KR100620435B1 - 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 체내에서의 소마토스타틴 및 도파민 모두의 활성을 유지시키는 일련의 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체에 관한 것이다. 상기한 유사체를 예시하면, 6-n-프로필-8β-에르골리닐메틸티오아세틸-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2를 들 수 있다.
소마토스타틴, 도파민, 키메라, 유사체, 말단비대증, 조성물
Description
본 발명은 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체에 관한 것이다.
도파민(dopamine)은 파킨슨병 및 정신분열병 모두의 발병기전과 관련이 있는 카테콜아민(chatecholamine)계 신경 전달 물질이다(Graybiel 외, Adv. Neurol. 53, 17-29(1990); Goldstein 외, FASEB J. 6, 2413-2421(1992); Olanow 외, Annu Rev. Neurosci. 22, 123-144(1999). Egan 외, Curr. Opin. Neurobiol. 7, 701-707(1997)). 도파민 및 이와 관련된 분자들은 마우스 내에 몇몇 유형의 악성 종양의 증식을 억제한다고 알려져 있으며, 이 같은 활성을 통해 암세포의 증식 억제, 종양 면역성 자극 또는 악성 흑색종에서의 멜라닌 대사에 대한 효과 등에 다양하게 기여한다(Wick, M.M., J. Invest. Dermatol. 71, 163-164(1978); Wick, M.M., J. Natl. Cancer Inst. 63, 1465-1467(1979); Wick, M.M., Cancer Treat. Rep. 63, 991-997(1979); Wick, M.M., Cancer Res. 40, 1414-1418(1980); Wick, M.M., Cancer Treat. Rep. 65, 861-867(1981); Wick, M.M. & Mui, J. Natl. Cancer Inst. 66, 351-354(1981); Dasupta 외., J. Cancer Res. Clin. Oncol. 113, 363-368(1987); Basu 외, Endocrine 12, 237-241(2000); Basu 외, J. Neuroimmunol.
102, 113-124(2000)). 최근의 연구에서는 내피 세포 상에 D2 도파민 수용체가 존재함이 증명되었다(Ricci 외, J. Auton. Pharmacol., 14, 61-68(1994); Bacic 외, J. Neurochem. 57, 1774-1780(1991)). 최근에는, 도파민이 비독성 수준에서 혈관 투과 및 VPF/VEGF의 혈관 생성 활동을 선택적으로 강하게 억제한다고 보고되었다(Basu 외, Nat. Med. 7 (5), 569-574(2001)).
Brazeau et al.에 의해 발견된 14개의 펩타이드로 이루어진 소마토스타틴 (SS)은 뇌하수체, 췌장 및 위장관과 같은 조직에서의 다양한 분비 과정에 강력한 억제 효능을 가진 것으로 밝혀졌다. 또한, SS는 중추 신경계에서 신경 조절인자(neuromodulator)로서도 작용한다. 사실상 모두 억제제인 SS의 생물학적 효능은, 5개의 독특한 서브타입(SSTR1 내지 SSTR5)으로 특정화된 G 단백질과 결합된 수용체를 통해 발휘된다(Reubi JC 외, Cancer Res 47: 551-558, Reisine T 외, Endocrine Review 16: 427-442, Lamberts SW 외, Endocr Rev 12: 450-482, 4 Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157-198). 이들 5개의 서브타입은 내생 SS 리간드에 대해 유사한 친화성을 가지지만, 다양한 조직에서 다르게 분포되어 있다. 소마토스타틴은 5개의 독특한 수용체(SSTR) 서브타입에 상대적으로 높고 각 서브타입에 대해 동등한 친화성으로 결합한다.
이 SS는 SSTR1, SSTR2, SSTR4 및 SSTR5 서브타입을 통해 세포의 성장을 억제함으로써 세포의 증식을 통제한다는 것(Buscail L 외, 1995 Proc Natl Acad Sci USA 92: 1580-1584; Buscail L 외, 1994 Proc Natl Acad Sci USA 91: 2315-2319; Florio T 외, 1999 Mol Endocrinol 13: 24-37; Sharma K 외, 1999 Mol Endocrinol 13: 82-90), 또는 SSTR3 서브타입을 통해 세포 소멸(apoptosis)을 유도함으로써 세포의 증식을 통제한다는 것(Sharma K 외, 1996 Mol Endocrinol 10: 1688-1696)이 밝혀져 있다. SS 및 다양한 유사체는, 특이성 SS 수용체(SSTR's)(Patel YC, 1999 Front Neuroendocrinology 20: 157-198) 및 가능하게는 상이한 수용체후(postreceptor) 작용(Weckbecker G 외, Pharmacol Ther 60: 245-264; Bell GI, Reisine T 1993 Trends Neurosci 16: 34-38; Patel YC 외, Biochem Biophys Res Commun 198: 605-612; Law SF 외, Cell Signal 7:1 -8)을 통해 시험관 내 및 체내에서의 통상의 세포 증식과 종양성 세포 증식을 억제한다고 알려져 있다(Lamberts SW 외, Endocr Rev 12: 450-482). 또한, 다양한 SS 유사체 및 가변성 독특한 SSTR 서브타입이 통상의 인체 조직 및 인체의 종양성 조직(9)에서 발현한다는 것이 밝혀져 있다.
상이한 유형의 소마토스타틴 수용체 서브타입의 결합은 다양한 상태 및/또는 질병의 치료와 관련이 있다. 인슐린의 억제는 소마토스타틴 5형 수용체("SSTR-5") (Coy 외. 197: 366-371 (1993))에 의한 것인데 반해, ("SSTR2")(Raynor 외, Molecular Pharmacol. 43: 838 (1993) ; Lloyd 외, Am. J. Physiol. 268: G102 (1995)). 2형과 5형의 활성화는 성장 호르몬 억제, 구체적으로 GH 분비 아데노마(Acromegaly:말단비대증) 및 TSH 분비 아데노마와 관련된 것이다. 5형은 아니고 2형만 활성화하는 것은 프로락틴 분비 아데노마를 치료하는 것과 관련이 있다. 이외에, 소마토스타틴 수용체 서브타입의 활성화와 관련된 것으로는, 당뇨증, 혈관병증, 증식성 망막병증, 다운 현상 및 신장병증(dawn phenomenon and nephropathy)의 치료를 위한 인슐린 및/또는 글루카곤의 억제; 위산 분비의 억제, 구체적으로 소화성 궤양, 장피부루 및 췌장피부루(enterocutaneous and pancreaticocutaneous fistula), 과민성 대장 증후군, 덤핑 증후군, 수양성 설사 증상, AIDS 관련 설사, 화학요법 관련 설사, 급성 또는 만성 췌장염 및 위장관 호르몬 분비성 종양; 간암과 같은 암의 치료; 혈관 형성의 억제; 관절염과 같은 염증성 이상증의 치료; 망막병증; 동종이식 만성 거부증; 혈관성형; 이식 혈관 및 위장관 출혈 예방이 있다. 원하는 생물학적 반응에 대한 특정 소마토스타틴 수용체의 서브타입 또는 서브타입들에 대해 선별성이 있어서, 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있는 다른 수용체 서브타입과의 상호작용을 줄일 수 있는 유사체를 갖는 것이 바람직하다.
소마토스타틴(SS) 및 그의 수용체들(SSTR1 내지 SSTR5)은 인간의 소포곁 C 세포 및 속질 갑상선암(MTC: medullary thyroid carcinoma)에서 발현된다. MTC는 몇몇의 기타 펩타이드를 비롯하여 칼시토닌(CT: calcitonin), 소마토스타틴을 생성하는 갑상선의 소포곁 C 세포에서 발생하는 종양이다(Moreau JP 외, Metabolism 45(8 Suppl 1): 24-26). 최근에는, Mato 등이 SS 및 SSTR이 인간의 MTC 내에서 발현한다는 것을 밝혔다(Mato E 외, J Clin Endocrinol Metab 83: 2417-2420). SS 및 그의 유사체는 플라즈마 CT 수준의 감소 및 MTC 환자들의 증상 개선을 유도한다고 보고되어 있다. 그러나, 지금까지 암 세포에 대한 SS 및 그의 유사체의 항증식 활성이 명백하게 증명된 바 없다(Mahler C 외, Clin Endocrinol 33: 261-9; Lupoli G 외, Cancer 78: 1114-8; Smid WM 외, Neth J Med 40: 240-243). 따라서, MTC 세 포 성장에 대해 선택적인 SSTR 서브타입 유사체의 개발 및 평가를 통해, 임상적으로 적용하는 경우에 있어서의 유용한 수단을 제공할 수 있다. 아직까지는, MTC 세포 성장 조절에 있어서의 특정 SSTR 서브타입과 관련된 자료가 전무한 것으로 나타나 있다.
본 발명은 천연 소마토스타틴 및 도파민 유사체 단독에 비하여 향상된 생물학적 활성을 나타내는 것 등을 포함하여, 소마토스타틴 및 도파민 모두의 체내 활성을 유지하는 소마토스타틴-도파민 키메라 유사체 및 그의 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태는 하기 식 (I)의 도파민-소마토스타틴 키메라(chimer) 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염에 관한 것이다:
(상기 식 (I)에서,
상기 X는 H, Cl, Br, I, F, -CN 또는 C1-5의 알킬이고;
상기 R1은 H, C1-4의 알킬, 알릴, 알케닐 또는 -CN이고;
상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 H이거나 또는 부재하되, 상기 R2 및 R3가 부재하는 경우에는 이들이 결합한 탄소 원자들 간에 이중 결합이 존재하고;
상기 R4는 H 또는 -CH3이고;
상기 Y는 -O-, -C(O)-, -S-, -S-(CH2)s-C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R5)-C(O)- 또는 -N(R6)-이고;
상기 R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-5의 알킬이고;
상기 R6는 H 또는 C1-5의 알킬이고;
상기 m은 0 또는 1이고;
상기 n은 0 내지 10이고;
상기 Y가 -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -O- 또는 -N(R6)-인 경우에, 상기 L은 -(CH2)p-C(O)-이고;
상기 Y가 -N(R6)-, -O- 또는 -S-인 경우에, 상기 L은 -C(O)-(CR7R8)q-C(O)-이고;
상기 Y가 -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -S-(CH2)s-C(O)- 또는 -N(R5)-C(O)-인 경우에, 상기 L은 -(Doc)t-이고;
상기 p는 1 내지 10이고;
상기 q는 2 내지 4이고;
상기 s는 1 내지 10이고;
상기 t는 1 내지 10이고;
상기 z는 소마토스타틴 유사체임).
본 발명의 다른 양태는 하기 식 (Ⅱ)의 도파민-소마토스타틴 키메라 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염에 관한 것이다:
(상기 식 (Ⅱ)에서,
상기 X는 H, Cl, Br, I, F, -CN 또는 C1-5의 알킬이고;
상기 R1은 C1-4의 알킬, H, 알릴, 알케닐 또는 -CN이고;
상기 R2 및 R3는 각각 독립적으로 H이거나 또는 부재하되, 상기 R2 및 R3가 부재하는 경우에는 이들이 결합한 탄소 원자들 간에 이중 결합이 존재하고;
상기 R4는 H 또는 -CH3이고;
상기 R5는 C1-5의 알킬기 또는 식 -(CH2)rN(CH3)q의 기이고;
상기 Y는 -O-, -C(O)-, -S-, -SC(O)-, -OC(O)-, -N(R6)-C(O)-, -N(R7)- 또는 -N(R8)-(CH2)s-C(O)-이고;
상기 R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-5의 알킬이고;
상기 Y가 -S-, -O- 또는 -N(R7)-인 경우에, 상기 L은 -(CH2)p-C(O)-이고;
상기 Y가 -N(R7)-, -O- 또는 -S-인 경우에, 상기 L은 -C(O)-(CR9R10)q-C(O)-이고;
상기 Y가 -C(O)-, SC(O)-, -OC(O)-, -N(R8)-(CH2)s-C(O)- 또는 -N(R6)-C(O)-인 경우에, 상기 L은 -(Doc)t-이고;
상기 m은 0 또는 1이고;
상기 n은 2 내지 10이고;
상기 r은 1 내지 8이고;
상기 q는 2 내지 4이고;
상기 p는 1 내지 10이고;
상기 s는 1 내지 10이고;
상기 t는 1 내지 10이고;
상기 z는 소마토스타틴 유사체임).
본 발명의 일 구현예는 하기 식에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염이다:
본 발명의 다른 구현예에서는, 하기 식에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허 용 가능한 그들의 염을 제공한다:
본 발명의 일 구현예는 도파민 수용체 작용제 효능의 유발이 필요한 대상에서 도파민 수용체 작용제 효능을 유발하는 방법으로서, 상기 대상에게 식 (Ⅰ) 또는 식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 양태의 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 특히 본 명세서에 기재된 화합물에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 소마토스타틴 수용체 작용제 효능의 유발이 필요한 대상에서 소마토스타틴 수용체 작용제 효능을 유발하는 방법으로서, 상기 대상에게 식 (Ⅰ) 또는 식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 양태의 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 특히 본 명세서에 기재된 화합물에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예는 도파민 수용체 작용제 효능 및 소마토스타틴 수용체 작용제 효능을 모두 유발해야 할 필요가 있는 대상에서 상기 효능을 동시에 유발하는 방법으로서, 상기 대상에게 식 (Ⅰ) 또는 식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관 한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 식 (Ⅰ) 또는 식 (Ⅱ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 양태의 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 특히 본 명세서에 기재된 화합물에서 선택된다.
본 발명의 다른 양태는 대상의 질병 또는 증상의 치료 방법으로서, 상기 방법은 대상에게 치료에 유효량의 식 (Ⅰ) 또는 식 (Ⅱ)의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질병이 폐암, 신경교종, 거식증, 갑상선 기능저하증, 고알도스테론혈증, 헬리코박터 파일로리(H. pylori) 증식, 말단비대증, 재협착증, 크론병(Crohn's disease), 전신피부경화증, 외부 및 내부의 췌장 가성낭종 및 복수(external and internal pancreatic pseudocysts and ascites), VIP종, 네시도블라스토시스(nesidoblastosis), 고인슐린증, 가스트린종, 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison Syndrome), 설사, AIDS 관련 설사, 화학요법 관련 설사, 피부경화증, 과민성 대장 증후군, 췌장염, 소장폐쇄증, 위식도 역류, 십이지장위 역류(duodenogastric reflux), 쿠싱 증후군(Cushing's Syndrome), 고나도트로피노마(gonadotropinoma), 부갑상선 기능항진증, 그레이브스병(Graves' Disease), 당뇨병성 신경병증, 파제트병(Paget's Disease), 다낭난소병, 갑상선암, 간종(hepatome), 백혈병, 수막종, 암 악액질(cancer cachexia), 기립성 저혈압, 식후성 저혈압, 공황 발작, GH 분비 아데노마, 말단비대증, TSH 분비 아데노마, 프로락틴 분비 아데노마, 인슐린종, 글루 카곤종, 당뇨증, 고지혈증, 인슐린 불감증, X 증후군(Syndrome X), 혈관병증, 증식성 망막병증, 다운 현상, 신장병증, 위산 분비의 억제, 소화성 궤양, 장피부루, 췌장피부루, 덤핑 증후군, 수양성 설사 증상, 췌장염, 위장관 호르몬 분비성 종양, 혈관 형성, 관절염, 동종이식 거부증, 이식 혈관 출혈, 문맥 고혈압, 위장관 출혈, 비만증 및 아편양제제(opioid) 과량 복용으로 이루어진 목록에서 선택되는 방법에 관한 것이다. 본 양태의 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 특히 본 명세서에 기재된 상기 화합물들 중에서 선택된다. 본 발명의 양태의 더욱 바람직한 구현예에서는, 상기 질병 또는 증상이 말단비대증이다.
특히, 상기한 각 방법의 바람직한 구현예에서는, 상기 화합물이 화합물 A 내지 화합물 K로 이루어진 화합물 목록 또는 "소마토스타틴-도파민 키메라"라는 제목으로 이하에 기재된 실시예 L 내지 실시예 V로 이루어진 화합물 목록 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기한 식 (Ⅰ) 또는 식 (Ⅱ)에 따른 도파민 작용제에 관한 것으로, 상기 소마토스타틴 유사체 "z"는 -H, -OH, (C1-C6)알콕시, 아릴알콕시, (예를 들면, 벤질, 치환된 벤질 등), -NH2, -NR9R10(상기 식에서, 상기 R9 및 R10은 상기 식 (Ⅱ)에서 정의한 바와 같음)을 포함하는 모이어티(moiety)로 대체된다. 본 양태의 바람직한 구현예에서, 상기 도파민 작용제는 본 명세서에 기재된 도파민-소마토스타틴 키메라 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염의 도파민 모이어티 성분들에서 선택된다. 본 양태의 가장 바람직한 구현예에서, 상기 도파 민 작용제는 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염이다:
동 기술분야의 당업자들이라면 본 명세서의 상세한 설명을 바탕으로 본 발명의 가장 완전한 정도로 이용할 수 있다고 여겨진다. 하기의 구현예들은 본 발명을 상세하게 설명할 뿐, 본 발명이 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 명세서에 사용된 모든 과학 용어 및 기술 용어들을 별도로 정의하지 않은 경우에는, 이들은 본 발명이 속한 동 기술분야의 당업자들이 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 아울러, 본 명세서에 인용되고 있는 공보, 특허 출원서, 특허 및 기타 참조 문헌은 그의 각 전문이 본 명세서의 내용으로 병합된다.
다양한 소마토스타틴 수용체(SSTR's)가 분리되어 있으며, 이를 예시하면 SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3, SSTR-4 및 SSTR-5를 들 수 있다. 그러므로, 소마토스타틴 작용제는 SSTR-1 작용제, SSTR-2 작용제, SSTR-3 작용제, SSTR-4 작용제 및 SSTR-5 작용제 중에 하나 이상일 수 있다. 가령, 소마토스타틴 2형 수용체 작용제(즉, SSTR-2 작용제)란, SSTR-2에 대하여 높은 결합 친화성(예를 들면, 100 nM 미만의, 또는 바람직하게는 10 nM 미만의, 또는 더욱 바람직하게는 1 nM 미만의 Ki)을 갖는 화합물을 의미한다(예를 들면, 하기한 수용체 결합 분석에 의해 정의됨). 또한, 예를 들어, 소마토스타틴 2형 수용체의 선택적 작용제란, 임의의 다른 소마토스타틴 수용체에 비해 SSTR-2에 대해 더욱 높은 결합 친화성(즉, 더 낮은 값의 Ki)을 갖는 소마토스타틴 2형 수용체 작용제를 의미한다.
일 구현예에서, 이 SSTR-2 작용제는 SSTR-2의 선택적 작용제이기도 하다. 본 발명에서 이용할 수 있는 SSTR-2를 예시하면, 하기와 같다:
D-Nal-사이클로[Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys]-Thr-NH2;
사이클로[Tic-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Phe];
4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐아세틸-D-Phe-사이클로(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2; 및
4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진-2-에탄설포닐-D-Phe-사이클로(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2.
또한, 소마토스타틴 작용제의 예는 이하의 공보에서 구체적으로 언급된 식 등으로 포괄되며, 하기할 공보는 참조문헌으로서 그 전문이 본 명세서의 내용에 병합된다:
유럽 출원 제P5 164 EU호 (발명자: G. Keri);
Van Binst, G. et al. Peptide Research 5:8 (1992);
Horvath, A. et al. Abstract, "Conformations of Somatostatin Analogs Having Antitumor Activity", 22nd European peptide Symposium, September 13-19,1992, Interlaken, Switzerland;
PCT 국제 공보 WO 91/09056(1991);
유럽 출원 제0 363 589 A2호(1990);
미국 특허 제4,904,642호(1990);
미국 특허 제4,871,717호(1989);
미국 특허 제4,853,371호(1989);
미국 특허 제4,725,577호(1988);
미국 특허 제4,684,620호(1987);
미국 특허 제4,650,787호(1987);
미국 특허 제4,603,120호(1986);
미국 특허 제4,585,755호(1986);
유럽 출원 제0 203 031 A2호(1986);
미국 특허 제4,522,813호(1985);
미국 특허 제4,486,415호(1984);
미국 특허 제4,485,101호(1984);
미국 특허 제4,435,385호(1984);
미국 특허 제4,395,403호(1983);
미국 특허 제4,369,179호(1983);
미국 특허 제4,360,516호(1982);
미국 특허 제4,358,439호(1982);
미국 특허 제4,328,214호(1982);
미국 특허 제4,316,890호(1982);
미국 특허 제4,310,518호(1982);
미국 특허 제4,291,022호(1981);
미국 특허 제4,238,481호(1980);
미국 특허 제4,235,886호(1980);
미국 특허 제4,224,199호(1980);
미국 특허 제4,211,693호(1980);
미국 특허 제4,190,648호(1980);
미국 특허 제4,146,612호(1979);
미국 특허 제4,133,782호(1979);
미국 특허 제5,506,339호(1996);
미국 특허 제4,261,885호(1981);
미국 특허 제4,728,638호(1988);
미국 특허 제4,282,143호(1981);
미국 특허 제4,215,039호(1980);
미국 특허 제4,209,426호(1980);
미국 특허 제4,190,575호(1980);
유럽 특허 제0 389 180호(1990);
유럽 출원 제0 505 680호(1982);
유럽 출원 제0 083 305호(1982);
유럽 출원 제0 030 920호(1980);
PCT 국제 공보 WO 88/05052(1988);
PCT 국제 공보 WO 90/12811(1990);
PCT 국제 공보 WO 97/01579(1997);
PCT 국제 공보 WO 91/18016(1991);
영국 출원 제GB 2,095,261호(1981); 및
프랑스 출원 제FR 2,522,655호(1983).
본 명세서에 기재된 모든 소마토스타틴 작용제에서, 각각의 아미노산 잔기는 구조식 -NH-C(R)H-CO-로 표시되며, 상기 구조식에서 R은 측쇄(예를 들어, Ala에서의 CH3)이다. 아미노산 잔기 사이의 선은 아미노산을 결합시키는 펩타이드 결합을 나타낸다. 또한, 상기 아미노산 잔기가 광활성이 있는 경우에, D-형이라 명시하지 않는다면 이 아미노산은 L-형 배치로 간주한다. 표시를 명확하게 하기 위해, Cys 잔기 중 두 개의 유리 티올기(free thiol) 간에 존재하는 디설파이드 결합(예를 들면, 디설파이드 브릿지(bridge))은 나타내지 않는다. 범용 아미노산을 나타내는 약어는 IUPAC-IUB 권고에 따라 표기한다.
소마토스타틴 작용제의 합성
펩타이드 소마토스타틴 작용제의 합성 방법은 공지되어 있으며, 동 기술 분야의 당업자들이라면 이들 방법에 따라 합성할 수 있다. 예를 들면, Fmoc 화학의 표준 고상 프로토콜을 사용하여 Rink 아미드 MBHA 수지(4-(2',4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시아세트아미도-노르류실(norleucyl)-MBHA 수지)에서 펩타이드를 합성한다. 이어서, N-말단에 유리 아미노산기를 갖는 이 펩타이드-수지를 도파민 모이어티를 함유하는 해당 화합물로 처리한다. 그리고, TFA/물/트리이소프로필실란(TIS) 혼합물을 이용하여, 수지에서 최종 생성물을 분리한다.
예를 들어, H-D-Phe-Phe-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-NH2의 합성은 유럽 특허 출원 0 395 417 A1호의 실시예 1에서 명세된 프로토콜에 따라 수행할 수 있다. 또한 예를 들어, 치환된 N-말단을 갖는 소마토스타틴 작용제의 합성은, PCT 국제 공보 제WO 88/02756호, PCT 국제 공보 제WO 94/04752호 및/또는 유럽 특허 출원 제0 329 295호에 명시된 프로토콜에 따라 수행할 수 있다.
펩타이드는 MeOH/물 내에서 요오드 용액을 사용하여 고리화할 수 있고, 아세토니트릴-0.1% TFA/물-0.1% TFA 완충액을 이용하여 C18 역상 HPLC(high performance liquid chromatography)에서 정제할 수 있다. 펩타이드의 균일성은 HPCL 및 질량 분광기(mass spectrometry)를 이용하여 분석하였고, 각각의 펩타이드에 있어서 >95%인 것으로 나타났다.
임의의 비범용 아미노산은 하기의 판매자를 통해 구입하였다. Fmoc-Doc-OH 및 Fmoc-AEPA는 Chem-Impex International, Inc.(미국, IL, Wood Dale 소재)에서 구입하였다. Fmoc-Caeg(Bhoc)-OH는 PerSeptive Biosystems(미국, MA, Framingham 소재)에서 구입하였다. Bhoc는 벤즈하이드릴옥시카보닐기를 나타낸다.
도파민 작용제의 합성
도파민 작용제의 합성 방법 역시 공지되어 있으며, 동 기술 분야의 당업자들이라면 이들 방법에 따라 합성할 수 있다. 아울러, 합성 과정은 하기의 반응 도식 및 실시예에서와 같다.
소마토스타틴-도파민 키메라의 합성
상기한 소마토스타틴-도파민 키메라는 하기의 반응 도식 및 실시예에 따라 합성될 수 있다. 각각 도식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ에 나타낸 개시 물질 및 화합물 (Ⅰ), 화합물 (Ⅱ) 및 화합물 (Ⅲ)로 표시되는 중간체는 상업적으로 입수 가능하며, 또는 하기 문헌에 따라 제조할 수 있다: Pharmazie 39, 537(1984); collect Czech. Chem. Commun. 33, 577(1966); Helv. Chim. Acta 32, 1947(1949); 미국 특허 제5,097,031호; 미국 특허 제3,901,894호; 유럽 특허 0003667; 미국 특허 제4,526,892호. 동 기술 분야의 당업자들이라면 상기한 문헌에 따라 펩타이드를 합성할 수 있으며, 임의의 경우라도 상기 문헌의 내용을 쉽게 적용할 수 있다. 예를 들면, Stewart 외, Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical, 2nd Ed. , 1984; G.A. Grant; Synthetic peptide. WH., Freenand Co., New York, 1992; M. Bodenszky A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis. Spring Venlag. N.Y. 1984를 참조한다.
화합물
A
의 제조:
화합물 8(3 당량)을 DMF 내에 H-(Doc)3-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D- Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지(1 당량), HBTU(2.9 당량), HOBt(3.0 당량) 및 DIEA(6 당량)과 혼합한다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 상기 수지는 DMF 및 DCM으로 세척하고, 감압 하에 건조시킨다. 이 건조 수지를 실온에서 1시간 동안 TFA/TIS/물(92/5/3, v/v)로 처리한다. 상기 용액을 여과하여 농축시킨다. 농축 용액에 찬 에테르를 첨가한다. 침전물을 채취하여 물-메탄올 용매계에 용해한다. 상기 용액이 갈색을 나타낼 때까지, 상기 용액에 메탄올 내 요오드 용액을 첨가한다. 이어서, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 방치한다. 이 용액이 갈색을 띄지 않을 때까지, 상기 용액에 Na2S2O3 수용액을 첨가한다. C18 역상 HPLC를 이용하여 선형 구배의 완충액 A(물 내에 1%의 TFA)/ 완충액 B(CH3CN 내에 1%의 TFA)를 용출하면서 그 결과 용액을 정제한다. 상기의 분획물을 HPLC 분석으로 확인하였다. 소기의 순수 화합물을 함유하는 분획물을 모아 동결 건조하였다. 전자분사원(electrospray source)이 장착된 MS(mass spectrometry)를 이용하여, 상기 화합물의 분자량을 측정하였다.
화합물
B
의 제조:
R1이 n-프로필(1.5 당량)인 화합물 12를 DMF 내에 H-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu) Rink 아미드 MBHA 수지(1 당량) 및 DIEA(2 당량)과 혼합한다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 상기 수지는 DMF 및 DCM으로 세척하고, 감압 하에 건조시킨다. 이 건조 수지를 실온에서 1시간 동안 TFA/TIS/물(92/5/3, v/v)로 처리한다. 상기 용액을 여과하여 농축시킨다. 농축 용액에 찬 에테르를 첨가한다. 침전물을 채취하여 물-메탄올 용매계에 용해한다. 상기 용액이 갈색을 나타낼 때까지, 상기 용액에 메탄올 내 요오드 용액을 첨가한다. 이어서, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 방치한다. 이 용액이 갈색을 띄지 않을 때까지, 상기 용액에 Na2S2O3 수용액을 첨가한다. C18 역상 HPLC를 이용하여 선형 구배의 완충액 A(물 내에 1%의 TFA)/ 완충액 B(CH3CN 내에 1%의 TFA)를 용출하면서 그 결과 용액을 정제한다. 상기의 분획물을 HPLC 분석으로 확인하였다. 소기의 순수 화합물을 함유하는 분획물을 모아 동결 건조하였다. 전자분사원이 장착된 MS를 이용하여, 상기 화합물의 분자량을 측정하였다.
화합물
C
의 제조:
R1이 n-프로필(1.5 당량)인 화합물 11을 DMF 내에 H-AEPA-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu) Rink 아미드 MBHA 수지(1 당량) 및 DIEA(2 당량)과 혼합한다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 상기 수지는 DMF 및 DCM으로 세척하고, 감압 하에 건조시킨다. 이 건조 수지를 실온에서 1시간 동안 TFA/TIS/물(92/5/3, v/v)로 처리한다. 상기 용액을 여과하여 농축시킨다. 농축 용액에 찬 에테르를 첨가한다. 침전물을 채취하여 물-메탄올 용매계에 용해한다. 상기 용액이 갈색을 나타낼 때까지, 상기 용액에 메탄올 내 요오드 용액을 첨가한다. 이어서, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 방치한다. 이 용액이 갈색을 띄지 않을 때까지, 상기 용액에 Na2S2O3 수용액을 첨가한다. C18 역상 HPLC를 이용하여 선형 구배의 완충액 A(물 내에 1%의 TFA)/ 완충액 B(CH3CN 내에 1%의 TFA)를 용출하면서 그 결과 용액을 정제한다. 상기의 분획물을 HPLC 분석으로 확인하였다. 소기의 순수 화합물을 함유하는 분획물을 모아 동결 건조하였다. 전자분사원이 장착된 MS를 이용하여, 상기 화합물의 분자량을 측정하였다.
화합물
D
의 제조:
화합물 25(3 당량)을 DMF 내에 H-Doc-D-Phe-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Acm)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지(1 당량), HBTU(2.9 당량), HOBt(3.0 당량) 및 DIEA(6 당량)과 혼합한다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 상기 수지는 DMF 및 DCM으로 세척하고, 감압 하에 건조시킨다. 이 건조 수지를 실온에서 1시간 동안 TFA/TIS/물(92/5/3, v/v)로 처리한다. 상기 용액을 여과하여 농축시킨다. 농축 용액에 찬 에테르를 첨가한다. 침전물을 채취하여 물-메탄올 용매계에 용해한다. 상기 용액이 갈색을 나타낼 때까지, 상기 용액에 메탄올 내 요오드 용액을 첨가한다. 이어서, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 방 치한다. 이 용액이 갈색을 띄지 않을 때까지, 상기 용액에 Na2S2O3 수용액을 첨가한다. C18 역상 HPLC를 이용하여 선형 구배의 완충액 A(물 내에 1%의 TFA)/ 완충액 B(CH3CN 내에 1%의 TFA)를 용출하면서 그 결과 용액을 정제한다. 상기의 분획물을 HPLC 분석으로 확인하였다. 소기의 순수 화합물을 함유하는 분획물을 모아 동결 건조하였다. 전자분사원이 장착된 MS를 이용하여, 상기 화합물의 분자량을 측정하였다.
화합물
E
의 제조:
화합물 26(3 당량)을 DMF 내에 H-(D-Ser(tBu))5-Lys(Boc)-D-Tyr(tBu)-D-Tyr(tBu)-Cys(Acm)-Tyr(tBu)-D-Trp(Boc)-Val-Cys(Acm)-Trp(Boc)-Rink 아미드 MBHA 수지(1 당량), HBTU(2.9 당량), HOBt(3.0 당량) 및 DIEA(6 당량)과 혼합한다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 상기 수지는 DMF 및 DCM으로 세척하고, 감압 하에 건조시킨다. 이 건조 수지를 실온에서 1시간 동안 TFA/TIS/물(92/5/3, v/v)로 처리한다. 상기 용액을 여과하여 농축시킨다. 농축 용액에 찬 에테르를 첨가한다. 침전물을 채취하여 물-메탄올 용매계에 용해한다. 상기 용액이 갈색을 나타낼 때까지, 상기 용액에 메탄올 내 요오드 용액을 첨가한다. 이어서, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 방치한다. 이 용액이 갈색을 띄지 않을 때까지, 상기 용액에 Na2S2O3 수용액을 첨가한다. C18 역상 HPLC를 이용하여 선형 구배의 완충액 A(물 내에 1%의 TFA)/ 완충액 B(CH3CN 내에 1%의 TFA)를 용출하면서 그 결과 용액을 정제한다. 상기의 분획물을 HPLC 분석으로 확인하였다. 소기의 순수 화합물을 함유하는 분획물을 모아 동결 건조하였다. 전자분사원이 장착된 MS를 이용하여, 상기 화합물의 분자량을 측정하였다.
화합물
F
의 제조:
에틸-[6-메틸-8β-에르골리닐메틸]티오아세테이트
10 ㎖의 피리딘 내의 디하이드로라이세르골(dihydrolysergol)(240 ㎎)에 250 ㎕의 메탄설포릴 클로라이드를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 100 ㎖의 물에 넣고, 클로로포름(2×20 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공 건조하여 140 ㎎의 담갈색 고체를 얻었다. 그리고, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3를 이용하여 염기화한 뒤, 수용액으로 추출하여 100 ㎎의 다른 생성물을 얻었다. 총 240 ㎎. 질량 분석(전자분사) 335.2.
3㎖의 디메틸포름아미드 내에 D-6-메틸-8β-메실옥시메틸-에르골린(140 ng)에 K2CO3(150 ㎎) 분말을 첨가한 뒤, 150 ㎕의 에틸-2-머캅토아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소 분위기 하의 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 건조하고, 그 잔존물을 클로로포름 및 물 사이에 분리시켰다. 이어서, 상기 유 기층을 (MgSO4)로 건조하여 용매를 증발시킨 뒤, 전개 용매로서 클로로포름/메탄올(9:1)을 사용하여 제조 실리카겔 박막 크로마토그래피를 수행하였다. 적절한 부분으로 분리한 다음, 클로로포름-메탄올로 추출하고, 진공 건조하여 용매를 제거하였다. 이로써, 담황색의 고체를 수득하였다. 100 ㎎ 질량 분석(전자분사) 359.2.
화합물
G
의 제조:
6-메틸-8β-에르골리닐메틸티오아세틸-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH
2
6-메틸-8β-에르골리닐메틸티오아세틸산(도식 I, 화합물 7)(50 ㎎) 및 10 ㎖의 디메틸포름아미드 내에 Fmoc-화학을 이용한 고상 합성에 의해 제조된 D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2(100 ㎎)에 200 ㎎의 EDC(1-[3-(디메틸아미노)-프로필]-3-에틸카르보디이미드-HCL), 100 ㎎의 HOAT(1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸)을 첨가하고, 이어서 200 ㎕의 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이를 진공 건조시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 클로로포름 메탄올 및 염수(brine) 간에 그 잔존물을 분리시켰다. 상기 유기층을 수용성 NaHCO3를 이용하여 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 뒤, 상기 전개 용매로서 클로로포름-메탄올(85:15)을 사용하여 상기 잔존물에 제조 실리카겔 박막 크로마토그래피를 수행하였다. 적절한 부분으로 분리한 다음, 클로로포름-메탄올로 추출하고, 진공 건조하여 용매를 제거하여 40 g 의 보호 생성물을 수득하였다. 질량 분석(전자분사) 1500.7.
이어서, 상기 보호 생성물을 몇 방울의 트리이소프로필 실란을 함유하는 디클로로메탄(10 ㎖) 내에 30% 트리플루오로아세트산으로 30분간 처리한다. 이를 진공 건조하여 휘발성 물질을 제거하였다. vydac C18 HPLC 및 CH3CN/0.1% 수성 TFA를 이용하여 상기 잔존물을 정제하여, 17 ㎎의 백색 고체를 수득하였다. 질량 분석(전자분사). 1344.8, 673.2.
화합물
H
의 제조:
에틸-(6-n-프로필-8β-에르골리닐)메틸티오아세테이트
유럽 특허 000.667호에 따라 제조할 수 있는 D-n-프로필-8β-하이드록시메틸에르골린을 개시 물질로 하여, 상기 화합물 F에서와 유사하게 본 표제 화합물을 제조하였다. 담황색의 고체를 얻었다. 질량 분석(전자분사) 387.2.
화합물
I
의 제조:
6-n-프로필-8β-에르골리닐메틸티오아세틸-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH
2
6-n-프로필-8β-에르골리닐메틸티오아세트산(도식 I, 화합물 8, 상기 식에서 R1=프로필이고 S=1임) 및 D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2를 개시 물질로 하여, 상기 화합물 G에서와 유사하게 본 표제 화합물을 제조하였다. 이렇게 하여, 백색의 고체를 얻었다. 질량 분석(전자분사) 1372.5, 687.3.
화합물
J
의 제조:
6-D-메틸-8β-에르골리닐메틸아미노숙시노일-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH
2
6-D-메틸-8β-숙시노일아미노메틸에르골린 및 D-Phe-c(Cys-Tyr(OBT)-D-Trp-Lys(BOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2를 개시 물질로 하여, 상기 화합물 G에서와 유사하게 본 표제 화합물을 제조하였다. 이렇게 하여, 백색의 고체를 얻었다. 질량 분석(전자분사) 1344.8, 673.2.
화합물
K
의 제조:
6-알릴-8β-(1-에틸-(3-N-메틸-3-카르보닐메틸)아미노프로필-우레이도카르보닐-에르골린-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH
2
즉, 하기 구조식에 따른 화합물:
A. 1-[[6-알릴에르골린-8β-일]카르보닐]-1-[3-(N-(에톡시카르보닐)메틸,N-메틸)아미노-프로필]-3-에틸우레아
즉, 하기 구조식에 따른 화합물:
(1) 3,3-Boc,N-메틸프로판디아민
디클로로메탄(30 ㎖) 내 3N-메틸 프로판디아민(1.8 g)의 용액에 무수 MgSO4(5.5 g)를 첨가하고, 벤즈알데하이드(2.3 g)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이를 여과한 뒤, 그 여과물을 (BOC)2(4.3 g) 및 DMAP(0.35 g)으로 처리하여, 약 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 5%의 수성 시트르산으로 세척하고, NaHCO3로 세척한 다음, MgSO4로 건조하였다.
용매를 증발시킨 다음, 그 잔존물을 에탄올(50 ㎖)에 용해하였다. 상기 결과물에 Pd(OH)2(600 ㎎), 아세트산(1 ㎖) 및 사이클로헥산(3 ㎖)을 첨가하고, 하룻밤 동안 수소화 반응을 수행하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여, 그 여과물을 진공 건조시키고, 무색의 액체인 3,3-BOC,N-메틸프로판디아민 2.3 g을 얻었다. 질량 분석(전자방사)=189.1.
(2) 6-알릴-8β-(3,3-BOC,N-메틸-아미노프로필-카르바모일)-에르골린
DMF(5 ㎖) 내에 유럽 특허 0 003667에 기재된 과정에 따라 제조된 6-알릴-디하이드로라이세르스산(150 ㎎) 및 3,3-BOC,N-메틸-프로판디아민(150 ㎎)의 용액에 디이소프로필에틸아민(175 ㎕)을 첨가하고, 디에틸시아노포스포네이트(150 ㎕)를 첨가한 다음, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 결과물을 진공 건조하여 휘발성 물질을 제거하였다. CHCl3 및 물 사이에 그 잔존물을 분리시켰다. 이어서, 상기 유기층을 수용성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 진공 에서 용매를 제거하여 6-알릴-8β-(3,3-BOC,N-메틸-아미노프로필-카르바모일)-에르골린을 수득하였다.
(3) 6-알릴-8β-(3-N-메틸-아미노프로필-카르바모일)-에르골린, TFA염
상기한 단계로부터 얻은 6-알릴-8β-(3,3-BOC,N-메틸-아미노프로필-카르바모일)-에르골린을 디클로로메탄 내에 30%의 TFA로 30분간 처리하고, 진공 건조하여 휘발성 물질을 제거하여, 250 ㎎의 6-알릴-8β-(3-N-메틸-아미노프로필-카르바모일)-에르골린, TFA염을 얻었다. 질량 분석(전자방사)=367.2.
(4) 6-알릴-8β-(3-N-메틸,3-카르베톡시메틸)아미노프로필-카르바모일-에르골린
DMF(5 ㎖) 내 6-알릴-8β-(3-N-메틸-아미노프로필-카르바모일)-에르골린 TFA염(250 ㎎) 및 K2CO3의 용액에 에틸 브로모아세테이트(70 ㎕)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 뒤, 그 잔존물을 클로로포름 및 물 사이에 분리시켰다. MgSO4를 이용하여 상기 유기층을 건조시키고, 이어서 진공에서 상기 용매를 제거하여, 조생성물인 6-알릴-8β-(3-N-메틸,3-카르베톡시메틸)아미노프로필-카르바모일-에르골린(240 ㎎)을 얻었다. 질량 분석(전자방사)=453.2.
(5) 6-알릴-8β-(1-에틸-(3-N-메틸-3-카르베톡시메틸)아미노프로필-우레이도카르보닐-에르골린
상기 단계에서 얻은 6-알릴-8β-(3-N-메틸,3-카르베톡시메틸)아미노프로필- 카르바모일-에르골린을 톨루엔(10 ㎖)에 용해하고, 에틸이소시아네이트(3 ㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 분위기 하에서 3일간 환류시키고, 휘발성 물질을 증발시킨 뒤, 그 잔존물에 전개 용매로서 클로로포름/메탄올(19:1)을 사용하는 제조 실리카겔 크로마토그래피를 수행하였다. 클로로포름/메탄올을 이용하여 적당한 부분으로 추출하고, 용매를 진공에서 제거하여, 담황색 점성 물질로서 6-알릴-8β-(1-에틸-(3-N-메틸-3-카르베톡시메틸)아미노프로필-우레이도카르보닐-에르골린(30 ㎎)을 얻었다. 질량 분석(전자 방사)=524.3.
B. 6-알릴-8β-(1-에틸-(3-N-메틸-3-카르복시메틸)아미노프로필-우레이도카르보닐-에르골린, 즉, 하기 구조식에 따른 화합물:
10 ㎖의 아세톤 내에 6-알릴-8β-(1-에틸-(3-N-메틸-3-카르베톡시메틸)아미노프로필-우레이도카르보닐-에르골린)(520 ㎎)의 혼합물에 15 ㎖의 0.2 M 포스페이트 완충액(pH=약 7) 및 0.6 ㎖의 ChiroCLEC-BL(Altus Biologics, Cambridge, MA)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 40℃의 회전 교반기(rotary shaker) 상에서 하룻밤 동안 배양하였다. 상기 혼합물을 5% 수성 시트르산으로 산성화 하고, CHCl3-메탄올로 추출하였다. 그의 유기 추출물을 건조하고, 진공에서 용매를 제거하여 6-알릴-8β-(1-에틸-(3-N-메틸-3-카르복시메틸)아미노프로필-우레이도카르보닐-에르골린을 얻었다.
C. 6-알릴-8β-(1-에틸-(3-N-메틸-3-카르보닐메틸)아미노프로필-우레이도카르보닐-에르골린-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH 2 , 즉, 화합물 K
10 ㎖의 디메틸포름아미드 내에 6-알릴-8β-(1-에틸-(3-N-메틸-3-카르복시메틸)아미노프로필-우레이도카르보닐-에르골린(50 ㎎) 및 D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys(FMOC)-Abu-Cys)-Thr-NH2(100 ㎎, 고상 합성법으로 제조)의 용액에 200 ㎎의 EDC(1-[3-(디메틸아미노)-프로필]-3-에틸카르보디이미드-HCL), 100 ㎎의 HOAT(1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸)을 첨가하고, 200 ㎕의 디이소프로필에틸아민을 첨가한 뒤, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이런 다음, 진공 건조하여 휘발성 물질들을 제거하였다. 그 잔존물을 클로로포름 메탄올 및 염수 간에 분리시켰다. 그 유기층을 수성 NaHCO3로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조하였다. 용매를 증발시킨 뒤, 그 보호 생성물을 DMF(10 ㎖) 내 5%의 피페리딘으로 30분간 처리하였다. 휘발성 물질들을 진공에서 소부피(약 2 ㎖)로 제거하였다. 그 결과물을 VYDAC C18 HPLC 및 CH3CN/0.1%의 수성 TFA를 이용하여 정제하여, 정제된 탈보호 생성물을 얻었다.
실시예 L
A. H-Aepa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지
플루오로레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 화학에 의해 Applied Biosystems(Foster City, CA) 모델 433A 펩타이드 합성기에서 상기 보호 펩타이드 수지를 자동 합성하였다. 0.72 m㏖/g의 대체물을 포함하는 Rink 아미드 MBHA 수지(Novabiochem., San Diego, CA)를 이용하였다. 상기한 Fmoc 아미노산(AnaSpec, San Jose, CA)은 이하의 측쇄 보호기를 이용하였다: Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-DTrp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-DTyr(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH 및 Fmoc-Abu-OH. Fmoc-Aepa-OH는 Chem-Impex International, Inc.(Wood Dale, IL 소재)에서 구입하였다. 상기 합성 과정을 0.25 m㏖ 스케일로 수행하였다. 상기한 Fmoc기들을 N-메틸피롤리돈(NMP) 내에 20%의 피페리딘을 이용하여 30분간 처리하였다. 각 커플링 단계마다, 우선 Fmoc 아미노산(4 당량, 1 m㏖)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 내에 0.45M의 2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,2,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트/1-하이드록시-벤조트리아졸(HBTU/HOBT)의 용액 2 ㎖에서 예비 활성화하였다. 상기 수지에 상기와 같이 활성화한 아미노산 에스테르, 1 ㎖의 디이소프로필에틸아민(DIEA) 및 1 ㎖의 NMP를 첨가하였다. 상기 ABI 433A 펩타이드 합성기의 프로그램을 진행하여, (1) NMP를 이용하여 세척하고, (2) NMP 내에 20%의 피페리딘을 이용하여 30분간 Fmoc 보호기 제거하고, (3) NMP를 이용하여 세척하고, (4) 예비 활성화한 Fmoc 아미노산으로 1시간 동안 커플링하는 반응 사이 클을 수행하였다. 상기 수지를 순서에 따라 성공적으로 커플링하였다. 펩타이드 사슬을 조합한 뒤, Fmoc를 제거하고, DMF 및 디클로로메탄(DCM)을 이용하여 완전히 세척하였다.
MBHA=4-메틸벤질하이드릴아민
Aepa= 
B. 상기 결과물인 H-Aepa-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지(0.188 m㏖)를 5 ㎖의 DCM 내에 화합물 7(92 g, 0.28 m㏖, 1.5 당량), [7-아자벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄-헥사플루오로포스페이트](PyAOP)(146 ㎎, 0.28 m㏖, 1.5 당량) 및 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT)(38 ㎎, 0.28 m㏖, 1.5 당량)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 상기 수지를 배수하여, DMF, 메탄올 및 DCM을 이용하여 연속 세척하였다. 상기 수지를 공기 중에서 건조한 뒤, 이를 TFA, H2O 및 트리이소프로필실란(TIS)(9.5 ㎖/0.85 ㎖/0.8 ㎖)의 혼합물로 2시간 동안 처리하였다. 상기 수지를 여과하여, 그 여과물을 50 ㎖의 찬 에테르에 첨가하였다. 이를 원심분리하여 그 침전물을 채취하였다. 이렇게 하여 얻은 조생성물을 100 ㎖의 5% AcOH 수용액에 용해하고, 황색이 유지될 때까지 상기 용해물에 요오드 메탄올 용액을 적하 첨가하였다. 상기한 반응 용액을 1시간 동안 추가로 교반하였다. 10%의 Na2S2O3 수용액을 과잉 요오드에 첨가하였다. 상기 용액 내의 조생성물을 C18 DYNAMAX-100 A0(Varian, Walnut Creek, CA 소재)의 칼럼(4×43 ㎝)을 포함하는 제조 HPLC 시스템에서 정제하였다. 상기 칼럼은 80%의 A 및 20% B 내지 55%의 A 및 45%의 B의 선형 구배를 이용하여 50분간 용출하였으며, 상기 A는 물 내에 0.1% TFA이고, 상기 B는 아세토니트릴 내에 0.1%의 TFA이다. 상기 분획물을 분석 HPLC로 확인하였다. 순수한 생성물을 함유하는 상기 결과물을 모아 동결 건조하였다. 수율: 40%. HPLC의 분석에 근거한 상기 결과물의 순도는 96.8%이었다. MS(전자방사): 1820.8(계산된 분자량 1821.3과 일치함).
실시예 M
실질적으로 실시예 L에 기재한 과정에 따라, H-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지를 사용하여 실시예 M을 합성하였다. HPLC 분석에 근거한 최종 생성물의 순도는 97.9%이었다. MS(전자방사): 1652.1(계산된 분자량 1652.03과 일치함).
실시예 N
실질적으로 실시예 L에 기재한 과정에 따라, H-Doc-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지를 사용하여 실시예 N을 합성하였다. HPLC 분석에 근거한 최종 생성물의 순도는 99.2%이었다. MS(전자방사): 1797.1(계산된 분자량 1797.19과 일치함).
Fmoc-Doc-OH는 Chem-Impex International, Inc.(Wood Dale, IL 소재)에서 구입하였다.
실시예 O
실질적으로 실시예 L에 기재한 과정에 따라, (6-N-프로필-8β-에르골리닐)메틸티오아세트산 및 H-Lys(Boc)-DTyr(tBu)-DTyr(tBu)-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지를 사용하여 실시예 O를 합성하였다. HPLC 분석에 근거한 최종 생성물의 순도는 97.4%이었다. MS(전자방사): 1680.6(계산된 분자량 1680.1과 일치함).
실시예 P
실질적으로 실시예 L에 기재한 과정에 따라, (6-N-프로필-8β-에르골리닐)메틸티오아세트산 및 H-Aepa-Aepa-D-Phe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지를 사용하여 실시예 P를 합성하였다. HPLC 분석에 근거한 최종 생성물의 순도는 99.9%이었다. MS(전자방사): 1710.7(계산된 분자량 1711.2와 일치함).
실시예 Q
실질적으로 실시예 L에 기재한 과정에 따라, (6-N-프로필-8β-에르골리닐)메틸티오아세트산 및 H-Aepa-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-(3-이오도)Tyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지를 사용하여 실시예 Q를 합성하였다. HPLC 분석에 근거한 최종 생성물의 순도는 99%이었다. MS(전자방사): 1851.1(계산된 분자량 1851.1과 일치함).
Fmoc-(3-이오도)-Tyr-OH는 Advanced ChemTech(Louisville, KY 소재)에서 구입하였다.
(3-이오도)Tyr= 
실시예 R
실질적으로 실시예 L에 기재한 과정에 따라, H-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지를 사용하여 실시예 R을 합성하였다. HPLC 분석에 근거한 최종 생성물의 순도는 98.3%이었다. MS(전자방사): 1513.8(계산된 분자량 1513.9와 일치함).
실시예 S
실질적으로 실시예 L에 기재한 과정에 따라, H-Aepa-Aepa-DPhe-Cys(Trt)-(3-이오도)Tyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지를 사용하여 실시예 S를 합성하였다. HPLC 분석에 근거한 최종 생성물의 순도는 85.7%이었다. MS(전자방사): 1822.9(계산된 분자량 1823.06과 일치함).
실시예 T
실질적으로 실시예 L에 기재한 과정에 따라, H-Doc-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지를 사용하여 실시예 T를 합성하였다. HPLC 분석에 근거한 최종 생성물의 순도는 98.9%이었다. MS(전자방사): 1489.6(계산된 분자량 1489.84와 일치함).
실시예 U
실질적으로 실시예 L에 기재한 과정에 따라, H-Doc-DPhe-Cys(Trt)-(3-이오도)Tyr-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Val-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지를 사용하여 실시예 U를 합성하였다. MS(전자방사): 1629.8(계산된 분자량 1629.7과 일치함).
실시예 V
실질적으로 실시예 L에 기재한 과정에 따라, H-Doc-Doc-DPhe-Cys(Trt)-Tyr(tBu)-DTrp(Boc)-Lys(Boc)-Abu-Cys(Trt)-Thr(tBu)-Rink 아미드 MBHA 수지를 사용하여 상기의 표제 화합물을 합성하였다. HPLC 분석에 근거한 최종 생성물의 순도는 99%이었다. MS(전자방사): 1635.0(계산된 분자량 1633과 일치함).
본 발명의 어떤 화합물들은 적어도 1개의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 분자에 있는 다양한 치환체들의 특성에 따라 상기 분자상에 비대칭 중심이 추가로 존재할 수 있다. 각각의 비대칭 중심은 두 개의 광학 이성체를 생성할 수 있으며, 분리된 광학 이성질체, 순수한 또는 부분적으로 순수한 광학 이성질체, 라세미 혼합물 또는 이들의 부분입체이성질 혼합물(diastereomeric mixture)과 같은 모든 광학 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 무기산 또는 유기산을 이용하여 유래된 그의 염과 같이 제약학적으로 허용 가능한 산첨가염의 형태로 분리될 수 있다. 이러한 산을 예시하면, 염산, 질산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산, D-타타르산, L-타타르산, 말론산, 메탄설폰산 등을 들 수 있다. 또한, 카르복시기와 같은 산성기를 함유하는 해당 화합물은, 카운터 이온이 유기 염기는 물론이고, 소듐, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등으로부터 선택될 수 있는 그들의 무기염 형태로 분리될 수 있다.
상기한 제약학적으로 허용 가능한 염을, 본 발명의 화합물 약 1 당량(예를 들면, 하기의 화합물 C)을 취하여, 이를 바람직한 상기 염의 적절한 해당 산 약 1 당량 이상과 접촉시켜 형성할 수 있다. 그 결과 형성되는 염의 제조 및 분리법은 동 기술분야의 당업자들에게 공지되어 있다.
본 발명의 상기 화합물들은 경구, 비경구(예를 들면, 근육 내, 복강 내, 정맥 내 또는 피하 주사, 또는 이식), 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소 경로 투여에 의해 투여될 수 있으며, 각각의 투여 경로에 적합한 제형으로 제조하기 위해 제약학적으로 허용 가능한 담체(carrier)와 함께 제형화될 수 있다. 따라서, 본 발명은 활성 성분으로서, 제약학적으로 허용 가능한 담체와 결합한 적어도 한 개의 본 발명의 화합물을 포함하는 제약학적 조성물을 포함한다.
경구 투여를 위한 고체 제형으로는 캡슐, 정제, 필(pill), 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서는, 활성 화합물이 슈크로오즈, 락토오즈 또는 전분과 같은 적어도 하나의 제약학적으로 허용 가능한 불활성 캐리어와 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 통상 실시되는 바와 같이, 상기 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 필의 경우, 그 제형으로 완충제를 또한 포함할 수도 있다. 정제 및 필은 부가적으로 장용 코팅으로 제조될 수도 있다.
경구 투여용 액상 제형으로는 제약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 본 기술 분야에 통상 사용되고 있는 불활성 희석제를 함유하는 물과 같은 엘릭셔(elixir)를 포함할 수도 있다. 이러한 불활성 희석제 외에, 본 발명의 조성물은 습윤화제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료와 같은 아쥬번트(adjuvant)를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 비경구 투여용 제제로는 멸균 수용액 또는 비수용액, 현탁 액 또는 에멀젼을 포함한다. 비수용액 또는 비히클을 예시하면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일 및 면실유와 같은 식물성 오일, 젤라틴, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르를 포함한다. 상기 제형은 또한, 방부제, 습윤화제, 유화제 및 분산제와 같은 특정 아쥬번트를 포함할 수도 있다. 이들은 또한, 예를 들면 세균 체류 필터(bacteria-retaining filter)를 통해 여과하거나, 멸균제를 이 조성물에 첨가하거나, 조성물에 광조사하거나 또는 조성물을 가열하여 멸균시킬 수도 있다. 아울러, 이들은 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해할 수 있는 멸균 고체의 형태로 제조할 수도 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 활성 성분 외에, 코코아 버터 또는 좌약 왁스와 같은 부형제를 포함하는 좌약이 바람직하다.
비강 또는 설하 투여용 조성물은 또한 동 기술 분야에 잘 알려진 표준 부형제로 제조된다.
통상적으로, 본 발명의 조성물 내에 활성 성분의 유효한 투여량은 가변적이나, 활성 성분의 투여량은 적합한 투약 형태를 얻을 수 있도록 하는 양이어야 한다. 투여량은 동 기술 분야의 당업자들에게 통용되는 범위 내에서, 소기의 치료 효과, 투여 경로, 및 치료 기간에 따라 선택한다. 일반적으로, 1일 체중당 0.0001 내지 100 ㎎/kg 범위의 투여량으로, 인간 또는 기타 동물, 예를 들면 포유류에게 투여된다.
바람직한 투여량 범위는 1일 체중 당 0.01 내지 10.0 ㎎/kg이며, 상기한 투여량의 범위 내에서 1회 투여 또는 여러 번으로 나누어 투여할 수 있다.
소마토스타틴 수용체의 특이성 및 선택도 분석
각각의 SSTR 서브타입으로 안정하게 트랜스팩션된 CHO-K1 세포에 대한 라디오리간드 결합 분석을 이용하여, 소마토스타틴-도파민 키메라를 합성하는데 사용된 소마토스타틴 유사체의 특이성 및 선택도를 하기와 같이 측정하였다.
SSTR1, SSTR2, SSTR3 및 SSTR4 유전자의 유전자 단편 및 SSTR5에 대한 cDNA 클론의 완전한 코드 배열을 포유류의 발현 벡터 pCMV(Life Technologies, Milano, Italy 소재)로 서브클론하였다. 칼슘 포스페이트 공침전법(Davis L. 외, 1994 In: Basic methods in Molecular Biology, 2nd edition, Appleton & Lange, Norwalk, CT, USA: 611-646)을 이용하여 CHO-K1 세포(ATCC, Manassas, VA, USA 소재)로 트랜스팩션함으로써, SSTR1 내지 SSTR5를 안정하게 발현하는 클론 세포주를 얻었다. 상기 플라스미드 pRSV-neo(ATCG)가 선택 가능한 표지로 포함되었다. 0.5 ㎎/㎖의 G418(Life Technologies, Milano, Italy)를 함유하는 RPMI 1640 매질에서 클론 세포주를 선택하고, 이를 링 클론하여, 배양시켰다.
상기한 SSTR 서브타입을 발현시킨 CHO-K1 세포를 빙냉한 50 mM Tris-HCl 내에서 균일화하고, 39000 g(10 분)에서 새로운 완충액에서 중간 재현탁액(intermediate resuspension)을 이용하여 2회 원심분리 하여 시험관 내에서의 수용체 결합 분석을 위한 막을 얻었다. 분석을 위하여 최종 펠렛을 10 mM Tris-HCl에서 재현탁하였다. 상기 SSTR1, SSTR3, SSTR4 및 SSTR5의 분석을 위해, 10 ㎎/㎖의 BSA, 5 mM의 MgCl2, 200 KIU/㎖의 트라실올(Trasylol), 0.02 ㎎/㎖의 바 시트라신 및 0.02 ㎎/㎖의 페닐메틸설포닐 플루오라이드를 함유하는 50 mM HEPES(pH 7.4) 내에 0.05 nM[125I-Tyr11]SS-14를 이용하여, 상기한 막 제제의 표본을 25℃에서 90분간 배양하였다. 최종 분석 부피가 0.3 ㎖이었다. 상기 SSTR2의 분석을 위해, 라디오리간드로 0.05 nM[125I]MK-678을 이용하고, 그 배양 시간은 25℃에서 90분이었다. Brandel 여과 복합기를 이용하여 GF/C 필터(0.3%의 폴리에틸렌이민에 예비 침전됨)를 통해 신속하게 여과시켜 배양을 종료하였다. 이런 다음, 각 튜브 및 필터를 5 ㎖의 빙냉 완충액 표본으로 3회 세척하였다. 특이 결합을 총 라디오 리간드 결합과 SSTR1, SSTR3, SSTR4 및 SSTR5에 대하여는 1000 nM의 SS-14의 존재 하에 결합한 것 또는 SSTR2에 대하여는 1000 nM의 MK-678의 존재 하에 결합한 것의 차로 정의하였다.
도파민 수용체의 특이성 및 선택도 분석
상기 소마토스타틴-도파민 키메라를 합성하는데 사용된 도파민 유사체의 도파민-2 수용체에 대한 특이성 및 선택도를 하기와 같이 측정할 수 있다.
냉동 래트의 corpus striatum(Zivic Laboratories, Pittsburgh, PA 소재)을 빙냉한 50 nM의 Tris-HCl 20 ㎖에서 Brinkman Polytron(6으로 세팅, 15초)을 이용하여 조(crude) 막을 제조하였다. 최종 부피가 40 ㎖가 되도록 완충액을 첨가하고, 상기한 균일현탁액(homogenate)을 0 내지 4℃에서 Sorval SS-34 로터 39,000 g으로 10분간 원심분리하였다. 그 결과 상청액을 기울여서 버렸다. 펠렛을 빙냉 완충액에서 재균일화하고, 37℃에서 10분간 예비 배양하고 희석하여 앞에서와 같이 원심분리하였다. 상기한 최종 펠렛을 완충액 내에서 재현탁하고 수용체 결합 분석을 위하여 얼음 상에 두었다.
분석을 위하여, 세척한 막 제제 및 테스트 화합물의 표본을 50 mM의 Tris HCl, 120 mM의 NaCl, 5 mM의 KCl, 2 mM의 CaCl2, 1 mM의 MgCl2 내에서 0.25 nM의 [3HI]스피페론(16.5 Ci.m㏖, New England Nuclear, Boston, MA)을 이용하여 15분간(37℃) 배양하였다. 최종 분석 부피는 1.0 ㎖이었다. Brandel 여과 복합기를 이용하여 GF/C 필터를 통해 신속하게 여과시켜 배양을 종료하였다. 이런 다음, 각 튜브 및 필터를 5 ㎖의 빙냉 완충액 표본으로 3회 세척하였다. 특이 결합은 총 라디오리간드 결합 및 1000 nM의 (+)부타클라몰의 존재 하에 결합된 것의 차로 정의된다.
기타 구현예
본 발명이 상세한 설명과 함께 설명되고 있지만, 상세한 설명은 예시를 위한 것으로, 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니라는 것을 알 수 있을 것이다. 다른 특징, 이점 및 변형은 특허청구 범위 내에 있다. 아울러, 본 명세서에 인용되고 있는 각각의 참조 문헌은 그의 전문이 본 명세서에 병합된다.
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6-메틸-8β-에르골리닐메틸티오아세틸-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2;6-n-프로필-8β-에르골리닐메틸티오아세틸-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2;6-D-메틸-8β-에르골리닐메틸아미노숙시노일-D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Abu-Cys)-Thr-NH2;
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