KR101770231B1 - 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 - Google Patents

소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR101770231B1
KR101770231B1 KR1020157012881A KR20157012881A KR101770231B1 KR 101770231 B1 KR101770231 B1 KR 101770231B1 KR 1020157012881 A KR1020157012881 A KR 1020157012881A KR 20157012881 A KR20157012881 A KR 20157012881A KR 101770231 B1 KR101770231 B1 KR 101770231B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phe
lys
dop1
arg
thr
Prior art date
Application number
KR1020157012881A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150076195A (ko
Inventor
정 신 동
이라나 셴
선 혁 김
Original Assignee
입센 파마 에스.에이.에스.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 입센 파마 에스.에이.에스. filed Critical 입센 파마 에스.에이.에스.
Publication of KR20150076195A publication Critical patent/KR20150076195A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101770231B1 publication Critical patent/KR101770231B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/52—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Abstract

본 발명은 새로운 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체, 및 이의 이상증식, 신경내분비 종양, 쿠싱 질환/증후군 및 기타 병태를 저해, 예방 및/또는 치료함에 있어서의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 {SOMATOSTATIN-DOPAMINE CHIMERIC ANALOGS}
본 발명은 신경내분비 종양, 이상증식, 선단비대증, 쿠싱 질환/증후군 및/또는 그외 병태에 대한 개선된 활성, 특히 저해, 예방 및/또는 치료에 있어 개선된 활성을 가진 새로운 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 및 이의 용도에 관한 것이다.
천연 소마토스타틴 (SST)은, 소마토트로핀 분비-저해 인자 (SRIF)로도 알려져 있으며, 전신의 수많은 세포 및 장기에 다양한 생물학적 효능을 가진다. 이는 정상적인 내분비 세포, 위장, 면역 및 신경 세포 뿐만 아니라 특정 종양들에서 생산된다 (Patel, Y. C., Frontiers in Neuroendocrinology, 20(3): 157-198 (1999); Froidevaux, et al., Biopolymers, 66(3): 161-83 (2002)). 소마토스타틴은 호르몬 분비 뿐만 아니라 세포의 증식과 생존에 광범위한 저해 활성을 가진다. 이는 내분비 세포의 분비 (예로, 성장 호르몬, 인슐린, 글루카곤, 가스트린, 콜레사이토키닌, 혈관작용성 장 펩타이드, 및 세트레틴)와 외분비 세포의 분비 (예로, 위산, 장액 및 췌장 효소) (Patel, Y.C., (1999) op. cit.) 모두를 저해한다. 또한, 소마토스타틴은 정상 세포와 종양 세포의 증식을 모두 저해한다 (Bousquet, et al., Chemotherapy, 47(2): 30-39 (2001)).
자연에서 소마토스타틴의 이러한 모든 생물학적 저해 작용은 5종의 서브타입 (SSTR1-5)으로 특정된 일련의 G 단백질-커플링된 수용체를 통해 이루어진다 (Reubi, et al., Cancer Res, 47: 551-558 (1987); Reisine, et al., Endocrine Review, 16: 427-442 (1995); Patel, Y.C., (1999) op. cit.). SSTR1-5는 내인성 리간드들에 대해 비슷한 친화성을 가지지만, 다양한 조직들에서 상이한 분포를 가진다.
소마토스타틴 유사체는 처음에는 신경내분비 종양 (NET)과 관련된 호르몬 증후군을 조절하기 위해 개발되었다. 최근 수년간, 축적된 데이타는 유암종 및 췌장 내분비 종양 등의 전이성 신경내분비 악성을 가진 환자에서 종양 증식을 억제할 수 있는 항증식제로서의 이의 역할을 뒷받침해준다 (Strosberg, et al., World J Gastroenterol, 26(24): 2963-2970 (2010)).
소마토스타틴 유사체의 예는, 예를 들어, PCT 공개번호 WO 02/10215; WO 2007/144492; WO 2010/037930; WO 99/22735; 및 WO 03/014158에 기술되어 있다.
도파민은 파킨슨 질환과 정신분열증의 발병과 관련있는 카테콜아민 신경전달물질이다 (Graybiel, et al., Adv. Neurol., 53: 17-29 (1990); Goldstein, et al., FASEB Journal, 6: 2413-2421 (1992); Olanow, et al., Annu. Rev. Neurosci., 22, 123-144 (1999)). 도파민 및 관련 분자들은 마우스에서 여러 타입의 악성 종양들의 증식을 저해하는 것으로 입증되어 있으며, 이러한 활성은 종양 세포의 증식 저해, 종양 면역성 자극 또는 악성흑색종에서의 멜라닌 대사에 대한 다양한 효과로 인한 것으로 생각된다 (Wick, M. M., J. Invest. Dermatol., 71: 163-164 (1978); Wick, M. M., J. Natl. Cancer Inst., 63: 1465-1467 (1979); Wick, M. M., Cancer Treat Rep., 63: 991-997 (1979); Basu, et al., Endocrine, 12: 237-241 (2000); Basu, et al., J. Neuroimmunol., 102: 113-124 (2000)).
도파민 수용체 서브타입 DRD2와 소마토스타틴 수용체 서브타입 SSTR2, 뿐 아니라 그외 소마토스타틴 수용체 서브타입들과 도파민 및 오피에이트 (opiate) 수용체 패밀리의 구성원은 헤테로-올리고머화를 통해 물리적으로 상호작용하여, 기능적인 활성이 강화된 새로운 수용체를 구축하는 것으로 알려져 있다 (Rocheville, et al., Science, 288(5463): 154-157 (2000); Baragli, et al., Hetero-oligomerization of dopamine (D2R) and SST receptors (SSTR2) in CHO-K1 cells and cortical cultured neurons, Proc. 85th Endo. Soc. Meeting, Philadelphia, PA, USA (2003) (Abstract P2-669); Pfeiffer, et al., J. Biol. Chem., 277: 19762-19772 (2002)).
소마토스타틴과 도파민 수용체의 상호작용에 대한 기초적인 연구 결과는, 성장 호르몬 과분비 억제에 대한 소마토스타틴과 도파민 유사체의 조합물의 효능 강화가 확인된 임상적인 보고와 더불어, 이들 화합물 클래스의 구조적 특징들을 결합시킨 키메라 분자의 구축에 대한 컨셉을 이끌었다. 소마토스타틴-도파민 키메라 분자의 예는 미국 특허출원 공개번호 US 2004/0209798과 PCT 공개번호 WO 2004/091490, WO 2002/100888 및 WO 2009/139855에 기술되어 있다.
예시적인 소마토스타틴-도파민 키메라 분자는, 이들 화합물 클래스의 수용체와 상호작용하여, 개별 SST 또는 DA 수용체 작용제와 비교하여, 훨씬 강화된 효능과 효과를 발휘하는 역량을 보유한 것으로, 당해 기술 분야에 교시되어 있다. 선단비대증 환자의 뇌하수체 선종 세포를 이용한 시험관내 연구에서는, 키메라 분자가 선단비대증 환자의 뇌하수체 선종 세포에 의한 성장 호르몬 및 프로락틴의 분비 억제와 관련된 이례적인 활성을 가지는 것으로 입증되었다 (Saveanu, et al., J Clin Endocrinol Metab, 87(12): 5545-5552 (2002); Jaquet, et al., European Journal of Endocrinology, 153: 135-141 (2005)). 마찬가지로, 쿠싱-유발성 코르티코트로프 종양의 ACTH 분비에 대한 강력한 억제와 비-기능성 뇌하수체 선종의 증식 억제가 관찰되었다 (Florio, et al., Endocrine-Related Cancer, 15: 583-596 (2008)). 또한, 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 인간을 제외한 영장류에서 조사하였을 때 생체내에서 성장 호르몬과 IGF1을 억제하는데 매우 강력하고 효과적이며, 인슐린 분비 또는 혈당 조절에 대해서는 아무런 영향도 미치지 않았다 (Culler, et al., The somatostatin-dopamine chimeric molecule, BIM-23A760, does not induce the insulin/glycemic effects observed with individual somatostatin or dopamine agonists in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis), 12th Meeting of the European Neuroendocrine Association, Athens, Greece (2006)).
선택된 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물의 급성, 피하 투여에 대한 초기 임상 연구들에서, 순환성 반감기의 연장과 생물학적 작용의 지속 기간의 연장이 확인되었다 (Culler, M., Horm Metab Res, 43(12): 854-857 (2011)). 그러나, 장기간 투여하게 되면, 선택된 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 도파민성 활성을 가진 대사산물을 생성하게 되며, 이는 점차적으로 축적되어, 모 화합물의 활성을 방해하는 것으로 밝혀졌다 (Culler, M., (2011) op. cit.).
명백한 것은, 특히 신경내분비 종양 및/또는 질환을 저해, 예방 및/또는 치료하는데 사용하기 위한 개선된 활성을 가진 추가적인 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체의 필요성은 여전히 남아 있다는 것이다.
본 발명은 개선된 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체, 즉, 소마토스타틴 활성과 도파민 활성을 둘다 보유한 키메라 화합물의 개발을 토대로 한다. 본 발명의 바람직한 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체는, 기존에 보고된 소마토스타틴-도파민 화합물과 비교하여, 개발 중인 소마토스타틴-도파민 유사체 패밀리에 기대감을 가지게 하는 활성 수준을 나타낸다.
본 발명의 개선된 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체는, 예컨대 연구 도구, 진단 분석 등의 시험관내에서 또는 진단제 또는 치료제로서 생체내에서 유용한 것으로 보인다. 본 발명의 바람직한 키메라 유사체는 천연 소마토스타틴 및 도파민 단독과 또는 조합시와 비교해 강화된 활성을 나타내며, 특히 기존에 보고된 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체에 비해 강화된 활성을 나타낸다.
본 발명은 하나 이상의 도파민 수용체 서브타입에 결합하는 하나 이상의 모이어티와 식 I에 따른 소마토스타틴 유사체 모이어티 (서열번호 58) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가진, 새로운 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물 시리즈를 제공한다:
A1-사이클로(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
(I)
상기 식에서,
A1은 DTyr, Tyr, DLys 또는 Lys이거나, 또는 생략되며;
A5는 Phe, 2Pal, 3Pal 또는 4Pal이고; 및
A9은 Phe, 2FPhe, 3FPhe, 4FPhe, 3,4FPhe, 3,5FPhe, 2,3,4,5,6FPhe 또는 Tyr이고;
상기 하나 이상의 도파민 수용체 서브타입에 결합하는 하나 이상의 모이어티는 독립적으로, 식 I에 따른 상기 소마토스타틴 유사체 모이어티의 N-말단 아민기, 또는 내부 아민기 또는 하이드록시기에 결합한다.
아울러, 본 발명은, 하나 이상의 도파민 수용체 서브타입에 결합하는 하나 이상의 모이어티와 식 II에 따른 소마토스타틴 유사체 모이어티 (서열번호 59) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가진, 새로운소마토스타틴-도파민 키메라 화합물 시리즈를 제공한다:
A1-B-사이클로(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
(II)
상기 식에서,
A1은 DTyr, Tyr, DLys 또는 Lys이거나, 또는 생략되며;
B는 슈도펩타이드 결합이고;
A5는 Phe, 2Pal, 3Pal 또는 4Pal이고; 및
A9은 Phe, 2FPhe, 3FPhe, 4FPhe, 3,4FPhe, 3,5FPhe, 2,3,4,5,6FPhe 또는 Tyr이고;
상기 하나 이상의 도파민 수용체 서브타입에 결합하는 하나 이상의 모이어티는, 독립적으로 각 경우에, 식 II에 따른 상기 소마토스타틴 유사체 모이어티의 N-말단 아민기, 또는 내부 아민기 또는 하이드록시기에 결합한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 식 II에서 상기 슈도펩타이드 결합은, 본원에 정의된 바와 같이, psi(CH2NR)이며, 여기서 R은 H, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C1-10)헤테로알킬, 치환된 (C1-10)헤테로알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, (C2-10)아실, 치환된 (C2-10)아실, 또는 하나 이상의 도파민 수용체 서브타입에 결합하는 모이어티, 예컨대 본원에 정의된 바와 같이, Dop1, Dop1(SO) 또는 Dop1(SO2), 또는 카르보닐기가 CH2로 변형된 상기 모이어티들 중 임의의 모이어티이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 식 III에 따른 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112015046809052-pct00001
상기 식에서,
Z는 식 I 또는 식 II에 따른 소마토스타틴 유사체 모이어티이고;
Y는 -O-, -C(O)-, -S-, -O-(CH2)n-C(O)-, -S-(CH2)n-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-C(O)-, -O-C(O)-, -N(R5)-C(O)-, -N(R5)S(O)2- 또는 -N(R6)-이고;
L은 -(CH2)n-C(O)- 또는 -(CH2)n-이고;
i는 1 또는 2이고;
n은 1-10이고;
R1은 (C1-3)알킬이고; 및
R5 및 R6는 각각, 독립적으로 각 경우에, H, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C1-10)헤테로알킬, 치환된 (C1-10)헤테로알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, (C2-10)아실 또는 치환된 (C2-10)아실이고;
여기서, 괄호 ([]) 안에 기술된 각 모이어티는, 독립적으로 각 경우에, Z의 N-말단 아민기, 또는 내부 아민기 또는 하이드록시기에 결합한다.
본 발명의 다른 특정 구현예에서, 상기 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 식 IIIa에 따른 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112015046809052-pct00002
상기 식에서,
Z는 식 I 또는 식 II에 따른 소마토스타틴 유사체 모이어티이고;
Y는 -O-, -C(O)-, -S-, -O-(CH2)n-C(O)-, -S-(CH2)n-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-C(O)-, -O-C(O)-, -N(R5)-C(O)-, -N(R5)S(O)2- 또는 -N(R6)-이거나, 또는 생략되며;
L은 -(CH2)n-C(O)- 또는 -(CH2)n-이고;
i는 1 또는 2이고;
n은 1-10이고;
R1은 (C1-3)알킬이고; 및
R5 및 R6는 각각 독립적으로 각 경우에, H, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C1-10)헤테로알킬, 치환된 (C1-10)헤테로알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, (C2-10)아실 또는 치환된 (C2-10)아실이고;
여기서, 괄호 ([]) 안에 기술된 각 모이어티는, 독립적으로 각 경우에, Z의 N-말단 아민기, 또는 내부 아민기 또는 하이드록시기에 결합한다.
본 발명은 본 발명의 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 청구한 화합물과 약학 조성물의 시험관내 및 생체내 용도를 추가로 제공한다.
도 1은 마크로아데노마를 보이는 선단비대증 환자의 뇌하수체 종양 세포에 대한 화합물 4 (화합물 명칭과 이의 구조를 나타낸 아래 표 1을 참조함)의 성장 호르몬 억제 활성을 보여주는 그래프이다. 화합물 4를 다양한 농도로 배지에 첨가하고, 세포를 AlphaLISA 성장 호르몬 면역분석 검사 키트 (PerkinElmer)를 이용해 배지의 성장 호르몬 수준을 측정하기 전까지 18시간 배양하였다.
도 2는 마크로아데노마를 보이는 선단비대증 환자의 뇌하수체 종양 세포에 대한 화합물 5, 6 및 7 (화합물 명칭과 이의 구조를 나타낸 아래 표 1을 참조함)의 성장 호르몬 억제 활성을 보여주는 그래프이다. 화합물 5, 6 및 7을 다양한 농도로 배지에 첨가하고, 세포를 AlphaLISA 성장 호르몬 면역분석 검사 키트 (PerkinElmer)를 이용해 배지의 성장 호르몬 수준을 측정하기 전까지 18시간 배양하였다.
도 3은 마크로아데노마를 보이는 선단비대증 환자의 뇌하수체 종양 세포에 대한 화합물 4, 6, 7, 8 및 9 (화합물 명칭과 이의 구조를 나타낸 아래 표 1을 참조함)의 성장 호르몬 억제 활성을 보여주는 그래프이다. 화합물 4, 6, 7, 8 및 9를 다양한 농도로 배지에 첨가하고, 세포를 AlphaLISA 성장 호르몬 면역분석 검사 키트 (PerkinElmer)를 이용해 배지의 성장 호르몬 수준을 측정하기 전까지 18시간 배양하였다.
도 4는 마크로아데노마를 보이는 선단비대증 환자의 뇌하수체 종양 세포에 대한 화합물 4, 7, 8 및 9 (화합물 명칭과 이의 구조를 나타낸 아래 표 1을 참조함)의 성장 호르몬 억제 활성을 보여주는 그래프이다. 화합물 4, 7, 8 및 9를 다양한 농도로 배지에 첨가하고, 세포를 AlphaLISA 성장 호르몬 면역분석 검사 키트 (PerkinElmer)를 이용해 배지의 성장 호르몬 수준을 측정하기 전까지 18시간 배양하였다.
도 5는 마크로아데노마를 보이는 선단비대증 환자의 뇌하수체 종양 세포에서, 모 소마토스타틴 유사체 (즉, 화합물 4 및 5의 소마토스타틴 모이어티들)와 비교해, 화합물 4 및 5 (화합물 명칭과 이의 구조를 나타낸 아래 표 1을 참조함)의 강화된 성장 호르몬 억제 활성을 보여주는 그래프이다. 화합물 4 및 5를 다양한 농도로 배지에 첨가하고, 세포를 AlphaLISA 성장 호르몬 면역분석 검사 키트 (PerkinElmer)를 이용해 배지의 성장 호르몬 수준을 측정하기 전까지 18시간 배양하였다.
정의
펩타이드를 정의하는데 사용되는 명명법은, 전형적으로 당해 기술 분야에서 사용되는 명명법으로, N-말단의 아미노기는 좌측에 C-말단의 카르복시기는 우측에 나타낸다. 아미노산이 이성질체 형태인 경우, 달리 명시적으로 기술되지 않은 한, 예를 들어 D-라이신의 경우 "DLys"이지 않은 한, 아미노산의 L 형태를 나타낸다.
아미노산 잔기들 간의 연결은, 달리 정의되지 않은 한, 아미노산 잔기들 간의 펩타이드 결합을 나타낸다. 본원에 "psi"로 기재된 그리스 문자 Ψ는 본원에서 펩타이드 결합 (즉, 아미드 결합)이 슈도펩타이드 결합 (예, 환원된 아미드 결합)으로 치환된 것을 표시한다. 본원에서, 용어 psi의 포멧은 X-psi(CH2NR)-X'이며, 여기서 X는 아미노 아실 라디칼 또는 아실 라디칼이며, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같이, 카르보닐기가 CH2로 변환된 Dop1, Dop1(SO) 또는 Dop1(SO2)이며, X'은 알파-아미노기가 NR로 변형된 아미노 아실 라디칼이며, 여기서 R은 예를 들어 H, (C1-10)알킬, (C2-10)아실, 또는 하나 이상의 도파민 수용체 서브타입에 결합하는 모이어티, 예컨대 본원에 정의된 바와 같이 Dop1, Dop1(SO) 또는 Dop1(SO2), 또는 상기한 모이어티들 중 카르보닐기가 CH2로 변형된 모이어티이다. 예를 들어, X가 카르보닐기가 CH2로 변환된 Dop1이고, R이 아세틸이라면, X-psi(CH2NR)-X'은 "Dop1-psi(CH2NAc)-X'"로 표시된다. 다른 예로, X 및 R 둘다 카르보닐기가 CH2로 변환된 Dop1이라면, X-psi(CH2NR)-X'은 "bis[Dop1-psi(CH2N)]-X'"으로 표시되며, 여기서 슈도펩타이드 결합은, 식 X-psi(CH2NR)-X'에서 Dop1이 R인 Dop1-psi(CH2N)로 표시된다. 비스[Dop1-psi(CH2N)]-X' 경우에 슈도펩타이드 결합의 특성은, 후술하는 바와 같이, 용어 "bis[Dop1-psi(CH2N)]-X'"인 도식적인 표시를 참조함으로써 보다 명확해진다.
용어 "Dop1"은, 본원에서, 화합물 명칭이 (D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)티오아세틸이고, 하기 구조를 가지는, 화합물을 의미한다:
Figure 112015046809052-pct00003
용어 "Dop1-psi(CH2NH)-X'"은, 본원에서, 하기 구조를 가진 화합물을 의미한다:
Figure 112015046809052-pct00004
,
상기에서, 용어 "X'"은 식
Figure 112015046809052-pct00005
의 아미노 아실 라디칼이며, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 각 경우에, 수소 또는 아미노산의 측쇄이다 (예로, 알라닌의 경우, R1 = CH3 및 R2 = H임).
용어 "bis[Dop1-psi(CH2N)]-X'"은, 본원에서, 하기 구조를 가진 화합물을 의미한다:
Figure 112015046809052-pct00006
상기 식에서, 용어 "X'"은 식
Figure 112015046809052-pct00007
의 아미노 아실 라디칼이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 각 경우에, 수소 또는 아미노산의 측쇄이다.
용어 "Dop1(SO2)"는, 본원에서, 하기 구조를 가진 화합물을 의미한다:
Figure 112015046809052-pct00008
.
용어 "Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-X'"은, 본원에서, 하기 구조를 가진 화합물을 의미한다:
Figure 112015046809052-pct00009
,
상기 식에서, 용어 "X'"은 식
Figure 112015046809052-pct00010
의 아미노 아실 라디칼이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 각 경우에, 수소 또는 아미노산의 측쇄이다.
용어 "Dop1(SO)"는, 본원에서, 하기 구조를 가진 화합물을 의미한다:
Figure 112015046809052-pct00011
,
상기 식에서, 황 원자의 입체 화학이 명시되지 않은 한, 상기 용어로 표시되는 화합물은 Dop1[(R)SO], 즉,
Figure 112015046809052-pct00012
또는 Dop1[(S)SO], 즉,
Figure 112015046809052-pct00013
이거나, 또는 Dop1[(R)SO] 및 Dop1[(S)SO]를 포함하는 부분입체이성질체 혼합물이다.
용어 "Dop1(SO)-psi(CH2NH)-X'"은, 본원에서, 하기 구조를 가진 화합물을 의미한다:
Figure 112015046809052-pct00014
,
상기 식에서, 용어 "X'"은 식
Figure 112015046809052-pct00015
의 아미노 아실 라디칼이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 각 경우에, 수소 또는 아미노산 측쇄이며, 황 원자의 입체 화학이 명시되지 않은 한, 이 용어로 표시되는 화합물은 Dop1[(R)SO]-psi(CH2NH)-X', 즉
Figure 112015046809052-pct00016
또는 Dop1[(S)SO]-psi(CH2NH)-X', 즉
Figure 112015046809052-pct00017
이거나, 또는 Dop1[(R)SO]-psi(CH2NH)-X' 및 Dop1[(S)SO]-psi(CH2NH)-X'을 포함하는 부분입체이성질체 혼합물이다.
본 발명의 일부 화합물들은 하나 이상의 비대칭 센터 (center)를 가진다. 분자의 다양한 치환 특성에 따라 분자에 비대칭 센터가 추가로 존재할 수 있다. 각각의 비대칭 센터는 두 개의 광학 이성체를 생성할 것이며, 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체, 라세믹 혼합물 또는 그의 부분입체 이성질체 혼합물과 같은 모든 광학 이성질체가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
"소마토스타틴 수용체 작용제"는 임의의 여러가지 서브타입들, 예컨대 SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 및 SSTR5와 같이 소마토스타틴 수용체에 대해 높은 결합 친화성 (예, 100 nM 미만의, 또는 바람직하기로는 10 nM 미만의, 또는 더 바람직하기로는 1 nM 미만의 Ki)을 가지며 (후술하는 수용체 결합 분석에 의해 결정됨), 예를 들면 cAMP 세포내 생산 저해 분석에서 소마토스타틴-유사 효과를 형성하는 화합물을 의미한다.
"소마스토스타틴 선택적 작용제"는 예컨대 소마토스타틴 SSTR2 선택적 작용제와 같이, 그외 모든 소마토스타틴 수용체 서브타입에 비해 하나의 소마토스타틴 수용체 서브타입에 대해 보다 높은 결합 친화성 (예로, 더 낮은 Ki) 및/또는 효능 (예, 낮은 EC50)을 가지는 소마토스타틴 수용체 작용제를 의미한다.
"도파민 수용체 작용제"는 임의의 여러가지 서브타입, 예컨대 D1, D2, D3, D4 및 D5 수용체와 같이, 도파민 수용체 (예, 하기 수용체 결합 분석에서 결정된 바와 같이)에 대해 높은 결합 친화성 (예, Ki가 100 nM 미만, 바람직하기로는 10 nM 미만, 또는 더 바람직하기로는 1 nM 미만임)을 가지며, 예를 들어 cAMP 세포내 생산 저해 분석에서 도파민-유사 효과를 발휘하는, 화합물을 의미한다.
"소마토스타틴 수용체 작용제 효과"는 소마토스타틴 수용체에 결합하여 소마토스타틴 수용체-매개 신호전달 경로(들)를 활성화하는 리간드를 의미한다.
"도파민 수용체 작용제 효과"는 도파민 수용체에 결합하여 도파민 수용체-매개 신호전달 경로(들)을 활성화하는 리간드를 의미한다.
"알킬", 예컨대, (C1-10)알킬은 복수의 탄소 원자가 존재하는 경우 단일 결합으로 결합된 하나 이상의 탄소 원자를 함유한 탄화수소 기를 의미한다. 알킬 탄화수소 기는 직쇄일 수 있거나, 또는 하나 이상의 분지 또는 사이클 기를 포함할 수 있다.
"치환된 알킬", 예컨대, 치환된 (C1-10)알킬은 탄화수소 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 (즉, F, Cl, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, NH2, -NHCH3, -NO2, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 -(C1-2)알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알킬이다. 다른 구현예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다. -(CH2)0-4-COOH이 존재시, 알킬 산이 형성된다. -(CH2)0-4-COOH를 포함하는 알킬 산 또는 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 알킬 산의 예로는, 2-노르보난 아세트산 (2-norbornane aetic acid), tert-부티르 산 및 3-사이클로펜틸 프로피온산을 포함한다.
"헤테로알킬", 예컨대 (C1-10)헤테로알킬은 탄화수소 기의 하나 이상의 탄소 원자가 하나 이상의 다음 기로 치환된 알킬이다: 아민, 아미도, -O-, 또는 카르보닐. 다른 구현예에서, 1 또는 2개의 헤테로원자가 존재한다.
"치환된 헤테로알킬", 예컨대 치환된 (C1-10)헤테로알킬은 탄화수소 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 (즉, F, Cl, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, NH2, -NHCH3, -NO2, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 -(C1-2)알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 헤테로알킬이다. 다른 구현예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"알케닐", 예컨대 (C2-10)알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 2개 이상의 탄소로 된 탄화수소 기이다. 알케닐 탄화수소 기는 직쇄일 수 있거나, 또는 하나 이상의 분지 또는 사이클 기를 포함할 수 있다.
"치환된 알케닐", 예컨대 치환된 (C2-10)알케닐은 탄화수소 기의 하나 이상의 수소가 할로겐 (즉, F, Cl, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, NH2, -NHCH3, -NO2, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 -(C1-2)알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 알케닐이다. 다른 구현예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"알키닐", 예컨대 (C2-10)알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 2개 이상의 탄소로 구성된 탄화수소 기이다. 알키닐 탄화수소기는 직쇄일 수 있거나, 또는 하나 이상의 분지 또는 사이클 기를 포함할 수 있다.
"치환된 알키닐", 예컨대 치환된 (C2-10)알키닐은 탄화수소 기의 하나 이상의 수소가 할로겐 (즉, F, Cl, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, NH2, -NHCH3, -NO2, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 -(C1-2)알킬, -CF3, -OCH3, -OCF3 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 알키닐이다. 다른 구현예에서, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기가 존재한다.
"아릴"은 공액된 pi-전자계를 가지는 1개 이상의 고리가 있으며, 최대 2개의 공액된 고리 시스템 또는 융합된 고리 시스템을 포함하는, 선택적으로 치환된 방향족 기이다. 아릴은 카르보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭아릴 및 바이아릴기를 포함한다. 바람직하기로는, 아릴은 5 또는 6원성 고리이다. 헤테로사이클릭 아릴에 대한 바람직한 원자는 황, 산소 및/또는 질소 중 하나 이상이다. 아릴의 예로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인돌, 퀴놀린, 2-이미다졸 및 9-안트라센을 포함한다. 아릴 치환기는 -C1-4 알킬, -C1-4 알콕시, 할로겐 (즉, F, Cl, Br 및 I), -OH, -CN, -SH, -NH2, -NO2, 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 -(C1-2)알킬, -CF3, -OCF3 및 -(CH2)0-4-COOH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 아릴은 0, 1, 2, 3 또는 4개의 치환기를 포함한다.
"아실", 예컨대 (C2-10)아실은 X'-R''-C(O)-로서, R''은 알킬, 치환된 알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 알킬아릴, 또는 치환된 알킬아릴이고, X'은 수소이거나 생략된다.
"아릴알킬" 또는 "알킬아릴"은 "아릴"에 "알킬"이 결합된 것을 의미한다.
하나 이상의 언급된 요소 또는 단계를 포함하는 것으로 본원에 기술된 조성물 또는 방법은 개방형이며, 즉, 언급된 요소 또는 단계가 필수적이지만, 다른 요소나 단계도 조성물 또는 방법의 범위에 부가될 수 있다는 것을 의미한다. 장황해지지 않도록 하기 위해, 하나 이상의 언급된 요소 또는 단계를 "포함하는" (또는 포함하는) 것으로 기술된 임의의 조성물 또는 방법이, 동일한 언급된 요소 또는 단계들로 "필수적으로 구성된" (또는 "필수적으로 구성되는") 대응되는 보다 제한적인 조성물 또는 방법을 설명하는 것으로 이해되며, 즉, 상기 조성물 또는 방법이 언급된 필수 요소 또는 단계를 포함하며, 또한 조성물 또는 방법의 기본적이고 새로운 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가적인 요소 또는 단계도 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 하나 이상의 언급된 요소 또는 단계를 "포함"하거나 또는 "이로 필수적으로 구성"된 것으로 본원에 기술된 임의의 조성물 또는 방법은, 언급되지 않은 임의의 다른 요소 또는 단계를 배제하기 위해, 언급된 요소 또는 단계로 "구성된" (또는 "구성되는") 대응되는 보다 제한적인 폐쇄형 (closed-ended) 조성물 또는 방법을 기술하는 것으로도 이해된다. 본원에 개시된 조성물 또는 방법에서, 임의의 언급된 필수 요소 또는 단계와 등가로 공지 또는 개시된 것을 상기 요소 또는 단계와 치환할 수 있다. 또한, "이루어진 군으로부터 선택되는" 요소 또는 단계는 열거된 요소 또는 단계들 중 임의의 2 이상의 조합을 비롯하여, 이루에 열거된 하나 이상의 요소 또는 단계를 나타내는 것으로 이해된다.
본원에 언급된 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물의 치료학적 용도 측면에서, 용어 "치료", "치료하기 위해" 또는 "치료하는"은, 예컨대, 신경내분비 종양의 증식 또는 생장을 정지 또는 저해하거나 및/또는 신경내분비 질환 및 그외 병태의 증상을 완화하기 위해, 환자의 질환 상태(들)를 교정 또는 경감시키도록 계산된 또는 의도된 화합물의 임의 사용을 의미할 것이다. 따라서, 개체 치료는 신경내분비 종양 또는 신경내분비 질환의 존재 가능성을 확인하는 임의의 진단 이후에 수행될 수 있다.
그외 용어들의 의미는 유기 화학, 약학 및 생리학 분야를 비롯한 당해 기술 분야의 당업자가 이해하는 바와 같이 문헌에 따라 이해될 것이다.
약어
식 I 및 II, 및 표 1에 열거된 화합물 명에서, 아미노산들에 대해 아래 약어들이 사용된다: "Lys" = 라이신; "Arg" = 아르기닌; "Phe" = 페닐알라닌; "Trp" = 트립토판; "Thr" = 트레오닌; "2Pal" = β-(2-피리디닐)알라닌; "3Pal" = β-(3-피리디닐)알라닌; "4Pal" = β-(4-피리디닐)알라닌; "Tyr" = 티로신; "2FPhe, 3FPhe, 4FPhe, 3,4FPhe, 3,5FPhe 또는 2,3,4,5,6FPhe" = 페닐 고리의 각 표시된 위치가 불소화된 페닐알라닌; "Orn" = 오르니틴.
본원에 사용되는 일부 약어들은 하기와 같이 정의된다:
"Boc"는 tert-부틸옥시카르보닐이다.
"BSA"는 소 혈청 알부민이다.
"Bzl"는 벤질이다.
"DCM"는 다이클로로메탄이다.
"DIC"는 N, N-다이이소프로필카르보디이미드이다.
"DIEA"는 다이이소프로필에틸 아민이다.
"Dmab"는 4-{N-[1-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]-아미노}벤질이다.
"DMAP"는 4-(다이메틸아미노)피리딘이다.
"DMF"는 다이메틸포름아미드이다.
"DNP"는 2,4-다이니트로페닐이다.
"DTT"는 다이타오트레이톨이다.
"ESI-MS"는 전자분무 이온화 질량 분광측정이다.
"FBS"는 소 태아 혈청이다.
"Fmoc"는 플루오레닐메틸옥시카르보닐이다.
"HBTU"는 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다.
"HOBt"는 1-하이드록시-벤조트리아졸이다.
"LAH"는 리튬 알루미늄 수화물이다.
"NMP"는 N-메틸피롤리돈이다.
"Pbf"는 2,2,4,6,7-펜타메틸다이하이드로벤조푸란-5-설포닐이다.
"PBS"는 포스페이트-완충화된 염수이다.
"PyAOP"는 (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트)이다.
"PyBOP"는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다.
"tBu"는 tert-부틸이다.
"TIS"는 트리이소프로필실란이다.
"Trt"는 트리틸이다.
"TFA"는 트리플루오로아세트산이다.
본 발명의 구현예들
식 I, II, III 및 IIIa의 화합물들에서, A1은 DTyr, Tyr, DLys 또는 Lys이거나 또는 생략된다. 일부 구현예들에서, A1은 Tyr 또는 Lys이거나, 또는 생략된다. 일부 구현예들에서, A1은 Tyr 또는 Lys이다. 일부 구현예들에서, A1은 Tyr이거나 또는 생략된다. 일부 구현예들에서, A1은 Lys이거나 또는 생략된다. 특정 구현예에서, A1은 생략된다. 다른 특정 구현예에서, A1은 Tyr이다.
식 I, II, III 및 IIIa의 화합물들에서, A5는 Phe, 2Pal, 3Pal 또는 4Pal이다. 일부 구현예들에서, A5는 Phe 또는 4Pal이다. 특정 구현예에서 A5는 4Pal이다.
식 I, II, III 및 IIIa의 화합물들에서, A9은 Phe, 2FPhe, 3FPhe, 4FPhe, 3,4FPhe, 3,5FPhe, 2,3,4,5,6FPhe 또는 Tyr이다. 일부 구현예들에서, A9은 Phe, 4FPhe 또는 Tyr이다. 특정 구현예에서, A9은 Tyr이다.
식 II, III 및 IIIa의 화합물들에서, B는 슈도펩타이드 결합이다. 일부 구현예들에서, B는 -psi(CH2NH)- 또는 -psi(CH2NR)-이고, R은 (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C2-10)헤테로알킬, 치환된 (C1-10)헤테로알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, (C2-10)아실, 치환된 (C2-10)아실, 또는 하나 이상의 도파민 수용체 서브타입에 결합하는 모이어티이다. 일부 구현예들에서, R은 (C1-3)알킬, (C2-4)아실, 또는 카르보닐기가 CH2로 변형된 Dop1이다. 일부 구현예들에서, B는 psi(CH2NH), psi(CH2NAc), 또는 Dop1-psi(CH2N)이다. 일부 구현예들에서, B는 -psi(CH2NH)- 또는 -psi(CH2NAc)-이다. 특정 구현예에서, B는 -psi(CH2NH)-. 특정 구현예에서, B는 -psi(CH2NR)-이고, R은 카르보닐기가 CH2로 변형된 Dop1이다.
식 III 및 IIIa의 화합물들에서, R1은 (C1-3)알킬이다. 특정 구현예에서, R1은 -CH3이다.
식 III 및 IIIa의 화합물들에서, Y는 -O-, -C(O)-, -S-, -O-(CH2)n-C(O)-, -S-(CH2)n-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-C(O)-, -O-C(O)-, -N(R5)-C(O)-, -N(R5)S(O)2- 또는 -N(R6)-이거나 또는 생략된다. 일부 구현예들에서, Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)-C(O)- 또는 -N(R6)-이다. 일부 구현예들에서, Y는 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다. 일부 다른 구현예에서, Y는 -N(R5)-C(O)- 또는 -N(R6)-이다. 특정 구현예들에서, Y는 -S- 또는 -S(O)-이다. 특정 구현예에서, Y는 -S-이다.
식 III 및 IIIa의 화합물들에서, R5 및 R6는 각각 독립적으로 각 경우에, H, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C1-10)헤테로알킬, 치환된 (C1-10)헤테로알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, (C2-10)아실 또는 치환된 (C2-10)아실이다. 일부 구현예들에서, R5는 독립적으로 각 경우에, H, (C1-4)알킬, 치환된 (C1-4)알킬, (C2-4)헤테로알킬, 치환된 (C2-4)헤테로알킬, (C2-4)알케닐, 치환된 (C2-4)알케닐, (C2-4)알키닐, 치환된 (C2-4)알키닐, 아릴 또는 아릴알킬이다. 일부 구현예들에서, R5는 독립적으로 각 경우에, H 또는 -CH3이다. 일부 구현예들에서, R6는 독립적으로 각 경우에, H, (C1-4)알킬, 치환된 (C1-4)알킬, (C2-4)헤테로알킬, 치환된 (C2-4)헤테로알킬, (C2-4)알케닐, 치환된 (C2-4)알케닐, (C2-4)알키닐, 치환된 (C2-4)알키닐, 아릴, 아릴알킬, 또는 (C2-4)아실이다. 일부 구현예들에서, R6는 독립적으로 각 경우에, H, -CH3 또는 Ac이다.
식 III 및 IIIa의 화합물들에서, L은 -(CH2)n-C(O)- 또는 -(CH2)n-이고, n은 1-10이다. 일부 구현예들에서, n은 1-5이다. 일부 구현예들에서, n은 1-2이다. 특정 구현예들에서, L은 -(CH2)-C(O)-, -(CH2)- 또는 -(CH2)2-이다. 특정 구현예에서, L은 -(CH2)-이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -N(R5)-S(O)2-이고;
L은 -CH2-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고;
A1은 Tyr 또는 Lys이거나, 또는 생략되며;
B는 psi(CH2NH)이고;
A5는 Phe 또는 4Pal이고; 및
A9은 Phe, 4FPhe 또는 Tyr이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -N(R5)-S(O)2-이고;
L은 -CH2-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고;
A1은 Tyr 또는 Lys이고;
B는 psi(CH2NH)이고;
A5는 4Pal이고; 및
A9은 Phe이다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 구현예에서, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -N(R5)-S(O)2-이고;
L은 -CH2-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고;
A1은 Tyr이거나 또는 생략되고;
B는 psi(CH2NH);
A5는 Phe이고; 및
A9은 4FPhe이다.
본 발명의 다른 특히 바람직한 구현예에서, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -N(R5)-S(O)2-이고;
L은 -CH2-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고;
A1은 Lys 또는 생략되고;
B는 psi(CH2NH)이고;
A5는 4Pal이고; 및
A9은 Tyr이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)S(O)2- 또는 -N(R6)-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Tyr 또는 Lys이거나, 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)S(O)2- 또는 -N(R6)-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Tyr 또는 Lys이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)S(O)2- 또는 -N(R6)-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Tyr이거나 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)S(O)2- 또는 -N(R6)-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Lys이거나 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R5)S(O)2- 또는 -N(R6)-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 생략된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Tyr 또는 Lys이거나, 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Tyr 또는 Lys이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Tyr이거나 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Lys이거나 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 생략된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S- 또는 -S(O)-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Tyr 또는 Lys이거나, 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S- 또는 -S(O)-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Tyr 또는 Lys이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S- 또는 -S(O)-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Tyr이거나 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S- 또는 -S(O)-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Lys이거나 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S- 또는 -S(O)-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 생략된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Tyr 또는 Lys이거나, 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Tyr 또는 Lys이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Tyr이거나 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 Lys이거나 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-이고;
L은 -(CH2)-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고; 및
A1은 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 I, II 및 III에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 -S-이고;
L은 -(CH2)2-이고; 및
A1은 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 식 I, II 및 IIIa에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 생략되고; 및
L은 -(CH2)n-이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 식 I, II 및 IIIa에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 생략되고; 및
L은 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이고; 및
A1은 Tyr 또는 Lys이거나, 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 식 I, II 및 IIIa에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 생략되고; 및
L은 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이고; 및
A1은 Tyr 또는 Lys이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 식 I, II 및 IIIa에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 생략되고; 및
L은 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이고; 및
A1은 Tyr이거나 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 식 I, II 및 IIIa에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 생략되고; 및
L은 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이고; 및
A1은 Lys이거나 또는 생략된다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에 따르면, 상기 식 I, II 및 IIIa에 따른 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 하기로 특정된다:
R1은 -CH3이고;
Y는 생략되고; 및
L은 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이고; 및
A1은 생략된다.
전술한 본 발명의 바람직한 구현예들은 본 발명의 범위를 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 상기에 구체적으로 기술된 사항으로 한정하는 것은 아니다. 당업자라면, 본원에 정의된 식 I, II, III 및 IIIa에 속하는 다양한 그외 조합들이 존재한다는 것을 알 것이다. 예를 들어, 본 발명의 전술한 바람직한 일 구현예에 따르면, A5는 바람직하게는 Phe 또는 4Pal일 수 있으며, A9은 바람직하게는 Phe, 4FPhe 또는 Tyr일 수 있다.
본 발명에 따른 선택 화합물들을 표 1에 제시한다.
화합물 번호 화합물 명; 해당 구조식을 도시함
1 (D-6-메틸-8β-에르고리닐)-프로피오닐-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 1);
Figure 112017002626761-pct00018
2 (D-6-메틸-8β-에르고리닐)-부타노일-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 2);
Figure 112017002626761-pct00019
3 (D-6-메틸-8β-에르고리닐)-펜타노일-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 3);
Figure 112017002626761-pct00020
4 Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 4);
Figure 112017002626761-pct00021
5 Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 5);
Figure 112017002626761-pct00022
6 Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 6);
Figure 112017002626761-pct00023
6A Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3,4FPhe) (서열번호 7);
Figure 112017002626761-pct00024
6B Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3,5FPhe) (서열번호 8);
Figure 112017002626761-pct00025
6C Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3FPhe) (서열번호 9);
Figure 112017002626761-pct00026
6D Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-2FPhe) (서열번호 10);
Figure 112017002626761-pct00027
6E Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-2,3,4,5,6FPhe) (서열번호 11);
Figure 112017002626761-pct00028
7 Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 12);
Figure 112017002626761-pct00029
8 Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 13);
Figure 112017002626761-pct00030
9 Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 14);
Figure 112017002626761-pct00031
10 Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 15);
Figure 112017002626761-pct00032
11 Dop1[(R)SO]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 16);
Figure 112017002626761-pct00033
12 Dop1[(S)SO]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 17);
Figure 112017002626761-pct00034
12A Dop1(SO)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 18);
Figure 112017002626761-pct00035
13 Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 19);
Figure 112017002626761-pct00036
14 Dop1(SO)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 20);
Figure 112017002626761-pct00037
15 Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 21);
Figure 112017002626761-pct00038
16 Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 22);
Figure 112017002626761-pct00039
17 Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 23);
Figure 112017002626761-pct00040
19 Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 24);
Figure 112017002626761-pct00041
20 Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 25);
Figure 112017002626761-pct00042
21 Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 26);
Figure 112017002626761-pct00043
22 3-[N-(D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)]-아미노프로피오닐-psi(CH2NAc)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 27);
Figure 112017002626761-pct00044
23 Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 28);
Figure 112017002626761-pct00045
24 Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 29);
Figure 112017002626761-pct00046
25 Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 30);
Figure 112017002626761-pct00047
26 Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 31);
Figure 112017002626761-pct00048
27 3-[N-아세틸-N-(D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)]-아미노프로피오닐-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 32);
Figure 112017002626761-pct00049
28 3-[N-아세틸-N-(D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)]-아미노프로피오닐-psi(CH2NAc)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 33);
Figure 112017002626761-pct00050
28A 3-[N-아세틸-N-(D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)]-아미노프로피오닐-psi(CH2NH)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 34);
Figure 112017002626761-pct00051
29 비스[Dop1-psi(CH2N)]-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 35);
Figure 112017002626761-pct00052
29A 3-[N-아세틸-(D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)]-아미노프로피오닐-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 36);
Figure 112017002626761-pct00053
30 Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DOrn-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 37);
Figure 112017002626761-pct00054
31 Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(Lys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 38);
Figure 112017002626761-pct00055
32 Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 39);
Figure 112017002626761-pct00056
33 Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 40);
Figure 112017002626761-pct00057
34 Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 41);
Figure 112017002626761-pct00058
35 비스[Dop1-psi(CH2N)]-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 42);
Figure 112017002626761-pct00059
37 Dop1-DTyr-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 43);
Figure 112017002626761-pct00060
38 Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-3Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 44);
Figure 112017002626761-pct00061
39 비스[Dop1-psi(CH2N)]-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 45);
Figure 112017002626761-pct00062
40 비스[Dop1-psi(CH2N)]-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 46);
Figure 112017002626761-pct00063
41 Dop1-DTyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 47);
Figure 112017002626761-pct00064
42 [N-(D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)-N-(메틸설포닐)]-아미노프로피오닐-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 48);
Figure 112017002626761-pct00065
43 Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(Orn-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 49);
Figure 112017002626761-pct00066
44 Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 50);
Figure 112017002626761-pct00067
46 Dop1-DTyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-4Pal-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 51);
Figure 112017002626761-pct00082
47 Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 52);
Figure 112017002626761-pct00069
48 (D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)-설포닐프로필-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 53);
Figure 112017002626761-pct00070
본 발명의 다른 구현예에서, 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체는 표 1에 열거된 임의의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 소마토스타틴-도파민 키메라는 아래 리스트에서 선택되는 화합물을 포함한다:
Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 4);
Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 5);
Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 6);
Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 12);
Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 13);
Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 14);
Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 28);
Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 29);
Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 30);
비스[Dop1-psi(CH2N)]-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 35);
Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 39);
Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 40); 및
Dop1(SO)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 18).
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 소마토스타틴-도파민 키메라는 아래 리스트에서 선택되는 화합물을 포함한다:
Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 6);
Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 12);
Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 28);
Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 29);
Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 30);
비스[Dop1-psi(CH2N)]-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 35);
비스[Dop1-psi(CH2N)]-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 45); 및
Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 50).
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 소마토스타틴-도파민 키메라는 아래 리스트에서 선택되는 화합물을 포함한다:
Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 4);
Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 5);
Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 39); 및
Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 40).
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 소마토스타틴-도파민 키메라는 아래 리스트에서 선택되는 화합물을 포함한다:
Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 13);
Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 14); 및
Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 52).
아울러, 본 발명은 본원에 기술된 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료학적인 유효량으로 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 신경내분비 종양; 혈관 질환; 결합 조직 질환; 면역 질환; 위장관, 췌장, 신장 또는 간의 장애; 대사 질환; 악액질; 폐, 유방, 전립선, 간, 갑상선 또는 혈액의 암 또는 종양; 근골격 장애; 공황 장애; 오피오이드 과다복용으로 이루어진 목록으부터 선택되는 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 치료학적인 유효량은 상기 개체에서 상기 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 양이다.
일부 구현예들에서, 신경내분비 종양은 뇌하수체의 신경내분비 종양이다. 제1 바람직한 구현예에서, 뇌하수체의 신경내분비 종양은 ACTH-생산 종양이다. 바람직하게는, ACTH-생산 종양은 쿠싱 질환이다. 제2 바람직한 구현예에서, 뇌하수체의 신경내분비 종양은 성장 호르몬-생산 종양이다. 바람직하게는, 성장 호르몬-생산 종양은 선단비대증이다. 제3의 바람직한 구현예에서, 뇌하수체의 신경내분비 종양은 프로락틴-생산 종양이다. 바람직하게는, 프로락틴-생산 종양은 프로락틴종이다. 제4의 바람직한 구현예에서, 뇌하수체의 신경내분비 종양은 고프로락틴혈증 또는 프로락틴혈증이다. 제5의 바람직한 구현예에서, 뇌하수체의 신경내분비 종양은 갑상선 자극 호르몬 (TSH) 분비 종양이다. 제6의 바람직한 구현예에서, 뇌하수체의 신경내분비 종양은 "비-기능성" 뇌하수체 선종이다. 제7의 바람직한 구현예에서, 뇌하수체의 신경내분비 종양은 고나도트로핀종이다.
일부 구현예들에서, 신경내분비 종양은 유암종이다. 바람직한 구현예에서, 유암종은 유암종 증후군을 유발한다. 일부 구현예들에서, 신경내분비 종양은 글루카곤종 (glucagonoma)이다. 일부 구현예들에서, 신경내분비 종양은 소세포 폐암이다. 일부 구현예들에서, 신경내분비 종양은 갑상선 수질 암종이다. 일부 구현예들에서, 신경내분비 종양은 VIPoma이다. 일부 구현예들에서, 신경내분비 종양은 인슐린종이다. 일부 구현예들에서, 신경내분비 종양은 기능성 또는 비-기능성 위장췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET)이다. 일부 구현예들에서, 상기 혈관 질환의 장애는 부적절한 혈관신생이다. 일부 구현예들에서, 상기 혈관 질환의 장애는 재협착증이다. 일부 구현예들에서, 상기 혈관 질환의 장애는 망막병증이다. 바람직한 구현예에서, 망막병증은 당뇨병성 망막증 또는 증식성 망막병증이다. 다른 바람직한 구현예에서, 망막병증은 황반 변성, 바람직하게는, 노화성 황반 변성이다.
일부 구현예들에서, 결합 조직 질환은 경피증이다. 일부 구현예들에서, 면역 질환은 류마티스 관절염이다. 일부 구현예들에서, 면역 질환은 염증이다. 일부 구현예들에서, 면역 질환은 섬유증이다. 일부 구현예들에서, 면역 질환은 그레이브스 안병증이다. 일부 구현예들에서, 면역 질환은 동종이식 거부반응이다. 일부 구현예들에서, 위장관의 장애는 위산 분비, 소화성 궤양, 염증성 장 질환 (IBD) 또는 설사를 포함한다. 바람직한 구현예에서, IBD는 과민성 장 증후군 또는 크론 질환이다. 다른 바람직한 구현예에서, 설사는 AIDS성 또는 화학요법 관련 또는 수인성 설사 증후군이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 위장관의 장애는 소장 증후군, 소장 폐색, 위식도 역류, 십이지장위 역류, H. pylori 증식 또는 위장 출혈을 포함한다.
일부 구현예들에서, 대사 질환은 고지질혈증, 인슐린 내성, 증후군 X, 비만, 당뇨병 또는 당뇨병-관련 질환을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 당뇨병-관련 질환은 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막증 또는 위기능 저하증을 포함한다.
일부 구현예들에서, 악액질은 심장 악액질, 암 악액질 또는 노인성 악액질이다.
일부 구현예들에서, 질환 또는 장애는 신경교종, 식욕부진증, 갑상선 기능 저하증, 그레이브스 질환, 고알도스테론혈증, 전신 경화증, 췌장염, 외부 또는 내부 췌장 가성낭종 및 복수, 췌장경피성 누공, 췌소도세포증, 고인슐린증, 가스트린종, 졸린거-엘리슨 증후군, 위장 호르몬 분비 종앙, 새벽 현상 (dawn phenomenon), 덤핑 증후군, 부갑상선 기능 항진증, 파제트 질환, 다낭성 난소 질환, 기립성 저혈압, 식후 저혈압, 문맥 저혈압, 혈관병증 또는 이식 혈관 출혈을 포함한다.
본 발명의 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물은 항암제, 성장 호르몬 길항제, 방사성치료제, 화학요법제, 항생제, 항체, 항바이러스제, 진통제 (예로, 비스테로이드계 항염증제 (NSAID), 아세트아미노펜, 오피오이드, COX-2 저해제), 면역자극제 (예로, 사이토카인 또는 합성 면역자극성 유기 분자), 호르몬 (천연, 합성, 또는 반합성), 중추 신경계 (CNS) 자극제, 진토제, 항히스타민제, 에리트로포이에틴, 보체 활성화 물질, 진정제, 근육 이완제, 마취제, 항경련제, 항우울제, 항정신병제, 및 이들의 조합 등의, 그외 활성 성분 및/또는 치료제와 통상적으로 조합될 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 무기 산 및 유기 산으로부터 유래된 염과 같이 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 형태로 제공될 수 있다. 이러한 산의 예로는 염산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산, D-주석산, L-주석산, 말론산, 메탄설폰산 등이 있다. 아울러, 카르복시 등의 산성 관능기를 함유한 특정 화합물을, 반대-이온이 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등 뿐 아니라 유기 염기로부터 선택될 수 있는, 무기 염의 형태로 분리할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물을 약 1당량 취하여, 이를 바람직한 염의 적절한 대응되는 산 약 1 당량 이상과 접촉시킴으로써, 형성할 수 있다. 제조되는 염의 워크-업 및 분리는 당해 기술 분야의 당업자에게 잘 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예로, 근육내, 복막내, 정맥내 또는 피하 주입, 또는 임플란트), 코, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여 경로에 의해 투여할 수 있으며, 약제학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 제형화하여, 각 투여 경로에 적합한 투약 형태를 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
경구 투여용 고체 투약 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 슈크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합한다. 이러한 투약 형태는 또한 정상적인 실무에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 완충화제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 부가적으로 장 코팅제를 구비하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투약 형태는 물과 같이 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유한 약제학적으로 허용가능한 유제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제를 포함한다. 이러한 불활성 희석제 외에도, 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁화제 등의 보강제, 감미제, 착향제 및 향제도 포함할 수 있다.
비경구 투여용 본 발명에 따른 조제물은 멸균 수성 또는 비-수성 용액제, 현탁제 또는 유제를 포함한다. 비-수성 용매 또는 비히클의 예로는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 옥수수 오일, 젤라틴, 및 주입가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 이러한 투약 형태는 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산화제 등의 보강제를 포함할 수 있다. 이는, 예를 들어 박테리아-체류 필터를 통한 여과, 조성물에 멸균제의 투입에 의해, 조성물의 방사선 처리에 의해, 또는 조성물의 열 처리에 의해 멸균 처리할 수 있다. 또한, 이는 사용 직전에 멸균 수 또는 일부 다른 무균 주사용 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로도 제조할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 활성 성분 외에도 코코아 버터 또는 좌제 왁스 등의 부형제를 포함할 수 있는 좌제이다.
코 또는 설하 투여용 조성물은 또한 당해 기술 분야에 잘 공지된 표준 부형제를 이용하여 제조된다.
일반적으로, 본 발명의 조성물에서 활성 성분의 유효량은 달라질 수 있지만, 활성 성분의 양은 적절한 투약 형태가 수득되는 양이어야 한다. 선택한 투여량은 바람직한 치료 효과, 투여 경로 및 치료 기간에 따라 결정되며, 이들 모두 당해 기술 분야의 당업자의 지식 범위 안에 포함된다. 통상적으로, 0.0001 - 100 mg/체중 kg의 투여량이 인간 및 그외 동물, 예컨대 포유류에게 매일 투여된다.
바람직한 투여량 범위는 0.01 - 10.0 mg/체중 kg이다. 이 투여량은 예를 들어 단회 투여 또는 분할된 다회 투여로 투여할 수 있다.
소마토스타틴 작용제의 합성
펩타이드 소마토스타틴 작용제의 합성 방법은 잘 기록되어 있으며, 당해 기술 분야의 당업자의 능력에 포함된다. 예를 들어, 펩타이드는 Fmoc 화학의 표준 고상 프로토콜을 이용하여 Rink 아미드 MBHA 수지 (4-(2'4'-다이메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시아세트아미도-노르루실-MBHA 수지) 상에서 합성할 수 있다. N-말단에 유리 아미노 관능기를 가진 펩타이드-수지에 도파민 모이어티를 함유한 대응되는 화합물을 처리한다. 최종 산물은 수지에서 TFA 물/TIS 혼합물을 이용하여 절단한다.
치환된 N-말단을 가진 소마토스타틴 작용제의 합성은, 예를 들어 PCT 공개공보 WO 94/04752에 기술된 프로토콜에 따라 달성할 수 있다. 락탐 브릿지를 가진 소마토스타틴 작용제의 합성은 PCT 공개공보 WO 03/014158에 기술되어 있다.
도파민 작용제 합성
다수의 도파민 작용제 합성 방법들은 잘 기록되어 있으며, 당해 기술 분야의 당업자의 능력에 포함된다. 본원에 기술된 소마토스타틴-도파민 키메라 화합물에 유용한 도파민 작용제의 합성 방법은 PCT 공개공보 WO 2004/091490 및 WO 2002/100888에서 찾아볼 수 있다. 다른 합성 공정들이 아래 반응식 및 실시예들에 제공된다.
실시예
소마토스타틴-도파민 키메라 합성
소마토스타틴-도파민 키메라는 아래 반응 도식 및 실시예에 따라 합성할 수 있다. 이러한 화합물에 대한 출발물질과 중간체는 상업적으로 구입가능하거나 또는 표준적인 방법을 이용하여 제조된다 (예, Pharmazie 39:537 (1984) 및 미국 특허 5,097,031). 아래 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
D-6-메틸-8β-메실옥시메틸-에르고린
피리딘 10 mL 중의 다이하이드로라이세르골 (240 mg) 용액에, 메탄설포닐 클로라이드 250 ㎕를 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물 100 mL에 부은 다음 클로로포름 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물로 헹구고, MgSO4 상에서 건조 및 진공 농축하여, 엷은 갈색 고형물 140 mg을 수득하였다. NaHCO3로 염기성화한 후 수상을 추가로 추출하여, 산물 100 mg을 다시 수득하였다. ESI-MS 분석 결과 분자량은 334.5이었다.
D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸티오아세틸산의 제조
다이메틸포르미드 3 mL 중의 상기 D-6-메틸-8β-메실옥시메틸-에르고린 (140 ng) 용액에 K2CO3 (150 mg) 분말을 첨가한 후, 에틸-2-머캅토아세테이트 150 ㎕을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 질소 분위기 하에 가열하였다. 용매를 진공 제거하여 건조시키고, 잔류물을 클로로포름과 물로 분별하였다. 그런 후, 유기층을 건조 (MgSO4)하고, 용매를 증발시킨 후 잔류물을 전개 용매로서 클로로포름/메탄올 (9:1)을 이용하요 분취용 실리카 겔 박막 크로마토그래피를 수행하였다. 적절한 분획을 분리하고, 이를 클로로포름-메탄올로 추출한 다음, 용매를 진공 건조하여, 엷은 갈색 고형물 100 mg을 수득하였다. ESI-MS 분석 결과 분자량은 359.2였다. 이 에스테르 화합물을 1N LiOH로 가수분해하여, HPLC로 모니터링하였다. 가수분해 종료 후, 희석한 HCl로 pH 3을 산성화하여, D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸티오아세틸산을 수득하였다. ESI-MS 분석 결과 분자량은 331.5이었으며, 이의 이론치 330.5에 해당되었다.
D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸티오에타날의 제조
아래 추가적인 도파민 모이어티를 아래 나타낸 합성 도식에 따라 제조하였다:
Figure 112015046809052-pct00071
공정 1: D-6-메틸-8β-메실옥시메틸-에르고린 (ii)의 제조
피리딘 50 mL 중의 D-6-메틸-8β-하이드록시메틸-에르고린 (2.8 g)의 빙랭한 현탁물에, 메탄설포닐클로라이드 (2.5 eq.) 2.5 mL을 점적 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시켜, 밤새 교반하였다. 혼합물을 아이스-NaHCO3 혼합물에 붓고, 알칼리 수성 혼합물을 클로로포름으로 수회 (3 x 50 mL) 추출하였다. 휘발성 물질을 진공 증발하여 건조시키고, 미량의 피리딘을 톨루엔과의 공동-증발에 의해 추가로 제거하였다. ESI-MS 분석 결과 분자량은 335.4이었다.
공정 2: (D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)티오에탄올 (iii)의 제조
DMF 60 mL 중의 D-6-메틸-8β-메실옥시메틸-에르고린 (5 g), K2CO3 (7.7 g) 분말 혼합물에, 2-머캅토에탄올 3.5 mL을 첨가하고, 혼합물을 밤새 질소 분위기 하에 50℃-60℃ (수조)에서 가열하였다. 혼합물을 클로로포름 (100 mL)으로 추출 및 여과한 다음, 필터 케이크를 클로로포름-메탄올로 세척하였다. 여과물을 진공 증발하여 건조시키고, 이를 클로로포름/메탄올 및 물로 분별하였다. 그런 후, 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 메탄올로 트리투레이션하였다. 여과에 의해 엷은 노란색 고형물 (1.9 g)을 수집하였다. 모액을 진공 증발하여 건조하였다. 잔류물을 용리제로서 클로로포름/메탄올 (19:1)을 이용하여 실리카 겔 (30 g)에서 크로마토그래피를 수행하였다. 적절한 분획들을 모아, 용매를 진공 제거하여 건조함으로써, 엷은 갈색 고형물 1.0 g을 수득하였다. ESI-MS 분석 결과 분자량은 317.3이었다.
공정 3: D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸티오에타날 (iv)의 제조
THF 5 mL로 희석한 DMSO/트리에틸아민 (2:1, 4.5 mL) 중의 D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸티오에탄올 (480 mg)의 빙랭한 혼합물에, DMSO 5 mL 중의 황 삼산화물-트리에틸아민 복합체 (770 mg, 2.8 eq.) 용액을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 30분, 실온에서 1시간 교반하였다. 10% 수성 아세트산 30 mL를 첨가하고, 혼합물을 1시간 교반하였다. 여기에 5N-NaOH를 서서히 첨가하여, pH를 8-9로 조절하였다. 엷은 핑크색 고형물을 여과에 의해 수집하여, 물로 헹군 후 건조하였다. ESI-MS 분석 결과 분자량은 315.5, 629.4, 943.1 및 472.6이었다.
Dop1-Tyr-psi(CH 2 NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (화합물 4; 서열번호 4)의 합성 공정
화합물 4의 펩타이드 모이어티는 Applied Biosystems (Foster City, California, USA)의 모델 433A 펩타이드 합성기에서 Fmoc 화학법에 따라 자동 합성하였다. 치환율 0.58 mmol/g의 사전-주입된 Fmoc-Phe-2ClTrt 수지를 사용하였고, 0.2 mmol 스케일로 합성을 수행하였다. Fmoc 아미노산 카트리지는 AnaSpec (San Jose, California, USA)에서 입수하였다. 측쇄가 보호된 Fmoc 아미노산은 다음과 같다: Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-DLys(Mtt)-OH, 및 Fmoc-4Pal (Chem-Impex Inc.; Wood Dale, Illinois, USA). 합성은 0.25 mmol 스케일로 수행하였다. ABI 433A 펩타이드 합성기를 하기 반응 사이클을 수행하도록 프로그램을 입력하였다: NMP로 세척; NMP 중의 20% 피페리딘을 이용하여 10분간 Fmoc 보호기 제거; 및 1시간 동안 사전-활성화된 아미노산과의 커플링. 펩타이드 체인 조립이 끝날 때까지 수지를 서열에 따라 연속적으로 이중 커플링하였다. Fmoc 사이클의 세척 및 제거 동안에, Fmoc 아미노산 (4 eq., 1 mmol)을 먼저 DMF 중의 0.45M HBTU/HOBt 용액 2 mL로 사전-활성화하였다. 이 활성화한 아미노산 에스테르, 2M DIEA 1 mL 및 NMP 2.5 mL을 수지에 넣었다. 아미노알킬화 전에, 수지에 DMF 중의 25% 피페리딘을 40분간 처리한 다음, DMF, MeOH 및 DCM으로 세척하였다.
DCM 중의 5 mmol Fmoc-Tyr(tBu)-OH를 5.1 mmol N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, PyBOP 및 DIEA와 반응시켜, Weinreb 아미드로 변환하였다. 그런 후, 이의 1 mmol을 무수 THF 10 mL에 용해하고, 염-얼음조 (-5℃)에서 15분간 냉각시켰으며, 여기에 20분간 1 mmol LAH (1 mL)를 서서히 점적하였다. 반응물을 얼음조 (0℃)에서 냉각된 상태로 유지시키고, 다시 1시간 교반하였다. 반응물을 10% KHSO4 10 mL을 첨가하여 퀀칭하고, DCM 50 mL로 희석하였다. 수성 용액을 DCM (50 mL, 30 mL 및 20 mL)으로 추가로 추출하였다. 모든 유기층을 10% KHSO4 (20 mL x 3) 및 브린 (20 mL x 3)으로 세척하였다. Na2SO4 상에서 건조한 후, 증발시켜 건조하였다. HPLC에서 넓은 피크가 확인되었다. 이 조산물 알데하이드 (Fmoc-Tyr(tBu)-CHO)를 DMF 2.5 mL에 용해하고, DMF 10 mL 및 AcOH 125 ㎕로 된 용액 중에서 N-말단 프리 수지와 혼합한 다음, NaBH3CN 2.1 mmol (136.8 mg)을 30분씩 증가시키면서 5회에 나누어 첨가하였다. 반응물을 밤새 흔들었다. 수지 분액을 절단하고, 반응 완료를 확인하였다.
수지를, 세척한 후, 2시간 동안 MeOH를 처리한 다음, 밤새 25% 피페리딘/DMF와 혼합하고, 수지를 DMF, MeOH 및 DCM으로 연속 세척한 후, 밤새 D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸티오아세틸산 (3 eq.), PyAOP (5 eq.) 및 DIEA (10 eq.)와 커플링하였다. 커플링 산물의 일부로 커플링이 완료된 것을 확인하였다.
DCM으로 세척한 후, 수지에 TFA/DCM (1:99) 함유 용액 (0.159 mmol 스케일의 수지의 경우) 32 mL을 처리한 다음, TEA 0.583 mL로 여과하고, 증발시켜 건조하였다. 이 공정은 3회 이상 반복하였다. 선형 조산물을 DCM 77.5 mL에 용해하고, PyAOP 2당량, HOBt 2.5당량 및 DIEA 16당량을 첨가하였다. HPLC로 락탐 형성을 모니터링하였다.
사이클 형의 보호된 조산물에 TFA/TIS/H2O/DTT (20 mL, 1.26 mL, 1.34 mL, 1.25 g) 용액을 6시간 처리한 다음, 차가운 에테르 150 mL 중에 여과하였다. 이를 원심분리한 후, 석출물을 정제를 위해 준비하였다.
조산물을 50% AcOH 수용액에 용해하고, 10배의 0.1% TFA 수용액으로 희석하였다. 여기에 아세토니트릴를 점적 첨가하여, 투명한 용액을 수득하였다. 정제는 Phenomenex 사의 Luna C18 컬럼 (100 x 21.2 mm, 100 Å, 5 ㎛)을 이용하여 역상 분취용 Waters® HPLC/MS에서 수행하였다. 펩타이드를 35분간 B 30-60%의 농도 구배를 이용하여 컬럼에서 용출시키고, 이때 A는 0.1% TFA 수용액이고, B는 0.1% TFA/아세토니트릴을 사용하였다. 분획들은 ACQUITY UPLC™ (Waters Corporation; Milford, Massachusetts, USA)에서 체크하였으며, 순수 산물이 함유된 분획을 모아, 동결건조하였다.
Dop1-Tyr-psi(CH 2 NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (화합물 5; 서열번호 5)의 합성 공정
화합물 5는, Fmoc-4FPhe-2ClTrt 수지를 사용하고, 펩타이드 서열에서 Phe를 4Pal로 치환하는 것을 제외하고는, 화합물 4의 합성 공정에 따라 실질적으로 합성하였다.
Dop1-psi(CH 2 NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (화합물 6; 서열번호 6)의 합성 공정
화합물 6는, Fmoc-Tyr(tBu)-CHO 대신 Dop1-CHO를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 5의 합성 공정에 따라 실질적으로 합성하였다.
Dop1-psi(CH 2 NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (화합물 7; 서열번호 12)의 합성 공정
화합물 7은, 펩타이드 서열에서 Phe를 4Pal로 치환하고, C-말단을 4FPhe 대신 Tyr를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 6의 합성 공정에 따라 실질적으로 합성하였다.
Dop1-psi(CH 2 NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (화합물 7; 서열번호 12)의 다른 합성 공정
Fmoc-Tyr(tBu)-OH (12 mmole, 5.51 g)를 DCM 40 mL 및 DMF 20 mL의 용액에 용해하였다. 이 용액에, 치환율 1.5 mmol/g의 2-클로로트리틸 수지 (12.135 mmole, 8.09 g)와 다이이소프로필에틸아민 (36mmol, 6.27mL)을 첨가하였다. 3시간 후, 수지를 여과하고, DMF로 3회 그런 후 DCM으로 세척하였다. 그 후, 수지에 MeOH 중의 10% DIEA를 1.5시간 동안 처리하였다. 이후 수지를 DMF, DCM 및 MeOH로 순차적으로 세척한 후, 밤새 건조하였다. 수지 치환은 M. Gude, et al., Lett. Pep. Sci. 9, 203. (2003)의 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 공정에 따라 0.58 mmole/g인 것으로 확인되었다.
표제 화합물은, Fmoc 화학법을 기초로 Symphony® 합성기 (Protein Technologies, Inc., Tuscon, Arizona, USA)를 이용하여 제조하였다. 치환율 0.58 mmol/g의 사전-주입한 Fmoc-Tyr(tBu)-2-ClTrt 수지 0.345 g을 사용하였고, 합성은 0.2 mmol 스케일로 수행하였다. 측쇄 보호기를 이용한 아미노산은 다음과 같다: Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Lys(ivDde)-OH, Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-4Pal-OH, 및 Fmoc-Arg(Pbf)-OH (CBL Biopharma, Boulder, Colorado, USA) 및 Fmoc-DLys (Mtt)-OH (Chem-Impex Int'l Inc., Wood Dale, Illinois, USA). 합성기를 다음과 같은 반응 사이클을 수행하도록 프로그램을 설정하였다: DMF로 세척; 처음 아미노산 3개는 15분간 DMF 중의 20% 피페리딘으로 Fmoc 보호기 제거하고, 이후 Fmoc-DTrp(Boc)-OH부터 모든 펩타이드들은 30분간 제거; DMF로 세척; 및 0.9 당량의 HCTU와 커플링. 수지를 펩타이드 조립이 완료될 때까지 서열에 따라 연속하여 더블 커플링하였다. 합성은 Fmoc를 제거하기 위해 최종 탈보호를 수행하도록 프로그래밍되었다. 수지를 12 당량의 과량의 (Boc)2O와 6 당량의 DIEA와 DMF 4 mL 중에서 2시간 동안 혼합하고, 이를 1회 반복하였다. 전체적인 절단물의 일부에서 MS 1383을 확인하였으며, 이는 분자량 계산치 1382.6에 부합되었다. UPLC (5분간 5% -> 80% B, A = 0.1% TFA 수용액, B = 0.1% TFA / 아세토니트릴)에서 Rt = 2.82가 확인되었다.
상기　Boc-DLys(Mtt)-Arg(Pbf)-Phe-4Pal-DTrp(Boc)-Lys(ivDde)-Thr(tBu)-Tyr(tBu)-2-ClTrt 수지에 차가운 TFA/TIS/DCM (1/5/94) 25 mL을 30분간 처리하여, 선택적인 절단을 수행하였다. 여과물 DCM 절단 용액에, 얼음조 안에서, TEA 0.47 mL을 첨가하여 중화시켰다. 이를 2회 반복한 다음, 중화된 3가지 여과물을 합하고, 즉각적으로 5 당량의 PyBOP, 8 당량의 DIEA 및 촉매량의 DMF를 이용하여 밤새 환화 반응을 수행하였다. UPLC 분석 결과, 체류 시간이 2.83 -> 3.946 (농도 구배 50% -> 100% 완충제 B, 5분)으로 이동하였다. MS에서 1929 (선형 1947)가 확인되었다. 혼합물을 증발시켜 건조하고, 물 20 mL 중에 취한 다음, 트리투레이션하여 오일성 침전물을 수득하였다. 잔류물을 TIS 0.8 mL, 물 0.8 mL 및 DTT 0.65 g이 함유된 TFA 용액 12 mL과 4시간 동안 혼합하였다. 혼합물을 에테르 80 mL에 붓고, 원심분리하여, 침전물을 수득하였다. 환화된 펩타이드 조산물을 50 % AcOH 수용액 5 mL에 용해하고, 10배의 0.1% TFA 수용액으로 희석하였다. 필요에 따라서는 소량의 ACN을 첨가하여, 용액을 투명하게 하였다. 이를 Phenomenex 사의 역상 분취용 Luna C18 컬럼 (100 x 21.2 mm, 100 Å, 5 ㎛)에 주입하였다. 펩타이드는, A가 0.1% TFA 수용액이고, B가 0.1% TFA / 아세토니트릴인, 50분간의 20-50%의 B 농도 구배를 이용하여 용출시켰다. 분획들은 Acquity UPLC (Waters)로 체크하고, 순수 산물이 함유된 분획들은 모아, 동결건조하였다. ESI-MS 분석 결과, 분자량 계산치 1365와 일치하는, 1365.2의 올바른 산물인 것으로 확인되었다. 이 화합물은 96 mg 수득되었고, 순도는 95%였다. 평균 수율은 출발 수지를 기준으로 29.8%이었다.
TEA/DMSO/THF (6 mL /12 mL / 30 mL) 중의 D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸티오에탄올 (1.5 g, 4.7 mmol) 용액에, DMSO (10 mL) 중의 황 삼산화물-트리에틸아민 복합체 (3.44 g, 19 mmol)를 0-10 ℃에서 점적 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. HPLC에서 반응 완료를 확인하였다. 10℃ 이하에서 5% HCl을 첨가하여 pH를 2-3으로 조절하였다. 용액을 실온에서 1시간 교반한 다음, 5M NaOH로 pH를 8-9로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출한 다음, 유기층을 조합하여 브린으로 헹구고, Na2SO4 상에 건조 및 농축하여, Dop1-CHO D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸티오에타날 (1.5 g, 평균 순도 80-90%)을 수득하였다. ESI-MS 분석 결과 분자량은 315.28이었다 (분자량 계산치 314.15와 일치함). 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
신선하게 제조된 Dop1-CHO를 MeOH에 스톡 용액의 농도 0.0527 mmol이 되게 용해하였다. 30 mg/m1 MeOH 중의 NaBH3CN (0.477 mmol/mL) 스톡 용액을 제조하였다. NH2-[DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys(ivDde)-Thr-Tyr] (0.158mmol) 215.6 mg을 20 mL의 MeOH에 용해하였다. 여기에 1.4 당량의 Dop1-CHO (0.22 mmol, 스톡 용액 4.2 mL)를 첨가한 다음, NaBH3CN (1.5 eq., 0.237 mmol)을 1시간에 걸쳐 3번에 나누어 첨가하였다 (3 x 0.55 mL). 반응물을 UPLC로 분석한 다음 MS에 주입하였다. 2.5시간 후, 출발 펩타이드가 소모되었고, 반응물을 진공 농촉하여 조산물을 수득하였다.
펩타이드 조산물 Dop1-psi(CH2NH)-사이클로[DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys(ivDde)-Thr-Tyr]에 DMF (12 mL) 중의 5% 하이드라진을 첨가하였다. 제조되는 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 HPLC와 ESI로 모니터링하였으며, 출발 물질이 소모되었다는 것을 확인하였다. 반응 혼합물을 TFA를 사용하여 pH 4로 산성화한 다음, 진공 농축하였다. 조산물을 HPLC로 정제하였다. Phenomenex 사의 역상 분취용 Luna C18 컬럼 (250 x 21.2 mm, 100 Å, 5 ㎛)을 사용하였다. 펩타이드는, A가 0.1% TFA 수용액이고, B가 0.1% TFA / 아세토니트릴인, 40분간의 10-30%의 B 농도 구배를 이용하여 용출시켰다. 최종 산물 94 mg이 수득되었고, 순도는 94%였다. 펩타이드를 기준으로 수율은 41%였고; Dop1-OH를 기준으로 하였을 때의 수율은 29%이었다. ESI-MS 분석 결과 분자량은 1456.8로서, 분자량 계산치 1456.8에 부합하였다.
Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH 2 NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (화합물 8; 서열번호 13)의 합성 공정
화합물 8은, 아미노알킬화에 Fmoc-Lys(Fmoc)-CHO를 사용한 것을 제외하고는, 화합물 7의 합성 공정에 따라 실질적으로 합성하였다. 그런 후, 수지에 25% 피페리딘/DMF를 처리하여, Lys 상의 Fmoc 보호기를 제거하고, 유리 아미노기에는 D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸티오에타날을 커플링하였다.
Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH 2 NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (화합물 9; 서열번호 14)의 합성 공정
화합물 9는 C-말단 아미노산이 Tyr 대신 Phe인 것을 제외하고는, 화합물 8의 합성 공정에 따라 실질적으로 합성하였다.
Dop1(SO 2 )-psi(CH 2 NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (화합물 20; 서열번호 25), Dop1[( R )SO]-psi(CH 2 NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (화합물 11; 서열번호 16), 및 Dop1[( S )SO]-psi(CH 2 NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (화합물 12; 서열번호 17)의 합성 공정
화합물 20, 11 및 12는 화합물 7의 산화를 통해 수득하였다. 화합물 7의 정제 분말을 물에 3.433 mM 용액에 제조되도록 용해하였다. 1.1배의 소듐 퍼아이오데이트를 둘베코의 PBS (20 mM PBS, 137 mM NaCl)에 용해하여, 3.84 mM 농도로 제조하였다. 용액을 혼합하고, 실온에서 교반하였다. 0.5시간 후, ESI-MS 분석 결과, 산화된 산물의 분자량은 1472.1 (M+16) 및 1486 (M+32)이었다. UPLC에서는 주 피크 3개가 나타났다. 50배의 과량의 에틸렌 글리콜을 사용하여, 반응을 퀀칭하였다. VyDac 218TP10510에서, 5분간 0-10% B, 55분간 10-35% B으로 구성된 농도 구배를 이용하여 HPLC로 정제하고, UV 285 nm에서 모니터링하였다 (A: 100% 물 + 0.1% TFA; B: 100% 아세토니트릴 + 0.1% TFA). 모든 분획들을 Infusion MS 및 HPLC의 결과를 토대로 동정하였다. MS 1486.5에 순도 99.6%인 화합물은 화합물 20이었다. MS 1472.7인 분획은, HPLC에서는 혼합물 형태인 것으로 확인되어, 상기와 동일한 농도 구배로 추가로 정제하였다. 보다 느린 농도 구배 조건에서는, 화합물 11은 체류 시간 21.032에서, 화합물 12는 체류 시간 20.7에서 확인되었다 (10분간 0-20% B -> 30분간 35%까지).
본 발명에 따른 선택 화합물들의 물리적인 데이타는 표 2에 나타낸다.
화합물 번호 분자량 (계산치) 분자량 (ESI-MS) 순도 (%; HPLC)
1 1425.8 1426.2 97.4
2 1439.8 1439.6 98.8
3 1453.8 1454.1 96.6
4 1604.0 1603.5 97.1
5 1621.0 1620.6 95.6
6 1457.8 1457.7 97.6
6A 1475.8 1475.6 95.0
6B 1475.8 1475.6 96.4
6C 1457.8 1457.6 95.8
6D 1457.8 1457.6 97.3
6E 1529.8 1529.7 90.7
7 1456.8 1456.9 97.7
8 1897.4 1897.5 99.2
9 1881.4 1881.7 96.8
10 1489.8 1489.6 86.7
11 1472.8 1472.6 98.2
12 1472.8 1472.7 98.9
13 1637.0 1636.8 91.6
14 1473.8 1473.7 96.4
15 1620.0 1619.9 95.1
16 1929.4 1929.5 95.4
17 1913.4 1913.5 82.2
19 1653.0 1652.7 99.2
20 1488.8 1486.7 99.6
21 1636 1635.8 87.2
22 1496.8 1496.9 98.4
23 1440.8 1440.8 95.3
24 1454.8 1454.6 99.3
25 1470.8 1470.6 99.8
26 1439.8 1439.8 96.3
27 1660.0 1660.0 92.1
28 1538.9 1538.7 95.9
28A 1646.0 1646.5 98.3
29 1739.3 1739.4 90.6
29A 1496.8 1497.0 99.0
30 1589.0 1588.4 98.9
31 1603.0 1602.5 95.3
32 1603.0 1602.4 99.6
33 1619.0 1618.7 98.3
34 1471.8 1472.2 98.3
35 1755.3 1755.3 97.7
37 1617.0 1616.7 99.2
38 1604.0 1603.5 95.5
39 1756.3 1756.3 97.2
40 1738.3 1738.4 94.5
41 1603.0 1602.4 98.1
42 1696.1 1696 98.8
43 1589.0 1588.6 99.7
44 1453.8 1453.1 97.3
46 1620.0 1619.6 95.5
47 1898.4 1898.5 97.0
48 1503.8 1503.7 95.8
소마토스타틴 수용체 방사성리간드 결합 분석
인간 소마토스타틴 수용체에 대한 시험 화합물의 친화성을, 각 인간 소마토스타틴 수용체 서브타입 hSSTR1-5로 안정적으로 형질전환된 CHO-K1 세포에서 방사성리간드 결합 분석을 통해 측정하였다. hSSTR1 (GenBank 등재 번호 NM_001049.1), hSSTR2 (GenBank 등재 번호 XM_012697.1), hSSTR3 (GenBank 등재 번호 XM_009963.1), hSSTR4 (GenBank 등재 번호 NM_001052.1) 및 hSSTR5 (GenBank 등재 번호 XM_012565.1)의 cDNA 코딩 서열들을 포유류 발현 벡터 pcDNA3.1 (Life Technologies)에 서브클로닝하였다. CHO-K1 세포 (ATCC)에 형질전환한 다음 0.8 mg/mL G418 (Life Technologies)이 포함된 배양 배지에서 선별함으로써, 각 소마토스타틴 수용체를 안정적으로 발현하는 클론 세포를 수득하였다.
시험관내 수용체 결합 분석을 위한 막은 다음과 같은 공정으로 입수하였다. 소마토스타틴 수용체들 중 하나를 발현하는 CHO-K1 세포를 10 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 3 mM EGTA, 1 mM 페닐메틸서포닐 플루오라이드, pH 7.6가 첨가된 빙랭한 완충제에서 Polytron PT10-35GT (Kinematica)를 30초간 18,000 rpm으로 사용하여 균질화한 다음, 10분간 500 x g로 원심분리하였다. 세포막이 함유된 상층액을 30분간 100,000 x g로 원심분리하고, 펠렛을 20 mM 글리신-글리신, 1 mM MgCl2, 250 mM 슈크로스, pH 7.2가 포함된 완충제에 재현탁하여, -80℃에 보관하였다.
SSTR1, 2 및 5에 대한 분석에서는, 막과 다양한 농도의 시험 화합물들을 96웰 플레이트에서 60분간 25℃에서 50 mM HEPES, 0.2% BSA, 0.1 mM MgCl2, pH 7.5 중의 0.05 nM [125I-Tyr11]-SRIF-14 (hSSTR1의 경우; PerkinElmer Life Science), 0.05 nM [125I-Tyr]-세글리티드 (seglitide) (hSSTR2의 경우; PerkinElmer Life Science) 또는 0.05 nM [125I-Tyr]-[DPhe-사이클로(Cys-Tyr-DTrp-Lys-Val-Cys)-Thr-NH2] (hSSTR5의 경우; PerkinElmer Life Science)와 함께 인큐베이션하였다.
hSSTR3 및 4에 대한 분석에서는, 막과 다양한 농도의 시험 화합물들을 96웰 플레이트에서 60분간 25℃에서 50 mM HEPES, 0.2% BSA, 5 mM MgCl2, 200 KIU/mL 트라실롤, 0.02 mg/mL 박시트라신 및 0.02 mg/mL 페닐메틸서포닐 플루오라이드, pH 7.5 중의 0.05 nM [125I-Tyr11]-SRIF-14 (PerkinElmer Life Science)와 함께 인큐베이션하였다.
인큐베이션은, GF/C 글라스 마이크로파이버 필터 플레이트 (0.3% 폴리에틸렌이민 + 0.1 % BSA으로 미리 젖심)를 통해 신속하게 여과함으로써, 종결시켰다. 플레이트를 50 mM Tris 완충제, pH 7.7이 포함된 빙랭한 완충제 1 mL/well로 6회 세척하였다. 특이 결합은 총 방사성리간드 결합에서 1000 nM SRIF-14 존재 하의 결합을 제한 것으로 하였다.
본 발명에 따른 선택 화합물에 대한 본원에 전술한 소마토스타틴 수용체 방사성리간드 결합 분석의 결과는 표 3에 제시한다.
화합물 번호 hSSTR1 Ki (nM)±SEM hSSTR2 Ki (nM)±SEM hSSTR3 Ki (nM)±SEM hSSTR4 Ki (nM)±SEM hSSTR5 Ki (nM)±SEM hDRD2 Ki (nM)±SEM
1 0.04±0.02 10.8±1.4
2 0.79±0.06 6.9±0.4
3 0.72±0.17 45.2±4.9
4 38.1±12.5 0.12±0.01 10.6±0.5 93.5±47.7 0.92±0.1 182.5±1.7
5 9.0±0.3 0.34±0.09 1.5±0.3 25.2±9.0 1.65±0.8 28.5±12.8
6 32.2±8.1 0.30±0.06 2.1±0.9 61.9±25.0 0.52±0.1 100.9±17.9
6A 0.35±0.00 16.9±0.2
6B 0.25±0.03 25.4±7.9
6C 0.15±0.04 30.3±3.7
6D 0.54±0.12 31.8±11.8
6E 5.48±3.38 40.4±13.2
7 100.3±18.5 0.08±0.02 13.1±2.8 10.8±2.8 0.51±0.1 34.3±16.8
8 106.5±7.9 0.21±0.08 7.5±0.3 60.7±15.7 1.49±0.3 112.8±35.0
9 41.9±21.1 0.13±0.06 4.0±0.5 24.0±3.6 1.54±0.3 39.2±8.3
10 6.6 0.17±0.05 27.9 20.6 0.16±0.1 56.4±11.2
11 159.6±22.5 0.05±0.00 30.9±11.7 2.1±0.4 0.09±0.0 79.7±21.4
12 98.9±2.3 0.06±0.01 143.3±65.2 3.2±0.7 0.74±0.4 255.1±223.8
13 8.6 0.04±0.02 0.23 32.5±8.9
14 6.0 0.05±0.01 0.36 76.5±13.9
15 64.4 0.02±0.01 0.08 149.3±11.3
16 0.04±0.03 22.5±1.9
17 91.4 0.08±0.05 0.86 67.6±18.4
19 0.16±0.12 >1000
20 689.3 0.02±0.01 0.33 114.6±41.3
21 0.02±0.01 >1000
22 0.35±0.18 199.5±65.0
23 0.09±0.00 328.3±19.3
24 47.7±30.7 0.08±0.01 2.39 175.3±25.6
25 41.9±17.6 0.05±0.01 0.95±0.1 272.4±119.0
26 59.0 2.23±0.97 309.0±56.6
27 24.4±12.0 0.32±0.04 0.9±0.1 7.3±1.3 0.53±0.1 276.8±55.5
28 0.75±0.27 39.9±10.4
28A 0.04±0.02 14.0±3.4
29 26.7 0.14±0.02 2.37 135.2±66.1
29A 0.13±0.00 46.8±7.4
30 0.40±0.06 24.2±2.0
31 0.51±0.10 38.6±28.6
32 5.3±2.9 0.28±0.07 1.58 44.0±1.0
33 10.4±3.2 0.24±0.10 0.82±0.4 15.0±2.6
34 4.55±1.15 298.9
35 99.7 0.17±0.06 345.2±40.4
37 1.38±0.36 2.45 25.3±2.4
38 0.76±0.23 179.4±113.3
39 3.72±2.01 329.7±59.5
40 3.17±1.41 444.9±142.7
41 0.37±0.00 8.5±3.6
42 0.69 285.3
43 1.07±0.39
44 1.37±0.23 1.38±0.3 199.6±25.8
46 0.52±0.06 31.6±6.6
47 29.0 0.58±0.27 84.2±7.5
48 0.25±0.10 19.4±2.8
도파민 수용체 방사성리간드 결합 분석
인간 도파민 수용체 서브타입 hDRD2에 대한 시험 화합물의 친화성을, 하기와 같이 hDRD2 수용체로 안정적으로 형질전환된 CHO-K1 세포에서 방사성리간드 결합 분석을 통해 측정하였다. hDRD2 (GenBank 등재 번호 X51362)의 cDNA 코딩 서열을 포유류 발현 벡터 pcDNA3.1/GS (Life Technologies)에 서브클로닝하였다. hDRD2를 안정적으로 발현하는 클론 세포주는 CHO-K1 세포에 형질전환한 다음 0.3 mg/mL 제옥신 (Life Technologies)이 포함된 배양 배지에서 선별함으로써, 수득하였다.
시험관내 수용체 결합 분석을 위한 막은 다음과 같은 공정으로 입수하였다. hDRD2를 발현하는 CHO-K1 세포를 10 mM Tris-HCl, 5 mM EDTA, 3 mM EGTA, 1 mM 페닐메틸서포닐 플루오라이드, pH 7.6가 첨가된 빙랭한 완충제에서 Polytron PT10-35GT (Kinematica)를 30초간 18,000 rpm으로 사용하여 균질화한 다음, 10분간 500 x g로 원심분리하였다. 세포막이 함유된 상층액을 30분간 100,000 x g로 원심분리하고, 펠렛을 20 mM 글리신-글리신, 1 mM MgCl2, 250 mM 슈크로스, pH 7.2가 포함된 완충제에 재현탁하여, -80℃에 보관하였다.
분석을 위해, 막과 다양한 농도의 시험 화합물들을 96웰 플레이트에서 60분간 25℃에서 50 mM Tris HCI, 120 mM NaCI, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 및 1 mM MgC12 중의 0.25 nM [3H]-스피페론 (PerkinElmer Life Science)과 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션은, GF/C 글라스 마이크로파이버 필터 플레이트 (0.3% 폴리에틸렌이민 + 0.1 % BSA으로 미리 젖심)를 통해 96웰 세포 수확기 (Brandel)를 사용하여 신속하게 여과함으로써, 종결시켰다. 플레이트를 50 mM Tris 완충제, pH 7.7이 포함된 빙랭한 완충제 1 mL/well로 6회 세척하였다. 특이 결합은 총 방사성리간드 결합에서 1000 nM (+) 부타클라몰 존재 하의 결합을 제한 것으로 하였다.
본 발명에 따른 선택 화합물에 대한 본원에 전술한 도파민 수용체 방사성리간드 결합 분석의 결과는 상기 표 3에 제시한다.
세포내 칼슘 유동성 분석
본 발명에 따른 선택 화합물의 hSSTR2 및 hDRD2를 활성화하는 능력을 FLIPR 칼슘 4 분석 키트 (Molecular Devices)를 이용한 세포내 칼슘 유동성 분석을 통해 측정하였다.
hSSTR2 또는 hDRD2를 발현하는 세포를 384웰 마이크로플레이트에 조직 배양 배지 중에 접종하여, 습윤 분위기 하 5% CO2 37℃에서 16-24시간 인큐베이션하였다. 배지를, Hank's 완충화된 염수, 20 mM HEPES, 2.5 mM 프로베네시드 (probenecid) 및 칼슘 4 dye가 포함된 로딩 완충제로 교체하고, 플레이트를 60분간 37℃에서 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 세포에 적용하였으며, 이때 485 nm에서 여기와 525 nm에서의 방출을 Flexstation III 마이크로플레이트 리더 (Molecular Devices)를 이용하여 형광 측정하였다.
GraphPad Prism version 5.03 (GraphPad Software, San Diego, California, USA)을 사용하여 시그모이드형의 용량-반응 곡선에 데이타를 입력함으로써, 최대 유효 농도의 1/2 (EC50)을 계산하였다. %Emax 값은 SRIF-14의 최대 효과에 대한 시험 화합물의 최대 효과 %를 나타낸 것이다.
본 발명의 선택 화합물들에 대한 전술한 세포내 칼슘 유동성 분석 결과는 표 4에 제시한다.
화합물 번호 hSSTR2 hDRD2
EC50 (nM)±SEM %Emax±SEM EC50 (nM)±SEM %Emax±SEM
1 3.1 98.7 22.5±0.5 102.1±0.4
2 21.1±6.7 100.4±1.7 55.7±12.4 84.0±7.6
3 137.3±63.8 98.8±19.2 212.5±85.6 84.1±12.2
4 7.6±1.5 100.3±2.9 20.1±2.6 105.7±2.4
5 14.6±1.9 97.0±3.6 30.1±5.3 98.7±2.3
6 12.7±3.6 99.1±0.6 33.6±3.7 88.3±5.1
6A 15.7±4.3 99.5±2.6 62.1±16.4 91.5±3.0
6B 17.0±6.5 95.2±6.8 111.6±27.8 85.1±9.6
6C 16.2±5.9 97.7±6.9 60.0±21.7 94.4±5.1
6D 25.0±7.7 96.9±8.7 64.5±20.5 101.1±2.7
6E 223.1±13.7 90.4±6.8 479.7±124.9 54.1±20.6
7 2.2±0.5 96.9±2.5 5.0±0.7 101.6±5.0
8 29.8±10.5 98.8±2.6 18.0±4.1 94.7±0.8
9 22.2±5.5 98.4±1.6 15.5±3.7 92.8±3.8
10 19.4±2.0 84.8±13.0 24.0±4.5 92.8±4.0
11 2.4±0.4 92.3±4.6 6.4±0.9 105.8±3.5
12 4.1±1.4 90.9±12.9 76.3±28.2 99.8±6.0
13 1.6±0.1 100.0±0.7 9.2±2.7 93.9±4.5
14 1.3±0.1 102.2±2.2 8.7±1.7 103.1±2.3
15 1.6±0.3 99.9±1.9 7.4±0.4 94.6±0.8
16 6.0±0.8 102.6±2.3 4.7±0.5 95.2±1.7
17 10.3±2.0 104.6±4.2 10.2±2.2 96.9±1.2
19 4.3±1.2 99.5±1.8 701.4±219.9 90.7±5.7
20 0.7±0.1 100.2±0.9 7.4±1.5 101.5±0.6
21 0.9±0.1 100.1±1.8 208.0±26.8 92.1±0.2
22 27.5±6.7 99.1±12.6 513.2±129.5 38.7±8.8
23 2.4±0.1 95.4±3.3 34.2±13.7 96.4±5.3
24 3.1±0.2 91.7±7.6 37.3±6.4 87.8±4.0
25 3.4±1.0 93.9±6.7 27.0±3.3 82.5±7.6
26 9.8±1.4 90.2±12.6 34.1±6.8 93.7±7.2
27 11.4±2.0 95.9±2.4 50.7±6.8 86.3±8.0
28 11.8±7.6 98.7±2.0 265.0±104.2 56.0±9.1
28A 14.9±6.3 108.7±20.0 65.5±3.6 79.7±11.4
29 12.1±0.7 97.0±4.9 254.2±111.2 89.0±4.5
29A 8.2±0.7 100.0±23.2 62.7±14.8 82.8±6.7
30 13.1±4.2 79.1±0.9 29.2±5.6 87.4±10.6
31 13.3±0.9 85.1±4.7 37.7±4.6 94.8±9.7
32 13.6±3.4 87.5±4.3 35.6±2.4 101.7±12.8
33 13.8±5.0 95.7±5.1 51.8±20.6 102.4±12.5
34 14.6±5.7 95.1±7.1 72.7 77.9
35 19.4±6.2 91.2±11.0 97.4±21.1 102.8±1.4
37 23.1±4.3 85.5±6.7 33.4±14.4 93.7±4.3
38 24.9±7.7 83.5±4.4 7.5±0.1 97.5±0.3
39 25.9±6.9 87.1±4.7 114.4±24.4 95.7±2.4
40 27.0±6.5 95.0±6.1 122.9±6.5 91.5±0.0
41 29.6 104.5 62.6 91.2
42 30.7±15.0 78.6±2.3 65.2±13.7 94.5±0.3
43 31.6±4.3 92.8±9.4
44 39.3±16.7 97.1±5.9 232.2±33.1 59.9±0.5
46 60.0 84.0 30.9 105.3
47 77.5±19.0 96.2±5.9 46.6±12.2 92.5±0.8
48 23.6±7.9 95.5±11.9 78.3±15.2 76.5±2.8
표 V에 화합물 명칭과 구조가 제시된 기준 화합물 A, B 및 C를 합성하여, 이의 hSSTR2 및 hDRD2 활성화 능력을 FLIPR 칼슘 4 분석 키트 (Molecular Devices)를 이용하여 시험 화합물에 대한 동일한 세포내 칼슘 유동성 분석과 동일한 실험 조건으로 측정하였으며, 그 결과를 표 6에 나타낸다.
기준 화합물 번호 화합물 명; 구조
A Dop1-사이클로(DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 55);
Figure 112015046809052-pct00072
B Dop1-Tyr-사이클로(DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 56);
Figure 112015046809052-pct00073
C Dop1-Lys(Dop1)-사이클로(DDab-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 57);
Figure 112015046809052-pct00074
기준 화합물 번호 hSSTR2 hDRD2
EC50 (nM)±SEM %Emax±SEM EC50 (nM)±SEM %Emax±SEM
A 26.5±2.3 86.2±7.0 401.2±141.2 59.7±7.0
B 18.8±4.8 66.7±5.8 62.8±9.8 92.8±6.6
C 68.7±40.8 60.6±3.2 111.8±39.2 101.0 ±0.8
표 5에 열거된 화합물 명에서, 용어 "Dab"는 아미노산 잔기 2,4-다이아미노부티르산의 약어이다.
표 4 및 6을 살펴보면, 놀랍게도 화합물 24, 25, 6, 7, 23 및 29는 기준 화합물 A에 비해 통계학적으로 유의한 EC50의 개선을 나타내었으며, p 값 (스투던트의 t-검정, 일측 검정)은 < 0.05이었다. 예를 들어, 화합물 24는, 사이클릭 펩타이드 모이어티의 첫번재 아미노산 잔기에 DDab 대신 DLys가 존재하고; 사이클릭 펩타이드 모이어티의 4번째 아미노산 잔기 위치에 Phe 대신 4Pal이 존재한다는 점에서만, 기준 화합물 A와 구조적으로 차이가 있어, 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 당업자들에게는, 이러한 적용시 표 IV 및 V에 제시된 데이타를 토대로, 화합물 24의 EC50 값이 기준 화합물 A 보다 약 9배 낮다는 사실은 예상치 못한 놀라운 일일 것이다.
마찬가지로, 표 4 및 5를 참조하면, 놀랍게도, 화합물 4, 5, 32 및 33은 기준 화합물 B에 비해 EC50 및/또는 %Emax에 대해 통계학적으로 유의한 개선을 나타내었다.
또한, 표 4와 5를 참조해보면, 놀랍게도, 화합물 8, 9 및 47은 기준 화합물 C에 비해 %Emax에 통계학적으로 유의한 개선을 나타내었다.
인간 뇌하수체 선종 세포의 성장 호르몬 방출 분석
경접형동 수술 (transsphenoidal surgery)을 받은 마크로아데노마를 가진 선단비대증 환자에서 수술시 수득한 각 종양의 일부를 효소적 및 기계적 방법으로 해리시켰다. 세포를 10% FBS와 항생체가 첨가된 DMEM 배지에서 3일간 배양하였다. 그런 후, 세포를 소 내피 각막 세포 유래 세포외 기질로 코팅된 멀티-웰 조직 배양 디쉬에 10% FBS와 항생체가 첨가된 DMEM 배지 중에 3-5 x 104 세포/웰의 밀도로 접종하였다. 배양 2-3일 후, 배지를 1 % FBS, 항생제 및 1% ITS (인슐린, 트랜스패린 및 셀레늄)가 첨가된 DMEM으로 교체하였다.
도 1-4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체는 마크로아데노마를 가진 선단비대증 환자의 뇌하수체 종양 세포에 대해 농도-반응 방식으로 유의한 성장 호르몬 방출 억제 활성을 가지며, 도 5에 도시된 바와 같이, 이러한 본 발명의 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체의 성장 호르몬 억제 활성은 이의 모 화합물인 소마토스타틴 유사체 보다 현저하게 우수하다.
본원에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 비롯하여 본 발명의 내용이 우선할 것이다. 아울러, 재료, 방법 및 실시예들은 오직 예시적인 것일 뿐 제한하고자 하는 것은 아니다.
당해 기술 분야의 당업자라면 전술한 내용에 비추어 본 발명의 개시된 화합물에 대한 명백한 변형 및 대안적인 구현예들이 자명할 것이다. 이러한 자명한 변형 및 대안들 모두 본원에 기술된 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주된다.
SEQUENCE LISTING <110> Ipsen Pharma, S.A.S. DONG, Zheng Xin SHEN, Yeelana KIM, Sun Hyuk <120> Somatostatin-Dopamine Chimeric Analogs <130> 225IPH <140> US61/721372 <141> 2012-11-01 <160> 59 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinyl)-propionyl via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 1 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinyl)-butanoyl via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 2 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinyl)-pentanoyl via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 3 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 4 Tyr Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 5 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> modified with 4-Fl <400> 5 Tyr Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 6 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 6 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 7 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 3,4-Fl <400> 7 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 3,5-Fl <400> 8 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 9 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 3-Fl <400> 9 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 10 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 2-Fl <400> 10 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 11 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 2,3,4,5,6-Fl <400> 11 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 12 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 12 Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Tyr 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the epsilon-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 13 Lys Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Tyr 1 5 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the epsilon-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 14 Lys Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 15 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether group is modified to (SO2), via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 15 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether group is modified to (SO) R-stereoisomer form, via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 16 Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Tyr 1 5 <210> 17 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether group is modified to (SO) S-stereoisomer form, via a psi(CH2NH) bond via at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 17 Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Tyr 1 5 <210> 18 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether group is modified to (SO), via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 18 Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Tyr 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether is modified to (SO), via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> modified with 4-Fl <400> 19 Tyr Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether group is modified to (SO), via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 20 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 21 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether group is modified to (SO), via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 21 Tyr Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 22 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether group is modified to (SO), via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether is modified to (SO), via an amide bond at the epsilon-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 22 Lys Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Tyr 1 5 <210> 23 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether group is modified to (SO), via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether is modified to (SO), via an amide bond at the epsilon-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 23 Lys Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 24 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether group is modified to (SO2), via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 24 Tyr Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 25 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) n which the thioether group is modified to (SO2), via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 25 Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Tyr 1 5 <210> 26 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) in which the thioether group is modified to (SO2), via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 26 Tyr Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 27 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with 3-[N-(D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)]-aminopropionyl via a psi(CH2NAc) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 27 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 28 Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 29 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 29 Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 30 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 30 Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Tyr 1 5 <210> 31 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 31 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 32 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with 3-[N-acetyl-N-(D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)]- aminopropionyl via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> modified with 4-Fl <400> 32 Tyr Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 33 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with 3-[N-acetyl-N-(D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)]-aminopropionyl via a psi(CH2NAc) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 33 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 34 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with 3-[N-acetyl-N-(D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)]-aminopropionyl via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> via a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> modified with 4-Fl <400> 34 Tyr Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 35 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with two (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) moieties via psi(CH2N) bonds at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 35 Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 36 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with 3-[N-acetyl-N-(D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)]-aminopropionyl via a psi(CH2NH) bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 36 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 37 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-ornithine (D-Orn) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 37 Tyr Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 38 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 38 Tyr Lys Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 39 Tyr Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 40 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 40 Tyr Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Tyr 1 5 <210> 41 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 41 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 42 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with two (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) moieties via psi(CH2N) bonds at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 42 Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Tyr 1 5 <210> 43 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 43 Xaa Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 44 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = beta-(3-pyridinyl)alanine (3-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 44 Tyr Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 45 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with two (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) moieties via psi(CH2N) bonds at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 45 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 46 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with two (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) moieties via psi(CH2N) bonds at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 46 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 47 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 47 Xaa Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 48 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with [N-(D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)-N-(methylsulfonyl)]-aminopr opionyl via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> modified with 4-Fl <400> 48 Tyr Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 49 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = ornithine (Orn) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 49 Tyr Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 50 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 50 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 51 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Xaa = beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 51 Xaa Xaa Arg Xaa Tyr Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 52 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the epsilon-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a psi(CH2NH) bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> modified with 4-Fl <400> 52 Lys Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 53 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with [D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl]-sulfonylpropyl <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> modified with 4-Fl <400> 53 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 54 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> labeled with 125-Iodine <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> AMIDATION <400> 54 Tyr Xaa Cys Tyr Xaa Lys Val Cys Thr 1 5 <210> 55 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(8) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-2,4-diaminobutyric acid (D-Dab) <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = D-Trp <400> 55 Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 56 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-2,4-diaminobutyric acid (D-Dab) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 56 Tyr Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 57 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the alpha-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> modified with (D-6-methyl-8beta-ergolinylmethyl)thioacetyl (Dop1) via an amide bond at the epsilon-amino group <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-2,4-diaminobutyric acid (D-Dab) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <400> 57 Lys Xaa Arg Phe Phe Xaa Lys Thr Phe 1 5 <210> 58 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Tyr or Tyr or D-Lys or Lys or deleted <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = Phe or beta-(2-pyridinyl)alanine (2-Pal) or beta-(3-pyridinyl)alanine (3-Pal) or beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa = Phe or 2-FPhe or 3-FPhe or 4-FPhe or 3,4-FPhe or 3,5-FPhe or 2,3,4,5,6-FPhe or Tyr <400> 58 Xaa Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Xaa 1 5 <210> 59 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Somatostatin-dopamine chimeric peptide analog <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Xaa = D-Tyr or Tyr or D-Lys or Lys or deleted <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(2) <223> a pseudopeptide bond <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Xaa = D-Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(9) <223> cyclized with a lactam bridge <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Xaa = Phe or beta-(2-pyridinyl)alanine (2-Pal) or beta-(3-pyridinyl)alanine (3-Pal) or beta-(4-pyridinyl)alanine (4-Pal) <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Xaa = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Xaa = Phe or 2-FPhe or 3-FPhe or 4-FPhe or 3,4-FPhe or 3,5-FPhe or 2,3,4,5,6-FPhe or Tyr <400> 59 Xaa Xaa Arg Phe Xaa Xaa Lys Thr Xaa 1 5

Claims (59)

  1. 식 III에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017002626761-pct00075

    상기 식 (III)에서,
    Z는 식 I (서열번호 58) 또는 식 II (서열번호 59)에 따른 소마토스타틴 유사체 모이어티이고:
    A1-사이클로(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
    (I)
    상기 식 (I)에서,
    A1은 DTyr, Tyr, DLys 또는 Lys이거나, 또는 생략되며,
    A5는 Phe, 2Pal, 3Pal 또는 4Pal이고, 및
    A9은 Phe, 2FPhe, 3FPhe, 4FPhe, 3,4FPhe, 3,5FPhe, 2,3,4,5,6FPhe 또는 Tyr임,
    A1-B-사이클로(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
    (II)
    상기 식 (II)에서,
    A1은 DTyr, Tyr, DLys 또는 Lys이거나, 또는 생략되며,
    B는 슈도펩타이드 결합이고,
    A5는 Phe, 2Pal, 3Pal 또는 4Pal이고, 및
    A9은 Phe, 2FPhe, 3FPhe, 4FPhe, 3,4FPhe, 3,5FPhe, 2,3,4,5,6FPhe 또는 Tyr임;
    Y는 -O-, -C(O)-, -S-, -O-(CH2)n-C(O)-, -S-(CH2)n-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-C(O)-, -O-C(O)-, -N(R5)-C(O)-, -N(R5)S(O)2- 또는 -N(R6)-이고;
    L은 -(CH2)n-C(O)- 또는 -(CH2)n-이고;
    i는 1 또는 2이고;
    n은 1-10이고;
    R1은 (C1-3)알킬이고; 및
    R5 및 R6는 각각 독립적으로, H, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C1-10)헤테로알킬, 치환된 (C1-10)헤테로알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, (C2-10)아실 또는 치환된 (C2-10)아실이고;
    여기서, 괄호 ([]) 안에 기술된 각 모이어티는, 독립적으로, Z의 N-말단 아민기, 또는 내부 아민기 또는 하이드록시기에 결합됨.
  2. 식 IIIa에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017002626761-pct00076

    상기 식 (IIIa)에서,
    Z는 식 I (서열번호 58) 또는 식 II (서열번호 59)에 따른 소마토스타틴 유사체 모이어티이고:
    A1-사이클로(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
    (I)
    상기 식 (I)에서,
    A1은 DTyr, Tyr, DLys 또는 Lys이거나, 또는 생략되며,
    A5는 Phe, 2Pal, 3Pal 또는 4Pal이고, 및
    A9은 Phe, 2FPhe, 3FPhe, 4FPhe, 3,4FPhe, 3,5FPhe, 2,3,4,5,6FPhe 또는 Tyr임,
    A1-B-사이클로(DLys-Arg-Phe-A5-DTrp-Lys-Thr-A9)
    (II)
    상기 식 (II)에서,
    A1은 DTyr, Tyr, DLys 또는 Lys이거나, 또는 생략되며,
    B는 슈도펩타이드 결합이고,
    A5는 Phe, 2Pal, 3Pal 또는 4Pal이고, 및
    A9은 Phe, 2FPhe, 3FPhe, 4FPhe, 3,4FPhe, 3,5FPhe, 2,3,4,5,6FPhe 또는 Tyr임;
    Y는 -O-, -C(O)-, -S-, -O-(CH2)n-C(O)-, -S-(CH2)n-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-C(O)-, -O-C(O)-, -N(R5)-C(O)-, -N(R5)S(O)2-, -N(R6)- 또는 생략되며;
    L은 -(CH2)n-C(O)- 또는 -(CH2)n-이고;
    i는 1 또는 2이고;
    n은 1-10이고;
    R1은 (C1-3)알킬이고; 및
    R5 및 R6는 각각 독립적으로, H, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C1-10)헤테로알킬, 치환된 (C1-10)헤테로알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, (C2-10)아실 또는 치환된 (C2-10)아실이고;
    여기서, 괄호 ([]) 안에 기술된 각 모이어티는, 독립적으로, Z의 N-말단 아민기, 또는 내부 아민기 또는 하이드록시기에 결합됨.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 슈도펩타이드 결합이 psi(CH2NR)이고,
    R이 H, (C1-10)알킬, 치환된 (C1-10)알킬, (C1-10)헤테로알킬, 치환된 (C1-10)헤테로알킬, (C2-10)알케닐, 치환된 (C2-10)알케닐, (C2-10)알키닐, 치환된 (C2-10)알키닐, 아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, (C2-10)아실, 치환된 (C2-10)아실, 또는 하나 이상의 도파민 수용체 서브타입에 결합하는 모이어티인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 슈도펩타이드 결합이 psi(CH2NR)이고,
    상기 하나 이상의 도파민 수용체 서브타입에 결합하는 모이어티가 Dop1, Dop1(SO) 또는 Dop1(SO2)이거나, 또는 이들 모이어티에서 카르보닐기가 CH2로 변형된 것인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 슈도펩타이드 결합이 psi(CH2NH), psi(CH2NAc) 또는 Dop1-psi(CH2N)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (D-6-메틸-8β-에르고리닐)-프로피오닐-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 1);
    (D-6-메틸-8β-에르고리닐)-부타노일-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 2);
    (D-6-메틸-8β-에르고리닐)-펜타노일-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 3);
    Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 4);
    Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 5);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 6);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3,4FPhe) (서열번호 7);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3,5FPhe) (서열번호 8);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3FPhe) (서열번호 9);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-2FPhe) (서열번호 10);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-2,3,4,5,6FPhe) (서열번호 11);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 12);
    Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 13);
    Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 14);
    Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 15);
    Dop1[(R)SO]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 16);
    Dop1[(S)SO]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 17);
    Dop1(SO)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 18);
    Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 19);
    Dop1(SO)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 20);
    Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 21);
    Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 22);
    Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 23);
    Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 24);
    Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 25);
    Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 26);
    3-[N-(D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)]-아미노프로피오닐-psi(CH2NAc)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 27);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 28);
    Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 29);
    Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 30);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 31);
    3-[N-아세틸-N-(D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)]-아미노프로피오닐-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 32);
    3-[N-아세틸-N-(D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)]-아미노프로피오닐-psi(CH2NAc)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 33);
    3-[N-아세틸-N-(D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)]-아미노프로피오닐-psi(CH2NH)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 34);
    비스[Dop1-psi(CH2N)]-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 35);
    3-[N-아세틸-(D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)]-아미노프로피오닐-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 36);
    Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 39);
    Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 40);
    Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 41);
    비스[Dop1-psi(CH2N)]-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 42);
    Dop1-DTyr-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 43);
    Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-3Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 44);
    비스[Dop1-psi(CH2N)]-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 45);
    비스[Dop1-psi(CH2N)]-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 46);
    Dop1-DTyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 47);
    [N-(D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)-N-(메틸설포닐)]-아미노프로피오닐-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 48);
    Dop1-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 50);
    Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 52); 또는
    (D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)-설포닐프로필-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 53).
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    R1은 -CH3이고;
    Y는 -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -N(R5)-S(O)2-이고;
    L은 -CH2-C(O)- 또는 -(CH2)2-이고;
    A1은 Tyr 또는 Lys이거나, 또는 생략되며;
    B는 psi(CH2NH)이고;
    A5는 Phe 또는 4Pal이고; 및
    A9은 Phe, 4FPhe 또는 Tyr인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 4);
    Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 5);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 6);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3,4FPhe) (서열번호 7);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3,5FPhe) (서열번호 8);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-3FPhe) (서열번호 9);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-2FPhe) (서열번호 10);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-2,3,4,5,6FPhe) (서열번호 11);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 12);
    Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 13);
    Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 14);
    Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 15);
    Dop1[(R)SO]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 16);
    Dop1[(S)SO]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 17);
    Dop1(SO)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 18);
    Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 19);
    Dop1(SO)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 20);
    Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 21);
    Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 22);
    Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 23);
    Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 24);
    Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 25);
    Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 26);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 28);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 31);
    Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 39);
    Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 40);
    Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 52); 또는
    (D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)-설포닐프로필-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 53).
  9. 제7항에 있어서, 상기 화합물은
    A1은 Tyr 또는 Lys이고;
    A5는 4Pal이고; 및
    A9은 Phe인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 4);
    Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 13);
    Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 14);
    Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 21);
    Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 22);
    Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 23); 또는
    Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 26).
  11. 제7항에 있어서, 상기 화합물은
    A1은 Tyr이거나 또는 생략되고;
    A5는 Phe이고; 및
    A9은 4FPhe인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Dop1-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 5);
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 6);
    Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 15);
    Dop1(SO)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 19);
    Dop1(SO)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 20);
    Dop1(SO2)-Tyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 24); 또는
    (D-6-메틸-8β-에르고리닐메틸)-설포닐프로필-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 53).
  13. 제7항에 있어서, 상기 화합물은
    A1은 Lys이거나 또는 생략되며;
    A5는 4Pal이고; 및
    A9은 Tyr인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Dop1-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 12);
    Dop1-Lys(Dop1)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 13);
    Dop1[(R)SO]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 16);
    Dop1[(S)SO]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 17);
    Dop1(SO)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 18);
    Dop1(SO)-Lys[Dop1(SO)]-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 22); 또는
    Dop1(SO2)-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-4Pal-DTrp-Lys-Thr-Tyr) (서열번호 25).
  15. 제2항에 있어서, 상기 화합물은
    Y는 생략되고; 및
    L은 -(CH2)n-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물:
    (D-6-메틸-8β-에르고리닐)-프로피오닐-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 1);
    (D-6-메틸-8β-에르고리닐)-부타노일-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 2); 또는
    (D-6-메틸-8β-에르고리닐)-펜타노일-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-Phe-Phe-DTrp-Lys-Thr-4FPhe) (서열번호 3).
  17. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 신경내분비 종양, 또는 폐 또는 전립선의 암 또는 종양의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 유효량의 상기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약제학적으로 허용가능한 담체 중에 포함하며, 상기 유효량은 상기 조성물을 필요로 하는 개체에서 도파민 수용체 작용제 효과, 소마토스타틴 수용체 작용제 효과 또는 이들 2가지 효과를 모두 유발하는데 효과적인 양인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 신경내분비 종양이 유암종 종양 (carcinoid tumor), 글루카곤종 (glucagonoma), 소세포 폐암, 갑상선 수질 암종 (thyroid medullary carcinoma), VIPoma, 인슐린종 (insulinoma) 및 기능성 또는 비-기능성 위장췌장 신경내분비 종양 (GEP-NET: gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 신경내분비 종양이 뇌하수체의 신경내분비 종양인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 뇌하수체의 신경내분비 종양이 ACTH-생산 종양, 성장 호르몬-생산 종양, 프로락틴-생산 종양 (prolactin-producing tumor), 고프로락틴혈증 (hyperprolactinemia), 갑상선 자극 호르몬 (TSH) 분비 종양, "비-기능성 (nonfunctioning)" 뇌하수체 선종 및 고나도트로핀종 (gonadotropinoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 ACTH-생산 종양의 병태가 쿠싱 질환 (Cushing's disease)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 제21항에 있어서, 상기 성장 호르몬-생산 종양의 병태가 선단비대증 (acromegaly)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 프로락틴-생산 종양의 병태가 프로락틴종 (prolactinoma)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  25. 제19항에 있어서, 상기 유암종 종양이 유암종 증후군을 유발하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  26. 화합물 Dop1-DTyr-psi(CH2NH)-사이클로(DLys-Arg-4Pal-Tyr-DTrp-Lys-Thr-Phe) (서열번호 51), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
KR1020157012881A 2012-11-01 2013-10-31 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 KR101770231B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261721372P 2012-11-01 2012-11-01
US61/721,372 2012-11-01
PCT/US2013/067661 WO2014070971A2 (en) 2012-11-01 2013-10-31 Somatostatin-dopamine chimeric analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150076195A KR20150076195A (ko) 2015-07-06
KR101770231B1 true KR101770231B1 (ko) 2017-08-23

Family

ID=50547875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157012881A KR101770231B1 (ko) 2012-11-01 2013-10-31 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체

Country Status (18)

Country Link
US (3) US8952128B2 (ko)
EP (1) EP2914280B1 (ko)
JP (2) JP5908184B2 (ko)
KR (1) KR101770231B1 (ko)
CN (1) CN104768570B (ko)
AR (1) AR093327A1 (ko)
AU (1) AU2013337851A1 (ko)
BR (1) BR112015009602A2 (ko)
CA (1) CA2888765A1 (ko)
EA (1) EA038157B1 (ko)
ES (1) ES2663956T3 (ko)
HK (1) HK1213485A1 (ko)
IL (1) IL238080A0 (ko)
MX (1) MX2015005531A (ko)
SA (1) SA515360377B1 (ko)
SG (1) SG11201502486RA (ko)
TW (1) TWI523863B (ko)
WO (1) WO2014070971A2 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI523863B (zh) * 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
US9777039B2 (en) 2012-11-01 2017-10-03 Ipsen Pharma S.A.S. Somatostatin analogs and dimers thereof
CN105820215A (zh) * 2016-05-09 2016-08-03 中国人民解放军第二军医大学 一种高效合成Stylissatin A天然环七肽的制备方法
CN112739222A (zh) * 2018-09-14 2021-04-30 田中惠 抗衰老剂以及抗衰老方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060063704A1 (en) * 2003-04-11 2006-03-23 Dong Zheng X Somatostatin-dopamine chimeric analogs
WO2009139855A2 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical compositions of somatostatin-dopamine conjugates

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2619488A (en) 1952-11-25 Method of preparing d
US2589978A (en) 1952-03-18 Lysergyl and isolysergyl glycines
AT258479B (de) 1961-05-29 1967-11-27 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1,6-Dimethyl)-8-amino-methyl-ergolins I
FR98F (ko) 1961-05-29
US3966941A (en) 1970-09-23 1976-06-29 Spofa United Pharmaceutical Works Composition for preventing lactation or pregnancy in mammals and the method for using the same
US3901894A (en) 1974-06-06 1975-08-26 Lilly Co Eli 8-thiomethylergolines
HU172479B (hu) 1976-03-09 1978-09-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh soedinenij s ehrgolenovymi i
US4166182A (en) 1978-02-08 1979-08-28 Eli Lilly And Company 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
DD140044A1 (de) 1978-11-08 1980-02-06 Guenter Losse Verfahren zur herstellung von lysergyl-enkephalin-derivaten
US4526892A (en) 1981-03-03 1985-07-02 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas
GB2103603B (en) 1981-08-11 1985-04-11 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
GB2112382B (en) 1981-11-06 1985-03-06 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
CH652720A5 (en) 1983-02-16 1985-11-29 Sandoz Ag Ergoline derivatives, their preparation and use
PH21123A (en) 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
US4904642A (en) 1985-09-12 1990-02-27 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4871717A (en) 1987-01-07 1989-10-03 Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides
DE3845000C2 (de) 1987-07-10 1998-11-19 Novartis Ag Anwendung von Octreotid zur Behandlung von Brustkrebs
GB8813339D0 (en) 1988-06-06 1988-07-13 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
US5621133A (en) 1989-05-31 1997-04-15 Deninno; Michael P. Dopamine agonists
US5411966A (en) 1990-01-15 1995-05-02 Schering Aktiengesellschaft 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents
US5210194A (en) 1990-01-25 1993-05-11 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. An Italian Body Corporate Process for preparing ergoline derivatives
US5043341A (en) 1990-04-11 1991-08-27 Eli Lilly And Company N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides
AU8427291A (en) 1990-07-10 1992-02-04 Neurogenetic Corporation Nucleic acid sequences encoding a human dopamine d1 receptor
WO1994014806A1 (en) 1992-12-24 1994-07-07 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Serotoninergic ergoline derivatives
EP0683793A4 (en) 1993-01-21 1997-04-09 Univ Georgia Res Found VACCINES AND METHODS FOR THE PREVENTION AND TREATMENT OF FETUS-BASED TOXICOSIS IN HERBIVORES.
ATE199089T1 (de) 1993-06-23 2001-02-15 Diatide Inc Radiomarkierte somatostatin derivate zur abbildung und zur therapeutischen verwendung
AU692506B2 (en) 1993-11-17 1998-06-11 Ibah, Inc. Transparent liquid for encapsulated drug delivery
AU2582197A (en) 1996-03-15 1997-10-01 Start Technology Partnership Methods and compositions for diagnosis and treatment of pathological conditions related to abnormal dopamine receptor expression
AU3215597A (en) 1996-08-30 1998-03-19 Biomeasure Incorporated Method of inhibiting fibrosis with a somatostatin agonist
US5925618A (en) 1997-03-06 1999-07-20 American Cyanamid Company Peptides useful as somatostatin antagonists
GB9711043D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Ciba Geigy Ag Organic compounds
WO1999022735A1 (en) 1997-10-30 1999-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
DE19832191A1 (de) 1998-07-17 2000-01-27 Knoell Hans Forschung Ev Neuartige Ergolinamin-Derivate und ihre Verwendung
WO2000004916A1 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
US6465613B1 (en) 1998-11-19 2002-10-15 Tulane University Hydrophilic somatostatin analogs
US6765010B2 (en) * 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
WO2002010215A1 (en) 2000-07-31 2002-02-07 Dabur Research Foundation Somatostatin analogs for the treatment of cancer
WO2002085902A1 (en) 2001-04-16 2002-10-31 Finetech Laboratories Ltd. Process and intermediates for production of cabergoline and related compounds
CN1514843A (zh) 2001-06-08 2004-07-21 �о���Ӧ�ÿ�ѧЭ��ɷ����޹�˾ 生长激素释放抑制因子-多巴胺嵌合类似物
EP1283216A1 (en) 2001-08-10 2003-02-12 Mallinckrodt Inc. Somatostatin analogues binding to all somatostatin receptor subtypes and their use
HUP0501192A3 (en) 2001-08-23 2006-06-28 Lilly Co Eli Glucagon-like peptide-1 analogs
GB0300095D0 (en) 2003-01-03 2003-02-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2004081031A2 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Biogen Idec Inc. Thiol-mediated drug attachment to targeting peptides
US7329638B2 (en) 2003-04-30 2008-02-12 The Regents Of The University Of Michigan Drug delivery compositions
JP2007514752A (ja) 2003-12-16 2007-06-07 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス Ｇｌｐ−１医薬組成物
ATE401054T1 (de) 2004-06-04 2008-08-15 Camurus Ab Flüssige depotformulierungen
GB0412866D0 (en) 2004-06-09 2004-07-14 Novartis Ag Organic compounds
US7402652B2 (en) 2004-09-14 2008-07-22 Miller Landon C G Baclofen conjugate and a pharmaceutical composition for treatment of neuronal disorders
WO2007149062A2 (en) 2005-03-14 2007-12-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Bioactive fus1 peptides and nanoprticle-polypeptide complexes
US20060292099A1 (en) 2005-05-25 2006-12-28 Michael Milburn Treatment of eye disorders with sirtuin modulators
US20080039405A1 (en) 2006-04-25 2008-02-14 Croda, Inc. Modification of percutaneous absorption of topically active materials
FR2902101B1 (fr) 2006-06-12 2012-12-28 Scras Peptides a activite anti-proliferative
US7862825B2 (en) 2007-02-21 2011-01-04 Mladen Vranic Method of controlling tight blood glucose by somatostatin receptor antagonists
EP2168983A1 (fr) 2008-09-30 2010-03-31 Ipsen Pharma Nouveaux composés octapeptidiques et leur utilisation thérapeutique
WO2010096175A1 (en) 2009-02-20 2010-08-26 Ipsen Pharma S.A.S. Cytotoxic conjugates having neuropeptide y receptor binding compound
WO2011104627A1 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Ipsen Pharma S.A.S. Metabolites of dop2-d-lys(dop2)-cyclo[cys-tyr-d-trp-lys-abu-cys]-thr-nh2
BR112012023303A2 (pt) 2010-03-15 2020-08-25 Ipsen Pharma S.A.S. composição farmacêutica de ligantes do receptor do secretagogo do hormônio de crescimento.
US9777039B2 (en) 2012-11-01 2017-10-03 Ipsen Pharma S.A.S. Somatostatin analogs and dimers thereof
TWI523863B (zh) 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060063704A1 (en) * 2003-04-11 2006-03-23 Dong Zheng X Somatostatin-dopamine chimeric analogs
WO2009139855A2 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Ipsen Pharma S.A.S. Pharmaceutical compositions of somatostatin-dopamine conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013337851A1 (en) 2015-04-23
BR112015009602A2 (pt) 2017-11-14
EA038157B1 (ru) 2021-07-15
JP2015535286A (ja) 2015-12-10
US20150290330A1 (en) 2015-10-15
EP2914280B1 (en) 2018-01-03
US20150148522A1 (en) 2015-05-28
WO2014070971A2 (en) 2014-05-08
JP2016166206A (ja) 2016-09-15
US9731027B2 (en) 2017-08-15
EP2914280A2 (en) 2015-09-09
KR20150076195A (ko) 2015-07-06
EP2914280A4 (en) 2016-04-27
US9603942B2 (en) 2017-03-28
IL238080A0 (en) 2015-05-31
MX2015005531A (es) 2015-07-17
TW201422636A (zh) 2014-06-16
CN104768570A (zh) 2015-07-08
ES2663956T3 (es) 2018-04-17
EA201590841A1 (ru) 2015-12-30
TWI523863B (zh) 2016-03-01
WO2014070971A3 (en) 2014-07-03
AR093327A1 (es) 2015-06-03
US8952128B2 (en) 2015-02-10
HK1213485A1 (zh) 2016-07-08
JP5908184B2 (ja) 2016-04-26
CA2888765A1 (en) 2014-05-08
SA515360377B1 (ar) 2016-10-10
SG11201502486RA (en) 2015-04-29
US20140121354A1 (en) 2014-05-01
CN104768570B (zh) 2017-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4181203B2 (ja) ソマトスタチン−ドーパミンキメラ類似体
EP1617856B1 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
KR101770231B1 (ko) 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체
WO2014070965A2 (en) Somatostatin analogs and dimers thereof
AU2008200692B2 (en) Eliciting a dopamine receptor agonist effect with somatostatin-dopamine chimeric analogs

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant