analogicky k sloučenině G, přičemž se vychází z 6—D—methyl-8(3— sukcinoylaminomethylergolinu a D-Phe-cyklo(Cys-Tyr(oBt)-D-Trp-Lys(Boc)-Abu-Cys)Thr-NH2. Bílá pevná látka. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) 1344,8, 673,2 m/z.
Příprava sloučeniny K
6-Allyl-8|3-(l-ethyl-(3-N-methyl-3-karbonylmethyl)aminopropylureidokarbonylergolin-DPhe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 tj. sloučeniny podle následující strukturního vzorce
D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NHi
-85CZ 305160 B6
A. l-[(6-allylergolin-8P-yl)karbonyl]-l-{3-[N-(ethoxykarbonyl)methyl,N-methyl]aminopropyl}-3-ethylmočovina tj. sloučenina podle následujícího strukturního vzorce
(1) 3,3-Boc,N-methylpropandiamin
K roztoku 3-N-methylpropandiaminu (1,8 g) v dichlormethanu (30 ml) se přidá bezvodý síran hořečnatý (5,5 gram, po kterém následuje benzaldehyd (2,3 g) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Po filtraci se filtrát zpracuje s (Boc)2 (4,3 g) a DMAP (0,35 g) a míchá se asi 1 hodinu. Tato směs se potom promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové, potom 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se suší síranem hořečnatým.
Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v ethanolu (50 ml), přidá se hydroxid paladnatý (Pd(OH)2) (600 mg), kyselina octová (1 ml) a cyklohexan (3 ml) a přes noc se provádí hydrogenace. Směs se filtruje přes vrstvu rozsivkové zeminy (celitu) a filtrát se odpařuje ve vakuu do sucha za získání 3,3-Boc,N-methylpropandiaminu, 2,3 g, jako bezbarvé kapaliny. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) = 189,1 m/z.
(2) 6-allyl-8|3-(3,3-Boc,N-methylammopropylkarbamoyl)ergolin
K roztoku kyseliny 6-allyldihydrolysergové (150 mg), připravené podle postupu popsaného v EP 0 003 667, a 3,3-Boc,N-methylpropandiaminu (150 mg) v DMF (5 ml) se přidá diisopropylethylamin (175 μΐ), po kterém následuje diethylkyanofosfonát (150 μΐ) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Těkavé látky se odstraní odpařením ve vakuu do sucha. Odparek se dělí mezi chloroform (CHCfi) a vodu. Organická vrstva se potom promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání 6-allyl-8(3-(3,3-Boc,N-methylaminopropylkarbamoyl)ergolinu.
(3) Sůl 6-allyl-8|3-(3-N-methylaminopropylkarbamoyl)ergolinu s kyselinou trifluoroctovou
6-allyl-8|3-(3,3-Boc,N-methylammopropylkarbamoyl)ergolin z předchozího kroku se 30 minut zpracovává s 30% kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu a těkavé látky se odstraní odpařením ve vakuu do sucha což poskytuje 250 mg soli 6-allyl-8|3-(3-N-methylaminopropylkarbamoyl)ergolinu s kyselinou trifluoroctovou. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) = 367,2 m/z (4) 6--allyl-8(3-(3-N-methyl,3-karbetoxyniethyl)ammopropylkarbamoylergolin
K roztoku soli 6-allyl-8[3-(3-N-methylaminopropylkarbamoyl)ergolinu s kyselinou trifluoroctovou (250 mg) a uhličitanu draselného (140 mg) v DMF (5 ml) se přidá ethylbromacetát (70 μΐ) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se odparek dělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se suší za použití síranu hořečnatého a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu za získání surového 6-allyl-8(3-(3-N-methyl,3-karbetoxymethyl)aminopropylkarbamoylergolinu (240 mg). Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) = 453,2 m/z.
-86CZ 305160 B6 (5) 6—A1 ly 1—8β—[ 1 -ethyl-(3-N-methyl-3-karbetoxymethyl)]aminopropylureidokarbonylergolin
6-Α1^1-8β-(3-Ν-Γη6ΐ^Ι-3Α3Λ6ί(^ηΊε1^Ι)3ΐτιίηορΓ(^^3Λ3ΐη(^ΐ6ΐ^ο1ϊη z předchozího kroku se rozpustí v toluenu (10 ml) a přidá se ethylisokyanát (3 ml). Směs se zahřívá pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře po 3 dny a po odpaření těkavých látek se odparek podrobí preparativní chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroform:methanol (19 : 1) jako vyvíjecích rozpouštědel. Odpovídající část se extrahuje směsí chloroform/methanol a rozpouštědla se odstraní odpařením ve vakuu za získání 6-allyl-8β-[l-ethyl-(3-N-methyl-3-karbetoxymethyl)]aminopropylureidokarbonylergolinu jako světle žluté viskózní látky (30 mg). Hmotnostní spektrometrie (elektrospray) = 524,3 m/z.
B. 6-Allyl-8β-[l-ethyl-(3-N-methyl-3-karbetoxymethyl)]aminopropylureidokarbonylergolin tj. sloučenina podle následujícího strukturního vzorce
K směsi 6-ally 1-8β-[l-ethyl-(3-N-methyl-3-karbetoxymethyl)]aminopropylureidokarbonylergolinu (520 mg) v 10 ml acetonu se přidá 15 ml 0,2M fosfátového pufru (pH = přibližně 7) a 0,6 ml chiro-CLEC-BL (Altus Biologics, Cambridge, MA). Směs se inkubuje v rotačním třepači při přibližně 40 °C přes noc. Směs se okyselí 5% vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se směsí chloroform-methanol. Organický extrakt se odpařuje a rozpouštědla se odstraní ve vakuu, čímž se získá 6-allyl-8β-[l-ethyl-(3-N-methyl-3-karbetoxymethyl)]aminopropylureidokarbonylergolin.
C. 6-Allyl-8β-[l-ethyl-(3-N-methyl-3-karbetoxymethyl)]aminopropylureidokarbonylergolinD-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 tj. sloučenina K
K roztoku 6- al ly 1-8 β- [ 1 -ethyl-(3-N-methyl-3-karbetoxymethyl)]aminopropylureidokarbonylergolinu (50 mg) a D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys(Fmoc)-Abu-Cys)-Thr-NH2 (100 mg, připravený syntézou v pevné fázi) v 10 ml dimethylformamidu se přidá 200 mg EDC (hydrochloridu l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu), 100 mg HO AT (l-hydroxy-7azabenzotriazolu), po kterém následuje 200 μΐ diisopropylethylaminu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Těkavé látky se odpaří ve vakuu do sucha. Odparek se dělí mezi směs chloroform-methanol a roztok chloridu sodného. Organická vrstva se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a potom se suší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se potom bráněný produkt zpracovává 30 minut s 5% roztokem piperidinu v DMF (10 ml). Odpaří se ve vakuu na malý objem (asi 2 ml) za odstranění těkavých látek a čistí se za použití vysokoúčinné kapalinové chromatografie VYDAC C-18 a CH3CN/0,l% vodného roztoku kyseliny trifluoroctové pro získání čistého ochrany zbaveného produktu.
AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D~Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
A. H-AEPA-Lys(Boc)-D-Tyr(tBu)-D-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rinkův amid MBHA pryskyřice
-87CZ 305160 B6
Bráněný peptid-pryskyřice se automaticky syntetizuje v syntetizátoru peptidů model 433A společnosti Applied Biosystems (Foster City, CA) za použití fluorenylmethyloxykarbonylové chemie (Fmoc chemistry). Používá se Rinkův amid MBHA pryskyřice (Novabiochem., San Diego, CA) se substitucí 0,72 mmol/g. Používají se Fmoc aminokyseliny (AnaSpec, San Jose, CA) s následující obranou postranních řetězců: Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc_D-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, -Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH a Fmoc-Abu-OH. Fmoc-AEPAOH se zakoupil od společnosti Chem-Impex International, lne. (Wood Dále, IL). Syntéza se provádí v 0,25 mmol měřítku. Fmoc skupiny se odstraní 30-minutovým zpracováním s 20% piperidinem v N-methylpyrrolidonu (NMP). V každém kondenzačním kroku se Fmoc aminokyselina (4 ekv., 1 mmol) nejprve předaktivuje ve 2 ml roztoku z 0,45M 2-(l-H-benzotriazol-lyl)-l,2,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát/l-hydroxybenzotriazol (HBTU/HOBT) v Ν,Νdimethylformamidu (DMF). K pryskyřici se přidá tento aktivovaný ester aminokyseliny, 1 ml diisopropylethylaminu (D1EA) a 1 ml NMP. Syntetizátor peptidů ABI 433A se programuje tak, že provádí následující reakční cyklus: (1) promytí NMP, (2) odstraňování Fmoc bránící skupiny 20% piperidinem v NMP po dobu 30 minut, (3) promytí NMP, (4) kondenzování s předaktivovanou Fmoc aminokyselinou po 1 hodinu. Pryskyřice se kondenzuje postupně po sekvencích. Poté co se sestaví peptidový řetězec, odstraní se Fmoc a řetězec se dokonale promyje za použití DMF a dichlormethanu (DCM).
MBHA = 4-methylbenzylhydrylamin
ΑΕΡΑ
B. Výsledný H-AEPA-Lys(Boc)-D-Tyr(tBu)-D-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rinkův amid MBHA pryskyřice (0,188 mmol) se smíchá se sloučeninou 7 (92 mg, 0,28 mmol, 1,5 ekv), [7-azabenzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidin)fosfoniumhexafluorfosfátem] (PyAOP) (146 mg, 0,28 mmol, 1,5 ekv.) a l-hydroxy-7-azabenzotriazolem (HOAT) (38 mg, 0,28 mmol, 1,5 ekv.) v 5 DCM. Směs se protřepává přes noc. Pryskyřice se odvodní a promyje se postupně DMF, methanolem a DCM. Po sušení na vzduchu se pryskyřice zpracovává se směsí kyselina trifluoroctová, voda a triisopropylsilan (TIS) (9,5 ml/0,85 ml/0,8 ml) po 2 h. Pryskyřice se odfiltruje a filtrát se nalije do 50 ml studeného etheru. Po odstředění se sraženina sebere. Surový produkt se rozpustí ve 100 ml 5% vodného roztoku kyseliny octové, ke které se po kapkách přidává roztok jodovaného methanolu dokud se udržuje žluté zabarvení. Reakční roztok se míchá po další 1 h. Přidá se 10% vodný roztok Na2S2O3 pro potlačení přebytku jodu. Surový produkt v roztoku se čistí v preparativním systému vysokoúčinné kapalinové chromatografie s kolonou (4x 43 cm) Cl8 DYNAMAX-100 Á (Varian, Walnut Creek, CA). Kolona se eluuje lineárním gradientem od 80 % A a 20 % B do 55 % A a 45 % B během 50 min, kde A je 0,1 % TFA ve vodě a B je 0,1 % TFA v acetonitrilu. Frakce se kontrolují analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a lyofilizují do sucha. Výtěžek 40 %. Čistota je 96,8 % vztaženo na analýzu analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray): 1820,8 m/z (což je v souladu s vypočtenou molekulární hmotností 1821,3).
Příklad M
HN
Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys1-Thr-NH2
-88CZ 305160 B6
Sloučenina z příkladu M se syntetizuje podle postupu popsaného pro příklad L za použití HLys(Boc)-D-Tyr(tBu)-D-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)Thr(tBu)-Rinkův amid MBHA pryskyřice. Čistota konečného produktu je 97,9 % vztaženo na analýzu analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray): 1652,1 m/z (což je v souladu s vypočtenou molekulární hmotností 1652,03).
Příklad N
Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHž
Sloučenina z příkladu N se syntetizuje v podstatě podle postupu popsaného pro příklad L za použití H-Doc-Lys(Boc)-D-Tyr(tBu)-D-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rinkův amid MBHA pryskyřice. Čistota konečného produktu je 99,2 % vztaženo na analýzu analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray): 1797,19 m/z (což je v souladu s vypočtenou molekulární hmotností 1797,19).
Fmoc-Doc-OH se zakoupil od společnosti Chem-Impex International, lne. (WoodDate, IL).
Sloučenina z příkladu O se syntetizuje v podstatě podle postupu popsaného pro příklad L za použití kyseliny (6-N-propyl-8|3-ergolinyl)methylthiooctové a H-Lys(Boc)-D-Tyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt}-Thr(tBu)-Rinkův amid MBHA pryskyřice. Čistota konečného produktu je 97,4 % vztaženo na analýzu analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray): 1680,6 m/z (což je v souladu s vypočtenou molekulární hmotností 1680,1).
-89CZ 305160 B6
AEPA-AEPA-D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHí
Sloučenina z příkladu P se syntetizuje v podstatě podle postupu popsaného pro příklad L za použití kyseliny (6-N-propyl-8|3-ergolinyl)methylthiooctové a H-AEPA-AEPA-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rinkův amid MBELA pryskyřice. Čistota konečného produktu je 99,9 % vztaženo na analýzu analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray): 1710,7 m/z (což je v souladu s vypočtenou molekulární hmotností 1711,2).
AEPA-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-[3-jod)Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Sloučenina z příkladu Q se syntetizuje v podstatě podle postupu popsaného pro příklad L za použití kyseliny (6-N-propyl-8|3-ergolinyl)methylthiooctové a H-AEPA-AEPA-D-Phe-Cys(Trt)-(3-jod)Tyr-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rinkův amid MBHA pryskyřice. Čistota konečného produktu je 99 % vztaženo na analýzu analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray): 1851,1 m/z (což je v souladu s vypočtenou molekulární hmotností 1851,1).
Sloučenina Fmoc-(3-jod)Tyr-OH se kupuje od Advanced ChemTech (Lousville, KY).
-90CZ 305160 B6
Sloučenina z příkladu R se syntetizuje v podstatě podle postupu popsaného pro příklad L za použití H-AEPA-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)Rinkův amid MBHA pryskyřice. Čistota konečného produktu je 98,3 % vztaženo na analýzu analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray): 1513,8 m/z (což je v souladu s vypočtenou molekulární hmotností 1513,9).
Příklad S
ΑΕΡΑ-ΑΕΡΑ-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod)Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHí
Sloučenina z příkladu S se syntetizuje v podstatě podle postupu popsaného pro příklad L za použití H-AEPA-AEPA-D-Phe-Cys(Trt)-(3-jod)Tyr-D-Trp(Bocý-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)Thr(tBu)-Rinkův amid MBHA pryskyřice. Čistota konečného produktu je 85,7 % vztaženo na analýzu analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray): 1822,9 m/z (což je v souladu s vypočtenou molekulární hmotností 1823,06).
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys~Abu-Cys]-Thr-NHz
Sloučenina z příkladu T se syntetizuje v podstatě podle postupu popsaného pro příklad L za použití H-Doc-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)Rinkův amid MBHA pryskyřice. Čistota konečného produktu je 98,9 % vztaženo na analýzu analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray): 1489,6 m/z (což je v souladu s vypočtenou molekulární hmotností 1489,84).
Příklad U
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-{3-jod)Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NHž
Sloučenina z příkladu U se syntetizuje v podstatě podle postupu popsaného pro příklad L za použití H-Doc-D-Phe-Cys(Trt)-(3-jod)Tyr-E)-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)Rinkův amid MBHA pryskyřice. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray): 1629,8 m/z (což je v souladu s vypočtenou molekulární hmotností 1629,7).
-91 CZ 305160 B6
Doc-Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-ňbu-Cys]-Thr-NHž
Sloučenina z názvu se syntetizuje v podstatě podle postupu popsaného pro příklad L za použití H-Doc-Doc-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)Rinkův amid MBHA pryskyřice. Čistota konečného produktu je 99 % vztaženo na analýzu analytickou vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Hmotnostní spektrometrie (elektrospray): 1635,0 m/z (což je v souladu s vypočtenou molekulární hmotností 1633).
Některé ze sloučenin podle současného vynálezu mohou obsahovat nejméně jedno asymetrické centrum. V molekule se mohou nalézat vedlejší asymetrická centra v závislosti na povaze různých substituentů v molekule. Každé takové asymetrické centrum vytváří dva optické izomery, a to znamená, že všechny takové optické izomery jako jednotlivé, čisté nebo částečně čištěné optické izomery, jejich racemické směsi nebo jejich diastereomemí směsi, jsou zahrnuty do rámce současného vynálezu.
Sloučeniny podle současného vynálezu se mohou obecně izolovat ve formě jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, jako jsou soli odvozené od použití anorganických a organických kyselin. Příklady takových kyselin jsou kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, mravenčí, octová, trifluoroctová, propionová, maleinová, jantarová, D-vinná, L-vinná, malonová, methansulfonová a podobné. Navíc, určité sloučeniny obsahující kyselé funkční skupiny jako je karboxyskupina se mohou izolovat ve formě své anorganické soli, ve které se protiion může vybrat ze sodíku, draslíku, lithia, vápníku, hořčíku a podobných, stejně jako z organických bází.
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou tvořit tím, že se vezme asi 1 ekvivalent sloučeniny podle tohoto vynálezu (např. sloučeniny C, viz dále) a přivede se do kontaktu s asi 1 ekvivalentem nebo více vhodné odpovídající kyseliny podle soli, která se požaduje. Zpracování a izolace výsledné soli je dobře známo odborníkovi s běžnou znalostí oboru.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou podávat orálně, parenterálně (např. nitrosvalovými, nitropobřišnicovými, nitrožilními nebo subkutánními injekcemi nebo implantáty), nasálními, vaginálními, rektálními, sublingválními nebo lokálními způsoby podávání a mohou se formulovat s farmaceuticky přijatelnými nosiči pro získání dávkových forem vhodných pro každý způsob podávání. Podle toho předkládaný vynález ve svém rozsahu zahrnuje farmaceutické prostředky, které jako aktivní složku obsahují nejméně jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Dávkové formy v pevném stavu pro orální podávání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule. V takových dávkových formách v pevném stavu se aktivní sloučenina smíchá s nejméně jedním inertním farmaceuticky přijatelným nosičem, jako jsou sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové dávkové formy mohou také obsahovat, jak je běžné v praxi, pomocné látky jiné než taková inertní ředidla, např. lubrikační činidla, jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí, tablet nebo pilulek, mohou dávkové formy také obsahovat pufrovací činidla. Tablety a pilulky se mohou navíc připravit s enterickými povlaky.
Kapalné dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, která se běžně používají v oboru, jako je voda. Kromě takových inertních ředidel, může kompozice také zahrnovat adjuvans, jako jsou zvlhčovači činidla, emulgační a suspenzační činidla, a sladidla, příchuti a parfumační činidla.
-92CZ 305160 B6
Prostředky pro parenterální podávání podle tohoto vynálezu zahrnují sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Příklady nevodných rozpouštědel nebo vehikul jsou propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, jako jsou olivový olej a kukuřičný olej, želatina, a injektovatelné organické estery, jako je ethyl-oleát. Takové dávkové formy mohou také obsahovat adjuvans, taková jako jsou konzervační činidla, zvlhčovadla, emulgační a dispergační činidla. Mohou se sterilizovat, například filtrací přes bakterie zadržující filtr, začleněním sterilizačního činidla do kompozice, pomocí ozařování kompozice nebo zahříváním kompozice. Mohou se také vyrábět ve formě sterilních kompozic v pevném stavu, které se mohou rozpouštět v sterilní vodě nebo některých jiných sterilních injektovatelných prostředích bezprostředně před použitím.
Kompozicemi pro rektální nebo vaginální podávání jsou výhodně čípky, které mohou obsahovat, navíc k aktivní látce, excipiens, jako je kakaové máslo nebo čípkový vosk.
Kompozice pro nasální nebo sublingvální podávání se také připravují se standardními excipiens dobře známými v oboru.
Obecně, účinná dávka aktivní složky v prostředcích podle tohoto vynálezu se může lišit, avšak je nezbytné, aby množství aktivní složky bylo takové, že se získá vhodná dávková forma. Zvolená dávka závisí na požadovaném léčebném účinku, na způsobu podávání a na době trvání léčení. Obecně se lidem nebo jiným živočichům, např. savcům podávají úrovně dávek mezi 100 pg/kg a 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně.
Výhodný rozsah dávek je od 0,01 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně, který se může podávat jako jedna dávka nebo rozdělený do více dávek.
Zkouška selektivity a specificky receptoru somatostatinu
Specificita a selektivita analogů somatostatinu, které se používají pro syntézu chimérických somatostatin-dopaminových sloučenin se stanovuje pomocí zkoušky vázání radioligandu na buňky CHO-K1 stabilně transfekované každým z podtypů SSTR podle následujícího.
Úplné kódující sekvence fragmentů genomu z genů SSTR 1, 2, 3 a 4 a klon cDNA pro SSTR 5 se subklonují do savčího vektoru exprese pCMV (Life Technologies, Miláno, Itálie). Linie klonovaných buněk stabilně exprimujících receptory SSTR 1 až 5 se získají pomocí transfekce do buněk CHO-K1 (ATCC, Manassas, Va, USA) za použití kalcium-fosfátového koprecipitačního způsobu (Davis L. a kol., In: Basic methods in Molecular Biology, 2. vydání, Appleton & Lange, Norwalk, CT, USA, 611 až 646 (1994)). Jako selekční značkovač se vloží plasmid pRSV-neo (ATCC). Linie klonovaných buněk se selektují při 1640 otáčkách za minutu v prostředí, které obsahuje 0,5 mg/ml G418 (Life Technologies, Miláno, Itálie), kruhově se klonují a exprimují do kultury.
Membrány pro zkoušky vázání receptorem in vitro se získají homogenizováním buněk CHO-K1 exprimujících podtypy receptorů somatostatinu (SSTR's) v ledově studené 50mM tris-HCl a odstředěním dvakrát při 39 000 g (10 min), s resuspenzací meziproduktu v čerstvém pufru. Finální pelety se pro zkoušku resuspendují v lOmM tris-HCl. Pokud jde o zkoušky SSTR 1, 3, 4 a 5, elikvoty přípravků z membrán se inkubují 90 min při 25 °C s 0,05nM [125I—Tyrl 1]SS—14 v 50mM HEPES (pH 7,4), který obsahuje 10 mg/ml BSA, 5mM chloridu hořečnatého, 200 tisíc mezinárodních jednotek/ml Trasylolu, 0,02 mg/ml bacitracinu a 0,02 mg/ml fenylmethylsulfonylfluoridu. Konečný objem zkoušky je 0,3 ml. Pokud jde o zkoušku SSTR 2, jako radioligand se zapojí 0,05nM [125I]MK-678 a doba inkubace je 90 min při 25 °C. Tato inkubace se zastaví rychlou filtrací přes filtry GF/C (předem namočené v 0,3% polyethyleniminu) za použití Brandelovy mnohonásobné filtrace. Každá trubice a filtr se potom třikrát promyjí 5 ml díly ledově studeného pufru. Specifické vázání se stanovuje jako celkově vázaný radioligand mínus radioligand vázaný za přítomnosti lOOOnM SS-14 pro SSTR-1, 3, 4 a 5 nebo ΙΟΟΟηΜ MK-678 pro SSTR-2.
-93 CZ 305160 B6
Zkouška selektivity a specificky receptorů dopaminu
Specificita a selektivita pro receptor dopaminu-2 z analogů dopaminu používaných pro syntézu chimérických somatostatin-dopaminových sloučenin se může stanovit pomocí zkoušky vázání radioligandu jak je dále popsáno.
Surové membrány se připraví homogenizací krysího corpus striatum (Živic Laboratories, Pittsburgh, PA) v 20 ml ledově chladné 50mM tris-HCl pomocí Brinkmanova Polytronu (nastavení 6, 15 s). Pro dosažení konečného objemu 40 ml se přidá pufr a homogenát se odstředí v zařízení Sorval SS-34 rotor při 39 000 g po 10 min při 0 až 4 °C. Výsledná kapalina nad sedlinou se dekantuje a slije. Pelety se znovu homogenizují v ledově chladném pufru, předinkubují při 37 °C po 10 min, zředí a odstředí jako předtím. Finální pelety se resuspendují v pufru a pro zkoušku vázání receptorem se přechovávají na ledu.
Pokud jde o zkoušku, podíly promytých přípravků z membrán a zkoumané sloučeniny se inkubují 15 min (37 °C) s 0,25 nM [3HI]spiperonu (610,5 Bq.mmol (16,5 Ci.mmol), New England Nuclear, Boston, MA) v 50 mM tris-HCl, 120mM chloridu sodného, 5mM chloridu draselného, 2mM chloridu vápenatého, lmM chloridu hořečnatého. Finální objem zkoušky je 1,0 ml. Inkubace se zastaví rychlou filtrací přes filtry GF/B (předem namočené v 0,3% polyethyleniminu) za použití Brandelovy mnohonásobné filtrace. Každá trubice a filtr se potom třikrát promyjí 5 ml díly ledově studeného pufru. Specifické vázání se stanovuje jako celkově vázaný radioligand mínus radioligand vázaný za přítomnosti 1000 nM (+)butaclamolu.
Jiná ztělesnění
Rozumí se, že zatímco tento vynález byl popsán v kombinaci se svým podrobným popisem, je následující popis zamýšlen pro ilustraci a ne pro omezení rozsahu tohoto vynálezu, který je vymezen rozsahem připojených patentových nároků. Jiné aspekty, výhody a modifikace jsou v těchto nárocích zahrnuty. Také všechny publikace zde uvedené jsou zde zahrnuty formou odkazu ve své úplnosti.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (19)
1. Dopamin-somatostatinová sloučeniny obecného vzorce 1
-94CZ 305160 B6 ve kterém
X je vodík, chlor, brom, jod, fluor, skupina -CN nebo Ci_5 alkyl;
Ri vodík, Cw alkyl, allyl, C2 4 alkenyl nebo skupina -CN;
R2 a R3 jsou každý nezávisle vodík nebo nejsou přítomni, za předpokladu, že když R2 a R3 nejsou přítomni je mezi atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeni, přítomna dvojná vazba;
Rt je vodík nebo -CH3;
Y je skupina -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH2)s-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)- nebo -N(R6)-, jestliže u je 0;
Y je skupina -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(Ré)-C(O)-, -N(R7)-, nebo -N(R«)(CH2)S-C(O)-, jestliže u je 1
R5 je vodík nebo Ci_5 alkylová skupina, jestliže u je 0;
Rs je Ci_5 alkylová skupina nebo skupina vzorce -(CH2)rN(CH3)q, jestliže u je 1;
Ré, R7 a Rg jsou každý nezávisle vodík nebo Ci_5 alkyl;
Q je -CO-N(CO-NH-R5)-;
L je -(CH2)P-C(O)-, když u je 0, a když Y je skupina -S-, -S(O)—, -S(O)2-, -O- nebo -N(Ré);
L je -C(O)-(CR7R8)q-C(O)-, když u je 0, a když Y je -N(Ré)-, -O- nebo -S-;
L je (Doc)t-, když u je 0, a když Y je -C(O)-, -SC(O)-, -OC(O)-, -S-(CH2)s-C(O)- nebo -N(R5)-C(O)-;
L je -(CH2)P-C(O)-, když u je 1, a když Y je -S-, -O- nebo -N(R7)-;
L je -C(0)-(CR9Rio)q-C(0)-, když u je 1, a když Y je -N(R7)-, -O-, nebo -S-;
L je -(Doc),-, když u je 1, a když Y je -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(Rg)-(CH2)s-C(O)-, nebo -N(Ré)-C(O)-;
m je 0 nebo 1;
n je 0 až 10, jestliže u je 0;
n je 2 až 10, jestliže u je 1;
p je 1 až 10;
q je 2 až 4;
r je 1 až 8;
s je 1 až 10;
t je 1 až 10;
-95CZ 305160 B6 t je 1 až 10;
u je 0 nebo 1; a
5 Z je analog somatostatinu;
nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Dopamin-somatostatinová sloučenina podle nároku 1 vzorce
D-Phs-cyklo[Cys-Tyr-D-Tfp-Lys-Thr-Cy5]-Nal-NH2
-96CZ 305160 B6 sx\^xD-Phe-c>klo[Cys-(3-Brorno-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-CysJ-ThrNH, g^x\^x'(Doc)2-D-Phe-cyk)o[Cy5-Tyr43-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 s-Y
O (DocJj-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyldotCys-^be-D-T rp-Ly5-Thr-CysJ-Thr-NH2 nr (D-SerJj-NIe-O-Tyr-D-Ser-cyktofCys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cysl-Thr-NHj
-97CZ 305160 B6
2-^Y>(D-Ser)10-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 O
D-Phe-cykb[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cysl-Trp-NHj ε'Ύ
O (Doc) 3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-Nfa
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Trp-NHž
-98CZ 305160 B6 (Doc)j-LysO-TyrO-Tyr-cykto[Cys-Tyr-O-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp44H2
Caeg » N-(2-aminoethyl)-N-{2<ytosinyl-1-oxo-ethyl)-g!ycin
-99CZ 305160 B6
Doc-cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys3-ΝΗ2 {Doc)2-cyklo[Cys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]-NH2
- 100CL 305160 B6
- 101 CZ 305160 B6 H V H V {Doc)j-c>klo[Cys-Phe-Tyr-D-Trp4.^-Thr-Phe-Cy8]-NH2 g<\^<(Doc)3-cyklo[Cys-Ph6-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-PheOys}-NH (Doc^-Lys-D-Tyr-D-Tyr0 cyklo{Cys-Phe-Tyr-O-Trp-Lys-Thr-Pbe-Cys}-NH2
SZ^Y^Ser-cykiofCys-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-CysJ-NHj
D-NaI-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Ly3-V^-Cy8Fnr-NHž H V v
Jí— ^Phe-^qCys-Tyr-D-Tip-Lys-Thr-Cysl-Nal-NKj H'kz v
.J—‘D-Phe-tqřkkjfCye^S-BrDri^Tyi^O-Trp-Lys-Thr^ysFW-NHí
- 102CZ 305160 B6 (CHSerJj^le-D-Tyr-O-Ser-c^tofČys-Ptie-D-Trp-Lys-Thr-Cysl-TjT^NHj
- 103 CZ 305160 B6 —(D^er)JO-Lvs«D-Tyr-[>Tyr-c>klo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2
- 104CZ 305160 B6 HL·sz χΙΙ— (Doc)j-Lys-D-TyrD-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 — (D-SerJj-Nte-D-Tyr-D-Ser-cyklofCys^^he-O-Trp-tys-Thr-Cysl-Thr-NHj
- 105CZ 305160 B6 (D-Sffl')a-Lys-D-TyF-D-Ty-c>Hi4Cys-Phe-D-Trp-Ly5-Thr-CyB]-'nv-NH2
D-Phe-cykMCys-PheO-Trp-Lys-Thr-CyspThr-ol
......- (Doc^-D-Phe-cykJofCys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-C^l-Thr-ol
Phe^ktořCys-Tyr-D-TrpLye-Val-CysJ-Típ-NHj H V —(DocJj-WhfrcyktotC^-TyrD-Tri^yř-Vai^OyBj-TrihNH.
ft
Dcxi-NIe-D-Tyr-D-Ser-cykl^Cys-Tyr-O-Trp-Lys-Val-CysJ-Trp-NHj
JL (Doc)j-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH
- 106CZ 305160 B6 o
(Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 (Doc^-D-FnTe-^ktofCys-Phe-D-Trp-íyB-ThrOysJ-Thr-cii
D-Phe-cykkíCys-Tyr-D-Trp-íy8-Va)-Cy8}-Trp-NH2 (Doc)3-D-PhB-cy(<lo[Cys-Tyr-D-Tfp-Lys-Va;-Cys]-Trp-NH2
- 107CZ 305160 B6
Doc-Nle-D-Tyr-Ij-Ser-cykloICys-Tyr-D-TrfbLys-Vá-CysJ-Trp-NHj (Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-O-Trp-Lys-Val-Cys)-Trp-Ny (Doc^-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cykl^Cys-Tyr-O-Trp-Lys-Val-CyBl-Trp-NHj {D-Ser),-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cy8-Tyr-O-Trp-Lys-Va)-Cys]-Trp-NH2 {I>SerVLyS’[>-Tyr-D-Tyr-cyklcíCy8-Tyr-0-Tip4.ys-V^-CysFTrp-NH2
V
H 0 0 —D-Nal-cyklo(Cys-Tyr-O-Trp-l.y8-Val-Cys]-Thr-NH2 w JP 'fl 'HT o o
D-Phe-cykloíCys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-CysJ-Nal-NHj
- 108CZ 305160 B6 Ηχ./
D(K-D-FŤie<ykto(C^-Tyr-D-Trp-Lys-AbU-Cys]-ThiM>IHj (Doc)j-D-Phe-cyklo(Cys-Typ.D-Trp-Lye-Abu-Cy8FThr-NH2
H' o o (Doc),-Lys-D-TyiMD-Ty^cykloJCys-PhfrO-Trp-Lys-Thr-CysJ-Thr-NHj
- 109CZ 305160 B6
V — (D-Ser)s-Nle-D-Tyr-D-SerI -cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr—NH2
O o (D-Ser) 10-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-Nfo
O O
OP)»cyklo[C>s-Ti»vD-Trp-t_^-Val-Cys}-Trp-NHj (CX«)j-D-Phe-cykto[Cys-Tyr-I>-Tip4.y6-Va;-Cy5}-Trp.NHj
-110CL 305160 B6 k/
-111 CZ 305160 B6
D-f^ie-cykto(Cy8-(3-Brorno-Tyr)-D-Trp-Ly8-Thr-Cy3]-Thr-NH2 H v H V (DocJj-Lye-D-Tyr-D-Tyr-cyklotCye-Phe^Trp-Lie-ThrCysl-Thr-NHj (Doc)j-Lys-D-Tyr-D-Tyr<jWo(Cy8>Phe-D-Trp-Lye-Thr-Cye]-Thr-NHz (D-SeOs-Nte-D-Tyr-D-Ser-c^lotCys-Phe-D-TrpCye-Thr-Cyal-T^NHj (D-Ser), „-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cykloíCys-PheO-Tip-Lys-Thr-Cysl-Thr-NHj
- 112CZ 305160 B6 (D-Ser) s-Lys-D-Tyr-D-Ser-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys] -Thr-NH2
D-Phe-cy;te(Cy8-Phe43-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (D^Jj-D-Phe^lotCys-Tyr-D-Trp-Lye-Vai-Cvel-Trp-NHj
Ooc-NleO-Tyr-tWe^cvklc^Cye-Tir-D-Trp-Lys-Val-Cysl-TiTHJHj (Docjj-Lye-D-Tyr-D-Tyr-cyWotcye-Tyr-D-Tfp-Lys-vaKíysi-Ttp-NHj (Doc^-L^-D-Tyr-O-Tyr-ciktolCy®·^-0^^^^0*^8^1^^
- 113 CZ 305160 B6 (D-Ser)g-Nle-D-Tjr-D-Ser-<^klo[Cys-Tyr-D-Trp-Ly8-Vd-CysJ-Trp-NH2 (D-SerJs-Lya-D-Tyr-D-Tyr-cýdotCyB-Tyr-D-TrpLys-Val-CyeJ-TřpNHj
D-Nal-cykloíCys-Tyr-D-Trp-Lys-Vai-Cysj-Thr-NI-^
D-Phe-cykto[Cy8-T>T-D-T(p-Ly8-Thr-CyE]-Naf-NH2
D-PtiecykktCysHa-BromoTiíj-D-Trp-Lys-Thr-CyspThr-NHj
- 114CZ 305160 B6
Γΐ< Η
Doo-NIe-D-Tyr-D-Ser-cjldofCys-Phe-D-Tfp-Lys-Thr-CysF
Tfir-NH, (DocJj-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cjtóofCys-Phe-D-T rp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 (I^x;)3-Lys-D-Tvr-D-Tyr-cyklo[Cy8-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys}-Thr-NH2 (D-SeOj-NleO-TyrD-Ser-cykkíCys-Ptie-D-Trp-Lys-Thr-CysJ-Thr-NHj
- 115CZ 305160 B6 ^^fCH^-W^D-Phe-GyktofCys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-CysFN^-NHj O^NH ° .^^ÍCHjlj-N^^Doc-NIe-D-Tyr-D-Ser-cykkXCys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysFThr-NHj . Ν' O^ljH 0 (CH5í,-H « n w * (Doc^-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklotCys-Pbe-D-Trp-Lys-Thr-CysFThr-NHj ^^'(Doc)a-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cy>:lolCys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cy8FThr-NH2
-116CZ 305160 B6 (D-SarJj-Nle-D-Tyr-O-Ser-c^lotCys-Ptie-D-Trp-Lys-Thr-Oysj-Thr-NH, (I>S«-)10-íys-l>Tyr-D-Tyr-cykta[CyB-Phe-D-Trp-LyB-Thr-Cys]-Thr-NH2 (D-Ser)5-Lys-D-TyrO-Tyr-<Yto[Cys-Phe-[>Trp-Lys-Thr-C^s]-Thr-NH2
D-Naí-cyklo[Cy8-Týr-D-Trp-Lys-VaJ-Cys}-Thr-NH2 x-(CH2),—O-x* D-Phe-cykl^Cys-{3-BtonK>-Tyr}-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Tlir-NHz (Doc)2-D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-O-Trp-Lys-Abu-Cys}-Thr-NK2
- 117CZ 305160 B6 (Doc)j-D-Phe-ci4do[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-AbuCys]-Thr-NH2
Doc-Nte-D-Tyr-D-Ser-cyklo{Cy3-Fj«-C)-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-Lys-D-TyT-D-Tyr-cyklo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 (Doclj-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklí^Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cysl-Tfir-NHj (D-Serig-NIe-D-Tyr-D-Ser-cykloíCys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cysl-Thr-NHí .(D-Serjjo-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyktolCys-Phe-OTrp-Lys-Thr-Cysl-Thr-NHj
ΊΓ o
(D-Sa^VLys-D-Tyr-D-Tyr-cykloICys-Pha-D-TrpCys-Thr-Cysl-Thr-NHj
- 118CZ 305160 B6
Β Π V Y
Λ/ >
N/(CH2)f-N'X*Xjj- D-Nal-cykto[Cys-Tyr-D-Trp-Ly8-Val-Cys)-Thr-NHj \ O
O^NH
NH (CHJi-í iTTr1
D-Phfrcykío[Cys-Tyr-D-Trp-Lye-Thr-Cysl-Nal-NH,
-D-Phe-cykto[Cys-<3-Bramo-Tyr)-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr-WH2
1 O
- „ (CH2)y——(P«s)ř4>4:,he<sykktCy»Tyr4>Trp4.y8^bt>Cy8l-Thr-NHI ’V/ —(Drclj^^Phe-eyklofCye-Tyr-^^
ΛΝΗ ° N O I HC^ >
(CH,):
sv>
(j—j4'ZXJj—Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo (Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys ]-Thr-NHí i N V »
-(D°C) í-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]
N Λ Mt__».—
-Thr-NH2
- 119CZ 305160 B6 τΊτ (DocJj-Lya-OTyr-D-Tyr-cikloICye-Phe-D-T rp-Lya-Thr-Cys}-Thr-NH2 ^(CHj),—-(D-SerJs-Nte-D-Tyr-D-Ser-cykioíCys-Pha-D-Trp-Lye-Thr-Cysl-Thr-NHj
-(D-Ser)1o-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cJ<4Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-NH2 <Anh °
-(D-Sw^-Lys-D-Tyr-D-Tyr-oyktofCys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CyspThr-NHj 0Aih
- 120CZ 305160 B6 n--(CH2^— -(Οοο)^ν5·Ό-ΤχΌ-Τ^-ογΗο[Ον5-Τ>Γ-Ο-Τφ-Ιγϊ-ν3Κ^8}-ΤΓρ-ΝΗ2 —(!>Ser^-Nte-D-Tyr-D-Ser-Oy4oíCy8-Tyr-D-Trp-Ly8-Val-Cy«]-Tip-NHj ^•kiu O
NH ^(CH,),—-(D-Ser^-Lys-D-Tyr-O-Tyr-qkta(Cys-TyMJ-Trp-Lye-VsJ-CyeJ-Trp+JHj
Phe-cykIo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
- 121 CZ 305160 B6
V ^NH 0 (oyg—íj (Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-T rp-Lys-Thr-CysJ-Thr-oi (0^)5—11^/ D-Phe-cyk)o[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cy8]-Trp-NH2 (CHj)__^x^(Doc)3-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Va;-Cys]-Trp-NH2
NH O (CK^—^^/Doc-NIe-D-Tyr-D-Ser-cykloICys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-CysFTrp-NHj (Chy,—N^x/(Doc)2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 ,^/(Doc)3-Ly8-D-Tyr-D-Tyr-cyldo[Cy&-Tyr-D-Trp-Lys-Val-CyspTrp-NH2
Y (Cty—^^^D-Serlj-Nie-D-Tyr-D-Ser-cykioICys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-CyspTrp-NI-L,
- 122CZ 305160 B6 ([>Ser)fLys-l>Tyr-D-Tyr-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Va)-CysJ-Trp-NH2 (04,),-0
Doc-NIe-D-Tyr-D-Ser-cykkXCys-Tyr-D-Trp-Lys-VaJ-CysJ-Trp-NH, W V Ί HU >
(Doc)2-Lys43-Tyr-D-Tyr-cykic<Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Vat-Cys}-Trp-NHs
- 123 CZ 305160 B6 (DojJaAys-D-Tyr-D-Tyr-cykioICye-Tyr-D-TrpLys-VBlCysJ-Trp-NHjs
D-Ptia-cykk)[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Třir-Cys)-NaFNH2 n-x(ch2)3 N^x(CHj)s-A, [>phe-cykk)[Cys-{3-Bn3m(>Tyr>-D-Trp-Lys-Thr-Cysl-Thr-NH2
- 124CZ 305160 B6 N-riCHj), Rγ(Ο£),-Χ^ (^-D-Rie^Mí^Tyr-D-T^ . „ <A?h °
NzdCřy, N γ(ΟΗ2),-Λ^ ^*NH 0 fi v>
N^(cHj)ry Y<cH£J-A^(Doc)j_Lyg_D,Tyr.D_Ty!,<;iklolCye.phe_D_Trp.Lys_Ttr<;ysj_Thr_NH3
- „ cÁnh 0 o O N^(CH2)r-NY(CHJ)i-^^)^^^^T^<^CyfrWí^T^LysJrhrjC^1_ThrNHí vfr Nx(CHí)3-hY(CHJ)r^(t>Sef^NM.T^Ser^lo{Cy^he4>Trp4_ya_Thr_Cy8}_Thf._NHj nx(CHj),—(D-^SerLg-Lys-D-Tyr-Q-Tyr-cjkloiCys-Phe-D-TrpAye-Thr-Cyal-Thr-NHj n^(ch2)3 ^Y<CH2)í^---(D-Sef)5-Lye-D-Tyr-D-Tyr-cvklo(Cy8-Phe-D-Trp-Lye-TbrOys]-‘nr-NHj
- „ „*Sh 0
- 125CZ 305160 B6 ·} T ^NH 0
D-Phe-cyWo[Cys-Rie-D-Tip-Ly8-Thr-Cys]-Thr-d
Doc-Nle-D-Tyr-D-Ser-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NHž (Doc) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cykloICys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NH2 (Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Trp-NRí
-126CZ 305160 B6
- 127CZ 305160 B6 ^(CH )_(D-Ser)s-Nte-O-Tyr-D-Ser-Caeg-D-PheJ 23 Η H cyklo{D-Cys-Pa)-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-NHz (D-Ser)a-Lys-D-Tyr-O-Tyr-Cae&-D-Phe“V * O cyklo[D-Cys-Pal-D-Trp-Lys-D-Cys]-Thr-(Bzl)-Tyr-NH2
- „ o*Sh
NZXf]~ cykJo[Cys-Phe-Ph0-D-Trp-Lys-Thr-Pb©-Cys]-NH2
NZS|j— Doc-cyklofCys-Pbe^he-D-Trp-Lys-Thr-Phe-CysI-NHj . , Á-IÍH N^<CH2)i—(Docfi-cykl^Cys-Phe-Phe-D-Trp-tys-Thr-Phe-Cysl-NHj VÚ ^•(CHj)j~ N*/Xlr~ O-Oc)sCykl°ÍCys-Phe-Phe-D-T rp4_ys-Thr-Phe-Cys]*NHj N H » 'NH (Doclj-Lys-D-Tyr-O-Tyr-CjklolCys-Pfie^he-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Cys]jí °
- p,
- 128CZ 305160 B6 n^(CH2)j—hjZ^|~(Doc)3-cykto{Cys-Phe-TyrO-Trp-Ly6-TT)r-P)Te-Cys]-NH2 •^NH (Doc)4-D-Phe-cyklc(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cy8Erhr-d
- 129CZ 305160 B6
Doc-tee-D-Tyr-D-So--cyklo[Ci®-Phe-D-Trp-lys-Thr-Cya]-Thr-d H V
Ly84>Tyr-[>Tyr<^k^CyB-PheO-Tn^Ly8-Thr-Cy8}-'ntf-d (D-Ser^-Lys-D-Tyr-D-Tyr^ykloICye-Phe-D-Trp-tye-Thr-CysJ-ThM (D-Ser)10-Lys-D-Tyr'D-Tyr-cykki[Cys-Ph&-D-Trp-Ly8-Tbr-Cy5]-Tli>'-ol H V gX^X^/AEPA-D-Ph&K^klolCys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cysl-Thr-ol
Doc-D-Pte-cM<]o(Cy8-Phe-D-Trp-tys-Thr-Cye]-Thf-oi
Doc-D-Phe-cykki{Cys-Phft-D-Trp-Ly8-Thr-CyB]-Thr-íil (Doc)4-D-Phe<ykto[Cys-Ph&O-Trp-Ly»-ThrOy8]-Thr-ol
- 130CZ 305160 B6
J—(Doc),· (-D-Phe-cyldofCys-Phe-D-Trp-Lye-Thr-Cysl-Thr-ol
- 131 CZ 305160 B6 {D-Ser)10-Lys-D-Tyr-0-Tyr-cykk^Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CysJ-Thr-of
H o o —(Doc^-O-Phe-cyklctCys-Phe-D-Trp-LyB-Thr-Cysl-Thr-d
- Π2 CZ 305160 B6
Lys-D-Tyr-O-Tyr-cjkkíCys-Phe-D-T rp-Lys-Thr-CyeJ-Thr-d
- 133 CZ 305160 B6 (Doc)j-D-Phe-c^klolGy8-PheO-Trp-Lys-Thr-Cys)-ThMl (CJocJj-D-Phe-cykloÍCys-Phe-D-Trp-tys-Thr-CysFTIu-d
H /?
(D-Ser^Lys-D-T^-D-Tyr^cyklotCye-Phe-D-T qH-yeThr-CjeJ-Thr-d
L· (D-Se<),o-Ly^Tyr-D-Tyr-cyklo{Cy8-Pbe-D-Trp-Lys-Thr-CysFThrol
- 134CZ 305160 B6 N^(CH2)3-^z^^(Doc)4-D44^^o[Cys-Phe-D-Trp4.ys-Thr-Cys)-Thr-d Nz'(CH2)3-^'ZX^-Doc-WeO-Tyr-D-Ser-cyldo(Cys-Pheíl-TrP-Lys-Thr-Cysl-Thr-oi v>
Lys-D-Tyr-t^Tr^iofCye-Phe-O-Trp-Lye-Thr-Cyel-Thr-d «
N^c^>j~N‘Z’^(l>^)5T.ys-D-Tyr-D-Tyr·^
... „k* 0 HV>
W^(CH^~Nx^Jp(D-Ser)10-LyS-D-Tyr.D-Tyr^ykto(Cy845h^D_TrfhLys_Thr^_Thr^ cAnh (CH,),-!
N'/~Sjj~A£PA-O-Pfi0-cyk/o(Cy8-Přie-O-Trp-Lys-T7ir-Cysl-Tlr-oi
- 135CZ 305160 B6
D-PhecvktotCys-Phe-D-Trp-Lye-VakCyeJ-Thr-NH,
Doc-D-Phe-cykkjfCye-Phe-O-Trp-Lye-Val-CyeJ-TísHMHj (DocJjO-Phe^ýktatCys-PheO-Trp-Lye-Val-GyeJ-Ilv-NHj H V s^x^(Doc)3-D-Phe-cykío(Cy8-Phe-D-Trp-Ly8-V^Cy»]-TJir-NHj (Doc)4-D-Phe^ykto(Cy8-Phe-D-Trp-LyB-Val-C5«EITff-NHj
Dot^Lye-OTyr-D-Tyr-cykJolCys-Phe-D-Trp-Lye-VaJ-CysEThr-NHj
- 136CZ 305160 B6
ΑΕΡΑ = 4-(2-aminoetbyl)-1-carboxyrnethyl-piperazjn Nx'(CH2)3--N/Xrr'D-Phe-cykKíCy5-Pbe-D-Trp-Ly8-VaI-Cy5]-Thr-NH2
1 O . Ν' IW w I
Da:-D-Phe-cyklo(Cys-Phe-l>Trp4.ys-Vai-Cysl-Thr-NH2
1 8 o^nh n v τ
N'//,s^y~(Doc)2-D-Ph&<3yklD{Cy8-PheO-Trp4.ys*Val-CysFThr-NH2 1 O ^(CH;!)_^z^p(Doc)3-D-Phe<ykto(Cy8-Phe4>Trp-Ly8-Vá-Cy8]-Thr-NH2
1 O
- n, O^NH (Doc) -D43he-cyklo(C>s-F^I>Tq>Ly8-Val-Cys}-Thr-NH2 . „ Ή tq'/*s||—Doc4.ys-DTyr-I>Tyr-cyklcíCy8-Pt»0'Trp-Ly8-Val-Cy8]-Thr-NH2 “VÚ· « n v/ ί w >
Lys-DTyr-D-Tyr-cykto[Cys-PhĎ-D-Trp-Lys-Val-Cy8]-Thr-NH2
O^NH °
- 137CZ 305160 B6
Doo-D-Phfrcytój(Cys-Tyr-[>-Trp-l.ys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (Doc)<-D-Phe-cyklo{Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abt>Cy8]-OK'NHj gZ^X^AEPA-O-Phe-CykloíCye-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CyeJ-Thr-NHj kx (Doc)4-OPhe-cykío[Cy8-Tyr4>-Trp-Ly»-Abu-Cyeí-Thr-NHj
V
AEPA-D-PhfrcyklotCyB-Tyr-O-Trp-Lye-Abu-CyeJ-Thr-NH,
H w
>1—(Doc)4-D-Phe-cyklo{Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cysl-TTir-NH2
- 138CZ 305160 B6 , D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc) i-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHz
- 139CZ 305160 B6
Ih N
JC-χΛ
O O (Doc)4-D-Pti9-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 — AEPA4>Pte<)kto[Cys-Tyrt>Trp-Lya-AbU-CysFThr-NHj H <
n
- 140CZ 305160 B6
NH (Do°)4'D^&<:^olcy8‘T>r'D'TrPT-y8^Abi>Cy8]-Thr-NH2
- 141 CZ 305160 B6 ff)oc)<-ty8«D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Phe-0-Trp4.y8-Thr-CysJ-Thr-NH2
S-^^p^AEPA-NífrD-Tyr-O-Ser^yHofCye-Phe-D-Trp-Lys-Thr-CyBl-Thr-NHj
O g^X^/AEPA-Lýs-D-Tyr-D-Tyr-cyktofCys-PheU-Trp-Lys-Thr-C^J-Thr-NHj
CT^H fiV >
.N->^sX\}^NIe-D’Tyr-D-S0r-<^o(Cy^heO-Trp<ya-ThF-CyB>Thr-NH2 nzxs',zs^zZ ™ 0 II V I >
(DocjjAyB-CFTyNy-Tyr-cyktcíGye-Phe-O-Tip-Lys-ThrOysFThr-NHj
I N V V .Nx“XgX\^ AEPA-NIe-D-Tyr-D-Ser-cykloICys-Phe-D-Trp-Lys-Thf-CysJ-Thr-NHí <^NH O (f™ ‘NH 0 l^-^XgXX/AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklofCye-Ph&O-TtpCys-TlrKJysl-ThM^Hj
X « « „ Hk^ >
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 142CZ 305160 B6
3. Dopamin-somatostatinová sloučenina podle nároku 1 vzorce
AEPA-D-Nal-cykloICys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-NHj •ΑΕΡΑ-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NHj
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol (Doc) 3-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NH2
L· (Doc) t-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-HHi
- 143CZ 305160 B6 H kx
L· {Doc) s-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-HHj {Doc) s-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyx-D-Trp-Lys-Abu-CysJ -Thr-NHa (ΑΕΡΑ) j-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHs nr
Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo{Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys}-Thr-NHj
L·
AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHa nr
Doc-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NBj >Ύ “L· (Doc) i-ABPft-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cy klo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHj
- 144CZ 305160 B6 H A
L·
Ύ{Οοο) a-AEPA-lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHz
Ύ(Οοσ) (-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-NHj
Doc) j-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-»H2
Doc) s-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cykio (Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys ] g -Thx-NHj jZV/iDoc) i- (ΑΕΡΑ) J-Lys-D-Tyr-D-Tyrg -cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NHj
A ,g^-s^(AEPA) a-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHj nr
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NHj
- 145CZ 305160 B6
D-Phe-cyklo (Cys-(3-j od-Tyr) -D-Trp-Lys-Va 1 -Cys) -Thr-1
NH, iN kxDoc-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys- (3- jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys) · O -Thr-NH, s/x_x(Dac)2-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys- {3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys ] O -Thr-NH, ,s^x^z(Doc) 4-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-CysJ ΰ -Thr-NH,
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cye[-ThrNHj
V s/X^x(Doc),-D-Phe-Cyklo [Cys-(3- jod-Tyr i-O-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH,
S-'Ύ-Ι Docl J-D-Phe-cyklo [Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-i
SH,
- 146CZ 305160 B6 (Doc) ^-D-Phe-cyklo [Cys- (3-jod-Tyr)-D-Trp-Lya-Val-Cys] -Thr-Nfo
AEPA-D-Nal-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-Nfo
ΑΕΡΑ-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-Nfo
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nfo
Ύ
Ύ
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nfo (Doc) ι-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-Nfo
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-Nfo
- 147CZ 305160 B6
Doc-AEPA-D-Phe-cy klo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys J-Thr-NHj (Doc) 2-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys ] -Thr-NHj (Doc) t-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHí (ΑΕΡΑ) 2-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHj
Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Tbr-Nth
AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHj
Doc-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHí xX^Doc)2
-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [ Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys ] -Thr-HHj
- 148 CZ 305160 B6
ÍDoc)3-AEPA-Ly3-D-Tyr-D-Tyr-cyk-Lo[Cy3-Tyr-D-Trp-l.y3-Abu-Cya]
-Thx-NHz (Doc) 4-AEPA-Lya-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys1 -Thr-Níh (Doc) j-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyx-cyklotCys-Tyr-D-Txp-Lys-Abu-Cys3 -Thx-NHz (Doc) <-AEPA-Lys-D-Tyx-D-Tyx-eyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys} -Thr-NHj (Doc) 2- (ΑΕΡΑ) 2-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
- 149CZ 305160 B6
V - D-Phe-cyklo(Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2
Doe-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-{3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH;
<Doc) j-AEPA-D-Phe-eyJclo [Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-Nfl2 (Doc) «-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thx-HH2
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-HH2 (Doc) 2-D-Phe-cyklo[Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2
Doc) 3-D-Phe-cyklo [Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] O -Thr-NHj
- 150CZ 305160 B6 H V s'^^(Doc)4-D-Phe-cyldo(Cys-(3-lodo-Tyr}-D-Trp-Lys-Val-Cy8j-Thr-NH2
Doo-Lys-DTyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 H V sz^^x'(Doc)2-Lys-DTyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Ly»-Abu-Cys]-Thr-NH2 g-zz^^xíDoc^-Lys-DTyr-D-Tyr-cykloICys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysFThr-NH;;
s>^x^/(Doc)4-Lys-DTyr-D-Tyr-cyklo{Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 gX^x^xzfDocJs-Lys-DTyr-D-Tyr-cyklořCys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysJ-Thr-NHj sz^x^z'(Doc)e-Lys-DTyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
-151 CZ 305160 B6
Doc-Lys-DTyr-D-Tyr-c>kJo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)2-LyS'DTyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2 (Doc)j-Lys-DT yr-D-Tyr-cykto[Cys-Tyr-Ď-T rp-Lys-Abu-CysFThr-NHj (Doc)4-Lys-DTyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Tr|>Lys-Abu-Cys}-Thr-NH2 (Doc)g-Lys-DTyr-D-Tyr-cyklo[Cys-T yr-Ď-T rp-Lya-Abu-Cys}-Thr-NH2 (Doc)e-Lys-DTyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Doc-D-Phs-cykk>[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
- 152CZ 305160 B6 (Doc)B-D-Phe-cytío{Cys-Tyr-D-Trp-Ly&-Abu-Cys]-Thr-NH2 (Doc)e-D-Phe-cyklo{Cys-Tyr-D-Trp-tys-Abu-Cys}-Tbr-NH2
-153 CZ 305160 B6 nr (Doc) 5-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHz (Doc) í-ABPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHj (Doc) to-ABPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHj ''-AEPA-D-Nal-cyklo(Cys-Tyr-0-Trp-Lye-Val-Cys] -Thr-NHj O
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr—D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Nal-NHí
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr-ol
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHz ů u I j?
Doc-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHj
S O » Ϊ
- 154CZ 305160 B6 ' D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Txp-Ly s -Abu-CyaJ -Thr-NHj
AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-ftbu-Cys]-Thr-NH2 (Doc) 2-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Txp-Lys-Val-Cys) -Thr-Bth '•^Y^XíDochABPA-D-Phe-eyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NHj
- 155 CZ 305160 B6
Doc-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHz (Doc)z-ABPA-Lys-D-Tyr~D-Tyr~cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHz (Doc) j-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHz (Doc) (-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHz (Doc) j-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHz (Doc) j-AEPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [ Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHj {Doc) 2- (ΑΕΡΑ) j-Ly s-D-Ty r-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHz
- 156CZ 305160 B6 (ΑΕΡΑ) 2-D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH?
ΑΒΡΑ-D-Phe-cyklo (Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cysj -Thr-NHs
D-Phe-cyklo [Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys) -Thr-fflfe i-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NHa
-157CZ 305160 B6
Η (Doc) 3-D-Phe-cyklo [Cys-[3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NRj (Doc) «-D-Phe-cyklo [Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] -Thr-NHj
Doc-Lys-D-Tyr-D-Tyx-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHZ (Doc) í-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-WH2 (Doc) 3-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHj (Doc] «-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-BHj (Doc) s-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHj
- 158CZ 305160 B6 (Doc)t-Lys-D-Tyr-D-Tyr-eyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-Nfo (Doc) j-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys ]-Thr-Nfo
O (Doc) j-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysJ-Thr-Nfo (Doc í 5-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-CysJ-Thr-Nfo
O (Doc) j-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-Nfo (Doc) jo-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys) -Thr-Nfo *Ύ “C
AEPA-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-Nfo
- 159CZ 305160 B6
AEPA-AEPA-D-Phe-cyklo(Cys- (3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys)-Thr-NHj
AEPA-AEPA-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH?
AEPA-AEPA-D-Phe-cyklo(Cys-(3-jod-Tyr)-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NHj «'Ύ
AEPA-ABPA-Lys-D-Tyr-D-Tyr-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHj
ΑΒΡΑ-ΑΕΡΑ-D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NHj
0 AEPA-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys- (3-jod-Tyr) -D-Trp-Lys-Val-Cys] & -Thr-NHj
V
AEPA-AEPA-D-Phe-cyklo [Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys] -Thr-NHž
- 160CZ 305160 B6
Aepa-Aepa-D-Phe-cyklo[Cy5-(3-foclo-Tyr)-D-Trp-Lys-Vai-Cys]-Thr-NH
Aep«hAepaUys4>Tyr-O-Tyr-<^lo[Cys-Tyr-t>Tip<ys-Abu-Cya]-Thr-NH2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
4. Dopamin-somatostatinová sloučenina podle nároku 1 vzorce
Doc-D-Phe-cyk!o(Cy9-Tyr-0-Trp-Lys^bu-Cys]-Tbr-NH2 (D-Serjj-Lya-D-Tyr-D-Tyrcyklo(Cys-Tyr-E3-Trp-Lys-Vaf-Cy8]-Trp-NHz
- 161 CZ 305160 B6
6-Methyl-8P-ergolinylmethylthioacetyl-D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-ThrNH2;
6-n-propyl-8p-ergolinylmethylthioacetyl-D-Phe-cyklo(Cys—Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-ThrNH2;
5 6-D-methyl-8p-ergolinylmethylthiaminsukcinyl-D-Phe-cyklo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-AbuCys)-Thr-NH2;
D-Phe-c(Cys-Tyr-l>Trp-Ly3-Atxi-Cy8)-Thr-NH2
162CZ 305160 B6
Lys-D-Tyr-D-Tyr-cykloICysTyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2
Ύ·
Aepa-D-Phe-cykto[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abii-CysJ-Thr-NH2
Aspa-Aepa-D-Phe-cyk)o{Cye(3-lodo)Tyr*D-T rp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 163 CZ 305160 B6 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, při přípravě léčiva pro vyvolání agonistického účinku receptoru dopaminu.
7. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, při přípravě léčiva pro vyvolání agonistického účinku receptoru somatostatinu.
8. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, při přípravě léčiva pro současné vyvolání jak agonistického účinku receptoru dopaminu, tak agonistického účinku receptoru somatostatinu.
9. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
10. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, při přípravě léčiva pro léčení nemoci nebo stavu, vybraného ze seznamu, který zahrnuje rakovinu plic, gliomu, anorexii, hypotyreózu, hyperaldosteronismus, proliferaci H. pylori, akromegalii, restenózu, Crohnovu nemoc, systemickou sklerózu, externí a interní pankreatické pseudocysty a ascites, VlPomii, nesidioblastomii, hyperinsulinizmus gastrinomii, syndrom Zollinger-Ellison, diarhei, diarhei spojenou s AIDS, diarhei spojenou s chemoterapií, sklerodermu, dráždivě onemocnění střev, pankreatitidu, malé střevní obstrukce, gastroesofagální reflux, duodenogastrický reflux, Cushingovu nemoc, gonadotropinomii, hyperparatyreidismus, Gravesovu nemoc, diabetickou neuropatii, Pagetovu nemoc, polycystickou nemoc vaječníku, rakovinu štítné žlázy, psoriázu, hepatom, leukémii, meningiom, rakovinnou kachexii, ortostatické hypotenze, postprandiální hypotenze, záchvaty úzkosti, adenomy vylučujících růstový hormon (GH), akromegalii, adenomy vylučující tyreostimulační hormon (TSH), adenomy vylučující prolaktin, inzulom, glaukogonom, cukrovku, hyperlipidemii, necitlivost vůči inzulínu, syndrom X, angiopatii, retinopatii, Dawnův fenomén, nefropatii, sekrece žaludeční kyseliny, peptické vředy, enterokutání pištěte, pankreatikokutání píštěle, dumping syndrom, syndrom vodové stolice, pankreatitidy, nádory vylučující gastrointestinální hormon, angiogeneze, artritidy, odmítnutí aloštěpu, krvácení z cévního štěpu, portálové hypertentze, gastrointestinální krvácení, obezitu a předávkování opiáty.
-164CZ 305160 B6
11. Použití podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedenou nemocí nebo stavem je akromegalie.
12. Použití podle některého z nároků 6, 7,8, 10 nebo 11, vyznačující se tím, že uve5 děnou sloučeninou j e nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 9, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou je
D-Phe-cyklo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys]-Thr-NH2 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Sloučenina podle vzorce
CH2SÍCH2VCO2H kde
R je H, Ci_4 alkyl, allyl, C2^ alkenyl, nebo -CN; a n je celé číslo mezi 0 a 10 včetně; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
30
15. Sloučenina podle nároku 14, vy z n a č uj í c í se t í m , že uvedenou sloučeninou je:
(6-N-propyl-8|3-ergolinyl)methylthiooctová kyselina;
Ethyl (6-N-propyl-8|3-ergolinyl)methylthioacetát); (6-N-methyl-8|3-ergolinyl)methylthiooctová kyselina; nebo
-165 CZ 305160 B6
Ethyl (6-N-methyl-83-ergolinyl)methylthioacetát; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Způsob syntézy sloučeniny podle vzorce kde R je H, Ci^ alkyl, allyl, C2 4 alkenyl, nebo -CN; a n je celé číslo mezi 0 a 10 včetně, zahrnující kroky spojování sloučeniny podle vzorce
CH2S{CH2}n-CO2H kde R je H, Ci_4 alkyl, allyl, C2^ alkenyl, nebo -CN; a n je celé číslo mezi 0 a 10 včetně, s částečně chráněným somatostatinem, a odblokování výsledné sloučeniny.
17. Způsob syntézy sloučeniny podle vzorce
20 kde R je H, C1-4 alkyl, allyl, C2^ alkenyl, nebo -CN; a n je celé číslo mezi 0 a 10 včetně, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky spojování sloučeniny podle vzorce
-166CZ 305160 B6
CH2S(CH2)n-CO2H kde R je H, C|4 alkyl, allyl, C2.^ alkenyl, nebo -CN; a n je celé číslo mezi 0 a 10 včetně, s volitelně částečně chráněným analogem somatostatinu, a jakmile je derivát somatostatinu
5 částečně chráněn, odblokování výsledné sloučeniny.
18. Způsob syntézy sloučeniny podle nároku 16 nebo 17, vyznačující se tím, že sloučenina podle vzorce
CH2S(CH2)n-CO2H se syntetizuje zpracováním sloučeniny vzorce
CHjOH kde:
R je H, Ci_4 alkyl, allyl, C2 4 alkenyl, nebo -CN; s methansulfonylchloridem v pyridinu, a následně se sloučeninou vzorce HS(CH2)n-CO2-R‘, kde R1 je H, C,^ alkyl nebo arylalkyl a n je
20 celé číslo mezi 0 a 10 včetně, pro získání sloučeniny vzorce
- 167CZ 305160 B6
CH2S(CH2)n-CO2R1 a volitelně hydrolyzací této výsledné sloučeniny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29705901P | 2001-06-08 | 2001-06-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20033122A3 CZ20033122A3 (cs) | 2004-05-12 |
| CZ305160B6 true CZ305160B6 (cs) | 2015-05-27 |
Family
ID=23144680
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-3122A CZ305160B6 (cs) | 2001-06-08 | 2002-06-07 | Chimérické somatostatin-dopaminové analogy |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7579435B2 (cs) |
| EP (2) | EP2062914B1 (cs) |
| JP (2) | JP3996897B2 (cs) |
| KR (3) | KR100754917B1 (cs) |
| CN (2) | CN1514843A (cs) |
| AR (1) | AR037226A1 (cs) |
| AT (1) | ATE424414T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002305845B2 (cs) |
| BR (1) | BR0210915A (cs) |
| CA (1) | CA2449634C (cs) |
| CZ (1) | CZ305160B6 (cs) |
| DE (1) | DE60231403D1 (cs) |
| DK (2) | DK1401863T3 (cs) |
| ES (2) | ES2325880T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0400245A3 (cs) |
| IL (2) | IL158922A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03011321A (cs) |
| NO (2) | NO332042B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ530007A (cs) |
| PL (1) | PL216217B1 (cs) |
| PT (2) | PT2062914E (cs) |
| RU (1) | RU2277539C2 (cs) |
| TW (1) | TWI318214B (cs) |
| WO (1) | WO2002100888A1 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL369336A1 (en) * | 2001-09-21 | 2005-04-18 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Diagnostic or therapeutic somatostatin or bombesin analog conjugates and uses thereof |
| RU2329273C2 (ru) * | 2003-04-11 | 2008-07-20 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик С.А.С. | Химерные аналоги лигандов соматостатиновых и допаминовых рецепторов, фармацевтические композиции на их основе и способы воздействия на рецепторы соматостатина и/или допамина |
| AU2008200694B2 (en) * | 2003-04-11 | 2011-04-14 | Ipsen Pharma S.A.S. | Method of treating acromegaly, hyperprolactinemia, portal hypertension and gastrointestinal bleeding with somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| SG173223A1 (en) | 2003-04-22 | 2011-08-29 | Ipsen Pharma Sas | Peptide vectors |
| DE10325813B4 (de) | 2003-06-06 | 2007-12-20 | Universitätsklinikum Freiburg | Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie |
| US20100261796A1 (en) * | 2005-04-28 | 2010-10-14 | Ferring B.V. | Use of Novel Compounds for IBD Treatment |
| US9098855B2 (en) * | 2006-05-23 | 2015-08-04 | Intelligent Clearing Network, Inc. | Intelligent clearing network |
| KR20110010115A (ko) * | 2008-05-14 | 2011-01-31 | 입센 파마 에스.에이.에스 | 소마토스타틴-도파민 접합체의 약학 조성물 |
| FR2949469A1 (fr) * | 2009-08-25 | 2011-03-04 | Sanofi Aventis | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique |
| WO2011104627A1 (en) * | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Ipsen Pharma S.A.S. | Metabolites of dop2-d-lys(dop2)-cyclo[cys-tyr-d-trp-lys-abu-cys]-thr-nh2 |
| KR20140027284A (ko) * | 2011-04-21 | 2014-03-06 | 쎄러테크놀로지스 인코포레이티드 | 성장 호르몬 방출 인자(grf) 유사체 및 이의 용도 |
| CN104080795A (zh) | 2011-12-23 | 2014-10-01 | 益普生制造爱尔兰有限公司 | 用于合成治疗肽的方法 |
| US9620430B2 (en) | 2012-01-23 | 2017-04-11 | Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. | Sawing underfill in packaging processes |
| TWI523863B (zh) * | 2012-11-01 | 2016-03-01 | 艾普森藥品公司 | 體抑素－多巴胺嵌合體類似物 |
| EP2914276A4 (en) | 2012-11-01 | 2016-07-13 | Ipsen Pharma Sas | SOMATOSTATIN ANALOGA AND DIMERE OUT |
| AU2013355391B2 (en) * | 2012-12-03 | 2017-08-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Peptide compounds and methods of production and use thereof |
| US9096679B2 (en) | 2012-12-03 | 2015-08-04 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Peptide compounds and methods of production and use thereof |
| US20200157159A1 (en) | 2013-04-16 | 2020-05-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Peptide compounds and compositions thereof |
| ES2942260T3 (es) | 2014-09-14 | 2023-05-31 | Tel Hashomer Medical Res Infrastructure & Services Ltd | Ligandos sintéticos de receptores de somatostatina |
| JP6856532B2 (ja) | 2015-01-20 | 2021-04-07 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ | エルゴリン化合物およびその使用 |
| CA2974113A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Isoergoline compounds and uses thereof |
| WO2018223065A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
| WO2023225043A1 (en) * | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Kuleon Llc | Tricyclic and tetracyclic serotonin receptor modulators and methods of making and using the same |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901894A (en) * | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| DD140044A1 (de) * | 1978-11-08 | 1980-02-06 | Guenter Losse | Verfahren zur herstellung von lysergyl-enkephalin-derivaten |
| US4526892A (en) * | 1981-03-03 | 1985-07-02 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas |
Family Cites Families (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2619488A (en) * | 1952-11-25 | Method of preparing d | ||
| DE140044C (cs) | ||||
| US2589978A (en) * | 1952-03-18 | Lysergyl and isolysergyl glycines | ||
| AT258479B (de) | 1961-05-29 | 1967-11-27 | Farmaceutici Italia | Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1,6-Dimethyl)-8-amino-methyl-ergolins I |
| FR98F (cs) | 1961-05-29 | |||
| US3966941A (en) * | 1970-09-23 | 1976-06-29 | Spofa United Pharmaceutical Works | Composition for preventing lactation or pregnancy in mammals and the method for using the same |
| US4291022A (en) | 1975-03-11 | 1981-09-22 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| HU172479B (hu) * | 1976-03-09 | 1978-09-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija novykh soedinenij s ehrgolenovymi i |
| US4133782A (en) | 1976-06-07 | 1979-01-09 | The Salk Institute For Biological Studies | Somatostatin analogs with dissociated biological activities |
| GB1580448A (en) * | 1976-12-06 | 1980-12-03 | Farmaceutici Italia | 8 -acetyl-6-methyl-ergoline i derivatives |
| US4190575A (en) | 1977-12-27 | 1980-02-26 | American Home Products Corporation | Polypeptides related to somatostatin |
| IT1105131B (it) | 1977-06-08 | 1985-10-28 | Merck & Co Inc | Peptidi analoghi della somatostatina dotati di piu' lunga e maggiore attivita' biologica e relativo procedimento di protezione |
| US4357259A (en) | 1977-08-01 | 1982-11-02 | Northwestern University | Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres |
| US4211693A (en) | 1977-09-20 | 1980-07-08 | The Salk Institute For Biological Studies | Peptides with para-substituted phenylalanine |
| LU78191A1 (de) | 1977-09-28 | 1979-05-25 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden |
| CA1107273A (en) | 1978-05-19 | 1981-08-18 | Chester A. Meyers | Somatostatin analogs having a substituted tryptophyl residue in position eight |
| JPS5819669B2 (ja) | 1978-10-28 | 1983-04-19 | 白井松新薬株式会社 | 新規生理活性ペプチド化合物及びその製造法 |
| US4215039A (en) | 1979-02-15 | 1980-07-29 | American Home Products Corporation | Somatostatin analogues |
| US4190648A (en) | 1979-03-13 | 1980-02-26 | Merck & Co., Inc. | Peptides having somatostatin activity |
| US4316890A (en) | 1979-03-16 | 1982-02-23 | Ciba-Geigy Corporation | Peptides and processes for the manufacture thereof |
| US4209426A (en) | 1979-05-29 | 1980-06-24 | American Home Products Corporation | Polypeptides related to somatostatin |
| US4328214A (en) | 1979-07-04 | 1982-05-04 | Ciba-Geigy Corporation | Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture |
| US4310518A (en) | 1979-10-31 | 1982-01-12 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| US4235886A (en) | 1979-10-31 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| EP0029579B1 (en) | 1979-11-27 | 1983-02-16 | Sandoz Ag | Polypeptides, processes for their production, pharmaceutical compositions comprising said polypeptides and their use |
| US4369179A (en) | 1979-12-14 | 1983-01-18 | Ciba-Geigy Corporation | Acylpeptides |
| EP0031303A3 (de) | 1979-12-21 | 1981-11-04 | Ciba-Geigy Ag | Cyclooctapeptide und pharmazeutische Präparate davon, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung |
| DE3001752A1 (de) * | 1980-01-16 | 1981-07-30 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Verfahren zur herstellung von 8(alpha)-substituierten 6-methylergolinen |
| US4282143A (en) | 1980-06-13 | 1981-08-04 | American Home Products Corporation | Octapeptides lowering growth hormone |
| DK81082A (da) | 1981-03-06 | 1982-09-07 | Sandoz Ag | Fremgangsmaade til fremstilling af polypeptider |
| US4360516A (en) | 1981-04-13 | 1982-11-23 | Merck & Co., Inc. | Modified D-retro cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| GB2103603B (en) * | 1981-08-11 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| GB2112382B (en) | 1981-11-06 | 1985-03-06 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| EP0083305B1 (de) | 1981-12-24 | 1985-07-10 | Ciba-Geigy Ag | Cyclische Octapeptide und pharmazeutische Präparate davon, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung |
| FR2522655B1 (fr) | 1982-03-05 | 1987-03-06 | Sanofi Sa | Analogues de la somatostatine possedant une liaison du type hydrazide et medicaments en contenant |
| PH21123A (en) | 1983-04-28 | 1987-07-27 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| US4486415A (en) | 1983-08-15 | 1984-12-04 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| US4485101A (en) | 1983-10-11 | 1984-11-27 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Peptides |
| US4522813A (en) | 1983-10-27 | 1985-06-11 | Merck & Co., Inc. | Cyclic hexapeptide somatostatin analogs |
| US4684620A (en) | 1984-09-04 | 1987-08-04 | Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. | Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity |
| HUT42101A (en) | 1985-01-07 | 1987-06-29 | Sandoz Ag | Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| US4725577A (en) | 1985-04-25 | 1988-02-16 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Biologically active lysine containing octapeptides |
| US4650787A (en) | 1985-04-25 | 1987-03-17 | Schally Andrew Victor | Biologically active octapeptides |
| US4585755A (en) | 1985-04-29 | 1986-04-29 | Merck & Co., Inc. | Cyclic and bridged cyclic somatostatin analogs useful as local anti-inflammatory agents |
| US4904642A (en) * | 1985-09-12 | 1990-02-27 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic somatostatin analogs |
| US4853371A (en) | 1986-06-17 | 1989-08-01 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Therapeutic somatostatin analogs |
| HU206890B (en) | 1986-10-13 | 1993-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing sugar-modified somatostatin peptide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| US4871717A (en) | 1987-01-07 | 1989-10-03 | Administrators Of The Tulane Educational Fund | Peptides |
| DE3845000C2 (de) * | 1987-07-10 | 1998-11-19 | Novartis Ag | Anwendung von Octreotid zur Behandlung von Brustkrebs |
| EP0397779A1 (en) | 1988-02-01 | 1990-11-22 | The Upjohn Company | Renin inhibiting peptides with polar end groups |
| GB8813339D0 (en) * | 1988-06-06 | 1988-07-13 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
| NO893088L (no) | 1988-08-18 | 1990-02-19 | Syntex Inc | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme somatostatinlignende cykliske peptidforbindelser. |
| CA2012115C (en) | 1989-03-15 | 2001-07-03 | Biomeasure, Inc. | Iodinated somatostatins |
| CA2053250A1 (en) | 1989-04-26 | 1990-10-27 | David H. Coy | Linear somatostatin analogs |
| US5621133A (en) * | 1989-05-31 | 1997-04-15 | Deninno; Michael P. | Dopamine agonists |
| HU203549B (en) | 1989-06-27 | 1991-08-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | New stereoselektive hydrogenating process for producing dihydro-lisergol |
| EP0457888B1 (en) | 1989-12-08 | 1996-07-10 | The Administrators of The Tulane Educational Fund | Octapeptide analogs of somatostatin having threonine at the sixth position |
| US5411966A (en) * | 1990-01-15 | 1995-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents |
| HU208971B (en) | 1990-01-25 | 1994-02-28 | Erba Carlo Spa | Process for producing ergolyne derivatives substituted with piperazino-2,6-alon group |
| US5043341A (en) * | 1990-04-11 | 1991-08-27 | Eli Lilly And Company | N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides |
| IT1240643B (it) | 1990-05-11 | 1993-12-17 | Mediolanum Farmaceutici Spa | Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano |
| US5882855A (en) * | 1990-07-10 | 1999-03-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human dopamine D1 receptor and uses thereof |
| HU207104B (en) | 1991-01-25 | 1993-03-01 | Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf | Process for producing new somatostatin analogs inhibiting tumour growth and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| WO1994004752A1 (en) | 1992-08-20 | 1994-03-03 | Industrial Progress, Inc. | Acid-to-alkaline papermaking process |
| DE69330601T2 (de) | 1992-12-24 | 2002-07-04 | Pharmacia & Upjohn S.P.A., Mailand/Milano | Serotoninergische ergolin derivate |
| FR2699923B1 (fr) | 1992-12-28 | 1995-03-17 | Great Lakes Chemical France | Copolymères d'esters gras insaturés, leur utilisation comme additif de viscosité et huile lubrifiante contenant lesdits copolymères. |
| CA2154487A1 (en) | 1993-01-21 | 1994-08-04 | Nicholas S. Hill | Vaccines and methods for preventing and treating fescue toxicosis in herbivores |
| GB9417873D0 (en) * | 1994-09-06 | 1994-10-26 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| GB9513224D0 (en) * | 1995-06-29 | 1995-09-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| MY147327A (en) | 1995-06-29 | 2012-11-30 | Novartis Ag | Somatostatin peptides |
| WO1997033550A2 (en) * | 1996-03-15 | 1997-09-18 | Start Technology Partnership | Methods and compositions for diagnosis and treatment of pathological conditions related to abnormal dopamine receptor expression |
| US5925618A (en) * | 1997-03-06 | 1999-07-20 | American Cyanamid Company | Peptides useful as somatostatin antagonists |
| GB9711043D0 (en) * | 1997-05-29 | 1997-07-23 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| DE19832191A1 (de) | 1998-07-17 | 2000-01-27 | Knoell Hans Forschung Ev | Neuartige Ergolinamin-Derivate und ihre Verwendung |
-
2002
- 2002-06-07 AT AT02734699T patent/ATE424414T1/de active
- 2002-06-07 CN CNA028114647A patent/CN1514843A/zh active Pending
- 2002-06-07 KR KR1020067014785A patent/KR100754917B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 KR KR1020037016005A patent/KR100620435B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 WO PCT/US2002/017859 patent/WO2002100888A1/en active Application Filing
- 2002-06-07 BR BR0210915-8A patent/BR0210915A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 DK DK02734699T patent/DK1401863T3/da active
- 2002-06-07 RU RU2004100109/04A patent/RU2277539C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 IL IL15892202A patent/IL158922A0/xx unknown
- 2002-06-07 CA CA2449634A patent/CA2449634C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 AU AU2002305845A patent/AU2002305845B2/en not_active Ceased
- 2002-06-07 EP EP08171319.0A patent/EP2062914B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-07 CN CNA2008101781440A patent/CN101481405A/zh active Pending
- 2002-06-07 PT PT81713190T patent/PT2062914E/pt unknown
- 2002-06-07 KR KR1020057022692A patent/KR100743212B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 DE DE60231403T patent/DE60231403D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-07 PL PL364457A patent/PL216217B1/pl unknown
- 2002-06-07 EP EP02734699A patent/EP1401863B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-07 TW TW091112381A patent/TWI318214B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 NZ NZ530007A patent/NZ530007A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 ES ES02734699T patent/ES2325880T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-07 JP JP2003503654A patent/JP3996897B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-07 CZ CZ2003-3122A patent/CZ305160B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 HU HU0400245A patent/HUP0400245A3/hu unknown
- 2002-06-07 MX MXPA03011321A patent/MXPA03011321A/es active IP Right Grant
- 2002-06-07 PT PT02734699T patent/PT1401863E/pt unknown
- 2002-06-07 ES ES08171319.0T patent/ES2483722T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-07 DK DK08171319.0T patent/DK2062914T3/da active
- 2002-06-07 US US10/479,771 patent/US7579435B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-10 AR ARP020102180A patent/AR037226A1/es unknown
-
2003
- 2003-12-02 NO NO20035358A patent/NO332042B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-15 US US11/434,273 patent/US7572883B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-02-26 JP JP2007044989A patent/JP4181203B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-06-22 US US12/456,715 patent/US8178651B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-01 IL IL201310A patent/IL201310A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-10-07 US US12/587,452 patent/US8324386B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-08-26 NO NO20111165A patent/NO338459B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3901894A (en) * | 1974-06-06 | 1975-08-26 | Lilly Co Eli | 8-thiomethylergolines |
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| DD140044A1 (de) * | 1978-11-08 | 1980-02-06 | Guenter Losse | Verfahren zur herstellung von lysergyl-enkephalin-derivaten |
| US4526892A (en) * | 1981-03-03 | 1985-07-02 | Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. | Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| Hoffman, A. J., et al: J. Med. Chem. 1985, 28, 1252-1255 * |
| Krepelka, J., et al: Coll. Czech. Chem. Commun. 1977, 42, 1886 - 1889 * |
| Mantegani, S., et al: Il Farmaco 1993, 53, 293 - 304 * |
| Miyagi, M., et al: Biol. Pharm. Bull. 1996 (19), 9, 12010 - 1213 * |
| Rocheville, M., et al: Science 2000, 288, 154 - 157 * |
| Stoll, A., et al: Helv. Chim. Acta 1952 (35), 152, 1249 - 1258 * |
| Walzel, B., et al: Chemistry & Biology 1997 (4), 3, 223 - 230 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ305160B6 (cs) | Chimérické somatostatin-dopaminové analogy | |
| AU2002305845A1 (en) | Somatostatin-dopamine chimeric analogs | |
| EP1617856B1 (en) | Somatostatin-dopamine chimeric analogs | |
| AU2008200692B2 (en) | Eliciting a dopamine receptor agonist effect with somatostatin-dopamine chimeric analogs | |
| AU2006200769B2 (en) | Somatostatin-dopamine chimeric analogs | |
| HK1131397A (en) | Somatostatin-dopamine chimeric analogs | |
| HK1060360B (en) | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20160607 |