NO20111165L - Somatostatin-dopamin chimere analoger - Google Patents

Somatostatin-dopamin chimere analoger

Info

Publication number
NO20111165L
NO20111165L NO20111165A NO20111165A NO20111165L NO 20111165 L NO20111165 L NO 20111165L NO 20111165 A NO20111165 A NO 20111165A NO 20111165 A NO20111165 A NO 20111165A NO 20111165 L NO20111165 L NO 20111165L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
cys
boc
somatostatin
tbu
Prior art date
Application number
NO20111165A
Other languages
English (en)
Other versions
NO338459B1 (no
Inventor
Jacques-Pierre Moreau
Sun H Kim
Zheng Xin Dong
Michael Dewitt Culler
Original Assignee
Ipsen Pharma Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20111165L publication Critical patent/NO20111165L/no
Application filed by Ipsen Pharma Sas filed Critical Ipsen Pharma Sas
Publication of NO338459B1 publication Critical patent/NO338459B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/655—Somatostatins
    • C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Det er beskrevet en serie av somatostatin-dopamin cliimere analoger med både somatostatin og dopaminai^tivitet in vivo. Et eksempel er: 6-n-8B-ergolinglmetyltioacetyl-D-Phe-c-(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu- Cys)-Tlir-NH2.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører somatostatin-dopamin chimere analoger. Dopamin er en katecholamin nevrotransmitter som er blitt implisert i patogenesen av både Parkinsons sykdom og schizofreni. Graybiel, et al., Adv. Neurol. 53, 17-29 (1990); Goldstein, et al., FASEB J. 6, 2413-2421 (1992); Olanow, et al., Annu. Rev. Neurosci. 22, 123-144 (1999). Egan, et al., Curr. Opin. Neurobiol. 7, 701-707 (1997). Dopamin og beslektede molekyler er blitt vist å inhibere veksten av flere typer av maligne tumorer i mus, og denne aktiviteten er blitt tilskrevet inhibisjon av tumor-celleproliferasjon, stimulering av tumorimmuniteten eller effekter på melaninmetabolismen i maligne melanomer. Wick, M.M., J. Invest. Dermatol. 71, 163-164 (1978); Wick, M.M., J. Nati. Cancer Inst. 63, 1465-1467 (1979); Wick, M.M., Cancer Treat. Rep. 63, 991-997
(1979); Wick, M.M., Cancer Res. 40, 1414-1418 (1980); Wick, M.M., Cancer Treat. Rep. 65, 861-867 (1981); Wick, M.M., & Mui, J. Nati. Cancer Inst. 66, 351-354 (1981); Dasgupta et al., J. Cancer Res. Oncol. 113, 363-368 (1987); Basu, et al., Endocrine 12, 237-241 (2000); Basu, et al., J. Neuroimmunol. 102, 113-124 (2000). Nylige studier har demonstrert tilstedeværelsen av D2 dopaminreseptorer på endotelceller. Ricci, et al., J. Auton. Pharmacol, 14, 61-68 (1994); Bacic, et al., J. Neurochem. 57, 1774-1780
(1991). Dopamin er nylig blitt rapportert i sterk og selektiv grad å inhibere ved ikke-toksiske nivåer vaskulær permeabilisering og angiogene aktiviteter til VPF/VEGF. Basu et al., Nat. Med. 7 (5), 569-574 (2001).
Somatostatin (SS), et tetradekapeptid oppdaget av Brazeau et al., er blitt vist å ha potente inhibitoriske effekter på forskjellige sekretoriske prosesser i vev så som hypofyse, bukspyttkjertel og mage-tarmkanalen. SS virker også som en nevromodulator i sentralnervesystemet. Disse biologiske effektene til SS som alle er inhibitoriske av natur blir utløst gjennom en serie av G-proteinkoblede reseptorer, og hvorav fem forskjellige subtyper er blittkarakterisert(SSTR1-SSTR5) (Reubi JC, et al., Cancer Res 47: 551-558, Reisine T, et al., Endocrine Review 16: 427-442, Lamberts SW, et al., Endocr Rev 12: 450-482, 4 Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157-198). Disse fem subtypene har lignende affiniteter for endogene SS-ligander, men har forskjellig fordeling i forskjellige vev. Somatostatin bindes til fem bestemte reseptorer (SSTR) subtyper med relativt høy og lik affinitet for hver subtype.
Mye tyder på at SS regulerer celleproliferasjonen ved å hemme celleveksten via SSTR1, 2, 4 og 5 subtyper (Buscail L. et al., 1995 Proe Nati Acad Sei USA 92: 1580-1584; Buscail L, et al., 1994 Proe Nati Acad Sei USA 91: 2315-2319; Florio T, et al., 1999 Mol Endocrinol 13: 24-37; Sharma K, et al., 1999 Mol Endocrinol 13: 82-90), eller ved å indusee apoptose via SSTR3-subtypen (Sharma K, et al., 1996 Mol Endocrinol 10: 1688-1696). SS og forskjellige analoger har blitt vist å inhibere normal og neoplastisk celleproliferasjon in vitro og vivo (Lamberts SW, et al., Endocr Rev 12: 450-482) via spesifikke SS-reseptorer (SSTR) (Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157-198) og muligens forskjellige postreseptorvirkninger (Weckbecker G, et al., Pharmacol Ther 60: 245-264; Bell GI, Reisine T 1993 Trends Neurosci 16: 34-38; Patel YC, et al., Biochem Biophys Res Commun 198: 605-612; Lav SF, et al., Cell Signal 7: 1-8). I tillegg tyder mye på at bestemte SSTR-subtyper blir uttrykt i normale og neoplastiske humane vev (9), som utviser forskjellige vevsaffiniteter for forskjellige SS-analoger og variable klinisk respons til deres terapeutiske effekter.
Binding til forskjellige typer av somatostatinreseptorsubtyper har vært assosiert med behandling av forskjellige tilstander og/eller sykdommer. ("SSTR2") (Raynor, et al., Molecular Pharmacol. 43: 838 (1993); Lloyd, et al., Am. J. Physiol. 268: G102 (1995)) mens inhibisjon av insulin har vært tilskrevet somatostatin type-5 reseptoren ("SSTR5")
(Coy, et al. 197: 366-371 (1993)). Aktivering av typene 2 og 5 har vært assosiert med veksthormonsuppresjon og mer spesielt GH-utskillende adenomer (Acromegaly) og TSH-utskillende adenomer. Aktivering av type 2, men ikke type 5, har vært assosiert med behandling av prolaktinutskillende adenomer. Andre indikasjoner assosiert med aktivering av somatostatinreseptorsubtyper innbefatter inhibisjon av insulin og/eller glukagon for behandling av diabetes mellitus, angiopati, proliferativ retinopati, dawn-fenomen og nefropati; inhibisjon av magesyresekresjon og mer spesielt peptiske sår, enterokutan og pankreatikokutan fistula, irritabel tarmsyndrom, dumpingsyndrom, vannaktig diarésyndrom, AIDS-relatert diaré, kjemoterapi-indusert diaré, akutt eller kronisk pankreatitt og mage-tarmutskillende tumorer; behandling av cancer så som hepatom; inhibisjon av angeogenese; behandling av inflammatoriske forstyrrelser så som artritt, retinopati; kronisk alograftavstøtning; angioplasti; forebygging av graftkar og mage-tarmblødning. Det er foretrukket å ha en analog som er selektiv for spesifikk somatostatinreseptor-subtype eller subtyper ansvarlig for ønsket biologisk respons for derved å redusere interaksjonen med andre reseptorsubtyper som kan føre til uønskede bivirkninger.
Somatostatin (SS) og dets reseptorer (SSTR1-SSTR5) blir uttrykt i normale humane parafollikulære C-celler og ryggmargtyroidkarsinom (MTC). MTC er en tumor med opprinnelse fra tyroid parafollikulære C-celler som produserer kalsitonin (CT), somatostatin, samt flere andre peptider (Moreau JP, et al., Metabolism 45 (8 Suppl 1): 24-26). Nylig viste Mato et al. at SS og SSTR er uttrykt i human MTC (Mato E, et al., J Clin Endocrinol Metab 83: 2417-2420). Det har blitt dokumentert at SS og analoger derav induserer en reduksjon i plasma CT-nivåer og en symptomatisk forbedring i MTC-pasienter. Frem til nå er den antiproliferative aktiviteten til SS-analoger på tumorceller ikke blitt klart demonstrert (Mahler C, et al., Clin Endocrinol 33: 261 -9; Lupoli G, et al., Cancer 78: 1114-8; Smid WM, et al., Neth J Med 40: 240-243). Følgelig tilveiebringer utvikling og vurdering av SSTR-subtypeanaloger selektive på MTC-celleveksten et nyttig redskap for klinisk applikasjon. Frem til nå er ingen data vedrørende spesifikk SSTR-subtypeinvolvering i MTC-cellevekstregulering blitt rapportert.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører oppdagelsen av en serie somatostatin-dopamin kimære analoger som har beholdt både somatostatin og dopaminaktivitet in vivo, inkludert flere som utviser forsterket biologisk aktivitet i forhold til nativ somatostatin og dopaminanaloger alene, og terapeutiske anvendelser derav.
I ett aspekt vedrører oppfinnelsen en dopamin-somatostatinkimer med formel (I),
hvor
X er H, Cl, Br, I, F, -CN-, eller C1.5alkyl;
RI er H, C1-4alkyl, allyl, alkenyl eller -CN;
R2 og R3 er hver, uavhengig H eller fraværende, forutsatt at når R2 og R3 er fraværende er en dobbeltbinding tilstede mellom karbonatomene hvortil de er koblet;
R4 er H eller -CH3;
Y er -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH2)s-C(0)-, -S(O)-, -S(0)2, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(0)-, eller -N(R6)-;
R5, R6, R7 og R8 er hver, uavhengig, H eller C1.5alkyl;
R6 er H eller Ci_5alkyl;
m er 0 eller 1;
ner 0-10;
L er -(CH2)p-C(0)-, når Y er -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -O- eller -N(R6)-;
L er -C(0)-(CR7R8)q-C(0)-, når Y er -N(R6)-, -O-, eller -S-;
L er -(Doc)t-, når Y er -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S-(CH2)s-C(0)-, eller -N(R5)-C(0)-; p er 1-10;
q er 2-4;
s er 1-10;
t er 1-10; og
Z er somatostatinanalog,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en dopamin-somatostatinchimer med formel (II),
hvor:
X er H, Cl, Br, I, F, -CN, eller C1.5alkyl; RI er Cl-4 alkyl, H, allyl, alkenyl eller -CN; R2 og R3 er hver, uavhengig H eller fraværende, forutsatt at når R2 og R3 er fraværende er en dobbeltbinding tilstede mellom karbonatomene hvortil de er koblet; R4 er H eller -CH3; R5 er Cl-5 alkylgruppe, eller en gruppe med formel -(CH2)rN(CH3)q; Y er -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(0)-, N(R7)-, eller -N(R8)-(CH2)s-C(0)-; R6, R7, R8, R9 og RIO er hver, uavhengig, H eller Ci_5alkyl; L er -(CH2)p-C(0)-, når Y er -S-, -O- eller -N(R7)-; L er -C(O)-(CR9R10)q-C(O)-, når Y er -N(R7)-, -O-, eller -S-; L er -(Doc)t-, når Y er -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH2)s-C(0)-, eller -N(R6)-C(0)-;
m er 0 eller 1;
n er 2-10;
rer 1-8;
q er 2-4;
p er 1-10;
s er 1-10;
ter 1-10; og
Z er somatostatinanalog
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Følgende noe uvanlige aminosyrer beskrives under og i kravene
AEPA = 4-(2-aminoetyl)-l-karboksymetyl-piperazin og
Caeg = N-(2-aminoetyl)-N-(2-cytosinyl-l-okso-etyl)-glycin.
I én utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse ifølge formel:
Caeg = N-(2-aminoetyl)-N-(2-cytosinyl-l-okso-etyl)glysin
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en annen utførelsesform vedrører oppfinnelsen en forbindelse ifølge formel:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I ett aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å utløse en dopaminreseptoragonisteffekt i et individ som trenger det, hvori nevnte
fremgangsmåte omfatter administrering til nevnte individ en effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel (I) eller formel (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I en foretrukket utførelsesform av dette aspektet blir forbindelsen valgt blant forbindelsene som spesifikt er beskrevet heri.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for å utløse en somatostatinreseptoragonisteffekt i et individ som trenger det, hvori nevnte fremgangsmåte omfatter administrering til nevnte individ en effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel (I) eller formel (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I en foretrukket utførelsesform av dette aspektet er forbindelsen valgt blant forbindelser som spesifikt er beskrevet heri.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for samtidig utløsning av både en dopaminreseptoragonisteffekt og en somatostatinreseptoragonisteffekt i et individ som trenger det, hvori nevnte fremgangsmåte omfatter administrering til nevnte individ en effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel (I) eller formel (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I en foretrukket utførelsesform av dette aspektet er forbindelsen valgt fra forbindelser spesifikt beskrevet heri.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel (I) eller formel (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabel bærer. I en foretrukket utførelsesform av dette aspektet er forbindelsen valgt fra forbindelser spesifikt beskrevet heri.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av en sykdom eller tilstand i et individ, idet nevnte fremgangsmåte omfatter administrering til nevnte individ en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge formel (I) eller formel (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori nevnte sykdom er valgt fra listen bestående av lungecancer, gliom, anoreksi, hypotyroidisme, hyperaldosteronisme, H. pyloriproliferasjon, akromegali, restenose, Crohns sykdom, systemisk sklerose, ytre og indre bukspyttkjertel-pseudrocyster og ascites, VIPoma, nesidoblastose, hyperinsulinisme, gastrinom, Zollinger-Ellison syndrom, diaré, AIDS-relatert diaré, kjemoterapirelatert diaré, skleroderm, irritabelt tarmsyndrom, pankreatitt, small bowel obstruksjon, gastroesofageal refluks, duodenogastrisk refluks, Cushings syndrom, gonadotropinom, hyperparatyroidisme, Graves sykdom, diabetisk nevropati, Pagets sykdom, polysystisk ovariesykdom, tyroidcancer, hepatom, leukemi, meningiom, cancer cachexi, ortostatisk hypotensjon, postprandial hypotensjon, paniske angrep, GH-utskillende adenomer, acromegaly, TSH-utskillende ademoner, prolaktinutskillende adenomer, insulinom, glukagonom, diabetes mellitus, hyperlipidemi, insulininsensitivitet, syndrom X, angiopati, proliferativ retinopati, dawn fenomen, nefropati, magesyresekresjon, peptiske sår, enterokutan fistula, pankreatikokutan fistula, dumping syndrom, vannaktig diarésyndrom, pankreatitt, gastrointestinal hormonutskillende tumor, angiogenese, artritt, allograftavstøtning, graftkarblødning, portal hypertensjon, mage-tarmblødning, fedme og opioid overdose. I en foretrukket utførelsesform av dette aspektet blir forbindelsen valgt blant forbindelser som spesifikt er beskrevet heri. I en mer foretrukket utførelsesform av dette aspektet av oppfinnelsen er nevnte sykdom eller tilstand akromegaly.
I en spesielt foretrukket utførelsesform av hver av de foregående metodene blir forbindelsen valgt fra listen av forbindelser bestående av forbindelse A til og med forbindelse K, eller blant listen av forbindelser bestående av eksempel L til og med eksempel V, som beskrevet nedenfor under overskriften "Syntese av somatostatin-dopaminchimerer".
I et annet aspekt av oppfinnelsen beskrives en dopaminagonist ifølge formel (I) eller formel (II), ovenfor, hvori somatostatinanalogen "z" blir erstattet av en gruppe omfattende -H, -OH, (d-C6)alkoksy, arylalkoksy, (f.eks. benzyl, substituert benzyl, og lignende), -NH2, -NR9R10, hvor R9 og RIO er definert i formel (II). I en foretrukket utførelsesform av dette aspektet blir nevnte dopaminagonist valgt fra blant dopamingruppekomponenter av dopamin-somatostatinchimerer beskrevet heri, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. I en mest foretrukket utførelsesform av dette aspektet er nevnte dopaminagonist:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Det er antatt at fagfolk innenfor dette området kan, basert på beskrivelsen heri, anvende foreliggende oppfinnelse i sin helhet. De følgende spesifikke utførelsesformene skal derfor bli konstruert til kun å illustrere, og ikke begrense gjenværende av beskrivelsen på noen som helst måte.
Dersom ikke annet er angitt har alle tekniske og vitenskapelige termer angitt heri den samme betydningen som vanligvis forstås av fagfolk innenfor dette området som denne oppfinnelsen tilhører. Videre er alle publikasjoner, patentsøknader, patenter og andre referanser nevnt heri inkorporert i sin helhet som referanse.
Forskjellige somatostatinreseptorer (SSTR) er blitt isolert, f.eks. SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 og SSTR-5. Videre kan en somatostatinagonist være én eller flere av en SSTR-l-agonist, SSTR-2-agonist, SSTR-3-agonist, SSTR-4-agonist eller en SSTR-5-agonist. Hva som menes med f.eks. en somatostatin type-2 reseptoragonist (dvs. SSTR-2-agonist) er en forbindelse som har en høy bindingsaffinitet (f.eks., Ki som er mindre enn 100 nm, eller fortrinnsvis mindre enn 10 nm, eller mer foretrukket mindre enn 1 nm) for SSTR-2 (f.eks. som definert ved reseptorbindingsanalysen beskrevet nedenfor). Hva som menes med f.eks. en somatostatin type-2 reseptorselektiv agonist er en somatostatin type-2 reseptoragonist som har en høyere bindingsaffinitet (dvs. lavere Ki) for SSTR-2 enn for noen annen somatostatinreseptor.
I én utførelsesform er SSTR-2-agonisten også en SSTR-2 selektiv agonist. Eksempler på SSTR-2-agonister som kan bli anvendt for å praktisere foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til: D-Nal-cyclo[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2;
cyclo[Tic-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Phe];
4-(2-hydroksyetyl)-l-piperazinylacetyl-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2; og
4-(2-hydroksyetyl)-l-piperazin-2-etansulfonyl-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2.
Ytterligere eksempler på somatostatinagonister er de som blir dekket av formlene eller de som er spesifikt angitt i publikasjonene angitt nedenfor og som hver her er inkorporert i sin helhet som referanse.
EP-søknad nr. P5 164 EU (Oppfinner: G. Keri); Van Binst, G, et al. Peptide Research 5:8 (1992); Horvath, A. et al. Abstract, "Conformations of Somatostatin Analogs Håving Antitumor Activity", 2nd European peptide Symposium, 13.-19. september 1992, Interlaken, Sveits;
PCT-søknad nr. WO 91/09056 (1991); EP-søknad nr. 0 363 589 A2 (1990);
US patent nr. 4 904 642 (1990);
US patent nr. 4 871 717 (1989);
US patent nr. 4 853 371 (1989);
US patent nr. 4 725 577 (1988);
US patent nr. 4 684 620 (1987);
US patent nr. 4 650 787 (1987);
US patent nr. 4 603 120 (1986);
US patent nr. 4 585 755 (1986);
EP-søknad nr. 0 203 031 A2 (1986);
US patent nr. 4 522 813 (1985);
US patent nr. 4 486 415 (1984);
US patent nr. 4 485 101 (1984);
US patent nr. 4 435 385 (1984);
US patent nr. 4 395 403 (1983);
US patent nr. 4 369 179 (1983);
US patent nr. 4 360 516 (1982);
US patent nr. 4 358 439 (1982);
US patent nr. 4 328 214 (1982);
US patent nr. 4 316 890 (1982);
US patent nr. 4 310 518 (1982);
US patent nr. 4 291 022 (1981);
US patent nr. 4 238 481 (1980);
US patent nr. 4 235 886 (1980);
US patent nr. 4 224 199 (1980);
US patent nr. 4 211 693 (1980);
US patent nr. 4 190 648 (1980);
US patent nr. 4 146 612 (1979);
US patent nr. 4 133 782 (1979);
US patent nr. 5 506 339 (1996);
US patent nr. 4 261 885 (1981);
US patent nr. 4 728 638 (1988);
US patent nr. 4 282 143 (1981);
US patent nr. 4 215 039 (1980);
US patent nr. 4 209 426 (1980);
US patent nr. 4 190 575 (1980);
EP patent nr. 0 389 180 (1990);
EP-søknad nr. 0 505 680 (1982);
EP-søknad nr. 0 083 305 (1982);
EP-søknad nr. 0 030 920 (1980);
PCT-søknad nr. WO 88/05052 (1988);
PCT-søknad nr. WO 90/12811 (1990);
PCT-søknad nr. WO 97/01579 (1997);
PCT-søknad nr. WO 91/18016 (1991);
UK-søknad nr. GB 2 095 261 (1981); og
Fransk søknad nr. FR 2 522 655 (1983).
Det er å bemerke at for alle somatostatinagonister beskrevet heri representerer hver aminosyrerest strukturen -NH-C(R)H-CO-, hvor R er sidekjeden (f.eks. CH3for Ala). Linjene mellom aminosyreresidier representerer peptidbindinger som kobler aminosyrene. Også, når aminosyreresten er optisk aktiv, er det L-formkonfigurasjonen som er ment dersom ikke D-formen blir spesifikt angitt. For oppklaring, disulfidbindinger (f.eks. disulfidbrom) som eksisterer mellom to frie tioler av Cys-residiene er ikke vist. Forkortelser av vanlige aminosyrer er i henhold til IUPAC-IUB anbefalinger.
Syntese av somatostatinagonister
Fremgangsmåter for syntetisering av peptidet somatostatinagonister er godt dokumentert og hører inn under evnene til fagfolk innenfor dette området. F.eks. blir peptider syntetisert på Rink amid MBHA harpiks (4-(2'4'-dimetoksyfenyl-Fmoc-aminometyl)-fenoksyacetamid-norleukyl-MBHA-harpiks) ved anvendelse av en standard fast faseprotokoll innen Fmoc kjemi. Peptidharpiksen med fri aminofunksjonelt ved N-terminale ende blir deretter behandlet med tilsvarende forbindelse inneholdende dopamingruppen. Sluttproduktet blir spaltet av fra harpiksen med TFA/vann/triisopropylsilan (TIS) blanding.
F.eks. kan syntese av H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2bli oppnådd ved å følge protokollen angitt i eksempel 1 i europeisk patentsøknad 0 395 417 Al. Syntese av somatostatinagonister med en substituert N-terminalende kan bli oppnådd, f.eks., ved å følge protokollen angitt i PCT publikasjon nr. WO 88/02756, PCT publikasjon nr. WO 94/04752 og/eller europeisk patentsøknad nr. 0 329 295.
Peptider kan bli og blir syklisert for anvendelse av jodløsningen i MeOH/vann og renset på C18 revers-fase prep. HPLC er anvendelse av acetonitril-0,1 % TFA/vann-0,1 % TFA buffere. Homogenisiteten ble vurdert ved analytisk HPLC og massespektrometri og bestemt å være > 95 % for hvert peptid.
Visse uvanlige aminosyrer ble oppnådd fra følgende forhandlere: Fmoc-Doc-OH og Fmoc-AEPA ble oppnådd fra Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL, USA). Fmoc-Caeg(Bhoc)-OH ble oppnådd fra PerSeptive Biosystems (Framingham, MA, USA). Bhoc står for benzhydryloksykarbonyl.
Syntese av dopaminagonister
Fremgangsmåter for syntetisering av mange dopaminagonister er også godt dokumentert og hører inn under det som er kjent for en person innen dette fagområdet. Ytterligere syntetiske prosedyrer er gitt i følgende reaksjonsskjemaer og eksempler.
Syntese av somatostatin- dopaminchimerer
Somatostatin-dopaminchimerer kan bli syntetisert ifølge de følgende reaksjonsskjemaer og eksempler. Utgangsmaterialet og mellomprodukter for forbindelsene (I), (II) og (III), angitt i henholdsvis skjema I, II og III, er kommersielt tilgjengelige eller blir fremstilt i litteraturen; Pharmazie 39, 537
(1984); collect Czech. Chem. Commun. 33, 577 (1966); Heiv. Chim. Acta 32, 1947,
(1949)' USP 5 097 031; USP 3 901 894; EP 0 003 667; USP 4 526 892. Syntese av peptider hører inn under rammen av det som er kjent for fagfolk innenfor dette området, og er i ethvert henseende lett tilgjengelig litteratur. Se f.eks. Stewart et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical, 2nd Ed. 1984; G.A. Grant; Synthetic peptide. WH., Freenand Co., New York, 1992; M. Bodenszky A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis. Spring Verlag. N.Y. 1984.
Fremstilling av forbindelse A:
Forbindelse 8 (3 ekv.) blir blandet med H-(Doc)3-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-Rink amid MBHA-harpiks (1 ekv.), HBTU (2,9 ekv.) HOBt (3,0 ekv.) og DIEA (6 ekv. i DMF. Blandingen ble ristet ved romtemperatur i 4 timer. Harpiksen blir vasket med DMF og DCM og tørket under redusert trykk til tørrhet. Den tørre harpiksen blir behandlet med TFA/TIS/vann (92/5/3, v/v) i 1 time ved romtemperatur. Løsningen blir filtrert og konsentrert. Til den konsentrerte løsningen blir det tilsatt kald eter. Presipitatet blir samlet og oppløst i vann-metanol-løsningsmiddelsystemet. Til løsningen blir det tilsatt jodløsning i metanol helt til det fremkom en brun farge. Løsningen ble deretter latt stå ved romtemperatur i 1 time. Til løsningen blir det tilsatt Na2S203vandig løsning helt til den brune fargen forsvant. Den resulterende løsningen blir renset ved anvendelse av en Cl8 revers-fase prep HPLC, ved eluering med den lineære gradient av buffer A (1 % TFA i vann)/buffer B (1 % TFA CH3CN). Fraksjonene blir undersøkt ved analytisk HPLC. Fraksjoner inneholdende ren ønsket forbindelse blir slått sammen og lyofilisert til tørrhet. Molekylvekten til forbindelsen blir målt ved anvendelse av MS utstyrt med en elektrospraykilde.
Fremstilling av forbindelse B:
Forbindelse 12_ hvor RI er n-propyl (1,5 ekv.) blir blandet med H-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu) Rink amid MB HA harpiks (1 ekv.) og DIEA (2 ekv.) i DMF. Blandingen ble ristet ved romtemperatur i 5 timer. Harpiksen blir vasket med DMF og DCM og tørket under redusert trykk til tørrhet. Den tørre harpiksen blir behandlet med TFA/TIS/vann (92/5/3, v/v) i 1 time ved romtemperatur. Løsningen blir filtrert og konsentrert. Til den konsentrerte løsningen blir det tilsatt kald eter. Presipitatet blir samlet og løst opp i vann-metanol løsningsmiddelsystemet. Til løsningen blir det deretter tilsatt jodløsning i metanol helt til den brune fargen kommer frem. Løsningen blir da latt stå ved romtemperatur i 1 time. Til løsningen blir det tilsatt Na2S2C«3 vandig løsning helt til den brune fargen forsvant. Den resulterende løsningen blir renset ved anvendelse av en Cl8 revers-fase prep HPLC, eluering med en lineær gradient av buffer A (1 % TFA i vann)/buffer B (1 % TFA i CH3CN). Fraksjonene blir undersøkt ved analytisk HPLC. Fraksjoner inneholdende ren ønsket forbindelse blir slått sammen og lyofilisert til tørrhet. Molekylvekten til forbindelsen blir målt ved anvendelse av MS utstyrt med en elektrospraykilde.
Fremstilling av forbindelse C:
Forbindelse il hvor RI er n-propyl (1,5 ekv.) blir blandet med H-AEPA-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-Rink amid MBHA harpiks (1 ekv.) og DIEA (2 ekv.) i DMF. Blandingen blir ristet ved romtemperatur i 5 timer. Harpiksen blir vasket med DMF og DCM og tørket under redusert trykk til tørrhet. Den tørre harpiksen blir behandlet med TFA/TIS/vann (92/5/3, v/v) i 1 time ved romtemperatur. Løsningen blir filtrert og konsentrert. Til den konsentrerte løsningen blir det tilsatt kald eter. Presipitatet blir samlet og løst opp i vann-metanolløsningsmiddelsystemet. Til løsningen blir det tilsatt jodløsning i metanol helt til den brune fargen fremkommer. Løsningen blir deretter latt stå ved romtemperatur i 1 time. Til løsningen blir det tilsatt Na2S2C«3 vandig løsning helt til den brune fargen forsvant. Den resulterende løsningen blir renset ved anvendelse av en Cl8 revers-fase prep HPLC og eluering med en lineær gradient av buffer A (1 % TFA i vann)/buffer B (1 % TFA i CH3CN). Fraksjonene blir undersøkt ved analytisk HPLC. Fraksjoner inneholdende ren ønsket forbindelse blir slått sammen og lyofilisert til tørrhet. Molekylvekten til forbindelsen blir målt ved anvendelse av MS utstyrt med en elektrospraykilde.
Fremstilling av forbindelse D:
Forbindelse 25 (3 ekv.) blir blandet med H-Doc-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-Rink amid (MBHA harpiks (1 ekv.), HB TU (2,9 ekv.), HOBt (3,0 ekv.) og DIEA (6 ekv.) i DMF. Blandingen blir ristet ved romtemperatur i 4 timer. Harpiksen blir vasket med DMF og DCM og tørket under redusert trykk til tørrhet. Den tørre harpiksen blir behandlet med TFA/TIS/vann (92/5/3, v/v) i 1 time ved romtemperatur. Løsningen blir filtrert og konsentrert. Til dette blir det tilsatt kald eter, presipitatet blir samlet og oppløst i vann-metanolløsningsmiddelsystemet. Til løsningen blir det tilsatt jodløsning i metanol helt til den brune fargen fremkom. Løsningen blir deretter latt stå ved romtemperatur i 1 time. Til løsningen blir det tilsatt Na2S203vandig løsning helt til den brune fargen forsvant. Den resulterende løsningen blir renset ved anvendelse av en Cl8 revers-fase prep HPLC, eluering med en lineær gradient av buffer A (1 % TFA i vann)/buffer B (1 % TFA i CH3CN). Fraksjonene blir undersøkt ved analytisk HPLC. Fraksjoner inneholdende ren ønsket forbindelse blir slått sammen og lyofilisert til tørrhet. Molekylvekten til forbindelsen blir målt ved anvendelse av MS utstyrt med en elektrospraykilde.
Fremstilling av forbindelse E:
Forbindelse 26 (3 ekv.) blir blandet med H-(D-Ser(tBu))5-Lys(Boc)-D-Tyr(tBu)-D-Tyr(tBu)-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Acm)-Trp(Boc)-Rink amid MBHA harpiks (1 ekv.), HBTU (2,9 ekv.), HOBt (3,0 ekv.) og DIEA (6 ekv.) i DMF. Blandingen blir ristet ved romtemperatur i 4 timer. Harpiksen blir vasket med DMF og DCM og tørket under redusert trykk til tørrhet. Den tørre harpiksen blir behandlet med TFA/TIS/vann (92/5/3, v/v) i 1 time ved romtemperatur. Løsningen blir filtrert og konsentrert. Til den konsentrerte løsningen blir det tilsatt kald eter. Presipitatet blir samlet og løst opp i vann-metanol løsningsmiddelsystemet. Til løsningen blir det tilsatt jodløsning i metanol helt til den brune fargen fremkommer. Løsningen blir deretter latt stå ved romtemperatur i 1 time. Til løsningen blir det tilsatt Na2S203vandig løsning helt til den brune fargen forsvinner. Den resulterende løsningen blir renset ved anvendelse av en Cl8 revers-fase prep HPLC, ved eluering med en lineær gradient av buffer A (1 % TFA i vann)/buffer B (1 % TFA i CH3CN). Fraksjonene blir undersøkt ved analytisk HPLC. Fraksjoner inneholdende ren ønsket forbindelse blir slått sammen og lyofilisert til tørrhet. Molekylvekten til
forbindelsen blir målt ved anvendelse av MS tilpasset med en elektrospraykilde.
Fremstilling av forbindelse F:
Etyl- f 6- metvl- 8B- ergolinvlmetvll tioacetat
Til en løsning av dihydrolysergol (240 mg) i 10 ml pyridin ble det tilsatt 250 ul metansulforylklorid. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer ble reaksjonsblandingen helt i 100 ml vann og ble ekstrahert med kloroform (2 x 20 ml). Det organiske laget ble vasket med vann og deretter tørket over MgSCuog løsningsmidlet ble fjernet i vakuum til tørrhet for å gi 140 mg av et svakt brunt fast stoff. Ytterligere ekstrahering fra den vandige løsningen etter at den var blitt gjort basisk med NaHC03ga ytterligere 100 mg av produktet. Totalt 240 mg. Massespekt. (Electrospray) 335,2.
Til en løsning av ovennevnte D-6-metyl-8|}-mesyloksymetyl-ergolin (140 ng) i 3 ml dimetylformamid ble tilsatt pulverformig K2CO3(150 mg) etterfulgt av 150 ul etyl-2-merkaptoacetat og blandingen ble oppvarmet ved 40°C i 2 timer under nitrogenatmosfære. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum til tørrhet og resten ble fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske laget ble deretter tørket (MgSCu), og etter avdampning av løsningsmidlet ble resten utsatt for preparativ silikagel tynnsjiktskromatografi ved anvendelse av kloroform/metanol (9:1) som utviklende oppløsningsmidler. Hensiktsmessig porsjon ble isolert, ekstrahert med kloroform-metanol og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum til tørrhet. Svakt brunt fast stoff. 100 mg masse spekt. (Electrospray) 359,2.
Fremstilling av forbindelse G: 6- metvl- 8B- ergolinvlmetvltioacetvl- D- Phe- c( Cvs- Tyr- D- Trp- Lvs- Abn- Cvs)-Thr- NH?
Til en løsning av 6-metyl-8p-ergolimylmetyltioacetylsyre (skjema I, forbindelse 7)
(50 mg) og D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2(100 mg) fremstilt ved fast-fase syntese ved anvendelse av Fmoc-kjemi i 10 ml dimetylformid ble det tilsatt 200 mg EDC (l-[3-(dimetylamino)-propyl]-3-etylkarbodiimid-HCL), 100 mg HOAT (l-hydroksy-7-azabezotriazol) etterfulgt av 200 ul diisopropyletylamin og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt. De flyktige forbindelsene ble fjernet i vakuum til tørrhet. Resten ble fordelt mellom kloroformmetanol og saltvann. Det organiske laget ble vasket med vandig NaHCC«3,
tørket over MgSCv Etter avdampning av løsningsmidlet ble resten utsatt for preparativ tynnsjiktskromatografi ved anvendelse av kloroform-metanol (85:15) som utviklende oppløsningsmidler. Hensiktsmessig del ble isolert, ekstrahert med kloroform-metanol og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum for å gi 40 mg av beskyttet produkt. Massespekt. (Electrospray) 1500,7.
Det beskyttede produktet ble deretter behandlet med 30 % trifluoreddiksyre i diklormetan (10 ml) inneholdende noen få dråper triisopropylsilan i 30 min. De flyktige forbindelsene ble fjernet i vakuum til tørrhet. Resten ble renset ved anvendlse av vydac Cig HPLC og CHjCN/0,1 % vandig TFA, og resulterte i 17 mg hvitt fast stoff. Massespekt. (Electrospray). 1344,8, 673,2.
Fremstilling av forbindelse H:
Etyl-( 6- n- propyl- 8P- ergolinyl) metyltioacetat
Denne forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse F, begynnende med D-n-propyl-8|}-hydroksymetylergolin som kan bli dannet ifølge EP 000.667. Svakt gult fast stoff. Massespekt. (Electrospray) 387,2.
Fremstilling av forbindelse I: 6- n- propyl- 8P- ergolinylmetyltioacetyl- D- Phe- c( Cys- Tyr- D- Trp- Lys- Abii- Cys)-Thr- NH?
Denne forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse G, begynnende med 6-n-propyl-8p-ergolinyl)metyltioacetatsyre (skjema I, forbindelse 6, hvor RI = propyl og s = 1) og D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2. Hvitt fast stoff. Massespekt. (Electrospray) 1372,5, 687,3.
Fremstilling av forbindelse J: 6- D- metyl- 8P- ergolinylmetyltiaminosnkkinoyl- D- Phe- c( Cys- Tyr- D- Trp- Lys-Abii- Cvs)- Thr- NH2
Denne forbindelsen ble fremstilt analogt med forbindelse G begynnende med 6-D-metyl-8P-sukkinoylaminometylergline og D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2, hvitt fast stoff. Massespekt. (Electrospray) 1344,9, 673,2.
Fremstilling av forbindelse K:
6- allyl- 8P-( l- etyl-( 3- N- metyl- 3- karbonylmetyl) aminopropyl- iireidokarbonyl-ergolin- D- Phe- c( Cys- Tyr- D- Trp- Lys- Abii- Cys)- Thr- NH2, dvs. en forbindelse ifølge den følgende strukturen:
A. l- rr6- allvlergolin- 8p- vllkarbonvll- l- r3-( N-( etoksvkarbonvnmetyl. N- metvn amino- propyll- 3- etylurea, dvs. en forbindelse med følgende struktur:
(1) 3,3-BOC, N-metylpropandiamin
Til en løsning av 3-N-metylpropandiamin (1,8 g) i diklormetan (30 ml) ble det tilsatt vannfri MgS04 (5,5 g) etterfulgt av benzaldehyd (2,3 g) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Etter filtrering ble filtratet behandlet med (BOC)2(4,3 g) og DMAP (0,35 g) og omrørt i omtrent 1 time. Blandingen ble deretter vasket med 5 % vandig sitronsyre, deretter 5 % NaHC03og deretter tørket over MgS04.
Etter avdampning av løsningsmidlet ble resten løst opp i etanol (50 ml). Pd(OH)2(600 mg), eddiksyre (1 ml), og sykloheksen (3 ml) ble tilsatt og hydrogeneringen ble fortsatt over natt. Blandingen ble deretter filtrert gjennom et celittstykke og filtratet ble avdampet i vakuum til tørrhet for å danne 3,3-BOC,N-metylpropandiamin som en fargeløs væske, 2,3 g. Massespekt. (Electrospray) = 189,1. (2) 6-allyl-8P-(3,3-BOC,N-metyl-aminopropylkarbamoyl)-ergolin Til en løsning av 6-allyl-dihydrolysersysyre (150 mg), fremstilt ifølge fremgangsmåten beskrevet i E 0 003 667 og 3,3-BOC,N-metyl-propandiamin (150 mg) i DMF (5 ml) ble det tilsatt diisopropyletylamin (175 ul) etterfulgt av dietylcyanofosfonat (150 ul) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt. De flyktige forbindelsene ble fjernet i vakuum til tørrhet. Resten ble fordelt mellom CHCI3og vann. Det organiske laget ble deretter vasket med vandig NaHCCbog tørket over MgSCv Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å gi 6-allyl-8p-(3,3-BOC,N-metyl-aminopropyl-karbamoyl)-ergolin. (3) 6-allyl-8p-(3-N-metyl-aminopropyl-karbamoyl)-ergolin, TFA-salt 6-allyl-8p-(3,3-BOC,N-metyl-aminopropyl-karbamoyl)-ergolin fra tidligere trinn ble behandlet med 30 % TFA i diklormetan i 30 min. og de flyktige forbindelsene ble fjernet i vakuum til tørrhet for å gi 250 mg 6-allyl-8p-(3-N-metyl-aminopropyl-karbamoyl)-ergolin, TFA-salt. Massespekt. (Electrospray) = 367,2. (4) 6-allyl-8P-(3-N-metyl,3-karbetoksymetyl)aminopropyl-karbamoyl-ergolin Til en løsning av 6-allyl-8p-(3-N-metyl-aminopropyl-karbamoyl)-ergolin TFA-salt (250 mg) kg K2C03(140 mg) i DMF (5 ml) ble det tilsatt etylbromacetat (70 ul) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt. Etter avdampning av løsningsmidlet ble resten fordelt mellom kloroform og vann. Det organiske laget ble tørket ved anvendelse av MgSC«4 og deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum for å gi rå 6-allyl-8P-(3-N-metyl,3-karbetoksymetyl)aminopropyl-karbamoyl-ergolin (240 mg). Massespekt. (Electrospray) = 453,2. (5) 6-allyl-8p-(l-etyl-(3-N-metyl-3-karbetoksymetyl)aminopropyl-ureidokarbonyl-ergolin
6-allyl-8p-(3-N-metyl,3-karbetoksymetyl)aminopropyl-karbamoyl-ergolin fra tidligere trinn ble løst opp i to luen (10 ml) og etylisocyanat (3 ml) ble tilsatt. Blandingen ble tilbakestrømmet under nitrogenatmosfære i 3 dager og etter avdampning av de flyktige forbindelsene ble resten utsatt for preparativ silikagelkromatografi ved anvendelse av kloroform/metanol (19-1) som utviklende løsningsmidler. Hensiktsmessig porsjon ble ekstrahert med kloroform/metanol og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum for å gi 6-allyl-8p-(l-etyl-(3-N-metyl-3-karbetoksymetyl)aminopropyl-ureidokarbonyl-ergolin som en svak gul viskøs substans (30 mg). Massespekt. (Electrospray) = 524,3.
B. 6- allvl- 8p-( l- etvl-( 3- N- metvl- 3- karboksvmetvl") aminopropvl- ureidokarbonvl-ergolin, dvs., en forbindelse med følgende struktur:
Til en blanding av 6-allyl-8p-(l-etyl-(3-N-metyl-3-karbetoksymetyl)aminopropyl-ureidokarbonyl-ergolin (520 mg) i 10 ml aceton blir det tilsatt 15 ml 0,2 M fosfatbuffer (pH = omtrent 7) og 0,6 ml ChiroCLEC-BL (Altus Biologics, Cambridge, MA). Blandingen blir inkubert på en roterende risteinnretning ved omtrent 40°C over natt. Blandingen blir surgjort med 5 % vandig sitronsyre og ekstrahert med CHCI3-metanol. Det organiske ekstraktet blir tørket og løsningsmidlene ble fjernet i vakuum for å gi 6-allyl-8p-(l-etyl-(3-N-metyl-3-karboksymetyl)aminopropyl-ureidokarbonyl-ergolin.
C. 6- allyl- 8B-( l- etvl-( 3- N- metvl- 3- karbonvlmetvl") arninopropvl- ureidokarbonvl-ergolin- D- Phe- c( Cvs- Tvr- D- Trp- Lvs- Abu- Cvs)- Thr- NH2, dvs., forbindelse K
Til en løsning av 6-allyl-8p-(l-etyl-(3-N-metyl-3-karboksymetyl)aminopropyl-ureidokarbonyl-ergolin (50 mg) og D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys(FMOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2(100 mg, fremstilt ved fast-fase syntese), i 10 ml dimetylformid blir det tilsatt 200 mg EDC (l-[3-(dimetylamino)-propyl]-3-etylkarbodiimid-HCL), 100 mg HOAT (l-hydroksy-7-azabezotriazol) etterfulgt av 200 ul diisopropyletylamin og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natt. De flyktige stoffene ble fjernet i vakuum til tørrhet. Resten blir fordelt mellom kloroform-metanol og saltvann. Det organiske laget blir vasket med vandig NaHCCbog deretter tørket over MgSCu. Etter avdampning av løsningsmidlet blir det beskyttede produktet deretter behandlet med 5 % piperidin i DMF (10 ml) i 30 min. De flyktige forbindelsene ble fjernet i vakuum til et lite volum (omtrent 2 ml). Det blir renset ved anvendelse av VYDAC Cig HPLC og CH2CN/0,1 % vandig TFA for å gi renset, avbeskyttet produkt.
Eksempel L
A. H-Aepa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)rink amid MBHA harpiks
Beskyttet peptid-harpiks ble automatisk syntetisert på en Applied Biosystems (Foster City, CA) modell 433A peptidsyntetisator ved anvendelse av fluorenylmetyloksykarbonyl (Fmoc) kjemi. En ring Amid MBHA harpiks (Novabiochem., San Diego, CA) med substitusjon av 0,72 mmol/g ble anvendt. Fmoc aminosyrer (AnaApec, San Jose, CA) ble anvendt med følgende sidekjedebeskyttelse: Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)PH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-DTyr(tBu)-OH Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH og Fmoc-Abu-OH. Fmoc-Aepa-OH ble oppnådd fra Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL). Syntesen ble utført på en 0,25 mmol skala. Fmoc-gruppene ble fjernet ved behandling med 20 % piperidin i N-metylpyrrolidon (NMP) i 30 min. I hvert koblingstrinn ble Fmoc aminosyren (4 ekv., 1 mmol) først pre-aktivert i 2 ml løsning av 0,45 M 2-(l-H-benzotriazol-1 -yl)-1,1,2,3-tetrametyluronium-heksafluorfosfat/l -hydroksy-benzotriazol (HBTU/HOBT) i N,N-dimetylformamid (DMF). Denne aktiverte aminosyreesteren, 1 ml diisopropyletylamin (DIEA) og 1 ml NMP ble tilsatt til harpiksen. ABI 433A peptidsyntetisatoren ble programmert for å utføre følgende reaksjonssyklus: (1) vasking med NMP, (2) fjerning av Fmoc-beskyttelsesgruppen med 20 % piperidin i NMP i 30 min., (3) vasking med NMP, (4) kobling med pre- aktivert Fmoc aminosyre i 1 t. Harpiksen ble koblet suksessivt ifølge sekvensen. Etter at peptidkjeden var oppstilt ble Fmoc fjernet og fullstendig vasket ved anvendelse av DMF og diklormetan (DCM).
MBHA = 4-metylbenzylhydrylamin
Aepa=
B. Resulterende H-Aepa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink amid MBHA harpiks (0,188 mmol) ble blandet med forbindelse 7 (92 mg, 0,28 mmol, 1,5 ekv.), [7-azabenzotriazol-l-yloksytris(pyrrolidin)fosfonium-heksafluorfosfat] (PyAOP) (146 mg, 0,28 mmol, 1,5 ekv.) og l-hydroksy-7-azabenzotriazol (HOAT) (38 mg, 0,28 mmol, 1,5 ekv.) i 5 ml DCM. Blandingen ble ristet over natt. Harpiksen ble drenert og vasket suksessivt med DMF, metanol og DCM. Etter tørking i luft ble harpiksen behandlet med en blanding av TFA, H20 og triisopropylsilan (TIS (9,5 ml/0,85 ml/0,8 ml) i 2 t. Harpiksen ble filtrert ut og filtratet ble helt i 50 ml kald eter. Presipitatet ble samlet etter sentrifugering. Råproduktet ble løst opp i 100 ml 5 % AcOH vandig løsning, hvortil jodmetanolløsning ble dråpevis tilsatt helt til gul farge ble opprettholdt. Reaksjonsløsningen ble omrørt i ytterligere lt. 10 % Na2S203vannløsning ble tilsatt for å stoppe overskudd av jod. Råproduktet i løsningen ble deretter renset på preparativt HPLC-system med en kolonne (4 x 43 cm) av Cl8 DYNAMAX-100 A°(Varian, Walnut Creek, CA). Kolonnen ble eluert med en lineær gradient fra 80 % A og 20 % B til 55 % A og 45 % B i 50 min., hvor A var 0,1 % TFA i vann og B var 0,1 % TFA i acetonitril. Fraksjonene ble undersøkt ved en analytisk HPLC. De inneholdende rent produkt ble slått sammen og lyofilisert til tørrhet. Utbytte: 40 %. Renheten var 96,8 % basert på analytisk HPLC-analyse. MS (Electrospray): 1820,8 (i samsvar med beregnet molekylvekt å 1821,3).
Eksempel M
Eksempel M ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel L ved anvendelse av H-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink amid MBHA harpiks. Renheten til sluttproduktet var 97,9 % basert på analytisk HPLC-anaylse. MS (Electro Spray): 1652,1 (i samsvar med beregnet molekylvekt på 1652,03).
Eksempel N
Eksempel N ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel L ved anvendelse av H-Doc-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink amid MBHA harpiks. Renheten til sluttproduktet var 99,2 % basert på analytisk HPLC-analyse. MS (Electro Spray): 1797,1 (i samsvar med beregnet molekylvekt på 1797,19).
Fmoc-Doc-OH ble oppnådd fra Chem-Impex International, Inc. (Wood Dale, IL). Eksempel O
Eksempel O ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel L ved anvendelse av (6-N-propyl-8p-ergolinyl)metyltioeddiksyre og H-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink amid MBHA harpiks. Renheten til sluttproduktet var 97,4 % basert på analytisk HPLC-analyse. MS (Electro Spray): 1680,6 (i samsvar med beregnet molekylvekt på 1680,1).
Eksempel P
Eksempel P ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel L ved anvendelse av (6-N-propyl-8p-ergolinyl)metyltioeddiksyre og H-Aepa-Aepa-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink amid MBHA harpiks. Renheten til sluttproduktet var 99,9 % basert på analytisk HPLC-analyse. MS (Electro Spray): 1710,7 (i samsvar med beregnet molekylvekt på 1711,2).
Eksempel Q
Eksempel Q ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel L ved anvendelse av (6-N-propyl-8p-ergolinyl)metyltioeddiksyre og H-Aepa-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-(3-jod)Tyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rinkamid MBHA harpiks. Renheten til sluttproduktet var 99 % basert på analytisk HPLC-analyse. MS (Electro Spray): 1851,1 (i samsvar med beregnet molekylvekt på 1851,1).
Fmoc-(3-jod)-Tyr-OH ble oppnådd fra Advanced ChemTech (Louisville, KY).
(3-jod)Tyr =
Eksempel R
Eksempel R ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel L ved anvendelse av H-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink amid MBHA harpiks. Renheten til sluttproduktet var 98,3 % basert på analytisk HPLC-analyse. MS (Electro Spray): 1513,8 (i samsvar med beregnet molekylvekt på 1513,9).
Eksempel S
Eksempel S ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel L ved anvendelse av H-Aepa-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-(3-jod)Tyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink amid MBHA harpiks. Renheten til sluttproduktet var 85,7 % basert på analytisk HPLC-analyse. MS (Electro Spray): 1822,9 (i samsvar med beregnet molekylvekt på 1823,06).
Eksempel T
Eksempel T ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel L ved anvendelse av H-Doc-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink Amid MBHA harpiks. Renheten til sluttproduktet var 98,9 % basert på analytisk HPLC-analyse. MS (Electro Spray): 1489,6 (i samsvar med beregnet molekylvekt på 1489,84).
Eksempel U
Eksempel U ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel L ved anvendelse av H-Doc-DPhe-Cys(Trt)-(3-jod)Tyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink amid MBHA harpiks. MS (Electro Spray): 1629,8 (i samsvar med beregnet molekylvekt på 1629,7).
Eksempel V
Tittelforbindelsen ble syntetisert vesentlig ifølge prosedyren beskrevet i Eksempel L ved anvendelse av H-Doc-Doc-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink amid MBHA harpiks. Renheten til sluttproduktet var 99 % basert på analytisk HPLC-analyse. MS (Electro Spray): 1635,0 (i samsvar med beregnet molekylvekt på 1633).
Noen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha minst et asymmetrisk senter. Ytterligere asymmetriske sentre kan være tilstede på molekylet avhengig av naturen til de forskjellige substituentene på molekylet. Et slikt asymmetrisk senter vil produsere to optiske isomerer og det er antatt at alle slike optiske isomerer, som separerte, rene eller delvis rensede optiske isomerer, racemiske blandinger eller diastereomerblandinger derav, er inkludert innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan generelt bli isolert i form av deres farmasøytisk akseptable syreadisjonssalter, så som saltene oppnådd ved anvendelse av uorganiske og organiske syrer. Eksempler på slike syrer er saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, maleinsyre, ravsyre, D-vinsyre, L-vinsyre, malonsyre, metansulfonsyre og lignende. I tillegg kan visse forbindelser inneholdende en sur funksjon så som et karboksy bli isolert i form av deres uorganiske salt hvor mot-ionet kan bli valgt fra natrium, kalium, litium, kalsium, magnesium og lignende, samt fra organiske baser.
Farmasøytisk akseptable salter kan bli dannet ved å ta omtrent 1 ekvivalent av en forbindelse ifølge oppfinnelsen (f.eks., forbindelse C, nedenfor) og kontakting av denne med omtrent 1 ekvivalent eller mer av hensiktsmessig tilsvarende syre av saltet som er ønskelig. Opparbeiding og isolering av resulterende salt er velkjent for fagfolk innenfor dette området.
Forbindelser ifølge denne oppfinnelsen kan bli administrert ved oral, parenteral (f.eks., intramuskulær, intraperetoneal, intravenøs eller subkutan injeksjon, eller implantat), nasalt, vaginalt, rektalt, sublingualt eller topiske veier for administrering og kan bli formulert med farmasøytisk akseptable bærere for å gi doseringsformer hensiktsmessig for hver administreringsvei. Følgelig innbefatter foreliggende oppfinnelse innenfor dets ramme farmasøytiske sammensetninger som omfatter, som et aktivt ingrediens, minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Faste doseringsformer for oral administrering innbefatter kapsler, tabletter, piller, pulvere og granuler. I slike faste doseringsformer blir den aktive forbindelsen blandet sammen med minst én inert farmasøytisk akseptabel bærer så som sukrose, laktose eller stivelse. Slike doseringsformer kan også omfatte, som ved normal praksis, ytterligere forbindelser forskjellig fra slike inerte fortynningsmidler, f.eks., smøremidler så som magnesiumstearat. Når det gjelder kapsler, tabletter og piller kan doseringsformene også omfatte bufringsmidler. Tabletter og piller kan i tillegg bli fremstilt med enteriske belegg.
Flytende doseringsformer for oral administrering innbefatter farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper, eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vanligvis blir anvendt innenfor fagområdet, så som vann. Bortsett fra slike inerte fortynningsmidler kan sammensetningen også innbefatte adjuvans, så som fuktmidler, emulgeringsmidler og suspenderingsmidler, og søtningsstoffer, smaksstoffer og parfymeringsmidler.
Preparatene ifølge oppfinnelsen for parenteral administrering innbefatter sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eksempler på ikke-vandige løsningsmidler eller bærere er propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer, så som olivenolje og maisolje, gelatin og injiserbare organiske estere så som etyloleat. Slike doseringsformer kan også inneholde adjuvans så som konserveringsmidler, fuktmidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. De kan bli sterilisert ved f.eks. filtrering gjennom et bakterie-tilbakeholdende filter, ved inkorporering av steriliseringsmidler inn i sammensetningene, ved bestråling av sammensetningene, eller ved oppvarming av sammensetningene. De kan også bli fremstilt i form av sterile faste sammensetninger som kan bli oppløst i sterilt vann, eller et annet sterilt injiserbart medium rett før bruk.
Sammensetninger for rektal eller vaginal administrering er fortrinnsvis suppositorier som kan inneholde, i tillegg til den aktive forbindelsen, eksipienter som kakaosmør eller en suppositorievoks.
Sammensetninger for nasal eller sublingual administrering blir også fremstilt med standard eksipienter velkjente innenfor fagområdet.
Generelt kan en effektiv dosering av det aktive ingredienset i sammensetningen ifølge denne oppfinnelsen bli variert, men det er nødvendig at mengden av det aktive ingredienset er slik at en egnet doseringsform blir oppnådd. Den valgte doseringen avhenger av ønsket terapeutisk effekt, administreringsvek, og varighet av behandlingen, og dette hører inn under det som er kjent for fagfolk innenfor dette området. Generelt blir doseringsnivåer på mellom 0,0001-100 mg/kg kroppsvekt daglig administrert til mennesker og andre dyr, f.eks. pattedyr.
Et foretrukket doseringsområde er 0,01-10,0 mg/kg kroppsvekt daglig, som kan bli administrert som en enkeltdose eller delt inn i flere doser.
Somatostatinreseptorspesifisitet og selektivitetsanalyse
Spesifisiteten og selektiviteten til somatostatinanaloger anvendt for å syntetisere somatostatin-dopaminchimerer ble bestemt ved en radioligandbindingsanalyse på CHO-K1 celler stabilt transfektert med enhver av SSTR-subtypene, som følger.
De fullstendige kodende sekvensene til de genomiske fragmentene til SSTR 1, 2, 3 og 4 gener og en cDNA-klon for SSTR 5 ble subklonet inn i
pattedyrekspresjonsvektor pCMV (Life Technologies, Milano, Italia). Klonale cellelinjer som stabilt uttrykker SSTR 1-5 ble oppnådd ved transfeksjon inn i CHO-K1 celler (ATCC, Manassas, Va, USA) ved anvendelse av kalsiumfosfat kopresipiteringsmetoden (Davis L, et al., 1994 I: Basic methods in Molecular Biology, 2nd edition, Appleton & Lange, Norwalk, CT, USA: 611-646). Plasmidet pRSV-neo (ATCC) ble inkludert som en selekterbar markør. Klonale cellelinjer ble selektert i RPMI 1640 medium inneholdende 0,5 mg/ml G418 (Life Technologies, Milano, Italia) ringklonet og ekspandert i kultur.
Membraner for in vitro reseptorbindingsanalyser ble oppnådd ved homogenisering av CHO-K1 celler som uttrykker SSTR-subtyper i iskald 50 mM Tris-HCl og sentrifugering to ganger ved 39000 g (10 min.), med en intermediær suspensjon i frisk buffer. Sluttpellets ble resuspendert i 10 mM Tris-HCl for administrering. For SSTR 1, 3, 4 og 5 analyser, ble aliquoter av membranpreparater inkubert 90 min. ved 25°C med 0,05 nM [125I-Tyrl 1]SS-14 i 50 mM HEPES (pH 7,4) inneholdende 10 mg/ml BSA, 5 mM MgCl2, 200 KIU/ml Trasylol, 0,02 mg/ml bacitracin, og 0,02 mg/ml fenylmetylsonylfluorid. Det endelige analysevolumet var 0,3 ml. For SSTR 2 analysen ble 0,05 nM [<125>I]MK-678 anvendt som radioligand og inkuberingstiden var 90 min. ved 25°C. Inkubasjonene ble avsluttet ved hurtig filtrering gjennom GF/C-filteret (på forhånd nedsenket i 0,3 % polyetylenamin) ved anvendelse av en Brandel filtreringsmanifold. Hvert rør og hvert filter ble deretter vasket tre ganger med 5 ml aliquoter av iskald buffer. Spesifikk binding ble definert som total radioligand bundet minus det som var bundet i nærvær av 1000 nM SS-14 for SSTR 1, 3, 4 og 5, eller 1000 nM MK-678 for SSTR2.
Dopaminreseptorspesifisitet og selektivitetsanalyse
Spesifisitet og selektivitet for dopamin-2-reseptoren til dopaminanaloger anvendt for å syntetisere somatostatin-dopaminchimerer kan bli bestemt ved en radioligandbindingsanalyse som følger.
Rå membraner ble fremstilt ved homogenisering av frossent rottekorpusstriatum (Zivic Laboratories, Pittsburgh, PA) i 20 ml iskald 50 mM Tris-HCl med en Brinkman Polytron (innstilling 6, 15 sek.). Bufferen ble tilstt for å oppnp et sluttvolum på 40 ml, og homogenatet ble sentrifugert i en Sorval SS-34 rotor ved 39000 g i 10 min. ved 0-4°C. Den resulterende supernatanten ble dekantert og kastet. Pelletten ble rehomogenisert i iskald buffer, preinkubert ved 37°C i 10 min., fortynnet og sentrifugert som før. Den endelige pelletten ble resuspendert i buffer og oppbevart på is på en reseptorbindingsanalyse.
For analysering ble aliquoter av vaskede membranpreparater og testforbindelser
inkubert i 15 min. (37°C) med 0,25 nM [<3>HI]spiperon (16,5 Ci.mmol, New England Nuclear, Boston, MA) i 50 mM Tris HC1, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaC2, 1 mM MgC12. Det endelige analysevolumet var 1,0 ml. Inkubasjoner ble avsluttet ved hurtig filtrering gjennom GF/B-filtre for anvendelse av en Brandel filtreringsmanifold. Hvert rør og filter ble deretter vasket tre ganger med 5 ml aliquoter av iskald buffer. Spesifikk binding ble definert som total radioligand bundet minus det bundet i nærvær av 1000 nM (+) butaklamol.
Andre utførelsesformer
Det er underforstått at oppfinnelsen er heri blitt beskrevet i sammenheng med den detaljerte beskrivelsen derav og at foregående beskrivelse er ment å illustrere og ikke begrense rammen til oppfinnelsen, som er definert innenfor rammen av vedlagte krav. Andre aspekter, fordeler og modifikasjoner hører inn under kravene. Alle publiksjoner nevnt heri er herved inkorporert som referanse i sin helhet.

Claims (3)

1. Forebindelse, karakterisert ved at den har formelen (I)
hvor: R er H, Ci _4 alkyl, alkyl, alkenyl eller -CN; R <1> er H, Ci _6 alkyl eller arylalkyl; og n er et tall mellom 0 og 10; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er (6-N-propyl-8 p-erolinyl)metyltio eddiksyre; Etyl(6-N-propyl-8 p-ergolinyl)metyltio acetat; (6-N-metyl-8 p-ergolinyl)metyltio eddiksyre; eller Etyl(6-N-metyl-8 p-ergolinyl)metyltioacetat; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter trinnet av å behandle en forbindelse med formel
hvor: R er H, Ci _4 alkyl, alkyl, alkenyl eller -CN; med metansulfonylklorid i pyridin, og deretter med en forbindelse med formel HS(CH2 )n -C02 -R <1> , hvor R <!> er d_6 alkyl eller arylalkyl og n er et tall mellom 0 og 10, for å tilveiebringe en forbindelse ifølge krav 1 hvor R <1> er Ci _6 alkyl eller arylalkyl; og eventuelt hydrolysering av den resulterende forbindelsen ifølge formel
hvor R er H, Ci _4 alkyl, alkyl, alkenyl eller -CN; R <1> er Ci -6 alkyl eller arylalkyl; n er et tall mellom 0 og 10; for å tilveiebringe en forbindelse ifølge krav 1 hvor R <1> er H.
NO20111165A 2001-06-08 2011-08-26 Somatostatin-dopamin chimere analoger, samt fremgangsmåte for fremstilling av slike. NO338459B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29705901P 2001-06-08 2001-06-08
PCT/US2002/017859 WO2002100888A1 (en) 2001-06-08 2002-06-07 Somatostatin-dopamine chimeric analogs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20111165L true NO20111165L (no) 2004-01-28
NO338459B1 NO338459B1 (no) 2016-08-15

Family

ID=23144680

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035358A NO332042B1 (no) 2001-06-08 2003-12-02 Somatostatin-dopamin kimere analoger, farmasoytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom.
NO20111165A NO338459B1 (no) 2001-06-08 2011-08-26 Somatostatin-dopamin chimere analoger, samt fremgangsmåte for fremstilling av slike.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035358A NO332042B1 (no) 2001-06-08 2003-12-02 Somatostatin-dopamin kimere analoger, farmasoytiske sammensetninger omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av medikament for behandling av sykdom.

Country Status (25)

Country Link
US (4) US7579435B2 (no)
EP (2) EP2062914B1 (no)
JP (2) JP3996897B2 (no)
KR (3) KR100620435B1 (no)
CN (2) CN101481405A (no)
AR (1) AR037226A1 (no)
AT (1) ATE424414T1 (no)
AU (1) AU2002305845B2 (no)
BR (1) BR0210915A (no)
CA (1) CA2449634C (no)
CZ (1) CZ305160B6 (no)
DE (1) DE60231403D1 (no)
DK (2) DK1401863T3 (no)
ES (2) ES2325880T3 (no)
HK (1) HK1060360A1 (no)
HU (1) HUP0400245A3 (no)
IL (2) IL158922A0 (no)
MX (1) MXPA03011321A (no)
NO (2) NO332042B1 (no)
NZ (1) NZ530007A (no)
PL (1) PL216217B1 (no)
PT (2) PT1401863E (no)
RU (1) RU2277539C2 (no)
TW (1) TWI318214B (no)
WO (1) WO2002100888A1 (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003028527A2 (en) * 2001-09-21 2003-04-10 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Diagnostic or therapeutic somatostatin or bombesin analog conjugates and uses thereof
AU2008200694B2 (en) * 2003-04-11 2011-04-14 Ipsen Pharma S.A.S. Method of treating acromegaly, hyperprolactinemia, portal hypertension and gastrointestinal bleeding with somatostatin-dopamine chimeric analogs
RU2329273C2 (ru) * 2003-04-11 2008-07-20 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик С.А.С. Химерные аналоги лигандов соматостатиновых и допаминовых рецепторов, фармацевтические композиции на их основе и способы воздействия на рецепторы соматостатина и/или допамина
SG173223A1 (en) * 2003-04-22 2011-08-29 Ipsen Pharma Sas Peptide vectors
DE10325813B4 (de) * 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
JP2008539246A (ja) * 2005-04-28 2008-11-13 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ Ｉｂｄ治療のための新規化合物の使用
US9098855B2 (en) * 2006-05-23 2015-08-04 Intelligent Clearing Network, Inc. Intelligent clearing network
RU2464039C2 (ru) * 2008-05-14 2012-10-20 Ипсен Фарма С.А.С. Фармацевтические композиции конъюгатов соматостатин-дофамин
FR2949469A1 (fr) * 2009-08-25 2011-03-04 Sanofi Aventis Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011104627A1 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Ipsen Pharma S.A.S. Metabolites of dop2-d-lys(dop2)-cyclo[cys-tyr-d-trp-lys-abu-cys]-thr-nh2
BR112013027150A2 (pt) * 2011-04-21 2017-06-06 Theratechnologies Inc thera
KR101996700B1 (ko) 2011-12-23 2019-07-04 입센 메뉴팩츄링 아일랜드 리미티드 치료 펩티드의 합성 방법
US9620430B2 (en) 2012-01-23 2017-04-11 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Sawing underfill in packaging processes
TWI523863B (zh) * 2012-11-01 2016-03-01 艾普森藥品公司 體抑素－多巴胺嵌合體類似物
JP2016503402A (ja) 2012-11-01 2016-02-04 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエＩｐｓｅｎ Ｐｈａｒｍａ Ｓ．Ａ．Ｓ． ソマトスタチン類似体及びそのダイマー
US9096679B2 (en) 2012-12-03 2015-08-04 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and methods of production and use thereof
WO2014089088A1 (en) * 2012-12-03 2014-06-12 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and methods of production and use thereof
US20200157159A1 (en) 2013-04-16 2020-05-21 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Peptide compounds and compositions thereof
US10266579B2 (en) 2014-09-14 2019-04-23 Tel Hashomer Medical Research Infrastructure And Services Ltd. Synthetic somatostatin receptor ligands
JP6856532B2 (ja) 2015-01-20 2021-04-07 エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ エルゴリン化合物およびその使用
BR112017015510A2 (pt) 2015-01-20 2018-01-30 Xoc Pharmaceuticals Inc composto de fórmula estrutural (i), método de tratamento e/ou prevenção, método de agonização do receptor d2 em um indivíduo, método de antagonização do receptor d3 em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1d em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1a em um indivíduo, método de agonização seletiva do receptor 5-ht1d em vez do receptor 5-ht1b em um indivíduo, método de agonização seletiva do re-ceptor 5-ht2c em vez do receptor 5-ht2a ou 5-ht2b em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht2c em um indivíduo, método de fornecimento de atividade antagonista funcional no receptor 5-ht2b ou receptor 5-ht7, e, método de fornecimento de atividade antagonista funcional nos receptores adrenérgicos em um indivíduo
MX2019014272A (es) 2017-06-01 2020-12-11 Xoc Pharmaceuticals Inc Compuestos policiclicos y usos de los mismos.
WO2023225043A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-23 Kuleon Llc Tricyclic and tetracyclic serotonin receptor modulators and methods of making and using the same

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2619488A (en) * 1952-11-25 Method of preparing d
US2589978A (en) * 1952-03-18 Lysergyl and isolysergyl glycines
DE140044C (no)
NL128196C (no) * 1961-05-29
AT258479B (de) * 1961-05-29 1967-11-27 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen aus der Klasse des D-6-Methyl- (und -1,6-Dimethyl)-8-amino-methyl-ergolins I
US3966941A (en) 1970-09-23 1976-06-29 Spofa United Pharmaceutical Works Composition for preventing lactation or pregnancy in mammals and the method for using the same
US3901894A (en) 1974-06-06 1975-08-26 Lilly Co Eli 8-thiomethylergolines
US4291022A (en) 1975-03-11 1981-09-22 Sandoz Ltd. Organic compounds
HU172479B (hu) 1976-03-09 1978-09-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh soedinenij s ehrgolenovymi i
US4133782A (en) 1976-06-07 1979-01-09 The Salk Institute For Biological Studies Somatostatin analogs with dissociated biological activities
US4190575A (en) 1977-12-27 1980-02-26 American Home Products Corporation Polypeptides related to somatostatin
EP0000053B1 (en) 1977-06-08 1981-05-27 Merck & Co. Inc. Somatostatin analogs, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4357259A (en) 1977-08-01 1982-11-02 Northwestern University Method of incorporating water-soluble heat-sensitive therapeutic agents in albumin microspheres
US4211693A (en) 1977-09-20 1980-07-08 The Salk Institute For Biological Studies Peptides with para-substituted phenylalanine
LU78191A1 (de) 1977-09-28 1979-05-25 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von neuen cyclopeptiden
US4166182A (en) * 1978-02-08 1979-08-28 Eli Lilly And Company 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds
CA1107273A (en) 1978-05-19 1981-08-18 Chester A. Meyers Somatostatin analogs having a substituted tryptophyl residue in position eight
JPS5819669B2 (ja) 1978-10-28 1983-04-19 白井松新薬株式会社 新規生理活性ペプチド化合物及びその製造法
DD140044A1 (de) * 1978-11-08 1980-02-06 Guenter Losse Verfahren zur herstellung von lysergyl-enkephalin-derivaten
US4215039A (en) 1979-02-15 1980-07-29 American Home Products Corporation Somatostatin analogues
US4190648A (en) 1979-03-13 1980-02-26 Merck & Co., Inc. Peptides having somatostatin activity
US4316890A (en) 1979-03-16 1982-02-23 Ciba-Geigy Corporation Peptides and processes for the manufacture thereof
US4209426A (en) 1979-05-29 1980-06-24 American Home Products Corporation Polypeptides related to somatostatin
US4328214A (en) 1979-07-04 1982-05-04 Ciba-Geigy Corporation Cyclopeptides and pharmaceutical preparations thereof and also processes for their manufacture
US4235886A (en) 1979-10-31 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4310518A (en) 1979-10-31 1982-01-12 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
ATE2512T1 (de) 1979-11-27 1983-03-15 Sandoz Ag Polypeptide, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese polypeptide enthalten, und ihre verwendung.
US4369179A (en) 1979-12-14 1983-01-18 Ciba-Geigy Corporation Acylpeptides
DD155985A5 (de) 1979-12-21 1982-07-21 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung cyclischr octapeptide
US4282143A (en) 1980-06-13 1981-08-04 American Home Products Corporation Octapeptides lowering growth hormone
US4526892A (en) * 1981-03-03 1985-07-02 Farmitalia Carlo Erba, S.P.A. Dimethylaminoalkyl-3-(ergoline-8'βcarbonyl)-ureas
DK81082A (da) 1981-03-06 1982-09-07 Sandoz Ag Fremgangsmaade til fremstilling af polypeptider
US4360516A (en) 1981-04-13 1982-11-23 Merck & Co., Inc. Modified D-retro cyclic hexapeptide somatostatin analogs
GB2103603B (en) 1981-08-11 1985-04-11 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
GB2112382B (en) 1981-11-06 1985-03-06 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
EP0083305B1 (de) 1981-12-24 1985-07-10 Ciba-Geigy Ag Cyclische Octapeptide und pharmazeutische Präparate davon, sowie Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Anwendung
FR2522655B1 (fr) 1982-03-05 1987-03-06 Sanofi Sa Analogues de la somatostatine possedant une liaison du type hydrazide et medicaments en contenant
PH21123A (en) 1983-04-28 1987-07-27 Erba Farmitalia Ergoline derivatives
US4486415A (en) 1983-08-15 1984-12-04 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4485101A (en) 1983-10-11 1984-11-27 Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides
US4522813A (en) 1983-10-27 1985-06-11 Merck & Co., Inc. Cyclic hexapeptide somatostatin analogs
US4684620A (en) 1984-09-04 1987-08-04 Gibson-Stephens Neuropharmaceuticals, Inc. Cyclic polypeptides having mu-receptor specificity
HUT42101A (en) 1985-01-07 1987-06-29 Sandoz Ag Process for preparing stomatostatine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
US4725577A (en) 1985-04-25 1988-02-16 Administrators Of The Tulane Educational Fund Biologically active lysine containing octapeptides
US4650787A (en) 1985-04-25 1987-03-17 Schally Andrew Victor Biologically active octapeptides
US4585755A (en) 1985-04-29 1986-04-29 Merck & Co., Inc. Cyclic and bridged cyclic somatostatin analogs useful as local anti-inflammatory agents
US4904642A (en) 1985-09-12 1990-02-27 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
US4853371A (en) 1986-06-17 1989-08-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Therapeutic somatostatin analogs
HU906340D0 (en) 1986-10-13 1991-04-29 Sandoz Ag Synthesis in solid phase for producing peptonic alcohols
US4871717A (en) 1987-01-07 1989-10-03 Administrators Of The Tulane Educational Fund Peptides
DE3845000C2 (de) 1987-07-10 1998-11-19 Novartis Ag Anwendung von Octreotid zur Behandlung von Brustkrebs
EP0397779A1 (en) 1988-02-01 1990-11-22 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides with polar end groups
GB8813339D0 (en) 1988-06-06 1988-07-13 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
DK375789A (da) 1988-08-18 1990-02-19 Syntex Inc Peptidderivater
CA2012115C (en) 1989-03-15 2001-07-03 Biomeasure, Inc. Iodinated somatostatins
WO1990012811A1 (en) 1989-04-26 1990-11-01 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Linear somatostatin analogs
US5621133A (en) * 1989-05-31 1997-04-15 Deninno; Michael P. Dopamine agonists
HU203549B (en) 1989-06-27 1991-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet New stereoselektive hydrogenating process for producing dihydro-lisergol
DK0457888T3 (da) 1989-12-08 1996-08-12 Univ Tulane Octapeptidanaloger af somatostatin med threonin i 6-stillingen
US5411966A (en) 1990-01-15 1995-05-02 Schering Aktiengesellschaft 2, 13-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical agents
RU2074857C1 (ru) 1990-01-25 1997-03-10 Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. Способ получения производных эрголина
US5043341A (en) 1990-04-11 1991-08-27 Eli Lilly And Company N-(2-hydroxycyclopentyl)-1-isopropyl-6-methylergoline-8-carboxamides
IT1240643B (it) 1990-05-11 1993-12-17 Mediolanum Farmaceutici Spa Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano
AU8427291A (en) * 1990-07-10 1992-02-04 Neurogenetic Corporation Nucleic acid sequences encoding a human dopamine d1 receptor
HU207104B (en) 1991-01-25 1993-03-01 Biosignal Kutato Fejlesztoe Kf Process for producing new somatostatin analogs inhibiting tumour growth and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0658229A4 (en) 1992-08-20 1997-10-08 Ind Progress Inc PROCESS FOR PRODUCING PAPER UNDER ACIDAL ALKALINE CONDITIONS.
WO1994014806A1 (en) 1992-12-24 1994-07-07 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Serotoninergic ergoline derivatives
FR2699923B1 (fr) 1992-12-28 1995-03-17 Great Lakes Chemical France Copolymères d'esters gras insaturés, leur utilisation comme additif de viscosité et huile lubrifiante contenant lesdits copolymères.
BR9405664A (pt) 1993-01-21 1996-04-30 Univ Georgia Composto imunogenio processos para evitar a toxicose por festuca em um herbivoro para tratar a toxicose por festuca em um herbivoro anticorpo purificado lingagem de célula de hidridoma e anticorpo
MY147327A (en) 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
US6025193A (en) * 1996-03-15 2000-02-15 Allegheny University Of The Health Sciences Methods and compositions for diagnosis and treatment of pathological conditions related to abnormal dopamine receptor expression
US5925618A (en) * 1997-03-06 1999-07-20 American Cyanamid Company Peptides useful as somatostatin antagonists
GB9711043D0 (en) * 1997-05-29 1997-07-23 Ciba Geigy Ag Organic compounds
DE19832191A1 (de) 1998-07-17 2000-01-27 Knoell Hans Forschung Ev Neuartige Ergolinamin-Derivate und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
EP2062914A3 (en) 2009-08-05
ES2325880T3 (es) 2009-09-23
CA2449634C (en) 2011-08-02
PL216217B1 (pl) 2014-03-31
EP1401863A4 (en) 2006-04-26
KR100620435B1 (ko) 2006-09-12
HUP0400245A3 (en) 2012-09-28
KR100754917B1 (ko) 2007-09-04
US7579435B2 (en) 2009-08-25
US20100179304A1 (en) 2010-07-15
US7572883B2 (en) 2009-08-11
IL201310A (en) 2012-06-28
TWI318214B (en) 2009-12-11
JP3996897B2 (ja) 2007-10-24
CN101481405A (zh) 2009-07-15
KR20040004699A (ko) 2004-01-13
ATE424414T1 (de) 2009-03-15
DK2062914T3 (da) 2014-07-14
HUP0400245A2 (hu) 2004-08-30
RU2277539C2 (ru) 2006-06-10
BR0210915A (pt) 2004-06-08
CN1514843A (zh) 2004-07-21
NO332042B1 (no) 2012-06-11
NO20035358D0 (no) 2003-12-02
PT2062914E (pt) 2014-07-18
KR20050118740A (ko) 2005-12-19
JP4181203B2 (ja) 2008-11-12
DK1401863T3 (da) 2009-05-25
RU2004100109A (ru) 2005-06-27
DE60231403D1 (de) 2009-04-16
CZ305160B6 (cs) 2015-05-27
HK1060360A1 (en) 2004-08-06
IL158922A0 (en) 2004-05-12
NO338459B1 (no) 2016-08-15
ES2483722T3 (es) 2014-08-07
WO2002100888A1 (en) 2002-12-19
US20090275501A1 (en) 2009-11-05
JP2005503357A (ja) 2005-02-03
CA2449634A1 (en) 2002-12-19
EP1401863A1 (en) 2004-03-31
EP1401863B1 (en) 2009-03-04
US20060211607A1 (en) 2006-09-21
US8324386B2 (en) 2012-12-04
PL364457A1 (en) 2004-12-13
US20040209798A1 (en) 2004-10-21
PT1401863E (pt) 2009-07-23
KR20060090842A (ko) 2006-08-16
AU2002305845B2 (en) 2006-03-30
EP2062914A2 (en) 2009-05-27
KR100743212B1 (ko) 2007-07-26
AR037226A1 (es) 2004-11-03
NZ530007A (en) 2006-02-24
JP2007224033A (ja) 2007-09-06
CZ20033122A3 (cs) 2004-05-12
EP2062914B1 (en) 2014-05-07
US8178651B2 (en) 2012-05-15
MXPA03011321A (es) 2004-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20111165L (no) Somatostatin-dopamin chimere analoger
US8822442B2 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
AU2002305845A1 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
EP2914280B1 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
AU2006200769B2 (en) Somatostatin-dopamine chimeric analogs
AU2008200694A1 (en) Method of treating acromegaly, hyperprolactinemia, portal hypertension and gastrointestinal bleeding with somatostatin-dopamine chimeric analogs

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees