JP2023037645A

JP2023037645A - ペプチド類化合物、その使用及びそれを含む組成物

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Publication number: JP2023037645A
Application number: JP2023003338A
Authority: JP
Inventors: エンジェル、イボンヌ; Angell Yvonne; ウ、ユン; Yun Wu; ワン、ヤン; Yan Wang; リウ、ウェイミン; Weimin Liu; フォン、キンチウ; Kin Chiu Fong; ウェン、ジエ; Jie Wen; フ、ヨンハン; Yonghan Hu
Original assignee: Xdcexplorer (shanghai) Co Ltd
Current assignee: Xdcexplorer (shanghai) Co Ltd
Priority date: 2017-07-05
Filing date: 2023-01-12
Publication date: 2023-03-15
Also published as: TW202334178A; US20220213142A1; US11427615B2; CN109206481A; US11807660B2; CN116813705A; US11981753B2; US20200172575A1; EP3650464A4; JP7215755B2; EP3650464A1; TWI810193B; JP2020525534A; US20220242908A1; TW201906856A; CN109206481B; WO2019007383A1

Abstract

【課題】既存のペプチド類化合物に安定性が低く、Ｋｉｓｓ１Ｒに対する活性が低いなどの欠点があるため、安定性が比較的によく、Ｋｉｓｓ１Ｒに対する活性も比較的によいペプチド類化合物、その使用、及びそれを含む組成物を提供する。【解決手段】本発明は、ペプチド類化合物、その使用及びそれを含む組成物を公開した。本発明は、式１で表されるペプチド類化合物、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグを提供した。当該化合物は、安定性が比較的によく、Ｋｉｓｓ１Ｒに対する活性も比較的によい。JPEG2023037645000599.jpg15153【選択図】なし

Description

本願は、出願日が2017年7月5日である中国特許出願CN201710543383.0、出願日が2018年7月4日である中国特許出願CN201810725881.1に基づく優先権を主張した。上記中国特許出願の全内容を本願に引用する。

本発明は、ペプチド類化合物、その使用及びそれを含む組成物に関する。

Kiss-1遺伝子は、Jeong-Hyung Leeらが研究により発見したヒト黒色腫の転移を抑制する新規遺伝子である(Lee JH, et. al. Journal of the National Cancer Institute, Vol. 88(23): 1731-1737 (1996))。Kiss-1遺伝子は、ヒト染色体1q32に位置し、4つのエクソン、即ち2つの非翻訳エクソンと2つは部分的に翻訳されるエクソンからなり、これは145個のアミノ酸からなる前駆体ポリペプチドをコードする。前駆体ペプチドは、長さ54個のアミノ酸長さのKisspeptin-54(別名、metastin又は転移ンヒビン)に切断され、これがさらに14[Kisspeptin-14/metastin(40-54)]、13[Kisspeptin-13/metastin(41-54)]又は10 [Kisspeptin-10/metastin(45-54)]個のアミノ酸に切断され得る。これらの短縮体及び前駆体は、キスペプチン(Kisspeptin，略称Kp)と総称され、かつ哺乳動物において高度に保存的である(Kotani M, et. Al. Journal of Biological Chemistry, Vol. 276(27): 34631-34636; Ohtaki T. et al., Nature Vol, 411(6837): 613-671 (2001))。４つのキスペプチンは、いずれも共通の10個のアミノ酸残基を含み、C末端にアルギニン及びアミド化されたフェニルアラニン(RF-amide)を有するが、N末端のポリペプチドの長さが異なっている。キスペプチンのC末端部分は、受容体と有効的に結合し、及び受容体活性を引き出す部分に関わり、Kisspeptin-10及びKisspeptin-14のような切断されたペプチドの活性は、Kisspeptin-54より3～10倍高い。Kiss-1のmRNAは主にヒト胎盤で発現し、中枢神経系全体でも広く発現しており、そのうち、シェルでの発現が最も高く、尾状核、淡蒼球、視床下部、側坐核及び小脳での発現が比較的に高く、上前頭回、へんとう体、帯状回、海馬、傍海馬回、視床、黒質、青斑、及び延髄での表現が比較的に少なく、脊髄での表現が非常に少ない。

現在、これらのキスペプチンの受容体(Kiss1R)は、オーファンGタンパク質共役受容体のレチノイン酸ファミリーのメンバーとして知られている(ラットではGPR54と呼ばれ、ヒトではAXOR12と呼ばれている)。Kiss1Rは398個のアミノ酸残基を含み、ガラニン(galanin)受容体ファミリーに関連しているが、ガラニンに結合しない。ラットGPR54は哺乳動物において高度に保存されており、ヒト受容体に対して81%の相同性を、マウスに対して85%の相同性を有する。ヒトKiss1RのmRNAは、胎盤、下垂体、脊髓及び膵臓で豊富に発現しているが、様々な脳部（視床、尾状核、黒質、海馬、へんとう体、小脳）、胃、小腸、胸腺、脾臓、肺、精巣、腎臓及び胎児肝臓での発現レベルが低い。Kisspeptin及びその受容体は、視床下部、大動脈、卵巣、前立腺及び胎盤を含む脳及び末梢のさまざまな組織と器官において分布しており、また下垂体にも発現している。それらの役割は、生殖機能を調節し、内分泌に影響を与え、腫瘍細胞の成長と転移に影響を与えることである。

キスペプチンとKiss1R(GPR54)のシグナル伝達は、ポリペプチドがその受容体と結合した後に、細胞内のホスホリパーゼC(PLC)を活性化し、ホスファチジルイノシトール4,5-ビスリン酸（PIP2）を加水分解してイノシトール三リン酸(IP3)及びジアシルグリセロール(DAG)を生成し、細胞内のカルシウムイオンの増加、アラキドン酸の放出、プロテインキナーゼC(PKC)の活性化、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK1とERK2)及びp38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）のリン酸化を促進し、生物学的効果を生じることである。キスペプチンとKiss1R(GPR54)のシグナル伝達の重要な役割の１つは、思春期に性腺刺激ホルモン放出ホルモン(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)を分泌させることである。性腺刺激ホルモン放出ホルモンの放出は、下垂体前葉の行動であり、黄体形成ホルモン(luteinizing hormone, LH)及び卵胞刺激ホルモン(follicle stimulating hormone, FSH)の放出をも含む。このシグナル経路を破壊すると、GnRHの放出が不十分になり、ヒト及びげっ歯類の性腺機能低下症を引き起こす。異常な放出又は喪失は、男性と女性の性的生殖異常の主な原因となる。研究によれば、GnRH類似体であるキスペプチンは視床下部のレベルで作用し、GnRH放出を刺激することが実証されている(US7754220)。キスペプチンの導入は、すべての段階でGnRH放出を刺激できる。Kiss1Rアゴニストは、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、閉経前乳癌、中枢性思春期早発症、性機能障害などのホルモン関連疾患を予防又は治療する方法である。そして、体外受精において排卵を誘発するため、及び新世代の避妊薬として使用される。

キスペプチン結合Kiss1R(GPR54)には、複数の機能があり、細胞の増殖を阻害することが重要な１つである(Kotani M, et al., J. Biol. Chem. Vol 276: 34631-34636)。Kiss1Rアゴニストは、良性前立腺過形成、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌、膀胱癌、脳癌などの疾患から選択される細胞増殖疾患を抑制することができる。

Kiss1遺伝子は、発見初期段階でKiss1転移抑制遺伝子と呼ばれ、腫瘍細胞の転移を制御でき、臨床的価値がある。Kiss1遺伝子を発現している原発性黒色腫細胞株の発現レベルは、黒色腫細胞株の転移能に反比例している。C8161細胞はKiss1遺伝子を発現し、肺転移を95％以上抑制した(Nash et al., “The KISS1 metastasis suppressor: mechanistic insights and clinical utility”, Front. Biosci. vol. 11, pp. 647-659 (2006).)。キスペプチンは、過剰な細胞接着表現型を誘導することにより、細胞の移動性を低下させ、腫瘍細胞の転移を阻害することができる(Lee JH and Welch DR, Int. J. Cancer. Vol. 71(6): 1035-1044(1997))。転移抑制誘導体は、優れた生物学的活性（例えば、癌細胞転移抑制活性、癌細胞増殖抑制活性など）をさらに持っている(US 6800611B2, US 7625869B2, US 8361968B2, US 8592379B2)。Kiss1Rアゴニストは、腫瘍の転移と移動を阻害し、栄養細胞の浸潤に影響を与え、ここで、疾患又は疾患状態は、黒色腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、食道扁平上皮癌、胃癌、肝臓癌などの癌から選択される。

Kiss1R(GPR54)は、中枢神経系(CNS)、脳の海馬領域においても高度に発現し、カルシウム活性化キナーゼ及びチロシンキナーゼにより制御されていると思われるMAPキナーゼが関与するメカニズムにより海馬歯状顆粒細胞におけるシナプス伝達を可逆的に増大させることが示された[Roa, J., Hypothalamic expression of KiSS-1 system and gonadotropin-releasing effects of kisspeptin in different reproductive states of the female Rat.et. al. Endocrinology 147(6): 1624-1632, 2006]。研究では、キスペプチンの注射が末梢脳の活動を強化し、性的刺激を与えることができると実証された。従って、キスペプチンは、本質的に性的欲求を刺激することができ、且つセクシー、ロマンス、性的興奮の感情に関連している。Kiss1Rアゴニストは、脳と感情の性欲シグナルを強化し、心理的な原因による性機能障害を治療することができる。

キスペプチンは、また胎盤の機能に影響を与える機能がり、Kiss1Rアゴニストは、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、脂質代謝異常などから選択される疾患又は疾患状態の治療に効果的である(WO00/24890; WO01/75104 2; WO 02/85399)。

武田薬品会社は、特許CN101341168B、US8592379B2、US8765909B2、US9778871B2でキスペプチン類似体であるTAK448を公開した。

本発明が解決しようとする課題は、既存のペプチド類化合物に安定性が低く、Kiss1Rに対する活性が低いなどの欠点があるため、安定性が比較的によく、Kiss1Rに対する活性も比較的によいペプチド類化合物、その使用、及びそれを含む組成物を提供することである。

本発明は、式１で表されるペプチド類化合物、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形及びそのプロドラッグを提供する。

式中、Capは

であり；

R^aはCH₃-、qは0～18（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば0～14；また例えば4～14）であり；或いは、R^aはHOOC-、qは1～18（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば1～16）であり；

mは0～2（例えば0、1又は2）であり；

PEGは独立して

であり；Xは独立して-NHR^b又は-OHであり、R^bは独立して水素又はC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピル）であり；kは独立して2～24（例えば、2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば2～8、また例えば4～8）であり；XX0は独立して

であり；

（PEGのX末端はカルボニルに結合し、XX0末端はAA0又はAA1に結合しており；

前記Xは-NH₂であってもよく；前記kは独立して2～8{例えば4～8}であってもよく；前記

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

であってもよく；

mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH₂であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2～4{例えば2、3又は4}であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は

であってもよく；mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記

はOEG又はPEG4であってもよく；

前記

は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、

であってもよい。）

ｎは0～3（例えば0、1、2又は3）であり；

全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；また例えば、

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい。）

しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；（即ち、

はアセチルではなく；例えばmが0、nが0である場合、qは1～18であり；また例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4～14）；

PEG’は

であり；R^cはC₁₄-C₁₈直鎖アルキル（例えばC₁₆直鎖アルキル）であり、X’は「ヘテロ原子がN、O、Sのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1～3個である5員又は6員のヘテロアリール」（例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1～3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば

{その左端がR^cに結合する}）又は

（その左端がR^cに結合する）であり、k’は5～9（また例えば5～7）であり；

（前記PEG’は

であってもよい）

n’は0～3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；

全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lys；（例えば、当n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；また例えば

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がPEG’に結合する}であってもよい）

AA1はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又はD-Phe(2,4-diCl) }であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Ala、N-Me-D-Ala、N-Me-Leu、N-Me-D-Leu、N-Me-Phe又はN-Me-D-Pheである）；n1は0～2（例えば0、1又は2）であり、全てのR¹は独立してC₁～C₄アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル）、C₁～C₄アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR¹は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R¹はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R¹はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、

である）；

AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；

XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり；

AA5は2Fua、Thr又はSerであり；

AA6はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF₃)}であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n6は0～5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR⁶は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C₁～C₄アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C₁～C₄アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、C₁～C₄アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR⁶は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R⁶はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく；例えば、

であってもよい）；

AA7はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-A6c又はaza-N-Me-Glyである）；

AA6が

である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された

含有基、又は、「AA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA6に結合しており（例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は

を指す）；

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

を形成し；

「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された

含有基、又は、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

を指す）；

AA9はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、

であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuである）；

AA10はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF₃) }であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n10は0～5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR¹⁰は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C₁～C₄アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C₁～C₄アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR¹⁰は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R¹⁰はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、

であってもよい）；

Pは-NH₂、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである。

ある技術案において、前記化合物1における各基の定義は以下のとおりである（注釈されないものの定義は上記定義のいずれかのとおりである）：

Capは

であり；

R^aはCH₃-、qは0～16（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば0～14；また例えば4～14）であり；或いは、R^aはHOOC-、qは2～18（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば2～16）であり；

mは0～2（例えば0、1又は2）であり；

PEGは独立して

であり；Xは独立して-NHR^b又は-OHであり、R^bは独立して水素又はC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピル）であり；kは独立して2～12（例えば、2、3、4、5、6、8又は12のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲）であり；XX0は独立して

であり；

（前記Xは-NH₂であってもよく；前記kは独立して2～8{例えば4～8}であってもよく；前記

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

であってもよく；

はOEG又はPEG4であってもよく；

前記

「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、

であってもよい）

nは0～3（例えば0、1、2又は3）であり；

全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0がGlyであり；また例えば、

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」{その左側がXX0に結合する}であってもよい）

しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく（即ち、

PEG’は

であり；R^cはC₁₄-C₁₈直鎖アルキル（例えばC₁₆直鎖アルキル）であり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1～3個である5員又は6員のヘテロアリール」（例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1～3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば

{その左端がR^cに結合する}）又は

（前記PEG’は

である）

n’は0～3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；

全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lys；（例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；また例えば、

AA1はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び、

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl)}であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Phe又はN-Me-D-Pheである）；n1は0～2（例えば0、1又は2）であり、全てのR¹は独立してメチル、メトキシ、C₄アルコキシ（例えばイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR¹は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R¹はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R¹はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、

である）；

AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；

XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり；

AA5は2Fua、Thr又はSerであり；

AA6はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF₃)}であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n6は0、1又は2であり、全てのR⁶は独立してC₁～C₄アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR⁶は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R⁶はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく；例えば、

であってもよい）；

AA7はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

AA6が

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており（例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は

を指す）；

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

を形成し；

含有基、或いは、「AA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

含有基」における

が、

を指す）；

AA9はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及び、

AA10はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF₃) }であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR¹⁰は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R¹⁰はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、

であってもよい）；

但し、Capは

であり；

R^aはCH₃-であり、qは0～14（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4～14）であり；或いは、R^aはHOOC-であり、qは14～18（例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば14～16）であり；

mは0～2（例えば0、1又は2）であり；

PEGは独立して

であり；Xは独立して-NHR^bであり、R^bは独立して水素であり；kは独立して2～8（例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲、また例えば4～8）であり；XX0は独立して

であり；

（前記

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

であってもよく；

はOEG又はPEG4であってもよく；

前記

であってもよい）

nは0～3（例えば0、1、2又は3）であり；

しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；

PEG’は

であり；R^cはC₁₄-C₁₈直鎖アルキル（例えばC₁₆直鎖アルキル）であり、X’は「ヘテロ原子がN、O、Sのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1～3個である5員又は6員のヘテロアリール」であり（例えば「ヘテロ原子がNであり、ヘテロ原子の数が1～3個である5員又は6員のヘテロアリール」、また例えば

{その左端がR^cに結合する}）又は

（前記PEG’は

であってもよい）

n’は0～3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；

全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；（例えば、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；また例えば、

AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0～2（例えば0、1又は2）であり、全てのR¹は独立してC₁～C₄アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル）、C₁～C₄アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR¹は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R¹はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R¹はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、

である）；

AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり；

XX3はTrp又は化学結合であり；

AA5はThr又はSerであり；

AA6は

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF₃)}であり；n6は0～5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR⁶は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C₁～C₄アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C₁～C₄アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、C₁～C₄アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR⁶は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R⁶はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく；例えば、

であってもよい）；

AA7はGly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；

AA6が

である場合、「AA6-AA7」は、AA6のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA7のアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された

含有基であり；

AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

を指す）；

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；

AA10は、Trp、又は

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF₃) }であり；n10は0～5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR¹⁰は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C₁～C₄アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C₁～C₄アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR¹⁰は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R¹⁰はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、

であってもよい）；

Pは-NH₂である。

但し、Capは

であり；

R^aはCH₃-、qは0～14（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4～14）であり；或いは、R^aはHOOC-、qは14～18（例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば14～16）であり；

mは0～2（例えば0、1又は2）であり；

PEGは独立して

であり；

（前記

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

であってもよく；

はOEG又はPEG4であってもよく；

前記

であってもよい）

nは0～3（例えば0、1、2又は3）であり；

しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；

PEG’は

であり；R^cはC₁₄-C₁₈直鎖アルキル（例えばC₁₆直鎖アルキル）であり、X’は

{その左端がR^cに結合する}又は

（前記PEG’は

であってもよい）

n’は0～3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)又はPhe(4-I)であり；

XX3はTrp又は化学結合であり；

AA5はThr又はSerであり；

AA6はPheであり；

AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；

AA6が

含有基を指し；

含有基」における

が、

を指す）；

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；

AA10はTrp又はPheであり；

Pは-NH₂である。

但し、Capは

であり；

mは0～2（例えば0、1又は2）であり；

PEGは独立して

であり；

（前記

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

であってもよく；

はOEG又はPEG4であってもよく；

前記

は、化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、

であってもよい）

nは0～3（例えば0、1、2又は3）であってもよく；

全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであってもよく；（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；また例えば、

しかし、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；

PEG’は

{その左端がR^cに結合する}）又は

（前記PEG’は

であってもよい）

n’は0～3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；

AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、

である）；

AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)又はA6cであり；

XX3はTrp又は化学結合であり；

AA5はThr又はSerであり；

AA6は

であってもよい）；

AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；

AA6が

含有基を指し；

含有基」における

が、

を指す）；

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；

AA10はTrp、又は

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF₃)}であり；n10は0～5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR¹⁰は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C₁～C₄アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C₁～C₄アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR¹⁰は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R¹⁰はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、

であってもよい）；

Pは-NH₂である。

但し、Capは

であり；

mは0～2（例えば0、1又は2）であり；

PEGは独立して

であり；

前記

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

であってもよく；

はOEG又はPEG4であってもよく；

前記

であってもよい）

nは0～3（例えば0、1、2又は3）であり；

但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；

PEG’は

{その左端がR^cに結合する}又は

（前記PEG’は

であってもよい）

n’は0～3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はD-Phe(4-I)であり；

AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)又はA6cであり；

XX3はTrp又は化学結合であり；

AA5はThr又はSerであり；

AA6はPheであり；

AA7はGly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cうちの任意の１つのアミノ酸であり；

AA6が

含有基を指し；

AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された

含有基」における

が、

を指す）；

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；

AA10はTrp又はPheであり；

Pは-NH₂である。

但し、Capは

であり；

mは0～2（例えば0、1又は2）であり；

PEGは独立して

であり；

（前記

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

であってもよく；

はOEG又はPEG4であってもよく；

前記

であってもよい）

nは0～3（例えば0、1、2又は3）であり；

但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；

PEG’は

{その左端がR^cに結合する}）又は

（前記PEG’は

であってもよい）

n’は0～3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；

AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、

である）；

AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり；

XX3はTrp又は化学結合であり；

AA5はThr又はSerであり；

AA6は

であってもよい）；

AA6が

含有基を指し；

含有基」における

が、

を指す）；

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；

AA10はTrp、又は

であってもよい）；

Pは-NH₂である。

但し、Capは

であり；

mは0～2（例えば0、1又は2）であり；

PEGは独立して

であり；

（前記

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、

であってもよく；

はOEG又はPEG4であってもよく；

前記

であってもよい）

nは0～3（例えば0、1、2又は3）であり；

但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；

PEG’は

{その左端がR^cに結合する}又は

（前記PEG’は

であってもよい）

n’は0～3（例えば0、1、2又は3、また例えば2）であり；

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はPhe(4-I)であり；

AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり；

XX3はTrp又は化学結合であり；

AA5はThr又はSerであり；

AA6はPheであり；

AA6が

含有基を指し；

含有基」における

が、

を指す）；

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；

AA10はTrp又はPheであり；

Pは-NH₂である。

R^aはCH₃-、qは0～16（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば0～14；また例えば4～14）である。

R^aはCH₃-、qは0～14（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4～14）である。

R^aはHOOC-、qは2～18（例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば2～16）である。

R^aはHOOC-、qは14～18（例えば、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば14～16）である。

kは独立して2～8（例えば、2、3、4、5、6及び8のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲、また例えば4～8）である。

AA1はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Phe又はN-Me-D-Pheである）；n1は0～2（例えば0、1又は2）であり、全てのR¹は独立してメチル、メトキシ、C₄アルコキシ（例えばイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR¹は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R¹はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R¹はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、

である）。

AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、

である）。

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)又はPhe(4-I)である。

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はD-Phe(4-I)である。

AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はPhe(4-I)である。

AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticである。

AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cである。

AA2はAsn、Hyp、Pro(4-NH₂)、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6c。

AA2はAsn、Hyp、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cである。

AA2はAsn、Hyp、Pro(4-NH₂)、Pro(diF)又はA6cである。

AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cである。

XX3はTrp又は化学結合である。

AA5はThr又はSerである。

AA6はアミノが置換されていない、又はアミノ（アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換されている以下のアミノ酸：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び、

であってもよい）。

AA6は

であってもよい）。

AA6はPheである。

である（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-A6c又はAza-N-Me-Glyである）。

AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、Alg、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA及び

である。

及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸である。

AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸である。

AA7はazaGly、Aib、A6c、Alg、cycloLeu、Ind、Cba、Aze、Gly又はD-2Fuaである。

AA7はazaGly、Aib、A6c、Alg、cycloLeu、Ind、Cba、Aze又はGlyである。

AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸である。

AA7はAzaGly、A6c、Alg、D-2Fua又はAzeである。

AA6が

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合している（例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は

を指す）。

AA6が

含有基を指す。

AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」は、AA7のカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）Leuのアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合している（例えば、AA7がGly、AA7がLeuである場合、「AA7-Leu」は

を指す）。

含有基」における

が、

を指す）。

である（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuである）。

AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸である。

であってもよい）。

AA10はTrp、又は

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF₃) }であり；n10は0～5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR¹⁰は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C₁～C₄アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C₁～C₄アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子である（全てのR¹⁰は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n10が1である場合、R¹⁰はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；例えば、

であってもよい）。

AA10はTrp又はPheである。

Pは-NH₂である。

Capは

（即ち、

）であり；

式中、R^aはCH₃-、qは0～18（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば0～14；また例えば4～14）であり；或いは、R^aはHOOC-、qは1～18（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば1～16）であり；

mは0～2（例えば0、1又は2）であり；

PEGは独立して

であり；Xは独立して-NHR^b又は-OHであり、R^bは独立して水素又はC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピル）であり；kは独立して2～24（例えば、2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲）であり；XX0は独立して

であり；

（前記Xは-NH₂であってもよく；前記kは独立して2～12{例えば4～8}であってもよく；前記

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、

であってもよく；

はOEG又はPEG4であってもよく；

前記

は化学結合、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」又は

であってもよく）であり；

nは0～3（例えば0、1、2又は3）であり；

但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；（即ち、

AA1はアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が置換されていない、又は１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換された以下のアミノ酸：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl) }であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Ala、N-Me-D-Ala、N-Me-Leu、N-Me-D-Leu、N-Me-Phe又はN-Me-D-Pheである）；n1は0～2（例えば0、1又は2）であり、全てのR¹は独立してC₁～C₄アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル）、C₁～C₄アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシ）又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR¹は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n1が1である場合、R¹はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置してもよく；n1が2である場合、R¹はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置してもよく；また例えば、

である）；

AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic又はD-Ticであり；

XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり；

AA5は2Fua、Thr又はSerであり；

AA6はアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が置換されていない、又は１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換された以下のアミノ酸：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、

{例えばPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF₃)}であり（前記「置換されたアミノ酸」は例えばN-Me-Pheである）；n6は0～5（例えば0、1、2、3、4又は5）であり、全てのR⁶は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル（前記「ハロゲン」は例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；前記「C₁～C₄アルキル」は例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；前記「ハロゲン化C₁～C₄アルキル」は例えばトリフルオロメチルである）、C₁～C₄アルキル（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチル）又はハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり（全てのR⁶は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく、例えば、n6が1である場合、R⁶はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置してもよく；例えば、

であってもよい）；

AA7はアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が置換されていない、又は１つのC₁
_-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換された以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA及び

AA6が

含有基」における

が、

を指す）；

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

を形成し；

AA9はアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が置換されていない、又は１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換された以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、

AA10はアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）が置換されていない、又は１つのC_1-3アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）により置換された以下のアミノ酸：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、

であってもよい）；

mは1又は2である。

mは0、nは0であり、R^aはCH₃-又はHOOC-であり、qは1～18（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4～14）であり。

mは0、nは1～3である。

但し、R^aはCH₃-であり、qは0～14（例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲）であり；或いは、R^aはHOOC-であり、qは1～16（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15及び16のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲）である。

mは0～2（例えば1）である。

Xは-NH₂である。

kは独立して2～8（例えば、2、3、4、5、6、7及び8のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲；また例えば4～8）である。

XX0は独立して

であり；（例えば、

であってもよい）。

nは0～3（例えば0、1、2又は3）である。

全てのAA0は独立してGly又はAc-Lysである。（例えば、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；また例えば、

AA1はTyr、D-Tyr、又は、D-2Fuaである。

AA2はAsn、Hyp、又は、Pro(diF)である。

XX3はTrp又は化学結合である。

AA5はThr又はSerである。

AA6はPheである。

AA7はGly、azaGly、Aze、D-2Fua又はA6cである。

AA9はArg又はArg(Me)である。

AA10はTrp又はPheである。

Pは-NH₂である。

AA1はDap(Dnp)、D-Phe(2,4-diCl)、D-Tic、2Pal、3Pal、D-Tyr、Ala(dip)、又は、D-2Fuaである。

AA2はThz、(S)-Pip、Oic、A6c、Thi、D-2Fua、ACPA又はProである。

AA5は2Fuaである。

AA6はPheである。

AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze又はGlyである（例えば「AA6-AA7」は

を指す）。

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

を形成する。

AA10は2-Nalである。

Pは-NH₂である。

AA1はDap(Dnp)、D-Phe(2,4-diCl)、D-Tic、2Pal、3Pal、

、Tyr、D-Tyr、Ala(dip)、又は、D-2Fuaであり；n1は1又は2であり、全てのR¹は独立してC₁～C₃アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピル）、C₁～C₃アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ又はイソプロポキシ）又はハロゲン（例えばフッ素又は塩素）である。

AA2はThz、(S)-Pip、Oic、A6c、Thi、D-2Fua、ACPA、Pro、Asn、Hyp、又は、Pro(diF)である。

XX3はTrp又は化学結合である。

AA5は2Fua、Thr又はSerである。

AA6はPheであり；

AA7はAib、cycloLeu、Ind、Cba、Gly、azaGly、Aze、D-2Fua又はA6cであり（例えば「AA6-AA7」は

を指す）；

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

形成する。

AA9はArg又はArg(Me)である。

AA10は2-Nal、Trp又はPheである。

Pは-NH₂である。

全てのAA0は独立してGly、BetaAla、Ac-Lys又はAhxである。

AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、L-Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Thi、(S)-Pip、D-Tic、Dap(Dnp)、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(3-Cl)、2-Pal、3Pal、Ala(dip)、又は、ACPAである。

AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro、Pro(4-NH₂)、D-2Fua、(S)-Pip、ACPA、(R)-Pip又はOicである。

XX3はTrp又は化学結合である。

AA5は2Fua又はThrである。

AA6はPheである。

AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze、Gly又はD-2Fua又はAzeである。（例えば「AA6-AA7」は

である）

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

を形成する。

AA9はArg(Me)である。

AA10はTrp又は2-Nalである。

PはOH又はNH₂である。

AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、Thi、(S)-Pip又はD-Phe(4-F)である。

AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、D-2Fua、(S)-Pip、(R)-Pip又はOicである。

XX3は化学結合である。

AA6はPheである。

AA7はAzaGly、A6c、D-2Fua又はAzeである。（例えば「AA6-AA7」は

である）

或いは、AA6とAA7とが一緒になって

を形成する。

AA9はArg(Me)である。

AA10はTrp又は2-Nalである。

PはOH又はNH₂である。

ある技術案において、前記化合物1は以下の化合物のいずれかであってもよい。

本発明は、さらにキスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬品の製造における、前記化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグの使用を提供する。

前記キスペプチン受容体関連疾患は、例えば、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、又は胎盤機能関連疾患である。

前記ホルモン関連疾患は、例えば、前立腺癌、乳癌（例えば閉経前乳癌）、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害（例えば性機能障害、性嫌悪障害）、不妊症、うつ病又は妊娠である。

前記細胞増殖性疾患は、例えば、良性前立腺過形成又は癌である。前記癌は例えば、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌（例えば食道扁平上皮癌）、膀胱癌、又は脳癌である。

前記胎盤機能関連疾患は、例えば、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常である。

本発明は、さらに前記化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び１種又は複数種の薬用賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

前記薬用賦形剤は、医薬品製造の分野で広く使用されているものであり得る。賦形剤は主に、安全で安定した機能的な医薬組成物を提供するために使用され、さらに対象が投与を受けた後に所望の速度で活性成分を溶出する方法、又は対象が組成物の投与を受けた後に活性成分の効果的な吸収を促進する方法も提供することができる。前記医薬賦形剤は、不活性充填剤であるか、又は当該組成物の全体的なpH値の安定化又は組成物の活性成分の分解の防止などの機能を提供することができる。前記医薬賦形剤は、結合剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解阻害剤、エンハンサー、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味薬及び甘味料などの賦形剤の一種又は複数種を含むことができる。

本発明の医薬組成物は、当業者に知られている任意の方法を使用して、開示された内容に従って調製することができる。例えば、従来の混合、溶解、造粒、乳化、微粉砕、カプセル化、包埋又は凍結乾燥プロセスが含まれる。

本発明の医薬組成物は、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、目、直腸、局所又は非経口（注入、注射、インプラント、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）投与を含む任意の投与形態用に製剤化することができる。本発明の医薬組成物は、制御放出又は遅延放出の剤形（例えばリポソーム又はミクロスフェア）であってもよい。固体経口製剤の実例には、粉末、カプセル、カプレット、ソフトカプセル、及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の実例には、懸濁液、乳濁液、エリキシル剤及び溶液が含まれるが、これらに限定されない。局所製剤の実例には、乳剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム、パッチ剤、パスタ剤、フォーム剤、ローション剤、ドロップ剤、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用製剤の実例には、注射用溶液、薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる乾燥製剤、注射用懸濁液、及び注射用乳剤が含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の実例には、点眼薬及びその他の眼用製剤；エアロゾル剤（例えば鼻スプレー又は吸入剤）；非経口投与に適した液体剤形；坐剤及びトローチ剤が含まれるが、これらに限定されない。

本発明は、さらに以下の構造のいずれかであるペプチド類化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグを提供する。

本発明は、さらにキスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬品の製造における、前記化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグの使用を提供する。

本発明は、さらに前記化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び１種又は複数種の薬用賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

当該分野の常識に違反しないことに基づいて、上記の好ましい条件を任意に組み合わせて、本発明の各好ましい実例を得ることができる。

本発明で使用される試薬及び原料はすべて市販されている。

特に明記しない限り、本発明で使用される用語は以下の意味を有する：

構造式において、

は、PEGにおけるアミノ又はヒドロキシの１つの水素原子が

に置換されて（即ち、

はPEGにおけるアミノ又はヒドロキシに結合する）形成された基を指す。例えば、R^aがメチル、qが0、PEGが

である場合、

は

を指す。

構造式において、

は、AA0におけるアミノの１つの水素原子が

に置換されて（即ち、

はAA0のアミノに結合する）形成された基を指す。

は同様である。例えば、R^aがメチル、qが0、mが0、nが1、AA0がGlyである場合、

は

を指す。

構造式において、「AA0-AA1」は、AA0におけるカルボキシル（アミノ酸に複数個のカルボキシルが存在する場合、キラル炭素原子におけるカルボキシルであってもよい）と、AA1におけるアミノ（アミノ酸に複数のアミノが存在する場合、キラル炭素原子におけるアミノ基であってもよく、第一級アミノ基であってもよい）とが結合して形成された

含有基を指す。「PEG-PEG」（ここで、前者のPEGのカルボキシルは、後者のPEGのアミノ又はヒドロキシルに結合する）、「PEG-AA0」、「PEG-AA1」、「PEG’-AA0’」、「PEG’-AA1」、「AA0-AA0」、「AA1-AA2」、「AA2-XX3」、「AA2-Asn」、「XX3-Asn」、「Asn-AA5」、「AA5-AA6」、「AA6-AA7」、「AA7-Leu」及び「AA9-AA10」は同様である。例えば、AA6がPhe、AA7がGlyである場合、「AA6-AA7」は

を指す。即ち、式1の左端がN端であり、右端がC端である。

構造式において、「AA10-P」は、AA10のカルボキシル(-COOH)における-OHがPに置換されて形成された基を指し、例えば、AA10がPhe、Pが-NH₂である場合、「AA10-P」は

を指す。特定の配列の右端がアミノ酸（AA10）で終わり、Pがどの基であるかが明確ではない場合、Pが-OHであることを黙認する。

構造式において、XX3における「化学結合」は、当該部位の前後の基が化学結合「-」で結合することを指し、具体的な化学結合の定義は上記のとおりである。例えば、XX3が化学結合である場合、AA2とAsnとが化学結合「-」で結合し、この場合、即ち、「AA2-Asn」である。

本明細書では、アミノ酸を表す従来の１文字コードを使用して、本発明のペプチド分子を定義する。用語「アミノ酸」には、水溶性の、α-炭素原子に結合したカルボキシル(-COOH)及びアミノ(-NH₂)基を有する有機化合物が含まれる。アミノ酸は一般式R-CH(NH₂)COOHで表すことができ、R基は水素又は有機基であり、任意の特定アミノ酸の特性を決定する。α-炭素原子の周りの4つの異なる基の四面体配列は、アミノ酸に光学活性を持たせる。二つの鏡像異性体は、L-異性体及びD-異性体と呼ばれる。一般に、L-アミノ酸のみがタンパク質（例えば、真核生物タンパク質）の構成成分である。

特に明記しない限り、本発明のペプチド分子にはL-アミノ酸が含まれる。D-アミノ酸が本発明のペプチド分子に存在する場合、それらは接頭辞「（D）」を有する従来の1文字のアミノ酸コードによって表される。

上記したとおり、本発明の分子は、特定の位置に「任意のD-アミノ酸」を有するペプチド配列を含むか、又は特定の位置に「任意のD-アミノ酸」を有するペプチド配列から構成されることができる。前記「任意のD-アミノ酸」には、配列の特定の位置にある任意の天然又は非天然（例えば化学修飾）D-アミノ酸が含まれる。天然D-アミノ酸の実例としては、D-アラニン；D-アスパラギン酸；D-システイン；D-グルタミン酸；D-フェニルアラニン；D-グリシン；D-ヒスチジン；D-イソロイシン；D-リジン；D-ロイシン；D-メチオニン；D-アスパラギン；D-プロリン；D-グルタミン；D-アルギニン；D-セリン；D-スレオニン；D-バリン；D-トリプトファン；D-チロシンがある。非天然D-アミノ酸の実例としては、ナフチルアラニン；D-ピリジルアラニン；D-tert-ブチルセリン；D-オルニチン；D-εアミノリジン；D-ホモアルギニン；D-αメチルロイシン、及びこれらおよび他の非天然アミノ酸のプロトンをハロゲン（例えばF）で置換されたものがある。

ペプチド結合を形成することにより、アミノ酸は結合して短鎖（ペプチド）又は長鎖（ポリペプチド）を形成する。タンパク質及び/又はペプチドは、移動相の比例が異なる約20種の一般的なアミノ酸で構成され、それらの配列がタンパク質及び/又はペプチドの形状、特性、及び生物学的効果を決定することが知られている。そのようなペプチド又はポリペプチド鎖のアミノ酸残基は、通常、鎖上のそれらの配置位置によって表され、最初の部位（即ち、部位1）は、鎖のN末端のアミノ酸として指定される。

用語「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容される有機又は無機塩を指す。例示的な酸塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（即ち、1-1-メチレンビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸)塩）が含まれるが、これらに限定されない。本発明で使用される化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。適切な塩基塩には、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、およびジエタノールアミン塩が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩の概説は、Handbook
of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)を参照する。

用語「結晶多形」とは、結晶化の時に、格子空間内の分子の異なる配置によって形成される1つ又は複数の結晶構造を指す。

用語「溶媒和物」は、結晶形態の１つであり、活性分子以外に、結晶構造に組み込まれた1種又は複数種の溶媒分子も含む。溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含んでもよく、溶媒中の溶媒分子は、規則正しい配列又は不規則な配列で存在してもよい。非化学量論量の溶媒分子を含む溶媒和物は、溶媒和物が溶媒分子の少なくとも一部（全部ではなく）を失って得られるものである。１つの特定の実施例において、１種の溶媒和物は１種の水和物であり、これは、化合物の結晶形が水分子を含み得ることを意味する。

用語「プロドラッグ」とは、生物学的な反応性官能基を含む化合物の誘導体を指し、生物学的な条件の下で（体外または体内）、生物学的な反応性官能基が化合物から切断されたり、他の方法で反応したりすることで前記化合物を獲得する。通常に、プロドラッグは、活性がなく、または活性が少なくとも化合物自身より低く、前記化合物を、生物学的な反応性官能基から切断させた後にこそ、その活性を発揮することができる。生物学的な反応性官能基は、生物的な条件の下で、加水分解または酸化することで、前記化合物を提供することができる。例えば、プロドラッグは、生物的加水分解可能な基を含むことができる。生物的加水分解可能な基の実例は、生物的加水分解可能なリン酸塩、生物的加水分解可能なエステル、生物的加水分解可能なアミド、生物的加水分解可能な炭酸エステル、生物的加水分解可能なカルバメート及び生物的加水分解可能なウレイドを含むが、これに限定されない。プロドラッグに関する概説は、例えば、J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270 and Prodrugs: Challenges及びRewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007)を参照する。

用語「アルキル」とは、１～１８個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基（例えば、C₁-C₆アルキル、また例えばC₁-C₄アルキル）を指す。アルキルの実例には、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、2-ブチル、2-メチル-2-プロピル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、2-メチル-2-ブチル、3-メチル-2-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-1-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,3-ジメチル-2-ブチル、3,3-ジメチル-2-ブチル、1-ヘプチル、1-オクチルが含まれるが、これらに限定されない。

本発明の積極的な進歩効果は、本発明の化合物が良好な安定性、且つKiss1Rに対して良好な活性を有することである。

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、本発明は実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例で具体的な条件が明記されない実験方法は、従来の方法と条件、または製品の仕様に従って選択される。

本発明のペプチド類化合物は、全てがLu et al(1981) J.Org.Chem.46,3433、その参考文献に公開されたFmoc-ポリアミド固相ペプチド合成法によって合成される。9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)を使用して、一時的なN-アミノ保護を提供する。20％ピペリジン含有N,N-ジメチルホルムアミドを使用して、アルカリ性に対して高度に不安定なこの保護基を繰り返し除去する。側鎖官能基をそのブチルエーテル（セリン、トレオニン及びチロシンの場合）、ブチルエステル(グルタミン酸及びアスパラギン酸の場合)、ブチルオキシカルボキシル誘導体(リシン及びヒスチジンの場合)、トリチル誘導体(アスパラギン及びグルタミンの場合)、及び4-メトキシ-2,3,6-トリメチルベンゼンスルホニル誘導体(アルギニンの場合)に保護することができる。C-末端残基がグルタミン又はアスパラギンの場合、4,4'-ジメトキシジフェニルメチル基で側鎖アミノ官能基を保護する。固相担体は、ジメチルアクリルアミド（主鎖モノマー）と、ビスアクリロイルエチレンジアミン（架橋剤）と、アクリロイルサルコシンメチルエステル（機能化剤）との３種類のモノマーで構成されるポリジメチルアクリルアミド重合体に基づいている。使用されたペプチド‐樹脂切断可能リンカーは、酸に不安定な4-ヒドロキシメチル-フェノキシ酢酸誘導体である。アスパラギン及びグルタミン以外に、すべてのアミノ酸誘導体は事前に形成された対称無水物誘導体として追加されており、アスパラギン及びグルタミンは、逆N,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド/ 1-ヒドロキシベンゾトリアゾールで媒介するカップリング法によって追加される。ニンヒドリン、トリニトロベンゼンスルホン酸、またはイソチン(isotin)検出法を使用して、すべてのカップリング及び脱保護反応を監視する。合成が完了した時に、ペプチドを樹脂担体から切除し、同時に、50％スカベンジャー混合物を含む95％トリフルオロ酢酸で処理して側鎖保護基を除去する。一般的なスカベンジャーはエチレンジチオール、フェノール、アニソール、及び水であり、正確な選択は合成されたペプチドのアミノ酸組成に依存する。トリフルオロ酢酸を真空蒸発により除去し、続いてエーテルで粉砕して粗ペプチドを得る。簡単な抽出ステップで存在するいかなるスカベンジャーを除去し、そのうち、水相を凍結乾燥することでスカベンジャーを含まない粗ペプチドが得られる。ペプチド合成に使用される試薬は、一般的にCalbiochem-Novabiochem(UK)Ltd，Nottingham NG7 2QJ，UKから購入される。精製は、例えばサイズ排除クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、および（主に）逆相高速液体クロマトグラフィーなどの技術のいずれか1つ又は組み合わせによって実現できる。ペプチドの分析は、薄層クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、酸加水分解後のアミノ酸分析、及び高速原子衝撃（FAB）質量分析によって実行できる。

同時に、化学及び生化学の分野の当業者に周知の液相法を使用して、本発明のペプチド類化合物を合成することもできる。

合成後、ＨＰＬＣ及びクロマトグラフィーなどの当技術分野で知られている方法を使用して、本発明の活性成分(agent)であるペプチド配列を精製することができる。

調製例1 Fmoc-Phe-aza-Leu-OH(YA-3に含まれる特殊な化合物)の調製：

(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル-L-フェニルアラニル-2-ヒドラジノ-1-カルボニル-L-ロイシン

工程1: (S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル(化合物YA-3-A)

(S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルアラニン
(10 g, 25.8 mmol)、ヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル (3.41 g, 25.8 mmol)、HOBt (5.23 g, 38.7 mmol)及び1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
(7.42 g, 38.7 mmol)をジクロロメタン (250 mL)に溶解し、室温で10分間撹拌した後に、ジイソプロピルエチルアミン (6.67 g, 51.6 mmol)を添加した。当該混合物を室温で20時間撹拌した後に、濃縮した。残留物に300 mL石油エーテル及び30 mL水を添加し、室温で10分間撹拌し、濾過し、固体を混合液EA : PE = 1 : 5 (180 mL)で洗浄し、ケーキを乾燥して表題の化合物(10 g, 77%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M-99]⁺= 402.0。

工程2: (S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ヒドラジン塩酸塩(化合物YA-3-B)

化合物(S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル(10 g, 19.94 mmol) を酢酸エチル
(100 mL)に溶解し、その後にHCl/dioxane (4M, 100 mL)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌した。濾過し、固体を混合液EA : PE =2 : 3 (50 mL)で2回洗浄し、ケーキを乾燥して、表題の化合物 (6.4 g, 80%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]⁺= 402.2。

工程3: (2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル)-L-フェニルアラニル-2-ヒドラジノ-1-カルボニル-L-ロイシンtert-ブチルエステル(化合物YA-3-C)

化合物(S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ヒドラジンの塩酸塩 (6.4 g, 16 mmol)及び(S)-2-イソシアネート-4-メチルペンタン酸tert-ブチル(4.42 g, 20.7 mmol)をジクロロメタン (200 mL)に溶解し、当該反応液を0度で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/3)によって分離精製して、表題の化合物 (5.5 g, 56%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M-55]⁺= 559.3。

工程4: (2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル-L-フェニルアラニル-2-ヒドラジノ-1-カルボニル-L-ロイシン(化合物YA-3-D)

化合物(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル-2-ヒドラジノ-1-カルボニル-L-ロイシンtert-ブチルエステル(5.5 g, 8.95 mmol)をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸 (20 mL)を添加し、反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール= 4/1)によって分離精製して、表題の化合物 (4.8 g, 96%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]⁺= 559.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.34
(s, 1H)、8.23 (s, 1H)、7.99 (s, 1H)、7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.75 (d, J = 7.6Hz, 1H)、7.64 (q, J = 11.6 Hz, 2H)、7.42-7.25 (m, 9H)、7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H)、4.16-4.11 (m, 3H)、3.02 (d, J = 10.0 Hz, 1H)、2.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H)、2.51 (s, 2H)、1.63 (s, 1H)、1.48-1.46 (m, 2H)、0.87-0.82 (m, 6H).

調製例2：(5R,11S)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-5-(フラン-2-イルメチル)-11-イソブチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-酸(化合物YA-167-d)

工程1: (R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(フラン-2-イル)プロピオニル)ヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル(化合物YA-167-a)

(R)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(フラン-2-イル)プロピオン酸 (3.02 g, 8 mmol) 及びヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル (1.06 g, 8 mmol)をジクロロメタン (30 mL)に溶解し、その後に室温でHATU (3.96 g, 10.4 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン(5.17 g, 40 mmol)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/4) によって分離精製して、表題の化合物 (2.8 g, 71%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M-99]⁺= 392.2。

工程2: (R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(フラン-2-イル)プロピオニル)ヒドラジンの塩酸塩(化合物YA-167-b)

(R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(フラン-2-イル)プロピオニル)ヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル (2.8 g, 5.84 mmol)及び塩酸の1,4-ジオキサン溶液(4 M, 20 mL)の混合液を室温で3時間撹拌した。その後に濃縮し、表題の化合物 (2.2 g, 99%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]⁺= 392.1。

工程3: (5R,11S)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-5-(フラン-2-イルメチル)-11-イソブチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-酸tert-ブチル(化合物YA-167-c)

化合物(R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(フラン-2-イル)プロピオニル)ヒドラジンの塩酸塩(2.43 g, 12.96 mmol)をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、その後に0℃で(S)-2-イソシアネート-4-メチルペンタン酸tert-ブチル(2.76 g, 12.96 mmol)を得た。反応液を0℃で2時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(純酢酸エチル) によって分離精製して、表題の化合物 (1.8 g, 30%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M-55]⁺= 549.1。

工程4: (5R,11S)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-5-(フラン-2-イルメチル)-11-イソブチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-酸(化合物YA-167-d)

化合物(5R,11S)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-5-(フラン-2-イルメチル)-11-イソブチル-3,6,9-トリオキソ-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-酸tert-ブチル (1.8 g, 2.98 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、その後にトリフルオロ酢酸 (20 mL)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)によって分離精製して、表題の化合物 (1 g, 61%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]⁺= 549.1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.55 (s, 1H)、9.87 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H)、7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H)、7.52 (s, 1H)、7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H)、7.32 (q, J = 12.4 Hz, 2H)、6.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H)、6.34 (s, 1H)、6.18 (s, 1H)、4.33-4.09 (m, 5H)、3.06 (q, J = 15.2 Hz, 1H)、2.91 (q, J = 15.2 Hz,
1H)、1.68-1.61 (m, 1H)、1.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H)、0.88-0.84 (m, 6H)。

調製例3：(S)-2-(2-((S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-メチルペンタン酸(化合物YA-184-g)

工程1: ヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ベンジルtert-ブチル(化合物YA-184-a)

ヒドラジンジカルボン酸モノtert-ブチル(23.7 g, 17.9 mmol)をジクロロメタン(600 mL)に溶解し、室温でクロロギ酸ベンジル(33.6 g, 19.7 mmol)を溶解したジクロロメタン(100 mL)溶液を滴下した。反応液を室温で一晩中撹拌し、反応液をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300 mL×2)、飽和食塩水(300 mL×2)及び水(300 mL×2)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル(100 mL)で2回洗浄し、表題の化合物 (30 g, 63%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+Na]⁺= 289.0。

工程2: ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸ベンジルtert-ブチル(化合物YA-184-b)

氷水浴で、水素化ナトリウム(60%, 4.5 g, 112.8 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (500 mL)に懸濁し、その後にヒドラジン-1,2-ジカルボン酸ベンジルtert-ブチル (15 g, 56.3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (100 mL) 溶液を滴下した。当該混合液を氷水浴で3時間撹拌した後に、1,3-ジブロモプロパン(11.9 g, 1.05 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (150 mL) 溶液を滴下した。反応液を室温で一晩中撹拌した。その後に反応液をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (150 mL×2)、飽和食塩水(150 mL×2)及び水 (150 mL×2)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 5/1)によって分離精製して、表題の化合物 (15 g, 88%)を得て、無色液体であった。LCMS (ESI) [M+Na]⁺=
329.1。

工程3: ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸モノtert-ブチル(化合物YA-184-c)

ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸ベンジルtert-ブチル (5 g, 16.3 mmol)をメタノール (100 mL)に溶解し、パラジウム炭素 (0.5 g)を添加し、反応瓶を水素ガスで３回置換し、その後に水素バルーンの保護下、室温で一晩中攪拌した。不溶性物質をろ過し、残渣をメタノール(15 mL)で3回洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 2/1)によって分離精製して、表題の化合物 (2.5 g, 89%)を得て、無色液体であった。LCMS (ESI) [M+Na]⁺= 195.1。

工程4: (S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物YA-184-d)

(S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルアラニン(2.5 g, 6.4 mmol)をジクロロメタン (60 mL)に溶解し、室温でHATU(3.3 g, 8.7 mmol)、HOAT(0.87 g, 6.4 mmol)及びトリエチルアミン(2.42 mL, 17.4 mmol)を順次に添加した。当該混合物を室温で0.5時間撹拌した後に、ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸モノtert-ブチル(1 g, 5.8 mmol)を添加し、反応液を室温で一晩中撹拌した。その後に反応液をそれぞれ飽和食塩水(50 mL×2)及び水(50 mL)で洗浄した。分離された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 1/1) によって分離精製して、表題の化合物(3.2 g, 92%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+Na]⁺= 564.2。

工程5: (S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン(化合物YA-184-e)

化合物(S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.2 g, 4.06 mmol)をジクロロメタン (60 mL)に溶解し、その後にHCl/dioxane (4M, 5 mL)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌した。その後に反応液をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL×2)、飽和食塩水 (50 mL×2)及び水 (50 mL)で洗浄した。分離された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 1/0～0/1) によって分離精製して、表題の化合物 (1.2 g, 68%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]⁺= 442.1。

工程6: (S)-2-(2-((S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-メチルペンタン酸tert-ブチル
(化合物YA-184-f)

化合物(S)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン (1.2 g, 2.7 mmol)をテトラヒドロフラン (30 mL)に溶解し、窒素ガス保護下でN-メチルモルホリン (273 mg, 2.7 mmol)及びトリホスゲン (267 mg, 0.9 mmol)を添加し、当該反応液を0度で1時間撹拌した。その後にL-ロイシン塩酸塩(602 mg, 2.7 mmol)のテトラヒドロフラン(10 mL) 溶液を滴下し、反応液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1～0/1) によって分離精製して、表題の化合物 (350 mg, 20%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+Na]⁺= 677.3。

工程7: (S)-2-(2-((S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-メチルペンタン酸(化合物YA-184-g)

化合物(S)-2-(2-((S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-メチルペンタン酸tert-ブチル (350 mg, 0.54 mmol)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、氷水浴でトリフルオロ酢酸 (5 mL)を添加し、当該反応液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = 1/0～10/1) によって分離精製して、表題の化合物(280 mg, 85%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]⁺
= 599。

調製例4：(S)-2-(2-((R)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル) ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-オキソ-4-(トリチルアミノ)ブタン酸(化合物YA-200-d)

工程1: (R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル) ピラゾリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物YA-200-a)

(R)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオン酸 (1 g, 2.2 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)に溶解し、室温でHATU (1.25 g, 3.3 mmol)、HOAT (0.36 g, 2.64 mmol) 及びトリエチルアミン (667 mg, 6.6 mmol)を順次に添加した。当該混合物を室温で0.5時間撹拌した後に、ピラゾリジン-1,2-ジカルボン酸モノtert-ブチル (0.45 g, 2.64 mmol)を添加し、反応液を室温で3時間撹拌した。その後に反応液に水 (30 mL)を添加し、大量の固体を析出させた。固体を濾過し、乾燥させて、表題の化合物 (1.2 g, 95%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+Na]⁺= 632.2。

工程2: (R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル) ピラゾリジン(化合物YA-200-b)

化合物(R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル) ピラゾリジン-1-カルボン酸tert-ブチル (1.2 g, 1.97 mmol)をジクロロメタン (30 mL)に溶解し、その後にHCl/dioxane (4M, 2 mL)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌した。その後に反応液をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (20 mL×2)、飽和食塩水 (50 mL×2)及び水 (50 mL×2)で洗浄した。分離された有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 1/0～0/1) によって分離精製して、表題の化合物 (1 g, 85%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]⁺=
510.2。

工程3: (S)-2-(2-((R)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(2,4-ジクロロフェニル) プロピオニル) ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-オキソ-4-(トリチルアミノ)ブタン酸アリル(化合物YA-200-c)

化合物(R)-2-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル)ピラゾリジン (1.5 g, 2.95 mmol)をテトラヒドロフラン (60 mL)に溶解し、氷水浴で、窒素ガス保護下でN-メチルモルホリン (299 mg, 2.95 mmol)及びトリホスゲン(292 mg, 0.98 mmol)を添加し、当該反応液を0度で1時間撹拌した。その後に(S)-2-アミノ-4-オキソ-4-(トリチルアミノ)ブタン酸アリル (1.22 g, 2.95 mmol)のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液を滴下し、反応液を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル =10/1～0/1) によって分離精製して、表題の化合物 (570
mg, 21%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+Na]⁺= 972.3。

工程4: (S)-2-(2-((R)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルプロピオニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル) ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-オキソ-4-(トリチルアミノ)ブタン酸(化合物YA-200-d)

化合物(S)-2-(2-((R)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-(2,4-ジクロロフェニル)プロピオニル) ピラゾリジン-1-ホルムアミド)-4-オキソ-4-(トリチルアミノ)ブタン酸アリル(570 mg, 0.6 mmol)をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、Pd(PPh3)4 (277 mg, 0.24 mmol)及びN-メチルアニリン(64 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。溶剤を回転蒸発によって除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール =1/0～10/1) によって分離精製して、粗品を得て、さらに逆相高速液体クロマトグラフィーによって表題の化合物 (170 mg, 30%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+Na]⁺= 932。

調製例5：(S)-2-(1-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ）カルボニル）アミノ)-2-フェニルエチル)-1ヒドロ-イミダゾール-5-カルボン酸(化合物YA-208-e)

工程1: tert-ブチル (S)-(2-フェニル-1-(5-(トリフルオロメチル)-1ヒドロ-イミダゾール-2-イル)エチル)カーボネート(化合物YA-208-a)

3,3-ジブロモ-1,1,1-トリフルオロメチルアセトン (0.87 g, 3.2 mmol)及び酢酸ナトリウム(0.53 g, 6.4 mmol)をメタノール (5 ml)に添加し、反応液を90^oCに加熱し、1時間撹拌し、その後に室温に冷却した。N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニン (0.73 g, 2.9 mmol)のメタノール溶液 (10 mL)および濃アンモニア(2 mL)を添加し、室温で16 h撹拌した。混合液を濾過し、固体を水(20 mL)で洗浄して、表題の化合物 (0.8 g, 収率 80%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI): [M+H]⁺= 356.1。

工程2: tert-ブチル(S)-(2-フェニル-1-(5-(トリメトキシメチル)-1ヒドロ-イミダゾール-2-イル)エチル)カーボネート(化合物YA-208-b)

tert-ブチル (S)-(2-フェニル-1-(5-(トリフルオロメチル)-1ヒドロ-イミダゾール-2-イル)エチル)カーボネート((0.8 g, 2.2 mmol)及びナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25%)(20 mL)をメタノール(20 mL)に溶解した。混合液を100℃で2時間加熱し、その後に濃縮した。残留物を酢酸エチル(100 mL)で溶解し、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題の化合物 (0.88 g, 100%)を得て、黄色油状物であった。 LCMS (ESI) [M+H]⁺= 346.1。

工程3: (S)-2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-1ヒドロ-イミダゾール-5-カーボネートメチル(化合物YA-208-c)

tert-ブチル(S)-(2-フェニル-1-(5-(トリメトキシメチル)-1ヒドロ-イミダゾール-2-イル)エチル)カーボネート(0.8 g, 2.0 mmol)をジオキサン塩酸塩 (20 mL)に溶解し、反応液を室温で2時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール= 95/5)によって分離精製して、表題の化合物 (250 mg, 50%)を得て、茶褐色固体であった。 LCMS (ESI) [M+H]⁺= 246.1。

工程4: (S)-2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-1ヒドロ-イミダゾール-5-カルボン酸(化合物YA-208-d)

化合物(S)-2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-1ヒドロ-イミダゾール-5-カーボネートメチル(250 mg, 1.0 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)及び水(5 mL)に溶解し、その後に水酸化ナトリウム(400 mg, 10.0 mmol)を添加し、室温で120時間撹拌した。混合液のpH値を7に調整し、そのまま次の反応に使用した。LCMS (ESI) [M+H]⁺= 232.1。

工程5: (S)-2-(1-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-フェニルエチル)-1ヒドロ-イミダゾール-5-カルボン酸(化合物YA-208-e)

((S)-2-(1-アミノ-2-フェニルエチル)-1ヒドロ-イミダゾール-5-カルボン酸(231 mg, 1.0mmol) 及び9-フルオレンメチル-N-スクシンイミジルカーボネート(337 mg, 1.0 mmol)を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(20 mL)及びジオキサン (20 mL)に溶解し、混合液を室温で3時間撹拌した。混合液を酢酸エチル (50 mL)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン/メタノール = 80/20) によって分離精製して、表題の化合物 (200 mg, 44%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI): [M+H]+ = 454.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H)、12.40 (s, 1H)、8.09 - 7.75 (m, 3H)、7.73 - 7.59 (m, 2H)、7.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H)、7.39 - 6.96 (m, 8H)、4.87 (s, 1H)、4.37 - 3.95 (m, 3H)、3.19 (d, J = 16.9 Hz, 1H)、3.10 - 2.70 (m, 1H).

調製例6：(S)-8-ベンジル-5-((R)-1-tert-ブトキシエチル)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-3,6,9-トリカルボニル-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-カルボン酸(化合物YA-241-d)

工程1: (9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メチル 2-ベンジルヒドラジニルカーボネート(化合物YA-241-a)

Fmoc-ヒドラジン(20 g, 78.7 mmol)をエタノール (300 mL)に溶解し、その後に室温でベンズアルデヒド(8.35 g, 78.7 mmol)を添加した。反応液を加熱還流して6時間撹拌し、その後に濃縮し、さらにテトラヒドロフラン(300 mL)に溶解した。その後に室温でPd(OH)₂/C(4 g，含有量20%)を添加し、水素ガスで5回置換し、その後に5大気圧下での水素ガスで16時間反応させた。その後に濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 3/2)によって分離精製して、表題の化合物 (20 g, 74%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+Na]⁺= 367.1。

工程2: 2-(1-ベンジルヒドラジニルアミド)酢酸メチル(化合物YA-241-b)

トリホスゲン (1.82 g, 6.1 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、その後に0℃でジクロロメタン (30 mL)に溶解されたメチルグリシン塩酸塩(1.5 g, 12.2 mmol)の溶液を滴下した。反応液を０℃で4時間撹拌し、その後にトリエチルアミン (4.95 g, 48.9 mmol)を添加し、さらに20分間撹拌した。その後にさらに(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メチル 2-ベンジルヒドラジニルカーボネート (5.5 g, 15.9 mmol) 及びトリエチルアミン (6.81g, 61.2 mmol)を添加し、反応液を室温で一晩中撹拌した。その後に反応液を直接に濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル =1/3) によって分離精製して、表題の化合物 (900 mg, 91%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+H]⁺= 238.2。

工程3: (S)-8-ベンジル-5-((R)-1-tert-ブトキシエチル)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-3,6,9-トリカルボニル-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-カルボン酸メチル(化合物YA-241-c)

Fmoc-O-tert-ブチル-L-トレオニン(1.51 g, 3.8 mmol)及び2-(1-ベンジルヒドラジニルアミド)酢酸メチル (900 mg, 3.8 mmol)をジクロロメタン (80 mL)に溶解し、その後にHATU
(1.73 g, 4.6 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.47 g, 11.4 mmol)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 3/1) によって分離精製して、表題の化合物 (300 mg, 13%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+H]⁺= 617.4。

工程4: (S)-8-ベンジル-5-((R)-1-tert-ブトキシエチル)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-3,6,9-トリカルボニル-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-カルボン酸(化合物YA-241-d)

(S)-8-ベンジル-5-((R)-1-tert-ブトキシエチル)-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-3,6,9-トリカルボニル-2-オキサ-4,7,8,10-テトラアザドデカン-12-カルボン酸メチル (300 mg, 0.49 mmol)をテトラヒドロフラン (5 mL)と水 (5 mL)の混合液に溶解し、その後に室温で水酸化リチウム一水和物 (123 mg, 2.92 mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。反応液を真空中で回転蒸発によって乾燥し、1 mol/L塩酸でPHを4に調整した。その後に室温でジオキサン (8 mL)、FMOC-OSU (164 mg, 0.49 mmol)及び炭酸ナトリウム (103 mg, 0.97 mmol)を添加し、その後に室温で一晩中撹拌した。反応液を1 mol/Lの塩酸でPH 3～4に調整し、その後に酢酸エチル (200 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を線形濃度勾配で溶出し(30分間)、流速は50ml/分であり、溶出液A/Bは90/10-40/60であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston ODS 120g Flash, CV 60ml-100 ml/min, Pmax: 200 psiを使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物 (240 mg, 82%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+Na]⁺= 625.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.01 (s, 1H)、7.90-7.78 (m, 5H)、7.74-7.29 (m, 10H)、6.85 (s, 1H)、4.66-4.11 (m, 6H)、3.79-3.70 (m, 3H)、1.18 (s, 9H)、1.06 (d, J = 44.4, 3H).

調製例7：3-(4-(1ヒドロ-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)プロピオン酸(化合物YA-242-C)

工程1: tert-ブトキシカルボニル-4-ブロモ-L-フェニルアラニンメチルエステル(化合物YA-242-A)

tert-ブトキシカルボニル-4-ブロモ-L-フェニルアラニン(2.21 g, 6.4 mmol)及び炭酸ナトリウム (1.37 g, 12.9 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (60 mL)に溶解し、0℃に冷却し、ヨウ化メチル(4.57 g, 32.2 mmol)を添加した。反応液を０℃で2時間撹拌し、その後に酢酸エチル (500 mL)で希釈した。混合液をそれぞれ水(150 mL×4)及び飽和食塩水(150 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 5/1)によって分離精製して、表題の化合物 (2.16 g, 94%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+H]⁺
= 380.0。

工程2: 3-(4-(1ヒドロ-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸(化合物YA-242-B)

tert-ブトキシカルボニル-4-ブロモ-L-フェニルアラニンメチルエステル(500 mg, 1.4 mmol)、ピラゾール (475 mg, 7 mmol) 及び炭酸セシウム (907 mg, 2.8 mmol)をアセトニトリル (40 mL)に溶解し、窒素ガス保護下で亜酸化銅 (399 mg, 2.8 mmol)を添加した。反応液を窒素ガス保護下で加熱還流して24時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチル (100 mL)で希釈した。混合液を濾過し、濃縮し、粗品を線形濃度勾配で溶出し(30分間)、流速は50 ml/分であり、溶出液A/Bは90/10-50/50であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston ODS 120g Flash, CV 60ml-100 ml/min, Pmax: 200 psiを使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物 (150 mg, 32%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+Na]⁺= 354.1。

工程3: 3-(4-(1ヒドロ-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)メトキシアミノ)プロピオン酸(化合物YA-242-C)

3-(4-(1ヒドロ-ピラゾール-1-イル)フェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸 (370 mg, 1.1 mmol)をジクロロメタン(8 mL)とトリフルオロ酢酸 (2 mL)の混合液に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応液を真空中で回転蒸発によって乾燥し、飽和の重炭酸ナトリウムでPH 8に調整した。その後に室温で水(10 mL)、ジオキサン (10 mL)、9-フルオレンメチル-N-スクシンイミジルカーボネート (377 mg, 1.1 mmol)及び炭酸ナトリウム (237 mg, 2.2 mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。反応液を1 mol/Lの塩酸でPH 3～4に調整し、その後に酢酸エチル(100 mL×3) で抽出し、飽和食塩水 (150 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 1/1)によって分離精製して、表題の化合物 (316 mg, 61%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]⁺= 454.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.77 (s, 1H)、8.45 (d, J = 2.4, 1H)、7.87 (d, J = 7.6, 2H)、7.78-7.73 (m, 4H)、7.64 (t, J = 7.4, 2H)、7.41-7.36 (m, 4H)、7.32-7.25 (m, 2H)、6.53 (s, 1H)、4.22-4.15 (m, 4H)、3.15-3.10 (m,1)、2.93-2.87 (m, 1H).

調製例8：(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシカルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル)-1-カルボニル-L-ロイシン(化合物YA-247-E)

工程1: ｐ-ニトロフェノキシカルボニル-L-ロイシンtert-ブチルエステル(化合物YA-247-A)

L-ロイシンtert-ブチルエステル(1.87 g, 10 mmol)をジクロロメタン (50 mL)に溶解し、その後に室温でトリエチルアミン (1.1 g, 11 mmol) 及びp-ニトロフェニルクロロホルメート(2 g, 10 mmol)を添加した。反応液を窒素ガス保護下で2時間撹拌し、その後に酢酸エチル (200 mL) で希釈した。混合液をそれぞれ水(100 mL)及び飽和食塩水 (100 mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 4/1) によって分離精製して、表題の化合物 (2.1 g, 59%)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+H]⁺= 375.2.

工程2: (2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル）)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル)tert-ブチルエステル(化合物YA-247-B)

N-フルオレンメトキシカルボニル-L-フェニルアラニン(5.38 g, 13.7 mmol)及び2-メチルヒドラジニルカルボン酸tert-ブチル (2 g, 13.7 mmol)をジクロロメタン (100 mL)に溶解し、その後にHATU (5.72 g, 15.1 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5.3 g, 41 mmol)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌し、その後に濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 2/1) によって分離精製して、表題の化合物 (5 g, 75%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]⁺= 538.3.

工程3: (2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル(化合物YA-247-C)

化合物(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル)tert-ブチルエステル (4.0 g, 7.77 mmol)をジクロロメタン (100 mL)に溶解し、その後にトリフルオロ酢酸 (25 mL)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌し、その後に濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル =1/2) によって分離精製して、表題の化合物 (2.5 g, 77%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]⁺= 416.2.

工程4: (2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(化合物YA-247-D)

化合物2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル(1.0 g, 2.4 mmol)をテトラヒドロフラン (10 mL)に溶解し、その後にｐ-ニトロフェノキシカルボニル-L-ロイシンtert-ブチルエステル(2.0 g, 5.7 mmol)を添加し、さらに50 °C、窒素ガス保護下で3時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題の化合物粗品(1.0 g)を得て、黄色固体であり、精製することなく次の反応に使用した。LCMS (ESI) [M-55]⁺= 573.3.

工程5: (2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル)-L-ロイシン(化合物YA-247-E)

化合物2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-L-フェニルアラニル)-2-メチルヒドラジニル-1-カルボニル)-L-ロイシンtert-ブチルエステル (1.0 g, 6.0 mmol)をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、その後にトリフルオロ酢酸 (10 mL)を添加した。反応液を室温で3時間撹拌し、その後に濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 1/5) によって分離精製して、表題の化合物 (250 mg, 18% ２工程の合計収率)を得て、白色固体であった。 LCMS (ESI) [M+H]⁺= 573.3; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.64 (s, 1H)、8.59 (s, 1H)、7.87 (m, 2H)、7.70-7.63 (m, 2H)、7.43-7.38 (m, 2H)、7.27-7.14 (m, 8H)、4.79 (s, 1H)、4.20 (s, 1H)、4.15-4.09 (m, 3H)、3.11-2.81 (m, 5H)、1.67-1.46 (m, 3H)、0.87 (s, 6H).

調製例9：(5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)-L-ロイシン(化合物YA-209-H)

工程1: 2-アミノ-2-ヒドラゾニル酢酸エチル(YA-209-A)

チオオキサミン酸エチル(5.27 g, 39.6 mmol)をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、その後に０℃で水合ヒドラジン(1.89 g, 37.7 mmol)を滴下し、反応液を室温で1.5時間撹拌した。反応液を濃縮し、そのまま次の工程に使用した。

工程2: (S)-(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピオン酸酢酸無水物(YA-209-B)

N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニン(10 g, 37.7 mmol)及びトリエチルアミン(7.62 g, 75.5 mmol)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、その後に０℃でクロロギ酸エチル(6.11 g, 56.6 mmol)を滴下し、反応液を０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、そのまま次の工程に使用した。

工程3： (E)-2-アミノ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルプロピル)ヒドラゾニル)酢酸エチル(YA-209-C)

2-アミノ-2-ヒドラゾニル酢酸エチル(5.19 g, 39.6 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、その後に室温で(S)-(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピオン酸酢酸無水物(12.7 g, 37.7 mmol)を添加し、反応液室温で一晩中撹拌した。反応液をそのまま濾過し、テトラヒドロフラン(30 mL)で白色固体を洗浄し、乾燥し、表題の化合物(3.4 g, 24%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 379.1.

工程4：(S)-5-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(YA-209-D)

(E)-2-アミノ-2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)-L-フェニルプロピル)ヒドラゾニル)酢酸エチル(3.4 g, 9 mmol)をトルエン(40 mL)に溶解し、反応液を150℃で1時間撹拌し、その後に185℃で5時間撹拌した。反応液をそのまま濃縮し、粗品である表題の化合物(3 g, 94%)を得て、黄色固体であった。LC-MS (ESI) [M+Na]⁺= 383.1.

工程5: 5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシ)ブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(YA-209-E)

(S)-5-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(3 g, 8.3 mmol)をジクロロメタン(40 mL)とトリフルオロ酢酸(10
mL)の混合液に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応液をそのまま濃縮し、さらにジメチルホルムアミド(50 mL)に溶解した。その後にFmoc-O-tert-ブチル-L-トレオニン(4.97 g,
12.5 mmol)、HATU(4.75 g, 12.5 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(5.38 g, 41.7 mmol)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌し、酢酸エチル(800 mL)で希釈した。混合液をそれぞれ水(300 mL×4)及び飽和食塩水(300 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を線形濃度勾配で溶出し(30分間)、流速は50ml/分であり、溶出液A/Bは90/10-30/70であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston ODS 120g Flash, CV 60ml-100 ml/min, Pmax: 200 psiを使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物(2.2 g, 42%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 640.3.

工程6: 5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシ)ブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(YA-209-F)

5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシ)ブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸エチル(2 g, 3.1 mmol)をテトラヒドロフラン (30 mL)と水(30 mL)の混合液に溶解し、その後に室温で水酸化リチウム一水和物(1.05 g, 25 mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。反応液を真空中で回転蒸発によって乾燥しテトラヒドロフランを除去し、0.5 mol/L塩酸でPH 4に調整した。その後に室温でジオキサン(50 mL)、Fmoc-OSu (1.05 g, 3.1 mmol)及び炭酸ナトリウム(664 mg, 6.3 mmol)を添加し、その後に室温で一晩中撹拌した。反応液を1 mol/Lの塩酸でPH 3～4に調整し、酢酸エチル(200 mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗品である表題の化合物(2.5 g, 60%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 612.3.

工程7: (5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)-L-ロイシンメチルエステル(YA-209-G)

5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシ)ブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸(1.9
g, 3.1 mmol)及びL-ロイシンメチルエステル塩酸塩(734 mg, 4 mmol)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、HATU(1.42 g, 3.7 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン (1.2 g, 9.3mmol)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 20/1) によって分離精製して、表題の化合物(970 mg, 42%)を得て、白色固体であった。 LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 739.4.

工程8: (5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)-L-ロイシン(YA-209-H)

(5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-(tert-ブトキシブチルアミノ)-2-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボニル)-L-ロイシンメチルエステル(970 mg, 1.31 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)と水(10 mL)の混合液に溶解し、その後に室温で水酸化リチウム一水和物(442 mg, 10.5 mmol)を添加し、室温で一晩中撹拌した。反応液を真空中で回転蒸発によって乾燥し、0.5 mol/塩酸でPH 4に調整した。その後に室温でジオキサン(10 mL)、Fmoc-OSu (443 mg, 1.31 mmol)及び炭酸ナトリウム(229 mg, 2.62 mmol)を添加し、反応液を室温で一晩中撹拌した。反応液を1 mol/Lの塩酸でPH 3～4に調整し、その後に酢酸エチル(300 mL×3) で抽出し、飽和食塩水(200 mL)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル) によって分離精製して、表題の化合物(400 mg, 42%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 725.3; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.77-6.96 (m, 17H)、5.91 (s, 0.5H)、5.58 (s, 0.5H)、4.73-4.35 (m, 2H)、4.22-4.04 (m, 4H)、3.37-3.21 (m, 1H)、2.05 (s, 1H)、1.82-1.71
(m, 2H)、1.28-0.66 (m, 20H).

調製例10：(S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミン(化合物YA-250-d)

工程1: (S)-3-(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-アミノ-3-オキサプロピル)-1ヒドロ-インドール-1-炭酸tert-ブチル(化合物YA-250-a)

Fmoc-L-トリプトファン(Boc) (10.0 g, 18.99 mmol)をDMF (50 mL)に溶解し、その後に重炭酸アンモニウム(1.88 g, 23.30 mmol)、ピリジン(0.9 mL, 11.3 mmol)及び(Boc)₂O (5.39 g, 24.69 mmol)を添加した。反応液を室温で16時間撹拌した。反応液を水(200 mL)に注ぎ、白色固体を析出させた。濾過し、固体を水で洗浄した。固体を酢酸エチル(200 mL)に溶解し、溶液に石油エーテル(500 mL)をゆっくりと添加し、室温で30分間撹拌した。濾過し、固体を石油エーテルで洗浄し、表題の化合物(9.9 g, 99.5%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M-99]⁺ = 426.1.

工程2: (S)-3-(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シアノエチル)-1ヒドロ-インドール-1-炭酸tert-ブチル(化合物YA-250-b)

(S)-3-(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-アミノ-3-オキサプロピル)-1ヒドロ-インドール-1-炭酸tert-ブチル(化合物YA-250-a, 9.9 g, 18.8 mmol)をジクロロメタン(150 mL)に溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(10.6 mL, 75.2 mmol)及びトリフルオロ酢酸無水物 (7.8 mL, 56.4 mmol)を一括で添加し、反応液を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和食塩水(20 mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 3/1) によって分離精製して、表題の化合物(5.6 g, 58%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+18]⁺= 525.3。

工程3: (9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メチル)(S)-(2-1ヒドロ-インドール-3-イル)-1-(1ヒドロ-テトラゾール-5-イル)カーボネート(化合物YA-250-c)

(S)-3-(2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-2-シアノエチル)-1ヒドロ-インドール-1-炭酸tert-ブチル(化合物YA-250-b, 3.0 g, 5.91 mmol)、ZnBr₂(665 mg, 3.0 mmol)及びNaN₃(768 mg, 11.8 mmol)をイソプロパノール(80 mL)と水(80 mL)に溶解し、反応液を85^oCで72時間撹拌した。反応液を濃縮してイソプロパノールを除去し、ジクロロメタン(100 mL×2)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = 10/1) によって分離精製して、表題の化合物(1.9 g, 58%)を得て、茶褐色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 451.2。

工程4: (S)-2-(1H-インドール-3-イル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)エチルアミン(化合物YA-250-d)

(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メチル)(S)-(2-1ヒドロ-インドール-3-イル)-1-(1ヒドロ-テトラゾール-5-イル)カーボネート (900 mg, 2.0 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、ピペリジン(2 mL)を添加し、室温で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、沈殿を析出させ、固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥して、目的化合物(420 mg, 92%)を得て、茶褐色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 229.0。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00
(s, 1H)、7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、7.24 (s, 1H)、7.13(dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1H)、7.04 (dd, J = 7.6, 8.0 Hz, 1H)、4.47 (br, 1H)、3.60-3.30 (m, 3H)、3.10-3.00 (m, 1H).

調製例11： (5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,-ジオキソ-10-チオ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸(化合物YA-254-E)

工程1: 2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルアミノチオホルミル)-4-メチルペンタン酸エチル(YA-254-A)

2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルアミノホルミル)-4-メチルペンタン酸エチル(YA-303-D) (1.1 g, 3.14 mmol)及びLawesson試薬 (1.40 g, 3.46 mmol)を1,4-ジオキサン(30 mL)に溶解し、80℃で48時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 5/1) によって分離精製して、表題の化合物(1.05 g，91%）を得た。LCMS (ESI) [M+H]⁺= 367.1.

工程2: 2-(アミノメチルアミノチオホルミル)-4-メチルペンタン酸エチル臭化水素酸塩(YA-254-B)

2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルアミノチオホルミル)-4-メチルペンタン酸エチル(700 mg, 1.91 mmol)に33%の臭化水素酸酢酸溶液(3 mL)及びジクロロメタン(2 mL)を添加し、室温で30分間撹拌し反応させた。反応液を濃縮し乾燥して、粗品を得て、そのまま次の反応に使用した。LC-MS (ESI) [M+H-29]⁺= 204.1.

工程3: (5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6-ジオキソ-10-チオ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸エチル(YA-254-C)

2-(アミノメチルアミノチオホルミル)-4-メチルペンタン酸エチル臭化水素酸塩(粗品，約1.91 mmol)、(S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルアラニン(739 mg, 1.74 mmol)、HATU (726 mg, 1.74 mmol)、HOAT(261 mg，1.91 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.23 g, 9.55 mmol)を添加し、当該反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 1/1) によって分離精製して、表題の化合物(452 mg, 39%)を得て、淡黄色油状物であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 602.3.

工程4: 2-(((S)-2-アミノ-3-フェニルプロピルアミド)メチルアミノチオホルミル)-4-メチルペンタン酸(YA-254-D)

(5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6-ジオキソ-10-チオ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸エチル(0.45 g, 0.75 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)と水(10 mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(158 mg, 3.75 mmol)を添加し、混合液を０℃で5時間撹拌し反応させた。反応混合物を2N塩酸でpH = 2～3に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、得られた粗品を精製せずに次の反応に使用した。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 352.1.

工程5: (5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,-ジオキソ-10-チオ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸(YA-254-E)

2-(((S)-2-アミノ-3-フェニルプロピルアミド)メチルアミノチオホルミル)-4-メチルペンタン酸 (粗品, 約0.75 mmol)、フルオレンメトキシカルボニルスクシンイミド(304 mg, 0.90 mmol)を30 mLアセトン:水 = 1:1の混合液に溶解し、重炭酸ナトリウム(630 mg, 7.5 mmol)を分割添加し、反応液を室温で４時間撹拌した。2 N塩酸でpH = 5～6に酸性化し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 1/5) によって分離精製して、表題の化合物 (226 mg, 2工程で合計52%)を得て、淡黄色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]⁺= 574.3.

調製例12：((((S)-2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピルアミノ)メチル) カルボニル尿素)-L-ロイシン(化合物YA-256-f)

工程1: ベンジル2-アミノ-2-オキサエチルカーボネート(YA-256-A)

2-グリシンアミド(10 g, 90.5 mmol)及び炭酸ナトリウム(10 g, 90.5 mmol)をジオキサン(100 mL)と水(100 mL)に溶解し、0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル(15.43 g, 90.5 mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥し、表題の化合物(12 g, 64%)を得て、白色固体であった。 LC-MS (ESI) [M-55]⁺= 209.1.

工程2: ベンジルオキシカルボニルアミノメチルアミン(YA-256-B)

ベンジル2-アミノ-2-オキサエチルカーボネート(6 g, 28.9 mmol)をジクロロメタン(180 mL)と水(10 mL)に溶解し、ビストリフルオロアセチルヨードベンゼン(14.9 g, 34.6 mmol)を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。反応液を0℃に冷却し、固体を析出させた。濾過し、固体をｎ-ヘプタン(100 ml)で洗浄し、自然乾燥させ、表題の化合物(6.7 g, 79%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M-55]⁺= 181.1.

工程3: ((ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)カルバモイル)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(YA-256-C)

トリホスゲン(3.38 g, 11.4 mmol)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、その後に０℃でL-ロイシンtert-ブチルエステル塩酸塩(5.09 g, 22.8 mmol)のジクロロメタン(30 mL)溶液を滴下した。反応液を０℃で1時間撹拌し、その後にトリエチルアミン(6.91 g, 68.4 mmol)を添加し、20分間撹拌した。反応液を濃縮し、ジクロロメタン(50 mL)に溶解させた。ベンジルオキシカルボニルアミノメチルアミントリフルオロ酢酸塩(6.7 g, 22.8 mmol)及びトリエチルアミン(4.6 g, 45.6 mmol)を添加し、反応液を室温で一晩中撹拌した。反応液を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 2/3) によって分離精製して、表題の化合物(3.1 g, 35%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 394.0.

工程4: (アミノメチルカルバモイル)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(YA-256-D)

((ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)カルバモイル)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(3.3 g, 8.4 mmol)をメタノール(100 mL)に溶解し、Pd/C (1 g, 10% on C)及びHCl/dioxane(4.2 mL,16.8 mmol, 4 mol/L)を添加した。反応液を水素ガス雰囲気下、室温で1.5時間撹拌した。濾過し、濃縮して、表題の化合物 (2.3 g, 90%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+Na-29]⁺= 253.0。

工程5: ((((S)-2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピルアミノ)メチル)カルボニル尿素)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(YA-256-E)

Fmoc-L-フェニルアラニン(3 g, 7.8 mmol)及び(アミノメチルカルバモイル)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(2.3 g, 7.8 mmol)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、その後にHATU(2.96 g, 7.8 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2 g, 15.6 mmol)を添加した。反応液を室温で一晩中撹拌し、濃縮した。粗品を線形濃度勾配で溶出し(30分間)、流速は50ml/分であり、溶出液A/Bは90/10-10/90であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston ODS 120 g Flash, CV 60
ml-100 ml/min, Pmax: 200 psiを使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物 (2.5 g, 51%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 629.1。

工程6: ((((S)-2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピルアミノ)メチル) カルボニル尿素)-L-ロイシン(YA-256-F)

((((S)-2-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3-フェニルプロピルアミノ)メチル) カルボニル尿素)-L-ロイシンtert-ブチルエステル(500 mg, 0.8 mmol)をジクロロメタン(15 mL)及びトリフルオロ酢酸(15 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌し、濃縮した。粗品を線形濃度勾配で溶出し(30分間)、流速は50ml/分であり、溶出液A/Bは90/10-30/70であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston ODS 120 g Flash, CV 60 ml-100 ml/min, Pmax: 200 psiを使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物 (340 mg, 75%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 573.1.

調製例13：(S)-5-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサン酸(化合物YA-274-f)

工程1: (S)-(4-(ジメトキシホスホノ)-3-オキサ-1-フェニルブチル-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(化合物YA-274-a)

メチルホスホン酸ジメチル(14.2 g, 114.5 mmol)を乾燥テトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、-78℃に冷却し、BuLi (2.5 N in hexane, 45.8 mL, 114.5 mmol)を滴下し、混合物を-78^oCで1時間反応させた。その後にBoc-L-フェニルアラニンメチルエステル(6.4 g, 22.9 mmol)のテトラヒドロフラン(50 mL)溶液を滴下し、混合物を-78℃で2時間反応させた。反応液に飽和の塩化アンモニウム溶液(150 mL)を添加し、酢酸エチル(200 mL×2)で抽出し、有機相を分離した。有機相を飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 5/1) によって分離精製して、表題の化合物(6.5 g, 76%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 370.1。

工程2: (S,E)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサ-2-エン酸エチル(化合物YA-274-b)

(S)-(4-(ジメトキシホスホノ)-3-オキサ-1-フェニルブチル-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル (6.5 g, 17.5 mmol)及びグリオキシル酸エチル(50% w/w in toluene, 3.57g, 17.5 mmol)を無水エタノール(100 mL)に溶解し、その後に炭酸カリウム(2.42 g, 17.5 mmol)を添加し、反応混合液を室温で４時間撹拌した。濾過し、濾液を酢酸(0.5 mL)で中和し、濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 5/1) によって分離精製して、表題の化合物(トランス異性体，4.5 g, 74%)を得て、淡黄色固体であった。LC-MS (ESI) [M-H]⁺= 346.2。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.25-7.13 (m, 3H)、7.08(d, J = 15.6 Hz, 1H)、7.06-7.00 (m, 2H)、6.69 (d, J = 15.6 Hz, 1H)、5.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、4.75-4.68 (m, 1H)、4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H)、3.09 (dd, J = 6.4, 14.0 Hz, 1H)、2.91 (dd, J = 6.4, 14.0 Hz, 1H)、1.34 (s, 9H)、1.25 (t, J = 7.2 Hz,
3H).

同時に、別の異性体(シス異性体，1.5 g，24%)が得られ、黄色油状物であった。LC-MS (ESI) [M-H]^-= 346.2. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.16 (m, 5H)、6.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、6.05 (d, J = 12.0 Hz, 1H)、5.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H)、4.76-4.68 (m, 1H)、4.21 (q, J = 7.6 Hz, 2H)、3.25 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H)、3.01 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H)、1.39 (s, 9H)、1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

工程3: (S)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサン酸エチル(化合物YA-274-c)

(S,E)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサ-2-エン酸エチル(トランス異性体, 990 mg, 2.85 mmol)を酢酸エチル(25 mL)に溶解し、その後にPd/C (10% Pd, 100 mg)を添加し、水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。濾過し、ろ液を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル = 5/1) によって分離精製して、表題の化合物 (0.88 g, 88%)を得て、黄色固体であった。LC-MS (ESI) [M-99]⁺= 250.1

工程4: (S)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサン酸(化合物YA-274-d)

(S)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサン酸エチル(850 mg, 2.43 mmol)をメタノール(7 mL)及びテトラヒドロフラン(27 mL)に溶解し、その後に水酸化リチウムの水溶液(0.5 N, 34 mL, 17.0 mmol)を添加し、室温で3時間撹拌した。混合物を酢酸でpH 4～5に調整し、酢酸エチル(100 mL×2)で抽出した。有機相を飽和食塩水(30 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。表題の化合物 (0.78 g, 100%)を得て、淡黄色固体であった。830 mg as pale-yellow solid。LC-MS (ESI) [M-H]^-= 320.2

工程5: (S)-5-((((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサン酸(化合物YA-274-e)

(S)-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキサ-6-フェニルヘキサン酸(830 mg, 2.43 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、その後にHCl (4 N in 1,4-dioxane, 10 mL,
40 mmol)を添加し、室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、その後にアセトン(50 mL)、水(25 mL)、NaHCO₃(202 mg, 2.41 mmol)、9-フルオレンメチル-N-スクシンイミジルカーボネート(811 mg, 2.41 mmol)を順次に添加し、室温で４時間撹拌した。混合物を2N HClでpH 2～3に調整し、アセトンを回転蒸発によって除去し、ジクロロメタン(100 mL×2)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗品をフラッシュクロマトグラフィー (ジクロロメタン/酢酸エチル= 5/1-1/5) によって分離精製して、表題の化合物 (0.65 g, 56%)を得て、白色固体であった。LCMS (ESI) [M+H]⁺= 444.1.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2)、7.53 (d, J = 7.6, 8.0 Hz, 2H)、7.39 (dd, J = 7.2, 8.0 Hz, 2H)、7.32-7.20 (m, 5H)、7.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H)、5.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H)、4.66-4.52 (m, 1H)、4.40-4.31 (m, 2H)、4.19-4.15 (m, 2H)、3.14 (dd, J = 6.0, 14.0 Hz, 1H)、2.98 (dd, J = 6.8, 14.0 Hz, 1H)、2.74-2.67(m, 2H)、2.64-2.57 (m, 2H).

調製例14：4-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-1-ベンジルヒドラジニル)-4-オキソブタン酸(化合物YA-275-b)

工程1: 4-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-1-ベンジルヒドラジニル)-4-オキソブタン酸tert-ブチル(化合物YA-275-a)

(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)2-ベンジルヒドラジニルカルボン酸メチル(1 g, 2.9 mmol)、1,4-ブタン二酸モノtert-ブチル (1 g, 5.8 mmol)、HOBt(0.59 g, 4.35 mmol)及びHATU(1.65 g, 4.35 mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、その後に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.75 g, 5.8 mmol)を添加した。当該反応液を室温で16時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 4/1) によって分離精製して、表題の化合物(1 g, 69%)を得て、白色固体であった。LC-MS
(ESI) [M-55]⁺= 445.0.

工程2: 4-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ) カルボニル)-1-ベンジルヒドラジニル)-4-オキソブタン酸 (化合物YA-275-b)

化合物4-(2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-1-ベンジルヒドラジニル)-4-オキソブタン酸tert-ブチル(1 g, 2.0 mmol)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、氷水浴でトリフルオロ酢酸(15 mL)を添加し、当該反応液を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 35/65) によって分離精製して、表題の化合物(800 mg, 90%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 445.0.

調製例15：(5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,10-トリオキソ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸(化合物YA-303-h)

工程1: イソブチルマロン酸モノエチルカリウム塩 (YA-303-A)

2-イソブチルマロン酸ジエチル(2.16 g, 10 mmol)及び水酸化カリウム(560 mg, 10 mmol)をエタノール(50 mL)に溶解し、一滴の水を添加した。反応液を室温で24時間撹拌した。その後に反応液を濃縮し、表題の化合物(1.8 g, 96%)を得て、白色固体であった。

工程2: 2-ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド(YA-303-B)

2-アミノアセトアミドの塩酸塩(10 g, 90.5 mmol)及び炭酸ナトリウム(9.59 g, 90.5 mmol)を1,4-ジオキサン/水(1/1, 200 mL)に溶解し、0℃に冷却し、その後にクロロギ酸ベンジル(15.43 g, 90.5 mmol)を滴下し、当該混合液を室温で16時間撹拌した。反応液濃縮し、得られた残留物に水(20 mL)を添加し、固体を濾過してケーキを水で洗浄し、乾燥した後に、表題の化合物(12 g, 64%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 209.1.

工程3: 2-ベンジルオキシカルボニルアミノメチルアミントリフルオロ酢酸塩(YA-303-C)

2-ベンジルオキシカルボニルアミノアセトアミド(1 g, 5 mmol)及びビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼン(2.4 g, 5.5 mmol)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、その後に一滴の水を添加し、反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題の化合物(1.39 g, 99%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 181.3.

工程4: 2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルカルバモイル)-4-メチルペンタン酸エチル(YA-303-D)

2-ベンジルオキシカルボニルアミノメチルアミントリフルオロ酢酸塩(1.39 g, 5 mmol)、イソブチルマロン酸モノエチルカリウム塩(1.05 g, 5 mmol)、HATU(1.9 g, 5 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.29 g, 10 mmol)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、当該混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル = 5/1) によって分離精製して、表題の化合物 (800 mg, 46%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 351.2.

工程5: 2-(アミノメチルカルバモイル)-4-メチルペンタン酸エチル(YA-303-E)

2-((ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチルカルバモイル)-4-メチルペンタン酸エチル(700 mg, 2 mmol)、Pd/C (70 mg)及び塩酸/1,4-ジオキサン溶液(4 M, 1 mL)をメタノール(10 mL)に溶解し、反応系を水素ガスで3回置換した。反応液を水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。濾過し、ろ液を濃縮し、表題の化合物(432 mg, 99%)を得て、無色油状物であった。LC-MS (ESI) [M+Na]⁺= 239.2.

工程6: (5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,10-トリオキソ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸エチル(YA-303-F)

2-(アミノメチルカルバモイル)-4-メチルペンタン酸エチル(432 mg, 2 mmol)、(S)-2-(((9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニルアミノ)-3-フェニルアラニン(774 mg, 2 mmol)、HATU(760 mg, 2 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(516 mg, 4 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、当該反応液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗品をフラッシュクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル= 1/1) によって分離精製して、表題の化合物(1 g, 85%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 586.3.

工程7: 2-(((S)-2-アミノ-3-フェニルプロピルアミド)メチルカルバモイル)-4-メチルペンタン酸(YA-303-G)

(5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,10-トリオキソ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸エチル(1 g, 1.7 mmol)及び水酸化ナトリウム(340 mg, 8.5 mmol)をテトラヒドロフラン(50 mL)と水(20 mL)に溶解し、当該反応液を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗品(570 mg, 99%)を精製せずに次の反応に使用した。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 336.4.

工程8: (5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,10-トリオキソ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸(YA-303-H)

2-(((S)-2-アミノ-3-フェニルプロピルアミド)メチルカルバモイル)-4-メチルペンタン酸(570 mg, 1.7 mmol)、クロロギ酸(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)メチルエステル(570 mg, 1.7 mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (440 mg, 3.4 mmol)をジクロロメタン(20 mL)に溶解した。反応液を室温で２時間撹拌した後に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = 10/1) によって分離精製して、表題の化合物 (400 mg, 41%)を得て、白色固体であった。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 558.4.

調製例16：(5S)-5-ベンジル-1-(9ヒドロ-フルオレン-9-イル)-11-イソブチル-3,6,-ジオキソ-10-チオ-2-オキサ-4,7,9-トリアザデカン-12-カルボン酸(化合物YA-326-B)

工程1: シンナムアミド-PEG5-アジド(YA-326-A)

桂皮酸(273 mg, 1.36 mmol)、EDCI(261 mg, 1.36 mmol)、DMAP(166 mg, 1.36 mmol)及びNH₂-PEG5-N₃(347 mg, 1.13 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、室温で一晩中撹拌した。反応液を濃縮し、水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50 mL×2)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、得られた粗品を精製せずに次の反応に使用した。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 489.3

工程 2: (1-(シンナムアミド-PEG5)-1,2,3-トリアゾール)-4-酢酸(YA-326-B)

YA-326-A(1.13 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の溶液に3-ブチニル酸(190 mg，2.26 mmol)、ビタミンCナトリウム塩(448 mg，2.26mmol)、硫酸銅五水和物(282 mg，1.13 mmol)及び水(1 mL)を添加し、室温で3時間撹拌し反応させた。反応液を30 mL水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗品を逆相カラムによって分離、精製し、溶出液はアセトニトリル：水 = 70 ：30であり、生成物を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物(389 mg，２工程の合計収率：60%)を得た。LC-MS (ESI) [M-H]^-= 571.4

調製例17：セチル-1,2,3-トリアゾール-1-PEG8-プロピオン酸(化合物YA-367-A)

PEG8-N₃(468 mg, 1.0 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に1-オクタデシン(376 mg， 1.5 mmol)、ビタミンCナトリウム塩(297 mg， 1.5 mmol)、硫酸銅五水和物(240 mg， 1.5 mmol)及び水 (1 mL)を添加し、室温で3時間撹拌し反応させた。反応液を30mL 水に注ぎ、酢酸エチル(100 mL)で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗品を逆相カラムによって分離、精製した。溶出液はアセトニトリル：水 = 70 ：30であり、生成物を収集し、冷凍乾燥して、表題の化合物(300 mg，収率：41%)を得た。LC-MS (ESI) [M+H]⁺= 718.4

実施例1
Ac-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂(化合物YA-2)の調製

工程1：ポリペプチドは、標準のFmocにより化学合成され、基本的な操作は次のとおりである。5.0 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-OH (2.9 g, 7.5 mmol)、HATU (2.85 g, 7.5 mmol)及びHOAt (1.04 g, 7.5 mmol)の20 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (2.6 mL, 15 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-Rink Amide MBHA 樹脂を得た。当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Pbf)-OH (5.0 g, 7.5 mmol)、DIC (945mg, 7.5 mmol)及びHOBt (1.01 g, 7.5 mmol)の20 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。同様な方法で、Leu、Gly、Phe、Ser(tBu)、Asn(Trt)、Trp(Boc)、Asn(Trt)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、NH₂-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)- Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂を得た。DMFで洗浄し、AcOH (44 μL, 7.5 mmol)、DIC (945 mg, 7.5 mmol)及びHOBt (1.01 g, 7.5 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終に8.5 gのAc-NH₂-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Gly- Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

工程2：乾燥された樹脂を85 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、20 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷ジエチルエーテル (1000 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。

工程3：得られたポリペプチド粗品をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは74/26-64/36であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、1.1 g白色固体を得た。

実施例2
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-3)の調製

工程1：5.0 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (4.0 g, 7.5 mmol)、HATU (2.85 g, 7.5mmol)及びHOAt (1.04 g, 7.5 mmol)の20 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (2.6 mL,15 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 樹脂を得た。当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (2.08 g, 3.0 mmol)、DIC (945 mg, 7.5 mmol)及びHOBt (1.01 g, 7.5 mmol)の20 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 樹脂を得た。得られた樹脂に、Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH (1.68 g, 3.0 mmol)、DIC (945 mg, 7.5 mmol)及びHOBt (1.01 g, 7.5 mmol)の15 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ；当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(tBu)、Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。DMFで洗浄し、AcOH (44 mL, 7.5 mmol)、DIC (945 mg, 7.5 mmol)及びHOBt (1.01 g, 7.5 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させて、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終に8.6 gのAc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)- Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

工程2：乾燥された樹脂を85 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、20 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷ジエチルエーテル(1000 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。

工程3：得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配(17分間) で溶出し、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは79/21-69/31であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini10u, 110Åカラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、1.2 gトリフルオロ酢酸塩を得、塩に変換して1.0 g酢酸塩を得て、いずれも白色固体であった。

実施例3：
Ac-Dap(Dnp)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-41)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりにFmoc-Dap(Dnp)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-41をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは70/30-62/38であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、10.0 mg白色固体を得た。

実施例4：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-42)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりにFmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-42をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-63/37であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um, 120 Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、68.8 mg白色固体を得た。

実施例5：
Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-43)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりにFmoc-(D-2Fua) -OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液はEDTを含まず、TFA/TIS/H₂O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-43をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は20 mL/分であり、溶出液A/Bは78/22-70/30であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um, 120 Åカラム(19×150 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、6.2 mg白色固体を得た。

実施例6：
Ac-Pro(5Ph)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-44)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりにFmoc-Pro(5Phe)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-44をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-67/33であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、28.0 mg白色固体を得た。

実施例7：
Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-45)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp (tBu)-OHの代わりにFmoc-Thz-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-45をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-68/32であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、10.0 mg白色固体を得た。

実施例8：
Ac-3Pal-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-69)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりにFmoc-3Pal-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-69をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは85/15-75/25であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、21.6 mg白色固体を得た。

実施例9：
Ac-Phe(3-Cl)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-70)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりにFmoc-Phe(3-Cl)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-70をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-64/36であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、11.0 mg白色固体を得た。

実施例10：
Ac-Phe(4-F)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-71)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Phe(4-F)-OH(3当量)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-71をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは68/32-62/38であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、7.6 mg白色固体を得た。

実施例11：
Ac-Phe(4-Cl)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-72)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりFmoc-Phe(4-Cl)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-72をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは61/39-54/46であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12.4 mg白色固体を得た。

実施例12：
Ac-Tyr(Me)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-73)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Tyr(Me)-OH(3当量)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-73をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは76/24-68/32であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、4.7 mg白色固体を得た。

実施例13：
Ac-Phe(4-Me)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-74)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Phe(4-Me)-OH(3当量)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-74をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、5.1 mg白色固体を得た。

実施例14：
Ac-Phe(4-tBu)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-75)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Phe(4-tBu)-OH(3当量)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-75をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは62/38-56/44であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、5.9 mg白色固体を得た。

実施例15：
Ac-D-Tyr-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-80)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-80をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは67/33-59/41であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、8.8 mg白色固体を得た。

実施例16：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-2Nal-NH₂(化合物YA-81)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Trp(Boc)-OHの代わりに、Fmoc-2Nal-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-81をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは61/39-54/46であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、11.6 mg白色固体を得た。

実施例17：
Ac-D-Tyr-Pro(4-NH₂)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-83)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(4-NH₂)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-83をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは82/18-72/28であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、29.8 mg白色固体を得た。

実施例18：
Ac-D-Tyr-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-84)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Thi-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-84をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは67/33-61/39であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、15.0 mg白色固体を得た。

実施例19：
Ac-D-Tyr-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-85)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(S-Pip)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-85をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは67.5/32.5-59/41であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、6.2 mg白色固体を得た。

実施例20：
Ac-Ala(dip)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-132)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Ala(dip)-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-132をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は20 mL/分であり、溶出液A/Bは71/29-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um, 120 Åカラム(19×150 mm)。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、4.6 mg白色固体を得た。

実施例21：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-2Fua-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-143)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Thr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-2Fua-OH(3当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H₂O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-143をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-67/33であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、4.2 mg白色固体を得た。

実施例22：
Ac-D-Tyr-ACPA-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-145)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-ACPA-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-145をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは78/22-68/32であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、17.9 mg白色固体を得た。

実施例23：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-ACPO-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-152)の調製

工程1：ポリペプチドは、標準のFmocにより化学合成され、基本的な操作は次のとおりです。1.0 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (0.8 g, 1.5 mmol)、HATU (0.57 g, 1.5 mmol)及びHOAt (0.208 g, 1.5 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (0.52 mL,3 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (0.832 g, 1.2 mmol)、DIC (149 mg, 1.5 mmol)及びHOBt (0.202 g, 1.5 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。同様な方法で、Leu、ACPO、Phe、Thr(tBu)、Asn(Trt)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、NH₂-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ACPO-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂を得た。DMFで洗浄し、AcOH (88 μL, 1.5 mmol)、DIC (189 mg, 1.5 mmol)及びHOBt (0.202 g, 1.5 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終に1.3 g のAc-NH₂-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-ACPO- Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

工程2：乾燥された樹脂を20 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、4 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷ジエチルエーテル (200 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。

工程3：得られたポリペプチド粗品をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは77/23-67/33であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、7.1 mg白色固体を得た。

実施例24：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-153)の調製

実施例23と同様な合成方法で、Fmoc-ACPO-OHの代わりに、Fmoc-Aze-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例23工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-153をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは78/22-68/32であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、24.4 mg白色固体を得た。

実施例25：
Ac-D-Tyr-(D-2Fua)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-165)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護し、切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H₂O (94/3/3)溶液であり、他の操作は同様であった。粗品YA-165をHPLCによって分離精製した。

実施例26：
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-(D-2Fua)-azaGly-Leu-Arg(Me)- Trp-NH₂(化合物YA-167)の調製

当該ポリペプチドは、標準的な固相ポリペプチド合成操作及びFmoc化学合成によって合成され、原料Fmoc-(D-2Fua)-azaGly-Leu-OHが異なる以外に、基本操作及び実施例2(合成YA-3)の調製方法は同様である。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護し、切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H₂O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-167をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは78/22-68/32であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、19.1 mg白色固体を得た。

実施例27:
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-168)の調製

実施例23と同様な合成方法で、Fmoc-ACPO-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護し、切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H₂O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-168をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は30 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-63/37であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、8.4 mg白色固体を得た。

実施例28：
Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-170)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-D-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3当量)を使用し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-170をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は20 mL/分であり、溶出液A/Bは71/29-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，5 um, 120 Åカラム(19×150 mm)。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、4.6 mg白色固体を得た。

実施例29：
Ac-D-Tyr-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-172)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-A6c-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-172をHPLCによって分離精製し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは67/33-57/43であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、SHIMADAZU C18 10 um, 120 Åカラム (2×21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12.2 mg白色固体を得た。

実施例30:
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-175)の調製

実施例23と同様な合成方法で、Fmoc-ACPO-OHの代わりに、Fmoc-A6c-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例23工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-175をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、16.4 mg白色固体を得た。

実施例31：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-178)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Thi-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-178をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは59/41-49/51であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.1 mg白色固体を得た。

実施例32：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-180)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-180をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは68/32-58/42であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、115.4 mg白色固体を得た。

実施例33：
Ac-(D-2Fua)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-181)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-S-Pip-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H₂O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-181をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは68/32-58/42であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.7 mg白色固体を得た。

実施例34：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-182)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-S-Pip-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-182をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは59/41-49/51であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.2 mg白色固体を得た。

実施例35：
Ac-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-183)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H₂O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-183をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは71/29-61/39であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、19.6 mg白色固体を得た。

実施例36：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaPro-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-184)の調製

工程1：0.4 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDCMに膨潤させ、当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (320 mg, 0.6 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)及びHOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg,1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 樹脂を得た。当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (180 mg, 0.3 mmol)、HATU (113 mg, 0.3 mmol)及びHOAt (27 mg, 0.2 mmol)の7 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA 樹脂を得た。Fmoc-Phe-Azap-Leu (150 mg, 0.24 mmol)、DIC (60 mg, 0.48 mmol)及びHOBt (67 mg, 0.48 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた後に、HATU (182 mg, 0.48 mmol)、HOAt (67 mg, 0.48 mmol)及びDIPEA (62 mg, 0.48 mmol)を添加し、室温でさらに40分間反応させ；樹脂をDMFで洗浄し、当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；NH2-Phe-Azap-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide樹脂を得た。同様なTrpの方式でThr(tBu)、Asn(Trt)、Hyp(tBu)及びD-Phe(2,4-DiCl)を順次に導入し、得られた樹脂をDMFで洗浄し、Ac₂O (184 mg, 1.8 mmol)及びDIPEA (460 mg, 3.6 mmol)を添加し、室温で30分間反応させ、Ac基を導入し、樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[D-Phe(2,4-diCl)]-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-Azap-Leu-Arg(Me,Pbf) Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

工程2：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは66/34-58/42であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、5.9 mg白色固体を得た。

実施例37：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-188)の調製

実施例24と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[ D-Phe(2,4-DiCl)]-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例24の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-188をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、11.2 mg白色固体を得た。

実施例38：
Ac-D-Tyr-Thi-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-191)の調製

実施例24と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Thi-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H₂O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-191をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは71/29-63/37であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、3.8 mg白色固体を得た。

実施例39：
Ac-D-Tyr-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-194)の調製

実施例24と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(S-Pip)-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H₂O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-194をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは76/24-68/32であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、6.5 mg白色固体を得た。

実施例40：
Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-195)の調製

実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-195をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは68/32-58/42であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12.6 mg白色固体を得た。

実施例41：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-196)の調製

実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-196をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは65/35-55/45であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、22.4 mg白色固体を得た。

実施例42：
Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-197)の調製

実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H₂O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-197をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは71/29-61/39であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、18.3 mg白色固体を得た。

実施例42’：
Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-azaPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-200)の調製

0.4 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDCMに膨潤させ、当該樹脂を12 mL
20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (320 mg, 0.6 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)及びHOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (180 mg, 0.3 mmol)、HATU (113 mg, 0.3 mmol)及びHOAt (27 mg, 0.2mmol)の7 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；当該樹脂を12 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

Trpと同様な方法で、Leu, A6c, Phe, Thr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。D-Phe(2,4-DiCl)-azaPro-Asn(Trt) (219 mg, 0.24 mmol)、HATU (91 mg, 0.48 mmol)及びHOAt (67 mg, 0.48 mmol)の7 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (62 mg, 0.48 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、NH2-D-Phe(2,4-DiCl)-azaPro-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu- Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。Ac₂O (61 mg, 0.6 mmol)及びDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で30分間反応させ、Ac基を導入し、樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[D-Phe(2,4-diCl)]-azaPro-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c- Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/PhSMe/EDT (84/6/6/4)溶液に添加し、当該混合物を40分間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/PhSMe/EDT (84/6/6/4) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは65/35-55/45であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10 μ, 110Åカラム(21.2mm×250mm)。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12 mg白色固体を得た。

実施例43：
Ac-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-201)の調製

実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させ；Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。切断液は、EDTを含まず、TFA/TIS/H₂O (94/3/3)溶液であり、他の操作が同様であった。粗品YA-201をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは68/32-58/42であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、11.6 mg白色固体を得た。

実施例 44:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2 (化合物YA-208)の調製

工程1：0.4 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (320 mg, 0.6mmol)、HBTU (227 mg, 0.6mmol)及びHOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、2番目のアミノ酸であるFmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (180 mg, 0.3 mmol)を添加し、HATU (113 mg, 0.3 mmol)、HOBt (27 mg, 0.2 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で2時間処理し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。Trp(Boc)と同様な導入方法でLeuを導入し、Fmoc-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、その後にFmoc-(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid (120 mg, 0.3 mmol)、HATU (113 mg, 0.3 mmol)、HOBt (27 mg, 0.2 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で2時間処理した。当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、他のアミノ酸[Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH]を導入してFmoc-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-2-(1-amino-2- phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)- Trp-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、その後に10 mL DMF、酢酸 (100 mg, 1.6 mmol)、DIC (76 mg, 0.6 mmol)を順に導入し、室温で60分間処理し、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

工程2：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (50 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは76/24-66/34であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10 μ, 110Åカラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、40 mg白色固体を得た。

実施例45：
Ac-[D-Phe(4-F)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-212)の調製

実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させ；Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-212をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは66/34-56/44であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.2 mg白色固体を得た。

実施例46：
Ac-[D-Phe(4-F)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-213)の調製

実施例24と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させ；Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-213をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは70/30-60/40であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18 10 um, 110 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、39.8 mg白色固体を得た。

実施例47：
Ac-[D-Phe(4-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-214)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(4-Cl)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-214をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは72/28-62/38であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18 10 um, 110 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、32.1 mg白色固体を得た。

実施例48：
Ac-[D-Phe(3-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-215)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(3-Cl)]-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-215をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは73/27-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18 10 um, 110Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、28.1 mg白色固体を得た。

実施例49：
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ind-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-221)の調製

実施例23と同様な合成方法で、Fmoc-ACPO-OHの代わりに、Fmoc-Idn-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-221をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは70/30-60/40であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18 10 um, 110 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、16.5 mg白色固体を得た。

実施例50：
Ac-D-Tyr-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-228)の調製

実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(S-Pip)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-228をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは74/26-64/36であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、32.2 mg白色固体を得た。

実施例51：
Ac-D-Tyr-Oic-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-230)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Oic-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-230をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-67/33であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.1 mg白色固体を得た。

実施例52：
Ac-D-Tic-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-236)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-D-Tic-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-236をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18，10 um, 120 Åカラム(19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、16.0 mg白色固体を得た。

実施例52-1:
Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp- NH2 (化合物YA-241)の調製

0.26 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂 (0.5 mmol/g) をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (205 mg, 0.39 mmol)、HBTU (148 mg, 0.39 mmol)、HOBt (53 mg, 0.39 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (100 mg, 0.78 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (100 mg, 0.15 mmol)、DIC (57 mg, 0.45 mmol)及びHOBt (60 mg, 0.45 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法でLeuを導入した。樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Thr(tBu)-azaPhe-Gly-OH (94 mg, 0.16 mmol)、HATU (61 mg, 0.16 mmol)及びHOAt (22 mg, 0.16 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (41 mg, 0.32 mmol)を添加し、室温で40分間処理し；当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Thr(tBu)-azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me, Pbf)- Trp(Boc)-MBHA樹脂を得た。Trpと同様な方法でAsn、S-Pip及びD-Phe(2,4-diCl)を導入し、樹脂をDMFで洗浄し、AcOH (47 mg, 0.78 mmol)、DIC (98 mg, 0.78 mmol)及びHOBt (108 mg, 0.78 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[D-Phe(2,4-diCl)]-(S-Pip)-Asn(Trt)-Thr(tBu)- azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは67/33-57/43であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10μ, 110Åカラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、45 mg白色固体を得た。

実施例52-2:
Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Phe(4-Pyrazol)- Trp-NH2(化合物YA-242)の調製

0.26 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂 (0.5 mmol/g) をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (205 mg, 0.39 mmol)、HBTU (148 mg, 0.39 mmol)、HOBt (53 mg, 0.39 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (100 mg, 0.78 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe(4-Pyrazol)-OH (54 mg, 0.12 mmol)、DIC (30 mg, 0.24 mmol)及びHOBt (33 mg, 0.24 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ；当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Phe(4-Pyrazol)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH (67 mg, 0.3 mmol)、DIC (76 mg, 0.6 mmol)及びHOBt (83 mg, 0.6 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ；当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Phe-azaGly-Leu-Phe(4-Pyrazol)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。Trpと同様な方法で、Thr(tBu)、Asn(Trt)、S-Pip及びD-Phe(2,4-diCl)を導入し、樹脂をDMFで洗浄し、AcOH (47 mg, 0.78 mmol)、DIC (98 mg, 0.78 mmol)及びHOBt(108 mg, 0.78 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[D-Phe(2,4-diCl)]-(S-Pip)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Phe(4-Pyrazol)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は45 mL/分であり、溶出液A/Bは50/50-43/57であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10μ, 110Åカラム(30mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、80 mg白色固体を得た。

実施例53：
Ac-D-Tyr-A6c-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-243)の調製

実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-A6c-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-243をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは67/33-57/43であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、30.7 mg白色固体を得た。

実施例53-1:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaNMeGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-247)の調製

0.26 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (205 mg, 0.39 mmol)、HBTU (148 mg, 0.39 mmol)、HOBt (53 mg, 0.39 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (100 mg, 0.78mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (100 mg, 0.15 mmol)、DIC (57 mg, 0.45 mmol)及びHOBt (60 mg, 0.45 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、Fmoc-Phe-azaNMeGly-Leu-OH (110 mg, 0.15 mmol)、DIC (57 mg, 0.45 mmol)及びHOBt (60 mg, 0.45 mmol)の15 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ；当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；樹脂をDMFで洗浄してNH2-Phe-azaNMeGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸[Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH]を導入して、NH_2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn (Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaNMeGly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。その後に10 mL DMF、酢酸 (25 mg, 0.4 mmol)、DIC (49 mg, 0.39 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaNMeGly-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは79/21-69/31であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10μ, 110Åカラム（21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、11.5 mg白色固体を得た。

実施例54：
Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-248)の調製

実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させ; Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(2,4-diCl)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-248をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは64/36-56/44であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18 10 um, 120 Åカラム (19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、25.2 mg白色固体を得た。

実施例55：
Ac-D-Tyr-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-251)の調製

実施例30と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-Pro(diF)-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-251をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは66/34-63/37であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston C18 10 um, 120 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、28.3 mg白色固体を得た。

実施例56：
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-260)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-A6c-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-260をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは60/40-56/44であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston C18 10 um, 120 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12.8 mg白色固体を得た。

実施例57：
Ac-(D-2Fua)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-271)の調製

実施例2と同様な合成方法で、Fmoc-Hyp(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-A6c-OH(3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。Fmoc-Tyr(tBu)-OHの代わりに、Fmoc-(D-2Fua)-OH (3当量)を使用して縮合し、HATU/HOAt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で3時間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例2工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-271をHPLCによって分離精製した。線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは72/28-62/38であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire C18 10um, 120 Åカラム (19×250mm). 生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、19.4 mg白色固体を得た。

実施例58：
Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-195)の調製

実施例 59:
Ac-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-150) の調製

工程1：0.26 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、実施例2の方法に従ってNH_2--D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)- Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-PEG4-CH₂CH₂-COOH (94 mg, 0.19 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (209 μL, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにPEG4を導入した。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、AcOH (47 mg, 0.78 mmol)、DIC (98 mg, 0.78 mmol)及びHOBt (108 mg, 0.78 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-PEG4-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

工程2：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H₂O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/H₂O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷メチルtert-ブチルエーテル (70 mL)、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25mL/分であり、溶出液A/Bは80/20-70/30であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire 10μ, 120Åカラム(19mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、12.0 mg白色固体を得た。

実施例 60:
Ac-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-151) の調製

実施例59と同様な合成方法で、Fmoc-PEG8-CH₂CH₂-COOHの代わりに、Fmoc-PEG8-CH₂CH₂-COOH(1.5当量)を使用して縮合し、HBTU/HOBt/DIPEAを縮合条件とし、DMFを溶剤とし、混合物を室温で40分間反応させた。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例59工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-151をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは80/20-70/30であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Boston C18 10 um, 120 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、34.5 mg白色固体を得た。

実施例 61:
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-156) の調製

工程1：0.26 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、実施例2に従って、NH₂-Gly-Gly-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-PEG8-CH₂CH₂-COOH (126 mg, 0.19 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (209 μL, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにPEG8を導入した。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Palm acid (61.5 mg, 0.24 mmol)、HBTU (227mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (209 μL, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Tic-Gly-Leu-Arg-Phe-MBHA樹脂を得た。樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-PEG4- D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

工程2：乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H₂O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/H₂O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷メチルtert-ブチルエーテル (70 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは47/53-37/63であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、20.4 mg白色固体を得た。

実施例 62:
Ac-Lys(Palm-PEG8)-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-157)の調製

工程1：0.26 g (0.5 mmol/g) 市販品であるRink Amide MBHA樹脂をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (205 mg, 0.39 mmol)、HBTU (148 mg, 0.39 mmol)、HOBt (53 mg, 0.39 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (100 mg, 0.78 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入し、Fmoc-Trp(Boc)-MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (100 mg, 0.15 mmol)、DIC (57 mg, 0.45 mmol)及びHOBt (60 mg, 0.45 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-MBHA樹脂を得た。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH (104 mg, 0.15 mmol)、DIC (57 mg, 0.45 mmol)及びHOBt (60 mg, 0.45 mmol)の15 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ；当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し；Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸(Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH)、Fmoc-Gly-OH, Fmoc-GLy-OH, Ac-Lys(Fmoc)-OH)を導入して、Ac-Lys-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp- MBHA樹脂を得た。その後にFmoc-PEG8-CH2CH2-COOH (172 mg, 0.26 mmol)、HBTU (148 mg, 0.39 mmol)、HOBt (53 mg, 0.39 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (100 mg, 0.78 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにPEG8を導入した。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Palm acid (103 mg, 0.4 mmol)、HBTU (227mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、Ac-Lys(Palm-PEG8)-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-MBHA樹脂を得た。

DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで樹脂を洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、400 mg 樹脂を得た。乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、その後2時間振とうし、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル(70 mL)を添加し、遠心分離して沈殿を得て、上層液を除去した。得られた沈殿をDMFで溶解し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10u, 110Åカラム（21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、31 mg白色固体を得た。

実施例 63:
Palm-PEG8-Gly-Gly-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2 (化合物YA-158) の調製

0.26 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、実施例1工程1の方法に従って、NH₂-D-Tyr(tBu)- Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-158をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは48/52-38/62であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、10.9 mg白色固体を得た。

実施例 65:
Palm-PEG8-Gly-Gly-D-3Fua-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-220) の調製

実施例43の方法に従って、NH₂-3Fua-Pro(diF)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe- A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-Gly-Gly-3Fua-Pro(diF)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-220をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは45/55-25/75であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、24.5 mg白色固体を得た。

実施例66:
Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-264)の調製

実施例30と同様な合成方法で、NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu) -Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe- A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-264をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25mL/分であり、溶出液A/Bは43/57-33/67であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、13.0 mg白色固体を得た。

実施例 67:
Palm-PEG8-D-3Fua-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-267) の調製

実施例43の方法に従って、NH₂-3Fua-Pro(diF)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe- A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-3Fua-Pro(diF)- Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-267をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは40/60-30/70であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、41.3 mg白色固体を得た。

実施例 68:
C18diacid-OEG-OEG-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-273) の調製

実施例2工程1の方法に従って、NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、OEG，OEG及びC18diacid(monotBu)をそれぞれ導入し、C18diacid(tBu)-OEG-OEG-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-273をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/B :58/42-42/52であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Utimate C8 10 um, 120 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、30.4 mg白色固体を得た。

実施例69:
Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-(S)-2-{(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (化合物YA-286)の調製

実施例44と同様な合成方法で、NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-(S)-2-{(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(S)-2-{(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-286をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/B : 53/47-43/57であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18 10 um, 110 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、2.1 mg白色固体を得た。

実施例70:
Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-287)の調製

実施例24と同様な合成方法で、NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu) -Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Aze-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Aze-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-287をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは47/53-37/63であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、2.4 mg白色固体を得た。

実施例71:
Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-288)の調製

実施例27と同様な合成方法で、NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu) -Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Gly，Gly，PEG8及びPalmをそれぞれ導入し、Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-288をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは45/55-35/65であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、13.4 mg白色固体を得た。

実施例 72:
Hexanoyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-294) の調製

実施例2工程1の方法に従って、NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Hexanoyl基をそれぞれ導入し、Hexanoyl-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-294をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは70/30-60/40であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18 10 um,110 Åカラム (21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、6.5 mg白色固体を得た。

実施例 73:
Nonanoyl-OEG-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-295) の調製

実施例2工程1の方法に従って、NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、OEG、Nonanoyl基をそれぞれ導入し、Nonanoyl-OEG-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-295をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは63/37-53/47であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Utimate C8 10 um, 120 Åカラム (21.2×250mm)を得た。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、5.5 mg白色固体を得た。

実施例 74:
Dodecanoyl-PEG4-PEG4-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-296) の調製

実施例2工程1の方法に従って、NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、PEG，PEG，Dodecanoyl基をそれぞれ導入し、Dodecanoyl-PEG4-PEG4-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-296をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは60/40-50/50であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、14.5 mg白色固体を得た。

実施例 75:
Palm-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-297) の調製

実施例2工程1の方法に従って、NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、Palm基をそれぞれ導入し、Palm-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-297をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは34/66-24/76であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini C18，10 um, 110 Åカラム(21.2×250 mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、40.0 mg白色固体を得た。

実施例 76:
Palm-PEG8-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-298) の調製

実施例2工程1の方法に従って、NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。実施例61工程1の方法に従って、PEG8、Palmitoyl基をそれぞれ導入し、Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を洗浄した後に乾燥した。目的ポリペプチドを実施例61工程2の方法で樹脂から切断して脱保護した。粗品YA-298をHPLCによって分離精製し、線形勾配溶出(10分間)を行い、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは46/54-36/64であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリル溶液を使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate C18，10 um, 120 Åカラム(20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、16.0
mg白色固体を得た。

実施例 78:

(化合物YA-296) の調製

工程1：0.1 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を2 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。実施例2工程1の方法に従って、NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂をDMFで洗浄し、4-(pyridin-2-yldisulfaneyl)butanoic acid (34 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (20 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (53 μL, 0.3 mmol)を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、4-(Pyridin-2-yldisulfaneyl)butanoyl-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)- Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂にNH₂-PEG5-SHの塩酸塩(33 mg, 0.1 mmol)の2..0 mL DMF溶液を添加し、室温で36時間処理し、樹脂を DMFで洗浄し、NH₂-PEG5- S-S-butanoyl-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、Dodecanoic acid (30 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (20 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (53 μL, 0.3 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、

を得た。

工程2：乾燥された樹脂を4 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液に氷メチルtert-ブチルエーテル (20 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで3分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (11分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは53/47-43/57であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate 10u, 120Åカラム(20mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、2.7 mg白色固体を得た。

実施例 79:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-2H-tetrazol-5-yl (化合物YA-250)の調製

1.1 g市販品である2-CTC樹脂(1.36 mmol/g)をDCM (10 mL)に膨潤させ、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (332 mg, 0.5 mmol)及びDIPEA (387 mg, 3 mmol)を添加し、室温で3時間処理し、その後にメタノール(1.5 mL)を添加し、1時間振とうし、反応しない樹脂をブロックした。濾過し、樹脂をDCMで洗浄した。得られたFmoc-Arg(Me,Pbf)-CTC樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、2番目のアミノ酸Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH (335 mg, 0.6 mmol)、HATU (456mg, 1.2 mmol)、HOBt (162 mg, 1.2 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA(310mg, 2.4 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-CTC樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Thr(^tBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(tBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH)を順次に導入し、Fmoc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-CTC樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、DIPEA (3096 mg, 24 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後に(Ac)₂O (816 mg,8 mmol)を添加し、室温で30分間処理し、当該操作を1回繰り返した。樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)- Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-CTC樹脂を得た。

乾燥された1346 mg樹脂を10 mLのHFIP/DCM (3/7) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過し、除去した。ろ液を濃縮し、完全に保護されているポリペプチドAc-D-Tyr(tBu)- Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-OH (63 mg, 0.037 mmol)を得た。粗品ペプチドをDCM (10 mL)に溶解し、その後にHATU (21 mg, 0.055 mmol)、DIPEA(14 mg, 0.11 mmol)及び(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-(2H-tetrazol-5-yl) ethanamine (化合物YA-250-d, 17 mg, 0.074 mmol)を添加し、室温で４時間撹拌した。反応液に水(5 mL)を添加し、水層をDCMで抽出し、有機相を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、完全に保護されているアミド(100 mg)を得、精製せずに次の反応に使用した。

得られたアミド粗品を10 mLのTFA/EDT/TIS/H₂O (92/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、溶液に氷ジエチルエーテル(100 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは69/31-64/36であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex 10 μm, 120Åカラム(21.2 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、化合物YA-250-A (1.8 mg) 白色固体及び化合物YA-250-B (0.4 mg)白色固体を得た。

実施例 80:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-254) の調製

313 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (158 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を添加し、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (99 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (21 mg, 0.15 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-OHを導入し、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、氷酢酸(36 mg, 0.6 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate 10 μm, 120 Å カラム (20×250mm)を使用した。生成物含有画分(分子量が同じである2つのピークにおける保持時間が遅いピーク)を収集し、冷凍乾燥して、5.0 mg白色固体を得た。

実施例 81:
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-255) の調製

313 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (158 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入し、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (99 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (21 mg, 0.15 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-DiFluorPro-OH, Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OHを導入し、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluorPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、氷酢酸(36 mg, 0.6 mmol)、HBTU (227 mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluorPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは64/36-54/46であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate 10 μm, 120 Å カラム (20×250mm)を使用した。生成物含有画分(分子量が同じである2つのピークにおける保持時間が遅いピーク)を収集し、冷凍乾燥して、3.8 mg白色固体を得た。

実施例 82:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NH-CO-NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-256)の調製

617 mg市販品であるRink Amide MBHA(0.324 mmol/g)樹脂をDMFに膨潤させ、当該樹脂を10
mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (316 mg, 0.6 mmol)、HATU (228mg, 0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。同様な方法で他のアミノ酸(Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH, Fmoc-Phe-ψ(NH-CO-NH)Gly-Leu-OH, Fmoc-Thr(^tBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(^tBu)-OH, Fmoc-D-Tyr (tBu)-OHを導入して、Fmoc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe- ψ(NH-CO-NH)Gly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、DIPEA (774 mg, 6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後に(Ac)₂O (204 mg, 2 mmol)を添加し、室温で30分間処理し、当該操作を1回繰り返した。樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ψ(NH-CO-NH)Gly-Leu- Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2)溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、4 mL TFA/TIS/EDT/H₂O (94/2/2/2) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (200 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-69/31であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Welch 10 μm, 110Åカラム (20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、32.8 mg白色固体を得た。

実施例 83:
Ac-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Pro-Gln-(beta-Ala)-(beta-Ala)-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-291) の調製

313 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (158 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入し、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (99 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (21 mg, 0.15 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Phe-azaG-Leu-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp (OtBu)-OH, Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-OH, Fmoc-beta-Ala-OH, Fmoc-beta-Ala-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Arg (Pbf)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, FMoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Gly-OHを導入し、Fmoc-Gly-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)- Arg(Pbf)-GlnTrt)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Gln(Trt)-(beta-Ala)-(beta-Ala)-[D-Tyr(OtBul)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、氷酢酸(36 mg, 0.6 mmol)、HBTU (227 mg,0.6 mmol)、HOBt (81 mg, 0.6 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg,1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-Gly-Arg(Pbf)- Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-GlnTrt)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Gln(Trt)-(beta-Ala)-(beta-Ala)-[D-Tyr(OtBul)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは86/14-76/24であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex 10 μm, 110 Å カラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、6.9 mg白色固体を得た。

実施例 84:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-302)の調製

0.4 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH( 0.53 g, 1 mmol)、HOBT (0.162 g, 1.2 mmol)及びDIC (0.486 mL, 1.2 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で55 分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで30分間処理してFmocを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH (0.199 g, 0.3 mmol)、DIC (0.055 mL, 0.36 mmol)及びHOBt (0.048 g, 0.36 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させた。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで30分間処理してFmocを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、Fmoc -Leu-OH (0.35 g, 1 mmol)、DIC (0.181 mL, 1.2 mmol)及びHOBt (0162 g, 1.2 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で95分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで30分間処理してFmocを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、NH₂-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、Fmoc-Thr(tBu)-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-OH (0.18 g, 0.3 mmol)、DIC (0.055 mL, 0.36 mmol)及びHOBt (0.048 g, 0.36 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ；当該樹脂を20 mL 20%ピペリジン/DMFで30分間処理してFmocを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、NH2-Thr(tBu)-[(S)-2- ((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、樹脂をDMFで洗浄し、NH_2-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)- Thr(tBu)-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]--Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。AcOH (0.115 ml, 2 mmol)、DIC (0.309 ml, 2 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、室温で25分間反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を6 mLのTFA/TIS/Phenol/H₂O (88/2/5/5) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/Phenol/H₂O (88/2/5/5) 溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にジエチルエーテル (80 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、上層液を除去し、固体をジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex Gemini 10 μm, 110Åカラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、43.5 mgトリフルオロ酢酸塩を得て、白色固体であった。

実施例 85:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-303) の調製

940 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (474 mg, 0.9 mmol)、HATU (342 mg, 0.9 mmol)、HOAt (122 mg, 0.9 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg, 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入して、Fmoc-Trp(Boc)- RinkAmide MBHA樹脂を得た。樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (298 mg, 0.45 mmol)、HATU (171 mg, 0.45 mmol)、HOAt (61 mg, 0.45 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-OH]を導入して、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、氷酢酸(108 mg, 1.8 mmol)、HBTU (671 mg, 1.8 mmol)、HOBt (243 mg, 1.8 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (465 mg, 3.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を20 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (220 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-72/28であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex 10 μm, 110 Å カラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、それぞれ白色固体20.2 mgを得て、保持時間が13.11minであった。

実施例 86:
Dodecanoyl-(NH-PEG5-CH₂CH₂S)-(4-thiol-butanoyl)-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu
-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-324) の調製

0.1 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を2 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (79 mg, 0.15 mmol)、HBTU (57 mg, 0.15 mmol)、HOBt (20 mg, 0.15 mmol)的2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を2 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (97.3 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (20 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を2 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe- azaGly-Leu-OH (56 mg, 0.1 mmol)、HATU (57mg, 0.15 mmol)、HOAt (20 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、 Fmoc-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(OtBu)、Asn(Trt)、Hyp(OtBu)、D-Tyr(OtBu)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)- Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を2 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、4-(pyridin-2-yldisulfaneyl)butanoic acid (34 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (20 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、4-(pyridin-2-yldisulfaneyl)butanoyl-NH-[D-Tyr(OtBu)]- Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、NH₂-PEG5-CH₂CH₂SHの塩酸塩（33 mg, 0.1 mmol）の2.0 mL DMF溶液を添加し、室温で36時間処理し、樹脂を DMFで洗浄し、NH₂-PEG5-CH₂CH₂S-(4-thiol-butanoyl)-NH-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp (OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、ラウリン酸 (30 mg, 0.15 mmol)、HATU (57 mg, 0.15 mmol)、HOAt (20 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (39 mg, 0.3 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Dodecanoyl-(NH-PEG5-CH₂CH₂S)- (4-thiol-butanoyl)-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を4 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (50 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (11分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは53/47-43/57であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Welch 10 μm, 120 Å カラム (20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、2.7 mg白色固体を得た。

実施例 87:
Dodecanoy-(NH-PEG5-CH₂CH₂S)-(maleimide-butanoyl-)-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu -Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-325) の調製

0.3 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20% ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (237 mg, 0.45 mmol)、HBTU (171 mg, 0.45 mmol)、HOBt (61 mg, 0.45 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20% ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (199 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaG- Leu-OH (168 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、 Fmoc-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(OtBu)、Asn(Trt)、Hyp(OtBu)、D-Tyr(OtBu)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)- Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20% ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、4-Maleimidobutyric acid (82 mg, 0.45 mmol)、HATU (171 mg, 0.45 mmol)、HOAt (61 mg, 0.45 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、4-Maleimide-butanoyl-NH-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)- Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、NH₂-PEG5-CH₂CH₂SHの塩酸塩(99 mg, 0.3 mmol)の5.0 mL DMF溶液を添加し、室温で16時間処理し、樹脂を DMFで洗浄し、NH₂-PEG5- CH₂CH₂S-(4-maleimide-butanoyl)-NH-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。得られた樹脂に、Dodecanoic acid (90 mg, 0.45 mmol)、HATU (171 mg, 0.45 mmol)、HOAt (61 mg, 0.45 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Dodecanoyl-(NH-PEG5-CH₂CH₂S)-(4-maleimide-butanoyl)- [D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (120 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (11分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは58/42-48/52であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate 10 μm, 120 Åカラム(20 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、11.6 mg白色固体を得た。

実施例 88:
Dodecanoyl-NH-PEG5-1,2,3-Triazole-cyclic-butanoyl-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-326) の調製

0.3 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20% ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (237 mg, 0.45 mmol)、HBTU (171 mg, 0.45 mmol)、HOBt (61 mg, 0.45 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20% ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (199 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe- azaG-Leu-OH (168 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、 Fmoc-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(OtBu)、Asn(Trt)、Hyp(OtBu)、D-Tyr(OtBu)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp (OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20% ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Dodecanoyl-NH-PEG5-1,2,3- Triazole-cyclic-butanoyl acid (126 mg, 0.22 mmol)、HATU (171 mg, 0.45 mmol)、HOAt (61 mg, 0.45 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Dodecanoyl-NH-PEG5-1,2,3-Triazole-cyclic-butanoyl-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル(120 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(11分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは59/41-49/51であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Xtimate 10 μm, 120 Å カラム (20×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、15.5 mg白色固体を得た。

実施例 89:
Ac-(D-Phe(2,4-DiCl))-HoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-332) の調製

0.2 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (158 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (27 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (80 mg, 0.12 mmol)、DIC(19 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-OH (87 mg, 0.15 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (27 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(tBu)、Asn(Trt)、HoPro, D-Phe(2,4-DiCl)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-HoPro-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、AcOH (18 mg, 0.3 mmol)、DIC (38 mg, 0.3 mmol)及びHOBt (41 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[D-Phe(2,4-DiCl)]- HoPro-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を4 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル(50 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは63/37-53/47であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Utimate 10 μm, 120 Å カラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、9.0 mg白色固体を得た。

実施例 90:
Ac-[3-(2-furyl)-D-Ala]-HoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-333) の調製

0.2 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (158 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (27 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (80 mg, 0.12 mmol)、DIC(19 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-OH (87 mg, 0.15 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (27 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(OtBu)、Asn(Trt)、HoPro, 3-(2-furyl)-D-alanineなどのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-[3-(2-furyl)-D-Ala]-HoPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)- Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、AcOH (18 mg, 0.3 mmol)、DIC (38 mg, 0.3 mmol)及びHOBt (41 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[3-(2-furyl)-D-Ala]-HoPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を4 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (50 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは69/31-59/41であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Ultimate C8, 10 μm, 120 Åカラム(21.2 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、5.9 mg白色固体を得た。

実施例 91:
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluoroPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-334) の調製

0.2 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (158 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (27 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (80 mg, 0.12 mmol)、DIC(19 mg, 0.15 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、得到Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-OH (87 mg, 0.15 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (27 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (78 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Thr(OtBu)、Asn(Trt)、DiFluoroPro, D-Phe(2,4-DiCl)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-(D-Phe(2,4-DiCl))-DiFluoroPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)- Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を3 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、AcOH (18 mg, 0.3 mmol)、DIC (38 mg, 0.3 mmol)及びHOBt (41 mg, 0.3 mmol)の2.5 mL DMF溶液を添加し、室温で一晩反応させ、Ac基を導入した。樹脂をDMF、DCM、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にAc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluoroPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を4 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (50 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは64/36-54/46であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Welche C8, 10 μm, 120 Åカラム(20.0 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、16.1 mg白色固体を得た。

実施例 92:
Dodecanoyl-(NH-PEG5-)-(1,2,3-Triazole-cyclic-butanoyl)-(D-Tyr)-Hyp-Asn- Thr-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-348) の調製

3.13 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を30 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (1.58 g, 3.0 mmol)、HATU (1.14 g, 3.0 mmol)、HOAt (410 mg, 3 .0 mmol)の30 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (774 mg, 6.0mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入し、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を30 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (1.99
g, 3.0 mmol)、HATU (1.14 g, 3.0 mmol)、HOAt (410 mg, 3.0 mmol)の30 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (774 mg, 6.0 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH]を導入し、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を30 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、Dodecanoyl-(NH-PEG5-)- (1,2,3-Triazole cyclic-butanoyl-OH (688 mg, 1.2 mmol)、HATU (456 mg, 1.2 mmol)、HOAt (163 mg, 1.2 mmol)の30 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (310 mg, 2.4 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Dodecanoyl-(NH-PEG5-)-(1,2,3-Triazolecyclic-butanoyl-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を40 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、5 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (450 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは62/38-52/48であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire 10 u, 110 Å カラム (19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、120 mg白色固体を得た。

実施例 93:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-350) の調製

625 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (316 mg, 0.6 mmol)、HATU (228 mg, 0.6 mmol)、HOAt (82 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入し、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (199 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Alg-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn (Trt)-OH,Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OHを導入して、Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-Alg-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、氷酢酸(72 mg, 1.2 mmol)、HBTU (454 mg, 1.2 mmol)、HOBt (162 mg, 1.2 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (310 mg, 2.4 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは75/25-65/35であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Sunfire 10 μm, 110 Å カラム (19×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、32.7 mg白色固体を得た。

実施例 94:
Palm-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-360) の調製

625 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.32 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (316 mg, 0.6 mmol)、HATU (228 mg, 0.6 mmol)、HOAt (82 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、これにTrp(Boc)を導入し、Fmoc-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (199 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (41 mg, 0.3 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (77 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Alg-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH, PEG8を導入して、Fmoc-PEG8-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-Alg-Gly- Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。樹脂をDMFで洗浄し、ヘキサデカン酸(154 mg, 0.6 mmol)、HBTU (228 mg, 0.6 mmol)、HOBt (82 mg, 0.6 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Palm-PEG8-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/H₂O (92/4/4)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは50/50-40/60であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex 10 μm, 110 Å カラム (21.2×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、28.5 mg白色固体を得た。

実施例 95:
Hexadecyl-1,2,3-Triazole-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-367) の調製

1.0 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.31 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (474 mg, 0.9 mmol)、HATU (342 mg, 0.9 mmol)、HOAt (113 mg, 0.9 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (232 mg, 1.8 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (239 mg, 0.36 mmol)、DIC (57 mg, 0.45 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe- azaG-Leu-OH (251 mg, 0.45 mmol)、HATU (171 mg, 0.45 mmol)、HOAt (57 mg, 0.45 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (116 mg, 0.9 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で他のアミノ酸Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr (OtBu)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Gly-OHなどのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-Gly-Gly- [D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を10 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Hexadecyl-1,2,3-Triazole-PEG8-OH (300 mg，0.418 mmol)、HATU(159 mg, 0.418 mmol)、HOAt (53 mg, 0.418 mmol)の10 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (108 mg, 0.836 mmol)を添加し、室温で60分間処理した。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順次に洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にHexadecyl-1,2,3-Triazole-PEG8-Gly-Gly-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

上記乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは41/59-32/68であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex C18 カラム(21.2 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、70.2 mg白色固体

実施例 96:
Hexadecyl-S-maleimide-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (化合物YA-368) の調製

650 mg市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.31 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (316 mg, 0.6 mmol)、HATU (228 mg, 0.6 mmol)、HOAt (76 mg, 0.6 mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (155 mg, 1.2 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (159 mg, 0.24 mmol)、DIC (38 mg, 0.3 mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、室温で16時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe- azaGly-Leu-OH (167 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.3 mmol)、HOAt (38 mg, 0.3 mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (75 mg, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Fmoc-Thr(OtBu)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hyp(OtBu)-OH, Fmoc-D-Tyr (OtBu)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Gly-OHなどのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-Gly-Gly- [D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Mal-PEG8-acid（125 mg，0.24 mmol），HATU (91 mg, 0.24 mmol)、HOAt (30 mg, 0.24mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (62 mg, 0.48 mmol)を添加し、室温で60分間処理した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、DMF（6 ml)、DIPEA (62 mg, 0.48 mmol)及びHexadecane-1-thiol (124 mg. 0.48 mmol)を順次に添加し、室温で3時間処理した。樹脂をDMF、メタノール、メチルtert-ブチルエーテルで順次に洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、最終にHexadecyl-S-maleimide-PEG8-Gly-Gly-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

上記乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、1 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル (110 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/Bは30/70-10/90であり、溶出液Aは0.05%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bは0.05%TFAのアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Phenomenex C18 カラム(21.2 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、22.1 mg白色固体を得た。

実施例 97:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-(α-Me-Leu)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-370) の調製

0.4 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.432mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を6 mL
20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (273 mg, 0.52mmol)、HBTU (198 mg, 0.52mmol)、HOBt (71 mg, 0.52mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (185μL, 1.04mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (345 mg, 0.52mmol)、HATU (198mg, 0.52mmol)、HOAt (71 mg, 0.52mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA(185μL, 1.04mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Leu-OH (184mg, 0.52mmol)、HATU (198mg, 0.52mmol)、HOAt (71 mg, 0.52mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (185μL, 1.04mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)- Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、α-Me-Leu, Phe, Thr(tBu)、Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-(D-Tyr(tBu))- Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(α-Me-Leu)-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink-Amide MBHA樹脂を得た。樹脂を6 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、樹脂をDMFで洗浄し、酢酸無水物(49 μL, 0.52 mmol)、DIPEA (185μL,1.04 mmol)の6 mL DMF溶液を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Ac-(D-Tyr(tBu))-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(α-Me-Leu)-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥した。

乾燥された樹脂を15 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、3 mLのTFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル(150 mL)を添加し、得られた混合物を4000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥し、沈殿 160 mgを得た。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は25 mL/分であり、溶出液A/B : 71/29-61/39 であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、XBridge Peptide BEH C18 10 μm, 120Åカラム(19mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、77.0 mg白色固体を得た。

実施例 98:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-387) の調製

0.5 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH (316 mg, 0.60 mmol)、HBTU (230 mg, 0.60 mmol)、HOBt (81 mg, 0.60 mmol)の8 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (160 μL, 0.9 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH (130 mg, 0.30 mmol)、HATU (230 mg, 0.60 mmol)、HOAt (81 mg, 0.60 mmol)の8 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (107 μL, 0.60 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH (200 mg, 0.3 mmol)、HATU (114 mg, 0.30 mmol)、HOAt (41 mg, 0.30mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (106 μL, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaGly-Leu- Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、A6c, Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-(D-Tyr(tBu))- Hyp(tBu)-Asn(Trt)-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、酢酸無水物(30 mg, 0.60 mmol)、HATU (230 mg, 0.60 mmol)、HOAt (81 mg, 0.60 mmol)の8 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (107 μL, 0.6 mmol)を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-NH-(D-Tyr(tBu))-Hyp(tBu)- Asn(Trt)-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H₂O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/H₂O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル(100 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し (10分間)、流速は20 mL/分であり、溶出液A/Bは70/30-65/35であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Welch XB-C18 10 μmカラム(21.2 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、46.00 mg白色固体を得た。

実施例 99:
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Aze-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-388) の調製

0.5 g市販品であるRink Amide MBHA樹脂(0.5 mmol/g)をDMFに膨潤させ、当該樹脂を5 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返した。得られた樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-OH(316 mg, 0.60 mmol)、HBTU(230 mg, 0.60 mmol)、HOBt (81 mg, 0.60 mmol)の8 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA(160 μL, 0.9 mmol)を添加し、室温で40分間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)-OH(130 mg, 0.30 mmol)、HATU(230 mg, 0.60 mmol)、HOAt (81 mg, 0.60 mmol)の8 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (107 μL, 0.60 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Arg(Me, Pbf)- Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を8 mL 20%ピペリジン/DMFで20分間処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH(200 mg, 0.3 mmol)、HATU(114 mg, 0.30 mmol)、HOAt(41 mg, 0.30 mmol)の5 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (106 μL, 0.6 mmol)を添加し、室温で1時間処理し、樹脂をDMFで洗浄し、Fmoc-Phe-azaGly-Leu- Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。同様な方法で、Aze, Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)などのアミノ酸を順次に導入し、Fmoc-(D-Tyr(tBu))- Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Aze-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。当該樹脂を20%ピペリジン/DMFで処理してFmocを除去し、当該操作を2回繰り返し、樹脂をDMFで洗浄し、酢酸(30 mg, 0.60 mmol)、HATU
(230 mg, 0.60 mmol)、HOAt (81 mg, 0.60mmol)の8 mL DMF溶液を添加し、その後にDIPEA (107 μL, 0.6 mmol)を添加し、室温で2時間処理し、樹脂をDMF、DCM、メタノール及びメチルtert-ブチルエーテルで洗浄し、その後に減圧下で乾燥し、Ac-NH-(D-Tyr(tBu))-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Aze-Phe-azaGly- Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂を得た。

乾燥された樹脂を10 mLのTFA/TIS/H₂O (95/2.5/2.5) 溶液に添加し、当該混合物を2時間撹拌し、樹脂を濾過、除去し、2 mLのTFA/TIS/H₂O (95/2.5/2.5)溶液で樹脂を洗浄した。ろ液を合わせて、ろ液にメチルtert-ブチルエーテル(100 mL)を添加し、得られた混合物を3000rpmで１分間遠心分離し、固体を氷ジエチルエーテルで2回洗浄し、減圧下で乾燥した。得られた沈殿をDMFで溶解し、その後に線形濃度勾配で溶出し(10分間)、流速は20 mL/分であり、溶出液A/Bは74/26-64/36であり、溶出液Aは0.1%TFAの水溶液を使用し、溶出液Bはアセトニトリルを使用し、分取型HPLCにおいて、Welch XB-C18 10 μmカラム(21.2 mm×250mm)を使用した。生成物含有画分を収集し、冷凍乾燥して、7.00 mg白色固体を得た。

上記実施例で得られたポリペプチド、及び上記実施例を参照して得られたポリペプチドは、下記の表2に示す。表2には、さらに各ポリペプチドの純度分析条件、保持時間、特性データ及び効果データ（効果実施例1の方法によって測定される）が記載されている。

上記表2のHPLC純度分析条件は、具体的に以下の通りである。
条件 A: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトグラフィーカラム: Eclipse XDB-C18, 4.6*150 mm, 5 um
オーブン温度: 40°C
条件 B: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトグラフィーカラム: AGLIENT ZORBAX Eclipse XDB, C18, 4.6*150 mm, 5 um
温度: 40 ℃
条件 C: 溶出液A/B =95/5-35/65移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 5-65%B with 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトグラフィーカラム: SunFire C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 D: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトグラフィーカラム: Eclipse XDB-C18, 4.6*150 mm, 5 um
条件 E: 溶出液A/B =85/15-25/75
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 15%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 15-75%B with 20min
流速: 1.0 ml/min
クロマトグラフィーカラム: SunFire C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 F: 溶出液A/B =95/5-35/65
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 5-65%B within 20 min
流速: 1.2 ml/min
クロマトグラフィーカラム: SunFire C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
条件 G: 溶出液A/B =80/20-20/80
移動相: A: 水(0.01%TFA)、B: ACN(0.01%TFA)
移動相比例: 20%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 20-80%B with 20min
流速: 1.0 ml/min
クロマトグラフィーカラム: SunFire C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
温度: 40 ℃
条件 H: 溶出液A/B =50/50-0/100
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 50%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 50-100% B within 20 min
流速: 1.0mL/min
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
カラム温度: 40°C
条件 I: 溶出液A/B = 80/20-5/95
移動相: A: 水(0.01% TFA)、B: ACN(0.01% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-2 min, 線形勾配溶出 20-95% B within 25 min
流速: 1.0 mL/min
クロマトグラフィーカラム: SunFire C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
カラム温度: 40°C
条件 J: 溶出液A/B = 95/5-35/65
移動相: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 5%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 5-65% B within 20 min
流速: 1.0 mL/min
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
カラム温度: 40°C
条件 K: 溶出液A/B =50/50-0/100
移動相: A: 水(0.01% TFA)、B: ACN(0.01% TFA)
移動相比例: 50%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 50-100% B within 20 min
流速: 1.0 ml/min
クロマトグラフィーカラム: SunFire C18, 4.6*150 mm, 3.5 umカラム温度: 40°C
条件 L: 溶出液A/B =80/20-5/95
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-2 min, 線形勾配溶出 20-95% B within 25min
流速: 1.0 ml/min
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH, 4.6*150 mm, 3.5 um
カラム温度: 40°C
条件 M: 溶出液A/B =80/20-20/80
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 20%B within 0-1 min, 線形勾配溶出 20-80% B within 20min
流速: 1.0 mL/min
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
カラム温度: 40°C
条件 N: 溶出液A/B =70/30-0/100
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 30%B within 0-3 min, 線形勾配溶出 30-100%B within 20 min
流速: 1.0 mL/min
カラム温度: 40°C
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
条件 O: 溶出液A/B =65/35-0/100
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
移動相比例: 35%B within 0-1 min, 線形勾配溶出 35-100%B within 20 min
流速: 1.0 mL/min
カラム温度: 40°C
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
条件 P: 溶出液A/B =65/25-45/55
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
線形勾配溶出 25-45%B within 30 min
流速: 1.0 mL/min
カラム温度: 40°C
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um
条件 Q: 溶出液A/B =82/18-52/48
移動相: A: 水(0.05% TFA)、B: ACN(0.05% TFA)
線形勾配溶出 25-45%B within 30 min
流速: 1.0 mL/min
カラム温度: 40°C
クロマトグラフィーカラム: XBridge Peptide BEH C18, 4.6*150 mm, 3.5 um

效果実施例1 kiss1受容体(GPR54)アゴニストのKiss1受容体(GPR54)結合活性の測定

上記実施例における各化合物とkiss1受容体(GPR54)との結合活性の測定は、蛍光エネルギー共鳴移動(FRET)の検出技術を使用し、ポリペプチド及びペプチド類似体のEC₅₀値を検出した。本実験で使用される細胞は、ヒトkiss1受容体(GPR54)を発現するNFAT-bla CHO-K1細胞(k1720，invitrogen，Thermo Fisher)であった。具体的な操作は以下の通りである。

第１日：プレートへの細胞接種

１．顕微鏡（CKX41、OLYMPUS）、対物レンズ×4倍、接眼レンズ×10倍で観察した。細胞が良好な状態であることを確認した。

２．細胞を消化し、3 mLの0.05％パンクレアチンを培養皿に加え、細胞を37℃、5％CO₂インキュベーターに入れて2分間培養した（Thermo Fisher）。細胞が顕微鏡下で丸くなった後、7 mlの培地を加えた。培地の成分はDMEM90%，Dialyzed FBS10%，NEAA0.1mM，HEPES25mM，Penicillin 100U/ml，Streptomycin 100μg/ml，pH7.3であった。ピペッティングを行い、15 mLの遠心分離チューブに移した（430790、Corning）。1000 rpmで5分間（5810R、Eppendorf）遠心分離し、上清を廃棄した。

３．7mLの培地(DMEM+0.1%BSA)を加え、単一細胞懸濁液にピペッティングして、Bio-RADカウンターでカウントし、細胞を所要な密度（312500細胞/ ml）に調整した。

４．384ウェルプレートに接種し、ウェルあたり32μLで細胞数を10000細胞/ウェルに制御し、ブランクコントロールに培地32μLを加えた。

第２日：投与及びデータ分析

１．1000×化合物プレートの配置

1）試験化合物をDMSOで50 mM作業溶液に調製した。

2）U字型96ウェルプレート（3797、CorningS）のA-H行の第２列に試験化合物の作業溶液40μlを加え、第3-11列に60μlのDMSOを加えた。マルチチャンネルピペットを使用して20μlの化合物溶液を第２列から第3列まで吸引し、ピペッティングして均一に混合した。マルチチャンネルピペットを使用して20μlの化合物溶液を第３列から第４列まで吸引し、ピペッティングして均一に混合した。化合物を連続して4倍希釈し、合計10の濃度とした。96ウェルプレートの第1列と第12列には、40μlのDMSOを補充した。

２．中間プレートの配置

1）U字型96ウェルプレートを取り、199μLの培地（DMEM + 0.1％BSA）を各ウェルに加え、1000×化合物プレートから1μlの希釈化合物（またはDMSO）を吸引し、対応する96ウェルプレートの対応位置に加え、ピペッティングして均一に混合した。

2）自作の陽性化合物及び試験化合物の追加。インキュベーターから細胞培養プレートを取り外し、顕微鏡で細胞の状態が良好であることを観察し、中間プレートにおける希釈後の化合物又はDMSOを吸引して、ウェルあたり8μlで細胞に加えた。

3）細胞を37℃、5％CO₂インキュベーターに入れて4時間培養した。

３．受容体と結合する試験薬物の基質への添加

1）1μmol/ L濃度のCCF-4AM溶液及び緩衝液solution B、C、Dを室温に平衡化した。LiveBLAzer^TM-FRET B/G Loading kit（K1095，Thermo Fisher）キットにはCCF-4AMが含まれ、かつsolutionB、solutionC，solutionDは、同じくinvitrogen（K1157，Thermo Fisher）から購入された。

2）6×loading溶液の準備：CCF-4AMが溶解されたsolution Aの6μl、solution Bの60μl、solution Cの904μl、solution Dの30μlをEPチューブに吸引し、ピペッティングして振とうし、均一に混合した。

3）上記溶液の8μlをマルチチャンネルピペットで吸引し、96ウェルプレートに加え、室温で2時間培養した。

4）PerkinElmer検出器を使用して各ウェルの発光シグナルを検出した。FIモード、λex=409 nm，λem1=460 nm，λem2=530 nm。

４．GraphPad Prism 5（GraphPad Software.Inc）によるデータ処理

有効性%=(Signal-Min)/(Max-Min)×100%。Max：高濃度の陽性化合物とkiss1受容体との結合の最大値である。Min：添加された0.1％DMSOが受容体にまったく結合しない最小値である。Signal：化合物の対応濃度でのシグナル値である。化合物濃度と対応する有効性を使用して、パラメータ曲線フィッティングを行い、対応する化合物のEC₅₀を取得し、表３に示す。

表3に示された化合物の一部はTAK448よりも優れたEC₅₀を有し、強い活性を示し、本発明の化合物がin vitro生化学実験のレベルでkiss1受容体（GPR54）に効果的に結合できることを表明した。よって、本発明の化合物は腫瘍の有効な治療薬物となり得る。

效果実施例2 化合物の一部のプラズマ安定性に関する実験データ

1．50 mMリン酸塩緩衝液の調製

5.750 g Na₂HPO₄, 1.141 g NaH₂PO₄及び4.095 g NaCl（Shanghai Titan）を秤量し、1000mLの超純水に溶解し、pHを7.4に調整して、70 mM NaClを含む50 mMリン酸塩緩衝液を得た。調製されたリン酸緩衝液は、冷蔵庫で4℃で保存され、有効期限が１週間である。

2．化合物原液の調製

1）5 mg / mL試験化合物：5 mgの化合物を秤量し、1 mLのDMSOに溶解した。

2）20 mM対照品：2.728 mgのノルフォカインを0.5 mLのDMSOに溶解した。3.878 mgのベンフロレックスをDMSO（Amresco）0.5 mLに溶解した。

3．実験用プラズマの準備

-80℃の冷蔵庫から冷凍プラズマ（ヒト：上海睿智化学；ラット、マウス：上海西普爾-必凱；犬、猿：蘇州西山中科）を取り出し、すぐに37 ℃の水浴に入れ、軽く振って融解させ、その後に解凍後のプラズマを遠心分離管に注ぎ、3000 rpmで８分間遠心分離し、実験のために上清を採取した。pHメーター（METTLER TOLEDO）を使用してプラズマのpHを検出し、pH 7.4～8のプラズマのみが実験に使用された。後で使用するためにプラズマを氷浴上に置いた。

4．投与溶液の調製

1）125 μｇμｇ／ｍL試験化合物溶液：5 mg / mL試験化合物（ステップ2を参照）の5 μLを195 μL DMSOに加えた。500 μM対照品溶液：20 mMの対照品原液（ステップ2を参照）を195 μL DMSOに加えた。

2）0.5％BSAリン酸塩緩衝液：0.05 gのBSAを10 mLのリン酸塩緩衝液に加えた（ステップ１を参照）。

3）5 μｇ／ｍL試験化合物の投与溶液：125 μｇ／ｍLの試験化合物溶液40 μLを0.5％BSAリン酸塩緩衝液960 μLに加え、振とうして均一に混合し、37℃の水浴で5分間、投与溶液を予熱した。

20 μM対照品の投与溶液：500μMの対照品の投与溶液40μLを0.5％BSAリン酸塩緩衝液960μLに加え、振とうして均一に混合し、37℃の水浴で5分間投与溶液を予熱した。

5. 5 μｇ／ｍL試験化合物10 μL及び20 μMの対照品溶液を、異なる時点（0分、1時間、2時間、4時間）に設定された96ウェルプレートのウェルに加え、複製サンプルの数は３であった。

6. 5％FAを含む500 μLのACN（IS）を、0分時点に設定されたウェルに加え、その後に90μLのプラズマを加え、均一に混合した後に、シーリングフィルムを貼り付けて、4℃で放置した（複製サンプルの数は３である）。

7. 1時間、2時間、及び4時間の時点に設定されたウェルに90μLのプラズマを加え、複製サンプルの数を３とし、計時を開始した（最終反応濃度：試験化合物の場合は500ng/mL、対照品の場合は2 μMである）。

8. その後に、タイマーが1時間、2時間、4時間を示した際に、それぞれ5％FAを含むACN (IS)溶液500μLを対応する時点のウェルに加えて反応を停止させ、均一に混合した後に、シーリングフィルムを貼り付けて、4℃で放置した。

9. 96ウェルプレートにおける異なる時点のサンプルの全て（0分、1時間、2時間、及び4時間）をシェーカー（MTS 2/4, IKA）に置き、600 rpm /分で10分間振とうし、その後に遠心分離機（Multifuge×3R，Thermo Fisher）を使用し、5594×gで15分間遠心分離した。

10. 遠心分離したサンプルから150μLの上清を取り、LC-MS / MSに送って分析を行った（通常のポリペプチドLC-MS/MS分析方法）。対応する化合物の半減期は、計算により得られ、表4に示す。

以上、本発明の具体的な実施形態について説明したが、当業者はこれらが単なる例に過ぎず、本発明の原理及び本質から逸脱することなくこれらの実施形態に様々な変更又は修正を加えることができることを理解すべきである。よって、本願の保護範囲は、添付されている特許請求の範囲に決定される。

（付記）
本開示は以下の態様を含む。
＜１＞
式１で表されるペプチド類化合物、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。

[式中、Capは

であり；
R^aはCH₃-、qは0～18であり；或いは、R^aはHOOC-、qは1～18であり；
mは0～2であり；
PEGは独立して

であり；Xは独立して-NHR^b又は-OHであり、R^bは独立して水素又はC_1-3アルキルであり；kは独立して2～24であり；X XX0は独立して

であり；
nは0～3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnが同時に0ではなく；
PEG’は

であり；R^cはC₁₄-C₁₈直鎖アルキルであり、X’は「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1～3個である5員又は6員のヘテロアリール」又は

であり、k’は5～9であり；
n’は0～3であり；
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
AA1はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び

であり；n1は0～2であり、全てのR¹は独立してC₁～C₄アルキル、C₁～C₄アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；
XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり；
AA5は2Fua、Thr又はSerであり；
AA6はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、

であり；n6は0～5であり、全てのR⁶は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル、C₁～C₄アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala
、

であり；
AA6が

である場合、「AA6-AA7」はAA6のカルボキシルとAA7のアミノとが結合して形成された

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており；
或いは、AA6とAA7とが一緒になって

を形成し；
「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換されて形成された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
AA9はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、

であり；
AA10はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、

であり；n10は0～5であり、全てのR¹⁰は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH₂、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである。]
＜２＞
R^aがCH₃-である場合、前記qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、R^aがHOOC-である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記mは0、1又は2であり；
及び／又は、前記R^bにおけるC_1-3アルキルはメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピルであり；
及び／又は、前記kは独立して2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記nは0、1、2又は3であり；
及び／又は、mが0、nが0である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記R^cにおけるC₁₄-C₁₈直鎖アルキルはC₁₆直鎖アルキルであり；
及び／又は、前記X’における「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、
ヘテロ原子の数が1～3個である5員又は6員のヘテロアリール」は「ヘテロ原子がNであり
、ヘテロ原子の数が1～3個である5員又は6員のヘテロアリール」であり；
及び／又は、前記k’は5～7であり；
及び／又は、前記n’は0、1、2又は3であり；
及び／又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA1において、前記C_1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n1は0、1又は2であり；
及び／又は、前記R¹において、前記C₁～C₄アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R¹において、前記C₁～C₄アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシであり；
及び／又は、前記R¹において、前記ハロゲンはフッ素、塩素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR¹は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記

は

であり；
及び／又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA6において、前記C_1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n6は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、前記R¹はハロゲン化C₁～C₄アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R¹がハロゲン化C₁～C₄アルキルである場合、前記「C₁～C₄アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R⁶はC₁～C₄アルキルである場合、前記C₁～C₄アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R⁶において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR⁶は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記

は

であり；
及び／又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA7において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA7において、前記C_1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA9において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA9において、前記C_1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA10において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA10において、前記C_1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n10は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、前記R¹⁰はハロゲン化C₁～C₄アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R¹⁰はハロゲン化C₁～C₄アルキルである場合、前記「C₁～C₄アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R¹⁰において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR¹⁰は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記

は

である、
ことを特徴とする＜１＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜３＞
R^aがCH₃-である場合、前記qは0～14であり；
及び／又は、R^aがHOOC-である場合、前記qは1～16であり；
及び／又は、前記kは独立して2～12であり；
及び／又は、mが0、nが0である場合、前記qは4～14であり；
及び／又は、前記X’における「ヘテロ原子がN、O及びSのうちの1種又は複数種であり、ヘテロ原子の数が1～3個である5員又は6員のヘテロアリール」は

であり；
及び／又は、前記n’は2であり；
及び／又は、n1が1である場合、R¹はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、n1が2である場合、R¹はアミノ酸側鎖のオルト位及びパラ位に位置しており；
及び／又は、n6が1である場合、R⁶はアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており、前記n6は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、n10が1である場合、R¹⁰はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置している、
ことを特徴とする＜２＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜４＞
R^aがCH₃-である場合、前記qは4～14であり；
及び／又は、前記kは独立して2～8であり；
及び／又は、前記

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、

であり；
及び／又は、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；
及び／又は、前記PEG’は

であり；
及び／又は、n’が2又は3である場合、少なくとも2つのAA0’はGlyであり；
及び／又は、前記

はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl)であり；
及び／又は、前記

はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF₃)であり；
及び／又は、前記

はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF₃)である、
ことを特徴とする＜3＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互
変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜５＞
RaはCH3-、qは0～16であり；
及び／又は、R^aはHOOC-、qは2～18であり；
及び／又は、kは独立して2～8であり；
及び／又は、AA1はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び

であり；n1は0～2であり、全てのR¹は独立してメチル、メトキシ、C₄アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；
及び／又は、XX3はTrp又は化学結合であり；
及び／又は、AA5はThr又はSerであり；
及び／又は、AA6はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び、

であり；n6は0、1又は2であり、全てのR⁶は独立してC₁～C₄アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

であり；
及び／又は、AA6が

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端がAA6に結合しており；
及び／又は、AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
及び／又は、AA9はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及び

であり；
及び／又は、AA10はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、

であり；n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、Pは-NH₂である、
ことを特徴とする＜１＞～＜４＞のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜６＞
R^aはCH₃-、qは0～14であり；
及び／又は、R^aはHOOC-、qは14～18であり；
及び／又は、kは独立して4～8であり；
及び／又は、AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、

のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0～2であり、全てのR¹は独立してメチル、メトキシ、C₄アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり；
及び／又は、AA6は

であり；n6は0、1又は2であり、全てのR⁶は独立してC₁～C₄アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
及び／又は、AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
及び／又は、AA6は

含有基を指し；
及び／又は、AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
及び／又は、AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
及び／又は、AA10はTrp又は

であり；n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子である、
ことを特徴とする＜５＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜７＞
AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)又はPhe(4-I)であり；
及び／又は、AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり；
及び／又は、AA6はPheであり；
及び／又は、AA7はGly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua又はA6cであり；
及び／又は、AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
及び／又は、AA10はTrp又はPheである、
ことを特徴とする＜６＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜８＞
AA1はTyr、D-Tyr、D-2Fua又はD-Phe(4-I)である、
ことを特徴とする＜７＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜９＞
CaPは

であり；
R^aはCH₃-、qは0～16であり；或いは、R^aはHOOC-、qは2～18であり；
mは0～2であり；
PEGは独立して

であり；Xは独立して-NHR^b又は-OHであり、R^bは独立して水素又はC_1-3アルキルであり；kは独立して2～12であり；X XX0は独立して

であり、k’は5～9であり；
n’は0～3であり；
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
AA1はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び

であり；n1は0～2であり、全てのR¹は独立してメチル、メトキシ、C₄アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はD-Ticであり；
XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり；
AA5は2Fua、Thr又はSerであり；
AA6はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、A6c、Tic、azaPhe、及び、

であり；n6は0、1又は2であり、全てのR⁶は独立してC₁～C₄アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

であり；
AA6が

含有基」における

が

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
AA9はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、及び

であり；
AA10はアミノが置換されていない、又はアミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている以下のアミノ酸：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、A6c、Tic、及び、

であり；n10は0であり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH₂、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである、
ことを特徴とする＜１＞～＜４＞のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜１０＞
CaPは

であり；
R^aはCH₃-、qは0～14であり；或いは、R^aはHOOC-、qは14～18であり；
mは0～2であり；
PEGは独立して

であり；Xは独立して-NHR^bであり、R^bは独立して水素であり；kは独立して2～8であり；XX0は独立して

であり；
nは0～3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnは同時に0ではなく；
PEG’は

であり、k’は5～9であり；
n’は0～3であり；
全てのAA0’は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
AA1は、Tyr、D-Tyr、D-2Fua、及び、

のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0～2であり、全てのR¹は独立してC₁～C₄アルキル、C₁～C₄アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa又はA6cであり；
XX3はTrp又は化学結合であり；
AA5はThr又はSerであり；
AA6は

であり；n6は0～5であり、全てのR⁶は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル、C₁～C₄アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
AA6が

含有基を指し；
AA7がGlyである場合、「AA7-Leu」はAA7のカルボキシルとLeuのアミノとが結合して形成された

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
AA9は、Arg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
AA10はTrp、又は

であり；n10は0～5であり、全てのR¹⁰は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH₂である、
ことを特徴とする＜１＞～＜４＞のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜１１＞
CaPは

のうちの任意の１つのアミノ酸であり；n1は0～2であり、全てのR¹は独立してC₁～C₄アルキル、C₁～C₄アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Pro(diF)又はA6cであり；
XX3はTrp又は化学結合であり；
AA5はThr又はSerであり；
AA6は

であり；n6は0～5であり、全てのR⁶は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル、C₁～C₄アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7は、Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua及びA6cのうちの任意の１つのアミノ酸であり；
AA6が

含有基」における

が、

のうちの任意の１つの基により置換された基を指し、前記基の左端はAA7に結合しており；
AA9はArg及びArg(Me)のうちの任意の１つのアミノ酸であり；
AA10はTrp、又は

であり；n10は0～5であり、全てのR¹⁰は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH₂である、
ことを特徴とする＜１＞～＜４＞のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜１２＞
CaPは

であり；Xは独立して-NHR^b又は-OHであり、R^bは独立して水素又はC_1-3アルキルであり；kは独立して2～24であり；XX0は独立して

であり；
nは0～3であり；
全てのAA0は独立してGly、Beta-Ala、Ahx又はAc-Lysであり；
但し、qが0である場合、m及びnは同時に0ではなく；
AA1は、アミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、D-Tic、3-[(1-メチルピリジニウム)-3-イル]アラニン、及び

であり；n1は0～2であり、全てのR¹は独立してC₁～C₄アルキル、C₁～C₄アルコキシ又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA2はAsn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic又はD-Ticであり；
XX3はTrp、Ala、Phe(4-I)又は化学結合であり；
AA5は2Fua、Thr又はSerであり；
AA6は、アミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、及び、

であり；n6は0～5であり、全てのR⁶は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル、C₁～C₄アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
AA7は、アミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA及び

であり；
AA6が

含有基」における

が、

を形成し；
AA9は、アミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、4Pal、Phe(4-amidino)、

AA10は、アミノが１つのC_1-3アルキルにより置換されている、又はアミノが置換されていない以下のアミノ酸：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、及び、

であり；n10は0～5であり、全てのR¹⁰は独立してハロゲン化C₁～C₄アルキル又はハロゲンであり、*で標識された炭素原子は、R配置又はS配置であるキラル炭素原子であり；
Pは-NH₂、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル又は2H-テトラゾール-5-イルである、
ことを特徴とする＜１＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜１３＞
R^aがCH₃-である場合、前記qは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、R^aがHOOC-である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17及び18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記mは0、1又は2であり；
及び／又は、前記R^bにおけるC_1-3アルキルはメチル、エチル、イソプロピル又はn-プロピルであり；
及び／又は、前記kは独立して2、3、4、5、6、8、12、16、20又は24のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記XX0は独立して

であり；
及び／又は、前記nは0、1、2又は3であり；
及び／又は、mが0、nが0である場合、前記qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18のうちの任意の２つの数値を端点とする範囲であり；
及び／又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA1において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA1において、前記C_1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n1は0、1又は2であり；
及び／又は、前記R¹において、前記C₁～C₄アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R¹において、前記C₁～C₄アルコキシはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ又はイソブトキシであり；
及び／又は、前記R¹において、前記ハロゲンはフッ素又は塩素；
及び／又は、全てのR¹は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記

は

であり；
及び／又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基はキラル炭素原子におけるアミノ基であり；
及び／又は、前記AA6において、アミノ酸に複数個のアミノ基が存在する場合、前記アミノ基は第一級アミノ基であり；
及び／又は、前記AA6において、前記C_1-3アルキルはメチル、エチル、ｎ-プロピル又はイソプロピルであり；
及び／又は、前記n6は0、1、2、3、4又は5であり；
及び／又は、前記R⁶において、前記C₁～C₄アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R¹はハロゲン化C₁～C₄アルキルである場合、前記「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、前記R¹はハロゲン化C₁～C₄アルキルである場合、前記「C₁～C₄アルキル」はメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル又はイソブチルであり；
及び／又は、前記R⁶において、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、全てのR⁶は独立してアミノ酸側鎖のオルト位、メタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、前記

は

である、
ことを特徴とする＜１２＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜１４＞
R^aがCH₃-である場合、前記qは0～14であり；
及び／又は、R^aがHOOC-である場合、前記qは1～16であり；
及び／又は、前記Xは-NH₂であり；
及び／又は、前記kは独立して2～12であり；
及び／又は、mが0、nが0である場合、前記qは4～14であり；
及び／又は、n1が1である場合、R¹はアミノ酸側鎖のメタ位又はパラ位に位置しており；
及び／又は、n1が2である場合、R¹はアミノ酸側鎖のオルト位及びパラ位に位置しており；
及び／又は、前記

はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、又は、Phe(4-CF₃)であり；
及び／又は、前記AA7において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-A6c又はAza-N-Me-Glyであり；
及び／又は、前記AA9において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Arg、N-Me-HoLeu又はN-Me-D-HoLeuであり；
及び／又は、n10が1である場合、R¹⁰はアミノ酸側鎖のオルト位又はパラ位に位置している、
ことを特徴とする＜１３＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜１５＞
R^aがCH₃-である場合、前記qは4～14であり；
及び／又は、前記

は独立してOEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、

であり；
及び／又は、nが2又は3である場合、少なくとも2つのAA0はGlyであり；
及び／又は、前記

はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、又は、D-Phe(2,4-diCl)であり；
及び／又は、前記AA6において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Pheであり；
及び／又は、前記

はPhe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、又は、Phe(4-CF₃)である、
ことを特徴とする＜１４＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜１６＞
前記

であり；
及び／又は、前記

は化学結合、「Gly-Gly」又は「Ac-Lys-Gly-Gly」であり；
及び／又は、前記AA1において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Ala、N-Me-D-Ala、N-Me-Leu、N-Me-D-Leu、N-Me-Phe又はN-Me-D-Pheであり；
及び／又は、前記「AA6-AA7」は、

であり；
及び／又は、前記AA10において、前記「置換されたアミノ酸」はN-Me-Pheである、
ことを特徴とする＜１５＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜１７＞
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記Xは-NH₂であり；
及び／又は、mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記kは2～4であり；
及び／又は、mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記XX0は

である、
ことを特徴とする＜１２＞～＜１６＞のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜１８＞
mが2である場合、AA0又はAA1に結合しているPEGにおいて、前記

はOEG又はPEG4である、
ことを特徴とする＜１７＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜１９＞
mは1又は2であり；
或いは、mは0、nは0、R^aはCH₃-又はHOOC-、qは1～18であり；
或いは、mは0、nは1～3である、
ことを特徴とする＜１２＞～＜１６＞のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜２０＞
R^aはCH₃-、qは0～14であり；或いは、R^aはHOOC-、qは1～16であり；
及び／又は、前記Xは-NH₂であり；
及び／又は、前記kは独立して2～8であり；
及び／又は、前記XX0は独立して

であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly又はAc-Lysであり；
及び／又は、前記AA1はTyr、D-Tyr、又はD-2Fuaであり；
及び／又は、前記AA2はAsn、Hyp、又は、Pro(diF)であり；
及び／又は、前記XX3はTrp又は化学結合であり；
及び／又は、前記AA5はThr又はSerであり；
及び／又は、前記AA6はPheであり；
及び／又は、前記AA7はGly、azaGly、Aze、D-2Fua又はA6cであり；
及び／又は、前記AA9はArg又はArg(Me)であり；
及び／又は、前記AA10はTrp又はPheであり；
及び／又は、前記Pは-NH₂である、
ことを特徴とする＜１２＞～＜１６＞のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜２１＞
R^aはCH₃-、qは0～14であり；或いは、R^aはHOOC-、qは1～16であり；
及び／又は、前記Xは-NH₂であり；
及び／又は、前記kは独立して2～8であり；
及び／又は、前記XX0は独立して

であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly又はAc-Lysであり；
及び／又は、AA1はDap(Dnp)、D-Phe(2,4-diCl)、D-Tic、2Pal、3Pal、D-Tyr、Ala(dip)、又は、D-2Fuaであり；
及び／又は、前記AA2はThz、(S)-Pip、Oic、A6c、Thi、D-2Fua、ACPA又はProであり；
及び／又は、前記AA5は2Fuaであり；
及び／又は、前記AA6はPheであり；前記AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze又はGlyであり；或いは、前記AA6とAA7とが一緒になって

を形成し；
及び／又は、前記AA10は2-Nalであり；
及び／又は、前記Pは-NH₂である、
ことを特徴とする＜１２＞～＜１６＞のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜２２＞
R^aはCH₃-、qは0～14であり；或いは、R^aはHOOC-、qは1～16であり；
及び／又は、前記Xは-NH₂であり；
及び／又は、前記kは独立して2～8であり；
及び／又は、前記XX0は独立して

であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly、BetaAla、Ac-Lys又はAhxであり；
及び／又は、AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、L-Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Thi、(S)-Pip、D-Tic、Dap(Dnp)、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(3-Cl)、2-Pal、3Pal、Ala(dip)、又は、ACPAであり；
及び／又は、AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro、Pro(4-NH₂)、D-2Fua、(S)-Pip、ACPA、(R)-Pip又はOicであり；
及び／又は、XX3はTrp又は化学結合であり；
及び／又は、AA5は2Fua又はThrであり；
及び／又は、AA6はPheであり；AA7はazaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze、Gly、D-2Fua又はAzeであり；AA6とAA7とが一緒になって

を形成し；
及び／又は、AA9はArg(Me)であり；
及び／又は、AA10はTrp又は2-Nalであり；
及び／又は、PはOH又はNH₂である、
ことを特徴とする＜１２＞～＜１６＞のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜２３＞
R^aはCH₃-、qは0～14であり；或いは、R^aはHOOC-、qは1～16であり；
及び／又は、前記Xは-NH₂であり；
及び／又は、前記kは独立して2～8であり；
及び／又は、前記XX0は独立して

であり；
及び／又は、全てのAA0は独立してGly、BetaAla、Ac-Lys又はAhxであり；
及び／又は、AA1はD-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、Thi、(S)-Pip又はD-Phe(4-F) であり；
及び／又は、AA2はHyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、D-2Fua、(S)-Pip、(R)-Pip又はOicであり；
及び／又は、XX3は化学結合であり；
及び／又は、AA6はPheであり；AA7はAzaGly、A6c、D-2Fua又はAzeであり；或いは、AA6とAA7とが一緒になって、

を形成し；
及び／又は、AA9はArg(Me)であり；
及び／又は、AA10はTrp又は2-Nalであり；
及び／又は、PはOH又はNH₂である、
ことを特徴とする＜１２＞～＜１６＞のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜２４＞
前記化合物1は以下の化合物：
Ac-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Lys(Palm-PEG8)-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-[3-(2-furyl)-D-Ala]-DifluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-DTyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-G-G-DY-A6c-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
C18 diacid-OEG-OEG-DY-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Hexanoyl-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Nonanoyl-OEG-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Dodecanoyl-PEG4-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-DY-Hyp-N-T-F-azaG-L-R(Me)-W-NH2、
Palm-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、

Nonanoyl-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Dodecanoyl-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、

Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Phe(4-I))-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、

のいずれかであることを特徴とする＜１＞に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜２５＞
キスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬品の製造における、＜１＞～＜２４＞のいずれか１項に記載のペプチド類化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグの使用。
＜２６＞
前記キスペプチン受容体関連疾患は、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、及び胎盤機能関連疾患のうちの少なくとも１種である、ことを特徴とする＜２５＞に記載の使用。
＜２７＞
前記ホルモン関連疾患は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害、不妊症、うつ病又は妊娠であり；
及び／又は、前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺過形成又は癌であり；
及び／又は、前記胎盤機能関連疾患は、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常である、
ことを特徴とする＜２６＞に記載の使用。
＜２８＞
前記癌は前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌、膀胱癌、又は脳癌である、ことを特徴とする＜２７＞に記載の使用。
＜２９＞
＜１＞～＜２４＞のいずれか１項に記載の化合物1、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物。
＜３０＞
以下の化合物：
Ac-Dap(Dnp)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Pro(5Ph)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Thz-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-2Pal-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-3Pal-Hyp- Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Phe(3-Cl)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Phe(4-F)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Phe(4-Me)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-diFluorPro-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-2Nal-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Pro(4-NH2)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-Ala(dip)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-2Fua-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thi-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-ACPA-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-(D-2Fua)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-[3-(2-furyl)-D-Ala]-Phe-azaGly-L-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr--(D-2Fua)-azaGly-L-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-[3-(2-furyl)-D-Ala]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Thi-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[3-(2-furyl)-D-Ala]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-5-(1-amino-2-phenylethyl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-F)]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-F)]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(4-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(3-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Tic-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ind-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Oic-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tic)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-DTyr-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-DTyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)G-Leu-Arg(Me)-Trp -NH2、
Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)G-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-cycloLeu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-GRKKRRQRRRPQ-beta-Ala-beta-Ala-DY-Hyp--N-T-F-azaGly-L-R(Me)-W-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-HomoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-2Fua)-HomoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-morpholino cyclic amino acid-Leu-Arg(Me)- Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Phe(4-I))-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-AlphaMeLeu-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Cba-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Aze-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Cpa-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-ACBC-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Aze-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-beta,beta-diMe-L-serine-Phe-azaGly-Leu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2、
のいずれかであることを特徴とするペプチド類化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形又はそのプロドラッグ。
＜３１＞
キスペプチン受容体関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬品の製造における、＜３０＞に記載のペプチド類化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その溶媒和物、その結晶多形、又はそのプロドラッグの使用。
＜３２＞
前記キスペプチン受容体関連疾患は、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、及び胎盤機能関連疾患のうちの少なくとも１種である、ことを特徴とする＜３１＞に記載の使用。
＜３３＞
前記ホルモン関連疾患は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害、不妊症、うつ病又は妊娠であり；
及び／又は、前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺過形成又は癌であり；
及び／又は、前記胎盤機能関連疾患は、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常である、
ことを特徴とする＜３２＞に記載の使用。
＜３４＞
前記癌は前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌、膀胱癌、又は脳癌である、ことを特徴とする＜３３＞に記載の使用。
＜３５＞
＜３０＞に記載の化合物3、その医薬的に許容される塩、その互変異性体、その結晶多形、その溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物。

Claims

以下の化合物より選択されるペプチド化合物１、又はその医薬的に許容される塩：
Ac-(D-Tyr)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂；
Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂；
Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)G-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂。
キスペプチン受容体関連疾患の治療及び／又は予防における使用のための、請求項１に記載のペプチド化合物１又はその医薬的に許容される塩。
前記キスペプチン受容体関連疾患は、ホルモン関連疾患、細胞増殖性疾患、及び胎盤機能関連疾患のうちの少なくとも１種である、キスペプチン受容体関連疾患の治療及び／又は予防における使用のための、請求項２に記載のペプチド化合物１又はその医薬的に許容される塩。
前記ホルモン関連疾患は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜症、子宮筋腫、中枢性思春期早発症、エストロゲン受容体陽性、性機能障害、不妊症、うつ病又は妊娠であり；及び／又は、
前記細胞増殖性疾患は、良性前立腺過形成又は癌であり；及び／又は、
前記胎盤機能関連疾患は、絨毛癌、侵襲性ほくろ、流産、胎児発育不全、グルコース代謝異常、又は脂質代謝異常である、
キスペプチン受容体関連疾患の治療及び／又は予防における使用のための、請求項３に記載のペプチド化合物１又はその医薬的に許容される塩。
前記癌は前立腺癌、乳癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、膀胱癌、肝臓癌、黒色腫、膵臓癌、胃癌、腎臓細胞癌、食道癌、又は脳癌である、キスペプチン受容体関連疾患の治療及び／又は予防における使用のための、請求項４に記載のペプチド化合物１又はその医薬的に許容される塩。
請求項１～５のいずれか１項に記載のペプチド化合物１又はその医薬的に許容される塩、及び薬用賦形剤を含む医薬組成物。