JP5908184B2

JP5908184B2 - ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体

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Publication number: JP5908184B2
Application number: JP2015540761A
Authority: JP
Inventors: ドン，ツェン・シン; シェン，イーラナ; キム，サン・ヒョク
Original assignee: Ipsen Pharma SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2012-11-01
Filing date: 2013-10-31
Publication date: 2016-04-26
Anticipated expiration: 2033-10-31
Also published as: US9603942B2; CN104768570B; KR101770231B1; TWI523863B; WO2014070971A3; JP2016166206A; SG11201502486RA; CA2888765A1; US20150148522A1; ES2663956T3; AR093327A1; EA038157B1; SA515360377B1; WO2014070971A2; EA201590841A1; US20150290330A1; EP2914280A4; CN104768570A; EP2914280A2; US8952128B2

Description

[1]本発明は、改良された活性を有する新規なソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体、及び特に、神経内分泌腫瘍、腫瘍、先端巨大症、クッシング病／症候群及び／又は他の症状の阻害、予防、及び／又は治療におけるその使用に関する。

[2]更にソマトトロピン放出阻害因子（ＳＲＩＦ）としても知られる天然に存在するソマトスタチン（ＳＳＴ）は、身体の至る所の多くの細胞及び器官において、多種多様な生物学的効果を有する。これらは、正常な内分泌腺、胃腸管系、免疫系及び神経系細胞、並びにある種の腫瘍（Ｐａｔｅｌ，Ｙ．Ｃ．，ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０（３）：１５７−１９８（１９９９）；Ｆｒｏｉｄｅｖａｕｘ，ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，６６（３）：１６１−８３（２００２））によって産生される。ソマトスタチンの効果は、ホルモンの分泌、並びに細胞の増殖及び生存に対する幅広い阻害である。これらは、内分泌（例えば、成長ホルモン、インスリン、グルカゴン、ガストリン、コレシストキニン、血管作用性小腸ペプチド、及びセクレチン）並びに外分泌（例えば、胃酸、腸液及び膵臓酵素）の両方を阻害する（Ｐａｔｅｌ，Ｙ．Ｃ．，（１９９９）ｏｐ．ｃｉｔ．）。ソマトスタチンは、更に正常な及び腫瘍の細胞の両方の増殖を阻害する（Ｂｏｕｓｑｕｅｔｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４７（２）：３０−３９（２００１））。

[3]ソマトスタチンの全ての本来の阻害性のこれらの生物学的効果は、その５個の異なったサブタイプが特徴付けられている（ＳＳＴＲ１−５）、一連のＧタンパク質共役型受容体を経由して発揮される（Ｒｅｕｂｉ，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，４７：５５１−５５８（１９８７）；Ｒｅｉｓｉｎｅ，ｅｔａｌ．，ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖｉｅｗ，１６：４２７−４４２（１９９５）；Ｐａｔｅｌ，Ｙ．Ｃ．，（１９９９）ｏｐ．ｃｉｔ．））。ＳＳＴＲ１−５は、内在性ソマトスタチンリガンドに対して類似の親和性を有するが、しかし各種の組織中で異なった分布を有する。

[4]ソマトスタチン類似体は、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）に関係するホルモン性症候群の制御のために最初開発された。近年、蓄積されたデータは、カルチノイド及び膵内分泌腫瘍を含む転移性の神経内分泌性悪性腫瘍を持つ患者における腫瘍の成長を安定化することが可能である抗増殖剤としてのその役割を支持している（Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ，ｅｔａｌ．，ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２６（２４）：２９６３−２９７０（２０１０））。

[5]ソマトスタチン類似体の例は、例えば、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／１０２１５；ＷＯ２００７／１４４４９２；ＷＯ２０１０／０３７９３０；ＷＯ９９／２２７３５；及びＷＯ０３／０１４１５８中に開示されている。

[6]ドーパミンは、パーキンソン病及び統合失調症の両方の病態形成に関係するカテコールアミン神経伝達物質である（Ｇｒａｙｂｉｅｌ，ｅｔａｌ．，Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５３：１７−２９（１９９０）；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，ｅｔａｌ．，ＦＡＳＥＢＪｏｕｒｎａｌ，６：２４１３−２４２１（１９９２）；Ｏｌａｎｏｗ，ｅｔａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２，１２３−１４４（１９９９））。ドーパミン及び関連する分子は、マウスにおける幾つかの種類の悪性腫瘍の成長を阻害し、そしてこの活性が、腫瘍細胞の増殖、腫瘍免疫の刺激又は悪性黒色腫におけるメラニン代謝に対する効果の阻害に種々寄与していることを示している。（Ｗｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，７１：１６３−１６４（１９７８）；Ｗｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．，６３：１４６５−１４６７（１９７９）；Ｗｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．，ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔＲｅｐ．，６３：９９１−９９７（１９７９）；Ｂａｓｕ，ｅｔａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，１２：２３７−２４１（２０００）；Ｂａｓｕ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，１０２：１１３−１２４（２０００））。

[7]ドーパミン受容体サブタイプＤＲＤ２及びソマトスタチン受容体サブタイプＳＳＴＲ２、並びに他のソマトスタチン受容体サブタイプのメンバー並びにドーパミン及びオピエート受容体ファミリーのメンバーが、ヘテロ−オリゴマー化を通して物理的に相互作用して、向上された機能的活性を伴う新規な受容体を作成することが示されている（Ｒｏｃｈｅｖｉｌｌｅ，ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８（５４６３）：１５４−１５７（２０００）；Ｂａｒａｇｌｉ，ｅｔａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏ−ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｄｏｐａｍｉｎｅ（Ｄ２Ｒ）ａｎｄＳＳＴｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＳＳＴＲ２）ｉｎＣＨＯ−Ｋ１ｃｅｌｌｓａｎｄｃｏｒｔｉｃａｌｃｕｌｔｕｒｅｄｎｅｕｒｏｎｓ，Ｐｒｏｃ．８５^ｔｈＥｎｄｏ．Ｓｏｃ．Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ＵＳＡ（２００３）（ＡｂｓｔｒａｃｔＰ２−６６９）；Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：１９７６２−１９７７２（２００２））。

[8]ソマトスタチン及びドーパミン受容体の相互作用に関する基本的研究の観察、並びに成長ホルモンの過剰分泌の抑制における組合されたソマトスタチン及びドーパミン類似体治療の向上された効力の臨床報告の組合せは、両方の化合物の群の構造的特徴を組合せたキメラ分子の作成に概念に導いた。ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ分子の例は、米国特許出願公開ＵＳ２００４／０２０９７９８並びにＰＣＴ出願公開ＷＯ２００４／０９１４９０、ＷＯ２００２／１００８８８、及びＷＯ２００９／１３９８５５中に開示されている。

[9]両方のファミリーの受容体と相互作用する能力を保有し、そして個々のＳＳＴ又はＤＡ受容体アゴニストのそれと比較して、大幅に向上された効力及び有効性を示す例示的なソマトスタチン−ドーパミンのキメラ分子が、当技術において教示されている。先端巨大症の患者からの下垂体腺腫細胞によるｉｎｖｉｔｒｏの研究は、キメラ分子が、先端巨大症の患者からの下垂体腺腫細胞による成長ホルモン及びプロラクチン分泌の抑制に対して、例外的な活性を有することを証明している（Ｓａｖｅａｎｕ，ｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，８７（１２）：５５４５−５５５２（２００２）；Ｊａｑｕｅｔ，ｅｔａｌ．，ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１５３：１３５−１４１（２００５））。同様に、クッシング発症性副腎皮質刺激ホルモン分泌細胞腫瘍からのＡＣＴＨ分泌の強力な抑制、及び非機能性下垂体腺腫増殖の抑制が観察されている（Ｆｌｏｒｉｏ，ｅｔａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−ＲｅｌａｔｅｄＣａｎｃｅｒ，１５：５８３−５９６（２００８））。ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物も、更に、非ヒト霊長類で試験した場合、インスリン分泌又は血糖管理のいずれに対しても影響を伴わず、成長ホルモン及びＩＧＦ１の両方をｉｎｖｉｖｏで抑制することにおいて極めて強力であり、そして有効である（Ｃｕｌｌｅｒ，ｅｔａｌ．，Ｔｈｅｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ−ｄｏｐａｍｉｎｅｃｈｉｍｅｒｉｃｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＢＩＭ−２３Ａ７６０，ｄｏｅｓｎｏｔｉｎｄｕｃｅｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎ／ｇｌｙｃｅｍｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｂｓｅｒｖｅｄｗｉｔｈｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎｏｒｄｏｐａｍｉｎｅａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓｍｏｎｋｅｙｓ（Ｍａｃａｃａｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ），１２ｔｈＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ａｔｈｅｎｓ，Ｇｒｅｅｃｅ（２００６））。

[10]厳選されたソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物の、急性の皮下投与を試験する最初の臨床研究は、延長された循環半減期及び延長された生物学的効果の期間の両方を明らかにした（Ｃｕｌｌｅｒ，Ｍ．，ＨｏｒｍＭｅｔａｂＲｅｓ，４３（１２）：８５４−８５７（２０１１））。然しながら、慢性の投与において、厳選されたマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は、徐々に蓄積し、そして親化合物の活性に干渉するドーパミン作動性活性を持つ代謝産物を産生することが見いだされた（Ｃｕｌｌｅｒ，Ｍ．，（２０１１）ｏｐ．ｃｉｔ．）。

[11]明らかに、特に、神経内分泌腫瘍及び／又は疾病の阻害、予防、及び／又は治療において使用するための改良された活性を有する更なるソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体に対する必要性が残っている。

ＰＣＴ出願公開ＷＯ０２／１０２１５；ＷＯ２００７／１４４４９２；ＷＯ２０１０／０３７９３０；ＷＯ９９／２２７３５；ＷＯ０３／０１４１５８；米国特許出願公開ＵＳ２００４／０２０９７９８；ＷＯ２００４／０９１４９０；ＷＯ２００２／１００８８８；ＷＯ２００９／１３９８５５。

Ｐａｔｅｌ，Ｙ．Ｃ．，ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２０（３）：１５７−１９８（１９９９）；Ｆｒｏｉｄｅｖａｕｘ，ｅｔａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，６６（３）：１６１−８３（２００２）；Ｂｏｕｓｑｕｅｔｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，４７（２）：３０−３９（２００１）；Ｒｅｕｂｉ，ｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，４７：５５１−５５８（１９８７）；Ｒｅｉｓｉｎｅ，ｅｔａｌ．，ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＲｅｖｉｅｗ，１６：４２７−４４２（１９９５）；Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ，ｅｔａｌ．，ＷｏｒｌｄＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２６（２４）：２９６３−２９７０（２０１０）；Ｇｒａｙｂｉｅｌ，ｅｔａｌ．，Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５３：１７−２９（１９９０）；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，ｅｔａｌ．，ＦＡＳＥＢＪｏｕｒｎａｌ，６：２４１３−２４２１（１９９２）；Ｏｌａｎｏｗ，ｅｔａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２，１２３−１４４（１９９９）；Ｗｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，７１：１６３−１６４（１９７８）；Ｗｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．ＣａｎｃｅｒＩｎｓｔ．，６３：１４６５−１４６７（１９７９）；Ｗｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．，ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔＲｅｐ．，６３：９９１−９９７（１９７９）；Ｂａｓｕ，ｅｔａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，１２：２３７−２４１（２０００）；Ｂａｓｕ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．，１０２：１１３−１２４（２０００）；Ｒｏｃｈｅｖｉｌｌｅ，ｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８（５４６３）：１５４−１５７（２０００）；Ｂａｒａｇｌｉ，ｅｔａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏ−ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｄｏｐａｍｉｎｅ（Ｄ２Ｒ）ａｎｄＳＳＴｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＳＳＴＲ２）ｉｎＣＨＯ−Ｋ１ｃｅｌｌｓａｎｄｃｏｒｔｉｃａｌｃｕｌｔｕｒｅｄｎｅｕｒｏｎｓ，Ｐｒｏｃ．８５ｔｈＥｎｄｏ．Ｓｏｃ．Ｍｅｅｔｉｎｇ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，ＵＳＡ（２００３）（ＡｂｓｔｒａｃｔＰ２−６６９）；Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：１９７６２−１９７７２（２００２）；Ｓａｖｅａｎｕ，ｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，８７（１２）：５５４５−５５５２（２００２）；Ｊａｑｕｅｔ，ｅｔａｌ．，ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１５３：１３５−１４１（２００５）；Ｆｌｏｒｉｏ，ｅｔａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−ＲｅｌａｔｅｄＣａｎｃｅｒ，１５：５８３−５９６（２００８）；Ｃｕｌｌｅｒ，ｅｔａｌ．，Ｔｈｅｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ−ｄｏｐａｍｉｎｅｃｈｉｍｅｒｉｃｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＢＩＭ−２３Ａ７６０，ｄｏｅｓｎｏｔｉｎｄｕｃｅｔｈｅｉｎｓｕｌｉｎ／ｇｌｙｃｅｍｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｂｓｅｒｖｅｄｗｉｔｈｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎｏｒｄｏｐａｍｉｎｅａｇｏｎｉｓｔｓｉｎｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓｍｏｎｋｅｙｓ（Ｍａｃａｃａｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ），１２ｔｈＭｅｅｔｉｎｇｏｆｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＮｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ａｔｈｅｎｓ，Ｇｒｅｅｃｅ（２００６）；Ｃｕｌｌｅｒ，Ｍ．，ＨｏｒｍＭｅｔａｂＲｅｓ，４３（１２）：８５４−８５７（２０１１）。

[12]本発明は、改良されたソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体、即ち、ソマトスタチン及びドーパミン活性の両方を保持するキメラ化合物の発見に基づく。本発明の好ましいソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体は、ある種の以前に報告されているソマトスタチン−ドーパミン化合物と比較してあるレベルの活性を示し、これは、これらを、ソマトスタチン−ドーパミン類似体のファミリーを開発するための有望な付加物とする。

[13]本発明の改良されたソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体は、例えば、ｉｎｖｉｒｔｏにおける研究のツール、診断アッセイ、等として、或いはｉｎｖｉｖｏにおける診断又は治療剤として使用するために有用であると考えられる。本発明の好ましいキメラ類似体は、天然のソマトスタチン及びドーパミンと比較した場合、単独で又は組合せのいずれかにおいても向上された活性を示し、そして特に、以前に報告されたソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体と比較して向上された活性を示す。

[14]本発明は、一つ又はそれより多いドーパミン受容体サブタイプに結合する少なくとも一つの部分及び以下の式Ｉ（配列番号：５８）：
Ａ^１−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ^５−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａ^９）
（Ｉ）
によるソマトスタチン類似体部分を有する、新規な一連のソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物、及び医薬的に受容可能なその塩を提供し、
式中：
Ａ^１は、ＤＴｙｒ、Ｔｙｒ、ＤＬｙｓ、Ｌｙｓ、又は非存在であり；
Ａ^５は、Ｐｈｅ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、又は４Ｐａｌであり；そして
Ａ^９は、Ｐｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、４ＦＰｈｅ、３，４ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、２，３，４，５，６ＦＰｈｅ、又はＴｙｒであり；
ここにおいて、一つ又はそれより多いドーパミン受容体サブタイプに結合する前記少なくとも一つの部分は、それぞれの出現に対して独立に、式Ｉによる前記ソマトスタチン類似体部分のＮ末端のアミン基、或いは内部アミン又はヒドロキシル基に接続する。

[15]更に、本発明は、一つ又はそれより多いドーパミン受容体サブタイプに結合する少なくとも一つの部分及び以下の式ＩＩ（配列番号：５９）：
Ａ^１−Ｂ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ａ^５−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ａ^９）
（ＩＩ）
によるソマトスタチン類似体部分を有する、新規な一連のソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物、及び医薬的に受容可能なその塩を提供し、
式中：
Ａ^１は、ＤＴｙｒ、Ｔｙｒ、ＤＬｙｓ、Ｌｙｓ、又は非存在であり；
Ｂは、偽ペプチド結合であり；
Ａ^５は、Ｐｈｅ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、又は４Ｐａｌであり；そして
Ａ^９は、Ｐｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、４ＦＰｈｅ、３，４ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、２，３，４，５，６ＦＰｈｅ、又はＴｙｒであり；
ここにおいて、一つ又はそれより多いドーパミン受容体サブタイプに結合する前記少なくとも一つの部分は、それぞれの出現に対して独立に、式ＩＩによる前記ソマトスタチン類似体部分のＮ末端のアミン基、或いは内部アミン又はヒドロキシル基に接続する。

[16]本発明の好ましい態様によれば、式ＩＩによる前記偽ペプチド結合は、本明細書中で定義されるようにプサイ（ＣＨ_２ＮＲ）であり、ここにおいて、Ｒは、Ｈ、（Ｃ_１−１０）アルキル、置換された（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル、置換された（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル、（Ｃ_２−１０）アルケニル、置換された（Ｃ_２−１０）アルケニル、（Ｃ_２−１０）アルキニル、置換された（Ｃ_２−１０）アルキニル、アリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、（Ｃ_２−１０）アシル、置換された（Ｃ_２−１０）アシル、或いは一つ又はそれより多いドーパミン受容体サブタイプ、例えば本明細書中で定義されるようなＤｏｐ１、Ｄｏｐ１（ＳＯ）、又はＤｏｐ１（ＳＯ_２）に結合した部分、或いはそのカルボニル基がＣＨ_２に改変されたこれらの部分のいずれかである。

[17]本発明の特定の態様において、前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物、及び医薬的に受容可能なその塩は、以下の式ＩＩＩ：

により、
式中：
Ｚは、式Ｉ又は式ＩＩによる前記ソマトスタチン類似体部分であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^６）−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−であり；
ｉは、１又は２であり；
ｎは、１−１０であり；
Ｒ１は、（Ｃ_１−３）アルキルであり；そして
それぞれのＲ^５及びＲ^６は、それぞれの出現に対して独立に、Ｈ、（Ｃ_１−１０）アルキル、置換された（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル、置換された（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル、（Ｃ_２−１０）アルケニル、置換された（Ｃ_２−１０）アルケニル、（Ｃ_２−１０）アルキニル、置換された（Ｃ_２−１０）アルキニル、アリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、（Ｃ_２−１０）アシル、又は置換された（Ｃ_２−１０）アシルであり；
ここにおいて、角括弧間に描かれたそれぞれの部分は、それぞれの出現に対して独立に、ＺのＮ末端のアミン基、或いは内部アミン又はヒドロキシル基に接続している。

[18]本発明のもう一つの特定の態様において、前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物、及び医薬的に受容可能なその塩は、以下の式ＩＩＩａ：

により、
式中：
Ｚは、式Ｉ又は式ＩＩによる前記ソマトスタチン類似体部分であり；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^６）−、又は非存在であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−であり；
ｉは、１又は２であり；
ｎは、１−１０であり；
Ｒ１は、（Ｃ_１−３）アルキルであり；そして
それぞれのＲ^５及びＲ^６は、それぞれの出現に対して独立に、Ｈ、（Ｃ_１−１０）アルキル、置換された（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル、置換された（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル、（Ｃ_２−１０）アルケニル、置換された（Ｃ_２−１０）アルケニル、（Ｃ_２−１０）アルキニル、置換された（Ｃ_２−１０）アルキニル、アリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、（Ｃ_２−１０）アシル、又は置換された（Ｃ_２−１０）アシルであり；
ここにおいて、角括弧間に描かれたそれぞれの部分は、それぞれの出現に対して独立に、ＺのＮ末端のアミン基、或いは内部アミン又はヒドロキシル基に接続している。

[19]本発明は、更に、本発明のソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。

[20]本発明は、更に、特許請求される化合物及び医薬組成物のｉｎｖｉｔｒｏ及びｉｎｖｉｖｏの使用を提供する。

[21]図１は、巨大腺腫を提示する先端巨大症の患者の下垂体腫瘍細胞に対する化合物４（その化学名及びその対応する構造的表現に対して、本明細書中の以下の表Ｉを参照されたい）の成長ホルモン抑制活性を示すグラフである。各種の濃度の化合物４を培地に加え、そして細胞を１８時間インキュベートしてから、培地中の成長ホルモンのレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ成長ホルモン免疫アッセイ研究キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して測定した。 [22]図２は、巨大腺腫を提示する先端巨大症の患者の下垂体腫瘍細胞に対する化合物５、６、及び７（その化学名及びその対応する構造的表現に対して、本明細書中の以下の表Ｉを参照されたい）の成長ホルモン抑制活性を示すグラフである。各種の濃度の化合物５、６、及び７を培地に加え、そして細胞を１８時間インキュベートしてから、培地中の成長ホルモンのレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ成長ホルモン免疫アッセイ研究キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して測定した。 [23]図３は、巨大腺腫を提示する先端巨大症の患者の下垂体腫瘍細胞に対する化合物４、６、７、８、及び９（その化学名及びその対応する構造的表現に対して、本明細書中の以下の表Ｉを参照されたい）の成長ホルモン抑制活性を示すグラフである。各種の濃度の化合物４、６、７、８、及び９を培地に加え、そして細胞を１８時間インキュベートしてから、培地中の成長ホルモンのレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ成長ホルモン免疫アッセイ研究キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して測定した。 [24]図４は、巨大腺腫を提示する先端巨大症の患者の下垂体腫瘍細胞に対する化合物４、７、８、及び９（その化学名及びその対応する構造的表現に対して、本明細書中の以下の表Ｉを参照されたい）の成長ホルモン抑制活性を示すグラフである。各種の濃度の化合物４、７、８、及び９を培地に加え、そして細胞を１８時間インキュベートしてから、培地中の成長ホルモンのレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ成長ホルモン免疫アッセイ研究キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して測定した。 [25]図５は、化合物４及び５（その化学名及びその対応する構造的表現に対して、本明細書中の以下の表Ｉを参照されたい）の、親ソマトスタチン類似体（即ち、化合物４及び５のソマトスタチン部分）と比較した、巨大腺腫を提示する先端巨大症の患者の下垂体腫瘍細胞に対する向上された成長ホルモン抑制活性を示すグラフである。各種の濃度の化合物４及び５を培地に加え、そして細胞を１８時間インキュベートしてから、培地中の成長ホルモンのレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ成長ホルモン免疫アッセイ研究キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して測定した。

[26]定義
[27]ペプチドを定義するために使用される命名法は、Ｎ末端のアミノ基が左に現れ、そしてＣ末端のカルボキシル基が右に現れる、当技術において典型的に使用されるものである。アミノ酸が異性体の形態を有する場合、これは、他に明確に、例えばＤ−リシンに対して“ＤＬｙｓ”と示されない限り、示されているアミノ酸のＬ型である。

[28]アミノ酸残基間の線は、他に定義されない限り、アミノ酸残基間のペプチド結合を表す。本明細書中で“プサイ”と命名されるギリシャ文字Ψは、ペプチド結合（即ち、アミド結合）が、偽ペプチド結合（例えば、還元されたアミド結合）によって置換されたことを示すために、本明細書中で使用される。本明細書中で使用する場合、用語プサイの形式は、Ｘ−プサイ（ＣＨ_２ＮＲ）−Ｘ’であり、ここにおいて、Ｘは、アミノアシルラジカル又はアシルラジカル、例えば、本明細書中で定義されるＤｏｐ１、Ｄｏｐ１（ＳＯ）、又はＤｏｐ１（ＳＯ_２）であり、そのカルボキニル基はＣＨ_２に改変され、そしてここにおいて、Ｘ’は、そのα−アミノ基がＮＲに改変されたアミノアシルラジカルであり、ここにおいて、Ｒは、例えば、Ｈ、（Ｃ_１−１０）アルキル又は（Ｃ_２−１０）アシルであるか、或いは一つ又はそれより多いドーパミン受容体サブタイプ、例えば本明細書中で定義されるＤｏｐ１、Ｄｏｐ１（ＳＯ）、又はＤｏｐ１（ＳＯ_２）に結合した部分であるか、或いはそのカルボニル基がＣＨ_２に改変されたこれらの部分のいずれかである。例えば、ＸがＤｏｐ１である場合、そのカルボニル基はＣＨ_２に改変され、そしてＲがアセチルである場合、Ｘ−プサイ（ＣＨ_２ＮＲ）−Ｘ’は、“Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＡｃ）−Ｘ’”として提示される。もう一つの例として、Ｘ及びＲが両方ともＤｏｐ１であり、そのカルボニル基がＣＨ_２に改変されている場合、Ｘ−プサイ（ＣＨ_２ＮＲ）−Ｘ’は、“ビス［Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）］−Ｘ’”として提示され、ここにおいて、偽ペプチド結合は、Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）と命名され、ここにおいて、Ｄｏｐ１は、式Ｘ−プサイ（ＣＨ_２ＮＲ）−Ｘ’のＲに対応する。ビス［Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）］−Ｘ’の場合の偽ペプチド結合の性質は、本明細書中で以下に提供される用語“ビス［Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）］−Ｘ’”の図的記述を参照することによって更に明確にされるべきである。

[29]用語“Ｄｏｐ１”は、本明細書中で使用する場合、化学名（Ｄ−６−メチル−８β−エルゴリニルメチル）チオアセチルを有し、そして以下の構造：

を有する化合物を意味する。

[30]用語“Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−Ｘ’”は、本明細書中で使用する場合、以下の構造：

を有する化合物を意味し、
式中、用語“Ｘ”は、以下の式：

のアミノアシルラジカルであり、ここにおいて、それぞれのＲ_１及びＲ_２は、それぞれの出現に対して独立に、アミノ酸の水素又は側鎖である（例えば、アラニンに対して、Ｒ_１＝ＣＨ_３及びＲ_２＝Ｈ）。

[31]用語“ビス［Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）］−Ｘ’”は、本明細書中で使用する場合、以下の構造：

を有する化合物を意味し、式中、用語“Ｘ”は、以下の式：

のアミノアシルラジカルであり、ここにおいて、それぞれのＲ_１及びＲ_２は、それぞれの出現に対して独立に、アミノ酸の水素又は側鎖である。

[32]用語“Ｄｏｐ１（ＳＯ_２）”は、本明細書中で使用する場合、以下の構造：

を有する化合物を意味する。

[33]用語“Ｄｏｐ１（ＳＯ_２）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−Ｘ’”は、本明細書中で使用する場合、以下の構造：

[34]用語“Ｄｏｐ１（ＳＯ）”は、本明細書中で使用する場合、以下の構造：

を有する化合物を意味し、ここにおいて、この用語によって表される化合物は、硫黄原子における立体構造が規定されない限り、Ｄｏｐ１［（Ｒ）ＳＯ］、即ち以下の式：

又はＤｏｐ１［（Ｓ）ＳＯ］、即ち以下の式：

のいずれか、或いはＤｏｐ１［（Ｒ）ＳＯ］及びＤｏｐ１［（Ｓ）ＳＯ］を含んでなるジアステレオ異性体の混合物である。

[35]用語“Ｄｏｐ１（ＳＯ）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−Ｘ’”は、本明細書中で使用する場合、以下の構造：

のアミノアシルラジカルであり、ここにおいて、それぞれのＲ_１及びＲ_２は、それぞれの出現に対して独立に、アミノ酸の水素又は側鎖であり、そしてここにおいて、この用語によって表される化合物は、硫黄原子における立体構造が規定されない限り、Ｄｏｐ１［（Ｒ）ＳＯ］−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−Ｘ’、即ち以下の式：

又はＤｏｐ１［（Ｓ）ＳＯ］−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−Ｘ’、即ち以下の式：

のいずれか、或いはＤｏｐ１［（Ｒ）ＳＯ］−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−Ｘ’及びＤｏｐ１［（Ｓ）ＳＯ］−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−Ｘ’を含んでなるジアステレオ異性体の混合物である。

[36]本発明の幾つかの化合物は、少なくとも一つの不斉中心を有する。更なる不斉中心は、分子の各種の置換基の性質により、分子中に存在することができる。それぞれのこのような不斉中心は、二つの光学異性体を産生するものであり、そしてこれは、分離された、純粋な又は部分的に精製された光学異性体、ラセミ混合物或いはそのジアステレオ異性混合物のような全てのこのような光学異性体が、本発明の範囲内に含まれることを意図している。

[37]“ソマトスタチン受容体アゴニスト”によって、ソマトスタチン受容体に対して高い結合親和性（例えば、１００ｎＭより小さい、又は好ましくは１０ｎＭより小さい、或いは更に好ましくは１ｎＭより小さいＫ_ｉ）を有する（例えば、以下に記載される受容体結合アッセイによって定義されるような）異なったサブタイプ：例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、及びＳＳＴＲ５のいずれかのような化合物を意味し、そして例えば、ソマトスタチン様効果を、ｃＡＭＰ細胞内産生の阻害のためのアッセイにおいて誘発する。

[38]“ソマトスタチン選択的アゴニスト”によって、いずれもの他のソマトスタチン受容体サブタイプに対するより、一つのソマトスタチン受容体サブタイプに対する高い結合親和性（例えば、低いＫ_ｉ）及び／又は効力（例えば、低いＥＣ_５０）を有する、例えば、ソマトスタチンＳＳＴＲ２選択的アゴニストのようなソマトスタチン受容体アゴニストを意味する。

[39]“ドーパミン受容体アゴニスト”によって、異なったサブタイプ：例えば、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、及びＤ５受容体のいずれかのようなドーパミン受容体に対して高い結合親和性（例えば、１００ｎＭより小さい、又は好ましくは１０ｎＭより小さい、或いは更に好ましくは１ｎＭより小さいＫ_ｉ）を有する（例えば、以下に記載される受容体結合アッセイによって定義されるような）化合物を意味し、そしてドーパミン様効果を；例えば、ｃＡＭＰ細胞内産生の阻害のためのアッセイにおいて誘発する。

[40]“ソマトスタチン受容体アゴニスト効果”によって、ソマトスタチン受容体に結合した後、ソマトスタチン受容体仲介のシグナル伝達経路（一つ又は複数）を活性化するリガンドを意味する。

[41]“ドーパミン受容体アゴニスト効果”によって、ドーパミン受容体に結合した後、ドーパミン受容体仲介のシグナル伝達経路（一つ又は複数）を活性化するリガンドを意味する。

[42]“アルキル”、例えば（Ｃ_１−１０）アルキルによって、多数の炭素原子が、存在する場合、単結合によって連結される、一つ又はそれより多い炭素原子を含有する炭化水素基を意味する。アルキル炭化水素基は、直鎖であるか、又は一つ又はそれより多い分枝或いは環式基を含有することができる。

[43]“置換されたアルキル”、例えば置換された（Ｃ_１−１０）アルキルによって、炭化水素基の一つ又はそれより多い水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＯ_２、１ないし５個のハロゲンで置換された−（Ｃ_１−２）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、及び−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されたアルキルを意味する。異なった態様において、１、２、３又は４個の置換基が存在する。−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨの存在は、アルキル酸の産生をもたらす。−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨを含有する、又はこれからなるアルキル酸の例は、２−ノルボルナン酢酸、ｔｅｒｔ−酪酸及び３−シクロペンチルプロピオン酸を含む。

[44]“ヘテロアルキル”、例えば、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキルによって、炭化水素基中の一つ又はそれより多い炭素原子が、一つ又はそれより多い次の基：アミノ、アミド、−Ｏ−、又はカルボニルで置換されたアルキルを意味する。異なった態様において、１又は２個の異種原子が存在する。

[45]“置換されたヘテロアルキル”、例えば、置換された（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキルによって、炭化水素基の一つ又はそれより多い水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＯ_２、１ないし５個のハロゲンで置換された−（Ｃ_１−２）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、及び−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されたヘテロアルキルを意味する。異なった態様において、１、２、３又は４個の置換基が存在する。

[46]“アルケニル”、例えば（Ｃ_２−１０）アルケニルによって、一つ又はそれより多い炭素−炭素二重結合が存在する二つ又はそれより多い炭素で構成された炭化水素基を意味する。アルケニル炭化水素基は、直鎖であるか、或いは一つ又はそれより多い分枝鎖若しくは環式基を含有することができる。

[47]“置換されたアルケニル”、例えば置換された（Ｃ_２−１０）アルケニルによって、炭化水素基の一つ又はそれより多い水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＯ_２、１ないし５個のハロゲンで置換された−（Ｃ_１−２）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、及び−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されたアルケニルを意味する。異なった態様において、１、２、３又は４個の置換基が存在する。

[48]“アルキニル”、例えば（Ｃ_２−１０）アルキニルによって、一つ又はそれより多い炭素−炭素三重結合が存在する二つ又はそれより多い炭素で構成された炭化水素基を意味する。アルキニル炭化水素基は、直鎖であるか、或いは一つ又はそれより多い分枝鎖若しくは環式基を含有することができる。

[49]“置換されたアルキニル”、例えば置換された（Ｃ_２−１０）アルキニルによって、炭化水素基の一つ又はそれより多い水素原子が、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＯ_２、１ないし５個のハロゲンで置換された−（Ｃ_１−２）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＦ_３、及び−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で置換されたアルキニルを意味する。異なった態様において、１、２、３又は４個の置換基が存在する。

[50]“アリール”によって、二つまでの共役又は縮合環系を含有する、共役したパイ電子系を有する少なくとも一つの環を持つ、所望により置換されていてもよい芳香族基を意味する。アリールは、炭素環式アリール、複素環式アリール及びビアリール基を含む。好ましくは、アリールは、５又は６員の環である。複素環式アリールのために好ましい原子は、一つ又はそれより多い硫黄、酸素、及び／又は窒素である。アリールの例は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インドール、及びキノリン、２−イミダゾール、並びに９−アントラセンを含む。アリールの置換基は、−Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ_１−４アルコキシ、ハロゲン（即ち、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、１ないし５個のハロゲンで置換された−（Ｃ_１−２）アルキル、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、及び−（ＣＨ_２）_０−４−ＣＯＯＨからなる群から選択される。異なった態様において、アリールは、０、１、２、３又は４個の置換基を含有する。

[51]“アシル”、例えば（Ｃ_２−１０）アシルによって、Ｘ’−Ｒ’’−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、Ｒ’’は、アルキル、置換されたアルキル、ヘテロアルキル、置換されたヘテロアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、アリール、アルキルアリール、又は置換されたアルキルアリールであり、そしてＸ’は、Ｈ又は非存在である。

[52]“アリールアルキル”又は“アルキルアリール”によって、“アリール”に接続した“アルキル”を意味する。

[53]一つ又はそれより多い指名された要素又は工程を“含んでなる”と本明細書中で記載される組成或いは方法は、開放的であり、指名された要素又は工程は、必須であるが、しかし他の要素又は工程を、組成或いは方法の範囲内に加えることができることを意味する。冗長さを回避するために、一つ又はそれより多い指名された要素又は工程を“含んでなる”（又は“それを含んでなる”）と説明されたいずれもの組成或いは方法が、更に、対応する、同じ指名された要素又は工程“から本質的になる”（“本質的に…からなる”）更に制約的な組成或いは方法を説明し、その組成或いは方法が、指名された本質的要素又は工程を含み、そして更に、組成或いは方法の基本的及び新規な特徴に実質的に影響しない更なる要素又は工程を含むこともできることを意味することも更に理解されることである。一つ又はそれより多い指名された要素又は工程を“含んでなる”又はそれ“から本質的になる”と本明細書中に説明されたいずれもの組成或いは方法が、更に、対応する、更に制約的な、そしていずれもの他の指名されない要素又は工程を除外する、指名された要素又は工程“からなる”（又は“それからなる”）閉鎖的な組成或いは方法を説明することも更に理解されることである。本明細書中に開示されるいずれもの組成或いは方法において、いずれもの指名された本質的な要素又は工程の既知の或いは開示された均等物は、その要素又は工程と置換えることができる。“からなる群から選択される”要素又は工程が、それに続くリスト中の一つ又はそれより多い要素又は工程を、いずれもの二つ又はそれより多い記載された要素又は工程の組合せを含み指すことも更に理解されることである。

[54]本明細書中に記載されるソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物の治療的使用の文脈において、用語“治療”、“治療する”、又は“治療すること”は、患者の疾病状態（一つ又は複数）を矯正又は軽減する、例えば、神経内分泌腫瘍の成長又は増殖を抑止又は阻害すること及び／又は神経内分泌疾患及び他の症状の徴候の軽減のために計算された、又は意図された化合物のいずれもの使用を指すものである。従って、個人の治療は、神経内分泌腫瘍又は神経内分泌疾患の可能性のある存在を示すいずれもの診断後に行うことができる。

[55]他の用語の意味は、有機化学、薬理学、及び生理学の分野を含む当業者によって理解されるような文脈によって理解されるものである。

[56]略語
[57]式Ｉ及びＩＩにおいて、そして表Ｉに記載された化学名において、アミノ酸に対する以下の略語が使用される：リシンに対して“Ｌｙｓ”；アルギニンに対して“Ａｒｇ”;フェニルアラニンに対して“Ｐｈｅ”；トリプトファンに対して“Ｔｒｐ”；トレオニンに対して“Ｔｈｒ”；β−（２−ピリジニル）アラニンに対して“２Ｐａｌ”；β−（３−ピリジニル）アラニンに対して“３Ｐａｌ”；β−（４−ピリジニル）アラニンに対して“４Ｐａｌ”；チロシンに対して“Ｔｙｒ”；フェニル環の指定されたそれぞれの位置でフッ素化されたフェニルアラニンに対して“２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、４ＦＰｈｅ、３，４ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、又は２，３，４，５，６ＦＰｈｅ”；及びオルニチンに対して“Ｏｒｎ”。

[58]本明細書中で使用される幾つかの略語が以下に定義される：
[59]“Ｂｏｃ”によって、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する。

[60]“ＢＳＡ”によって、ウシ血清アルブミンを意味する。

[61]“Ｂｚｌ”によって、ベンジルを意味する。

[62]“ＤＣＭ”によって、ジクロロメタンを意味する。

[63]“ＤＩＣ”によって、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミドを意味する。

[64]“ＤＩＥＡ”によって、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。

[65]“Ｄｍａｂ”によって、４−｛Ｎ−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−３−メチルブチル］−アミノ｝ベンジルを意味する。

[66]“ＤＭＡＰ”によって、４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味する。

[67]“ＤＭＦ”によって、ジメチルホルムアミドを意味する。

[68]“ＤＮＰ”によって、２，４−ジニトロフェニルを意味する。

[69]“ＤＴＴ”によって、ジチオトレイトールを意味する。

[70]“ＥＳＩ−ＭＳ”によって、エレクトロスプレーイオン化質量分析を意味する。

[71]“ＦＢＳ”によって、ウシ胎児血清を意味する。

[72]“Ｆｍｏｃ”によって、フルオレニルメチルオキシカルボニルを意味する。

[73]“ＨＢＴＵ”によって、（ヘキサフルオロリン酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアンモニウム）を意味する。

[74]“ＨＯＢｔ”によって、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールを意味する。

[75]“ＬＡＨ”によって、水素化アルミニウムリチウムを意味する。

[76]“ＮＭＰ”によって、Ｎ−メチルピロリドンを意味する。

[77]“Ｐｂｆ”によって、２，２，４，６，７−ペンタメチルジヒドロベンゾフラン−５−スルホニルを意味する。

[78]“ＰＢＳ”によって、リン酸緩衝生理食塩水を意味する。

[79]“ＰｙＡＯＰ”によって、（ヘキサフルオロリン酸７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム）を意味する。

[80]“ＰｙＢＯＰ”によって、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムを意味する。

[81]“ｔＢｕ”によって、ｔｅｒｔ−ブチルを意味する。

[82]“ＴＩＳ”によって、トリイソプロピルシランを意味する。

[83]“Ｔｒｔ”によって、トリチルを意味する。

[84]“ＴＦＡ”によって、トリフルオロ酢酸を意味する。

[85]発明の態様
[86]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａの化合物において、Ａ^１は、ＤＴｙｒ、Ｔｙｒ、ＤＬｙｓ、Ｌｙｓ、又は非存在である。幾つかの態様において、Ａ^１は、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、又は非存在である。幾つかの態様において、Ａ^１は、Ｔｙｒ又はＬｙｓである。幾つかの態様において、Ａ^１は、Ｔｙｒ又は非存在である。幾つかの態様において、Ａ^１は、Ｌｙｓ又は非存在である。ある特定の態様において、Ａ^１は、非存在である。ある他の特定の態様において、Ａ^１は、Ｔｙｒである。

[87]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａの化合物において、Ａ^５は、Ｐｈｅ、２Ｐａｌ、３Ｐａｌ、又は４Ｐａｌである。幾つかの態様において、Ａ^５は、Ｐｈｅ又は４Ｐａｌである。ある特定の態様において、Ａ^５は、４Ｐａｌである。

[88]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａの化合物において、Ａ^９は、Ｐｈｅ、２ＦＰｈｅ、３ＦＰｈｅ、４ＦＰｈｅ、３，４ＦＰｈｅ、３，５ＦＰｈｅ、２，３，４，５，６ＦＰｈｅ、又はＴｙｒである。幾つかの態様において、Ａ^９は、Ｐｈｅ、４ＦＰｈｅ、又はＴｙｒである。ある特定の態様において、Ａ^９は、Ｔｙｒである。

[89]式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａの化合物において、Ｂは、偽ペプチド結合である。幾つかの態様において、Ｂは、−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−又は−プサイ（ＣＨ_２ＮＲ）−であり、ここにおいて、Ｒは、（Ｃ_１−１０）アルキル、置換された（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_２−１０）ヘテロアルキル、置換された（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル、（Ｃ_２−１０）アルケニル、置換された（Ｃ_２−１０）アルケニル、（Ｃ_２−１０）アルキニル、置換された（Ｃ_２−１０）アルキニル、アリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、（Ｃ_２−１０）アシル、置換された（Ｃ_２−１０）アシル、或いは一つ又はそれより多いドーパミン受容体サブタイプに結合した部分である。幾つかの態様において、Ｒは、（Ｃ_１−３）アルキル、（Ｃ_２−４）アシル、又はそのカルボニル基がＣＨ_２に改変されたＤｏｐ１である。幾つかの態様において、Ｂは、プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）、プサイ（ＣＨ_２ＮＡｃ）、又はＤｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）である。幾つかの態様において、Ｂは、−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−又は−プサイ（ＣＨ_２ＮＡｃ）−である。ある特定の態様において、Ｂは、−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−である。ある特定の態様において、Ｂは、−プサイ（ＣＨ_２ＮＲ）−であり、ここにおいて、Ｒは、そのカルボニル基がＣＨ_２に改変されたＤｏｐ１である。

[90]式ＩＩＩ及びＩＩＩａの化合物において、Ｒ１は、（Ｃ_１−３）アルキルである。ある特定の態様において、Ｒ１は、−ＣＨ_３である。

[91]式ＩＩＩ及びＩＩＩａの化合物において、Ｙは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^６）−、又は非存在である。幾つかの態様において、Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｎ（Ｒ^６）−である。幾つかの態様において、Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−である。幾つかの他の態様において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ^５）−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｎ（Ｒ^６）−である。ある態様において、Ｙは、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−である。ある特定の態様において、Ｙは、−Ｓ−である。

[92]式ＩＩＩ及びＩＩＩａの化合物において、それぞれのＲ^５及びＲ^６は、それぞれの出現に対して独立に、Ｈ、（Ｃ_１−１０）アルキル、置換された（Ｃ_１−１０）アルキル、（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル、置換された（Ｃ_１−１０）ヘテロアルキル、（Ｃ_２−１０）アルケニル、置換された（Ｃ_２−１０）アルケニル、（Ｃ_２−１０）アルキニル、置換された（Ｃ_２−１０）アルキニル、アリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、（Ｃ_２−１０）アシル又は置換された（Ｃ_２−１０）アシルである。幾つかの態様において、Ｒ^５は、それぞれの出現に対して独立に、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキル、置換された（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_２−４）ヘテロアルキル、置換された（Ｃ_２−４）ヘテロアルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、置換された（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_２−４）アルキニル、置換された（Ｃ_２−４）アルキニル、アリール、又はアリールアルキルである。幾つかの態様において、Ｒ^５は、それぞれの出現に対して独立に、Ｈ又はＣＨ_３である。幾つかの態様において、Ｒ^６は、それぞれの出現に対して独立に、Ｈ、（Ｃ_１−４）アルキル、置換された（Ｃ_１−４）アルキル、（Ｃ_２−４）ヘテロアルキル、置換された（Ｃ_２−４）ヘテロアルキル、（Ｃ_２−４）アルケニル、置換された（Ｃ_２−４）アルケニル、（Ｃ_２−４）アルキニル、置換された（Ｃ_２−４）アルキニル、アリール、アリールアルキル、又は（Ｃ_２−４）アシルである。幾つかの態様において、Ｒ^６は、それぞれの出現に対して独立に、Ｈ、−ＣＨ_３又はＡｃである。

[93]式ＩＩＩ及びＩＩＩａの化合物において、Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここで、ｎは、１−１０である。幾つかの態様において、ｎは、１−５である。幾つかの態様において、ｎは、１−２である。ある態様において、Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）−、又は−（ＣＨ_２）_２−である。ある特定の態様において、Ｌは、−（ＣＨ_２）−である。

[94]本発明の好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｌは、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ_２）_２−であり；
Ａ^１は、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、又は非存在であり；
Ｂは、プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）であり；
Ａ^５は、Ｐｈｅ又は４Ｐａｌであり；そして
Ａ^９は、Ｐｈｅ、４ＦＰｈｅ、又はＴｙｒである；
ことにおいて特徴づけられる。

[95]本発明の特に好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｌは、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ_２）_２−であり；
Ａ^１は、Ｔｙｒ又はＬｙｓであり；
Ｂは、プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）であり；
Ａ^５は、４Ｐａｌであり；そして
Ａ^９は、Ｐｈｅである；
ことにおいて特徴づけられる。

[96]本発明のもう一つの特に好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｌは、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ_２）_２−であり；
Ａ^１は、Ｔｙｒ又は非存在であり；
Ｂは、プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）であり；
Ａ^５は、Ｐｈｅであり；そして
Ａ^９は、４ＦＰｈｅである；
ことにおいて特徴づけられる。

[97]本発明のもう一つの特に好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^５）−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｌは、−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ_２）_２−であり；
Ａ^１は、Ｌｙｓ又は非存在であり；
Ｂは、プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）であり；
Ａ^５は、４Ｐａｌであり；そして
Ａ^９は、Ｔｙｒである；
ことにおいて特徴づけられる。

[98]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^６）−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[99]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^６）−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ又はＬｙｓである；
ことにおいて特徴づけられる。

[100]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^６）−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[101]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^６）−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｌｙｓ又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[102]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｎ（Ｒ^５）Ｓ（Ｏ）_２−、又は−Ｎ（Ｒ^６）−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[103]本発明の好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[104]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ又はＬｙｓである；
ことにおいて特徴づけられる。

[105]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[106]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｌｙｓ又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[107]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[108]本発明の好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[109]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ又はＬｙｓである；
ことにおいて特徴づけられる。

[110]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[111]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｌｙｓ又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[112]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[113]本発明の好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[114]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ又はＬｙｓである；
ことにおいて特徴づけられる。

[115]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[116]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、Ｌｙｓ又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[117]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−、又は−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[118]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、−Ｓ−であり；
Ｌは、−（ＣＨ_２）_２−であり；そして
Ａ^１は、非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[119]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、非存在であり；そして
Ｌは、−（ＣＨ_２）_ｎ−である；
ことにおいて特徴づけられる。

[120]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、非存在であり、そして
Ｌは、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、又は−（ＣＨ_２）_４−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[121]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、非存在であり、そして
Ｌは、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、又は−（ＣＨ_２）_４−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ又はＬｙｓである；
ことにおいて特徴づけられる。

[122]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、非存在であり、そして
Ｌは、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、又は−（ＣＨ_２）_４−であり；そして
Ａ^１は、Ｔｙｒ又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[123]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、非存在であり、そして
Ｌは、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、又は−（ＣＨ_２）_４−であり；そして
Ａ^１は、Ｌｙｓ又は非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[124]本発明のもう一つの好ましい態様によれば、式Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩによる前記ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物は：
Ｒ１が、−ＣＨ_３であり；
Ｙは、非存在であり、そして
Ｌは、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、又は−（ＣＨ_２）_４−であり；そして
Ａ^１は、非存在である；
ことにおいて特徴づけられる。

[125]上述の本発明の好ましい態様は、本発明の範囲の例示であることを意図し、そしてこれらは、本発明の範囲を、本明細書中で先に具体的に記述したものに、如何なる方法ででも制約することを意図したものではない。当業者は、本明細書中で定義したような式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、及びＩＩＩａの範囲に入る多くの他の異なった組合せが存在することを容易に認識するものである。例えば、本発明の上述の好ましい態様のいずれか一つによれば、Ａ^５は、好ましくは、Ｐｈｅ又は４Ｐａｌのいずれかであることができ、そしてＡ^９は、好ましくは、Ｐｈｅ、４ＦＰｈｅ、又はＴｙｒであることができる。

[126]本発明による厳選された化合物を、表Ｉに提供する。

[127]表Ｉ

[128]本発明のもう一つの態様において、ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体は、表Ｉに記載した化合物のいずれかを含んでなる。

[129]本発明の好ましい態様において、ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体は、以下のリストから選択される化合物を含んでなる：
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：４）；
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：５）；
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：６）；
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：１２）；
Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：１３）；
Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：１４）；
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：２８）；
Ｄｏｐ１−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：２９）；
Ｄｏｐ１−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：３０）；
ビス［Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）］−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：３５）；
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：３９）；
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：４０）；及び
Ｄｏｐ１（ＳＯ）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：１８）。

[130]本発明のもう一つの好ましい態様において、ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体は、以下のリストから選択される化合物を含んでなる：
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：６）；
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：１２）；
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：２８）；
Ｄｏｐ１−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：２９）；
Ｄｏｐ１−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：３０）；
ビス［Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）］−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：３５）；
ビス［Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）］−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：４５）；及び
Ｄｏｐ１−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：５０）。

[131]本発明のもう一つの好ましい態様において、ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体は、以下のリストから選択される化合物を含んでなる：
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：４）；
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：５）；
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：３９）；及び
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：４０）。

[132]本発明のもう一つの好ましい態様において、ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体は、以下のリストから選択される化合物を含んでなる：
Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：１３）；
Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：１４）；及び
Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：５２）。

[133]更に、本発明は、患者の疾病又は症状を治療する方法を提供し、前記方法は、治療的に有効な量の本明細書中に記載するソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体、又は医薬的に受容可能なその塩を前記患者に投与することを含んでなり、ここにおいて、前記疾病又は疾患は：神経内分泌腫瘍；血管病；結合組織疾患；免疫疾患；消化管、膵臓、腎臓、又は肝臓の疾患；代謝疾患；悪液質；肺、乳房、前立腺、肝臓、甲状腺、又は血液の癌或いは腫瘍；筋骨格系疾患；パニック疾患；及びオピオイド過剰投与からなるリストから選択され；そしてここにおいて、前記治療的に有効な量は、前記患者における前記疾病又は疾患を治療するために有効な量である。

[134]幾つかの態様において、神経内分泌腫瘍は、下垂体の神経内分泌腫瘍である。第１の好ましい態様において、下垂体の神経内分泌腫瘍は、ＡＣＴＨ産生腫瘍である。好ましくは、ＡＣＴＨ産生腫瘍は、クッシング病である。第２の好ましい態様において、下垂体の神経内分泌腫瘍は、成長ホルモン産生腫瘍である。好ましくは、成長ホルモン産生腫瘍は、先端巨大症である。第３の好ましい態様において、下垂体の神経内分泌腫瘍は、プロラクチン産生腫瘍である。好ましくは、プロラクチン産生腫瘍は、プロラクチノーマである。第４の好ましい態様において、下垂体の神経内分泌腫瘍は、高プロラクチン血症又はプロラクチネミアである。第５の好ましい態様において、下垂体の神経内分泌腫瘍は、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）分泌腫瘍である。第６の好ましい態様において、下垂体の神経内分泌腫瘍は、“非機能性”下垂体腺腫である。第７の好ましい態様において、下垂体の神経内分泌腫瘍は、ゴナドトロピン産生腫瘍（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｏｍａ）である。

[135]幾つかの態様において、神経内分泌腫瘍は、カルチノイド腫瘍である。好ましい態様において、カルチノイド腫瘍は、カルチノイド症候群を起こす。幾つかの態様において、神経内分泌腫瘍は、グルカゴン産生腫瘍である。幾つかの態様において、神経内分泌腫瘍は、小細胞肺癌である。幾つかの態様において、神経内分泌腫瘍は、甲状腺髄様癌である。幾つかの態様において、神経内分泌腫瘍は、ＶＩＰ産生腫瘍である。幾つかの態様において、神経内分泌腫瘍は、膵島細胞腺腫である。幾つかの態様において、神経内分泌腫瘍は、機能性又は非機能性胃腸膵管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）である。幾つかの態様において、前記血管病の疾患は、不適当な血管新生である。幾つかの態様において、前記血管病の疾患は、再狭窄である。幾つかの態様において、前記血管病の疾患は、網膜症である。好ましい態様において、網膜症は、糖尿病性網膜症又は増殖性網膜症である。もう一つの好ましい態様において、網膜症は、黄斑変性症、好ましくは加齢性黄斑変性症である。

[136]幾つかの態様において、結合組織疾患は、強皮症である。幾つかの態様において、免疫疾患は、リウマチ様関節炎である。幾つかの態様において、免疫疾患は、炎症である。幾つかの態様において、免疫疾患は、線維症である。幾つかの態様において、免疫疾患は、グレーブス眼症（ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）である。幾つかの態様において、免疫疾患は、同種移植片拒絶である。幾つかの態様において、消化管の疾患は、胃酸分泌、消化管潰瘍、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、又は下痢を含んでなる。好ましい態様において、ＩＢＤは、過敏性腸症候群又はクローン病である。もう一つの好ましい態様において、下痢は、ＡＩＤＳ関連又は化学療法関連であるか、或いは水様下痢症候群である。なおもう一つの好ましい態様において、消化管の疾患は、小腸症候群、小腸閉塞、胃食道逆流、十二指腸胃逆流、ピロリ菌増殖、又は消化管出血である。

[137]幾つかの態様において、代謝疾患は、高脂質血症、インスリン耐性、Ｘ症候群、肥満症、糖尿病、又は糖尿病関連疾病を含んでなる。好ましい態様において、糖尿病関連疾病は、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、又は胃不全麻痺を含んでなる。

[138]幾つかの態様において、悪液質は、心臓悪液質、癌性悪液質、又は老人性悪液質である。

[139]幾つかの態様において、疾病又は疾患は、神経膠腫、食欲不振、甲状腺機能低下症、グレーブス病、高アルドステロン血症（ｈｙｐｅｒａｌｄｅｏｓｔｅｒｏｎｉｓｍ）、全身性硬化症、膵臓炎、外部又は内部膵仮性嚢胞及び腹水、膵臓皮膚瘻（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｏｃｕｔａｎｅｏｕｓｆｉｓｔｕｌａ）、膵島細胞増殖症（ｎｅｓｉｄｏｂｌａｓｔｏｓｉｓ）、高インスリン症、ガストリン産生腫瘍、ゾリンジャー・エリソン症候群、消化管ホルモン分泌腫瘍、ダウン現象、ダンピング症候群、副甲状腺機能亢進、パジェット病、多嚢胞性卵巣症、起立性低血圧症、食後低血圧症、門脈圧亢進症、血管障害、又は移植血管出血を含んでなる。

[140]本発明のソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物が、他の活性成分及び／又は療法、例えば、抗癌剤、成長ホルモンアンタゴニスト、放射線療法剤、化学療法剤、抗生物質、抗体、抗細菌剤、鎮痛剤（例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、アセトアミノフェン、オピオイド、ＣＯＸ−２阻害剤）、免疫賦活性剤（例えば、サイトカイン又は合成の免疫賦活性有機分子）、ホルモン（天然、合成、又は半合成）、中枢神経系（ＣＮＳ）刺激物質、制吐剤、抗ヒスタミン剤、エリスロポエチン、補体を活性化する薬剤、鎮静剤、筋弛緩剤、麻酔剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、統合失調症治療剤、及びこれらの組合せと日常的に混合されているものであることは考慮されている。

[141]本発明の化合物は、一般的に、その医薬的に受容可能な酸付加塩、例えば、無機及び有機酸を使用して誘導される塩の形態で提供することができる。このような酸の例は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸等である。更に、酸性官能基、例えばカルボキシを含有するある種の化合物は、対イオンをナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等から、並びに有機塩基から選択することができるその無機塩の形態で単離することができる。

[142]医薬的に受容可能な塩は、約１当量の本発明の化合物を採取し、そしてこれを、約１当量又はそれより多い適当な所望する塩に対応する酸と接触させることよって形成することができる。得られた塩の仕上げ及び単離は、当業者にとって公知である。

[143]本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内又は皮下注射、或いはインプラント）、鼻腔、膣、直腸、舌下或いは投与の局所経路によって投与することができ、そして医薬的に受容可能な担体と共に処方して、投与のそれぞれの経路のために適当な剤形で提供することができる。従って、本発明は、活性成分として、少なくとも一つの本発明の化合物を、医薬的に受容可能な担体と共に含んでなる医薬組成物を特徴とする。

[144]経口投与のための適した固体の剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒を含む。このような固体の剤形において、活性化合物は、少なくとも一つの不活性な医薬的に受容可能な担体、例えばスクロース、ラクトース、又はデンプンと混合される。このような剤形は、更に通常の習慣として、このような不活性希釈剤の他の更なる物質、例えば潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含んでなることができる。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、剤形は、更に緩衝剤を含んでなることができる。錠剤及び丸薬は、更に腸溶性被覆を伴って調製することもできる。

[145]経口投与のための液体剤形は、当技術において普通に使用される不活性希釈剤、例えば水を含有する、医薬的に受容可能な乳液、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルを含む。このような不活性希釈剤に加えて、組成物は、更に、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化及び懸濁剤、並びに甘味、風味及び芳香剤を含むことができる。

[146]非経口投与のための本発明による製剤は、滅菌の水性又は非水性溶液、懸濁液又は乳液を含む。非水性溶媒又はベヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えばオリーブ油及びコーン油、ゼラチン、並びに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。このような剤形は、更に、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤を含有することもできる。これらは、例えば、細菌捕捉フィルターを通す濾過、組成物への滅菌剤の組込み、組成物の照射、又は組成物の加熱によって滅菌することができる。これらは、更に、使用の直前に滅菌水、又は幾つかの他の滅菌注射用媒体中に溶解することができる、滅菌固体組成物の形態で製造することもできる。

[147]直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは、活性物質に加えて、賦形剤、例えばココアバター又は座薬用ワックスを含有することができる座薬である。

[148]鼻腔又は舌下投与のための組成物は、更に、当技術において公知の標準的な賦形剤と共に調製される。

[149]一般的に、本発明の組成物中の活性成分の有効な投与量は、変動することができる；然しながら、活性分の量が、適した剤形が得られるようなものであることが必要である。選択される投与量は、所望の治療効果、投与の経路、及び治療の期間に依存し、これらの全ては、当業者の知識の範囲内である。一般的に、毎日０．０００１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重間の投与量レベルが、ヒト及び他の動物、例えば哺乳動物に投与される。

[150]好ましい投与量の範囲は、０．０１から１０．０ｍｇ／ｋｇ体重までである。このような投与量は、例えば、一回投与として又は多数回投与に分割して毎日投与することができる。

[151]ソマトスタチンアゴニストの合成
[152]ペプチドのソマトスタチンアゴニストを合成するための方法は、十分に文書化され、そして当業者の能力の範囲内である。例えば、ペプチドは、ＲｉｎｋアミドＭＢＨＡ樹脂（４−（２’４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−フェノキシアセトアミド−ノルロイシル−ＭＢＨＡ樹脂）上で、Ｆｍｏｃ化学の標準的な固相プロトコルを使用して合成することができる。次いで、Ｎ末端に遊離のアミノ官能基を伴うペプチド−樹脂は、ドーパミン部分を含有する対応する化合物で処理される。最終生成物は、ＴＦＡ水／ＴＩＳ混合物で樹脂から開裂される。

[153]置換されたＮ末端を持つソマトスタチンアゴニストの合成は、例えば、ＰＣＴ出願公開ＷＯ９４／０４７５２に記載されているプロトコルに従うことによって達成することができる。ラクタム架橋を持つソマトスタチンアゴニストの合成は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ０３／０１４１５８中に記載されている。

[154]ドーパミンアゴニストの合成
[155]多くのドーパミンアゴニストを合成するための方法も、更に十分文書化され、そして当業者の能力の範囲内である。本明細書中に開示されるソマトスタチン−ドーパミンのキメラ化合物において有用なドーパミンアゴニストのための合成スキームは、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００４／０９１４９０及びＷＯ２００２／１００８８８中に見出すことができる。更なる合成法は、以下の反応スキーム及び実施例において提供される。

[156]ソマトスタチン−ドーパミンキメラ体（ｃｈｉｍｅｒｓ）の合成
[157]ソマトスタチン−ドーパミンキメラ体は、以下の反応スキーム及び実施例によって合成することができる。このような化合物のための出発物質及び中間体は、商業的に入手可能であるか、又は標準的な方法（例えば、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ３９：５３７（１９８４）及び米国特許第５，０９７，０３１号を参照されたい）を使用して調製される。以下の実施例は、本発明を例示するために提供される。これらは、本発明を如何なる方法ででも制約することを意味していない。

[158]Ｄ−６−メチル−８β−メシルオキシメチル−エルゴリンの調製
[159]１０ｍＬのピリジン中のジヒドロリゼルゴール（２４０ｍｇ）の溶液に、２５０μＬの塩化メタンスルホニルを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を１００ｍＬの水中に注ぎ、そしてクロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして真空中で濃縮して、１４０ｍｇの淡い褐色の固体を得た。ＮａＨＣＯ_３による塩基性化後の水層からの更なる抽出により、１００ｍｇの更なる生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ分析により、３３４．５の分子量を得た。

[160]Ｄ−６−メチル−８β−エルゴリニルメチルチオアセチル酸の調製
[161]上記のＤ−６−メチル−８β−メシルオキシメチル−エルゴリン（１４０ｎｇ）の３ｍＬのジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｄｅ）中の溶液に、粉末のＫ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ）を、続いて１５０μＬの２−メルカプト酢酸エチルを加え、そして混合物を４０℃で２時間、窒素雰囲気下で加熱した。溶媒を真空中で乾燥状態まで除去し、そして残渣をクロロホルムと水間に分配した。次いで有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして溶媒の蒸発後、残渣を、展開溶媒としてクロロホルム／メタノール（９：１）を使用する分離用シリカゲル薄層クロマトグラフィーにかけた。適当な部分を単離し、クロロホルム−メタノールで抽出し、そして溶媒を真空中で乾燥状態まで除去して、１００ｍｇの淡い褐色の固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ分析により、３５９．２の分子量を得た。このエステルを１ＮのＬｉＯＨで加水分解し、そしてＨＰＬＣによってモニターした。加水分解が完結した後、これを希ＨＣｌによってｐＨ３に酸性化して、Ｄ−６−メチル−８β−エルゴリニルメチルチオアセチル酸を産生した。ＥＳＩ−ＭＳ分析により、３３１．５の分子量を得て、これは、３３０．５の理論量と一致した。

[162]Ｄ−６−メチル−８β−エルゴリニルメチルチオエタナールの調製
[163]以下の更なるドーパミン部分を、以下に示す合成スキームによって調製した：

[164]工程１：Ｄ−６−メチル−８β−メシルオキシメチル−エルゴリンの調製（ｉｉ）
[165]Ｄ−６−メチル−８β−ヒドロキシメチル−エルゴリン（２．８ｇ）の５０ｍＬのピリジン中の氷冷の懸濁液に、２．５ｍＬの塩化メタンスルホニル（２．５当量）を滴下により加え、そして混合物を室温まで温まらせ、そして一晩撹拌した。混合物を氷−ＮａＨＣＯ_３混合物中に注ぎ、そしてアルカリ性の水性混合物をクロロホルム（３×５０ｍＬ）で数回抽出した。揮発性物質を真空中で乾燥状態まで蒸発し、そして痕跡のピリジンをトルエンとの同時蒸発によって更に除去した。ＥＳＩ−ＭＳ分析により、３３５．４の分子量を得た。

[166]工程２：（Ｄ−６−メチル−８β−エルゴリニルメチル）チオエタノールの調製（ｉｉｉ）
[167]Ｄ−６−メチル−８β−メシルオキシメチル−エルゴリン（５ｇ）、粉末のＫ_２ＣＯ_３（７．７ｇ）の６０ｍＬのＤＭＦ中の混合物に、３．５ｍＬの２−メルカプトエタノールを加え、そして混合物を５０℃ないし６０℃（浴）で一晩、窒素雰囲気下で加熱した。混合物をクロロホルム（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、そしてフィルターケーキをクロロホルム−メタノールで洗浄した。濾液を真空中で乾燥状態まで蒸発し、そしてこれをクロロホルム／メタノール及び水間に分配した。次いで有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして溶媒の蒸発後、残渣をメタノールで摩砕した。淡い黄色の固体を濾過によって収集した（１．９ｇ）。母液を真空中で乾燥状態まで蒸発した。残渣を、溶出剤としてクロロホルム／メタノール（１９：１）を使用するシリカゲル（３０ｇ）のクロマトグラフィーにかけた。適当な画分をプールし、そして溶媒を真空中で乾燥状態まで除去して、１．０ｇの淡い褐色の固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ分析により、３１７．３の分子量を得た。

[168]工程３：Ｄ−６−メチル−８β−エルゴリニルメチルチオエタナールの調製（ｉｖ）
[169]Ｄ−６−メチル−８β−エルゴリニルメチルチオエタノール（４８０ｍｇ）の、５ｍＬのＴＨＦで希釈されたＤＭＳＯ／トリエチルアミン（２：１、４．５ｍＬ）中の氷冷の混合物に、三酸化硫黄−トリエチルアミン複合体（７７０ｍｇ、２．８当量）の５ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液を撹拌しながら加えた。反応混合物を０−５℃で３０分間、そして１時間室温で撹拌した。３０ｍＬの酢酸の１０％水溶液を加え、そして混合物を１時間撹拌した。５ＮのＮａＯＨをゆっくりと加えて、ｐＨを８−９に調節した。淡いピンク色の固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、そして次いで乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ分析により、３１５．５、６２９．４、９４３．１、及び４７２．６の分子量を得た。

[170]Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（化合物４；配列番号：４）のための合成法
[171]化合物４のペプチド部分を、Ｆｍｏｃ化学に基づくＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（ＦｏｓｔｅｒＣｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）のモデル４３３Ａペプチド合成装置で自動的に合成した。０．５８ｍｍｏｌ／ｇの置換を持つ事前充填されたＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−２ＣｌＴｒｔ樹脂を使用し、そして合成を０．２ｍｍｏｌ規模で行った。Ｆｍｏｃアミノ酸カートリッジをＡｎａＳｐｅｃ（ＳａｎＪｏｓｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から入手した。側鎖保護を持つＦｍｏｃアミノ酸は、次のとおりであった：Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＤＬｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ、及びＦｍｏｃ−４Ｐａｌ（Ｃｈｅｍ−ＩｍｐｅｘＩｎｃ．；ＷｏｏｄＤａｌｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）。合成を０．２５ｍｍｏｌ規模で行った。ＡＢＩ４３３Ａペプチド合成装置を、次の反応サイクルを行うようにプログラムした：ＮＭＰによる洗浄；ＮＭＰ中の２０％ピペリジンによる１０分間のＦｍｏｃ保護基の除去；ＮＭＰによる洗浄；及び予備活性化されたアミノ酸による１時間のカップリング。樹脂を、ペプチド鎖の構築が完了するまで配列に従って連続して二重カップリングした。洗浄及びＦｍｏｃの除去のサイクル中に、先ずＦｍｏｃアミノ酸（４当量、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の０．４５ＭのＨＢＴＵ／ＨＯＢｔの２ｍＬの溶液で予備活性化した。この活性化されたアミノ酸エステル、１ｍＬの２ＭのＤＩＥＡ及び２．５ｍＬのＮＭＰを樹脂に加えた。アミノアルキル化の前に、樹脂をＤＭＦ中の２５％のピペリジンで４０分間処理し、そしてＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで洗浄した。

[172]ＤＣＭ中の５ｍｍｏｌのＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨを、５．１ｍｍｏｌのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、ＰｙＢＯＰ及びＤＩＥＡと反応させて、ワインレブアミドに転換した。次いで１ｍｍｏｌのこれを、１０ｍＬの無水のＴＨＦ中に溶解し、そして塩−氷浴（−５℃）で１５分間冷却し、これに１ｍｍｏｌのＬＡＨ（１ｍＬ）を２０分内にゆっくりと滴下した。反応物を氷浴中（０℃）で冷たく保ち、そして更に１時間撹拌した。反応を１０ｍＬの１０％のＫＨＳＯ_４の添加によってクエンチし、そして５０ｍＬのＤＣＭで希釈した。水溶液を更にＤＣＭ（５０ｍＬ、３０ｍＬ、及び２０ｍＬ）で抽出した。全ての有機層を１０％のＫＨＳＯ_４（２０ｍＬ×３）及び食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した後、これを乾燥状態まで蒸発した。ＨＰＬＣは、幅広いピークを示した。この粗製のアルデヒド（Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＣＨＯ）を、２．５ｍＬのＤＭＦ中に溶解し、そして１０ｍＬのＤＭＦ及び１２５μＬのＡｃＯＨの溶液中のＮ末端が遊離の樹脂と混合し、これに２．１ｍｍｏｌ（１３６．８ｍｇ）のＮａＢＨ_３ＣＮを５分割で半時間毎に加えた。反応物を一晩振盪した。樹脂のアリコートを開裂し、そして反応が完結したことを確認した。

[173]洗浄後、樹脂をＭｅＯＨで２時間処理し、そして次いで、２５％ピペリジン／ＤＭＦと共に一晩混合し、そして樹脂をＤＭＦ、ＭｅＯＨ及びＤＣＭで連続して洗浄し、そして次いで、Ｄ−６−メチル−８β−エルゴリニルメチルチオアセチル酸（３当量）、ＰｙＡＯＰ（５当量）及びＤＩＥＡ（１０当量）と一晩カップリングさせた。アリコートの開裂は、カップリングが完結したことを示した。

[174]ＤＣＭで洗浄した後、樹脂を、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：９９）を含有する３２ｍＬの溶液（０．１５９ｍｍｏｌ規模の樹脂に対して）で３０分間処理し、次いで０．５８３ｍＬのＴＥＡ中に濾過し、そして乾燥状態まで蒸発した。この過程を、更に３回繰り返した。粗製の直鎖の生成物を７７．５ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、これに２当量のＰｙＡＯＰ、２．５当量のＨＯＢｔ及び１６当量のＤＩＥＡを加えた。ラクタムの形成をＨＰＬＣによってモニターした。

[175]環化され保護された粗製の生成物を、ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ_２Ｏ／ＤＴＴ（２０ｍＬ、１．２６ｍＬ、１．３４ｍＬ、１．２５ｇ）の溶液で６時間処理し、そして１５０ｍＬの冷エーテル中に濾過した。遠心後、沈殿物は精製のための準備ができていた。

[176]粗製の生成物を水中の５０％ＡｃＯＨ中に溶解し、１０倍の、水中の０．１％ＴＦＡで希釈した。アセトニトリルを滴下により加えて、透明な溶液にした。精製を、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＬｕｎａＣ１８カラム（１００×２１．２ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用する逆相分離用Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＨＰＬＣ／ＭＳで行った。ペプチドを、Ａが水中の０．１％ＴＦＡであり、そしてＢがアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡである３０−６０％Ｂの３５分の勾配でカラムから溶出した。画分をＡＣＱＵＩＴＹＵＰＬＣ^ＴＭ（ＷａｔｅｒｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｍｉｌｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）で点検し、そして純粋な生成物を含有する画分を混合し、そして乾燥状態まで凍結乾燥した。

[177]Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（化合物５；配列番号：５）のための合成法
[178]化合物５を、Ｆｍｏｃ−４ＦＰｈｅ−２ＣｌＴｒｔ樹脂を使用し、そしてペプチド配列のＰｈｅを４Ｐａｌで置換えたことを除き、実質的に化合物４のための合成法によって合成した。

[179]Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（化合物６；配列番号：６）のための合成法
[180]化合物６を、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＣＨＯの代わりにＤｏｐ１−ＣＨＯを使用したことを除き、実質的に化合物５のための合成法によって合成した。

[181]Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（化合物７；配列番号：１２）のための合成法
[182]化合物７を、ペプチド配列のＰｈｅを４Ｐａｌで、そしてＣ末端を４ＦＰｈｅの代わりにＴｙｒで置換えたことを除き、実質的に化合物６のための合成法によって合成した。

[183]Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（化合物７；配列番号：１２）のための別の合成法
[184]Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ（１２ミリモル、５．５１ｇ）を、４０ｍＬのＤＣＭ及び２０ｍＬのＤＭＦの溶液中に溶解した。この溶液に、１．５ｍｍｏｌ／ｇの置換を持つ２−クロロトリチル樹脂（１２．１３５ミリモル、８．０９ｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３６ｍｍｏｌ、６．２７ｍＬ）を加えた。３時間後、樹脂を濾過し、そしてＤＭＦで３回、そして次いでＤＣＭで洗浄した。次いで樹脂をＭｅＯＨ中の１０％のＤＩＥＡで１．５時間処理した。樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで連続して洗浄し、そして一晩乾燥した。樹脂の置換を、Ｍ．Ｇｕｄｅ，ｅｔａｌ．，Ｌｅｔｔ．Ｐｅｐ．Ｓｃｉ．９，２０３．（２００３）中の１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン法によって０．５８ミリモル／ｇと決定した。

[185]表題ペプチドを、Ｆｍｏｃ化学に基づくＳｙｍｐｈｏｎｙ（登録商標）合成装置（ＰｒｏｔｅｉｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｔｕｓｃｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ，ＵＳＡ）を使用して調製した。０．３４５ｇの事前付加した０．５８ｍｍｏｌ／ｇの置換を持つＦｍｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−２−ＣｌＴｒｔ樹脂を使用し、そして合成を０．２ｍｍｏｌ規模で行った。側鎖保護基を持つ使用したＦｍｏｃアミノ酸は、次のとおりであった：Ｆｍｏｃ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−４Ｐａｌ−ＯＨ、及びＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（ＣＢＬＢｉｏｐｈａｒｍａ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，ＵＳＡ）並びにＦｍｏｃ−ＤＬｙｓ（Ｍｔｔ）−ＯＨ（Ｃｈｅｍ−ＩｍｐｅｘＩｎｔ’ｌＩｎｃ．，ＷｏｏｄＤａｌｅ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）。合成装置は、次の反応サイクルを行うようにプログラムされた：ＤＭＦによる洗浄；最初の三つのアミノ酸のためのＤＭＦ中の２０％ピペリジンによる１５分の、そしてＦｍｏｃ−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−ＯＨからペプチドの末端までのための３０分のＦｍｏｃ保護基の除去；ＤＭＦによる洗浄；及び０．９当量のＨＣＴＵとのカップリング。樹脂を、ペプチド鎖の構築が完了するまで、配列に従って連続して二重カップリングした。合成を、Ｆｍｏｃを除去するための最終脱保護を行うためにプログラムした。樹脂を、４ｍＬのＤＭＦ中の１２当量の過剰の（Ｂｏｃ）_２Ｏ及び６当量のＤＩＥＡと２時間混合し、これをもう一度繰り返した。包括的開裂のアリコートは、１３８３のＭＳを示し、これは、１３８２．６の計算された分子量と一致した。ＵＰＬＣ（Ａが水中の０．１％ＴＦＡであり、Ｂがアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡである５％から８０％Ｂへ、５分間で）は、Ｒ_ｔ＝２．８２の生成物を示した。

[186]上記のＢｏｃ−ＤＬｙｓ（Ｍｔｔ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ（Ｂｏｃ）−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−２−ＣｌＴｒｔ樹脂を、２５ｍＬの冷ＴＦＡ／ＴＩＳ／ＤＣＭ（１／５／９４）で３０分間処理して、選択的開裂を得た。濾液のＤＣＭで開裂した溶液を、氷浴中にある間に、０．４７ｍＬのＴＥＡの添加によって中和した。これを二回繰り返し、次いで三つの中和された濾液を混合し、そして直ちに、５当量のＰｙＢＯＰ、８当量のＤＩＥＡ及び触媒量のＤＭＦを使用して、環化を一晩行った。ＵＰＬＣ分析は、保持時間が２．８３から３．９４６に変化したことを示した（勾配は、５分で５０％から１００％のＢ緩衝液であった）。ＭＳは、１９２９（直鎖は１９４７である）を示した。混合物を乾燥状態まで蒸発し、そして２０ｍＬの水中に取込み、そして摩砕して、油状の沈殿物を得た。残渣を、０．８ｍＬのＴＩＳ、０．８ｍＬの水及び０．６５ｇのＤＴＴを含有する１２ｍＬのＴＦＡ溶液と４時間混合した。混合物を８０ｍＬのエーテル中に注ぎ、そして遠心して、沈殿物を得た。粗製の環化したペプチドを５ｍＬの水中の５０％ＡｃＯＨ中に溶解し、そして水中の０．１％ＴＦＡで１０倍に希釈した。必要な場合、少量のＡＣＮを加えて、溶液を透明にした。これを、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘからの逆相分離用ＬｕｎａＣ１８カラム（１００×２１．２ｍｍ、１００Å、５μｍ）に付加した。ペプチドを、Ａが水中の０．１％ＴＦＡであり、そしてＢがアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡである２０−５０％Ｂの５０分の勾配で溶出した。画分をＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）で点検し、そして純粋な生成物を含有する画分を混合し、そして乾燥状態まで凍結乾燥した。ＥＳＩ−ＭＳ分析は、１３６５の計算された分子量と一致する、１３６５．２を持つ正しい生成物を示した。これは、９５％の純度を持つ９６ｍｇを産生した。平均収率は、出発樹脂に基づき２９．８％であった。

[187]Ｄ−６−メチル−８β−エルゴリニルメチルチオエタノール（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＥＡ／ＤＭＳＯ／ＴＨＦ（６ｍＬ／１２ｍＬ／３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の三酸化硫黄−トリエチルアミン複合体（３．４４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、滴下により０−１０℃で加えた。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完結したことを示した。ｐＨを５％ＨＣｌで２−３に１０℃以下で調節した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いでｐＨを５ＭのＮａＯＨで８−９に調節し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合した有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮して、Ｄｏｐ１−ＣＨＯＤ−６−メチル−８β−エルゴリニルメチルチオエタナール（１．５ｇ、平均８０−９０％純度）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ分析により、３１５．２８の分子量を得た（３１４．１５の計算された分子量と一致）。これを更なる精製を行わずに次の反応で使用した。

[188]新しく製造したＤｏｐ１−ＣＨＯをＭｅＯＨ中に溶解して、原液の濃度が０．０５２７ｍｍｏｌであるように製造した。３０ｍｇのＮａＢＨ_３ＣＮの原液／ｍｌのＭｅＯＨ（０．４７７ｍｍｏｌ／ｍＬ）を調製した。２１５．６ｍｇのＮＨ_２−［ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ］（０．１５８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解した。これに、１．４当量のＤｏｐ１−ＣＨＯ（０．２２ｍｍｏｌ、４．２ｍＬの原液）を加え、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（１．５当量、０．２３７ｍｍｏｌ）を３分割して（３×０．５５ｍＬ）１時間の時間をかけて加えた。反応物をＵＰＬＣ及び注入式ＭＳによって追跡した。２．５時間後、出発ペプチドは消費され、そして反応物を真空下で濃縮して、粗製の生成物を得た。

[189]粗製のペプチドＤｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ［ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ］に、ＤＭＦ中の５％のヒドラジン（１２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣ及びＥＳＩによってモニターし、これらは、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物をＴＦＡを使用してｐＨ４に酸性化し、そして真空下で濃縮した。粗製の生成物をＨＰＬＣによって精製した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘからの逆相分離用ＬｕｎａＣ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、１００Å、５μｍ）を使用した。ペプチドを、Ａが水中の０．１％ＴＦＡであり、そしてＢがアセトニトリル中の０．１％ＴＦＡである１０−３０％Ｂの４０分の勾配で溶出した。これにより、９４ｍｇの９４％純度の最終生成物を得た。これは、ペプチドに基づき４１％の収率；Ｄｏｐ１−ＯＨに基づき２９％の収率を与えた。ＥＳＩ−ＭＳ分析により、１４５６．８の計算された分子量と一致する１４５６．８の分子量を得た。

[190]Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（化合物８；配列番号：１３）のための合成法
[191]化合物８を、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＣＨＯをアミノアルキル化のために使用したことを除き、実質的に化合物７のための合成法によって合成した。次いで樹脂を２５％ピペリジン／ＤＭＦで処理して、Ｌｙｓ上のＦｍｏｃ保護基を除去し、そして遊離アミノ基をＤ−６−メチル−８β−エルゴリニルメチルチオエタナールとカップリングさせた。

[192]Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（化合物番号９；配列番号：１４）のための合成法
[193]化合物９を、Ｃ末端アミノ基がＴｙｒの代わりにＰｈｅであったことを除き、実質的に化合物８のための合成法によって合成した。

[194]Ｄｏｐ１（ＳＯ _２）−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（化合物２０；配列番号：２５）、Ｄｏｐ１［（Ｒ）ＳＯ］−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（化合物１１；配列番号：１６）、及びＤｏｐ１［（Ｓ）ＳＯ］−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（化合物１２；配列番号：１７）
[195]化合物２０、１１及び１２を、化合物７の酸化から得た。化合物７の精製された粉末を水中に溶解して、３．４３３ｍＭの溶液を製造した。１．１倍の過ヨウ素酸ナトリウムを、ダルベッコのＰＢＳ（２０ｍＭのＰＢＳ、１３７ｍＭのＮａＣｌ）中に溶解して、３．８４ｍＭの濃度を製造した。溶液を混合し、そして室温で撹拌した。０．５時間後、ＥＳＩ−ＭＳ分析により、１４７２．１（Ｍ＋１６）及び１４８６（Ｍ＋３２）の酸化された生成物の分子量を得た。ＵＰＬＣは、三つの主要なピークを示した。５０倍過剰のエチレングリコールを使用して、反応をクエンチした。これを、ＶｙＤａｃ２１８ＴＰ１０５１０のＨＰＬＣによって：５分の０−１０％Ｂ、５５分の１０−３５％Ｂの勾配を使用し、２８５ｎｍのＵＶでモニターして精製した（Ａ：０．１％ＴＦＡを伴う１００％水；Ｂ：０．１％ＴＦＡを伴う１００％アセトニトリル）。注入式ＭＳ及びＨＰＬＣに基づき、全ての画分を吸引した。ＭＳ１４８６．５及び９９．６％の純度を持つ画分は、化合物２０であった。ＭＳ１４７２．７を持つ画分は、これらがＨＰＬＣでは混合物であることを示し、これを先に記載したものと同じ勾配によって更に精製した。ゆっくりした勾配（１０分の０−２０％Ｂ、次いで３０分で３５％へ）の条件下で、化合物１１は、２１．０３２の保持時間として特徴づけられ、そして化合物１２は、２０．７の保持時間として特徴付けられた。

[196]本発明による厳選された化合物の物理的データを表ＩＩにまとめた。

[197]表ＩＩ

[198]ソマトスタチン受容体放射性リガンド結合アッセイ
[199]ヒトのソマトスタチン受容体に対する試験化合物の親和性を、それぞれのヒトソマトスタチン受容体サブタイプ、ｈＳＳＴＲ１−５で安定的に形質移入されたＣＨＯ−Ｋ１細胞中の放射性リガンド結合アッセイによって決定した。ｈＳＳＴＲ１（ジェンバンク寄託番号ＮＭ＿００１０４９．１）、ｈＳＳＴＲ２（ジェンバンク寄託番号ＸＭ＿０１２６９７．１）、ｈＳＳＴＲ３（ジェンバンク寄託番号ＸＭ＿００９９６３．１）、ｈＳＳＴＲ４（ジェンバンク寄託番号ＮＭ＿００１０５２．１）及びｈＳＳＴＲ５（ジェンバンク寄託番号ＸＭ＿０１２５６５．１）のｃＤＮＡコード配列を、哺乳動物の発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にサブクローンした。それぞれのソマトスタチン受容体を安定的に発現しているクローン細胞系を、ＣＨＯ−Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ）への形質移入によって得て、そしてその後、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有する培養培地で選択した。

[200]Ｉｎｖｉｔｒｏの受容体結合アッセイのための膜を、次の方法によって得た。一つのソマトスタチン受容体を発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ｓｕｐｈｏｎｙｌ）を伴う、ｐＨ７．６の氷冷の緩衝液中で、ＰｏｌｙｔｒｏｎＰＴ１０−３５ＧＴ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を１８，０００ｒｐｍで３０秒間使用してホモジナイズし、そして５００×ｇで１０分間遠心した。細胞膜を含有する上清を、１００，０００×ｇで３０分間遠心し、そしてペレットを、２０ｍＭのグリシン−グリシン、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、２５０ｍＭのスクロースを含有するｐＨ７．２の緩衝液中に、−８０℃における保存のために再懸濁した。

[201]ｈＳＳＴＲ１、２及び５アッセイに対して、膜及び各種の濃度の試験化合物を、９６ウェルプレート中で、６０分間２５℃で、ｐＨ７．５の、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中の０．０５ｎＭの［^１２５Ｉ−Ｔｙｒ^１１］−ＳＲＩＦ−１４（ｈＳＳＴＲ１に対して；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ）、０．０５ｎＭの［^１２５Ｉ−Ｔｙｒ］−ｓｅｇｌｉｔｉｄｅ（ｈＳＳＴＲ２に対して；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ）又は０．０５ｎＭの［^１２５Ｉ−Ｔｙｒ］−ＤＰｈｅ−シクロ（Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｃｙｓ）−Ｔｈｒ−ＮＨ_２（ｈＳＳＴＲ５に対して；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ）、０．２％のＢＳＡ、０．１ｍＭのＭｇＣｌ_２と共にインキュベートした。
[202]ｈＳＳＴＲ３及び４のアッセイに対して、膜及び各種の濃度の試験化合物を、９６ウェルプレート中で、６０分間２５℃で、ｐＨ７．５の、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ中の０．０５ｎＭの［^１２５Ｉ−Ｔｙｒ^１１］−ＳＲＩＦ−１４（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ）、０．２％のＢＳＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、２００ＫＩＵ／ｍＬのトラジロール、０．０２ｍｇ／ｍＬのバシトラシン、及び０．０２ｍｇ／ｍＬのフッ化フェニルメチルスルホニル（ｓｕｐｈｏｎｙｌ）と共にインキュベートした。

[203]インキュベーションを、９６ウェルのセルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するＧＦ／Ｃガラスマイクロファイバーフィルタープレート（０．３％のポリエチレンイミン及び０．１％のＢＳＡでプリウエット）を通す急速濾過によって終了した。プレートを、５０ｍＭのｐＨ７．７のＴｒｉｓ緩衝液を含有する１ｍＬ／ウェルの氷冷の緩衝液のアリコートで６回洗浄した。特異的な結合を、全放射性リガンド結合引く１０００ｎＭのＳＲＩＦ−１４の存在中の結合として定義した。

[204]本明細書中で先に記載したようなソマトスタチン受容体放射性リガンド結合アッセイの結果を、厳選された本発明による化合物に対して表ＩＩＩに提供する。

[205]表ＩＩＩ

[206]ドーパミン受容体放射性リガンド結合アッセイ
[207]ヒトドーパミン受容体サブタイプｈＤＲＤ２に対する試験化合物の親和性を、ｈＤＲＤ２受容体を安定して形質移入されたＣＨＯ−Ｋ１細胞中の放射性リガンド結合アッセイによって、次のように決定した。ｈＤＲＤ２のｃＤＮＡコード配列（ジェンバンク寄託番号Ｘ５１３６２）を、哺乳動物の発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１／ＧＳ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）にサブクローンした。ｈＤＲＤ２を安定して発現しているクローン細胞系を、ＣＨＯ−Ｋ１細胞への形質移入によって得て、そしてその後、０．３ｍｇ／ｍＬのゼオシン（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含有する培養培地で選択した。

[208]Ｉｎｖｉｔｒｏの受容体結合アッセイのための膜を、次の方法によって得た。ｈＤＲＤ２を発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞を、ｐＨ７．６の１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＥＤＴＡ、３ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ｓｕｐｈｏｎｙｌ）を伴う氷冷の緩衝液中で、ＰｏｌｙｔｒｏｎＰＴ１０−３５ＧＴ（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ）を１８，０００ｒｐｍで３０秒間使用してホモジナイズし、そして５００×ｇで１０分間遠心した。細胞膜を含有する上清を１００，０００×ｇで３０分間遠心し、そしてペレットを、ｐＨ７．２の２０ｍＭのグリシン−グリシン、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、２５０ｍＭのスクロースを含有する緩衝液中に、−８０℃の保存のために再懸濁した。

[209]アッセイのために、膜及び各種の濃度の試験化合物を、９６ウェルプレート中で６０分間２５℃で、０．２５ｎＭの［^３Ｈ］−スピペロン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ）と共に、５０ｍＭのＴｒｉｓＨＣＩ、１２０ｍＭのＮａＣＩ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ_２、及び１ｍＭのＭｇＣ１_２中でインキュベートした。インキュベーションを、９６ウェル細胞回収機（ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するＧＦ／Ｃガラスマイクロファイバーフィルタープレート（０．３％のポリエチレンイミン及び０．１％のＢＳＡで事前湿潤化）を通す急速濾過によって終結した。プレートを、ｐＨ７．７の５０ｍＭのＴｒｉｓ緩衝液を含有する氷冷の緩衝液の１ｍＬ／ウェルのアリコートで６回洗浄した。特異的結合を、全放射性リガンド結合引く１０００ｎＭ（＋）のブタクラモールの存在中の結合と定義した。

[210]本明細書中で先に記載したようなドーパミン受容体放射性リガンド結合アッセイの結果を、本発明による厳選された化合物に対して表ＩＩＩに提供する。

[211]細胞内カルシウム動員アッセイ
[212]ｈＳＳＴＲ２及びｈＤＲＤ２を活性化する本発明による厳選された化合物の能力を、ＦＬＩＰＲカルシウム４アッセイキット（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を使用する細胞内カルシウム動員アッセイによって決定した。

[213]ｈＳＳＴＲ２又はｈＤＲＤ２を発現している細胞を、３８４ウェルマイクロプレート中の組織培養培地中に入れ、そして５％ＣＯ_２を伴う湿潤雰囲気の３７℃で１６−２４時間インキュベートした。培地を、ハンクス緩衝食塩水、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのプロベネシド及びカルシウム４染料を含有する付加緩衝液によって置換え、そしてプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。各種の濃度の試験化合物を、ＦｌｅｘｓｔａｔｉｏｎＩＩＩマイクロプレートリーダー（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を使用する４８５ｎｍの励起及び５２５ｎｍの発光による蛍光の測定中に細胞に適用した。

[214]最大半量有効濃度（ＥＣ_５０）を、Ｓ字型用量−反応曲線に、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍのバージョン５．０３（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用してデータを適合させることによって計算した。％Ｅ_ｍａｘ値は、ＳＲＩＦ−１４の最大効果のパーセントの試験化合物の最大効果を表す。

[215]本明細書中で先に記載したような細胞内カルシウム動員アッセイの結果を、本発明による厳選された化合物に対して、表ＩＶに提供する。

[216]表ＩＶ

[217]その化学名及びその対応する構造が表Ｖに提供される参照化合物番号Ａ、Ｂ、及びＣを合成し、そしてｈＳＳＴＲ２及びｈＤＲＤ２を活性化するその能力を、同じＦＬＩＰＲカルシウム４アッセイキット（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ）を使用する細胞内カルシウム動員アッセイによって、そして本明細書中で先に記載したような試験化合物と同じ実験条件下で決定し、そしてその結果を表ＶＩに提供する。

[218]表Ｖ

[219]表ＶＩ

[220]表Ｖに記載したような化学名において、用語“Ｄａｂ”は、アミノ酸残基２，４−ジアミノ酪酸に対する略語である。

[221]表ＩＶ及びＶＩを参照して、驚くべきことに、化合物２４、２５、６、７、２３、及び２９は、参照化合物番号Ａに対して、＜０．０５であるｐ値（スチューデントｔ検定、片側）を伴い、ＥＣ_５０の統計的に有意な改善を示した。例えば、化合物２４は、環式ペプチド部分の１番目のアミノ酸残基の位置におけるＤＤａｂの代わりのＤＬｙｓの存在、及び環式ペプチド部分の４番目のアミノ酸残基の位置におけるＰｈｅの代わりの４Ｐａｌの存在に関してのみ参照化合物Ａと構造的に異なり、そして本出願中の表ＩＶ及びＶに提示されたデータに基づき、化合物２４に対するＥＣ_５０値が、参照化合物Ａのそれより約９倍低いことを見出すことは、本発明が属する当業者にとって予期せず、そして驚くべきことであるものである。

[222]同様に、表ＩＶ及びＶＩを参照して、驚くべきことに、化合物４、５、３２、及び３３は、参照化合物番号Ｂに対して、ＥＣ_５０及び／又は％Ｅ_ｍａｘの統計的に有意な改善を示した。

[223]同様に、表ＩＶ及びＶＩを参照して、驚くべきことに、化合物８，９、及び４７は、参照化合物番号Ｃに対して、％Ｅ_ｍａｘの統計的に有意な改善を示した。

[224]ヒト下垂体腺腫細胞の成長ホルモン放出アッセイ
[225]巨大腺腫を提示する先端巨大症の患者は、経蝶型骨洞手術を受け、そして手術で得られたそれぞれの腫瘍の一部を、酵素的及び機械的方法によって解離した。細胞を、１０％のＦＢＳ及び抗生物質で補充されたＤＭＥＭ培地中で３日間培養した。次いで細胞を、ウシ内皮角膜細胞からの細胞外基質で被覆された多重ウェル組織培養皿のプレートに、３−５×１０^４細胞／ウェルの密度で、１０％のＦＢＳ及び抗生物質で補充されたＤＭＥＭ中に入れた。培養の２−３日後、培地を、１％のＦＢＳ、抗生物質及び１％のＩＴＳ（インスリン、トランスフェリン及びセレン）で補充されたＤＭＥＭに交換した。

[226]図１−４に示すように、本発明のソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体は、巨大腺腫を提示する先端巨大症の患者の下垂体細胞腫瘍に対する、有意な成長ホルモン抑制活性を、用量−反応様式で有し；そして図５に示すように、本発明のソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体のこのような成長ホルモン抑制活性は、その親ソマトスタチン類似体より有意に良好である。

[227]本明細書中に引用された全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の文書は、その全体が参考文献として援用される。不一致がある場合、定義を含む本明細書が支配するものである。更に、物質、方法、及び実施例は、例示のみであり、そして制約することを意図するものではない。

[228]開示された化合物及び本発明の別の態様に対する明白な変更は、前述の開示に照らして当業者にとって明白であるものである。全てのこのような明白な変種及び代替物は、本明細書中に記載される本発明の範囲内であると考えられるものである。

Claims

Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：１２）；
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：４）；
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：５）；
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：６）；
Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：１３）；
Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：１４）；
Ｄｏｐ１（ＳＯ_２）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：１５）；
Ｄｏｐ１（ＳＯ）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：１８）；
Ｄｏｐ１（ＳＯ）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：１９）；
Ｄｏｐ１（ＳＯ）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：２０）；
Ｄｏｐ１（ＳＯ）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：２１）；
Ｄｏｐ１（ＳＯ）−Ｌｙｓ［Ｄｏｐ１（ＳＯ）］−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：２２）；
Ｄｏｐ１（ＳＯ）−Ｌｙｓ［Ｄｏｐ１（ＳＯ）］−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：２３）；
Ｄｏｐ１（ＳＯ_２）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：２４）；
Ｄｏｐ１（ＳＯ_２）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：２５）；
Ｄｏｐ１（ＳＯ_２）−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：２６）；
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：２８）；
Ｄｏｐ１−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：２９）；
Ｄｏｐ１−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：３０）；
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：３１）；
ビス［Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）］−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：３５）；
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：３９）；
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：４０）；
Ｄｏｐ１−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：４１）；
ビス［Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）］−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：４２）；
Ｄｏｐ１−ＤＴｙｒ−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：４３）；
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−３Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：４４）；
ビス［Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）］−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：４５）；
ビス［Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２Ｎ）］−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：４６）；
Ｄｏｐ１−ＤＴｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：４７）；
Ｄｏｐ１−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：５０）；又は
Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：５２）
である化合物、又は医薬的に受容可能なその塩。
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：１２）；
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：４）；
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：５）；
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：６）；
Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：１３）；
Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：１４）；
Ｄｏｐ１（ＳＯ_２）−プサイ（ＣＨ_２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：１５）
である、請求項１に記載の化合物；又は医薬的に受容可能なその塩。
化合物
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：４）；又は医薬的に受容可能なその塩。
化合物
Ｄｏｐ１−Ｔｙｒ−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：５）；又は医薬的に受容可能なその塩。
化合物
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−４ＦＰｈｅ）（配列番号：６）；又は医薬的に受容可能なその塩。
化合物
Ｄｏｐ１−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：１２）；又は医薬的に受容可能なその塩。
化合物
Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ）（配列番号：１３）；又は医薬的に受容可能なその塩。
化合物
Ｄｏｐ１−Ｌｙｓ（Ｄｏｐ１）−プサイ（ＣＨ _２ＮＨ）−シクロ（ＤＬｙｓ−Ａｒｇ−Ｐｈｅ−４Ｐａｌ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ）（配列番号：１４）；又は医薬的に受容可能なその塩。
請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な担体中に含んでなる医薬組成物。
患者の疾病又は症状を治療するために使用される、治療的に有効な量の請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に受容可能なその塩を含んでなる薬剤であって、ここにおいて、前記疾病又は疾患は：神経内分泌腫瘍；血管病；結合組織疾患；免疫疾患；消化管、膵臓、腎臓、又は肝臓の疾患；代謝疾患；悪液質；肺、乳房、前立腺、肝臓、甲状腺、又は血液の癌或いは腫瘍；筋骨格系疾患；パニック疾患；及びオピオイド過剰投与からなるリストから選択され；そして、前記治療的に有効な量は、前記患者の前記疾病又は疾患を治療するために有効な量である、前記薬剤。
前記神経内分泌腫瘍が、下垂体の神経内分泌腫瘍である、請求項１０に記載の薬剤。
前記下垂体の神経内分泌腫瘍が、ＡＣＴＨ産生腫瘍、成長ホルモン産生腫瘍、プロラクチン産生腫瘍、高プロラクチン血症、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）分泌腫瘍、“非機能性”下垂体腺腫、およびゴナドトロピン産生腫瘍（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｉｎｏｍａ）からなるリストから選択される、請求項１１に記載の薬剤。
前記ＡＣＴＨ産生腫瘍の症状が、クッシング病である、請求項１２に記載の薬剤。
前記成長ホルモン産生腫瘍の症状が、先端巨大症である、請求項１２に記載の薬剤。
前記プロラクチン産生腫瘍の症状が、プロラクチノーマである、請求項１２に記載の方法。
前記神経内分泌腫瘍が、“カルチノイド腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、小細胞肺癌、甲状腺髄様癌、ＶＩＰ産生腫瘍、膵島細胞腺腫、および機能性又は非機能性胃腸膵管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ−ＮＥＴ）からなるリストから選択される、請求項１０に記載の薬剤。
前記カルチノイド腫瘍が、カルチノイド症候群を起こす、請求項１６に記載の薬剤。
前記血管病の疾患が、不適当な血管新生、再狭窄、および網膜症からなるリストから選択される、請求項１０に記載の薬剤。
前記網膜症が、糖尿病性網膜症、増殖性網膜症、および黄斑変性症からなるリストから選択される、請求項１８に記載の薬剤。
前記黄斑変性症が、加齢性黄斑変性症である、請求項１９に記載の薬剤。
前記結合組織疾患が、強皮症である、請求項１０に記載の薬剤。
前記免疫疾患が、リウマチ様関節炎、炎症、線維症、グレーブス眼症（ｏｐｔｈａｌｍｏｐａｔｈｙ）、および同種移植片拒絶からなるリストから選択される、請求項１０に記載の薬剤。
前記消化管の疾患が、胃酸分泌、消化管潰瘍、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、および下痢からなるリストから選択される、請求項１０に記載の薬剤。
前記ＩＢＤが、過敏性腸症候群又はクローン病である、請求項２３に記載の薬剤。
前記代謝疾患が、高脂質血症、インスリン耐性、Ｘ症候群、肥満症、糖尿病、および糖尿病関連疾病からなるリストから選択される、請求項１０に記載の薬剤。
前記糖尿病関連疾病が、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、および胃不全麻痺からなるリストから選択される、請求項２５に記載の薬剤。
前記悪液質が、心臓悪液質、癌性悪液質、および老人性悪液質からなるリストから選択される、請求項１０に記載の薬剤。