KR20160054512A - 염증성 및/또는 면역 질환의 치료를 위한 코르티스타틴 유사체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 코르티스타틴 유사체 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 코르티스타틴에 특이적으로, 또는 소마토스타틴 및/또는 그렐린(GHSR)과 같은 다른 분자들과 공동으로, 결합할 수 있는 수용체가 발현되는 병리의 진단, 예방 또는 치료에 응용 가능성이 있는, 추가로 혈청에서 코르티스타틴 보다 더 안정한 펩타이드 리간드이다.

Description

염증성 및/또는 면역 질환의 치료를 위한 코르티스타틴 유사체{CORTISTATIN ANALOGUES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AND/OR IMMUNE DISEASES}
본 발명은 코르티스타틴 유사체 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 코르티스타틴에 결합할 수 있는 수용체가 발현되는 병리의 진단, 예방 또는 치료에 응용 가능성이 있는 펩타이드 리간드이다.
코르티스타틴(CST)은 1996년에 래트에서 발견된 14 아미노산의 천연 내인성 펩타이드(CST-14)로[de Lecea et al., Nature, 1996, 381, 242-245], 이후 1997년에 인간에서 17 아미노산의 연장된 형태(CST-17)로서 발견되었다[Fukusimi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun, 1997, 232,157-163]. 사실, 코르티스타틴은 이의 전구체(prepro-CST)가 설치류에서 CST-14 및 CST-29를, 인간에서 CST-17 및 CST-29를 생성하여, 2 가지 생물학적으로 활성인 형태로 존재한다.
코르티스타틴은 고도로 보존되고 포유류에서 소마토스타틴-14(SST-14) 및 소마토스타틴-28(SST-28)의 형태로 발견되는 다른 내인성 펩타이드인 소마토스타틴(SST)과 높은 상동성을 갖는다:
코르티스타틴 및 소마토스타틴의 서열
H2N-Pc[CKNFFWKTFSSC]K-OH 코스티스타틴-14(래트/마우스)
H2N-DRMPc[CRNFFWKTFSSC]K-OH 코르티스타틴-17(인간)
H2N-AGc[CKNFFWKTFTSC]-OH 소마토스타틴-14(인간/래트/마우스)
사실, 코르티스타틴은 소마토스타틴에 대하여 기술된 5 G 단백질-결합된 멤브레인 수용체 sstr1 내지 sstr5 와 상호작용한다[a) Spier et al., Brain Research Reviews 2000, 33, 228-241; b) Patel et al., Endocrinology 1994, 135, 2814-2817]. 그러나, 코르티스타틴은 소마토스타틴이 아니고[Gonzalez-Rey et al., Mol. Cell. Endocrinol. 2008, 286 (1-2), 135-140], 따라서, 소마토스타틴 수용체에 대한 나노분자 친화성에 더하여, 코르티스타틴은 그렐린 수용체(GHSR)와도 상호작용한다. 또한, 코르티스타틴에 대한 특이적 수용체 검색에서, 희귀 수용체(orphan receptor) MrgX2가 코르티스타틴에 대한 첫 번째 인간의 특이적 수용체로서 기술되었다[Robas et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 44400-44404]. 그 후, 면역 시스템의 세포에서 이 수용체의 부재 및 프로아드레노메둘린과 같은 다른 신경 펩타이드에 대한 이의 높은 친화성으로 인해, 요즘 이것은 특이적 코르티스타틴 수용체로서 고려되지 않고[van Hagen et al., Mol. Cell. Endocrinol. 2008, 286(1-2), 141-147] 특이적 코르티스타틴 수용체의 특성은 해명되지 않은 주제가 되어 있다.
코르티스타틴의 면역조절 활성은 치명적 내독소 쇼크, 크론병 및 류마티스성 관절염과 같은 염증성 및 자가면역 반응을 수반하는 질환의 실험적 모델에서 널리 예시되었다[a) Gonzalez-Rey et al., J. Exp. Med. 2006, 203(3), 563-571; b) Gonzalez-Rey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 4228-4233; c) Gonzalez-Rey et al., Ann. Rheum. Dis. 2007, 66 (5), 582-588; d) WO 2007/ 082980 A1]. 상기 면역조절 활동은 림프구, 단핵구, 대식구 및 면역 시스템의 세포와 수지상 세포에서 이의 발현과 연관될 수 있다[a) Dalm V.A. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003, 285, E344-353; b) Dalm V.A. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 270-276]. 인간 면역 시스템에서 코르티스타틴 및 이의 수용체의 발현 및 면역 시스템의 병리는 최근 검토되었다[van Hagen et al., Mol. Cell. Endocrinol. 2008, 286(1-2), 141-147].
염증성 및 면역성 요소를 갖는 질환에서 코르티스타틴의 효능을 보여주는 위에 언급된 연구에서는 CST-29가 사용되었다. CST-29는 높은 합성 난이도 및 이에 따른 의약 분야에서의 산업적 응용에 있어서 낮은 산업 실행가능성을 갖는 긴 내인성 펩타이드이다. 이의 의약 용도 역시 이의 낮은 혈청 안정성이라는 추가의 문제를 제시한다.
연구 중인 다른 제안에서는 염증성 및 자가면역 질환의 치료를 위한 신경 펩타이드 EI와 조합된 내인성 펩타이드 CST-17의 효능을 입증하는데[WO 2009/043523 A2], 이는 산업적 이용에서 합성 난이도가 더 낮다는 이점을 제시한다. 그러나, 이는 L-아미노산을 갖는 천연 구조로 인해 혈청에서 낮은 안정성을 갖는다는 단점을 여전히 갖고 있다.
일반적으로, 펩타이드 기반의 약물은 펩타이드가 본질적으로 비-독성이고, 이들의 낮은 용량에서의 효력은 작은 분자 또는 항체를 기반으로 하는 다른 약물과 비교하여 이들이 유의성 있는 부작용을 야기하지 않는다는 것을 보장하기 때문에 유리하지만, 이들은 생체이용률 및 반감기를 개선하기 위해 변경될 필요가 있다. 천연 서열로 비-천연 아미노산을 도입하는 것은 내인성 펩타이드의 안정성을 증가시키기 위한 선행기술에서 알려진 전략의 하나이다. 예를 들어, 소마토스타틴의 위치 6, 7 및 11에서 할로겐화된 아미노산 p-클로로-Phe 및 펜타플루오로-Phe으로 변경시키는 것이 기술되어 있다[WO 2007/081792 A2; Meyers C.A. et al., Digestion 1981, 21(1), 21-4]. 원래의 소마토스타틴의 동일 위치 6, 7 및 11은 또한 메시틸알라닌 및 메시틸글리신으로 변경되어, 더욱 안정한 소마토스타틴 유사체를 생성한다[WO 2010/128098 A1]. 그러나, 이들 안정화 변경은 원래 분자의 기능성을 위태롭게 할 수 있다. 이는 원래의 분자보다 훨씬 더 안정한 임상용의 소마토스타틴 유사체인 옥트레오타이드 (octreotide)의 경우로, 이는 sstrt2 수용체에 대한 결합은 유지하지만 sstr1 및 sstr4 수용체에 대한 친화성을 완전히 소실한다[Patel et al., Endocrinology 1994, 135, 2814-2817].
소마토스타틴 및 코르티스타틴과 같은 내인성 펩타이드의 혈액 반감기는 극히 짧아서, 거의 수 분에 이른다[Skamene et al., Clin. Endocrinol. 1984, 20, 555-564].
따라서, 특정 코르티스타틴 수용체 및 소마토스타틴(sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및/또는 sstr5) 및/또는 그렐린(GHSR)과 같은 다른 분자와 공동의 수용체가 발현되는 병리의 치료를 위한, 추가로 혈액에서 코르타스타틴보다 더 안정한, 신규의 합성 코르티스타틴 유사체를 발견할 필요가 존재한다.
본 발명은 천연 펩타이드와 유사한 항-염증 및/또는 면역조절 작용을 갖는 신규 펩타이드 코르티스타틴 유사체를 개시한다. 메시틸알라닌 및/또는 디할로게노페닐알라닌과 같은 비-천연 아미노산으로의 특정 변경, 추가로 지방산의 도입 또는 PEG화는 생체외 및 생체내에서 천연 분자의 항-염증 및 항-자가면역 작용을 보존하고 개선하기까지 한다. 추가로, 신규 코르티스타틴 유사체의 주요 혜택은, 하나 또는 몇 개의 변경을 가지고 생성된 펩타이드가 내인성 분자보다 혈청에서 실질적으로 더 긴 반감기를 갖는다는 것이다. 신규 코르티스타틴 유사체의 합성은 경제적으로 실행 가능하여(바람직하게는 13 내지 17 아미노산 서열을 가져), 의약 산업에서 유용성을 보장하는 양상이다. 본 발명의 화합물은 신규 화합물이고, 생체외 및/또는 생체내에서 코르티스타틴과 유사한 항-염증 및/또는 면역조절 효과를 특징으로 하여 코르티스타틴과 기능적 균등물이다.
정의
이해를 돕기 위해, 본 발명의 맥락에서 채용되는 일부 용어 및 표현의 의미가 본원에 포함된다.
용어 "코르티스타틴 유사체"는 다른 분자, 예를 들어 5 소마토스타틴 수용체(sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및/또는 sstr5) 또는 그렐린 수용체와 공유하는 알려진 적어도 하나의 코르티스타틴 수용체 및/또는 지금까지 확인되는 특이적 코르티스타틴 수용체와 상호작용하는 화합물을 말한다. 따라서, 상기 코르티스타틴 수용체의 리간드이고, 코르티스타틴과 유사한 활성을 갖는, 코르티스타틴의 기능적 균등물(또는 효능제)일 수 있다.
용어 "기능적 균등물(또는 효능제)"은 원래 분자의 수용체의 일부에 대하여 친화성을 나타내고, 질적인 면에서 수용체의 내인성 리간드와 동일한 효과를 생산하는 화합물을 말한다.
용어 "소마토스타틴 유사체"는 하나 이상의 소마토스타틴 수용체(sstr)와 상호작용하고 또한 상기 수용체의 리간드로서 알려진 화합물을 말한다. 이러한 정의는 Bevan 등에 의해 도입되었다[J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 2005, 90, 1856-1863에서]. EP 1040837 A2에서 소마토스타틴 유사체라는 용어는 또한 적어도 하나의 소마토스타틴 수용체(sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 또는 sstr5)와 상호작용하는 것과 같이, 소마토스타틴 관련 활성을 보여주는 천연 소마토스타틴의 모든 변경된 유도체와 관련하여 정의된다.
본 설명에서, 아미노산에 대하여 사용된 약어는 Eur. J. Biochem, 1984, 138, 9-37(도 2)에 제시된 IUPAC IUM 생화학 명명법 위원회의 규칙에 따른다.
도 2: 아미노산(입체화학은 특정되지 않음. 모든 경우에 L-, D 또는 DL-일 수 있음.)
Ala(A): 알라닌
Asn(N): 아스파라긴
Asp(D): 아스파르트산
Arg(R): 아르기닌
Cys(C): 시스테인
Gly(G): 글리신
Lys(K): 리신
Met(M): 메티오닌
Phe(F): 페닐알라닌
Pro(P): 프롤린
Ser(S): 세린
Thr(T): 트레오닌
Trp(W): 트립토판
Phg: 페닐글리신
Figure pct00001
Msa: 2,4,6-트리메틸페닐알라닌 또는 3-메시틸알라닌
Figure pct00002
Tmp: 3,4,5-트리메틸페닐알라닌
Figure pct00003
Msg: 2,4,6-트리메틸페닐글리신 또는 2-메시틸글리신
Figure pct00004
3,4,5-트리메틸페닐글리신
Figure pct00005
디W-Phe(여기에서 W는 F, Cl, Br 또는 I): 페닐기가 두 개의 할로겐 원자로 치환된 페닐알라닌인 디할로게노페닐알라닌.
Figure pct00006
Dfp: 3,5-디플루오로페닐알라닌
Figure pct00007
약어 "Ac-"는 본 설명에서 아세틸기(CH3-CO-)를 식별하도록 사용되고, 약어 "Palm-"는 팔미토일기(CH3-(CH2)14-CO-)를 식별하도록 사용되고, 그리고 약어 "Myr-"는 미리스토일기(CH3-(CH2)12-CO-)를 식별하도록 사용된다.
용어 "비-환식 지방족기"는 본 발명에서 직쇄 또는 분지의 알킬, 알케닐 및 알키닐기를 포함하도록 사용된다.
용어 "알킬기"는 1 내지 24, 바람직하게는 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 1 내지 14, 한층 더 바람직하게는 1 내지 12, 훨씬 더 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 헵틸, 옥틸, 데실, 도데실, 라우릴, 헥사데실, 옥타데실, 아밀, 2-에틸헥실, 2-메틸부틸, 5-메틸헥실 등을 포함하는, 포화된, 직쇄 또는 분지의 기를 말한다.
용어 "알케닐기"는 2 내지 24, 바람직하게는 2 내지 16, 더욱 바람직하게는 2 내지 14, 한층 더 바람직하게는 2 내지 12, 훨씬 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를, 공액 또는 비공액인 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3 탄소-탄소 이중 결합과 함께 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 이에 제한되지 않는 예를 들어 비닐(-CH2=CH2), 알릴(-CH2-CH=CH2), 올레일, 리놀레일기 등을 포함하는, 직쇄 또는 분지의 기를 말한다.
용어 "알키닐기"는 2 내지 24, 바람직하게는 2 내지 16, 더욱 바람직하게는 2 내지 14, 한층 더 바람직하게는 2 내지 12, 훨씬 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를, 공액 또는 비공액인 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3 탄소-탄소 삼중 결합과 함께 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 에티닐기, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 펜티닐, 예를 들어 1-펜티닐 등을 포함하는, 직쇄 또는 분지의 그룹을 말한다. 알키닐기는 또한, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 부트-1-엔-3-이닐, 펜트-4-엔-1-이닐기 등을 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있다.
용어 "알리사이클릭기"는 본 발명에서, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐기를 포함하도록 사용된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 24, 바람직하게는 3 내지 16, 더욱 바람직하게는 3 내지 14, 한층 더 바람직하게는 3 내지 12, 훨씬 더 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6 탄소 원자를 갖고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메틸 사이클로헥실, 디메틸 사이클로헥실, 옥타하이드로인덴, 데카하이드로나프탈렌, 도데카하이드로페날렌 등을 포함하는, 포화된 단- 또는 다환식 지방족기를 말한다.
용어 "사이클로알케닐"은 5 내지 24, 바람직하게는 5 내지 16, 더욱 바람직하게는 5 내지 14, 한층 더 바람직하게는 5 내지 12, 훨씬 더 바람직하게는 5 또는 6 탄소 원자를, 공액 또는 비공액인 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3 탄소-탄소 이중 결합과 함께 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 이에 제한되지 않는 예를 들어 사이클로펜트-1-엔-1-일기 등을 포함하는, 비-방향족 단- 또는 다환식 지방족기를 말한다.
용어 "사이클로알키닐"은 8 내지 24, 바람직하게는 8 내지 16, 더욱 바람직하게는 8 내지 14, 한층 더 바람직하게는 8 내지 12, 훨씬 더 바람직하게는 8 또는 9 탄소 원자를, 공액 또는 비공액인 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합, 바람직하게는 1, 2 또는 3 탄소-탄소 삼중 결합과 함께 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되는, 이에 제한되지 않는 예를 들어 사이클로옥트-1-인-1-일기 등을 포함하는 비-방향족 단- 또는 다환식 지방족기를 말한다. 사이클로알키닐기는 또한, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 사이클로옥트-4-엔-2-이닐기 등을 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있다.
용어 "아릴기"는 6 내지 30, 바람직하게는 6 내지 18, 더욱 바람직하게는 6 내지 10, 한층 더 바람직하게는 6 또는 10 탄소 원자를 포함하는, 탄소-탄소 결합에 의해 결합되거나 축합된 1, 2, 3 또는 4 방향족 환을 포함하는, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 다른 것들 중에서도 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라닐을 포함하는, 방향족기; 또는 아르알킬기를 말한다.
용어 "아르알킬기"는 7 내지 24 탄소 원자를 갖는 방향족기에 의해 치환되는 알킬기를 말하고, 이에 제한되지 않는 예를 들어, -(CH2)1-6-페닐, -(CH2)1-6-(1-나프틸), -(CH2)1-6-(2-나프틸), -(CH2)1-6-CH(페닐)2 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클릴기"는 3 내지 10 원의 탄화수소 환을 말하는데, 환에서 하나 이상의 원자, 바람직하게는 환에서 1, 2 또는 3 개의 원자가 탄소와 다른 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황이고 포화되거나 불포화될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 헤테로환은 축합된 환의 시스템을 포함할 수 있는 환, 단환, 이환 또는 삼환 시스템일 수 있고; 헤테로사이클릴기에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있고; 그리고 헤테로사이클릴기는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 가장 바람직한 것은 헤테로사이클릴이라는 용어가 5 또는 6 원의 환을 말하는 것이다. 포화된 헤테로사이클릴기의 예는 디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린 및 티오모르폴린이다. 헤테로방향족기로도 알려져 있는 방향족 헤테로사이클릴기의 예는 피리딘, 피롤, 푸란, 티오펜, 벤조푸란, 이미다졸린, 퀴놀레인, 퀴놀린, 피리다진 및 나프티리딘이다.
용어 "헤테로아릴알킬기"는 치환되거나 비치환된 방향족 헤테로사이클릴기에 의해 치환된 알킬기를 말하는데, 알킬기는 1 내지 6 탄소 원자를 갖고 방향족 헤테로사이클릴기는 2 내지 24 탄소 원자와 탄소와 다른 1 내지 3 원자를 갖고, 이에 제한되지 않는 예를 들어, -(CH2)1-6-이미다졸릴, -(CH2)1-6-트리아졸릴, -(CH2)1-6-티에닐, -(CH2)1-6-푸릴, -(CH2)1-6-피롤리디닐 등을 포함한다.
본 기술 분야에서 이해되듯이, 위에 정의된 기에는 어느 정도의 치환이 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 기에는 명백하게 지시된 곳에 치환이 있을 수 있다. 본 발명의 기에서 치환된 기에 대한 본 문헌의 참고는, 특정 라디칼이 하나 이상의 치환기에 의해 이용 가능한 하나 이상의 위치, 바람직하게는 1, 2 또는 3 위치, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 위치, 한층 더 바람직하게는 1 위치에서 치환될 수 있음을 나타낸다. 이들 치환기는, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 알킬 C1-C4; 하이드록실; 알콕실 C1-C4; 아미노; 아미노알킬 C1-C4; 카보닐옥실 C1-C4; 옥시카보닐 C1-C4; 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐; 시아노; 니트로; 아자이드; 알킬설포닐 C1-C4; 티올; 알킬티오 C1-C4; 페녹실과 같은 아릴옥실; -NRb(C=NRb)NRbRc(여기에서 Rb 및 Rc는 독립적으로 H, 알킬 C1-C4, 알케닐 C2-C4, 알키닐 C2-C4, 사이클로알킬 C3-C10, 아릴 C6-C18, 아르알킬 C7-C17, 3 내지 10 원의 헤테로사이클릴 또는 아미노기의 보호기로 구성되는 군으로부터 선택됨)를 포함한다.
본 발명에서의 화합물
본 발명의 제1 양태는 구조식 (I)로 정의되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
R1-AA1-AA2-AA3-AA4-c[Cys-AA5-Asn-X-Y-Trp-Lys-Thr-Z-AA6-Ser-Cys]-AA7-R2
(I)
여기에서
AA1은 Asp 또는 결합
AA2는 Arg 또는 결합
AA3는 Met 또는 Ala 또는 결합
AA4는 Pro 또는 Gly
AA5는 Lys 또는 Arg
AA6는 Ser 또는 Thr
AA7은 Lys 또는 결합
X, Y, Z는 아미노산 Phe, Phg, Msa, 3,4,5-트리메틸페닐알라닌, Msg, 3,4,5-트리메틸페닐글리신 및/또는 디할로게노페닐알라닌인 디W-Phe이고;
W는 F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R1은 H, 비-환식의 치환되거나 비치환된 지방족기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 폴리에틸렌글리콜로부터 유래되는 폴리머, 킬레이트제 및 R5-CO-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R2는 -NR3R4, -OR3 및 -SR3로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 비-환식의 치환되거나 비치환된 지방족기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 비-환식의 치환되거나 비치환된 지방족기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
단:
- 적어도 하나의 아미노산 X, Y 또는 Z는 Msa, 3,4,5-트리메틸페닐알라닌, Msg, 3,4,5-트리메틸페닐글리신 및/또는 디할로게노페닐알라닌인 디W-Phe이고;
- AA1 및 AA2가 결합이고, AA3는 Ala, AA4는 Gly, AA5는 Lys, AA6는 Thr이고 AA7은 결합이면, 적어도 하나의 아미노산 X, Y 또는 Z는 디할로게노페닐알라닌인 디W-Phe이다.
바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 아미노산 X, Y 또는 Z는 디할로게노페닐알라닌인 디W-Phe이다. 바람직하게는, W는 불소이다. 더욱 바람직하게는, 디할로게노페닐알라닌은 3,5-디플루오로페닐알라닌(Dfp)이다.
바람직한 구현예에서, AA4는 Pro이다. 더욱 바람직한 구현예에서, AA3는 Met 또는 결합이고 AA4는 Pro이다. 바람직하게는, 적어도 하나의 아미노산 X, Y 또는 Z는 Msa 및/또는 3,5-디플루오로페닐알라닌(Dfp)이다.
R1 및 R2 기는 각각 펩타이드 서열의 아미노-말단(N-말단) 및 카복시-말단(C-말단)에 결합되고, 이들은 아미노산일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, R1은 H, 폴리에틸렌글리콜로부터 유래된 폴리머 및 R5-CO-로 구성되는 군으로부터 선택되는데, 여기에서 R5는 치환되거나 비치환된 알킬기 C1-C24, 치환되거나 비치환된 알케닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 알키닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C3-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C5-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C8-C24, 치환되거나 비치환된 아릴 C6-C30, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C7-C24, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 환, 및 2 내지 24 탄소 원자와 1 내지 3의 비탄소 원자를 갖고 알킬 사슬이 1 내지 6 탄소 원자인 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 H, 아세틸, tert-부타노일, 프레닐, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 사이클로헥산카복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 베헤닐, 올레오일 및 리놀레오일로 구성되는 군으로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, R1은 H, 아세틸, 헥사노일, 옥타노일, 라우로일, 미리스토일 또는 팔미토일이다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, R1은 200 내지 35000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜로부터 유래되는 폴리머로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, R2는 -NR3R4, -OR3 또는 -SR3로, 여기에서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬 C1-C24, 치환되거나 비치환된 알케닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 알키닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C3-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C5-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C8-C24, 치환되거나 비치환된 아릴 C6-C30, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C7-C24, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 환, 및 2 내지 24 탄소 원자와 1 내지 3의 비탄소 원자를 갖고 알킬 사슬이 1 내지 6 탄소 원자인 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 및 폴리에틸렌글리콜로부터 유래되는 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택된다. 선택적으로, R3 및 R4는 치환되거나 비치환된 탄소-탄소 결합에 의해 결합되어 질소 원자와 함께 환을 형성할 수 있다. 더욱 바람직하게는, R2는 -NR3R4 또는 -OR3로, 여기에서 R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬 C1-C24, 치환되거나 비치환된 알케닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 알키닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C3-C10, 치환되거나 비치환된 아릴 C6-C15, 3 내지 10원이고 1 내지 6 탄소 원자의 알킬 사슬을 갖는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 및 폴리에틸렌글리콜로부터 유래되는 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실로 구성되는 군으로부터 선택된다. 한층 더 바람직하게는, R3는 H이고 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실로 구성되는 군으로부터 선택된다. 한층 더 바람직한 구현예에 따르면, R2는 -OH 및 -NH2로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, R1 또는 R2는 검출 가능 요소이거나 방사선-요법의 요소와 선택적으로 복합체를 형성하는 킬레이트제이다. 킬레이트제는 검출 가능 또는 방사선요법 요소와 배위 복합체를 형성할 수 있는 그룹을 말한다. 바람직하게는, 킬레이트제는 금속 이온과 복합체를 형성할 수 있는 그룹, 더욱 바람직하게는 DOTA, DTPA, TETA 또는 이의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된다. 킬레이트제는 직접적으로 또는 링커를 통해 결합될 수 있다.
검출 가능 요소는 생체내 진단 기술에서 검출 가능한 특성을 보여주는 임의의 방사성, 형광 또는 양성 대조 자기 공명 영상 요소, 바람직하게는 금속 이온을 말한다. 방사선요법 요소는 방사선 α, 방사선 β, 또는 방사선 γ를 방출하는 임의의 요소로서 이해된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 아래 기술된 서열의 군으로부터 선택된다:
Ala-Gly-c[-Cys-Lys-Asn-Phe-Dfp-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]
Ala-Gly-c[Cys-Lys-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]
Ala-Gly-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Dfp-Thr-Ser-Cys]
Ala-Gly-c[Cys-Arg-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Dfp-Ser-Ser-Cys]
Pro-c[Cys-Lys-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys
Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Msa-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys
Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Dfp-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys
Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Msa-Thr-Ser-Cys]-Lys
Pro-c[Cys-Arg-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Msa-Thr-Ser-Cys]-Lys
Pro-c[Cys-Lys-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Msa-Ser-Ser-Cys]-Lys
Pro-c[Cys-Lys-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]
Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Dfp-Thr-Ser-Cys]
Met-Pro-c[Cys-Arg-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys]-Lys
Asp-Arg-Met-Pro-c[Cys-Arg-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys
Asp-Arg-Met-Pro-c[Cys-Arg-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys
해당 분야의 당업자는 본 발명에서 언급되는 아미노산 서열이, 예를 들어, 다른 것들 중에서도 인산화, 아세틸화, 아미드화, PEG화, n-옥타노일화 또는 팔미토일화와 같이 생리적으로 관련된 화학적 변경에 의해 화학적으로 변경될 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다; 예를 들어 이를 형성하는 아미노산은 L-, D- 구조를 갖거나 서로 독립적으로 라세미형일 수 있다. 따라서, 부제 탄소(asymmetric carbon)의 수에 따라, 그리고 어떤 이성체나 이성체 혼합물이 존재하는가에 따라, 이성체 혼합물뿐 아니라 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물, 또는 순수한 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체를 얻는 것이 가능하다. 본 발명의 펩타이드의 바람직한 구조는 순수한 이성질체, 즉 단일의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
예를 들어, 달리 지시하지 않는다면, 아미노산은 L 또는 D, 또는 라세미형이거나 비-라세미형인 이의 혼합물로 이해된다. 이 문헌에 기술되는 제조 공정은 해당 분야의 당업자로 하여금 적절한 구조의 아미노산을 선택함으로써 본 발명의 화합물의 각각의 입체이성질체를 얻도록 허용한다. 예를 들어, 아미노산 Trp는 L-Trp 또는 D-Trp일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 구조식 (I)에 포함되는 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Dfp-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Dfp-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Dfp-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-OH
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
옥타노일-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
옥타노일-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
Ac-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Dfp-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-NH2
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-NH2
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
옥타노일-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Dfp-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
H-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
H-L-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
미리스토일-L-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
H-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
본 발명에 의해 제공되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염도 역시 본 발명의 분야 내에서 발견된다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 동물 및 더욱 구체적으로는 인간에서의 사용을 위해 인정되는 염을 의미하고, 무기성일 경우, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 다른 것들 중에서도 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 또는 알루미늄, 유기성일 경우, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 다른 것들 중에서도 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 리신, 히스티딘 또는 피페라진의 염기 부가염, 또는 유기성일 경우, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 다른 것들 중에서도 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말로네이트, 말리에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 벤조에이트, 아스파테이트, 디아스파테이트, 트리아스파테이트, 글루타메이트, 숙시네이트, 올리에이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 파모에이트 또는 글루코네이트, 또는 무기성일 경우, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 클로라이드, 설페이트, 보레이트 또는 카보네이트의 산 부가염을 형성하도록 사용되는 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능하다면 염의 성질은 중요하지 않다. 본 발명 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 선행 기술에서 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 얻어질 수 있다[Berge S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19].
제조 공정
본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 합성은 해당 분야의 상태에서 알려진 통상적인 방법에 따라 실시될 수 있다.
본 발명의 구현예에서, 화합물은 고체상 펩타이드 합성 방법 또는 용액 중 합성을 사용하여 합성된다.
고체상 합성 방법은, 예를 들어 [Stewart J.M. and Young J.D.,1984, "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition" Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M., and Bodanzsky A., 1984 "The practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag, Berlin;Lloyd-Williams P., Albericio F. and Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, USA]에 기술되어 있다. 용액 중 합성 방법 및 고체상 합성과 용액 중 방법 또는 효소 합성의 조합은 [(Kullmann W. et al., J. Biol. Chem. 1980, 255, 8234-8238]에 기술되어 있다.
본 발명의 구현예에서, 구조식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 다음 공정을 포함하는 방법에 의해 제조된다:
1. 고체 상 합성
2. 폴리머 지지체로부터 펩타이드의 절단
3. 용액 중 펩타이드의 환화
4. 보호기의 제거
또는, 대안으로서,
1. 고체 상 합성
2. 고체 상 환화
3. 바람직하게는 트리플루오로아세트산 처리를 통해, 폴리머 지지체로부터 펩타이드의 절단 및 보호기의 동시적 제거.
바람직하게는, C-말단이 고형 지지체에 결합되고 공정이 고체 상에서 실시되어, 따라서 유리 N-말단과 폴리머 지지체에 결합된 C-말단을 갖는 아미노산 상에서 보호된 N-말단과 유리된 C-말단을 갖는 아미노산의 커플링; N-말단의 보호기의 제거; 그리고 바람직하게는 13 내지 17 아미노산의 펩타이드를 얻기 위해 필요한 만큼 수 차례 이 순서의 반복에 이어, 최종적으로 원래의 폴리머 지지체로부터 합성된 펩타이드의 절단을 포함한다.
아미노산의 측쇄의 기능기는 합성 동안 일시적 또는 영구적 보호기에 의해 보호된 상태로 편리하게 유지되고, 폴리머 지지체로부터 펩타이드의 절단 공정에서 동시에 또는 독립적으로 탈보호될 수 있다.
대안으로서, 고체 상 합성은 폴리머 지지체에서 또는 폴리머 지지체에 미리 결합시킨 펩타이드 단편에서 펩타이드 단편을 커플링시키는 것에 의해 수렴형 전략을 사용하여 실시될 수 있다. 수렴형 합성 전략은 해당 분야의 당업자에게 널리 알려져 있고 Lloyd-Williams P. et al., Tetrahedron 1993, 49, 11065-11133에 기술되어 있다.
이 공정은 해당 분야에서 알려진 표준 공정 및 조건을 사용하여, N-말단 및 C-말단을 탈보호하고/하거나 폴리머 지지체로부터 펩타이드를 절단하는 추가의 단계를 구분되지 않는 순서로 포함할 수 있고, 이후 상기 말단의 기능기가 변경될 수 있다. N-말단 및 C-말단의 선택적 변경은 폴리머 지지체에 고정된 구조식 (I)의 펩타이드에서, 또는 일단 펩타이드가 폴리머 지지체로부터 절단되면 실시될 수 있다.
선택적으로, R1은 본 발명의 펩타이드의 N-말단과 R1-Z 화합물(여기에서 R1은 위에 언급된 의미를 갖고 Z는 이탈기, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 다른 것들 중에서도 토실기, 메실기 및 할로겐기이다)을 적절한 염기 및 용매의 존재 중에 친핵성 치환 반응을 통해 반응시킴으로써 도입될 수 있는데, 여기에서 단편은 N-C 결합 형성에 관여하지 않고 일시적 또는 영구적 보호기로 편리하게 보호되는 기능기를 갖는다. R1은 또한 본 발명의 화합물의 N-말단과 R5COOH 기 또는 이의 에스테르, 산 할라이드 또는 이의 무수물의 반응에 의해 도입될 수 있다.
선택적으로, 그리고/또는 추가적으로, R2 기는 HR2 화합물(여기에서 R2는 -OR3, -NR3R4 또는 -SR3)을 R2가 -OH인 구조식 (I)의 펩타이드에 상응하는 상보적 단편과 적절한 용매 및 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트리에틸아민 또는 첨가제, 예를 들어 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-하이드록시아자벤조트리아졸(HOAt) 및 탈수제, 예를 들어 다른 것들 중에서도 카보디이미드, 우로늄 염, 포스포늄 염 또는 아미디늄 염의 존재 중에서 반응시키는 것에 의해 도입될 수 있으며, 이에 의해 일반식 (I)의 본 발명에 따른 펩타이드를 얻는데, 여기에서 상기 단편은 N-C, O-C 또는 S-C 결합 형성에 관여하지 않고 일시적 또는 영구적 보호기로 적절히 보호되는 기능기를 갖는다. 대안으로서, 다른 R2 기는 펩타이드 절단 공정과 동시에 폴리머 지지체로부터 도입될 수 있다.
해당 분야의 당업자는 C-말단 및 N-말단의 탈보호/절단 및 이어지는 이들의 유도체화 단계가 구분되지 않는 순서로, 선행 기술에 알려진 공정에 따라 수행될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. [Smith M. B. and March J., 1999 "March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001].
용어 "보호기"는 유기성 기능기를 차단하고 제어된 조건에서 제거될 수 있는 그룹과 관련된다. 보호기, 이들의 상대적 반응성 및 이들이 불활성으로 남아있는 조건은 해당 분야의 당업자에게 알려져 있다.
아미노기에 대한 대표적인 보호기의 예는 아마이드, 예를 들어 아마이드 아세테이트, 아마이드 벤조에이트, 아마이드 피발레이트; 카바메이트, 예를 들어 다른 것들 중에서도 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(ClZ), para-니트로벤질옥시카보닐(pNZ), tert-부틸옥시카보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카보닐(Teoc), 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc) 또는 알릴옥시카보닐(Alloc), 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸](Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸(ivDde), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시카보닐(Adpoc)이 있고; 바람직한 것은 Boc 또는 Fmoc이다.
카복실기에 대한 대표적인 보호기의 예는 에스테르, 예를 들어 다른 것들 중에서도 tert-부틸 에스테르(tBu), 알릴 에스테르(All), 트리페닐메틸 에스테르(트리틸 에스테르, Trt), 사이클로헥실 에스테르(cHx), 벤질 에스테르(Bzl), ortho-니트로벤질 에스테르, para-니트로벤질 에스테르, para-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, 플루오레닐메틸 에스테르(Fm), 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노) 벤질 에스테르(Dmab)가 있고; 본 발명의 바람직한 보호기는 All, tBu, cHex, Bzl 및 Trt 에스테르이다.
삼기능성 아미노산은 N-말단 및 C-말단의 보호기와 별개로 일시적 또는 영구적 보호기로 합성 공정 동안 보호될 수 있다. 리신 측쇄의 아미노기를 보호하기 위해, 위에 언급된 아미노기의 보호기가 사용된다. 트립토판 측쇄는 위에 언급된 아미노기의 보호기 중 임의의 것에 의해 보호될 수 있거나 비보호 상태로 사용될 수 있다. 트레오닌 및 세린 측쇄는 tert-부틸 에스테르(tBu)로 보호될 수 있다. 시스테인 측쇄는 트리틸 및 아세트아마이도메틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 보호기에 의해 보호될 수 있다. 아스파라긴 측쇄는 메톡시트리틸, 트리틸 또는 잔틸로 구성되는 군으로부터 선택되는 보호기에 의해 보호될 수 있거나 비보호된 상태로 사용될 수 있다. 아르기닌 측쇄는 토실(Tos), 4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠설포닐(Mtr), Alloc, 니트로, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조푸란-5-설포닐(Pbf) 및 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐(Pmc)로 구성되는 군으로부터 선택되는 보호기로 보호된다. 메티오닌 측쇄는 설폭사이드기로 보호되어 사용되거나 비보호된 상태로 사용된다. 아스파르트산 측쇄는 Trt, Bzl, cHx, tBu 및 All로 구성되는 군으로부터 선택되는 보호기로 보호된다. 본 발명의 삼기능성 아미노산의 바람직한 보호기는 세린 및 트레오닌 측쇄에서 tBu 에스테르; 리신 측쇄에서 Boc, 시스테인 측쇄에서 Trt; 아르기닌 측쇄에서 Pbf 및 N-말단의 일시적 보호기로서 Fmoc 또는 Boc이다.
이들 및 추가의 보호기의 예, 이들의 도입 및 제거는 문헌에서 발견될 수 있다[Greene T.W. and Wuts P.G.M., (1999) "Protective groups in organic synthesis" John Wiley & Sons, New York; Atherton B. and Sheppard R.C. (1989) "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach" IRL Oxford University Press]. 용어 "보호기"는 또한 고체 상 합성에서 사용되는 폴리머 지지체를 포함한다.
합성이 고체 상에서 전체적으로 또는 부분적으로 수행될 때, 본 발명의 공정에서 사용되는 가능한 고체 지지체는 폴리스티렌 지지체, 폴리스티렌에 접합된 폴리에틸렌 글리콜 등, 이에 제한되지 않는 예를 들어 p-메틸벤즈히드릴아민 수지(MBHA)[Matsueda G.R. et al, Peptides 1981, 2, 45-50], 2-클로로트리틸 수지[Barlos K. et al. 1989 Tetrahedron Lett. 30:3943-3946; Barlos K. et al, 1989 Tetrahedron Lett. 30, 3947-3951], TentaGelβ 수지(Rapp Polymere GmbH), ChemMatrixβ 수지(Matrix Innovation, Inc) 등을 포함할 수 있고, 이는 불안정한 링커, 예를 들어 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시) 발레르산(PAL)[Albericio F. et al, 1990, J. Org. Chem. 55, 3730-3743], 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹실 아세트산(AM)[Rink H., 1987, Tetrahedron Lett. 28, 3787-3790], Wang [Wang S.S., J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 1328-1333] 등을 포함하거나 포함하지 않을 수 있는데, 이는 용액 중 탈보호 단계와 함께 용액 중 반-보호된 펩타이드의 절단 및 환의 형성을 가능하게 하거나, 고체 상 환화 및 이어지는 펩타이드의 동시 탈보호 및 절단조차 가능하게 한다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 화합물과 포유류의 신체, 바람직하게는 인간의 신체에서 이의 작용 부위 사이에 접촉을 야기하는 임의의 수단에 의해, 그리고 이를 포함하는 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
이와 관련하여, 본 발명의 또 다른 양태는 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 및/또는 동결-건조 또는 분무-건조에 의해 얻어지는 이의 약제학적으로 허용 가능한 고형의 염을 포함할 수 있고, 이의 투여를 위해 적절한 용매 중에 재구성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 개수 및 성질은 원하는 투여 방법에 의존한다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 해당 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다[Rowe R.C., Sheskey P.J., Quinn, M.E. (2009) "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition", Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association]. 상기 조성물은 해당 기술의 현황에서 알려진 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들의 N-말단 및/또는 C-말단에서 임의의 가능한 변경 또는 아미노산 서열의 성질에 따라 물에서 다양한 용해도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수용액에 의해 조성물로 도입될 수 있고, 물에 가용성이 아닌 것들은, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 디메틸 설폭사이드, 부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 임의의 조합과 같은 약제학적으로 허용 가능한 통상적인 용매에 가용화될 수 있다.
투여되어야 할 본 발명의 화합물의 약제학적 유효량 및 이의 투여량은 사용되는 화합물의 특정 성질뿐 아니라 연령, 환자의 상태, 치료되거나 예방되는 장애 또는 질환의 성질 또는 중증도, 투여 경로 및 빈도를 포함하는 많은 인자에 의존할 것이다.
"약제학적 유효량"은 비-독성이지만 원하는 효과를 제공하기에 충분한 본 발명 화합물의 양을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물은 원하는 효과를 달성하기 위해 약제학적으로 유효한 농도로 본 발명의 약제학적 조성물에 사용되며; 바람직한 형태에서, 인간에 유효한 1 일 투여량은 0.1 mg 내지 1000 mg/일, 바람직하게는 0.5 내지 100 mg/일, 그리고 한층 더 바람직하게는 1 내지 10 mg/일이다.
약제학적 조성물의 투여 빈도는, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 매달, 격주로, 매주, 주 2 회, 주 3 회 또는 매일일 수 있다.
본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 화장품용으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 전달 시스템 및/또는 약제학적 지속성 방출 시스템으로 도입될 수 있다.
용어 "전달 시스템"은 본 발명의 펩타이드와 함께 투여되는 희석제, 보조 부형제 또는 담체와 관련된다. 이들 약제학적 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 포함하는 물, 오일 또는 계면활성제와 같은 액체, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름, 피마자유, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 에테르 설페이트, 설페이트, 베타인, 글리코사이드, 말토사이드, 지방산 알코올, 노녹시놀, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트로스, 글리세롤, 디기토닌 등일 수 있다. 해당 분야의 당업자는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 다른 전달 시스템에서 사용될 수 있는 희석제, 보조제 또는 부형제를 인지한다.
용어 "지속성 방출"은 일정 시기 동안, 그리고 비록 필수적은 아니지만 바람직하게는 일정 시기에 걸쳐 비교적 일정한 화합물 방출 농도로 화합물의 점진적 방출을 제공하는 화합물의 전달 시스템을 말하는 통상적인 의미로 사용된다.
전달 또는 지속성 방출 시스템의 예는 리포좀, 혼합 리포좀, 올레오좀, 니오좀, 에토좀, 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자 및 고형 지질 나노입자, 나노구조의 지질 담체, 스폰지, 사이클로덱스트린, 소포(vesicles), 미셀, 계면활성제의 혼합 미셀, 계면활성제-인지질 혼합 미셀, 밀리스피어, 마이크로스피어 및 나노스피어, 리포스피어, 밀리캡슐, 마이크로캡슐 및 나노캡슐뿐 아니라 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼을 제한 없이 포함하며, 이는 활성 본체의 더 큰 생체이용률을 달성하고/하거나 이의 약물동력학적 및 약효학적 성질을 개선하기 위해 첨가될 수 있다.
본 발명 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 조성물은 임의의 적절한 경로에 의해, 국소적 또는 전신적 적용, 이에 제한되지 않는 예를 들어 국소, 장 또는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있고, 이를 위해 원하는 투여 형태의 제형화를 위해 필요한 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 포함될 것이다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "국소적" 경로는 피부 및 눈의 경로를 포함하고, 용어 "장" 경로는 구강, 볼, 위장, 설하 및 직장 경로와 같은 소화관 시스템으로의 투여를 포함하고, 용어 "비경구"는 비강, 귀, 눈, 질, 피하 주사, 피부내, 맥관내, 예를 들어 정맥내, 근육내, 안내, 척수내, 두개내, 관절내, 척추강내 및 복막내 경로뿐 아니라 임의의 다른 유사한 주사 또는 주입 기술을 말한다. 생체외 치료는 또한, 예를 들어 손상된 세포 배양 및/또는 줄기 세포 및 생체밖 치료에서도 고려된다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료, 예방 및/또는 진단하는 것은, 바람직한 투여 경로가 피하로 생체내에서 실시된다.
더욱 특정한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 다른 치료제, 이에 제한되지 않는 예를 들어, 다른 항-염증제, 면역억제제 또는 대사 또는 효소 저해제, 비-스테로이드성 항-염증제(NSAIDs), 예를 들어 이부프로펜, 테니답, 나프록센, 멜록시캄, 메살라진, 피록시캄, 디클로페낙, 인도메타신 및 설파살라진, 코르티코스테로이드, 예를 들어 프레드니솔론, 하이드로코티손, 베클로메타손, 부데소나이드; 사이토카인-억제적 항-염증성 약물(CSAID), 뉴클레오타이드 합성 저해제, 예를 들어 메토트렉세이트 및 레플루노마이드, 면역억제제, 예를 들어 사이클로스포린, 타크롤리무스(FK-506), mTOR 저해제, 예를 들어 시롤리무스(라파마이신) 또는 라파마이신의 유도체, 종양 괴사 인자(TNFα) 저해제, 예를 들어 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타너셉트, 세르톨리주맙, 골리무맙, COX-2 저해제, 예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 이의 변이체, 포스포디에스테라제 저해제, 포스포리파제 저해제, 예를 들어 트리플루오로메틸 케톤 유사체, 혈관 내피 성장 인자 저해제 또는 성장 인자 수용체 저해제, 혈관형성 저해제, 나탈리주맙(항 알파 4 인테그린), 리툭시맙(항-CD20), 아바타셉트(항-CD80 및 CD86), 포스타마티닙(비장 타이로신 키나제 Syk 저해제), 토실리주맙(항 IL-6), 아나킨라(항 IL-1), 토파시티닙(야누스 키나제 저해제), 6-머캡토푸린(6-MP), 아자티오프린, 발살라자이드, 설파살라진, 메살라진, 올살라진, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 페니실라민, 아우라노핀, 아우로티오말레이트, 아자티오프린, 콜히친, 베타-2 아드레날린 수용체 효능제, 예를 들어 살부타몰, 터부탈린 및 살메테롤, 잔틴, 예를 들어 테오필린 및 아미노필린, 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 마이코페놀레이트 모페틸, 아데노신 효능제, 항-혈전제, 페니실린, 보체 억제제 및 아드레날린 효능제를 포함한다.
용도
또 다른 양태와 관련하여, 본 발명은 의약에 사용하기 위한 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 관련된다.
본 발명의 다른 양태는, 소마토스타틴 수용체 sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및/또는 sstr5, 및/또는 그렐린 수용체 및/또는 특이적 코르티스타틴 수용체 또는 이의 조합이 발현되는 병태, 장애 및/또는 병리의 치료, 예방 및/또는 진단을 위한, 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 관련된다.
더욱 특정한 양태에서, 본 발명은 면역 시스템의 질환, 염증성 병리, 종양, 암, 신경퇴행성 질환, 눈의 질환, 호흡기 장애, 감염, 통증, 상처 치유, 조직 재생, 패혈성 장애 및 이식/기관 또는 조직 이식편과 관련된 장애로 구성되는 군으로부터 선택되는 병태, 장애 및/또는 병리의 치료, 예방 및/또는 진단을 위한, 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 관련된다.
추가의 특정 양태에서, 본 발명은 내독소혈증, 패혈증 쇼크, 독소 충격 증후군, 패혈증, 염증성 장 질환, 크론 병(Crohn’s disease), 만성 대장염, 궤양성 대장염, 자가면역성 위염, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 말단비대증, 위장췌장 신경내분비 종양의 대증요법, 설사, 등급 3 내지 4 설사, 방사선요법 및/또는 화학요법 치료와 관련된 설사, 유암종 증후군 또는 비포마의 대증요법, 내분비암, 췌장암, 만성 췌장염, 말단비대증, 위장췌장 신경내분비 종양의 대증요법, 식도 정맥류, 비대성 폐 골관절증 및 갑상선자극 선종, 대장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 위암, 간세포암, 알쯔하이머(Alzheimer), 관절염, 알러지, 낭창, 홍반성 낭창, 림프증식성 장애, 당뇨병성 망막증, 반상 부종, 그레이브스 안병증(Graves ophthalmopathy), 쿠싱 증후군(Cushing’s syndrome), 신경성 동통, 재발협착증, 혈관형성, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 고인슐린혈증, 건선, 저칼슘혈증, 파제트 병(Paget’s disease), 악액질 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 괴저성 농피증, 갑상선증, 1형 인슐린 의존성 당뇨병, 하시모토 갑상선염(Hashimoto’s thyroiditis), 그레이브스 병(Graves disease), 자가면역성 간염, 알러지성 뇌척수염, 포도막망막염, 포도막염, 이식 거부, 이식편 거부, 이식편-대-숙주병, 립만-삭스 심내막염(Libman-Sacks endocarditis), 혼합 결합 조직병, 경피증, 피부다발성근염, 베게너 육아종증(Wegener granulomatosis), 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome), 육아종, 경화성 태선, 원발성 담즙성 간경변, 각막염, 사구체신염, 반응성 관절염, 활액막염, 라이터 증후군(Reiter’s syndrome), 라임 병(Lime’s disease), 건선성 관절염, 유도 관절염, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 맥관염, 자가면역성 갑상선염, 알러지, 피부염 또는 습진, 건선, 건선, 피부염 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 뇌척수염, 자가면역성 갑상선염, 노인 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 척추관절증, 질염, 직장염, 약물 발진, 나병 역전 반응, 나병성 결절 홍반, 급성 괴사성 출혈성 뇌염, 특발성 진행성 양쪽성 지각신경 청력 손실, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 다발연골염, 만성 활동성 간염, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 특발성 스프루, 편평 태선 및 유육종증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 병태, 장애 및/또는 병리의 치료, 예방 및/또는 진단을 위한, 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 관련된다.
본 발명의 다른 구현예는 소마토스타틴 수용체 sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및/또는 sstr5, 및/또는 그렐린 수용체 및/또는 특이적 코르티스타틴 수용체 또는 이의 조합이 발현되는 병태, 장애 및/또는 병리의 치료, 예방 및/또는 진단을 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도와 관련된다.
더욱 특정의 양태에서, 본 발명은 면역 시스템의 질환, 염증성 장애, 종양, 암, 신경퇴행성 질환, 눈의 질환, 호흡기 질환, 감염, 통증, 상처 치유, 조직 재생, 패혈성 장애 및 이식/기관 또는 조직 이식편과 관련된 장애로 구성되는 군으로부터 선택되는 병태, 장애 및/또는 병리의 치료, 예방 및/또는 진단을 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서, 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도와 관련된다.
더욱 특정의 양태에서, 본 발명은 내독소혈증, 패혈증 쇼크, 독소 충격 증후군, 패혈증, 염증성 장 질환, 크론 병(Crohn’s disease), 만성 대장염, 궤양성 대장염, 자가면역성 위염, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 말단비대증, 위장췌장 신경내분비 종양의 대증요법, 설사, 등급 3 내지 4 설사, 방사선요법 및/또는 화학요법 치료와 관련된 설사, 유암종 증후군 또는 비포마의 대증요법, 내분비암, 췌장암, 만성 췌장염, 말단비대증, 위장췌장 신경내분비 종양의 대증요법, 식도 정맥류, 비대성 폐 골관절증 및 갑상선자극 선종, 대장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 위암, 간세포암, 알쯔하이머(Alzheimer), 관절염, 알러지, 낭창, 홍반성 낭창, 림프증식성 장애, 당뇨병성 망막증, 반상 부종, 그레이브스 안병증(Graves ophthalmopathy), 쿠싱 증후군(Cushing’s syndrome), 신경성 동통, 재발협착증, 혈관형성, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 고인슐린혈증, 건선, 고칼슘혈증, 파제트 병(Paget’s disease), 악액질 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 괴저성 농피증, 갑상선증, 1형 인슐린 의존성 당뇨병, 하시모토 갑상선염(Hashimoto’s thyroiditis), 그레이브스 병(Graves disease), 자가면역성 간염, 알러지성 뇌척수염, 포도막망막염, 포도막염, 이식 거부, 이식편 거부, 이식편-대-숙주병, 립만-삭스 심내막염(Libman-Sacks endocarditis), 혼합 결합 조직병, 경피증, 피부다발성근염, 베게너 육아종증(Wegener granulomatosis), 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome), 육아종, 경화성 태선, 원발성 담즙성 간경변, 각막염, 사구체신염, 반응성 관절염, 활액막염, 라이터 증후군(Reiter’s syndrome), 라임 병(Lime’s disease), 건선성 관절염, 유도 관절염, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 맥관염, 자가면역성 갑상선염, 알러지, 피부염 또는 습진, 건선, 건선, 피부염 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 뇌척수염, 자가면역성 갑상선염, 노인 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 척추관절증, 질염, 직장염, 약물 발진, 나병 역전 반응, 나병성 결절 홍반, 급성 괴사성 출혈성 뇌염, 특발성 진행성 양쪽성 지각신경 청력 손실, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 다발연골염, 만성 활동성 간염, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 특발성 스프루, 편평 태선 및 유육종증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 병태, 장애 및/또는 병리의 치료, 예방 및/또는 진단을 위한 약제학적 조성물의 제제에 있어서, 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도와 관련된다.
본 발명의 추가의 양태는, 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 유효량의 투여를 포함하는, 소마토스타틴 수용체 sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및/또는 sstr5, 및/또는 그렐린 수용체 및/또는 특이적 코르티스타틴 수용체 또는 이의 조합이 발현되는 병태, 장애 및/또는 병리의 치료, 예방 및/또는 진단을 위한 방법과 관련된다.
다른 특정의 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 유효량의 투여를 포함하는, 면역 시스템의 질환, 염증성 장애, 종양, 암, 신경퇴행성 질환, 눈의 질환, 호흡기 질환, 감염, 통증, 상처 치유, 조직 재생, 패혈성 장애 및 이식/기관 또는 조직 이식편과 관련된 장애로 구성되는 군으로부터 선택되는 병태, 장애 및/또는 병리의 치료, 예방 및/또는 진단을 위한 방법과 관련된다.
다른 특정의 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 유효량의 투여를 포함하는, 내독소혈증, 패혈증 쇼크, 독소 충격 증후군, 패혈증, 염증성 장 질환, 크론 병(Crohn’s disease), 만성 대장염, 궤양성 대장염, 자가면역성 위염, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 말단비대증, 위장췌장 신경내분비 종양의 대증요법, 설사, 등급 3 내지 4 설사, 방사선요법 및/또는 화학요법 치료와 관련된 설사, 유암종 증후군 또는 비포마의 대증요법, 내분비암, 췌장암, 만성 췌장염, 말단비대증, 위장췌장 신경내분비 종양의 대증요법, 식도 정맥류, 비대성 폐 골관절증 및 갑상선자극 선종, 대장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 위암, 간세포암, 알쯔하이머(Alzheimer), 관절염, 알러지, 낭창, 홍반성 낭창, 림프증식성 장애, 당뇨병성 망막증, 반상 부종, 그레이브스 안병증(Graves ophthalmopathy), 쿠싱 증후군(Cushing’s syndrome), 신경성 동통, 재발협착증, 혈관형성, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 고인슐린혈증, 건선, 고칼슘혈증, 파제트 병(Paget’s disease), 악액질 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 괴저성 농피증, 갑상선증, 1형 인슐린 의존성 당뇨병, 하시모토 갑상선염(Hashimoto’s thyroiditis), 그레이브스 병(Graves disease), 자가면역성 간염, 알러지성 뇌척수염, 포도막망막염, 포도막염, 이식 거부, 이식편 거부, 이식편-대-숙주병, 립만-삭스 심내막염(Libman-Sacks endocarditis), 혼합 결합 조직병, 경피증, 피부다발성근염, 베게너 육아종증(Wegener granulomatosis), 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome), 육아종, 경화성 태선, 원발성 담즙성 간경변, 각막염, 사구체신염, 반응성 관절염, 활액막염, 라이터 증후군(Reiter’s syndrome), 라임 병(Lime’s disease), 건선성 관절염, 유도 관절염, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 맥관염, 자가면역성 갑상선염, 알러지, 피부염 또는 습진, 건선, 건선, 피부염 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 뇌척수염, 자가면역성 갑상선염, 노인 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 척추관절증, 질염, 직장염, 약물 발진, 나병 역전 반응, 나병성 결절 홍반, 급성 괴사성 출혈성 뇌염, 특발성 진행성 양쪽성 지각신경 청력 손실, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 다발연골염, 만성 활동성 간염, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 특발성 스프루, 편평 태선 및 유육종증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 병태, 장애 및/또는 병리의 치료, 예방 및/또는 진단을 위한 방법과 관련된다.
본 특허 문헌에서 제공되는 다음의 특정 실시예는 본 발명의 특성을 예시하기 위한 것이다. 이들 실시예는 단지 예시적 목적을 위하여 포함되고 본원에서 청구되는 발명에 대한 한정으로서 해석되어서는 안된다.
약어
본원의 설명에서 사용되는 약어는 다음 의미를 갖는다:
Ac2O, 아세트산 무수물; AcOH, 아세트산; Adpoc, 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시-카보닐; All, 알릴; Alloc, 알릴옥시카보닐; Boc, tert-부틸옥시카보닐; Bzl, 벤질; Cbz, 벤질옥시카보닐; cHx, 사이클로헥실; ClZ, 2-클로로벤질; CST, 코르티스타틴; DCM, 디클로로메탄; Dde, N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸]; DMEM, 둘베코(Dulbecco)의 변경된 이글(Eagle) 배지; Dfp, 3,5-디플루오로페닐알라닌; DIEA, N,N’-디이소프로필에틸아민; DIPCDI, 디이소프로필카보이디미드; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노)벤질; DMF, N,N-디메틸포름아미드; Dnp, 2,4-디니트로페닐; DOTA, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산; DTPA, 디에틸렌트리아민펜타아세트산; ESI-MS, 전기분무 이온화 질량 분석법; Fm, 플루오레닐메틸; Fmoc, 9-플루오레닐메틸옥시카보닐; HF, 불화수소산; HOBT, N-하이드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; IC50, 반 최대 저해 농도; ivDde, 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸-부틸; Ki, 약물의 저해 상수; LPS, 리포폴리사카라이드; M, 분자량; Mtt, 메톡시트리틸; μL, 마이크로리터; μmol, 마이크로몰; pNZ, p-니트로벤질옥시카보닐; RP-HPLC, 역상 HPLC; SST, 소마토스타틴; sstr, 소마토스타틴 수용체; tBu, tert-부틸; Teoc, 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카보닐; TFA, 트리플루오로아세트산; TFE, 2,2,2-트리플루오로에탄올; TIS, 트리이소프로필실란; tr, 유지 시간; Trt, 트리틸; Troc, 2,2,2-트리클로로에틸옥시카보닐; Z, 벤질옥시카보닐.
실시예 1: 화합물 1의 합성
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys-]-L-Lys-OH
수지를 여과 플레이트와 키가 구비된 합성 반응기에 넣었다. C-말단 잔기의 도입은 0.25 g의 2-클로로트리틸 수지(1.6 mmol/g) 에서 실시하였다. 첫 번째 아미노산 Fmoc-Lys(Boc)-OH(1 eq.)을 1.25 mL의 DCM 및 75 μL의 DMF에 용해시켰다. DIEA(3 eq.)를 첨가하였다. 아미노산 및 염기가 있는 용액을 반응기로 옮기고 45 분 동안 교반하였다. 이후, 0.2 mL의 MeOH를 첨가하고 10 분 동안 반응시켰다. 여과하고 여액을 버렸다. 수지를 DCM 및 DMF로 세척하였다. 각각의 세척시, 여액을 여과하고 버렸다. 다음 아미노산을 도입하기 위해, 2.5 eq.의 Fmoc-아미노산, 2.5 eq.의 HOBT 및 2.5 eq. DIPCDI를 사용하였다. 커플링 반응을 위해, 40 내지 60 분 동안 반응하도록 방치하고 아미노산의 도입을 닌히드린 시험으로 제어하였다. 닌히드린 시험이 양성이면 0.83 eq.의 HOBT 및 0.83 eq. DIPCDI로 15 내지 30 분 동안 재활성화 단계에 착수하였다. 닌히드린 시험이 여전히 양성이면, 1.25 eq.의 Fmoc-아미노산, HOBT 및 DIPCDI로 재-커플링을 실시하였다. 닌히드린 시험이 음성이면, DMF 중 20% 피페리딘의 용액으로 2 회 처리함으로써 Fmoc 그룹을 탈보호시키는 단계로 합성을 진행하였다. 펩티딜-수지를 DMF로 5 회 세척하고, 여과하여 매회 필터를 버리고, 다음 아미노산을 도입하였다. N-말단 아미노산을 Boc-Pro-OH의 형태로 도입하였다. 1.03 g의 펩타이드-수지를 얻었다.
1.03 g(0.3 mmol)의 펩티딜-수지를 반응기에 넣었다. 9.6 mL의 AcOH: TFE: DCM 용액을 자석식 교반 하에 첨가하고 2 시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응기에서 여과 플레이트로 여과하고 여액을 회수하였다. 수지를 2.55 mL의 AcOH: TFE: DCM 용액으로 3 회 세척하고 여액을 회수하였다.
3.57 mL의 AcOH: TFE: DCM 용액 중 0.73 g(10 eq.) 요오드의 용액을 제조하였다. 산분해에서 회수된 여액을 요오드 용액이 있는 반응기로 옮기고 교반 하에 반응하도록 방치하였다. 6.12 mL의 물 중 1.52 g(22 eq.) 티오황산나트륨의 용액을 제조하여 산화가 완료되면 반응기에 첨가하고, 완전한 탈색을 5 분이 지나 관찰하였다. 교반을 중지하고 혼합물을 상 분리될 때까지 가라앉도록 하였다. 수성 상을 DCM으로 3 회, 유기 상을 5% 구연산: NaCl(v:w)로 처리함으로써 추출을 실시하였다. 유기 분획을 증발시키고 잔류물을 진공 건조하였다. 고형 잔류물을 여과 플레이트에서 물로 세척하였다. 0.73 g의 보호된 산화 산물을 얻었다.
6.8 mL의 반응 칵테일 TFA:H2O:DCM:아니솔(55:5:30:10)을 반응기에 첨가하였다. 0.73 g의 산화되고 보호된 펩타이드를 이전의 용액에 첨가하고 4 시간 동안 반응하도록 방치하였다. 헵탄(13 mL)을 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 교반을 중지하고 가라앉도록 하였다. 수성 상을 냉 에테르로 따르고 15 내지 30 분 동안 정치시켰다. 얻어진 현탁액을 여과 플레이트를 통해 여과하고 여액을 버렸다. 잔류물을 에테르로 세척하여 매회 세척시 여액을 버렸다. 고형물을 동결-건조하여 0.56 g의 조(crude) 산물을 얻었다.
조 산물을 10 마이크로미터의 크로마실 실리카가 충전된 NW50 컬럼이 장착된 반제조 시스템에서 정제하였다. 펩타이드를 0.1N AcOH에 현탁시키고 0.1N AcOH에서 제조된 DOWEX 수지를 첨가하였다. 최종 아세테이트 화합물을 여과로 회수하고 ESI-MS 장치에서 질량 분석으로 특성화하였다.
특성화: ESI-MS: 이론적 M = 1777.1 g/mol, 실험적 M: (m/z): [M+2H]+/2=889.3, [M+3H]+/3=593.1
실시예 2: 화합물 2의 합성
옥타노일-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys-]-L-Lys-OH
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 화합물을 제조하였다. 0.25 g의 수지를 출발 물질로 사용하고 동일한 당량비를 사용하였다. N-말단 아미노산을 Fmoc-Pro-OH의 형태로 첨가하였다. 5eq.의 산, 5eq.의 HOBT 및 5 eq.의 DIPCDI를 사용하여 옥타노일산을 서열로 도입하였다. 0.5 g의 조 산물을 얻었다.
특성화: ESI-MS: 이론적 M = 1903.35 g/mol, 실험적 M: (m/z): [M+2H]+/2=952.4, [M+3H]+/2= 635.2
실시예 3: 화합물 3의 합성
H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 화합물을 제조하였다. 0.25 g의 수지 및 동일한 당량비를 사용하였다. N-말단 아미노산을 Boc-Pro-OH의 형태로 첨가하였다. 0.53 g의 조 산물을 얻었다.
특성화: ESI-MS: 이론적 M = 1777.15 g/mol, 실험적 M: (m/z): [M+2H]+/2=889.3 [M+3H]+/2= 593.1
실시예 4: 화합물 4의 합성
옥타노일-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys-]-L-Lys-OH
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 화합물을 제조하였다. 0.25 g의 수지 및 동일한 당량비를 사용하였다. N-말단 아미노산을 Fmoc-Pro-OH의 형태로 첨가하였다. 5eq.의 산, 5eq.의 HOBT 및 5 eq.의 DIPCDI를 사용하여 옥타노일산을 서열로 도입하였다. 0.55 g의 조 산물을 얻었다.
특성화: ESI-MS: 이론적 M = 1903.35 g/mol, 실험적 M: (m/z): [M+2H]+/2=952.4, [M+3H]+/2= 635.2
실시예 5: 화합물 5의 합성
옥타노일-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여 화합물을 제조하였다. 0.4 g의 수지 및 동일한 당량비를 사용하였다. N-말단 아미노산을 Fmoc-Pro-OH의 형태로 첨가하였다. 5Eq.의 산, 5Eq.의 HOBT 및 5 eq.의 DIPCDI를 사용하여 옥타노일산을 서열로 도입하였다. 0.53 g의 조 산물을 얻었다.
특성화: ESI-MS: 이론적 M = 1775.18 g/mol, 실험적 M: (m/z): [M+2H]+/2=888.6, [M+3H]+/2= 592.7
실시예 6: 화합물 6의 합성
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Dfp-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
실시예 1에 기술된 방법 및 동일한 당량비를 사용하여 화합물을 제조하였다. N-말단 아미노산을 Boc-Ala-OH의 형태로 첨가하였다. 0.53 g의 조 산물을 얻었다.
특성화: ESI-MS: 이론적 M = 1673.9 g/mol, 실험적 M: (m/z): [M+H]+=1674.8; [M+2H]+/2=837.9
실시예 7: Ac-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Dfp-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-NH2(화합물 7)의 합성
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여, MBHA 수지 및 동일한 당량비를 사용함으로써 화합물을 제조하였다. N-말단 아미노산을 Fmoc-Pro-OH의 형태로 첨가하였다. 5 eq.의 무수 아세트산 및 10 eq.의 DIEA를 사용하여 고체-상에서 아세틸화를 실시하였다. 0.48 g의 조 산물을 얻었다.
특성화: ESI-MS: 이론적 M = 1812.15 g/mol, 실험적 M: (m/z): [M+2H]+/2=907.07, [M+3H]+/3=605.05
실시예 8: H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-NH2(화합물 8)의 합성
실시예 1에 기술된 방법을 사용하여, MBHA 수지 및 동일한 당량비를 사용함으로써 화합물을 제조하였다. N-말단 아미노산을 Boc-Pro-OH의 형태로 첨가하였다. 0.5 g의 조 산물을 얻었다.
특성화: ESI-MS: 이론적 M = 1798.15 g/mol, 실험적 M: (m/z): [M+2H]+/2=900.1, [M+3H]+/3=600.3.
실시예 9: H-L-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH(화합물 9)의 합성
실시예 1에 기술된 방법 및 동일한 당량비를 사용하여 화합물을 제조하였다. N-말단 아미노산을 Fmoc-Asp(OtBu)-OH의 형태로 첨가하였다. Fmoc의 탈보호 및 최종 산분해 후, 0.54 g의 조 산물을 얻었다.
특성화: ESI-MS: 이론적 M = 2207.54 g/mol, 실험적 M: (m/z): [M+2H]+/2=1104.7; [M+3H]+/3=736.8
실시예 10: 미리스토일-L-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH(화합물 10)의 합성
실시예 1에 기술된 방법 및 동일한 당량비를 사용하여 화합물을 제조하였다. N-말단 아미노산을 Fmoc-Asp(OtBu)-OH의 형태로 첨가하였다. 5 eq.의 산, 5 eq.의 HOBT 및 5 eq.의 DIPCDI를 사용하여 미리스틱산을 도입하였다. 0.52 g의 조 산물을 얻었다.
특성화: ESI-MS: 이론적 M = 2411.5 g/mol, 실험적 M: (m/z): [M+2H]+/2=1206.8; [M+3H]+/3=804.8.
실시예 11: 소마토스타틴 수용체(sstr1 내지 sstr5)에 대한 신규 코르티스타틴 유사체의 결합 값
각각의 5 소마토스타틴 수용체(sstr1 내지 sstr5)가 독립적으로 발현되는 CHO-K1 세포를 사용하였다. 세포를 0.1 nM 내지 10 μM 범위 농도의 신규 코르티스타틴 유사체(화합물 1 내지 10)와 함께 HEPES pH 7.4 완충액에서 2 내지 4 시간 동안 배양하고 125I-Tyr11-소마토스타틴 14를 방사성 리간드로, 소마토스타틴-14를 콜드 리간드로 사용하였다. 소마토스타틴-14의 부재시 얻어지는 방사능을 총 결합으로서 고려하고 1 μM의 소마토스타틴-14의 존재시 얻어지는 것을 비-특이적 결합으로서 고려하였다. 특이적 결합은 전체 결합과 비-특이적 결합 사이의 차이로서 고려하였다. 0.1 nM 내지 10 μM의 시험된 농도 범위에서, 평가된 신규 코르티스타틴 유사체는 50% 보다 높은 특이적 결합의 저해 백분율 값을 나타냈다. 상기 값은 다음 범위 내에서 신규 코르티스타틴 유사체의 IC50 값과 관련되는데, 이들 모두는 나노몰 범위에 있고, (IC50(sstr1) = 1 nM 내지 50 nM; IC50(sstr2) = 1 nM 내지 50 nM; IC50(sstr3, sstr4 및 sstr5) = 0.5 nM 내지 5 nM), 코르티스타틴에 대하여 발표된 값의 범위이다[Spier et al., Brain Research Reviews 2000, 33, 228-241] IC50(sstr1) = 1 내지 5 nM; IC50(sstr2, sstr3, sstr5) = 0.1 nM 내지 5 nM; IC50(sstr4) = 0.1 nM 내지 20 nM). 이 결과는 평가된 신규 코르티스타틴 유사체가 소마토스타틴 수용체 sstr1 내지 sstr5와 나노-몰 친화성을 가지고 상호작용하는 것을 나타낸다.
실시예 12. 생체외 염증 반응에 대한 신규 코르티스타틴 유사체의 효과
Raw 264 세포를 완전 DMEM 배지에서 80% 융합에 도달할 때까지 배양하였다. 세포들을 리포폴리사카라이드(LPS, 1 μg/mL, E. coli 혈청형 055:B5로부터)의 부재 또는 존재 중에 배양하였다. 리포폴리사카라이드의 부재 중에 배양한 세포를 기준(기저)으로서 사용하였다. 신규 코르티스타틴 유사체를 배양 시작시 100 nM 농도로 첨가하였다. 24 시간 후, 상등액을 수집하고 사이토카인 및 일산화질소 농도를 측정하였다. 사이토카인 농도(TNF 알파 및 IL-6)를 ELISA 시험을 사용하여 설정하였다. 일산화질소(NO)의 양을 그리스(Griess) 시험을 사용하여 설정하였다. 동일 용량의 배양물로부터의 상등액(90 μL) 및 그리스 시약을 혼합하고 550 nm에서 흡광도를 측정하였다. 아질산염의 양을 표준 NaNO2 곡선과 비교하여 계산하였다.
비교를 위해, 코르티스타틴-14(CST-14), 소마토스타틴-14(SOM-14) 및 WO 2010/128098 A1에 기술된 3 가지 소마토스타틴 유사체의 값을 평가하였다:
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH (화합물 11)
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH (화합물 12)
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-LThr-L-Ser-L-Cys]-OH (화합물 13)
염증의 최대 측정값으로서, 얻어진 TNF 알파, IL-6 및 NO의 활성화된 값은 각각 5.78 ng/mL; 4.48 ng/mL 및 5.23 ng/mL이었다. 염증의 부재시 상응하는 기저값은 0.48 ng/mL; 0 ng/mL 및 0.44 ng/mL였다. 천연 펩타이드 CST-14로 처리한 후 얻어진 TNF 알파, IL-6 및 NO 값은 각각 3.17 ng/mL; 3.78 ng/mL 및 3.08 ng/mL로, 이들 모두는 염증의 최대 측정값 아래이고, 따라서 CST-14는 항-염증 효능을 나타내었다. SST-14에서 얻어진 값은 5.21 ng/mL; 4.2 ng/mL 및 4.32 ng/mL이고, 연구된 소마토스타틴 유사체(화합물 11 내지 13)에서의 값은 각각 5.18 내지 5.24 ng/mL; 4.19 내지 4.45 ng/mL 및 3.4 내지 5.05 ng/mL 범위에 있는 것으로 발견되었다.
신규 코르티스타틴 유사체로 처리 후 얻어진 값은 TNF 알파, IL-6 및 NO에서 각각 2.51 내지 4.9 ng/mL; 2.77 내지 4.23 ng/mL 및 3.04 내지 4.49 ng/mL 범위에 있는 것으로 발견되어, 생체외 염증 감소에 있어서 상기 처리의 효능이 시험된 소마토스타틴 유사체(화합물 11 내지 13) 보다 높은 것을 입증한다.
CST-14 및 SST-14에서 얻어진 데이터는 두 분자와 이들의 유사체가 생체외 염증 감소에 있어서 효력이 있음을 나타낸다.
실시예 13. 생체외 면역 반응에 있어서 신규 코르티스타틴 유사체의 효과
8 주령의 수컷 C57Bl/6 마우스로부터의 비장세포를 세포의 기계적 분리, 나일론 메쉬를 통한 여과 및 적혈구의 용해 후 얻었다. 비장세포를 완전 DMEM 배지에서 106 세포/mL의 밀도까지 배양하였다. 비-부착 세포(T 세포에 의해 80% 형성)를 사이토카인 측정 및 증식 분석을 위해 사용하였다. T 세포를 완전 DMEM 배지에서 배양하고 100 nM 농도의 다른 코르티스타틴 유사체의 존재 중에 항-CD3 항체(2 μg/mL)로 자극하였다. 48 시간 후, 배양물의 상등액을 분리하고 사이토카인(IFNγ 및 IL-2)의 농도를 ELISA 시험을 사용하여 결정하였다. 증식에 있어서 다른 코르티스타틴 유사체의 효과를 결정하기 위해, 세포를 72 시간 동안 배양하여 0.5 μCi(0.0185 MBq)/웰의 [3H]-티미딘을 배양 최종 8 시간에 첨가하고, 멤브레인을 수집하여 첨가된 [3H]-티미딘을 신틸레이션 계수기를 사용하여 측정하였다.
비교를 위해, 코르티스타틴-14(CST-14), 소마토스타틴-14(SOM-14) 및 WO 2010/128098 A1에 기술된 3 가지 소마토스타틴 유사체의 값을 결정하였다:
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH (화합물 11)
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH (화합물 12)
H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-LThr-L-Ser-L-Cys]-OH (화합물 13)
면역 반응의 최대 측정값으로서, 증식, INFγ 및 IL-2의 얻어진 활성화된 값은 각각 9843; 2.52 ng/mL 및 3.22 ng/mL였다. 면역 반응의 활성화 부재시 상응하는 기저값은 640; 0 ng/mL 및 0.23 ng/mL였다. 천연 펩타이드 CST-14로 처리 후 얻어진 증식, INFγ 및 IL-2의 값은 각각 5500; 1.13 ng/mL 및 1.52 ng/mL로, 이들 모두는 면역 반응의 최대값 아래이고, CST-14의 면역 반응의 효과적인 조절을 나타낸다. SST-14에서 얻어진 값은 9936; 2.31 ng/mL 및 3.14 ng/mL이고, 연구된 소마토스타틴 유사체(화합물 11 내지 13)에서의 값은 각각 10216 내지 10466; 2.51 내지 2.3 ng/mL 및 3.23 내지 3.37 ng/mL 범위에 있는 것으로 발견되었다.
신규 코르티스타틴 유사체로 처리 후 얻어진 값은 증식, INFγ 및 IL-2에서 각각 5863 내지 9316; 1.33 내지 2.56 ng/mL 및 1.8 내지 3.23 ng/mL 범위에 있는 것으로 발견되어, 생체외 면역 반응 감소에서 상기 처리의 효능을 입증한다.
신규 코르티스타틴 유사체로 활성화된 비장세포를 처리하는 것은 증식, INFγ 및/또는 IL-2의 농도를 감소시켜, 면역 반응의 과도-활성화의 조절에서 유효성을 나타낸다.
CST-14 및 이의 신규 유사체와 SST-14 및 이의 유사체에서 얻어진 비교 데이터는 CST-14 및 이의 유사체가 생체외 면역 반응 감소에 더 큰 효과를 갖는 것을 나타낸다.
실시예 14: 신규 코르티스타틴 유사체의 혈청 안정성.
신규 화합물을 90% 인간 혈청과 37℃에서 배양하였다. 부분 표본을 다른 배양 시간에서 추출하였다. 메탄올을 첨가하여 혈청으로부터 단백질을 침전시키고, 원심분리하여 상등액을 RP-HPLC(구배: 30 분에 20 내지 80% B, B = 아세토니트릴 중 0.07% TFA)를 사용하여 크로마토그래프 분석하였다. 초기 산물에 상응하는 면적을 사용하여 초기 산물의 소실을 분석하고 반감기를 계산하였다.
신규 화합물은 코르티스타틴 보다 더 긴 반감기를 갖는다. 이들 실험적 조건에서, 혈청 중 코르티스타틴의 반감기는 2 분이었다. 화합물 4, 6 및 5의 반감기는 각각 21 분, 3.8 시간 및 35 시간이었다. CST-14에서 주 대사산물은 화합물 14이다. 화합물 4의 주 대사산물은 화합물 5이다. 둘 다의 경우, 초기 펩타이드는 C-말단에서 Lys를 잃고 수 시간 동안 안정한 대사산물을 생성한다.
H-Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys]-OH (화합물 14)
실시예 15: 마우스의 콜라겐 유도된 관절염(CIA, Collagen Induced Arthritis) 모델에서 화합물 4, 5 및 6의 효능.
DBA/1 마우스에 완전 프로이드 보조제(Freud’s adjuvant) 중 타입 II 치킨 콜라겐 및 M. 투베르쿨로시스(M. tuberculosis)를 0 및 21 일에 주사하였다. 25 일과 29 일 사이에 마우스를 식염수(대조군) 또는 0.4 mg/kg의 화합물 4, 5 또는 6으로 매일 1 회 피하 처리하였다. 비교 처리로서, 항-TNF 알파 항체를 사용하여 25 일과 32 일에 정맥내 주사하였다. 관절염의 임상적 등급을 손상의 중증도에 따라 매일 0 내지 10의 숫자를 사용하여 분석하였다. 발 부종을 연구 동안 5 일마다 캘리퍼로 두께를 측정하여 평가하였다(20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 일).
CIA 마우스를 화합물 4, 5 및 6으로 처리하는 것은 관절염의 임상적 등급을 감소시키고 발 부종을 줄이는 데 있어서 실질적인 개선을 보여주어, 염증 및 면역 반응이 있는 질병의 이러한 실험적 모델에서의 효능을 보여준다. 식염수로 처리한 질병 마우스(대조군)의 관절염의 임상적 등급(0 내지 10)은 두 번째 콜라겐 주사 후 21 일에 최대 값 8.5에 도달하였다. 같은 시기에, 이들 CIA 마우스를 본 발명의 화합물(화합물 4 내지 6)로 처리한 것은 관절염의 등급을 3 내지 5.6 범위 내의 값까지 감소시켰다. 이들 값은 류마티스성 관절염에 대하여 임상적으로 사용되는 치료와 동등한 항-TNF 알파 양성 대조군으로 처리된 CIA 마우스에서 얻어진 관절염 등급의 값(4.9)을 포함하는 범위 내에 있다는 것을 지적할 가치가 있다.
연구 50 일에, 아픈 CIA 마우스의 발 두께는 2.83 mm의 값에 도달하였다. 항-TNF 알파 대조군은 발에서의 염증이 2.5 mm의 값까지 감소하였다. 화합물 4 내지 6 또한 2.3 내지 2.5 mm 사이까지 염증 값이 감소하였다.
실시예 16: 크론 병의 실험적 모델에서 화합물 4, 5 및 6의 효능.
6 내지 8 주령의 BALB/c 수컷 마우스를 사용하였다. 이들에게 대장염을 유도하기 위해 50%의 에탄올 중 트리니트로벤젠설폰산(TNBS)을 직장내 투여하였다. 대조군 마우스는 50% 에탄올을 받았다. 질환이 확정될 때 마우스를 완충액(PBS) 또는 다른 코르티스타틴 유사체(0.4 mg/kg)로 3, 4 및 5일에 피하 처리하였다.
동물들을 매일 관찰하고 0 내지 4의 점수를 사용하여 설사의 존재(대장염의 등급), 체중 감소 및 생존을 모니터링하였다. 또한, 부검시 10 일에 2 인의 독립적인 연구자에 의해 맹검 방식으로 결장의 부종, 염증, 충혈, 및 궤양의 확장을 반영하는 기준을 근거로 0 내지 10의 점수를 사용한 거시적 손상에 따라 결장을 평가하고 분류하였다. 대변의 농도 및 직장 출혈에 따른 대장염 등급의 분류 역시 2 인의 독립적인 관찰자에 의해 실시되었다: 0 = 정상적인 대변 외양, 1 = 대변 밀도의 약간 감소; 2 = 대변 밀도의 중등도 감소; 3 = 대변 밀도의 중등도 감소 및 대변에서 혈액의 존재; 4 = 심한 수양 설사 및 대변에서 중등도/심한 출혈. 50% 에탄올 중 TNBS 처리에 의해 유도된 대장염으로 고통 받는 마우스의 체중은 1 일(22 g)부터 10 일(17 g)까지 떨어졌다. 50% 에탄올만으로 처리된 건강한 대조군 마우스의 체중은 1 일(22 g)부터 10 일(25 g)까지 증가하였다. 아픈 마우스를 항-TNF 알파 양성 대조약물로 처리하는 것은 체중 감소를 1 일(21 g)부터 10 일(19 g)까지 완화시켰고; 코르티스타틴 유사체 화합물 4 내지 6으로 처리한 것도 동일하여, 여기에서는 10 일에 체중이 아픈 마우스에서 얻어진 체중 값(17 g)보다 유의성 있게 더 높은 값인 19 내지 20 g 사이였다.
연구의 6 일에서 생체내 평가된 대장염의 등급(0 내지 4)은 50% 에탄올로 처리된 건강한 대조군 마우스에서 0.25의 기저값, 그리고 50% 에탄올 중 TNBS로 처리된 아픈 마우스에서 3.6의 최대값을 보였다. 코르티스타틴 유사체의 다른 처리는 항-TNF 알파로 처리된 양성 대조군의 값(2.1)과 유사한 1.4 내지 2.1 사이의 대장염 등급을 야기하여, 상기 처리의 효능을 나타내었다.
결장에서 거시적 손상의 정도(0 내지 10)는 부검에서 분석하였다. 0.2의 기저값은 50% 에탄올로 처리된 건강한 대조군 마우스에서 얻어졌고 7.5의 최대값은 50% 에탄올 중 TNBS로 처리된 아픈 마우스에서 얻어졌다. 코르티스타틴 유사체의 다른 처리는 1.9 내지 2.8 사이의 손상 정도의 값을 보여주었다. 항-TNF 알파 화합물 처리는 본 발명의 이들 화합물과 동일한 범위인 2.5의 값을 주었다.
실시예 17: 궤양성 대장염의 실험적 모델에서 화합물 4, 5 및 6의 효능.
7 내지 8 주령의 C57Bl/6 수컷 마우스를 사용하였다. 급성 대장염을 유도하기 위해, 연구 0 일부터 7 일까지 5%의 덱스트란 황산 나트륨(DSS)이 들어간 자발적 음용수가 이들에게 주어졌다. 대조군의 동물들은 정상적인 물이 공급되었다. 마우스를 (PBS) 완충액 또는 다른 코르티스타틴 유사체(0.4 mg/kg)로 연구 1, 2 및 3 일에 피하 처리하였다. CST를 비교 산물로서 사용하였다. 대장염의 중증도를 대변의 밀도, 혈변의 존재 및 체중 감소를 고려한 임상적 질병 활성 지수를 나타내는 0 내지 4의 값의 점수를 사용하여 매일 평가하였다. 마우스를 연구 8 일에 희생시키고 부검 후 거시적 손상의 정도를 0 내지 8의 점수를 사용하여 결장에서 확립하였다. 5% DSS의 경구 투여는 질병 활성 지수(0 내지 4)에서 유의성 있는 증가를 야기하여, 질병군에서는 기저값인 0으로부터 3.7의 값으로 진행하였다. CST 및 코르티스타틴 유사체로 처리된 아픈 마우스는 유의성 있게 더 낮고 그 안에서 유사한 1 내지 1.5 범위의 임상적 질병 활성 지수를 얻었다. 또한, 연구 1 내지 3 일 사이에 신규 코르티스타틴 유사체 처리는 아픈 동물의 생존을 50%부터 100%까지 증가시켰다. 거시적 수준에서, 아픈 마우스의 대장염 등급은 6.6이었고; CST로 처리된 아픈 마우스는 0.87이었고 신규 코르티스타틴 유사체로 처리된 아픈 마우스는 0.74 내지 1.5였다. 아픈 마우스 결장의 평균 중량은 763 mg이었고, CST로 처리된 아픈 마우스 결장의 평균 중량은 621 mg이었고 신규 코르티스타틴 유사체로 처리된 아픈 마우스의 결장은 614 내지 621 mg 사이로, 결장 염증의 감소를 나타낸다. 이들 모든 결과는 대장염의 실험적 모델에서 신규 코르티스타틴 유사체의 효능을 입증한다.

Claims (19)

  1. 일반식 (I)의 코르티스타틴 유사체 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    R1-AA1-AA2-AA3-AA4-c[Cys-AA5-Asn-X-Y-Trp-Lys-Thr-Z-AA6-Ser-Cys]-AA7-R2
    (I)
    여기에서
    AA1은 Asp 또는 결합
    AA2는 Arg 또는 결합
    AA3는 Met 또는 Ala 또는 결합
    AA4는 Pro 또는 Gly
    AA5는 Lys 또는 Arg
    AA6는 Ser 또는 Thr
    AA7은 Lys 또는 결합
    X, Y, Z는 아미노산 Phe, Phg, Msa, 3,4,5-트리메틸페닐알라닌, Msg, 3,4,5-트리메틸페닐글리신 및/또는 디할로게노페닐알라닌인 디W-Phe이고;
    W는 F, Cl, Br 및 I로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R1은 H, 비-환식의 치환되거나 비치환된 지방족기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 폴리에틸렌글리콜로부터 유래되는 폴리머, 킬레이트제 및 R5-CO-로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R2는 -NR3R4, -OR3 및 -SR3로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, 비-환식의 치환되거나 비치환된 지방족기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 및 치환되거나 비치환된 아르알킬 및 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R5는 H, 비-환식의 치환되거나 비치환된 지방족기, 치환되거나 비치환된 알리사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아르알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    단:
    - 적어도 하나의 아미노산 X, Y 또는 Z는 Msa, 3,4,5-트리메틸페닐알라닌, Msg, 3,4,5-트리메틸페닐글리신 및/또는 디할로게노페닐알라닌인 디W-Phe이고;
    - AA1 및 AA2가 결합이고, AA3는 Ala, AA4는 Gly, AA5는 Lys, AA6는 Thr이고 AA7은 결합이면, 적어도 하나의 아미노산 X, Y 또는 Z는 디할로게노페닐알라닌인 디W-Phe임.
  2. 제1항에 있어서, AA3는 Met 또는 결합이고 AA4는 Pro인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적어도 하나의 아미노산 X, Y 또는 Z는 디할로게노페닐알라닌인 디W-Phe인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 아미노산 X, Y 또는 Z는 3,5-디플루오로페닐알라닌(Dfp)인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 치환되거나 비치환된 알킬기 C1-C24, 치환되거나 비치환된 알케닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 알키닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C3-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C5-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C8-C24, 치환되거나 비치환된 아릴 C6-C30, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C7-C24, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 환, 및 2 내지 24 탄소 원자와 1 내지 3의 비탄소 원자를 갖고 알킬 사슬이 1 내지 6 탄소 원자인 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, 200 내지 35000 달톤의 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜로부터 유래되는 폴리머, 아세틸, tert-부타노일, 프레닐, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 사이클로헥산카복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 베헤닐, 올레오일 및 리놀레오일로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로 H, 치환되거나 비치환된 알킬 C1-C24, 치환되거나 비치환된 알케닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 알키닐 C2-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 C3-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알케닐 C5-C24, 치환되거나 비치환된 사이클로알키닐 C8-C24, 치환되거나 비치환된 아릴 C6-C30, 치환되거나 비치환된 아르알킬 C7-C24, 치환되거나 비치환된 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 환, 및 2 내지 24 탄소 원자와 1 내지 3의 비탄소 원자를 갖고 알킬 사슬이 1 내지 6 탄소 원자인 치환되거나 비치환된 헤테로아릴알킬 및 폴리에틸렌글리콜로부터 유래되는 폴리머로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3 및 R4는 H, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 또는 헥사데실로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 화합물:
    Ala-Gly-c[-Cys-Lys-Asn-Phe-Dfp-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]
    Ala-Gly-c[Cys-Lys-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]
    Ala-Gly-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Dfp-Thr-Ser-Cys]
    Ala-Gly-c[Cys-Arg-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Dfp-Ser-Ser-Cys]
    Pro-c[Cys-Lys-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys
    Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Msa-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys
    Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Dfp-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys
    Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Msa-Thr-Ser-Cys]-Lys
    Pro-c[Cys-Arg-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Msa-Thr-Ser-Cys]-Lys
    Pro-c[Cys-Lys-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Msa-Ser-Ser-Cys]-Lys
    Pro-c[Cys-Lys-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]
    Pro-c[Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Dfp-Thr-Ser-Cys]
    Met-Pro-c[Cys-Arg-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Ser-Ser-Cys]-Lys
    Asp-Arg-Met-Pro-c[Cys-Arg-Asn-Msa-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys
    Asp-Arg-Met-Pro-c[Cys-Arg-Asn-Dfp-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys]-Lys.
  10. 제1항에 있어서, 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물:
    H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Dfp-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
    H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
    H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Dfp-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
    H-L-Ala-Gly-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Dfp-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-OH
    H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
    옥타노일-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
    H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
    옥타노일-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Msa-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
    Ac-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Dfp-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-NH2
    H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
    H-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
    H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Msa-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-NH2
    H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
    옥타노일-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
    H-L-Pro-c[L-Cys-L-Lys-L-Asn-L-Phe-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Dfp-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-OH
    H-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Ser-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
    H-L-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
    미리스토일-L-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Msa-L-Phe-L-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH
    H-Asp-L-Arg-L-Met-L-Pro-c[L-Cys-L-Arg-L-Asn-L-Dfp-L-Phe-D-Trp-L-Lys-L-Thr-L-Phe-L-Thr-L-Ser-L-Cys]-L-Lys-OH.
  11. 고체 상 합성 또는 용액 중 합성을 사용하여 실시되는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의되는 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 화장품용으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 다음 단계를 포함하는 방법:
    1. 고체 상 합성
    2. 폴리머 지지체로부터 펩타이드의 절단
    3. 용액 중 펩타이드의 환화
    4. 보호기의 제거
    또는, 대안으로서,
    1. 고체 상 합성
    2. 고체 상 환화
    3. 바람직하게는 트리플루오로아세트산 처리를 통해, 폴리머 지지체로부터 펩타이드의 절단 및 보호기의 동시적 제거.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 리포좀, 혼합 리포좀, 올레오좀, 니오좀, 에토좀, 밀리입자, 마이크로입자, 나노입자 및 고형 지질 나노입자, 나노구조의 지질 담체, 스폰지, 사이클로덱스트린, 소포(vesicles), 미셀, 계면활성제의 혼합 미셀, 계면활성제-인지질 혼합 미셀, 밀리스피어, 마이크로스피어 및 나노스피어, 리포스피어, 밀리캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼으로 구성되는 군으로부터 선택되는 전달 시스템 및/또는 약제학적 지속성 방출 시스템으로 도입되는 약제학적 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 조성물은 다른 항-염증제, 면역억제제, 대사 및 효소 저해제, 비-스테로이드성 항-염증제, 이부프로펜, 테니답, 나프록센, 멜록시캄, 메살라진, 피록시캄, 디클로페낙, 인도메타신, 설파살라진, 코르티코스테로이드, 프레드니솔론, 하이드로코티손, 베클로메타손, 부데소나이드, 사이토카인-억제적 항-염증성 약물, 뉴클레오타이드 합성 저해제, 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 면역억제제, 사이클로스포린, 타크롤리무스, mTOR 저해제, 시롤리무스 또는 라파마이신 및 이의 유도체, 종양 괴사 인자 TNFα 저해제, 인플릭시맙, 아달리무맙, 에타너셉트, 세르톨리주맙, 골리무맙, COX-2 저해제, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브 및 이의 변이체, 포스포디에스테라제 저해제, 포스포리파제 저해제, 트리플루오로메틸 케톤 유사체, 혈관 내피 성장 인자 저해제, 성장 인자 수용체 저해제, 혈관형성 저해제, 나탈리주맙, 리툭시맙, 아바타셉트, 포스타마티닙, 토실리주맙, 아나킨라, 토파시티닙, 6-머캡토푸린, 아자티오프린, 발살라자이드, 설파살라진, 메살라진, 올살라진, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 페니실라민, 아우라노핀, 아우로티오말레이트, 아자티오프린, 콜히친, 베타-2 아드레날린 수용체 효능제, 살부타몰, 터부탈린 및 살메테롤, 잔틴, 테오필린, 아미노필린, 크로모글리케이트, 네도크로밀, 케토티펜, 이프라트로피움, 옥시트로피움, 마이코페놀레이트 모페틸, 아데노신 효능제, 항-혈전제, 페니실린, 보체 억제제 및 아드레날린 효능제로 구성되는 군으로부터 선택되는 다른 치료제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 국소적, 장 또는 비경구 경로에 의해 투여되는 약제학적 조성물.
  17. 의약에 사용하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  18. 소마토스타틴 수용체 sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 및/또는 sstr5, 및/또는 그렐린 수용체 및/또는 특이적 코르티스타틴 수용체 또는 이의 조합이 발현되는 병태, 장애 및/또는 병리의 치료, 예방 및/또는 진단을 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 병태, 장애 및/또는 병리가 면역 시스템의 질환, 염증성 장애, 종양, 암, 신경퇴행성 질환, 눈의 질환, 호흡기 질환, 감염, 통증, 상처 치유, 조직 재생, 패혈성 장애 및 이식/기관 또는 조직 이식편과 관련된 장애, 내독소혈증, 패혈증 쇼크, 독소 충격 증후군, 패혈증, 염증성 장 질환, 크론 병(Crohn’s disease), 만성 대장염, 궤양성 대장염, 자가면역성 위염, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 말단비대증, 위장췌장 신경내분비 종양의 대증요법, 설사, 등급 3 내지 4 설사, 방사선요법 및/또는 화학요법 치료와 관련된 설사, 유암종 증후군 또는 비포마의 대증요법, 내분비암, 췌장암, 만성 췌장염, 말단비대증, 위장췌장 신경내분비 종양의 대증요법, 식도 정맥류, 비대성 폐 골관절증 및 갑상선자극 선종, 대장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 갑상선암, 폐암, 위암, 간세포암, 알쯔하이머(Alzheimer), 관절염, 알러지, 낭창, 홍반성 낭창, 림프증식성 장애, 당뇨병성 망막증, 반상 부종, 그레이브스 안병증(Graves ophthalmopathy), 쿠싱 증후군(Cushing’s syndrome), 신경성 동통, 재발협착증, 혈관형성, 갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 고인슐린혈증, 건선, 고칼슘혈증, 파제트 병(Paget’s disease), 악액질 및 졸링거-엘리슨 증후군(Zollinger-Ellison syndrome), 괴저성 농피증, 갑상선증, 1형 인슐린 의존성 당뇨병, 하시모토 갑상선염(Hashimoto’s thyroiditis), 그레이브스 병(Graves disease), 자가면역성 간염, 알러지성 뇌척수염, 포도막망막염, 포도막염, 이식 거부, 이식편 거부, 이식편-대-숙주병, 립만-삭스 심내막염(Libman-Sacks endocarditis), 혼합 결합 조직병, 경피증, 피부다발성근염, 베게너 육아종증(Wegener granulomatosis), 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome), 육아종, 경화성 태선, 원발성 담즙성 간경변, 각막염, 사구체신염, 반응성 관절염, 활액막염, 라이터 증후군(Reiter’s syndrome), 라임 병(Lime’s disease), 건선성 관절염, 유도 관절염, 강직성 척추염, 중증 근무력증, 맥관염, 자가면역성 갑상선염, 알러지, 피부염 또는 습진, 건선, 건선, 피부염 섬유증, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 뇌척수염, 자가면역성 갑상선염, 노인 궤양, 홍채염, 결막염, 각결막염, 척추관절증, 질염, 직장염, 약물 발진, 나병 역전 반응, 나병성 결절 홍반, 급성 괴사성 출혈성 뇌염, 특발성 진행성 양쪽성 지각신경 청력 손실, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈, 특발성 혈소판감소증, 다발연골염, 만성 활동성 간염, 스티븐스-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 특발성 스프루, 편평 태선 및 유육종증으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
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