RU2678315C2 - Аналоги кортистатина для лечения воспалительных и/или иммунопатологических заболеваний - Google Patents
Аналоги кортистатина для лечения воспалительных и/или иммунопатологических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678315C2 RU2678315C2 RU2016109410A RU2016109410A RU2678315C2 RU 2678315 C2 RU2678315 C2 RU 2678315C2 RU 2016109410 A RU2016109410 A RU 2016109410A RU 2016109410 A RU2016109410 A RU 2016109410A RU 2678315 C2 RU2678315 C2 RU 2678315C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- group
- compound
- disease
- Prior art date
Links
- DDRPLNQJNRBRNY-WYYADCIBSA-N cortistatin-14 Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DDRPLNQJNRBRNY-WYYADCIBSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 14
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title description 4
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 93
- 102100030851 Cortistatin Human genes 0.000 claims abstract description 43
- 229930185483 Cortistatin Natural products 0.000 claims abstract description 43
- 108010005430 cortistatin Proteins 0.000 claims abstract description 43
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 16
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 9
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 38
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 15
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 10
- 108090000586 somatostatin receptor 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004052 somatostatin receptor 2 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010082379 somatostatin receptor type 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 7
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 7
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 6
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 claims description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 6
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 6
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 6
- RGHSHSWNKVIJIM-NSHDSACASA-N (2s)-2-amino-3-(3,4,5-trimethylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(C)=C1C RGHSHSWNKVIJIM-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 5
- QFGMPXZFCIHYIR-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-(3,5-difluorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 QFGMPXZFCIHYIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NUDIZTNGLDMISW-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=CC(C)=C1C)C(N)C(O)=O Chemical compound CC1=CC(=CC(C)=C1C)C(N)C(O)=O NUDIZTNGLDMISW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010011891 Deafness neurosensory Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020877 Hypertrophic osteoarthropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009966 Sensorineural Hearing Loss Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 claims description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 claims description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 4
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 claims description 4
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000002034 secondary hypertrophic osteoarthropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 claims description 4
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 claims description 4
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 4
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 3
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000879 sensorineural hearing loss Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000023573 sensorineural hearing loss disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 230000001646 thyrotropic effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 claims description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 claims description 2
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 claims description 2
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 claims description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 claims description 2
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 claims description 2
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 claims description 2
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 claims description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 claims description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002511 behenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 claims description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 claims description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 2
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000017055 digestive system neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 claims description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229950005309 fostamatinib Drugs 0.000 claims description 2
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N hexafluoroacetone Chemical class FC(F)(F)C(=O)C(F)(F)F VBZWSGALLODQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 claims description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 claims description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical class S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 claims description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 claims description 2
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000003428 phospholipase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002047 solid lipid nanoparticle Substances 0.000 claims description 2
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940065721 systemic for obstructive airway disease xanthines Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 claims description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 claims description 2
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 claims description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims 1
- 102100039256 Growth hormone secretagogue receptor type 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000423 heterosexual effect Effects 0.000 claims 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 claims 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 claims 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 abstract description 38
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 abstract description 30
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 abstract description 30
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 abstract description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 abstract description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 abstract description 2
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 abstract 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 30
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 101800002195 Cortistatin-14 Proteins 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 12
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 10
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 7
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O NHJVRSWLHSJWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229940075620 somatostatin analogue Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosomethylvinylamine Chemical compound C=CN(C)N=O AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 3
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 3
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 3
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical group O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- OARALKHHLPKOLI-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(2,4,6-trimethylanilino)propanoic acid Chemical group OC(=O)[C@H](C)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C OARALKHHLPKOLI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=N1 BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYWPNWJLJURBME-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(aminomethyl)-2,4-dimethoxycyclohexa-1,5-dien-1-yl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(CN)(OC)CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1OCC(O)=O XYWPNWJLJURBME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWMOYOHAJKNZRA-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(2,4,6-trimethylphenyl)acetate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(N)C(O)=O)C(C)=C1 ZWMOYOHAJKNZRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 3-(trimethylsilyl)propane-1-sulfonic acid Chemical compound C[Si](C)(C)CCCS(O)(=O)=O TVZRAEYQIKYCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HISMSXHVLNAPEQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(aminomethyl)-3,5-dimethoxyphenoxy]pentanoic acid Chemical compound COC1=CC(OCCCCC(O)=O)=CC(OC)=C1CN HISMSXHVLNAPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRNOZLNQYAUXRK-NSHDSACASA-N L-2,4,6-trimethylphenylalanine Chemical compound CC1=CC(C)=C(C[C@H](N)C(O)=O)C(C)=C1 CRNOZLNQYAUXRK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029563 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 101800004701 Somatostatin-28 Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N somatostatin-28 Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(O)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CO GGYTXJNZMFRSLX-DFTNLTQTSA-N 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLFUVLYLVSYUQS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trimethylanilino)acetic acid Chemical group CC1=CC(C)=C(NCC(O)=O)C(C)=C1 CLFUVLYLVSYUQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nonylphenoxy)ethanol Chemical class CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000134 2-(methylsulfanyl)ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-butyl-1-isoquinolinyl)oxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(OCCN(C)C)=NC(CCCC)=CC2=C1 XNMYNYSCEJBRPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102100039705 Beta-2 adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001054 Cortistatin-17 Human genes 0.000 description 1
- 101800002188 Cortistatin-17 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical class OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700034893 EC 6.6.1.- Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001002508 Homo sapiens Immunoglobulin-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 102100021042 Immunoglobulin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000236488 Lepra Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000909 amidinium group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 229940009100 aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M aurothiomalic acid Chemical compound OC(=O)CC(S[Au])C(O)=O XJHSMFDIQHVMCY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OC1CCCCC1 GCFAUZGWPDYAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 108010030381 neuropeptide EI Proteins 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000847 nonoxynol Polymers 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007030 peptide scission Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108010045791 preprocortistatin Proteins 0.000 description 1
- 108010012004 proadrenomedullin Proteins 0.000 description 1
- 102000034567 proadrenomedullin Human genes 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/655—Somatostatins
- C07K14/6555—Somatostatins at least 1 amino acid in D-form
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Birds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к аналогам кортистатина. Соединения по настоящему изобретению представляют собой пептидные лиганды с потенциалом применения в диагностике, предупреждении или лечении таких патологий, при которых экспрессируются рецепторы, способные к связыванию с кортистатином, специфичные в отношении других молекул или общие для них, таких как соматостатин и/или грелин (GHSR), дополнительно являющиеся более стабильными в сыворотке, чем кортистатин. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 17 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к аналогам кортистатина и их применениям. Соединения по настоящему изобретению представляют собой пептидные лиганды с потенциалом применения в диагностике, предупреждении или лечении таких патологий, при которых экспрессируются рецепторы, способные связываться с кортистатином.
ПРЕДПОСЫЛКИ К СОЗДАНИЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Кортистатин (CST) представляет собой природный эндогенный пептид из 14 аминокислот, открытый у крыс в 1996 году (CST-14) [de Lecea et al., Nature, 1996, 381, 242-245], и позднее, в 1997 году, обнаруженный у человека в виде удлиненной формы из 17 аминокислот (CST-17) [Fukusimi et al., Biochem. Biophys. Res. Commun, 1997, 232, 157-163]. Кортистатин, фактически, существует в двух биологически активных формах, поскольку его предшественник (препро-CST) приводит к образованию CST-14 и CST-29 у грызунов и к CST-17, и CST-29 у человека.
Кортистатин имеет высокую гомологию с другим эндогенным пептидом, соматостатином (SST), который является высококонсервативным и обнаружен у млекопитающих в форме соматостатина-14 (SST-14) и соматостатина-28 (SST-28):
Последовательности кортистатина и соматостатина:
H2N-Pc[CKNFFWKTFSSC]K-OH кортистатин-14 (крыса/мышь),
H2N-DRMPс[CRNFFWKTFSSC]K-OH кортистатин-17 (человек),
H2N-AGc[CKNFFWKTFTSC]-OH соматостатин-14 (человек/крыса/мышь).
Известно, что кортистатин взаимодействует с 5 G-белок-связанными мембранными рецепторами, описанными для соматостатина, sstr1-sstr5 [a) Spier et al., Brain Research Reviews 2000, 33, 228-241; b) Patel et al., Endocrinology 1994, 135, 2814-2817]. Но кортистатин не является соматостатином [Gonzalez-Rey et al., Mol. Cell. Endocrinol. 2008, 286 (1-2), 135-140], и, таким образом, в дополнение к своей наномолярной аффинности к рецепторам соматостатина, кортистатин также взаимодействует с рецептором грелина (GHSR). Кроме того, при поиске специфического рецептора для кортистатина орфанный рецептор MrgX2 был описан как первый специфический рецептор человека для кортистатина [Robas et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 44400-44404]. В последующем отсутствие этого рецептора в клетках иммунной системы и его высокая аффинность к другим нейропептидам, таким как проадреномедуллин, привели к тому, что в настоящее время его не рассматривают в качестве специфического рецептора кортистатина [van Hagen et al., Mol. Cell. Endocrinol. 2008, 286(1-2), 141-147], и получение характеристик специфического рецептора кортистатина является вопросом, который остается нерешенным.
Иммуномодулирующая активность кортистатина была широко продемонстрирована на экспериментальных моделях заболеваний, которые протекают с воспалительным или аутоиммунным ответами, таких как летальный эндотоксический шок, болезнь Крона и ревматоидный артрит [a) Gonzalez-Rey et al., J. Exp. Med. 2006, 203(3), 563-571; b) Gonzalez-Rey et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 4228-4233; c) Gonzalez-Rey et al., Ann. Rheum. Dis. 2007, 66 (5), 582-588; d) WO 2007/082980 А1]. Указанное иммунорегуляторное действие может быть связано с его экспрессией в лимфоцитах, моноцитах, макрофагах и дендритных клетках и клетках иммунной системы [a) Dalm V.A. et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003, 285, E344-353; b) Dalim V.A. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003, 88, 270-276]. Экспрессия кортистатина и его рецепторов в иммунной системе человека и при патологиях иммунной системы была недавно рассмотрена [van Hagen et al., Mol. Cell. Endocrinol. 2008, 286(1-2), 141-147].
В упомянутых выше научных исследованиях, которые показали эффективность кортистатина при заболеваниях с воспалительным и иммунным компонентом, использовали CST-29. CST-29 представляет собой длинный эндогенный пептид с высокой сложностью синтеза и, следовательно, с низкой промышленной рентабельностью для его промышленного использования в фармацевтическом секторе. Его фармацевтическое применение также представляет дополнительную проблему: он характеризуется низкой стабильностью в сыворотке.
Другие исследуемые предложения доказывают эффективность эндогенного пептида CST-17 в сочетании с нейропептидом EI в лечении воспалительных и аутоиммунных заболеваний [WO 2009/043523 А2], преимущество которого в отношении промышленного использования заключается в низкой сложности синтеза. Однако он по-прежнему обладает недостатком, который заключается в низкой стабильности в сыворотке из-за его нативной структуры из L-аминокислот.
В целом, лекарственные средства на основе пептидов являются предпочтительными, поскольку пептиды по существу являются нетоксичными, их эффективность в низких дозах гарантирует, что они не вызывают значительных побочных эффектов по сравнению с другими лекарственными средствами на основе малых молекул или антител, но они должны быть модифицированы для улучшения их биодоступности и времени полужизни. Включение неприродных аминокислот в природную последовательность является одной из стратегий, известных из предшествующего уровня техники, для повышения стабильности эндогенного пептида. Например, были описаны модификации соматостатина галогенированными аминокислотами п-хлор-Phe и пентафтор-Phe в положениях 6, 7 и 11 [WO 2007/081792 А2; Meyers С.A. et al., Digestion 1981, 21(1), 21-4]. Те же положения 6, 7 и 11 в исходном соматостатине также были модифицированы мезитилаланином и мезитилглицином, давая в результате аналоги соматостатина, которые являются более стабильными [WO 2010/128098 А1]. Однако эти стабилизирующие модификации могут нарушать функциональность исходной молекулы. Данный случай относится к октреотиду, аналогу соматостатина для клинического применения, который является намного более стабильным, чем исходная молекула, сохраняет связывание с рецептором sstr2, но полностью утрачивает аффинность к рецепторам sstr1 и sstr4. [Patel et al., Endocrinology 1994, 135, 2814-2817].
Время полужизни в крови эндогенных пептидов, таких как соматостатин и кортистатин, является чрезвычайно коротким, с трудом достигая лишь нескольких минут [Skamene et al., Clin. Endocrinol. 1984, 20, 555-564]. Таким образом, существует необходимость поиска новых синтетических аналогов кортистатина для лечения тех патологий, при которых экспрессируются специфические рецепторы кортистатина и рецепторы, которые используются совместно с другими молекулами, такими как соматостатин (sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 и/или sstr5) и/или грелин (GHSR), являющихся, кроме того, более стабильными в крови, чем кортистатин.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение раскрывает новые пептиды, аналоги кортистатина, с противовоспалительным и/или иммунорегуляторным действием, аналогичным такому действию у природного пептида. Определенные модификации с неприродными аминокислотами, такими как мезитилаланин и/или дигалогенфенилаланины, плюс включение жирных кислот или ПЭГилирований, сохраняют и даже улучшают противовоспалительное и противоаутоиммунное действие природной молекулы in vitro и in vivo. Кроме того, основное преимущество новых аналогов кортистатина заключается в том, что полученные пептиды, имеющие одну или несколько модификаций, обладают существенно более длительным временем полужизни в сыворотке, чем у эндогенной молекулы. Синтез новых аналогов кортистатина является экономически целесообразным (с последовательностями предпочтительно от 13 до 17 аминокислот), что представляет собой один из аспектов, гарантирующий их полезность в фармацевтической промышленности. Соединения по данному изобретению являются новыми соединениями и функционально эквивалентны кортистатину, поскольку все они обладают противовоспалительным и/или иммунорегуляторным эффектом, который аналогичен кортистатину, in vitro и/или in vivo.
Определения
В данном документе включены значения некоторых терминов и выражений, как они используются в контексте настоящего изобретения, с целью оказания содействия в его понимании.
Термин "аналог кортистатина" относится к соединению, которое взаимодействует по меньшей мере с одним из рецепторов кортистатина, известных и используемых совместно с другими молекулами, такими как 5 рецепторов соматостатина (sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 и/или sstr5) или рецептор грелина, и/или специфический рецептор кортистатина, по-прежнему нуждающийся в идентификации. Из этого следует, что он представляет собой лиганд указанных рецепторов кортистатина и может быть функциональным эквивалентом (или агонистом) кортистатина с активностью, аналогичной таковой активности кортистатина.
Термин "функциональный эквивалент (или агонист)" относится к соединению, которое демонстрирует аффинность к некоторым рецепторам исходной молекулы и с точки зрения качества данного соединения вызывает такие же эффекты, как и эндогенный лиганд рецептора.
Термин "аналог соматостатина" относится к соединению, которое взаимодействует с одним или несколькими рецепторами соматостатина (sstr) и также известно как лиганд указанных рецепторов. Это определение введено Bevan et al. [в J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 2005, 90, 1856-1863]. В ЕР 1040837 A2 термину аналог соматостатина также дают определение в отношении всех модифицированных производных нативного соматостатина, которые проявляют связанную с соматостатином активность, такую как взаимодействие по меньшей мере с одним из рецепторов соматостатина (sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 или sstr5)".
В данном описании аббревиатуры, используемые для аминокислот, соответствуют правилам Комитета по биохимической номенклатуре IUPAC IUB, изложенным в Eur. J. Biochem, 1984, 138, 9-37 (фигура 1).
Фигура 1: аминокислоты (стереохимия не указана, во всех случаях это может быть L-, D- или DL-)
Ala (А): аланин;
Asn (N): аспарагин;
Asp (D): аспарагиновая кислота;
Arg (R): аргинин;
Cys (С): цистеин;
Gly (G): глицин;
Lys (K): лизин;
Met (М): метионин;
Phe (F): фенилаланин;
Pro (Р): пролин;
Ser (S): серин;
Thr (T): треонин;
Trp (W): триптофан;
Phg: фенилглицин;
Msa: 2,4,6-триметилфенилаланин или 3-мезитилаланин,
Tmp: 3,4,5-триметилфенилаланин,
Msg: 2,4,6-триметилфенилглицин или 2-мезитилглицин,
3,4,5-триметилфенилглицин,
DiW-Phe (где W представляет собой F, Cl, Br или I): дигалогенфенилаланин, которiй является фенилаланином, в котором фенильная группа замещена двумя атомами галогена,
Dfp: 3,5-дифторфенилаланин,
Сокращение "Ас-" используется в данном описании для идентификации ацетильной группы (СН3-СО-), сокращение "Palm-" используется для идентификации пальмитоильной группы (CH3-(CH2)14-CO-) и сокращение "Myr-" используется для идентификации миристоильной группы (СН3-(СН2)12-СО-).
Термин "нециклическая алифатическая группа" используется в данном изобретении для охвата неразветвленных или разветвленных алкильных, алкенильных и алкинильных групп.
Термин "алкильная группа" относится к насыщенной, неразветвленной или разветвленной группе, имеющей от 1 до 24, предпочтительно от 1 до 16, более предпочтительно от 1 до 14, еще более предпочтительно от 1 до 12, еще более предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода, и которая связана с остальной частью молекулы одинарной связью, включая, например и без ограничения: метильную, этильную, изопропильную, изобутильную, трет-бутильную, гептильную, октильную, децильную, додецильную, лаурильную, гексадецильную, октадецильную, амильную, 2-этилгексильную, 2-метилбутильную, 5-метилгексильную группу и подобные.
Термин "алкенильная группа" относится к неразветвленной или разветвленной группе, имеющей от 2 до 24, предпочтительно от 2 до 16, более предпочтительно от 2 до 14, еще более предпочтительно от 2 до 12, еще более предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, с одной или несколькими углерод-углеродными двойными связями, предпочтительно с 1, 2 или 3 углерод-углеродными двойными связями, конъюгированными или неконъюгированными, которая связана с остальной частью молекулы одинарной связью, включая, например и без ограничения: винильную(-СН2=СН2), аллильную (-СН2-СН=СН2), олеильную, линолеильную группы и подобные.
Термин "алкинильная группа" относится к неразветвленной или разветвленной группе, имеющей от 2 до 24, предпочтительно от 2 до 16, более предпочтительно от 2 до 14, еще более предпочтительно от 2 до 12, еще более предпочтительно 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, с одной или несколькими углерод-углеродными тройными связями, предпочтительно с 1, 2 или 3 углерод-углеродными тройными связями, конъюгированными или неконъюгированными, которая связана с остальной частью молекулы одинарной связью, включая, например и без ограничения: этинильную группу, 1-пропинильную, 2-пропинильную, 1-бутинильную, 2-бутинильную, 3-бутинильную, пентинильную, такую как 1-пентинильная, и подобную. Алкинильные группы также могут содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, включая, например и без ограничения: бут-1-ен-3-инильную, пент-4-ен-1-инильную группу и подобные.
Термин "алициклическая группа" используется в данном изобретении для охвата, например и без ограничения: циклоалкильных, или циклоалкенильных, или циклоалкинильных групп.
Термин "циклоалкил" относится к насыщенной моно- или полициклической алифатической группе, имеющей от 3 до 24, предпочтительно от 3 до 16, более предпочтительно от 3 до 14, еще более предпочтительно от 3 до 12, еще более предпочтительно 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и которая связана с остальной частью молекулы одинарной связью, включая, например и без ограничения: циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, метилциклогексильную, диметилциклогексильную, октагидроиндольную, декагидронафталиновую, додекагидрофеналеновую группу и подобные.
Термин "циклоалкенил" относится к неароматической моно- или полициклической алифатической группе, имеющей от 5 до 24, предпочтительно от 5 до 16, более предпочтительно от 5 до 14, еще более предпочтительно от 5 до 12, еще более предпочтительно 5 или 6 атомов углерода, с одной или несколькими углерод-углеродными двойными связями, предпочтительно с 1, 2 или 3 углерод-углеродными двойными связями, конъюгированными или неконъюгированными, которая связана с остальной частью молекулы одинарной связью, включая, например и без ограничения: циклопент-1-ен-1-ильную группу и подобные.
Термин "циклоалкинил" относится к неароматической моно- или полициклической алифатической группе, имеющей от 8 до 24, предпочтительно от 8 до 16, более предпочтительно от 8 до 14, еще более предпочтительно от 8 до 12, еще более предпочтительно 8 или 9 атомов углерода, с одной или несколькими углерод-углеродными тройными связями, предпочтительно с 1, 2 или 3 углерод-углеродными тройными связями, конъюгированными или неконъюгированными, которая связана с остальной частью молекулы одинарной связью, включая, например и без ограничения: циклоокт-2-ин-1-ильную группу и подобную. Циклоалкинильные группы также могут содержать одну или несколько углерод-углеродных двойных связей, включая, например и без ограничения: циклоокт-4-ен-2-инильную группу и подобные.
Термин "арильная группа" относится к ароматической группе, имеющей от 6 до 30, предпочтительно от 6 до 18, более предпочтительно от 6 до 10, еще более предпочтительно 6 или 10 атомов углерода, которая содержит 1, 2, 3 или 4 ароматических кольца, связанных углерод-углеродной связью, или которые конденсированы, включая, например и без ограничения: фенильную, нафтильную, дифенильную, инденильную, фенантрильную или антранильную, среди прочего; или аралкильную группу.
Термин "аралкильная группа" относится к алкильной группе, замещенной ароматической группой, с от 7 до 24 атомов углерода и включая, например и без ограничения: -(СН2)1-6-фенил, -(СН2)1-6-(1-нафтил), -(CH2)1-6-(2-нафтил), -(СН2)1-6-СН(фенил)2 и подобные.
Термин "гетероциклильная группа" относится к углеводородному кольцу из 3-10 членов, в котором один или несколько атом в кольце, предпочтительно 1, 2 или 3 атома в кольце, представляет собой элемент, отличающийся от углерода, такой как азот, кислород или сера, и которое может быть насыщенным или ненасыщенным. Для целей настоящего изобретения гетероцикл может быть циклической, моноциклической, бициклической или трициклической системой, которая может включать системы конденсированных колец; а атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным или ароматическим. Наиболее предпочтительно термин гетероциклил относится к кольцу из 5 или 6 членов. Примерами насыщенных гетероциклильных групп являются диоксан, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин и тиоморфолин. Примерами ароматических гетероциклильных групп, также известных как гетероароматические группы, являются пиридин, пиррол, фуран, тиофен, бензофуран, имидазолин, хинолеин, хинолин, пиридазин и нафтиридин.
Термин "гетероарилалкильная группа" относится к алкильной группе, замещенной с помощью замещенной или незамещенной ароматической гетероциклильной группы, где алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, а ароматическая гетероциклильная группа от 2 до 24 атомов углерода и от 1 до 3 атомов, отличных от углерода, включая, например и без ограничения: -(СН2)1-6-имидазолил, -(СН2)1-6-триазолил, -(CH2)1-6-тиенил, -(СН2)1-6-фурил, -(СН2)1-6-пирролидинил и подобные.
Как понятно из данной области техники, в определенных выше группах может быть соответствующая степень замещения. Следовательно, замещение может присутствовать в группах по данному изобретению, где это точно указано. Упоминания в данном документе замещенных групп в группах по данному изобретению указывают, что определенный радикал может быть замещен в одном или нескольких доступных положениях одним или несколькими заместителями, предпочтительно в 1, 2 или 3 положениях, более предпочтительно в 1 или 2 положениях, еще более предпочтительно в 1 положении. Эти заместители включают, например и без ограничения: С1-С4алкил; гидроксил; С1-С4алкоксил; амино; С1-С4аминоалкил; С1-С4карбонилоксил; С1-С4оксикарбонил; галоген, такой как фтор, хлор, бром и йод; циано; нитро; азид; С1-С4алкилсульфонил; тиол; С1-С4алкилтио; арилоксил, такой как феноксил; NRb(C=NRb)NRbRc; где Rb и Rc независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С3-С10циклоалкила, С6-С18арила, С7-С17аралкила, гетероциклила из 3-10 членов или защитной группы для аминогруппы.
Соединения по настоящему изобретению
Первый аспект данного изобретения относится к соединению, определенному формулой (I),
его стереоизомерам, их смесям и/или его фармацевтически приемлемым солям, где
AA1 представляет собой Asp или связь,
АА2 представляет собой Arg или связь,
АА3 представляет собой Met, или Ala, или связь,
АА4 представляет собой Pro или Gly,
АА5 представляет собой Lys или Arg,
АА6 представляет собой Ser или Thr,
АА7 представляет собой Lys или связь,
X, Y, Z представляют собой аминокислоты Phe, Phg, Msa, 3,4,5-триметилфенилаланин, Msg, 3,4,5-триметилфенилглицин и/или дигалогенфенилаланин, diW-Phe;
W выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, нециклической замещенной или незамещенной алифатической группы, замещенной или незамещенной эпициклической группы, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного аралкила, полимера, полученного из полиэтиленгликоля, хелатообразующего средства и R5-CO-;
R2 выбран из группы, состоящей из -NR3R4, -OR3 и -SR3;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, нециклической замещенной или незамещенной алифатической группы, замещенного или незамещенного алициклила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного гетероарилалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного аралкила, и полимера;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, нециклической замещенной или незамещенной алифатической группы, замещенного или незамещенного алициклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного аралкила, замещенного или незамещенного гетероциклила и замещенного или незамещенного гетероарилалкила;
и при условии, что:
- по меньшей мере одна из аминокислот X, Y или Z представляет собой Msa,
3,4,5-триметилфенилаланин, Msg, 3,4,5-триметилфенилглицин и/или дигалогенфенилаланин, diW-Phe;
- если AA1 и АА2 представляют собой связи, АА3 представляет собой Ala, АА4 представляет собой Gly, АА5 представляет собой Lys, АА6 представляет собой Thr и АА7 представляет собой связь, то по меньшей мере одна из аминокислот X, Y или Z представляет собой дигалогенфенилаланин, diW-Phe.
В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере одна из аминокислот X, Y или Z представляет собой дигалогенфенилаланин, diW-Phe. Предпочтительно, W представляет собой фтор. Более предпочтительно, дигалогенфенилаланин представляет собой 3,5-дифторфенилаланин (Dfp).
В предпочтительном варианте осуществления АА4 представляет собой Pro. В более предпочтительном варианте осуществления АА3 представляет собой Met или связь, а АА4 представляет собой Pro. Предпочтительно, по меньшей мере одна из аминокислот X, Y или Z представляет собой Msa и/или 3,5-дифторфенилаланин (Dfp).
Группы R1 и R2 связаны с аминоконцевым (N-концевым) и карбоксиконцевым (С-концевым) концами пептидных последовательностей, соответственно, и они могут быть аминокислотами.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления данного изобретения R1 выбран из группы, состоящей из Н, полимера, полученного из полиэтиленгликоля, и R5-CO-, где R5 выбран из группы, состоящей из замещенного или незамещенного С1-С24алкильного радикала, замещенного или незамещенного С2-С24алкенила, замещенного или незамещенного С2-С24алкинила, замещенного или незамещенного С3-С24циклоалкила, замещенного или незамещенного С5-С24циклоалкенила, замещенного или незамещенного С8-С24циклоалкинила, замещенного или незамещенного С6-С30арила, замещенного или незамещенного С7-С24аралкила, замещенного или незамещенного гетероциклильного кольца из 3-10 членов и замещенного или незамещенного гетероарилалкила из 2-24 атомов углерода и 1-3 атомов, отличных от углерода, где алкильная цепь имеет от 1 до 6 атомов углерода. Более предпочтительно, R1 выбран из группы, состоящей из Н, ацетила, трет-бутаноила, фенила, гексаноила, 2-метилгексаноила, циклогексан карбоксила, октаноила, деканоила, лауроила, миристоила, пальмитоила, стеароила, бегенила, олеоила и линолеоила. Еще более предпочтительно, R1 представляет собой Н, ацетил, гексаноил, октаноил, лауроил, миристоил или пальмитоил.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления R1 выбран из полимера, полученного из полиэтиленгликоля с молекулярной массой, составляющей от 200 до 35000 дальтон.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления R2 представляет собой -NR3R4, -OR3 или -SR3, где R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, замещенного или незамещенного С1-С24алкила, замещенного или незамещенного С2-С24алкенила, замещенного или незамещенного С2-С24алкинила, замещенного или незамещенного С3-С24циклоалкила, замещенного или незамещенного С5-С24циклоалкенила, замещенного или незамещенного С8-С24циклоалкинила, замещенного или незамещенного С6-С30арила, замещенного или незамещенного С7-С24аралкила, замещенного или незамещенного гетероциклильного кольца из 3-10 членов и замещенного или незамещенного гетероарилалкила из 2-24 атомов углерода и 1-3 атомов, отличных от углерода, где алкильная цепь имеет от 1 до 6 атомов углерода, и полимера, полученного из полиэтиленгликоля. Необязательно, R3 и R4 могут быть связаны насыщенной или ненасыщенной углерод-углеродной связью, образующей цикл с атомом азота. Более предпочтительно, R2 представляет собой -NR3R4 или -OR3, где R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, замещенного или незамещенного С1-С24алкила, замещенного или незамещенного С2-С24алкенила, замещенного или незамещенного С2-С24алкинила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного арила С6-С15, замещенного или незамещенного гетероарилалкильного кольца из 3-10 членов и алкильной цепи из 1-6 атомов углерода, и полимера, полученного из полиэтиленгликоля. Более предпочтительно, R3 и R4 выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, гексила, додецила или гексадецила. Еще более предпочтительно, R3 представляет собой Н, a R4 выбран из группы, состоящей из Н, метила, этила, гексила, додецила или гексадецила. В соответствии с еще более предпочтительным вариантом осуществления R2 выбран из -ОН и -NH2.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения R1 или R2 представляет собой хелатообразующее средство, необязательно в комплексе с детектируемым или радио-терапевтическим элементом. Хелатообразующее средство относится к группе, которая способна образовывать координационные комплексы с детектируемым или радиотерапевтическим элементом. Предпочтительно, хелатообразующее средство представляет собой группу, способную образовывать комплексы с ионами металлов, более предпочтительно, выбранную из группы, состоящей из DOTA, DTPA, ТЕТА или их производных. Хелатообразующее средство может связываться непосредственно или через линкер.
Детектируемый элемент относится к любому радиоактивному, флуоресцентному элементу или позитивно-контрастному элементу для магнитно-резонансной томографии, предпочтительно, иону металла, который демонстрирует детектируемые свойства в диагностической методике in vivo. Радио-терапевтический элемент понимают как элемент, который испускает α-излучение, β-излучение или γ-излучение.
В конкретном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению выбраны из группы последовательностей, описанных ниже:
Специалист в данной области поймет, что аминокислотные последовательности, приведенные в настоящем изобретении, можно химически модифицировать, например, посредством химических модификаций, которые обоснованы с точки зрения физиологии, таких как фосфорилирование, ацетилирование, амидирование, ПЭГилирование, н-октаноилирование или пальмитоилирование, среди прочих.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомеров или смесей стереоизомеров; например, аминокислоты, образующие их, могут иметь L-, D- конфигурацию, или быть рацемическими независимо одна от другой. Следовательно, можно получить изомерные смеси, а также рацемические смеси или диастереоизомерные смеси, или чистые диастереизомеры или энантиомеры, в зависимости от числа асимметрических атомов углерода, по которым представлены изомеры или смеси изомеров. Предпочтительными структурами пептидов по настоящему изобретению являются чистые изомеры, т.е. один энантиомер или диастереоизомер.
Например, если не указано иное, то подразумевается, что аминокислота представляет собой L- или D-, или их смеси, рацемические или нерацемические. Способы получения, описанные в данном документе, позволяют специалисту в данной области получить каждый из стереоизомеров соединения по настоящему изобретению путем выбора аминокислоты с соответствующей конфигурацией. Например, аминокислота Trp может представлять собой L-Trp или D-Trp.
Более предпочтительно, соединения, включенные в формулу (I), выбраны из группы, состоящей из:
Фармацевтически приемлемые соли соединений, полученных согласно настоящему изобретению, также находятся в пределах области настоящего изобретения. Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает соль, одобренную для применения у животных и, более конкретно, у человека, и включает в себя соли, которые используют для образования солей присоединения оснований, независимо от того, являются они неорганическими, например и без ограничения: литий, натрий, калий, кальций, магний, марганец, медь, цинк или алюминий среди прочих, или органическими, например и без ограничения: этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, аргинин, лизин, гистидин или пиперазин среди прочих, или для образования солей присоединения кислот, независимо от того, являются они органическими, например и без ограничения: ацетат, цитрат, лактат, малонат, малеат, тартрат, фумарат, бензоат, аспартат, диаспартат, триаспартат, глутамат, сукцинат, олеат, трифторацетат, оксалат, памоат или глюконат среди прочих, или неорганическими, например и без ограничения: хлорид, сульфат, борат или карбонат среди прочих. Природа соли не является существенно важной, при условии, что она фармацевтически приемлема. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены обычными способами, которые хорошо известны из уровня техники [Berge S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19].
Способ получения
Синтез соединений по настоящему изобретению, их стереоизомеров или их фармацевтически приемлемых солей может быть осуществлен в соответствии с обычными способами, известными в данной области.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединения синтезируют с использованием способов твердофазного пептидного синтеза или синтеза в растворе.
Способы твердофазного пептидного синтеза описаны, например, в [Stewart J.M. и Young J.D., 1984, "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition" Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. и Bodanzsky A., 1984 "The practice of Peptide Synthesis" Springer Verlag, Berlin; Lloyd-Williams P., Albericio F. and Giralt E. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton, FL, USA]. Способы синтеза в растворе и комбинации способов твердофазного синтеза и синтеза в растворе или ферментативного синтеза описаны в [(Kullmann W. etal., J. Biol. Chem. 1980, 255, 8234-8238].
В одном из вариантов осуществления данного изобретения соединения с формулой (I), их стереоизомеры, их смеси или их косметически или фармацевтически приемлемые соли получают с помощью способа, включающего следующие процедуры:
1. твердофазный синтез;
2. отщепление пептида от полимерного носителя;
3. циклизация пептида в растворе;
4. удаление защитных групп;
или в качестве альтернативы:
1. твердофазный синтез;
2. твердофазная циклизация;
3. отщепление пептида от полимерного носителя и одновременное удаление защитных групп, предпочтительно, с помощью обработки трифторуксусной кислотой.
Предпочтительно, С-конец закрепляют на твердой подложке и процедура, проводимая в твердой фазе, таким образом, предусматривает связывание аминокислоты с защищенным N-концом и свободным С-концом с аминокислотой со свободным N-концом и с С-концом, закрепленным на полимерном носителе; удаление защищенной группы N-конца и повторение этой последовательности столько раз, сколько необходимо для получения в результате пептида, предпочтительно от 13 до 17 аминокислот, с последующим в конечном итоге отщеплением синтезированного пептида от исходной полимерной подложки.
Функциональные группы боковых цепей аминокислот во время синтеза остаются обычно защищенными с помощью временных или постоянных защитных групп и могут быть удалены одновременно или ортогонально в процессе отщепления пептида от полимерной подложки.
В качестве альтернативы, твердофазный синтез можно проводить с использованием конвергентной стратегии путем закрепления пептидного фрагмента на полимерной положке или на пептидном фрагменте, предварительно закрепленном на полимерной подложке. Стратегии конвергентного синтеза широко известны специалистам в данной области и описаны в Lloyd-Williams P. et al., Tetrahedron 1993, 49, 11065-11133.
Способ может включать дополнительные стадии снятия защиты с N-конца и С-конца, и/или отщепления пептида от полимерной подложки обычным образом с помощью стандартных процедур и условий, известных из уровня техники, после чего функциональные группы на указанных концах можно модифицировать. Необязательную модификацию N-конца и С-конца можно проводить с пептидами согласно формуле (I), прикрепленными к полимерному носителю, или сразу после того, как пептид отщепили от полимерной подложки.
Необязательно R1 можно ввести путем реакции N-конца пептида по настоящему изобретению с соединением R1-Z, где R1 имеет вышеуказанное содержание и Z представляет собой уходящую группу, например и без ограничения: тозильную группу, мезильную группу и галогеновую группу среди прочих; посредством реакции нуклеофильного замещения в присутствии подходящего основания и растворителя, где фрагменты имеют функциональные группы, которые не участвуют в образовании связи N-C и обычно защищены с помощью временных или постоянных защитных групп. R1 также можно вводить с помощью реакции N-конца соединения по настоящему изобретению с группой R5COOH или ее сложными эфирами, галогенангидридами или ее ангидридом.
Необязательно и/или дополнительно радикалы R2 можно вводить с помощью реакции соединения HR2, где R2 представляет собой -OR3, -NR3R4 или -SR3, с комплементарным фрагментом, который соответствует пептиду с формулой (I), в котором R2 представляет собой -ОН, в присутствии соответствующего растворителя и основания, такого как, N,N-диизопропилэтиламин (DIEA) или триэтиламин, или добавки, такой как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или 1-гидроксиазабензотриазол (HOAt), и дегидратирующего средства, такого как карбодиимид, соль урония, соль фосфония или соль амидиния среди прочих, с получением таким образом пептида согласно настоящему изобретению с общей формулой (I), где указанные фрагменты имеют функциональные группы, которые не участвуют в образовании связи N-C, О-С или S-C, и соответствующим образом защищены с помощью временных или постоянных защитных групп. В качестве альтернативы, другие радикалы R2 можно встраивать одновременно с процессом отщепления пептида от полимерной подложки.
Специалист в данной области легко поймет, что стадии снятия защиты/отщепления С-конца и N-конца и их последующую дериватизацию можно провести в обычном порядке согласно способам, известным из уровня техники. [Smith М. В. and March J., 1999 "March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms and Structure", 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001].
Термин "защитная группа" относится к группе, которая блокирует органическую функциональную группу и которую можно удалить в контролируемых условиях. Защитные группы, их относительная реакционная способность и условия, при которых они остаются инертными, известны специалисту в данной области.
Примерами типичных защитных групп для аминогруппы являются амиды, такие как амидацетат, амидбензоат, амидпивалат; карбаматы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz или Z), 2-хлорбензил (CIZ), пара-нитробензилоксикарбонил (pNZ), трет-бутилоксикарбонил (Boc), 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил (Troc), 2-(триметилсилил)этилоксикарбонил (Teoc), 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc) или аллилоксикарбонил (Alloc), тритил (Trt), метокситритил (Mtt), 2,4-динитрофенил (Dnp), N-[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)этил] (Dde), 1-(4,4-диметил-2,6-дилксо-циклогексилиден)-3-метилбутил (ivDde), 1-(1-адамантил)-1-метилэтоксикарбонил (Adpoc) среди прочих; предпочтительно Boc или Fmoc.
Примерами типичных защитных групп для карбонильной группы являются сложные эфиры, такие как сложный трет-бутиловый эфир (tBu), сложный аллиловый эфир (АН), сложный трифенилметиловый эфир (сложный тритиловый эфир, Trt), сложный циклогексиловый эфир (cHx), сложный бензиловый эфир (Bzl), сложный орто-нитробензиловый эфир, сложный лара-нитробензиловый эфир, сложный пара-метоксибензиловый эфир, сложный триметилсилилэтиловй эфир, сложный 2-фенилизопропиловый эфир, сложный флуоренилметиловый эфир (Fm), сложный 4-(N-[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил]амино) бензиловый эфир (Dmab) среди прочих; предпочтительными защитными группами по настоящему изобретению являются сложные эфиры All, tBu, cHex, Bzl и Trt.
Трехфункциональные аминокислоты можно защитить в ходе процесса синтеза с помощью временных или постоянных защитных групп, являющихся ортогональными по отношению к защитным группам N-конца и С-конца. Для защиты аминогруппы боковой цепи лизина используют защитные средства для вышеупомянутой аминогруппы. Боковую цепь триптофана можно защитить с помощью любой из защитных групп вышеупомянутых аминогрупп или можно использовать незащищенной. Боковую цепь треонина и серина можно защитить с помощью сложного трет-бутилового эфира (tBu). Боковую цепь цистеина можно защитить с помощью защитной группы, выбранной из группы, состоящей из тритила и ацетаминометила. Боковую цепь аспарагина можно защитить с помощью защитной группы, выбранной из группы, состоящей из метокситритила, тритила или ксантила, или можно использовать незащищенной. Боковую цепь аргинина защищают с помощью защитной группы, выбранной из группы, состоящей из тозила (Tos), 4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонила (Mtr), Alloc, нитро, 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонила (Pbf) и 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонила (Pmc). Используют боковую цепь метионина, защищенную с помощью сульфоксидной группы, или используют незащищенной. Боковую цепь аспарагиновой кислоты защищают с помощью защитной группы, выбранной из группы, состоящей из Trt, Bzl, сНх, tBu и All. Предпочтительными защитными группами трехфункциональных аминокислот по настоящему изобретению являются сложные эфиры tBu в боковых цепях серина и треонина; Boc в боковых цепях лизина, Trt в боковых цепях цистеина; Pbf в боковых цепях аргинина и Fmoc или Boc в качестве временной защитной группы N-конца.
Примеры этих дополнительных защитных групп, их введение и удаление можно найти в литературе [Greene T.W. и Wuts P.G.M., (1999) "Protective groups in organic synthesis" John Wiley & Sons, New York; Atherton В. и Sheppard R.C. (1989) "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach" IRL Oxford University Press]. Термин "защитные группы" также включает полимерные подложки, используемые в твердофазном синтезе.
Если синтез проводят полностью или частично в твердой фазе, допустимые для использования в способе по настоящему изобретению твердые носители, могут включать полистирольные носители, полиэтиленгликоль, привитый к полистиролу и им подобные, например и без ограничения: п-метилбензгидриламиновые смолы (МВНА) [Matsueda G.R. et al., Peptides 1981, 2, 45-50], 2-хлортритиловые смолы [Barlos K. et al. 1989 Tetrahedron Lett. 30:3943-3946; Barlos K. et al., 1989 Tetrahedron Lett. 30, 3947-3951], смолы TentaGel® (Rapp Polymere GmbH), смолы ChemMatrix® (Matrix Innovation, Inc) и им подобные, которые могут содержать или не содержать подвижный линкер, такой как 5-(4-аминометил-3,5-диметоксифенокси) валериановая кислота (PAL) [Albericio F. et al., 1990, J. Org. Chem. 55, 3730-3743], 2-[4-аминометил-(2,4-диметоксифенил)] феноксилуксусная кислота (AM) [Rink H., 1987, Tetrahedron Lett. 28, 3787-3790], Wang [Wang S.S., J. Am. Chem. Soc, 1973, 95, 1328-1333] и им подобные, которые способны отщеплять полузащищенный пептид и образовывать цикл в растворе на стадии снятия защиты в растворе или даже твердофазной циклизации и последующим одновременным снятием защиты и отщеплением пептида.
Фармацевтические композиции
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым способом, который приводит к контакту соединений и их участка приложения действия в организме млекопитающего, предпочтительно у человека, и в виде композиции, которая их содержит.
В связи с этим еще одним аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая содержит фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения с общей формулой (I), его стереоизомеры, их смеси и/или его фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может включать соединение с общей формулой (I), его стереоизомеры, их смеси и/или его твердые фармацевтически приемлемые соли, полученные путем сушки вымораживанием или сушки распылением, и может быть восстановлена в растворителе, подходящем для ее введения.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель. Количество и природа фармацевтически приемлемых наполнителей зависит от желаемого способа введения. Фармацевтически приемлемые наполнители хорошо известны экспертам в данной области [Rowe R.C., Sheskey P.J., Quinn, М.Е. (2009) "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition", Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association]. Указанные композиции можно получить с использованием стандартных способов, известных в данной области.
Соединения по настоящему изобретению характеризуются различной растворимостью в воде в соответствии с природой их аминокислотной последовательности или любых возможных модификаций на их N-конце и/или С-конце. Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно вводить в состав композиции в виде водного раствора, а те, которые не растворимы в воде, можно растворять в фармацевтически приемлемых стандартных растворителях, таких как и без ограничения: этанол, пропанол, изопропанол, пропиленгликоль, глицерин, диметилсульфоксид, бутиленгликоль или полиэтиленгликоль или любая их комбинация.
Фармацевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению, подлежащее введению, и их дозировка будут зависеть от ряда факторов, в том числе возраста, состояния пациента, природы и тяжести нарушения или заболевания, подлежащего лечению или предупреждению, пути и частоты введения, а также от специфической природы соединений, которые будут использоваться.
"Фармацевтически эффективное количество" необходимо понимать как нетоксичное, но достаточное для обеспечения желаемого эффекта количество соединения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению используют в фармацевтической композиции по настоящему изобретению в фармацевтически эффективных для достижения желаемого эффекта концентрациях; в их предпочтительной форме эффективная суточная доза в организме человека составляет от 0,1 мг до 1000 мг/день, предпочтительно от 0,5 до 100 мг/день и еще более предпочтительно от 1 до 10 мг/день.
Частота введения фармацевтической композиции может быть, например и без ограничения: ежемесячной, раз в две недели, еженедельной, два раза в неделю, три раза в неделю или ежедневной.
Соединения по настоящему изобретению, их стереоизомеры, их смеси и/или их косметически или фармацевтически приемлемые соли также можно включать в системы доставки и/или фармацевтические системы с замедленным высвобождением.
Термин "системы доставки" относится к разбавителю, вспомогательному веществу, наполнителю или носителю, с которыми вводится пептид по настоящему изобретению. Эти фармацевтические носители могут быть жидкостями, такими как вода, масла или поверхностно активные вещества, в том числе получаемые из нефти, животного, растительного или синтетического происхождения, например и без ограничения: арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло, касторовое масло, полисорбаты, сложные эфиры сорбита, сульфаты эфиров, сульфаты, бетаины, гликозиды, мальтозиды, жирные спирты, ноноксинолы, полоксамеры, полиоксиэтилены, полиэтиленгликоли, декстроза, глицерин, дигитонин и подобные. Специалист в данной области имеет представление о разбавителях, вспомогательных веществах или наполнителях, которые можно использовать в различных системах доставки, в которых можно вводить соединения по настоящему изобретению.
Термин "замедленное высвобождение" используется в обычном смысле, означая систему доставки соединения, которая обеспечивает постепенное высвобождение указанного соединения на протяжении периода времени и предпочтительно, хотя и не обязательно, при относительно постоянных уровнях высвобождения соединения в течение периода времени.
Примеры систем доставки или замедленного высвобождения включают без ограничения липосомы, смешанные липосомы, олеосомы, ниосомы, этосомы, милличастицы, микрочастицы, наночастицы и твердые липидные наночастицы, наноструктурированные липидные носители, губки, циклодекстрины, везикулы, мицеллы, смешанные мицеллы на основе поверхностно-активных веществ, смешанные мицеллы на основе поверхностно-активных веществ-фосфолипидов, миллисферы, микросферы и наносферы, липосферы, милликапсулы, микрокапсулы и нанокапсулы, а также микроэмульсии и наноэмульсии, которые можно добавлять для достижения большей биодоступности активного компонента и/или улучшения его фармакокинетических и фармакодинамических свойств.
Фармацевтические композиции соединений по настоящему изобретению, их стереоизомеров, их смесей и/или их фармацевтически приемлемых солей можно вводить любым подходящим путем, для которого будут включены фармацевтически приемлемые наполнители, необходимые для составления желаемой формы введения, путем местного или системного применения, например и без ограничения: наружный, энтеральный или парентеральный путь. В контексте настоящего изобретения термин "наружный" путь включает кожный и глазной пути, термин "энтеральный" путь включает введение в систему пищеварения, такое как пероральный, трансбуккальный, гастральный, сублингвальный и ректальный пути, а термин "парентеральный" относится к назальному, ушному, глазному, вагинальному путям, подкожным инъекциям, внутрикожному, внутрисосудистому, например, внутривенному, внутримышечному, внутриглазному, интраспинальному, внутричерепному, внутрисуставному, интратекальному и интраперитонеальному путям, а также любой другой подобной методике введения или инфузии. Также рассматривается обработка in vitro, например, в культурах поврежденных клеток и/или стволовых клетках, и обработка ex vivo.
Более конкретно, лечение, предупреждение и/или диагностику с использованием соединений и композиций по настоящему изобретению проводят in vivo, поскольку предпочтительным путем введения является подкожный.
В более конкретном аспекте фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат другие терапевтические средства, например и без ограничения: другие противовоспалительные средства, иммунодепрессивные средства, или метаболические ингибиторы, или ингибиторы ферментов, нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), такие как ибупрофен, тенидап, напроксен, мелоксикам, месалазин, пироксикам, диклофенак, индометацин и сульфасалазин, кортикостероиды, такие как преднизолон, гидрокортизон, беклометазон, будесонид; противовоспалительные лекарственные средства, подавляющие цитокины (CSAID), ингибиторы синтеза нуклеотидов, такие как метотрексат и лефлуномид, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин, такролимус (FK-506), ингибиторы mTOR, такие как сиролимус (рапамицин) или производные рапамицина, средства-ингибиторы фактора некроза опухолей (TNFα), такие как инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаб, голимумаб, ингибиторы СОХ-2, такие как целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб и их варианты, ингибиторы фосфодиэстеразы, ингибиторы фосфолипазы, такие как аналоги трифторметилкетона, ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов или ингибиторы рецепторов фактора роста, ингибиторы ангиогенеза, натализумаб (антитело к интегрину альфа-4), ритуксимаб (антитело к CD20), абатацепт (антитело к CD80 и CD86), фостаматиниб (ингибитор тирозинкиназы селезенки Syk), тоцилизумаб (антитело к IL-6), анакинра (антитело к IL-1), тофацитиниб (ингибитор Janus-киназы), 6-меркаптопурины (6-МР), азатиоприн, балсалазид, сульфасалазин, месалазин, ольсалазин, хлорохин, гидроксихлорохин, пеницилламин, ауранофин, ауротиомалат, азатиоприн, колхицин, агонисты бета-2 адренергических рецепторов, такие как сальбутамол, тербуталин и сальметерол, ксантины, такие как теофиллин и аминофиллин, кромогликат, недокромил, кетотифен, ипратропий, окситропий, микофенолат мофетил, агонисты аденозина, антитромботические средства, пенициллин, ингибиторы комплемента и адренергические средства.
Применения
В связи с другим аспектом настоящее изобретение относится к соединению с общей формулой (I), его стереоизомерам, их смесям и/или его фармацевтически приемлемым солям для применения в медицине.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению с общей формулой (I), его стереоизомерам, их смесям и/или его фармацевтически приемлемым солям для лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, нарушений и/или патологий, при которых экспрессируются рецепторы соматостатина sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 и/или sstr5, и/или рецептор грелина, и/или специфический рецептор кортистатина, или их комбинации.
В более конкретном аспекте данное изобретение относится к соединению с общей формулой (I), его стереоизомерам, их смесям и/или его фармацевтически приемлемым солям для лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, нарушений и/или патологий, которые выбраны из группы, состоящей из заболеваний иммунной системы, воспалительных патологий, опухолей, рака, нейродегенеративных заболеваний, глазных болезней, респираторных нарушений, инфекций, боли, заживления ран, регенерации тканей, септических процессов и нарушений, связанных с имплантами/трансплантатами органов или тканей.
В дополнительном конкретном аспекте настоящее изобретение относится к соединению с общей формулой (I), его стереоизомерам, их смесям и/или его фармацевтически приемлемым солям для лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, нарушений и/или патологий, которые выбраны из группы, состоящей из эндотоксемии, септического шока, синдрома токсического шока, сепсиса, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, хронического колита, язвенного колита, аутоиммунного гастрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, диареи, диареи 3-4 степени, диареи, связанной с лучевой терапией и/или химиотерапией, симптоматического лечения карциноидного синдрома или випомы, эндокринного рака, рака поджелудочной железы, хронического панкреатита, акромегалии, симптоматического лечения гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей, варикозного расширения вен пищевода, гипертрофической легочной остеоартропатии и тиреотропной аденомы, колоректального рака, рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, рака щитовидной железы, рака легкого, рака желудка, гепатоцеллюлярной карциномы, болезни Альцгеймера, артрита, аллергий, волчанки, красной волчанки, лимфопролиферативного расстройства, диабетической ретинопатии, макулярного отека, эндокринологической офтальмопатии, синдрома Кушинга, нейропатической боли, рестеноза, ангиогенеза, гипертиреоидизма, гипотиреоза, гиперинсулинемии, гипокальциемии, болезни Паджета, кахексии и синдрома Золлингера-Эллисона, гангренозной пиодермии, тиреопатии, инсулинзависимого сахарного диабета 1 типа, тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса, аутоиммунного гепатита, аллергического энцефаломиелита, увеоретинита, увеита, отторжения имплантата, отторжения трансплантата, реакции трансплантат против хозяина, эндокардита Либмана-Сакса, смешанного заболевания соединительной ткани, склеродермии, дерматополимиозита, гранулематоза Вегенера, синдрома Шегрена, гранулемы, склерозирующего лишая, первичного билиарного цирроза печени, кератита, гломерулонефрита, реактивного артрита, синовиалита, синдрома Рейтера, болезни Лайма, псориатического артрита, индуцированного артрита, анкилозирующего спондилита, тяжелой миастении, васкулита, аллергий, дерматита или экземы, псориаза, фиброзного дерматита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), энцефаломиелита, аутоиммунного тиреоидита, язвы в пожилом возрасте, ирита, конъюнктивита, кератоконъюнктивита, спондилоартропатии, вагинита, проктита, медикаментозного дерматита, обратимых лепрозных реакций, лепрозной эритемы, острой некротической геморрагической энцефалопатии, идиопатической прогрессирующей двусторонней нейросенсорной тугоухости, апластической анемии, эритроцитарной анемии, идиопатической тромбоцитопении, полихондрита, хронического активного гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, идиопатического спру, красного плоского лишая и саркоидоза.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению соединения с общей формулой (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его фармацевтически приемлемых солей в получении фармацевтической композиции для лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, нарушений и/или патологий, при которых экспрессируются рецепторы соматостатина sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 и/или sstr5, и/или рецептор грелина, и/или специфический рецептор кортистатина, или их комбинации.
В более конкретном аспекте данное изобретение относится к применению соединения с общей формулой (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его фармацевтически приемлемых солей в получении фармацевтической композиции для лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, нарушений и/или патологий, которые выбраны из группы, состоящей из заболеваний иммунной системы, воспалительных нарушений, опухолей, рака, нейродегенеративных заболеваний, глазных болезней, респираторных заболеваний, инфекций, боли, заживления ран, регенерации тканей, септических процессов и нарушений, связанных с имплантами/трансплантатами органов или тканей.
В более конкретном аспекте настоящее изобретение относится применению соединения с общей формулой (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его фармацевтически приемлемых солей в получении фармацевтической композиции для лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, нарушений и/или патологий, которые выбраны из группы, состоящей из эндотоксемии, септического шока, синдрома токсического шока, сепсиса, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, хронического колита, язвенного колита, аутоиммунного гастрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, диареи, диареи 3-4 степени, диареи, связанной с лучевой терапией и/или химиотерапией, симптоматического лечения карциноидного синдрома или випомы, эндокринного рака, рака поджелудочной железы, хронического панкреатита, акромегалии, симптоматического лечения гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей, варикозного расширения вен пищевода, гипертрофической легочной остеоартропатии и тиреотропной аденомы, колоректального рака, рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, рака щитовидной железы, рака легкого, рака желудка, гепатоцеллюлярной карциномы, болезни Альцгеймера, артрита, аллергий, волчанки, красной волчанки, лимфопролиферативного расстройства, диабетической ретинопатии, макулярного отека, эндокринологической офтальмопатии, синдрома Кушинга, нейропатической боли, рестеноза, ангиогенеза, гипертиреоидизма, гипотиреоза, гиперинсулинемии, гиперкальциемии, болезни Паджета, кахексии и синдрома Золлингера-Эллисона, гангренозной пиодермии, тиреопатии, инсулинзависимого сахарного диабета 1 типа, тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса, аутоиммунного гепатита, аллергического энцефаломиелита, увеоретинита, увеита, отторжения имплантата, отторжения трансплантата, реакции трансплантат против хозяина, эндокардита Либмана-Сакса, смешанного заболевания соединительной ткани, склеродермии, дерматополимиозита, гранулематоза Вегенера, синдрома Шегрена, гранулемы, склерозирующего лишая, первичного билиарного цирроза печени, кератита, гломерулонефрита, реактивного артрита, синовиалита, синдрома Рейтера, болезни Лайма, псориатического артрита, индуцированного артрита, анкилозирующего спондилита, тяжелой миастении, васкулита, аллергий, дерматита или экземы, псориаза, фиброзного дерматита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), энцефаломиелита, аутоиммунного тиреоидита, язвы в пожилом возрасте, ирита, конъюнктивита, кератоконъюнктивита, спондилоартропатии, вагинита, проктита, медикаментозного дерматита, обратимых лепрозных реакций, лепрозной эритемы, острой некротической геморрагической энцефалопатии, идиопатической прогрессирующей двусторонней нейросенсорной тугоухости, апластической анемии, эритроцитарной анемии, идиопатической тромбоцитопении, полихондрита, хронического активного гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, идиопатического спру, красного плоского лишая и саркоидоза.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, нарушений и/или патологий, при которых экспрессируются рецепторы соматостатина sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 и/или sstr5, и/или рецептор грелина, и/или специфический рецептор кортистатина, или их комбинации, включающему введение фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения с общей формулой (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его фармацевтически приемлемых солей.
В другом конкретном аспекте данное изобретение относится к способу лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, нарушений и/или патологий, которые выбраны из группы, состоящей из заболеваний иммунной системы, воспалительных нарушений, опухолей, рака, нейродегенеративных заболеваний, глазных болезней, респираторных заболеваний, инфекций, боли, заживления ран, регенерации тканей, септических процессов и нарушений, связанных с имплантами/трансплантатами органов или тканей, включающему введение фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения с общей формулой (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его фармацевтически приемлемых солей.
В другом конкретном аспекте данное изобретение относится к способу лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, нарушений и/или патологий, которые выбраны из группы, состоящей из эндотоксемии, септического шока, синдрома токсического шока, сепсиса, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, хронического колита, язвенного колита, аутоиммунного гастрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, диареи, диареи 3-4 степени, диареи, связанной с лучевой терапией и/или химиотерапией, симптоматического лечения карциноидного синдрома или випомы, эндокринного рака, рака поджелудочной железы, хронического панкреатита, акромегалии, симптоматического лечения гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей, варикозного расширения вен пищевода, гипертрофической легочной остеоартропатии и тиреотропной аденомы, колоректального рака, рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, рака щитовидной железы, рака легкого, рака желудка, гепатоцеллюлярной карциномы, болезни Альцгеймера, артрита, аллергий, волчанки, красной волчанки, лимфопролиферативного расстройства, диабетической ретинопатии, макулярного отека, эндокринологической офтальмопатии, синдрома Кушинга, нейропатической боли, рестеноза, ангиогенеза, гипертиреоидизма, гипотиреоза, гиперинсулинемии, гиперкальциемии, болезни Паджета, кахексии и синдрома Золлингера-Эллисона, гангренозной пиодермии, тиреопатии, инсулинзависимого сахарного диабета 1 типа, тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса, аутоиммунного гепатита, аллергического энцефаломиелита, увеоретинита, увеита, отторжения имплантата, отторжения трансплантата, реакции трансплантат против хозяина, эндокардита Либмана-Сакса, смешанного заболевания соединительной ткани, склеродермии, дерматополимиозита, гранулематоза Вегенера, синдрома Шегрена, гранулемы, склерозирующего лишая, первичного билиарного цирроза печени, кератита, гломерулонефрита, реактивного артрита, синовиалита, синдрома Рейтера, болезни Лайма, псориатического артрита, индуцированного артрита, анкилозирующего спондилита, тяжелой миастении, васкулита, аллергий, дерматита или экземы, псориаза, фиброзного дерматита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), энцефаломиелита, аутоиммунного тиреоидита, язвы в пожилом возрасте, ирита, конъюнктивита, кератоконъюнктивита, спондилоартропатии, вагинита, проктита, медикаментозного дерматита, обратимых лепрозных реакций, лепрозной эритемы, острой некротической геморрагической энцефалопатии, идиопатической прогрессирующей двусторонней нейросенсорной тугоухости, апластической анемии, эритроцитарной анемии, идиопатической тромбоцитопении, полихондрита, хронического активного гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, идиопатического спру, красного включающему введение фармацевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения с общей формулой (I), его стереоизомеров, их смесей и/или его фармацевтически приемлемых солей.
ПРИМЕРЫ
Следующие конкретные примеры, представленные в данном патентном документе, служат для иллюстрации природы настоящего изобретения. Данные примеры включены лишь в иллюстративных целях и не должны интерпретироваться как ограничивающие изобретение, заявленное в данном документе.
Сокращения
Сокращения, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения:
Ac2O, уксусный ангидрид; АсОН, уксусная кислота; Adpoc, 1-(1-адамантил)-1-метилэтокси-карбонил; All, аллил; Alloc, аллилоксикарбонил; Boc, трет-бутилоксикарбонил; Bzl, бензил; Cbz, бензилоксикарбонил; cHx, циклогексил; CIZ, 2-хлорбензил; CST, кортистатин; DCM, дихлорметан; Dde, N-[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогекс-1-илиден)этил]; DMEM, модифицированная Дульбекко среда Игла; Dfp, 3,5-дифторфенилаланин; DIEA, N,N'-диизопропилэтиламин; DIPCDI, диизопропилкарбодиимид; Dmab, 4-(N-[1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метилбутил]амино)бензил; DMF, N,N-диметилформамид; Dnp, 2,4-динитрофенил; DOTA, 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота; DTPA, диэтилентриаминпентауксусная кислота; ESI-MS, масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением; Fm, флуоренилметил; Fmoc, 9-флуоренилметилоксикарбонил; HF, фтористоводородная кислота; НОВТ, N-гидроксибензотриазол; HPLC, высокоэффективная жидкостная хроматография; IC50, полумаксимальная ингибирующая концентрация; ivDde, 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-3-метил-бутил; Ki, константа ингибирования для лекарственного средства; LPS, липополисахарид; М, молекулярная масса; Mtt, метокситритил; мкл, микролитр; мкмоль, микромоль; pNZ, п-нитробензилоксикарбонил; RP-HPLC, обращенно-фазовая HPLC; SST, соматостатин; sstry рецепторы соматостатина; tBu, трет-бутил; Теос, 2-(триметилсилил)этилоксикарбонил; TFA, трифторуксусная кислота; TFE, 2,2,2-трифторэтанол; TIS, триизопропилсилан; tr, время удерживания; Trt, тритил; Troc, 2,2,2-трихлорэтилоксикарбонил; Z, бензилоксикарбонил.
ПРИМЕР 1. Синтез соединения 1
Смолу помещали в реактор для синтеза, оснащенный фильтровальной пластиной и ключом. Встраивание С-концевого остатка проводили на 0,25 г 2-хлортритиловой смолы (1,6 ммоля/г). Первую аминокислоту Fmoc-Lys(Boc)-OH (1 экв.) растворяли в 1,25 мл DCM и 75 мкл DMF. Добавляли DIEA (3 экв.). Раствор с аминокислотой и основанием переносили в реактор и перемешивали в течение 45 минут. После этого добавляли 0,2 мл МеОН и оставляли для прохождения реакции в течение 10 минут. Отфильтровывали и фильтрат удаляли. Смолу промывали с помощью DCM и DMF. При каждой промывке фильтраты отфильтровали и удаляли. Для встраивания следующих аминокислот использовали 2,5 экв. Fmoc-аминокислоты, 2,5 экв. НОВТ и 2,5 экв. DIPCDI. Для реакции сочетания их оставляли для прохождения реакции в течение 40-60 минут, и встраивание аминокислоты контролировали с помощью нингидринового теста. Если нингидриновый тест был положительным, стадию реактивации выполняли в течение 15-30 минут с 0,83 экв. НОВТ и 0,83 экв. DIPCDI. Если нингидриновый тест по-прежнему оставался положительным, выполняли повторное сочетание с 1,25 экв. Fmoc-аминокислоты, НОВТ и DIPCDI. Если нингидриновый тест был отрицательным, синтез проводили со стадией снятия защитной группы Fmoc путем двукратной обработки раствором 20% пиперидина в DMF. Пептидил-смолу промывали 5 раз с помощью DMF, отфильтровывая и удаляя каждый раз фильтры, и затем встраивали следующую аминокислоту. N-концевую аминокислоту встраивали в форме Boc-Pro-ОН. Получали 1,03 г пептид-смолы.
1,03 г (0,3 ммоля) пептидил-смолы помещали в реактор. 9,6 мл раствора AcOH: TFE: DCM добавляли при перемешивании магнитной мешалкой и оставляли для прохождения реакции в течение 2 часов. Его фильтровали в реакторе с фильтровальной пластиной и извлекали фильтрат. Смолу промывали 3 раза с помощью 2,55 мл раствора AcOH: TFE: DCM, и извлекали фильтраты.
Готовили раствор 0,73 г (10 экв.) йода в 3,57 мл раствора AcOH : TFE : DCM. Фильтраты, извлеченные при кислотном гидролизе, переносили в реактор, который содержал раствор йода, и оставляли для прохождения реакции при перемешивании. Готовили раствор 1,52 г (22 экв.) тиосульфата натрия в 6,12 мл воды и добавляли в реактор сразу после завершения окисления, и полное обесцвечивание наблюдали через 5 минут. Перемешивание прекращали и смесь оставляли для остаивания до разделения фаз. Экстрагирование выполняли путем обработки водной фазы с помощью DCM 3 раза и органической фазы с помощью 5% лимонной кислоты : NaCl (объем : вес). Органические фракции выпаривали и осадок сушили в вакууме. Твердый осадок промывали водой в фильтровальной пластине. Получали 0,73 г защищенного окисленного продукта.
6,8 мл реакционной смеси TFA : H2O : DCM : анизол (55:5:30:10) добавляли в реактор. 0,73 г окисленного и защищенного пептида добавляли к предыдущему раствору и оставляли на 4 часа для прохождения реакции. Добавляли гептан (13 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Перемешивание прекращали и оставляли для отстаивания. Водную фазу выливали в холодный эфир и оставляли на 15-30 минут. Полученную суспензию фильтровали через фильтровальную пластину и фильтраты удаляли. Осадок промывали эфиром, удаляя фильтраты при каждом промывании. Твердое вещество подвергали сушке вымораживанием и получали 0,56 г неочищенного продукта.
Неочищенный продукт очищали в полупрепаративной системе, оснащенной колонкой NW50, заполненной диоксидом кремния Кромасил с размером частиц 10 микрометров. Пептид суспендировали в 0,1 н. АсОН и добавляли смолу DOWEX, подготовленную в 0,1 н. АсОН. Конечное соединение ацетата извлекали посредством фильтрования и характеризовали с помощью масс-спектрометрии на устройстве для ESI-MS.
Определение характеристик: ESI-MS: теоретическая М=1777,1 г/моль, экспериментальная М: (масса/заряд): [М+2Н]+/2=889,3, [М+3Н]+/3=593,1.
ПРИМЕР 2. Синтез соединения 2
Соединение получали с помощью способа, описанного в Примере 1. В начале использовали 0,25 г смолы и использовали такие же эквивалентные соотношения. N-концевую аминокислоту добавляли в форме Fmoc-Pro-OH. Октаноильную кислоту встраивали в последовательность с использованием 5 экв. кислоты, 5 экв. НОВТ и 5 экв. DIPCDI. Получили 0,5 г неочищенного продукта.
Определение характеристик: ESI-MS: теоретическая М=1903,35 г/моль, экспериментальная М: (масса/заряд): [М+2Н]+/2=952,4, [М+3Н]+/2=635,2.
ПРИМЕР 3. Синтез соединения 3
Соединение получали с помощью способа, описанного в Примере 1. Использовали 0,25 г смолы и такие же эквивалентные соотношения. N-концевую аминокислоту добавляли в форме Boc-Pro-ОН. Получали 0,53 г неочищенного продукта.
Определение характеристик: ESI-MS: теоретическая М=1777,15 г/моль, экспериментальная М: (масса/заряд): [М+2Н]+/2=889,3 [М+3Н]+/2=593,1.
ПРИМЕР 4. Синтез соединения 4
Соединение получили с помощью способа, описанного в Примере 1. Использовали 0,25 г смолы и такие же эквивалентные соотношения. N-концевую аминокислоту добавляли в форме Fmoc-Pro-OH. Октаноильную кислоту встраивали в последовательность с использованием 5 экв. кислоты, 5 экв. НОВТ и 5 экв. DIPCDI. Получали 0,55 г неочищенного продукта.
Определение характеристик: ESI-MS: теоретическая М=1903,35 г/моль, экспериментальная М: (масса/заряд): [М+2Н]+/2=952,4, [М+3Н]+/2=635,2.
ПРИМЕР 5. Синтез соединения 5
Соединение получили с помощью способа, описанного в Примере 1. Использовали 0,4 г смолы и такие же эквивалентные соотношения. N-концевую аминокислоту добавляли в форме Fmoc-Pro-OH. Октаноильную кислоту встраивали в последовательность с использованием 5 экв. кислоты, 5 экв. НОВТ и 5 экв. DIPCDI. Получали 0,53 г неочищенного продукта.
Определение характеристик: ESI-MS: теоретическая М=1775,18 г/моль, экспериментальная М: (масса/заряд): [М+2Н]+/2=888,6, [М+3Н]+/2=592,7.
ПРИМЕР 6. Синтез соединения 6
Соединение получили с помощью способа, описанного в Примере 1, и таких же эквивалентных соотношений. N-концевую аминокислоту добавляли в форме Boc-Ala-OH. Получали 0,53 г неочищенного продукта.
Определение характеристик: ESI-MS: теоретическая М=1673,9 г/моль, экспериментальная М: (масса/заряд): [М+Н]+=1674,8; [М+2Н]+/2=837,9.
Соединение получали с помощью способа, описанного в Примере 1, с использованием смолы МВНА и таких же эквивалентных соотношений. N-концевую аминокислоту добавляли в форме Fmoc-Pro-OH. Ацетилирование проводили в твердой фазе с использованием 5 экв. уксусного ангидрида и 10 DIEA. Получали 0,48 г неочищенного продукта.
Определение характеристик: ESI-MS: теоретическая М=1812,15 г/моль, экспериментальная М: (масса/заряд): [М+2Н]+/2=907,07, [М+3Н]+/3=605,05.
Соединение получали с помощью способа, описанного в Примере 1, с использованием смолы МВНА и таких же эквивалентных соотношений. N-концевую аминокислоту добавляли в форме Boc-Pro-ОН. Получали 0,5 г неочищенного продукта.
Определение характеристик: ESI-MS: теоретическая М=1798,15 г/моль, экспериментальная М: (масса/заряд): [М+2Н]+/2=900,1, [М+3Н]+/3=600,3.
Соединение получали с помощью способа, описанного в Примере 1, и таких же эквивалентных соотношений. N-концевую аминокислоту добавляли в форме Fmoc-Asp(OtBu)-OH. После снятия защиты Fmoc и заключительного кислотного гидролиза получали 0,54 г неочищенного продукта.
Определение характеристик: ESI-MS: теоретическая М=2207,54 г/моль, экспериментальная М: (масса/заряд): [М+2Н]+/2=1104,7; [М+3Н]+/3=736,8.
Соединение получали с помощью способа, описанного в Примере 1, и таких же эквивалентных соотношений. N-концевую аминокислоту добавляли в форме Fmoc-Asp(OtBu)-OH. Миристиновую кислоту встраивали с использованием 5 экв. кислоты, 5 экв. НОВТ и 5 экв. DIPCDI. Получали 0,52 г неочищенного продукта.
Определение характеристик: ESI-MS: теоретическая М=2411,5 г/моль, экспериментальная М: (масса/заряд): [М+2Н]+/2=1206,8; [М+3Н]+/3=804,8.
ПРИМЕР 11. Значения связывания новых аналогов кортистатина с рецепторами соматостатина (sstr1-sstr5)
Использовали клетки СНО-K1, в которых независимо экспрессировался каждый из 5 рецепторов соматостатина (sstr1-sstr5). Клетки инкубировали в буфере HEPES, рН 7,4, с новыми аналогами кортистатина (соединения 1-10) в диапазоне концентраций от 0,1 нМ до 10 мкМ в течение 2-4 часов и 125I-Tyr11-соматостатин-14 использовали в качестве радиоактивного лиганда, а соматостатин-14 в качестве немеченного лиганда. Радиоактивность, полученную в отсутствие соматостатина-14, рассматривали как общее связывание, а полученную в присутствии 1 мкМ соматостатина-14, рассматривали как неспецифическую связь. Специфическое связывание рассматривали как разница между полным связыванием и неспецифическим связыванием. В тестируемом диапазоне концентраций от 0,1 нМ до 10 мкМ исследованные новые аналоги кортистатина давали значения процента ингибирования специфического связывания, которые составляли более 50%. Указанные значения коррелировали со значениями IC50 для новых аналогов кортистатина в пределах следующих диапазонов, все из которых находятся в наномолярном диапазоне (IC50 (sstr1)=1 нМ - 50 нМ; IC50 (sstr2)=1 нМ -50 нМ; IC50 (sstr3, sstr4 и sstr5)=0,5 нМ - 5 нМ), диапазоне значений, опубликованных для кортистатина [Spier et al., Brain Research Reviews 2000, 33, 228-241] IC50 (sstr1)=1-5 нМ; IC50 (sstr2, sstr3, sstr5)=0,1 нМ - 5 нМ; IC50 (sstr4)=0,1 нМ - 20 нМ). Результаты указывают, что исследованные новые аналоги кортистатина взаимодействуют с рецепторами соматостатина sstr1-sstr 5 при наномолярной аффинности.
ПРИМЕР 12. Влияние новых аналогов кортистатина на воспалительную реакцию in vitro
Клетки Raw 264 культивировали в полной среде DMEM до достижения 80% конфлюентности монослоя. Клетки инкубировали в отсутствии или в присутствии липополисахарида (LPS, 1 мкг/мл, из Е. coli серотипа 055:В5). Клетки, инкубируемые в отсутствие липополисахарида, использовали в качестве эталона (исходный уровень). Новые аналоги кортистатина добавляли при концентрации 100 нМ в начале культивирования. Через 24 часа собирали надосадочные жидкости и измеряли уровни цитокинов и оксида азота. Уровень цитокинов (TNFальфа и IL-6) устанавливали с помощью анализа ELISA. Количество оксида азота (NO) устанавливали с помощью теста Грисса. Равные объемы надосадочных жидкостей из культуры (90 мкл) и реагентов Грисса смешивали и измеряли оптическую плотность при 550 нм. Количество нитрита рассчитывали относительно стандартной кривой NaNO2.
Для сравнения оценивали значения для кортистатина-14 (CST-14), соматостатина-14 (SOM-14) и трех аналогов соматостатина, описанных в WO 2010/128098 А1:
В качестве максимального измерения воспаления, полученные активированные значения TNFальфа, IL-6 и NO составляли 5,78 нг/мл; 4,48 нг/мл и 5,23 нг/мл, соответственно. Соответствующие значения исходного уровня в отсутствие воспаления составляли 0,48 нг/мл; 0 нг/мл и 0,44 нг/мл. Значения TNFальфа, IL-6 и NO, полученные после обработки нативным пептидом CST-14 составляли 3,17 нг/мл; 3,78 нг/мл и 3,08 нг/мл, соответственно, все из которых ниже максимально измеренных значений воспаления, следовательно, CST-14 показывал противовоспалительную эффективность. Значения, полученные для SST-14, составляли 5,21 нг/мл; 4,2 нг/мл и 4,32 нг/мл, и значения, полученные для исследованных аналогов соматостатина (соединения 11-13), установили в диапазонах 5,18-5,24 нг/мл; 4,19-4,45 нг/мл и 3,4-5,05 нг/мл, соответственно.
Значения, полученные после обработки новыми аналогами кортистатина, установили в диапазонах 2,51-4,9 нг/мл; 2,77-4,23 нг/мл и 3,04-4,49 нг/мл, соответственно, для TNFальфа, IL-6 и NO, демонстрируя большую эффективность указанных методик обработки для уменьшения воспаления in vitro, чем у тестированных аналогов соматостатина (соединения 11-13).
Данные, полученные для CST-14 и SST-14, указывают, что обе молекулы и их аналоги являются эффективными в уменьшении воспаления in vitro.
ПРИМЕР 13. Влияние новых аналогов кортистатина на иммунный ответ in vitro
Спленоциты самцов 8-недельных мышей C57BI/6 получали после механической диссоциации клеток, фильтрации через нейлоновую сетку и лизиса эритроцитов. Спленоциты инкубировали в полной среде DMEM до достижения плотности 106 клеток/мл. Неприкрепившиеся клетки (образованные на 80% Т-клетками) использовали для измерения цитокинов и для анализов пролиферации. Т-клетки культивировали в полной среде DMEM и стимулировали антителами к CD3 (2 мкг/мл) в присутствии разных аналогов кортистатина в концентрации 100 нМ. Через 48 часов выделяли надосадочные жидкости культур и определяли уровни цитокинов (IFNγ и IL-2) с использованием анализа ELISA. Для определения влияния разных аналогов кортистатина на пролиферацию клетки культивировали в течение 72 часов и добавляли 0,5 мкКи (0,0185 МБк)/лунка [3Н]-тимидина на последние 8 часов культивирования, мембраны собирали и измеряли добавленный [3Н]-тимидин с использованием сцинтилляционного счетчика.
Для сравнения определяли значения кортистатина-14 (CST-14), соматостатина-14 (SOM-14) и трех аналогов соматостатина, описанных в WO 2010/128098 А1:
В качестве максимального показателя иммунного ответа полученные активированные значения пролиферации, INFγ и IL-2, составили 9843; 2,52 нг/мл и 3,22 нг/мл, соответственно. Соответствующие значения исходного уровня, полученные в отсутствие активации иммунного ответа, составили 640; 0 нг/мл и 0,23 нг/мл. Значения пролиферации, INFγ и IL-2, полученные после обработки нативным пептидом CST-14, составляли 5500; 1,13 нг/мл и 1,52 нг/мл, соответственно, все из которых ниже максимальных значений иммунного ответа, указывая на эффективность CST-14 относительно модулирования иммунного ответа. Значения, полученные для SST-14, составляли 9936; 2,31 нг/мл и 3,14 нг/мл, и значения для исследованных аналогов соматостатина (соединения 11-13) установили в диапазонах 10216-10466; 2,51-2,3 нг/мл и 3,23-3,37 нг/мл, соответственно.
Значения, полученные после обработки новыми аналогами кортистатина, обнаружены в диапазонах 5863-9316; 1,33-2,56 нг/мл и 1,8-3,23 нг/мл, соответственно для пролиферации, INFγ и IL-2, демонстрируя эффективность указанных методик обработки для уменьшения иммунного ответа in vitro.
Обработка активированных спленоцитов новыми аналогами кортистатина снижала уровни пролиферации, INFγ и/или IL-2, указывая на эффективность модулирования гиперактивного иммунного ответа.
Сравнительные данные, полученные для CST-14 и его новых аналогов и SST-14 и его аналогов, указывают, что CST-14 и аналоги оказывают большее влияние на уменьшение иммунного ответа in vitro.
ПРИМЕР 14. Стабильность в сыворотке крови новых аналогов кортистатина
Новые соединения инкубировали с 90% сывороткой крови человека при 37°С. Аликвоты экстрагировали в разные моменты времени инкубации. Добавляли метанол для осаждения белков из сыворотки крови, центрифугировали и надосадочную жидкость подвергали хроматографическому анализу с использованием RP-HPLC (градиент: 20-80% В за 30 мин, В=0,07%TFA в ацетонитриле). Исчезновение исходного продукта анализировали с использованием участка, соответствующего исходному продукту, и рассчитывали время полужизни.
Новые соединения имели более длительное время полужизни, чем у кортистатина. В данных экспериментальных условиях время полужизни кортистатина в сыворотке крови составляло 2 минуты. Время полужизни соединений 4, 6 и 5 составляло 21 минуту, 3,8 часа и 35 часов, соответственно. Для CST-14 основным метаболитом является соединение 14. Основным метаболитом соединения 4 является соединение 5. В обоих случаях исходный пептид утрачивает Lys с С-конца, что дает метаболит, который является стабильным в течение ряда часов.
ПРИМЕР 15. Эффективность соединений 4, 5 и 6 в модели индуцированного коллагеном артрита (CIA) у мышей
Мышам DBA/1 вводили куриный коллаген II типа в полном адъюванте Фрейнда и М. tuberculosis в 0-й и 21-й дни. С 25-го по 29-й день мышам подкожно вводили физиологический раствор (контроль) или 0,4 мг/кг соединений 4, 5 или 6 один раз в день. В качестве контрольной обработки использовали антитело к TNFальфа и вводили внутривенно на 25-й и 32-й дни. Клиническую степень артрита анализировали ежедневно с использованием шкалы от 0 до 10 в соответствии с тяжестью повреждения. Опухание лапы оценивали путем измерения толщины с использованием штангенциркуля каждые пять дней на протяжении всего исследования (дни 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50).
Обработка мышей с CIA соединениями 4, 5 и 6 показала существенное улучшение в снижении клинической степени артрита и уменьшении опухания лап, указывая на их эффективность в данной экспериментальной модели болезни с воспалительным и иммунным ответом. Клиническая степень артрита (0-10) у больных мышей, обработанных физиологическим раствором (контроль), достигала максимального значения 8,5 на 21-й день после второй инъекции коллагена. В тот же период обработка этих же мышей с CIA соединениями по настоящему изобретению (соединения 4-6) снизила степень артрита до значений в пределах диапазона от 3 до 5,6. Следует отметить, что эти значения находятся в пределах диапазона, который включает в себя значение степени артрита, полученное для мышей с CIA, обработанных положительным контролем с антителом к TNFальфа (4,9), эквивалентным используемым в клинике методикам лечения ревматоидного артрита.
На 50-й день исследования толщина лапы больных CIA мышей достигала величины 2,83 мм. Контроль с антителом к TNFальфа снижал воспаление в лапах до величины 2,5 мм. Соединения 4-6 также снижали величины воспаления до 2,3-2,5 мм.
ПРИМЕР 16. Эффективность соединений 4, 5 и 6 в экспериментальной модели болезни Крона
Использовали самцов 6-8-недельных мышей BALB/c. Им ректально вводили тринитробензолсульфоновую кислоту (TBNS) в 50% этаноле для индуцирования колита. Контрольные мыши получили 50% этанол. Мышей обработали путем подкожного введения буфера (PBS) или различных аналогов кортистатина (0,4 мг/кг) на 3-й, 4-й и 5-й день, когда заболевание уже сформировалось.
Животных наблюдали ежедневно и контролировали наличие диареи (степень колита) с использованием шкалы от 0 до 4, потерю веса и выживаемость. Кроме того, при вскрытии на 10-й день два независимых исследователя посредством слепого метода оценивали и классифицировали толстый кишечник в соответствии с макроскопическим повреждением, используя шкалу от 0 до 10 на основе критериев, которые отражают воспаление, гиперемию, отек толстого кишечника и распространение язв. Классификацию степени колита в соответствии с консистенцией стула и ректальными кровотечениями также проводили два независимых наблюдателя: 0 = нормальный вид стула, 1 = незначительное изменение консистенции стула; 2 = умеренное изменение консистенции стула; 3 = умеренное изменение консистенции стула и наличие крови в стуле; 4 = тяжелая водянистая диарея и умеренное/значительное количество крови в стуле. Вес мышей, страдающих от колита, индуцированного обработкой TNBS в 50% этаноле, снижался с 1-го дня (22 г) по 10-й день (17 г). Вес здоровых контрольных мышей, обработанных только 50% этанолом, увеличивался с 1-го дня (22 г) по 10-й день (25 г). Обработка больных мышей антителом к TNFальфа в качестве положительного контроля замедляла потерю веса с 1-го дня (21 г) по 10-й день (19 г); то же происходило при обработке соединениями-аналогами кортистатина 4-6, при этом вес на 10-й день составил от 19 до 20 г, значения, которые значительно выше, чем значение веса, полученное для больных мышей (17 г).
Степень колита (0-4), оцененная in vivo на 6-й день исследования, показала значение исходного уровня 0,25 для здоровых контрольных мышей, обработанных 50% этанолом, и максимальное значение 3,6 для больных мышей, обработанных TBNS в 50% этаноле. Разные методики обработки аналогами кортистатина приводили к значениям степени колита от 1,4 до 2,1, аналогично значениям у группы положительного контроля, обработанной антителом к TNFальфа (2,1), показывая эффективность указанных методик обработки.
Степень макроскопических повреждений в толстом кишечнике (0-10) проанализировали при вскрытии. Значение исходного уровня 0,2 получали для здоровых контрольных мышей, обработанных 50% этанолом, и максимальное значение 7,5 для больных мышей, обработанных TBNS в 50% этаноле. Разные методики обработки аналогами кортистатина показали значения степени повреждения от 1,9 до 2,8. Обработка соединением-антителом к TNFальфа дала значение 2,5 в том же диапазоне, что и соединения по настоящему изобретению.
ПРИМЕР 17. Эффективность соединений 4, 5 и 6 в экспериментальной модели язвенного колита
Использовали самцов 7-8-недельных мышей C57BI/6. Им давали без ограничения питьевую воду с 5% раствором натриевой соли сульфата декстрана (DSS) с 0-го дня по 7-й день исследования для индуцирования острого колита. Животным в контрольной группе давали нормальную воду. Мышей обрабатывали путем подкожного введения буфера (PBS) или разными аналогами кортистатина (0,4 мг/кг) на 1-й, 2-й и 3-й день исследования. CST использовали в качестве референтного продукта. Тяжесть колита оценивали ежедневно с использованием шкалы значений от 0 до 4, указывающих клинический индекс активности заболевания с учетом консистенции стула, наличия кровянистого стула и потери веса. Мышей умерщвляли на 8-й день исследования и после вскрытия устанавливали степень макроскопического повреждения толстого кишечника, используя шкалу от 0 до 8. Пероральное введение 5% DSS привело к значительному увеличению индекса активности заболевания (0-4), начиная от значения исходного уровня 0 до значения 3,7 в группе заболевания. У больных мышей, обработанных CST и аналогами кортистатина, получали значения клинического индекса активности заболевания значительно более низкие и подобные, в дипазоне 1-1,5. Кроме того, обработка новыми аналогами кортистатина с 1-го по 3-й день исследования значительно повысила выживаемость больных животных с 50% до 100%. На макроскопическом уровне степень колита у больных животных составяла 6,6; тогда как у больных мышей, обработанных CST, она составляла 0,87, а у больных мышей, обработанных новыми аналогами кортистатина, она составляла 0,74-1,5. Средний вес толстого кишечника больных мышей составил 763 мг, средний вес толстого кишечника больных мышей, обработанных CST, составил 621 мг и средний вес толстого кишечника больных мышей, обработанных новыми аналогами кортистатина, составил 614-621 мг, что указывает на снижение воспаления толстого кишечника. Все эти результаты демонстрируют эффективность новых аналогов кортистатина в данных экспериментальных моделях колита.
Claims (44)
1. Соединение-аналог кортистатина с общей формулой (I)
его стереоизомеры, их смеси и/или его фармацевтически приемлемые соли, где:
AA1 представляет собой Asp или связь,
АА2 представляет собой Arg или связь,
АА3 представляет собой Met, или Ala, или связь,
АА4 представляет собой Pro или Gly,
АА5 представляет собой Lys или Arg,
АА6 представляет собой Ser или Thr,
АА7 представляет собой Lys или связь,
X, Y, Z представляют собой аминокислоты Phe, Phg, Msa, 3,4,5-триметилфенилаланин, Msg, 3,4,5-триметилфенилглицин и/или дигалогенфенилаланин, diW-Phe;
W выбран из группы, состоящей из F, Cl, Br и I;
R1 выбран из группы, состоящей из Н и R5-CO-;
R2 выбран из группы, состоящей из -NR3R4 и -OR3;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, замещенного или незамещенного С1-С24алкила, замещенного или незамещенного С2-С24алкенила, замещенного или незамещенного С2-С24алкинила, замещенного или незамещенного С3-С24циклоалкила, замещенного или незамещенного С5-С24циклоалкенила, замещенного или незамещенного С8-С24циклоалкинила, замещенного или незамещенного С6-С30арила, замещенного или незамещенного С7-С24аралкила, замещенного или незамещенного гетероциклильного кольца из 3-10 членов и замещенного или незамещенного гетероарилалкила из 2-24 атомов углерода и 1-3 атомов, отличных от углерода, где алкильная цепь имеет от 1 до 6 атомов углерода, и полимера, полученного из полиэтиленгликоля;
R5 выбран из группы, состоящей из Н, замещенного или незамещенного С1-С24алкильного радикала, замещенного или незамещенного С2-С24алкенила, замещенного или незамещенного С2-С24алкинила, замещенного или незамещенного С3-С24циклоалкила, замещенного или незамещенного С5-С24циклоалкенила, замещенного или незамещенного С8-С24циклоалкинила, замещенного или незамещенного С6-С30арила, замещенного или незамещенного С7-С24аралкила, замещенного или незамещенного гетероциклильного кольца из 3-10 членов и замещенного или незамещенного гетероарилалкила из 2-24 атомов углерода и 1-3 атомов, отличных от углерода, где алкильная цепь имеет от 1 до 6 атомов углерода;
заместители в замещенных группах выбраны из группы, состоящей из С1-С4алкила, гидроксила, С1-С4алкоксила, амино, С1-С4аминоалкила, С1-С4карбонилоксила, C1-С4оксикарбонила, галогена; циано; нитро; азида; С1-С4алкилсульфонила; тиола; C1-С4алкилтио; арилоксила и NRb(C=NRb)NRbRc, где Rb и Rc независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С2-С4алкинила, С3-С10циклоалкила, С6-C18арила, С7-С17аралкила, гетероциклила из 3-10 членов или защитной группы для аминогруппы;
и при условии, что:
- по меньшей мере одна из аминокислот X, Y или Z представляет собой Msa, 3,4,5-триметилфенилаланин, Msg, 3,4,5-триметилфенилглицин и/или дигалогенфенилаланин, diW-Phe;
- если AA1 и АА2 представляют собой связи, АА3 представляет собой Ala, АА4 представляет собой Gly, АА5 представляет собой Lys, АА6 представляет собой Thr и АА7 представляет собой связь, то по меньшей мере одна из аминокислот X, Y или Z представляет собой дигалогенфенилаланин, diW-Phe.
2. Соединение по п. 1, где АА3 представляет собой Met или связь, а АА4 представляет собой Pro.
3. Соединение по любому из пп. 1, 2, где по меньшей мере одна из аминокислот X, Y или Z представляет собой дигалогенфенилаланин, diW-Phe.
4. Соединение по п. 1, где по меньшей мере одна из аминокислот X, Y или Z представляет собой 3,5-дифторфенилаланин (Dfp).
5. Соединение по п. 1, где R1 выбран из Н, ацетила, трет-бутаноила, гексаноила, 2-метилгексаноила, циклогексанкарбоксила, октаноила, деканоила, лауроила, миристоила, пальмитоила, стеароила, бегенила, олеоила и линолеоила.
6. Соединение по п. 1, где R3 и R4 выбраны из группы, состоящей из Н, метила, этила, гексила, додецила или гексадецила.
7. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:
8. Способ получения соединения с общей формулой (I), его стереоизомеров, их смесей или его косметически или фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-7, который проводят с применением твердофазного синтеза или синтеза в растворе.
9. Способ по п. 8, включающий:
1. твердофазный синтез;
2. отщепление пептида от полимерного носителя;
3. циклизацию пептида в растворе;
4. удаление защитных групп;
или в качестве альтернативы,
1. твердофазный синтез;
2. твердофазную циклизацию;
3. отщепление пептида от полимерного носителя и одновременное удаление защитных групп, предпочтительно посредством обработки трифторуксусной кислотой.
10. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным и/или иммунорегуляторным действием, которая содержит фармацевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения с общей формулой (I), его стереоизомеров, их смесей или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-7.
11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где соединение с общей формулой (I), его стереоизомеры, их смеси или его фармацевтически приемлемые соли включены в систему доставки и/или фармацевтическую систему с замедленным высвобождением, выбранную из группы, состоящей из липосом, смешанных липосом, олеосом, ниосом, этосом, милличастиц, микрочастиц, наночастиц и твердых липидных наночастиц, наноструктурированных липидных носителей, губок, циклодекстринов, везикул, мицелл, смешанных мицелл на основе поверхностно-активных веществ, смешанных мицелл на основе поверхностно-активных веществ - фосфолипидов, миллисфер, микросфер и наносфер, липосфер, милликапсул, микрокапсул, нанокапсул, микроэмульсий и наноэмульсий.
12. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 10, 11, где композиция дополнительно содержит другие терапевтические средства, выбранные из группы, состоящей из других противовоспалительных средств, иммунодепрессивных средств, метаболических ингибиторов и ингибиторов ферментов, нестероидных противовоспалительных средств, ибупрофена, тенидапа, напроксена, мелоксикама, месалазина, пироксикама, диклофенака, индометацина, сульфасалазина, кортикостероидов, преднизолона, гидрокортизона, беклометазона, будесонида, противовоспалительных лекарственных средств, подавляющих цитокины, ингибиторов синтеза нуклеотидов, метотрексата, лефлуномида, иммуносуппрессоров, циклоспорина, такролимуса, ингибиторов mTOR, сиролимуса или рапамицина и его производных, средств, ингибирующих фактор некроза опухоли TNFα, инфликсимаба, адалимумаба, этанерцепта, цертолизумаба, голимумаба, ингибиторов СОХ-2, целекоксиба, рофекоксиба, валдекоксиба и его вариантов, ингибиторов фосфодиэстеразы, ингибиторов фосфолипазы, аналогов трифторметилкетонов, ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов, ингибиторов рецептора фактора роста, ингибиторов ангиогенеза, натализумаба, ритуксимаба, абатацепта, фостаматиниба, тоцилизумаба, анакинры, тофацитиниба, 6-меркаптопуринов, азатиоприна, балсалазида, сульфасалазина, месалазина, олсалазина, хлорохина, гидроксихлорохина, пеницилламина, ауранофина, ауротиомалата, азатиоприна, колхицина, агонистов бета-2-адренорецепторов, сальбутамола, тербуталина и сальметерола, ксантинов, теофиллина, аминофиллина, кромогликата, недокромила, кетотифена, ипратропия, окситропия, микофенолятмофетила, агонистов аденозина, антитромботических средств, пенициллина, ингибиторов комплемента и адренергических средств.
13. Фармацевтическая композиция по п. 10, которую применяют наружно, вводят энтеральным или парентеральным путями.
14. Соединение по п. 1 для лечения, предупреждения и/или диагностики тех состояний, нарушений и/или патологий, при которых экспрессируются рецепторы соматостатина sstr1, sstr2, sstr3, sstr4 и/или sstr5, и/или рецептор грелина, и/или специфический рецептор кортистатина, или их комбинации.
15. Соединение по п. 14, где состояния, нарушения и/или патологии выбраны из группы, состоящей из заболеваний иммунной системы, воспалительных нарушений, опухолей, рака, нейродегенеративных заболеваний, глазных болезней, респираторных заболеваний, инфекций, боли, заживления ран, регенерации тканей, септических процессов и нарушений, связанных с имплантатами/трансплантатами органов или тканей, эндотоксемии, септического шока, синдрома токсического шока, сепсиса, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона, хронического колита, язвенного колита, аутоиммунного гастрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, диареи, диареи 3-4 степени, диареи, связанной с лучевой терапией и/или химиотерапией, симптоматического лечения карциноидного синдрома или випомы, эндокринного рака, рака поджелудочной железы, хронического панкреатита, акромегалии, симптоматического лечения гастроэнтеропанкреатических нейроэндокринных опухолей, варикозного расширения вен пищевода, гипертрофической легочной остеоартропатии и тиреотропной аденомы, колоректального рака, рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, рака щитовидной железы, рака легкого, рака желудка, гепатоцеллюлярной карциномы, болезни Альцгеймера, артрита, аллергий, волчанки, красной волчанки, лимфопролиферативного расстройства, диабетической ретинопатии, макулярного отека, эндокринологической офтальмопатии, синдрома Кушинга, нейропатической боли, рестеноза, ангиогенеза, гипертироидита, гипотироидита, гиперинсулинемии, гиперкальциемии, болезни Педжета, кахексии и синдрома Золлингера-Эллисона, гангренозной пиодермии, тиреопатии, инсулинзависимого сахарного диабета 1 типа, тиреоидита Хашимото, болезни Грейвса, аутоиммунного гепатита, аллергического энцефаломиелита, увеоретинита, увеита, отторжения имплантата, отторжения трансплантата, реакции трансплантат против хозяина, эндокардита Либмана-Сакса, смешанного заболевания соединительной ткани, склеродермии, дерматополимиозита, гранулематоза Вегенера, синдрома Шегрена, гранулемы, склерозирующего лишая, первичного билиарного цирроза печени, кератита, гломерулонефрита, реактивного артрита, синовиалита, синдрома Рейтера, болезни Лайма, псориатического артрита, индуцированного артрита, анкилозирующего спондилита, тяжелой миастении, васкулита, аллергий, дерматита или экземы, псориаза, фиброзного дерматита, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), энцефаломиелита, аутоиммунного тиреоидита, язвы в пожилом возрасте, ирита, конъюнктивита, кератоконъюнктивита, спондилоартропатии, вагинита, проктита, токсидермии, обратимых лепрозных реакций, лепрозной эритемы, острой некротической геморрагической энцефалопатии, идиопатической прогрессирующей двусторонней нейросенсорной тугоухости, апластической анемии, эритроцитарной анемии, идиопатической тромбоцитопении, полихондрита, хронического активного гепатита, синдрома Стивенса-Джонсона, идиопатического спру, красного плоского лишая и саркоидоза.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13382361.7 | 2013-09-18 | ||
EP13382361 | 2013-09-18 | ||
PCT/EP2014/069842 WO2015040089A1 (en) | 2013-09-18 | 2014-09-17 | Co rti statin analogues for the treatment of inflammatory and/or immune diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016109410A RU2016109410A (ru) | 2017-10-18 |
RU2016109410A3 RU2016109410A3 (ru) | 2018-05-24 |
RU2678315C2 true RU2678315C2 (ru) | 2019-01-28 |
Family
ID=49880656
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016109410A RU2678315C2 (ru) | 2013-09-18 | 2014-09-17 | Аналоги кортистатина для лечения воспалительных и/или иммунопатологических заболеваний |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160185822A1 (ru) |
EP (1) | EP3046933B1 (ru) |
JP (1) | JP6989260B2 (ru) |
KR (1) | KR102285939B1 (ru) |
CN (1) | CN105579467B (ru) |
AU (1) | AU2014323131B2 (ru) |
BR (1) | BR112016005731B1 (ru) |
CA (1) | CA2921324C (ru) |
CL (1) | CL2016000392A1 (ru) |
DK (1) | DK3046933T3 (ru) |
ES (1) | ES2728319T3 (ru) |
HK (1) | HK1218122A1 (ru) |
HU (1) | HUE043206T2 (ru) |
IL (1) | IL244317B (ru) |
LT (1) | LT3046933T (ru) |
MX (1) | MX368373B (ru) |
MY (1) | MY185593A (ru) |
NZ (1) | NZ717035A (ru) |
PL (1) | PL3046933T3 (ru) |
PT (1) | PT3046933T (ru) |
RU (1) | RU2678315C2 (ru) |
SG (1) | SG11201601036UA (ru) |
UA (1) | UA119148C2 (ru) |
WO (1) | WO2015040089A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2815351C1 (ru) * | 2023-04-20 | 2024-03-13 | Михаил Александрович Апанайкин | Способ получения сухого комплекса тапиокового крахмала с ибупрофеном |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY180383A (en) | 2013-12-24 | 2020-11-28 | Harvard College | Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof |
EP3294298A4 (en) | 2015-05-08 | 2018-10-17 | President and Fellows of Harvard College | Cortistatin analogues, syntheses, and uses thereof |
EP3316889A4 (en) | 2015-07-01 | 2018-11-14 | President and Fellows of Harvard College | Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof |
CA3068917A1 (en) | 2017-07-05 | 2019-01-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Mineral coated microparticles for co-delivery of anti-inflammatory molecules with nucleic acids to improve gene delivery outcomes |
WO2019152232A1 (en) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Twi Pharmaceuticals, Inc. | Topical formulations comprising tofacitinib |
AU2019240773B2 (en) | 2018-03-29 | 2024-05-16 | Lateral IP Pty Ltd | Cyclic peptides and uses thereof |
RU2698451C1 (ru) * | 2018-07-02 | 2019-08-27 | Павел Александрович Храмов | Средство и способ для лечения нейросенсорной тугоухости |
ES2780274A1 (es) * | 2019-02-15 | 2020-08-24 | Consejo Superior De Investig Científicas (Csic) | Cortistatina o un análogo de la misma como agente farmacéuticamente activo en forma latente |
CA3163483A1 (en) * | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Bcn Peptides, S.A. | Peptides for the treatment of cancer and/or metastasis |
CN111297876B (zh) * | 2020-01-16 | 2021-04-27 | 武汉理工大学 | 一种塞来昔布胶束和和厚朴酚胶束药物联用控释系统及其制备方法 |
CN113797314B (zh) * | 2021-09-29 | 2023-08-22 | 山东大学齐鲁医院 | Cst多肽在制备股骨头坏死治疗药物中的应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA005404B1 (ru) * | 1998-10-23 | 2005-02-24 | Амген Инк. | Модифицированные пептиды как терапевтические агенты |
WO2007082980A1 (es) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas | Composiciones y procedimientos para tratar trastornos inflamatorios e inmunitarios con cortistatina |
WO2010037930A1 (fr) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Ipsen Pharma S.A.S. | Nouveaux composes octapeptidiques derives de la somatostatine et leur utilisation therapeutique |
WO2010128098A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Bcn Peptides, S.A. | Peptide ligands of somatostatin receptors |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1040837A3 (en) | 1999-02-26 | 2002-01-02 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Medicaments for the treatment of a choroidal neovascularization (CNV) related disorder |
JP2009523129A (ja) | 2006-01-05 | 2009-06-18 | ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデーション | 神経系を標的する薬理学的物質の性質を改善することに関連する方法および組成物 |
WO2009043523A2 (en) | 2007-09-11 | 2009-04-09 | Mondobiotech Laboratories Ag | Cortistatin 17 and neuropeptide 1 for use as therapeutic agent |
-
2014
- 2014-09-17 NZ NZ71703514A patent/NZ717035A/en unknown
- 2014-09-17 MY MYPI2016000336A patent/MY185593A/en unknown
- 2014-09-17 KR KR1020167008345A patent/KR102285939B1/ko active IP Right Grant
- 2014-09-17 DK DK14766508.7T patent/DK3046933T3/da active
- 2014-09-17 MX MX2016003490A patent/MX368373B/es active IP Right Grant
- 2014-09-17 CN CN201480048751.9A patent/CN105579467B/zh active Active
- 2014-09-17 HU HUE14766508A patent/HUE043206T2/hu unknown
- 2014-09-17 JP JP2016543392A patent/JP6989260B2/ja active Active
- 2014-09-17 UA UAA201601741A patent/UA119148C2/uk unknown
- 2014-09-17 PL PL14766508T patent/PL3046933T3/pl unknown
- 2014-09-17 US US14/912,343 patent/US20160185822A1/en active Pending
- 2014-09-17 AU AU2014323131A patent/AU2014323131B2/en active Active
- 2014-09-17 ES ES14766508T patent/ES2728319T3/es active Active
- 2014-09-17 LT LTEP14766508.7T patent/LT3046933T/lt unknown
- 2014-09-17 RU RU2016109410A patent/RU2678315C2/ru active
- 2014-09-17 BR BR112016005731-7A patent/BR112016005731B1/pt active IP Right Grant
- 2014-09-17 EP EP14766508.7A patent/EP3046933B1/en active Active
- 2014-09-17 CA CA2921324A patent/CA2921324C/en active Active
- 2014-09-17 WO PCT/EP2014/069842 patent/WO2015040089A1/en active Application Filing
- 2014-09-17 SG SG11201601036UA patent/SG11201601036UA/en unknown
- 2014-09-17 PT PT14766508T patent/PT3046933T/pt unknown
-
2016
- 2016-02-22 CL CL2016000392A patent/CL2016000392A1/es unknown
- 2016-02-28 IL IL244317A patent/IL244317B/en active IP Right Grant
- 2016-05-26 HK HK16106035.6A patent/HK1218122A1/zh unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA005404B1 (ru) * | 1998-10-23 | 2005-02-24 | Амген Инк. | Модифицированные пептиды как терапевтические агенты |
WO2007082980A1 (es) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas | Composiciones y procedimientos para tratar trastornos inflamatorios e inmunitarios con cortistatina |
WO2010037930A1 (fr) * | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Ipsen Pharma S.A.S. | Nouveaux composes octapeptidiques derives de la somatostatine et leur utilisation therapeutique |
WO2010128098A1 (en) * | 2009-05-07 | 2010-11-11 | Bcn Peptides, S.A. | Peptide ligands of somatostatin receptors |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2815351C1 (ru) * | 2023-04-20 | 2024-03-13 | Михаил Александрович Апанайкин | Способ получения сухого комплекса тапиокового крахмала с ибупрофеном |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2678315C2 (ru) | Аналоги кортистатина для лечения воспалительных и/или иммунопатологических заболеваний | |
JP6162952B2 (ja) | ソマトスタチン受容体のペプチドリガンド | |
JP2514518B2 (ja) | ヘプタペプチドおよびオクタペプチドのソマトスタチン類似アミド誘導体、それを含有する抗腫瘍剤 | |
KR101238133B1 (ko) | 엡티피바타이드 및 관련 중간체 화합물의 제조 방법 | |
KR20010022924A (ko) | 페네틸아민 유도체 | |
JP2024507884A (ja) | ポリペプチド化合物及びその応用 | |
JP2012509312A (ja) | 腫瘍壊死因子α阻害ペプチドおよびその使用方法 | |
JP2016166206A (ja) | ソマトスタチン−ドーパミンのキメラ類似体 | |
CN113045625A (zh) | 作为生长激素促分泌素受体激动剂的多肽及其应用 | |
CN1087283C (zh) | 作用改善的新lh-rh拮抗剂 | |
JP2022533233A (ja) | 免疫調整剤 | |
JPH05279390A (ja) | エンドセリン拮抗性環状ペンタペプチド | |
WO2023088236A1 (zh) | Mt1-mmp的双环肽配体及其缀合物 | |
CN114829387A (zh) | 用于治疗癌症和/或转移的肽 | |
CN115894617A (zh) | 一种多肽化合物及其应用 |