DD140044A1 - Verfahren zur herstellung von lysergyl-enkephalin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
O.ligopeptidderivaten wie beispielsweise Analogen und Derivaten
des Enkephalins mit d-Lysergsäure, d-Isolysergsäure und
9,10-Dihydrolysergsäure sowie ihren Abkömmlingen als
Να-Acylkomponente, wobei die Amidbildung mittels einer
Kombination von Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxybenzotriazol
in geeigneten polaren organischen Solventien erreicht wird und die
Peptidkomponente vorzugsweise in carboxylgeschützter Ester- oder
Amid-Form eingesetzt wird. Bei schonender und einfacher
Reaktionsführung wird hierbei die Bildung von Nebenprodukten
weitgehend vermieden, wobei die gewünschten Lysergyl-Peptidderivate
in hoher Ausbeute und guter Reinheit erhalten werden. Die auf diese
Weise durch Abwandlung des Lysergsäure- wie Peptidteiles in der
Grundstruktur des Formelschemas erhältliche Verbindungsklasse der
Lysergyl-Enkephaline ünd verwandter Verbindungen besitzt
interessante, therapeutisch verwertbare Eigenschaften.
Description
Verfahren zur Herstellung von Lysergyl-Enkephalin-Derivaten
Int. Cl2. CO7B 457/06
Anwendungsgebiet der Erfindung . .
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Kondensation von Lysergsäure, Isolysergsäure und 9,1o-Bihydrolysergsäure mit Peptiden und Peptidderivaten des Enkephalin-Types, die neuartige pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Charakteristik der "bekannten technischen Lösungen
Von den endogenen Pentapeptiden Methionin~Enkephalin und Leucin-Enkeühalin f ; wurden in letzter Zeit zahlreiche Analoge und Derivate synthetisiert J 'y, unter denen sich •die D-Met2, Pro5-Amide 5'6^ sowie einige D-AIa2, Met5-(O)- ole '' als anaigetisch besonders wirksam erwiesen. Demgegenüber weisen die Lysergsäureamide ein breites, durch Abwandlung des Lysergsäure- wie Amida?estes weitgehend variables pharmakologisch.es WirkungsSpektrum und vielfältige therapeutische Eigenschaften auf *yj,
d~Lysergsäure-, d-Isolysergsäure- und 9,1o-Dihydrolysergsäure-Derivate konnten bisher nur von'Aminosäuren"und sehr einfach strukturierten, kurzkettigen Oligopeptiden hergestellt v/erden ö'9)} Wobei herkömmliche, klassische Methoden
/|o\ ΊΊ ^)
der. Peptidchemie, wie z.B. die Azid- y } Säurechlorid- ·w,
^ 14")
ip 1^ 14-")
Mischanhydrid- » J J , Dicyclohexylcarbodiimid- J oder Aktivester-Methode . u.a. auf diese spezielle Fragestellung übertragen wurden. Entsprechende Lysergsäurederivate höherer, komplexer strukturierter Oligopeptide v;ie die des
-Jd-
Enkephalin-Types konnten durch diese Methoden "bisher nicht: gewonnen werden, da wegen der leichten Epimerisierungsmöglichkeit am Co der Lysergsaure-Koinponente, ungünstigen Löslichkeitsverhältnissen, Zersetzlichkeit uiiiter den erforderlichen. Reaktionsbedingungen oder Nebenreaktionen an den zusätzlichen Funktionen der Peptidkomponente komplexe, nicht
mehr reinigungsfähige Gemische entstehen." * . . .. .
Im DD-Patent Nr.127985 wurde' ein Verfahren zur Herstellung von Amiden und Peptiden der drLysergsäure und 9»10-Di-. hydro~d-Lysergsäure beschrieben, das die Amidbildung zwischen beiden Komponenten mittels Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol in wasserfreien, polaren organischen Solventien beschreibt.
Gis
Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur N -Acylierung komplexer strukturierter Oligopeptide und Oligopeptidderivate durch Lysergsäure und ihre Umwandlungsprodukte zu finden, das einfach durchführbar ist, zu reinen Endprodukten und hohen Ausbeuten führt.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen neuen Weg zur synthetischen Erschließung von Lysergyl-Enkephalinen und verwandten Verbindungen zwecks systematischer Durchforschung dieser pharmakologisch interessanten Stoffklasse zu entwickeln.
Es wurde gefunden, daß für die Herstellung von Lysergyl-Enkephalin-Derivaten der allgemeinen Formel
mit Oligopeptfden des Bnkephalin-Types als Amid- und d-Lysergsäure, d-Isolysergsäure sowie 9i1.o~Dihydrolysergsäu-
/if
re als N -Acyl-Xomponente die Amidbildung mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol unter Verv/endung von polaren organischen Solventien erfolgt und die Peptidkomponente hierbei bevorzugt in Ester- oder Amidforra eingesetzt wird.
Dieses Verfahren hat den Vorteil, daß es für die Anwendung auf höhere, komplexer strukturierte Oligopeptide, wie z.B. Pentapeptide mit der Grundstruktur der Enkephaline und davon abgeleitete Derivate besonders geeignet ist und speziell dann zu erheblichen Verfahrenschemischen Vorteilen wie hohen Ausbeuten und einheitlichen Produkten führt, wenn die Peptidkomponente in carboxylgeschützter, also z.B. in Ister- oder Amid—^orra, mit dem Lysergsäure-Asrivat zur Reaktion gebracht wird. Als Lösungsmittel dienen hierbei polare organische Solventien mit guten Löslichkeitseigenschaften für die beiden Reaktanden. Zusätzliche Funktionen im Peptidteil brauchen dabei in der Regel nicht durch temporäre SGhutzgruppen abgedeckt werden. Setzt man d-Lysergsäure und ihre Derivate ein, so bilden sich in Abhängigkeit von den angewendeten Reaktionszeiten unterschiedliche Anteile an der jeweiligen d-Isolysergyl-Verbindung, die sich bequem durch chromatographische Methoden abtrennen läßt. Auf diese Weise wird ein breites Spektrum an Oligopeptidderivaten des Enke-, phalin-Types mit d-Lysergsäure, d-lsolysergsäure, 9}1o-Dihydrolysergsäure und ihren Derivaten als N -Acylkomponente
,zugänglich. Unter diesen sind einige mit pharmakologisch , interessanten Eigenschaften anzutreffen.
1. d-Lysergyl- und d-Isolysergyl-Met-Enkephalin
2,68 g (Ιο,ο.πιΜοΙ) d-Lysergsäure /Zers.-Punkt: 2o5°C, /cC/ψ = +12,6° (c = 1,o in Pyridin)/, 2,o6 g (1o,o mMol) Bicyclohexylcarbodiimid, 1,8o g (15»ο mMol) F-Hydroxybenzotriazol und 6,24 g (1o,o mMol) Met-Enkephalin-methylesterhydrochlorid (Schmp.s 143 - 145°C, /oC/^0 = +12,4° (c = 1,o ifi Methanol) werden in 5o ml BMF gelöst, mit 1,1 ml (1o,o mMol) N-Methylmorpholin versetzt und 2o Std. "bei 2o°ö im Dunkeln gerührt. Anschließend wird der Dicyclohe^lharnstoff at»f iltriert, das Lösungsmittel bei o,1 Torr abgezogen und das in 6o - ?oproz. Ausbeute erhaltene Rohprodukt mit Essigester gewaschen. Die anschließende Verseifung dieses Gemisches aus d-Lyserglyl- und d-Isolysergyl-Met-Snkephalinmethylester erfolgt mit o,1 η NaOH in Bioxan/H20 3:1 3o Minuten bei 2o°C. Anschließend wird die Lösung mit 1 η Hol auf pH 5 gebracht, bei 1o Torr eingeengt, der Rückstand mit absolutem Ethanol aufgenommen, durch Chromatographie an Kieselgel die beiden Isomeren getrennt und aus Methanol/Äther umgefällt
d-Lysergyl-Met-Enkephalin: Zers.-Punkt: 162 - 164°C,
/oC/ψ = +23,7° (c = o,2 in Methanol) d-lsolysergyl-Met-Enkephalin: Zers.-Punkt: 169 - 1710C,
/äJ/^° = +1o,o° (c = o,2 in Methanol)
2 5
2. d-Lysergyl~ und d-Isolysergyl-D-Met ,Pro^-Enkephalin-
äthylamid , .
1o,o mMol d-Lysergsäure, 1ο,ο mMol Dicyclohexylcarbodiimid, 15,o,mMol N-Hydroxybenzotriazol und 1o,o mMol
2 5
D-Met ,Pro-^-Enkephalin-äthylamid-hydrochlorid /Tyr-D-Met-aiy-Phe-Pro-mi-C2H5.HCl, Schmp.: 78 - 8o°C, /^>/|° = ~13>7 .(c - o,8 in Äthanol)/ werden wie unter Beispiel 1 in DMF umgesetzt und das in 5o - 6oproz. Ausbeute erhaltene rohe Reaktionsprodukt in die Isomeren getrennt. Die Eluate werden bei 15 Torr eingeengt, bis pH 5 mit einer
-5 -
gesättigten methanolischen Maleinsäurelösung versetzt, die Bimaleate mit Äther gefällt und aus Methanol/Äther umkristallisiert.
2 5
d-Lysergyl-D-Met ,Pro^-Bnkephalin-äthylamid-bimaleat:
Schmp.: 138 - 14o°C, /cC/^° = +127,8° (c = o,1o in Äthanol)
2 5' d-Isolysergyl-D-Met ,Pro^-Enkephalin-äthylamid-bimaleat : Schmp.: 13o - 1320C, /öC/^ = ~39,5° (c = o,1o in Äthanol) - .
2 5 9j1o-Dihydrolysergyl-D-Met ,Pro^-Enkephalin-amid
9,1o-Dihydrolysergsäure /Zers.-Punkt: > 28o°G, /^/^° = -124,3° (c = o,15 in Pyridin)/ v;ird im gleichen Mengenverhältnis wie in Beispiel 1 und 2 mit Dicyclohexylcarbo-
2 S diimid, N-Hydroxybenzotriazol und D-Met ,Pro^-Snkephalin-
amid-hydrochlorid (Schmp.: I38 - 14o°C, /cC/^ = -12,o° (c = 0,5 in Methanol) 2o Std. bei 2o°C in DPiF umgesetzt. Nach Abtrennen des Dicyclohexylharnstoffes und Abdampfen des Lösungsmittels bei o,1 Torr wird mit Essigester gewaschen und das Rohprodukt durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt. Das Bluat wird bei 15 Torr eingeengt, bis zum pH-Wert 5 nii^ einer gesättigten methanolischen Maleinsäurelösung versetzt, mit Äther das Biinaleat ausgefällt und aus Methanol/Äther umkristallisiert.
2 5
9,1o-Dihydrolysergyl-D-Met ,Pro^-Bnkephalin-amid-bimaleat:
Zers.-Punkt: 2oo°C, /aC/ψ - -18,7° (c = 0,6 in Methanol)
Claims (1)
- ErfindungsanspruchVerfahren zur Herstellung von Lysergyl-Enkephalin-Derivaten gekennzeichnet dadurch, daß mit Oligopeptiden des
Enkephalin-Types als Amid- und d-Lysergsäure, d-Isolysergsäure sowie 9»1o-Dihydrolysergsäure als N -Acyl-Komponente die Amidbildung mit Dicyclohesqylcarbodiiiaid in Gegenwart von N-Hydroxybenzotriazol unter Verwendung -von polaren organischen Solventien erfolgt und die Peptidkomponente hierbei
bevorzugt in Ester- oder Amid-Form eingesetzt wird·.GO -Typ-GIy- GIy -
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD20893478A DD140044A1 (de) | 1978-11-08 | 1978-11-08 | Verfahren zur herstellung von lysergyl-enkephalin-derivaten |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD20893478A DD140044A1 (de) | 1978-11-08 | 1978-11-08 | Verfahren zur herstellung von lysergyl-enkephalin-derivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD140044A1 true DD140044A1 (de) | 1980-02-06 |
Family
ID=5515203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD20893478A DD140044A1 (de) | 1978-11-08 | 1978-11-08 | Verfahren zur herstellung von lysergyl-enkephalin-derivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD140044A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1401863A1 (de) * | 2001-06-08 | 2004-03-31 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Chimere somatostatin-dopamin-analoga |
| US8952128B2 (en) | 2012-11-01 | 2015-02-10 | Ipsen Pharma S.A.S. | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| US9777039B2 (en) | 2012-11-01 | 2017-10-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Somatostatin analogs and dimers thereof |
-
1978
- 1978-11-08 DD DD20893478A patent/DD140044A1/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1401863A1 (de) * | 2001-06-08 | 2004-03-31 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Chimere somatostatin-dopamin-analoga |
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| US8952128B2 (en) | 2012-11-01 | 2015-02-10 | Ipsen Pharma S.A.S. | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| US9603942B2 (en) | 2012-11-01 | 2017-03-28 | Ipsen Pharma S.A.S. | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| US9731027B2 (en) | 2012-11-01 | 2017-08-15 | Ipsen Pharma S.A.S. | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| US9777039B2 (en) | 2012-11-01 | 2017-10-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Somatostatin analogs and dimers thereof |
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