JP4181203B2 - ソマトスタチン−ドーパミンキメラ類似体 - Google Patents

Description

発明の背景

本発明は、ソマトスタチン−ドーパミンキメラ類似体に関する。
ドーパミンはカテコールアミン神経伝達物質であり、パーキンソン病と精神分裂病の両方の病理発生に関連があるとされてきた。Graybiel, et al., Adv. Neurol. 53, 17-29 (1990); Goldstein, et al., FASEB J. 6, 2413-2421 (1992); Olanow et al., Annu. Rev. Neurosci. 22, 123-144 (1999); Egan et al., Curr. Opin. Neurobiol. 7, 701-707 (1997)．ドーパミンと関連分子は、マウスにおいていくつかのタイプの悪性腫瘍の増殖を
阻害することが示され、そしてこの活性は、様々に、腫瘍細胞増殖の阻害、腫瘍免疫の刺激、又は悪性黒色腫中のメラニン代謝に対する効果へ帰されてきた。Wick, M. M., J. Invest. Dermatol. 71, 163-164 (1978); Wick, M. M., J. Natl. Cancer Inst. 63, 1465-1467 (1979); Wick, M. M., Cancer Treat. Rep. 63, 991-997 (1979); Wick, M. M., Cancer Res. 40, 1414-1418 (1980); Wick, M. M., Cancer Treat Rep. 65, 862-867 (1981); Wick, M. M. & Mui, J. Natl. Cancer Inst. 66, 351-354 (1981); Dasgupta, et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 113, 363-368 (1987); Basu, et al., Endocrine 12, 237-241 (2000); Basu, et al., J. Neuroimmunol. 102, 113-124 (2000)．最近の研究に
より、Ｄ２ドーパミン受容体は内皮細胞上に存在することが証明された。Ricci et al., J. Auton. Pharmacol., 14, 61-68 (1994); Bacic, et al., J. Neurochem. 57, 1774-1780 (1991)．最近、ドーパミンは、ＶＰＦ／ＶＥＧＦの血管透過及び血管新生活性を無毒
レベルで強力かつ選択的に阻害することが報告された。Basu et al., Nat. Med. 7(5), 569-574 (2001)．
Brazeau et al. により発見されたテトラデカペプチドであるソマトスタチン（ＳＳ）
は、下垂体、膵臓、及び胃腸管のような組織における様々な分泌プロセスに対して強力な阻害効果を及ぼすことが示されてきた。ＳＳはまた、中枢神経系におけるニューロモジュレーターとしても作用する。これらのＳＳの生物学的効果は、いずれも本質において阻害的であり、５つの異なるサブタイプ（ＳＳＴＲ１〜ＳＳＴＲ５）が特徴づけられている、一連のＧタンパク質共役受容体を介して誘発される（Reubi JC et al., Cancer Res 47: 551-558, Reisine T. et al., Endocrine Review 16: 427-442, Lamberts SW, et al., Endocr Rev 12: 450-482, 4 Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157-198）。これら５つのサブタイプは、内因性ＳＳリガンドについて類似の親和性を有するが、様々な組織において異なる分布を有する。ソマトスタチンは、各サブタイプにつき比較的高くて同等の親和性で、この５つの個別受容体（ＳＳＴＲ）サブタイプへ結合する。

ＳＳがＳＳＴＲ１、２、４、及び５サブタイプを介して細胞増殖を停止させることによって（Buscail L, et al., 1995 Proc Natl Acad Sci USA 92: 1580-1584; Buscail L, et al., 1994 Proc Natl Acad Sci USA 91: 2315-2319; Florio T et al., 1999 Mol Endocrinol 13: 24-37; Sharma K, et al., 1999 Mol Endocrinol 13: 82-90）、又はＳＳＴ
３サブタイプを介してアポトーシスを誘導することによって（Sharma K, et al., 1996 Mol Endocrinol 10: 1688-1696）細胞増殖を調節するという証拠がある。ＳＳと様々な類
似体は、特定のＳＳ受容体（ＳＳＴＲ’ｓ）により（Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157-198）、そしておそらくは異なる受容体後の作用により（Weckbecker G et al., Pharmacol Ther 60: 245-264; Bell GI, Reisine T 1993 Trends Neurosci 16 34-38; Patel YC et al., Biochem Biophys Res Commun 198: 605-612; Law SF, et al., Cell Signal 7:1-8）、正常細胞及び新生物細胞の増殖を in vitro 及び in vivo において阻害することが示された（Lamberts SW, et al., Endocr Rev 12: 450-482）。さらに
、個別のＳＳＴＲサブタイプが正常及び新生物のヒト組織において発現され（９）、様々なＳＳ類似体について異なる組織親和性を与え、その治療効果に対して可変の臨床応答を与えるという証拠がある。

異なるタイプのソマトスタチン受容体サブタイプへの結合は、様々な状態及び／又は疾患の治療に関連付けられてきた。（「ＳＳＴＲ２」）（Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43: 838 (1993); Lloyd, et al., Am. J. Physiol. 268: G102 (1995)）、一方、インスリンの阻害はソマトスタチン５型受容体（「ＳＳＴＲ５」）に帰されている（Coy,
et al. 197: 366-371 (1993)）。２型及び５型の活性化は、増殖ホルモンの抑制、より
特別には、ＧＨ分泌腺腫（末端肥大症）及びＴＳＨ分泌腺腫に関連付けられてきた。２型を活性化し、５型を活性化しないことは、プロラクチン分泌腺腫を治療することに関連付けられてきた。ソマトスタチン受容体サブタイプの活性化に関連した他の適応症には、真性糖尿病、脈管障害、増殖性網膜障害、曙現象、及び腎障害を治療するためのインスリン及び／又はグルカゴンの阻害；胃酸分泌、より特定すると消化性潰瘍、腸皮膚及び膵皮膚フィステル、過敏性腸管症候群、ダンピング症候群、水性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連性下痢、化学療法誘発性下痢、急性若しくは慢性膵炎、及び胃腸ホルモン分泌腫瘍の阻害；肝腫瘍のような癌の治療；血管新生の阻害；関節炎のような炎症性障害の治療；網膜障害；慢性同種移植片拒絶；血管形成術；移植片血管及び胃腸出血の予防が含まれる。所望される生物学的応答の原因となる特定のソマトスタチン受容体サブタイプ又はサブタイプ群に選択的であり、それにより、望ましくない副作用をもたらす可能性がある他の受容体サブタイプとの相互作用を抑える類似体を有することが好ましい。

ソマトスタチン（ＳＳ）とその受容体（ＳＳＴＲ１〜ＳＳＴＲ５）は、正常ヒトパラ小胞（parafollicular）Ｃ細胞と髄様甲状腺癌（ＭＴＣ）において発現される。ＭＴＣは、カルシトニン（ＣＴ）、ソマトスタチン、並びにいくつかの他のペプチドを産生する甲状腺パラ小胞Ｃ細胞を起源とする腫瘍である（Moreau JP, et al., Metabolism 45 (8 Suppl 1): 24-26）。最近、Mato et al. は、ＳＳとＳＳＴＲがヒトＭＴＣ中で発現されてい
ることを示した（Mato et al., J Clin Endocrinol Metab 83: 2417-2420）。ＳＳとその類似体が血漿ＣＴレベルの減少とＭＴＣ患者における症候性の改善を誘導することは文献に報告されている。しかしながら、今日まで、ＳＳ類似体の腫瘍細胞に対する抗増殖活性は、明瞭には証明されてこなかった（Mahler C, et al., Clin Endocrinol 33: 261-9; Lupoli G, et al., Cancer 78: 1114-8; Smid WM, et al., Neth J Med 40: 240-243）。
従って、ＭＴＣ細胞増殖に選択的なＳＳＴＲサブタイプ類似体の開発及び評価は、臨床応用に有用なツールを提供する。今日まで、ＭＴＣ細胞増殖調節において特定のＳＳＴＲサブタイプが関与することに関するデータは報告されていない。

発明の要約
本発明は、ソマトスタチンとドーパミンの両方の活性を in vivo で保持する一連のソ
マトスタチン−ドーパミンキメラ類似体（そこに含まれるいくつかは、ネイティブなソマトスタチン及びドーパミン類似体単独に優る亢進された生物学的活性を示す）の発見と、その治療上の使用に関する。

１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＣＮ、又はＣ_1-5アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、アリル、アルケニル、又は−ＣＮであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨであるか、又は存在せず、但し、Ｒ２及びＲ３が存在しない場合は、それらが付く炭素原子の間に二重結合が存在し；
Ｒ４は、Ｈ又は−ＣＨ₃であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ−（ＣＨ₂）_s−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−、又は
−Ｎ（Ｒ６）−であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_1-5アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ又はＣ_1-5アルキルであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０〜１０であり；
Ｌは、Ｙが−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ６）−であ
る場合、−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌは、Ｙが−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である場合、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ７Ｒ８）_q−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｓ−（ＣＨ₂）_s−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−である場合、−（Ｄｏｃ）_t−であり；
ｐは、１〜１０であり；
ｑは、２〜４であり；
ｓは、１〜１０であり；
ｔは、１〜１０であり；そして、
Ｚは、ソマトスタチン類似体である］のドーパミン−ソマトスタチンキメラ体（chimer）、又はその製剤的に許容される塩を特徴とする。

もう１つの態様において、本発明は、 式（ＩＩ）：

［式中：
Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＣＮ、又はＣ_1-5アルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ_1-4アルキル、Ｈ、アリル、アルケニル、又は−ＣＮであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨであるか、又は存在せず、但し、Ｒ２及びＲ３が存在しない場合は、それらが付く炭素原子の間に二重結合が存在し；
Ｒ４は、Ｈ又は−ＣＨ₃であり；
Ｒ５は、Ｃ_1-5アルキル基であるか、又は−（ＣＨ₂）_rＮ（ＣＨ₃）_qの式の基であり：
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−、又は−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ₂）_s−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_1-5アルキルで
あり；
Ｌは、Ｙが−Ｓ−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ７）−である場合、−（ＣＨ₂）_p−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌは、Ｙが−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である場合、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）_q−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ₂
）_s−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−である場合、−（Ｄｏｃ）_t−であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、２〜１０であり；
ｒは、１〜８であり；
ｑは、２〜４であり；
ｐは、１〜１０であり；
ｓは、１〜１０であり；
ｔは、１〜１０であり；そして、
ｚは、ソマトスタチン類似体である］のドーパミン−ソマトスタチンキメラ体、又はその製剤的に許容される塩を特徴とする。

１つの態様において、本発明は、式：

に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩を特徴とする。
もう１つの態様において、本発明は、式：

に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩を特徴とする。
１つの側面において、本発明は、ドーパミン受容体アゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とし、ここで前記方法は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含む。この側面の好ましい態様において、化合物は、本明細書に特に開示される諸化合物の中から選択される。

もう１つの側面において、本発明は、ソマトスタチン受容体アゴニスト効果をその必要な被検者において誘発する方法を特徴とし、ここで前記方法は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含む。この側面の好ましい態様において、化合物は、本明細書に特に開示される諸化合物の中から選択される。

もう１つの側面において、本発明は、ドーパミン受容体アゴニスト効果とソマトスタチン受容体アゴニスト効果の両方をその必要な被検者において同時に誘発する方法を特徴とし、ここで前記方法は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量を前記被検者へ投与することを含む。この側面の好ましい態様において、化合物は、本明細書に特に開示される諸化合物の中から選択される。

もう１つの側面において、本発明は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に記載の化合物又はその製剤的に許容される塩の有効量と製剤的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を特徴とする。この側面の好ましい態様において、化合物は、本明細書に特に開示される諸化合物の中から選択される。

もう１つの側面において、本発明は、疾患又は状態を被検者において治療する方法を特徴とし、前記方法は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその製剤的に許容される塩の治療有効量を前記被検者へ投与することを含んでなり、ここで前記疾患は、肺癌、膠芽腫、食欲不振、甲状腺機能低下症、アルドステロン過剰症、H. pylori 増殖、末端肥大症、再狭窄、クローン病、全身性硬化症、外部及び内部膵偽性嚢胞及び腹水、ビポーマ、膵島細胞症、インスリン過剰症、ガストリノーマ、ゾリンジャー−エリソン症候群、下痢、ＡＩＤＳ関連性下痢、化学療法関連性下痢、強皮症、過敏性腸管症候群、膵炎、小腸閉塞、胃食道逆流、十二指腸胃逆流、クッシング症候群、ゴナドトロピノーマ、上皮小体機能亢進症、グレイヴス病、糖尿病性神経障害、ページェット病、多嚢胞性卵巣疾患、甲状腺癌、肝腫瘍、白血病、髄膜腫、癌悪液質、起立性低血圧、食後低血圧、パニック発作、ＧＨ
分泌腺腫、末端肥大症、ＴＳＨ分泌腺腫、プロラクチン分泌腺腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、真性糖尿病、高脂血症、インスリン不感症、Ｘ症候群、脈管障害、増殖性網膜障害、曙現象、腎障害、胃酸分泌、消化性潰瘍、腸皮膚フィステル、膵皮膚フィステル、ダンピング症候群、水性下痢症候群、膵炎、胃腸ホルモン分泌腫瘍、血管新生、関節炎、同種移植片拒絶、移植片血管出血、門脈圧亢進、胃腸出血、肥満、及びオピオイド過量からなるリストより選択される。この側面の好ましい態様において、化合物は、本明細書に特に開示される諸化合物の中から選択される。本発明のこの側面のより好ましい態様において、前記疾患又は状態は、末端肥大症である。

上記方法のそれぞれの特に好ましい態様において、化合物は、化合物Ａないし化合物Ｋからなる諸化合物のリストより、又は「ソマトスタチン−ドーパミンキメラ体の合成」の見出し下に以下開示されるような、実施例Ｌないし実施例Ｖからなる諸化合物のリスト中より選択される。

本発明のもう１つの側面において特徴となるのは、ソマトスタチン類似体の「ｚ」が、−Ｈ、−ＯＨ、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコキシ、アリールアルコキシ（例えば、ベンジル、置換ベンジル、など）、−ＮＨ₂、−ＮＲ９Ｒ１０（ここで、Ｒ９およびＲ１０は、式（ＩＩ
）に定義される通りである）を含んでなる部分により置き換えられている、上記式（Ｉ）又は式（ＩＩ）に記載のドーパミンアゴニストである。この側面の好ましい態様において、前記ドーパミンアゴニストは、本明細書に開示されるドーパミン−ソマトスタチンキメラ体又はその製剤的に許容される塩のドーパミン部分成分の中から選択される。この側面の最も好ましい態様において、前記ドーパミンアゴニストは：

又はその製剤的に許容される塩である。
発明の詳細な説明
当業者は、本明細書における記載に基づいて、本発明を最大限に利用することが可能であると考えられる。故に、以下の特定の態様は、単に例示的なものと解釈されるべきであり、本開示の残り部分を制限するものと解釈してはならない。

他に定義されなければ、本明細書において使用されるすべての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が普通に理解するのと同じ意味を持つ。また、本明細書において言及されるすべての公表物、特許出願、及び他の参考文献は、いずれもそのまま本明細書に援用される。

様々なソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）、例えばＳＳＴＲ−１、ＳＳＴＲ−２、ＳＳＴＲ−３、ＳＳＴＲ−４、及びＳＳＴＲ−５が単離されている。従って、ソマトスタチンアゴニストは、ＳＳＴＲ−１アゴニスト、ＳＳＴＲ−２アゴニスト、ＳＳＴＲ−３アゴニスト、ＳＳＴＲ−４アゴニスト、又はＳＳＴＲ−５アゴニストの１つ以上であってよい。例えば、ソマトスタチン２型受容体アゴニスト（即ち、ＳＳＴＲ−２アゴニスト）により意味されるものは、（例えば、以下に記載される受容体結合アッセイにより明確化されるように）ＳＳＴＲ−２へ高い結合アフィニティー（例えば、１００ｎＭ未満、又は好ましくは１０ｎＭ未満、又はより好ましくは１ｎＭ未満のＫｉ）を有する化合物である。例えば、ソマトスタチン２型受容体選択アゴニストにより意味されるものは、ＳＳＴＲ−２について他のどのソマトスタチン受容体よりも高い結合アフィニティー（即ち、より低いＫｉ）を有するソマトスタチン２型受容体アゴニストである。

１つの態様において、ＳＳＴＲ−２アゴニストはまたＳＳＴＲ−２選択アゴニストである。本発明を実施するために使用可能であるＳＳＴＲ−２アゴニストの例には、限定されないが：
Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ₂；
シクロ［Ｔｉｃ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｐｈｅ］；
４−（２−ヒドトキシエチル）−１−ピペラジニルアセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ₂；及び
４−（２−ヒドトキシエチル）−１−ピペラジン−２−エタンスルホニル−Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ₂が
含まれる。

ソマトスタチンアゴニストのさらなる例は、いずれもそのまま本明細書に援用される、以下に示す公表物に特に引用される式又はその例により網羅されるものである。
ＥＰ出願第Ｐ５ １６４ ＥＵ号（発明者：Ｇ．Ｋｅｒｉ）；
Van Binst, G. et al. Peptide Research 5:8 (1992)；
Horvath, A et al. 抄録、「抗腫瘍活性を有するソマトスタチン類似体のコンホメーション」第２２回欧州ペプチドシンポジウム、１９９２年９月１３−１９日、インターラーケン、スイス；
ＰＣＴ出願第ＷＯ９１／０９０５６号（１９９１）；
ＥＰ出願第０ ３６３ ５８９ Ａ２号（１９９０）；
米国特許第４，９０４，６４２号（１９９０）；
米国特許第４，８７１，７１７号（１９８９）；
米国特許第４，８５３，３７１号（１９８９）；
米国特許第４，７２５，５７７号（１９８８）；
米国特許第４，６８４，６２０号（１９８７）；
米国特許第４，６５０，７８７号（１９８７）；
米国特許第４，６０３，１２０号（１９８６）；
米国特許第４，５８５，７５５号（１９８６）；
ＥＰ出願第０ ２０３ ０３１ Ａ２号（１９８６）；
米国特許第４，５２２，８１３号（１９８５）；
米国特許第４，４８６，４１５号（１９８４）；
米国特許第４，４８５，１０１号（１９８４）；
米国特許第４，４３５，３８５号（１９８４）；
米国特許第４，３９５，４０３号（１９８３）；
米国特許第４，３６９，１７９号（１９８３）；
米国特許第４，３６０，５１６号（１９８２）；
米国特許第４，３５８，４３９号（１９８２）；
米国特許第４，３２８，２１４号（１９８２）；
米国特許第４，３１６，８９０号（１９８２）；
米国特許第４，３１０，５１８号（１９８２）；
米国特許第４，２９１，０２２号（１９８１）；
米国特許第４，２３８，４８１号（１９８０）；
米国特許第４，２３５，８８６号（１９８０）；
米国特許第４，２２４，１９９号（１９８０）；
米国特許第４，２１１，６９３号（１９８０）；
米国特許第４，１９０，６４８号（１９８０）；
米国特許第４，１４６，６１２号（１９７９）；
米国特許第４，１３３，７８２号（１９７９）；
米国特許第５，５０６，３３９号（１９９６）；
米国特許第４，２６１，８８５号（１９８１）；
米国特許第４，７２８，６３８号（１９８８）；
米国特許第４，２８２，１４３号（１９８１）；
米国特許第４，２１５，０３９号（１９８０）；
米国特許第４，２０９，４２６号（１９８０）；
米国特許第４，１９０，５７５号（１９８０）；
ＥＰ特許第０ ３８９ １８０号（１９９０）；
ＥＰ出願第０ ５０５ ６８０号（１９８２）；
ＥＰ出願第０ ０８３ ３０５号（１９８２）；
ＥＰ出願第０ ０３０ ９２０号（１９８０）；
ＰＣＴ出願第ＷＯ８８／０５０５２号（１９８８）；
ＰＣＴ出願第ＷＯ９０／１２８１１号（１９９０）；
ＰＣＴ出願第ＷＯ９７／０１５７９号（１９９７）；
ＰＣＴ出願第ＷＯ９１／１８０１６号（１９９１）；
英国出願第ＧＢ２，０９５，２６１号（１９８１）；及び
仏国出願第ＦＲ２，５２２，６５５号（１９８３）。

本明細書に記載されるすべてのソマトスタチンアゴニストについて、各アミノ酸残基が−ＮＨ−Ｃ（Ｒ）Ｈ−ＣＯ−の構造を表し、ここでＲは側鎖（例えば、ＡｌａではＣＨ₃
）であることに留意されたい。アミノ酸残基間の線は、アミノ酸を連結するペプチド結合を表す。また。アミノ酸残基が光学的に活性である場合、Ｄ型が明瞭に指定されなければ、意図されているのはＬ型の立体配置である。わかりやすくするために、Ｃｙｓ残基の２つのフリーチオール間に存在するジスルフィド結合（例、ジスルフィド架橋）は、示さない。通常のアミノ酸の略号は、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの推奨に準拠する。

ソマトスタチンアゴニストの合成
ペプチドソマトスタチンアゴニストを合成する方法は、十分に文献化されていて、当業者の能力の範囲内にある。例えば、ペプチドは、Ｆｍｏｃ化学の標準固相プロトコールを使用して、ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシル−ＭＢＨＡ樹脂）上で合成される。次いで、Ｎ末端にフリーアミノ官能基があるペプチド−樹脂を、ドーパミン部分を含有する対応の化合物で処理する。最終生成物は、ＴＦＡ／水／トリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）混合物を用いて樹脂から切り離す。

例えば、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−ＮＨ₂の合成は、ヨーロッパ特許出願０ ３９５ ４１７ Ａ１の実施例１に示さ
れるプロトコールに従うことによって達成可能である。置換されたＮ末端を有するソマトスタチンアゴニストの合成は、例えば、ＰＣＴ公報第ＷＯ８８／０２７５６号、ＰＣＴ公
報第ＷＯ９４／０４７５２号、及び／又はヨーロッパ特許出願第０ ３２９ ２９５号に示されるプロトコールに従うことによって達成可能である。

ペプチドは、ヨウ素のＭｅＯＨ／水溶液を使用することによって環化し、アセトニトリル−０．１％ ＴＦＡ／水−０．１％ ＴＦＡ緩衝液を使用するＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣで精製することが可能であり、そのようにした。分析用ＨＰＬＣ及び質量分析法により均一性を評価し、各ペプチドについて＞９５％であることを決定した。

ある種の稀なアミノ酸は以下のベンダーより購入した：Ｆｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨとＦｍｏｃ−ＡＥＰＡは、ケム−インペクス・インターナショナル（Chem-Impex International）社（イリノイ州ウッドデール、アメリカ）より購入した。Ｆｍｏｃ−Ｃａｅｇ（Ｂｈｏｃ）−ＯＨは、パーセプティブ・バイオシステムズ（PerSeptive Biosystems）（マサチ
ューセッツ州フラミンガム、アメリカ）より購入した。Ｂｈｏｃは、ベンズヒドリルオキシカルボニルを表す。

ドーパミンアゴニストの合成
多くのドーパミンアゴニストを合成する方法も十分に文献化されていて、当業者の能力の範囲内にある。さらなる合成手順を以下の反応スキーム及び実施例に提供する。

ソマトスタチン−ドーパミンキメラ体の合成
ソマトスタチン−ドーパミンキメラ体は、以下の反応スキーム及び実施例に従って合成することが可能である。スキームＩ、ＩＩ、及びＩＩＩにそれぞれ示す、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の出発材料及び中間体は、市販されているか、又は文献により製造する；Pharmazie 39, 537 (1984); collect Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1966);
Helv. Chim Acta 32, 1947, (1949)；Ｕ．Ｓ．Ｐ．５，０９７，０３１；ＵＳＰ３，９
０１，８９４；ＥＰ０００３６６７；ＵＳＰ４，５２６，８９２。ペプチドの合成は、当業者の技量の範囲内にあり、どんな場合でも、文献を容易に利用可能である。例えば、Stewart et al.,「固相合成（Solid Phase Synthesis）」ピアス・ケミカル、第２版、１９８４年；G. A. Grant,「合成ペプチド（Synthetic peptide）」ＷＨ．，フリーナンド社
、ニューヨーク（１９９２年）；M. Bodenszky A. Bodanszky,「ペプチド合成の実践（The Practice of Peptide Synthesis）」スプリング・ヴェンラグ、Ｎ．Ｙ．１９８４年、
を参照されたい。

化合物Ａの製法：

化合物８（３当量）をＤＭＦ中でＨ−（Ｄｏｃ）₃−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−
Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（１当量）、ＨＢＴＵ（２．９当量）、ＨＯＢｔ（３．０当量）、及びＤＩＥＡ（６当量）と混合する。この混合物を室温で４時間振り混ぜる。樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させ乾固させる。この乾燥樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／水（９２／５／３，ｖ／ｖ）で室温に１時間処理する。この溶液を濾過し、濃縮する。濃縮された溶液へ冷エーテルを加える。沈殿を採取し、水−メタノール溶媒系に溶かす。この溶液へ、褐色の色が現れるまで、ヨウ素のメタノール溶液を加える。次いで、この溶液を室温で１時間放置する。この溶液へ、褐色の色が消えるまでＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を加える。生じた溶液を、緩衝液Ａ（水中１％ＴＦＡ）／緩衝液
Ｂ（ＣＨ₃ＣＮ中１％ＴＦＡ）の線形勾配で溶出させるＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣを使用
することにより精製する。分析用ＨＰＬＣにより分画をチェックする。純粋な所望の化合物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させる。エレクトロスプレー源を取り付けたＭＳを使用することによってこの化合物の分子量を測定する。

化合物Ｂの製法：

Ｒ１がｎ−プロピルである化合物１２（１．５当量）をＤＭＦ中でＨ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（１当量）及びＤＩＥＡ（２当量）と混合する。この混合物を室温で５時間振り混ぜる。樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させ乾固させる。この乾燥樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／水（９２／５／３，ｖ／ｖ）で室温に１時間処理する。この溶液を濾過し、濃縮する。濃縮された溶液へ冷エーテルを加える。沈殿を採取し、水−メタノール溶媒系に溶かす。この溶液へ、褐色の色が現れるまで、ヨウ素のメタノール溶液を加える。次いで、この溶液を室温で１時間放置する。この溶液へ、褐色の色が消えるまでＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を加える。生じ
た溶液を、緩衝液Ａ（水中１％ＴＦＡ）／緩衝液Ｂ（ＣＨ₃ＣＮ中１％ＴＦＡ）の線形勾
配で溶出させるＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣを使用することにより精製する。分析用ＨＰＬＣにより分画をチェックする。純粋な所望の化合物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させる。エレクトロスプレー源を取り付けたＭＳを使用することによってこの化合物の分子量を測定する。

化合物Ｃの製法：

Ｒ１がｎ−プロピルである化合物１１（１．５当量）をＤＭＦ中でＨ−ＡＥＰＡ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（１当量）及びＤＩＥＡ（２当量）と混合する。この混合物を室温で５時間振り混ぜる。樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させ乾固させる。この乾燥樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／水（９２／５／３，ｖ／ｖ）で室温に１時間処理する。この溶液を濾過し、濃縮する。濃縮された溶液へ冷エーテルを加える。沈殿を採取し、水−メタノール溶媒系に溶かす。この溶液へ、褐色の色が現れるまで、ヨウ素のメタノール溶液を加える。次いで、この溶液を室温で１時間放置する。この溶液へ、褐色の色が消えるまでＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を
加える。生じた溶液を、緩衝液Ａ（水中１％ＴＦＡ）／緩衝液Ｂ（ＣＨ₃ＣＮ中１％ＴＦ
Ａ）の線形勾配で溶出させるＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣを使用することにより精製する。分析用ＨＰＬＣにより分画をチェックする。純粋な所望の化合物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させる。エレクトロスプレー源を取り付けたＭＳを使用することによってこの化合物の分子量を測定する。

化合物Ｄの製法：

化合物２５（３当量）をＤＭＦ中でＨ−Ｄｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（１当量）、ＨＢＴＵ（２．９当量）、ＨＯＢｔ（３．０当量）、及びＤＩＥＡ（６当量）と混合する。この混合物を室温で４時間振り混ぜる。樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させ乾固させる。この乾燥樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／水（９２／５／３，ｖ／ｖ）で室温に１時間処理する。この溶液を濾過し、濃縮する。濃縮された溶液へ冷エーテルを加え、沈殿を採取し、水−メタノール溶媒系に溶かす。この溶液へ、褐色の色が現れるまで、ヨウ素のメタノール溶液を加える。次いで、この溶液を室温で１時間放置する。この溶液へ、褐色の色が消えるまでＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を加える。生じた溶液を、緩衝液Ａ（水中１％ＴＦＡ）／緩衝液Ｂ（Ｃ
Ｈ₃ＣＮ中１％ＴＦＡ）の線形勾配で溶出させるＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣを使用するこ
とにより精製する。分析用ＨＰＬＣにより分画をチェックする。純粋な所望の化合物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させる。エレクトロスプレー源を取り付けたＭＳを使用
することによってこの化合物の分子量を測定する。

化合物Ｅの製法：

化合物２６（３当量）をＤＭＦ中でＨ−（Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ））₅−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ
）−Ｄ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｖａｌ−Ｃｙｓ（Ａｃｍ）−Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（１当量）、ＨＢＴＵ（２．９当量）、ＨＯＢｔ（３．０当量）、及びＤＩＥＡ（６当量）と混合する。この混合物を室温で４時間振り混ぜる。樹脂をＤＭＦ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させ乾固させる。この乾燥樹脂をＴＦＡ／ＴＩＳ／水（９２／５／３，ｖ／ｖ）で室温に１時間処理する。この溶液を濾過し、濃縮する。濃縮された溶液へ冷エーテルを加える。沈殿を採取し、水−メタノール溶媒系に溶かす。この溶液へ、褐色の色が現れるまで、ヨウ素のメタノール溶液を加える。次いで、この溶液を室温で１時間放置する。この溶液へ、褐色の色が消えるまでＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を加える。生じた溶液を、緩衝液Ａ（水中１％ＴＦＡ）／緩衝液Ｂ（ＣＨ₃ＣＮ中１％ＴＦＡ）の線形勾配で溶出させるＣ１８逆相分取用ＨＰＬＣを使用することにより精製する。分析用ＨＰＬＣにより分画をチェックする。純粋な所望の化合物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させる。エレクトロスプレー源を取り付けたＭＳを使用することによってこの化合物の分子量を測定する。

化合物Ｆの製法：
エチル−［６−メチル−８β−エルゴリニルメチル］チオアセテート
ジヒドロリセルゴール（２４０ｍｇ）の１０ｍｌピリジン溶液へ２５０μｌの塩化メタンスルホニルを加えた。室温で２時間撹拌した後で、この反応混合物を１００ｍｌの水へ注ぎ込み、それをクロロホルム（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を水で洗浄してから、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を真空除去して乾燥させ、１４０ｍｇの薄褐色の固形物を
得た。ＮａＨＣＯ₃で塩基性にした後の水溶液からのさらなる抽出により、さらに１００
ｍｇの生成物を得た。全量２４０ｍｇ。質量スペクトル（エレクトロスプレー）＝３３５．２。

上記のＤ−６−メチル−８β−メシルオキシメチル−エルゴリン（１４０ｎｇ）の３ｍｌジメチルホルミド溶液へ粉末Ｋ₂ＣＯ₃（１５０ｍｇ）に続き１５０μｌのエチル−２−メルカプトアセテートを加え、この混合物を窒素雰囲気下に４０℃で２時間加熱した。溶媒を真空除去して乾燥させ、残渣をクロロホルムと水の間で分画した。次いで、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶媒の蒸発の後で、クロロホルム／メタノール（９：１）を展
開溶媒として使用する分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーに残渣をかけた。適正な部分を単離し、クロロホルム−メタノールで抽出し、溶媒を真空除去して乾燥させた。薄褐色の固形物。１００ｍｇ。質量スペクトル（エレクトロスプレー）＝３５９．２。

化合物Ｇの製法：
６−メチル−８β−エルゴリニルメチルチオアセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙ
ｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ ₂
６−メチル−８β−エルゴリニルメチルチオアセチル酸（スキームＩ，化合物７）（５０ｍｇ）とＦｍｏｃ化学を使用する固相合成により製造したＤ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢＴ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ₂（
１００ｍｇ）の１０ｍｌジメチルホルミド溶液へ２００ｍｇのＥＤＣ（１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ）、１００ｍｇのＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）に続き２００μｌのジイソプロピルエチルアミンを加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空除去して乾燥させた。残渣をクロロホルムメタノールと塩水の間で分画した。有機層を水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発の後で、クロロホルム−メタノール（８５：１５）を展開溶媒として使用する分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィーに残渣をかけた。適正な部分を単離し、クロロホルム−メタノールで抽出し、溶媒を真空除去して、４０ｍｇの保護化生成物を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレー）１５００．７。

次いで、この保護化生成物を、数滴のトリイソプロピルシランを含有するジクロロメタノール（１０ｍｌ）中の３０％トリフルオロ酢酸で３０分間処理した。揮発性物質を真空除去して乾燥させた。残渣を、ｖｙｄａｃ Ｃ₁₈ ＨＰＬＣ及びＣＨ₃ＣＮ／０．１％
ＴＦＡ水溶液を使用して精製し、１７ｍｇの白い固形物を生じた。質量スペクトル（エレクトロスプレー）１３４４．８，６７３．２。

化合物Ｈの製法：
エチル−（６−ｎ−プロピル−８β−エルゴリニル）メチルチオアセテート
本化合物は、ＥＰ０００．６６７に従って製造可能であるＤ−ｎ−プロピル−８β−ヒドロキシメチルエルゴリンから出発し、化合物Ｆに類似したやり方で製造した。薄黄色の固形物。質量スペクトル（エレクトロスプレー）３８７．２。

化合物Ｉの製法：
６−ｎ−プロピル−８β−エルゴリニルメチルチオアセチル−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ ₂
本化合物は、６−ｎ−プロピル−８β−エルゴリニル）メチルチオ酢酸（スキームＩ，化合物６、ここでＲ１＝プロピルで、ｓ＝１）とＤ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢＴ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ₂から出発し、
化合物Ｇに類似したやり方で製造した。白い固形物。質量スペクトル（エレクトロスプレー）１３７２．５，６８７．３。

化合物Ｊの製法：
６−Ｄ−メチル−８β−エルゴリニルメチルチオアミノスクシノイル−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ ₂
本化合物は、６−Ｄ−メチル−８β−スクシノイルアミノメチルエルゴリンとＤ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ（ＯＢＴ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ＢＯＣ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ₂から出発し、化合物Ｇに類似したやり方で製造した。白い固形物。質量
スペクトル（エレクトロスプレー）１３４４．８，６７３．２。

化合物Ｋの製法：
６−アリル−８β−（１−エチル−（３−Ｎ−メチル−３−カルボニルメチル）アミノプロピル−ウレイドカルボニル−エルゴリン−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ ₂ 、即ち、以下の構造に記載の化合物：

Ａ． １−［［６−アリルエルゴリン−８β−イル］カルボニル］−１−［３−（Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル，Ｎ−メチル）アミノ−プロピル］−３−エチル尿素、即ち、以下の構造に記載の化合物：

（１）３，３−ＢＯＣ，Ｎ−メチルプロパンジアミン
Ｎ−メチルプロパンジアミン（１．８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液へ無水ＭｇＳＯ₄（５．５グラム）に続きベンズアルデヒド（２．３ｇ）を加え、この混合物を室
温で一晩撹拌した。濾過の後で、濾液を（ＢＯＣ）₂（４．３ｇ）とＤＭＡＰ（０．３５
ｇ）で処理し、約１時間撹拌した。次いで、この混合物を５％クエン酸水溶液、次いで５％ ＮａＨＣＯ₃で洗浄してから、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。

溶媒の蒸発の後で、残渣をエタノール（５０ｍｌ）に溶かした。Ｐｄ（ＯＨ）₂（６０
０ｍｇ）、酢酸（１ｍｌ）、及びシクロヘキセン（３ｍｌ）を加え、水素化を一晩行った。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空で蒸発乾固させ、３，３−ＢＯＣ，Ｎ−メチルプロパンジアミンを無色の液体として得た。２．３ｇ。質量スペクトル（エレクトロスプレー）＝１８９．１。

（２）６−アリル−８β−（３，３−ＢＯＣ，Ｎ−メチル−アミノプロピル−カルバモイル）−エルゴリン
ＥＰ０ ００３６６７に開示される手順に従って製造した６−アリル−ジヒドロリゼルシン酸（dihydrolysersic acid）（１５０ｍｇ）と３，３−ＢＯＣ，Ｎ−メチル−プロパンジアミン（１５０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（１７５μｌ）に続きジエチルシアノホスホネート（１５０μｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質を真空除去して乾燥させた。残渣をＣＨＣｌ₃と水の間で分画
した。次いで、有機層を水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を真空除去し、６−アリル−８β−（３，３−ＢＯＣ，Ｎ−メチル−アミノプロピル−カルバモイル）−エルゴリンを得た。

（３）６−アリル−８β−（３−Ｎ−メチル−アミノプロピル−カルバモイル）−エルゴリン、ＴＦＡ塩
先の工程からの６−アリル−８β−（３，３−ＢＯＣ，Ｎ−メチル−アミノプロピル−カルバモイル）−エルゴリンをジクロロメタン中３０％ ＴＦＡで３０分間処理し、揮発
性物質を真空除去して乾燥させ、２５０ｍｇの６−アリル−８β−（３−Ｎ−メチル−アミノプロピル−カルバモイル）−エルゴリン、ＴＦＡ塩を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレー）＝３６７．２。

（４）６−アリル−８β−（３−Ｎ−メチル，３−カルボエトキシメチル）アミノプロピル−カルバモイル−エルゴリン
６−アリル−８β−（３−Ｎ−メチル−アミノプロピル−カルバモイル）−エルゴリン、ＴＦＡ塩（２５０ｍｇ）及びＫ₂ＣＯ₃（１４０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液へブロモ酢酸エチル（７０μｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発の後で、残渣をクロロホルムと水の間で分画した。ＭｇＳＯ₄を使用して有機層を乾燥させてから
、溶媒を真空除去し、粗製の６−アリル−８β−（３−Ｎ−メチル，３−カルボエトキシメチル）アミノプロピル−カルバモイル−エルゴリン（２４０ｍｇ）を得た。質量スペクトル（エレクトロスプレー）＝４５３．２。

（５）６−アリル−８β−（１−エチル−（３−Ｎ−メチル−３−カルボエトキシメチル）アミノプロピル−ウレイドカルボニル−エルゴリン
先の工程からの６−アリル−８β−（３−Ｎ−メチル，３−カルボエトキシメチル）アミノプロピル−カルバモイル−エルゴリンをトルエン（１０ｍｌ）に溶かし、エチルイソシアネート（３ｍｌ）を加えた。この混合物を窒素雰囲気下で３日間還流させ、揮発性物質の蒸発の後で、残渣を、クロロホルム／メタノール（１９対１）を展開溶媒として使用する分取用シリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適正な部分をクロロホルム／メタノールで抽出し、溶媒を真空除去し、６−アリル−８β−（１−エチル−（３−Ｎ−メチル−３−カルボエトキシメチル）アミノプロピル−ウレイドカルボニル−エルゴリン（３０ｍｇ）を薄黄色の粘稠性物質として得た。質量スペクトル（エレクトロスプレー）＝５２４．３。

Ｂ． ６−アリル−８β−（１−エチル−（３−Ｎ−メチル−３−カルボキシメチル）アミノプロピル−ウレイドカルボニル−エルゴリン、即ち、以下の構造に記載の化合物：

６−アリル−８β−（１−エチル−（３−Ｎ−メチル−３−カルボエトキシメチル）アミノプロピル−ウレイドカルボニル−エルゴリン（５２０ｍｇ）の１０ｍｌのアセトン中の混合物へ１５ｍｌの０．２Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝ほぼ７）と０．６ｍｌのＣｈｉｒｏＣＬＥＣ−ＢＬ（アルツス・バイオロジクス、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を加える。この混合物を、ロータリーシェーカーにおいてほぼ４０℃で一晩インキュベートする。この混合物を５％クエン酸水溶液で酸性化し、ＣＨＣｌ₃−メタノールで抽出する。有
機抽出物を乾燥させ、溶媒を真空除去し、６−アリル−８β−（１−エチル−（３−Ｎ−メチル−３−カルボキシメチル）アミノプロピル−ウレイドカルボニル−エルゴリンを得る。

Ｃ． ６−アリル−８β−（１−エチル−（３−Ｎ−メチル−３−カルボニルメチル）アミノプロピル−ウレイドカルボニル−エルゴリン−Ｄ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ ₂ 、即ち、化合物Ｋ
６−アリル−８β−（１−エチル−（３−Ｎ−メチル−３−カルボキシメチル）アミノプロピル−ウレイドカルボニル−エルゴリン（５０ｍｇ）及びＤ−Ｐｈｅ−ｃ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ（ＦＭＯＣ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ₂（１００
ｍｇ，固相合成により製造する）の１０ｍｌジメチルホルミド溶液へ２００ｍｇのＥＤＣ（１−［３−（ジメチルアミノ）−プロピル］−３−エチルカルボジイミド−ＨＣｌ）、１００ｍｇのＨＯＡＴ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）に続き２００μｌのジイソプロピルエチルアミンを加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。揮発性物質を真空除去して乾燥させる。残渣をクロロホルムメタノールと塩水の間で分画する。有機層を水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄してから、ＭｇＳＯ₄で乾燥させる。溶媒の蒸発の後で、次いで、保護化生成物をＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５％ピペリジンで３０分間処理する。揮発性物質を真空除去して少量（約２ｍｌ）にする。ＶＹＤＡＣ Ｃ₁₈ ＨＰＬＣ及びＣＨ₃Ｃ
Ｎ／０．１％ ＴＦＡ水溶液を使用してそれを精製し、精製されて脱保護化された生成物を得る。

実施例Ｌ

Ａ．Ｈ−Ａｅｐａ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂
上記の保護化ペプチド−樹脂は、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）化学を使用することによってアプライド・バイオシステムズ（カリフォルニア州フォスターシティ）モデル４３３Ａペプチド合成機で自動合成した。０．７２ミリモル／ｇの置換分を有するＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（ノババイオケム、カリフォルニア州サンディエゴ）を使用した。Ｆｍｏｃアミノ酸（ＡｎａＳｐｅｃ，カリフォルニア州サンホセ）は、以下の側鎖保護とともに使用した：Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、及びＦｍｏｃ−Ａｂｕ−ＯＨ。Ｆｍｏｃ−Ａｅｐａ−ＯＨは、ケム−インペクス・インターナショナル社（イリノイ州ウッドデール）より購入した。合成は、０．２５ミリモルスケールで行った。Ｆｍｏｃ基は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中２０％ピペリジンでの３０分間処理により除去した。それぞれのカップリング工程において、Ｆｍｏｃアミノ酸（４当量、１ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の０．４５Ｍ ヘキサフルオロリン酸２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，２，３−テトラメチルウロニウム／１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ）の２ｍｌ溶液において、はじめに予め（プレ）活性化した。この活性化されたアミノ酸エステル、１ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、並びに１ｍＬのＮＭＰを樹脂へ加えた。ＡＢＩ ４３３Ａペプチド合成機を、以下の反応サイクルを実行するようにプログラムした：（１）ＮＭＰで洗浄する、（２）ＮＭＰ中２０％ピペリジンでＦｍｏｃ保護基を除去する、３０分間（３）ＮＭＰで洗浄する、（４）プレ活性化
Ｆｍｏｃアミノ酸とのカップリング、１時間。配列に従って、樹脂へ連続的にカップルさせた。ペプチド鎖を組み立てた後で、Ｆｍｏｃを除去し、ＤＭＦ及びジクロロメタン（ＤＣＭ）を使用することによって完全に洗浄した。

ＭＢＨＡ＝４−メチルベンジルヒドリルアミン

Ｂ．生じたＨ−Ａｅｐａ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（０．１８８ミリモル）を、５ｍＬのＤＣＭ中に化合物７（９２ｍｇ，０．２８ミリモル、１．５当量）、［７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム−ヘキサフルオロリン酸塩］（ＰｙＡＯＰ）（１４６ｍｇ，０．２８ミリモル、１．５当量）、及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）（３８ｍｇ，０．２８ミリモル、１．５当量）と混合した。この混合物を一晩振り混ぜた。樹脂の水気を切り、ＤＭＦ、メタノール、及びＤＣＭで連続的に洗浄した。空気中での乾燥の後で、ＴＦＡ、Ｈ₂Ｏ、及びトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）（９．５ｍｌ／０．８５ｍｌ／０．
８ｍｌ）の混合物で樹脂を２時間処理した。樹脂を濾過して除き、濾液を５０ｍＬの冷エーテルへ注ぎ込んだ。遠心分離の後で沈殿を採取した。この粗生成物を１００ｍｌの５％
ＡｃＯＨ水溶液に溶かし、これへヨウ素メタノール溶液を、黄色の色が維持されるまで滴下した。この反応溶液をさらに１時間撹拌した。１０％ Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液を加えて
、過剰なヨウ素を消失させた。溶液中の粗生成物を、Ｃ１８ ＤＹＮＡＭＡＸ−１００ Ａ⁰（Ｖａｒｉａｎ，カリフォルニア州ウォルナットクリーク）のカラム（４ｘ４３ｃｍ
）の付いた分取用ＨＰＬＣシステムで精製した。８０％ Ａ及び２０％ Ｂ〜５５％ Ａ及び４５％ Ｂの線形勾配（ここで、Ａは水中０．１％ ＴＦＡで、Ｂはアセトニトリル中０．１％ ＴＦＡである）、５０分でこのカラムから溶出させた。分析用ＨＰＬＣにより分画をチェックした。純粋な生成物を含有する分画をプールし、凍結乾燥させた。収率：４０％。分析用ＨＰＬＣ分析に基づけば、純度は９６．８％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１８２０．８（計算分子量の１８２１．３に一致）。

実施例Ｍ

実施例Ｍは、Ｈ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を使用することによっ
て、実施例Ｌに記載の手順に実質的に従って合成した。分析用ＨＰＬＣ分析に基づけば、最終生成物の純度は９７．９％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１６５２．１（計算分子量の１６５２．０３に一致）。

実施例Ｎ

実施例Ｎは、Ｈ−Ｄｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を使用することによって、実施例Ｌに記載の手順に実質的に従って合成した。分析用ＨＰＬＣ分析に基づけば、最終生成物の純度は９９．２％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１７９７．１（計算分子量の１７９７．１９に一致）。

Ｆｍｏｃ−Ｄｏｃ−ＯＨは、ケム−インペクス・インターナショナル社（イリノイ州ウッドデール）より購入した。

実施例Ｏ

実施例Ｏは、（６−Ｎ−プロピル−８β−エルゴリニル）メチルチオ酢酸とＨ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｙｒ（ｔＢｕ）−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を使用することによって、実施例Ｌに記載の手順に実質的に従って合成した。分析用ＨＰＬＣ分析に基づけば、最終生成物の純度は９７．４％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１６８０．６（計算分子量の１６８０．１に一致）。

実施例Ｐ

実施例Ｐは、（６−Ｎ−プロピル−８β−エルゴリニル）メチルチオ酢酸とＨ−Ａｅｐａ−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を使用することによって、実施例Ｌに記載の手順に実質的に従って合成した。分析用ＨＰＬＣ分析に基づけば、最終生成物の純度は９９．９％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１７１０．７（計算分子量の１７１１．２に一致）。

実施例Ｑ

実施例Ｑは、（６−Ｎ−プロピル−８β−エルゴリニル）メチルチオ酢酸とＨ−Ａｅｐａ−Ａｅｐａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−（３−ヨード）Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｖａｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を使用することによって、実施例Ｌに記載の手順に実質的に従って合成した。分析用ＨＰＬＣ分析に基づけば、最終生成物の純度は９９％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１８５１．１（計算分子量の１８５１．１に一致）。

Ｆｍｏｃ−（３−ヨード）−Ｔｙｒ−ＯＨは、アドバンスト・ケムテク（ケンタッキー州ルイスビル）より購入した。
（３−ヨード）Ｔｙｒ＝

実施例Ｒ

実施例Ｒは、Ｈ−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を使用することによって、実施例Ｌに記載の手順に実質的に従って合成した。分析用ＨＰＬＣ分析に基づけば、最終生成物の純度は９８．３％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１５１３．８（計算分子量の１５１３．９に一致）。

実施例Ｓ

実施例Ｓは、Ｈ−Ａｅｐａ−Ａｅｐａ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−（３−ヨード）Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｖａｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を使用することによって、実施例Ｌに記載の手順に実質的に従って合成した。分析用ＨＰＬＣ分析に基づけば、最終生成物の純度は８５．７％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１８２２．９（計算分子量の１８２３．０６に一致）。

実施例Ｔ

実施例Ｔは、Ｈ−Ｄｏｃ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を使用することによって、実施例Ｌに記載の手順に実質的に従って合成した。分析用ＨＰＬＣ分析に基づけば、最終生成物の純度は９８．９％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１４８９．６（計算分子量の１４８９．８４に一致）。

実施例Ｕ

実施例Ｕは、Ｈ−Ｄｏｃ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−（３−ヨード）Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｖａｌ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を使用することによって、実施例Ｌに記載の手順に実質的に従って合成した。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１６２９．８（計算分子量の１６２９．７に一致）。

実施例Ｖ

表題化合物は、Ｈ−Ｄｏｃ−Ｄｏｃ−ＤＰｈｅ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ａｂｕ−Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂を使用することによって、実施例Ｌに記載の手順に実質的に従って合成した。分析用ＨＰＬＣ分析に基づけば、最終生成物の純度は９９％であった。ＭＳ（エレクトロスプレー）：１６３５．０（計算分子量の１６３３に一致）。

本発明の化合物のいくつかは、少なくとも１つの不斉中心を有する場合がある。この分
子上の様々な置換基の性質により、追加の不斉中心が分子にあり得る。そのような不斉中心はそれぞれ２つの光学異性体を生じるものであり、すべてのそのような光学異性体は、その分離されて純粋であるか又は部分精製された光学異性体、ラセミ混合物、又はジアステレオマー混合物として、本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、一般に、無機及び有機の酸を使用することから導かれる塩のような、その製剤的に許容される酸付加塩の形態で単離することが可能である。そのような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、等である。さらに、カルボキシのような酸官能基を含有する特定の化合物をその無機塩の形態で単離してよく、ここで対イオンは、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、など、並びに有機塩基から選択してよい。

製剤的に許容される塩は、本発明の化合物（例えば、以下の化合物Ｃ）の約１当量を取ること、そして所望される塩の適正に対応する酸の約１当量以上とそれを接触させることによって形成させることが可能である。生じた塩の後処理及び単離は、当業者に公知である。

本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、又は皮下の注射、又はインプラント）、経鼻、膣、直腸、舌下、又は局所の投与経路により投与してよく、それぞれの投与経路に適正な剤形を提供するために、製剤的に許容される担体とともに製剤化してよい。故に、本発明には、その範囲内に、本発明の少なくとも１つの化合物を有効成分として製剤的に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物が含まれる。

経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。そのような固形剤形において、活性化合物は、ショ糖、乳糖、又はデンプンのような少なくとも１つの不活性な製剤的に許容される担体と混合される。そのような剤形はまた、通常の実践のように、そのような不活性希釈剤とは別の追加物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含んでよい。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含んでよい。さらに、錠剤及び丸剤は、腸溶コーティング剤を用いて調製してよい。

経口投与用の液体剤形には、水のように当技術分野において通常使用される不活性希釈剤を含有する、製剤的に許容される乳液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。そのような不活性希釈剤以外に、組成物にはまた、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤のようなアジュバント、及び甘味剤、芳香剤、発香剤を含んでよい。

本発明による、非経口投与用の調製物には、無菌の水性若しくは非水性溶液剤、懸濁液剤、又は乳液剤が含まれる。非水性溶媒若しくは担体の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油のような植物油、ゼラチン、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。そのような剤形はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のようなアジュバントを含有してよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、滅菌剤を組成物へ取込ませることによって、組成物を照射することによって、又は組成物を加熱することによって滅菌することが可能である。それらはまた、使用直前に滅菌水又はある他の無菌の注射可能媒体に溶かすことが可能である無菌の固形組成物の形態で製造してもよい。

直腸又は膣投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、活性物質に加えて、ココア脂又は坐剤用ワックスのような賦形剤を含有してよい。
経鼻又は舌下投与用の組成物も、当技術分野で公知の標準的な賦形剤を用いて調製する
。

一般に、本発明の組成物中の有効成分の有効投与量は、変動する場合がある；しかしながら、有効成分の量は、適切な剤形が得られるものであることが必要である。選択される投与量は、所望の治療効果、投与の経路、及び治療の期間に依存し、これらはいずれも当業者の知識の範囲内にある。一般に、１日あたり０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の投与量レベルがヒトや他の動物、例えば哺乳動物へ投与される。

好ましい投与量範囲は、１日あたり０．０１〜１０．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、これは単回用量として投与しても、頻回用量へ分割してもよい。
ソマトスタチン受容体特異性及び選択性アッセイ
ソマトスタチン−ドーパミンキメラ体を合成するために使用するソマトスタチン類似体の特異性及び選択性を、以下のように、ＳＳＴＲサブタイプのそれぞれで安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞での放射リガンド結合アッセイにより決定した。

ＳＳＴＲ１、２、３、及び４遺伝子のゲノム断片とＳＳＴＲ５のｃＤＮＡクローンの完全なコード配列を、哺乳動物の発現ベクターであるｐＣＭＶ（ライフテクノロジーズ、ミラノ、イタリア）へサブクローニングした。リン酸カルシウム共沈殿法（Davis L, et al., 1994「分子生物学の基本手法（Basic methods in Molecular Biology）」、第２版、Appleton & Lange, コネティカット州ノーウォーク、アメリカ：611-646中）を使用する、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ，ヴァージニア州マナッサス、アメリカ）へのトランスフェクションにより、ＳＳＴＲ１〜５を安定的に発現するクローン細胞系を得た。プラスミドｐＲＳＶ−ｎｅｏ（ＡＴＣＣ）を選択可能マーカーとして含めた。０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（ライフテクノロジーズ、ミラノ、イタリア）を含有するＲＰＭＩ １６４０培地においてクローン細胞系を選択し、環クローニングし、培養へ拡大した。

ＳＳＴＲサブタイプを発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞を氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにおいてホモジェナイズし、３９０００ｇ（１０分）で２回遠心分離することによって、i
n vitro 受容体結合アッセイ用の膜を、新鮮な緩衝液中の中間再懸濁液とともに入手した。最終ペレットをアッセイ用に１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにおいて再懸濁した。ＳＳＴＲ１、３、４、及び５のアッセイでは、ＢＳＡ １０ｍｇ／ｍｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ₂，
Ｔｒａｓｙｌｏｌ ２００ＫＩＵ／ｍｌ，バシトラシン ０．０２ｍｇ／ｍｌ，及びフッ化フェニルメチルスルホニル ０．０２ｍｇ／ｍｌを含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）において、膜調製物のアリコートを０．０５ｎＭ［¹²⁵Ｉ−Ｔｙｒ１１］ＳＳ
−１４とともに２５℃で９０分インキュベートした。最終アッセイ量は０．３ｍｌであった。ＳＳＴＲ−２アッセイでは、０．０５ｎＭ［¹²⁵Ｉ］ＭＫ−６７８を放射リガンドと
して利用し、インキュベーション時間は２５℃で９０分であった。Ｂｒａｎｄｅｌ濾過マニホルドを使用して、（０．３％ポリエチレンイミンに予浸した）ＧＦ／Ｃフィルターに通す迅速濾過によりインキュベーションを終わらせた。次いで、各試験管及びフィルターを氷冷緩衝液の５ｍｌアリコートで３回洗浄した。特異結合を、ＳＳＴＲ１、３、４、及び５では［結合した全放射リガンド−１０００ｎＭ ＳＳ−１４の存在下で結合した放射リガンド］として、そしてＳＳＴＲ２では［結合した全放射リガンド−１０００ｎＭ ＭＫ−６７８の存在下で結合した放射リガンド］として定義した。

ドーパミン受容体特異性及び選択性アッセイ
ソマトスタチン−ドーパミンキメラ体を合成するために使用するドーパミン類似体のドーパミン−２受容体の特異性及び選択性は、以下のような放射リガンド結合アッセイにより決定することが可能である。

凍結ラット線条体（Ｚｉｖｉｃラボラトリーズ、ペンシルヴェニア州ピッツバーグ）を
２０ｍｌの氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌにおいてＢｒｉｎｋｍａｎ Ｐｏｌｙｔｒｏｎ（６に設定、１５秒）でホモジェナイズすることにより粗製膜を調製した。緩衝液を加えて４０ｍｌの最終量を得て、このホモジェネートをＳｏｒｖａｌ ＳＳ−３４ローターにおいて３９，０００ｇで１０分間、０〜４℃で遠心分離した。生じた上清をデカントして捨てた。ペレットを氷冷緩衝液において再びホモジェナイズし、３７℃で１０分間プレインキュベートし、希釈し、前と同じように遠心分離した。最終ペレットを緩衝液において再懸濁し、受容体結合アッセイのために氷上に保持した。

アッセイには、洗浄済み膜調製物のアリコートと試験化合物を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，１２０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，２ｍＭ ＣａＣｌ₂，１ｍＭ ＭｇＣ
ｌ₂において０．２５ｎＭ［³ＨＩ］スピペロン（１６．５Ｃｉ．ミリモル、ニューイングランド・ヌクレア、マサチューセッツ州ボストン）とともに１５分間（３７℃）インキュベートした。最終アッセイ量は１．０ｍｌであった。Ｂｒａｎｄｅｌ濾過マニホルドを使用して、ＧＦ／Ｂフィルターに通す迅速濾過によりインキュベーションを終わらせた。次いで、各試験管及びフィルターを氷冷緩衝液の５ｍｌアリコートで３回洗浄した。特異結合を、［結合した全放射リガンド−１０００ｎＭ １０００ｎＭ（＋）ブタクラモールの存在下で結合した放射リガンド］として定義した。

他の態様
本発明をその詳細な説明に関連して記載してきたが、上記の記載は本発明を例示するためのものであって、付帯の請求項の範囲により規定される本発明の範囲を制限するものではないと理解されるべきである。他の側面、利点、及び変更はその請求項の中にある。また、本明細書において言及されるすべての出版物は、本明細書にそのまま援用される。

Claims (4)

1. 式（ＩＩ）：
   

   

   ［式中：
   Ｘは、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＣＮ、又はＣ_１−５アルキルであり；
   Ｒ１は、Ｃ_１−４アルキル、Ｈ、アリル、アルケニル、又は−ＣＮであり；
   Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨであるか、又は存在せず、但し、Ｒ２及びＲ３が存在しない場合は、それらが付く炭素原子の間に二重結合が存在し；
   Ｒ４は、Ｈ又は−ＣＨ_３であり；
   Ｒ５は、Ｃ_１−５アルキル基であるか、又は−（ＣＨ_２）_ｒＮ（ＣＨ_３）_ｑの式の基であり：
   Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ７）−、又は−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−であり；
   Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ_１−５アルキルであり；
   Ｌは、Ｙが−Ｓ−、−Ｏ−、又は−Ｎ（Ｒ７）−である場合、−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｃ（Ｏ）−であり；
   Ｌは、Ｙが−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｏ−、又は−Ｓ−である場合、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ９Ｒ１０）_ｑ−Ｃ（Ｏ）−であり；
   Ｌは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８）−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−である場合、−（Ｄｏｃ）_ｔ−であり；
   ｍは、０又は１であり；
   ｎは、２〜１０であり；
   ｒは、１〜８であり；
   ｑは、２〜４であり；
   ｐは、１〜１０であり；
   ｓは、１〜１０であり；
   ｔは、１〜１０であり；そして、
   Ｚは、
   Ｄ−Ｎａｌ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｎａｌ−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−（３−ブロモ−Ｔｙｒ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｓｅｒ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｓｅｒ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ｏｌ；
   Ｄ−Ｔｙｒ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｔｙｒ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ｏｌ；
   Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ｏｌ；
   Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｒｐ−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｓｅｒ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｒｐ−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｔｙｒ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｒｐ−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｄ−Ｃｙｓ−Ｐａｌ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｄ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−（Ｂｚｌ）−Ｔｙｒ−ＮＨ_２；
   シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｔｙｒ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ_２；
   シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｔｙｒ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ_２；
   Ｓｅｒ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ］−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｔｙｒ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｔｙｒ−シクロ［Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ａｂｕ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ_２；
   Ｄ−Ｐｈｅ−シクロ［Ｃｙｓ−（３−ヨード−Ｔｙｒ）−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ］−Ｔｈｒ−ＮＨ_２；
   からなる群より選択される、ソマトスタチン受容体２（ＳＳＴＲ２）アゴニストであるソマトスタチン類似体である］の化合物、又はその製剤的に許容される塩。
2. 式：
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   の化合物、又はその製剤的に許容される塩。
3. 式：
   

   

   

   

   

   

   に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩。
4. 式：
   

   

   に記載の化合物、又はその製剤的に許容される塩。