TWI810193B

TWI810193B - 一種Kiss1肽類化合物、其應用及含其的組合物

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Publication number: TWI810193B
Application number: TW107123335A
Authority: TW
Inventors: 伊馮娜安吉爾; 芸武; 王燕; 劉衛敏; 建朝方; 潔溫; 永韓胡
Original assignee: 大陸商尚華醫藥科技（江西）有限公司
Priority date: 2017-07-05
Filing date: 2018-07-05
Publication date: 2023-08-01
Also published as: JP2023037645A; CN116813705A; US11807660B2; US20200172575A1; TW202334178A; TW201906856A; EP3650464A1; CN109206481A; EP3650464A4; US11427615B2; US20220213142A1; JP7215755B2; US11981753B2; WO2019007383A1; JP2020525534A; CN109206481B; US20220242908A1

Abstract

本發明公開了一種Kiss1肽類化合物、其應用及含其的組合物。本發明提供了一種如式1所示的肽類化合物、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其溶劑合物、其晶型或其前藥。此化合物穩定性較佳且對Kiss1R的活性較佳。

Cap-AA1-AA2-XX3-Asn-AA5-AA6-AA7-Leu-AA9-AA10-P 1

Description

一種Kiss1肽類化合物、其應用及含其的組合物

本發明是關於一種Kiss1肽類化合物、其應用及含其的組合物。

Kiss-1基因是Jeong-Hyung Lee等人研究發現一種新型的抑制人類黑色素瘤轉移的基因(Lee JH,et.al.Journal of the National Cancer Institute,Vol.88(23)：1731-1737(1996))。Kiss-1基因位於人染色體1q32上，由四個外顯子-兩個非翻譯和兩個部分翻譯的外顯子組成，它編碼一個含145個胺基酸的前驅物多肽。前驅物肽被剪切成54個胺基酸長度的Kisspeptin-54(又名metastin或轉移抑制素)，還可以進一步被截短至14[Kisspeptin-14/metastin(40-54)]、13[Kisspeptin-13/metastin(41-54)]或10[Kisspeptin-10/metastin(45-54)]個胺基酸；這些截短物和前驅物被統稱為親吻肽(Kisspeptin，簡稱Kp)，並且在哺乳動物中高度保守(Kotani M,et.Al.Journal of Biological Chemistry,Vol.276(27)：34631-34636；Ohtaki T.et al.,Nature Vol,411(6837)：613-671(2001))。四種親吻肽均含有相同的10個胺基酸殘基，C端具有精胺酸和醯胺化的苯丙胺酸(RF-amide)，但N端的多肽長度不同。親吻肽C端部分與受體的高效結合及活化受體有關，截短肽如Kisspeptin-10和Kisspeptin-14的活性比Kisspeptin-54高3-10倍。Kiss-1的mRNA主要在人的胎盤表現，在整個中樞神經系統也廣泛表現：殼表現最高，在尾狀核、蒼白球、下視丘、伏隔核和小腦表現較高，在前額葉、杏仁核、扣帶迴、海馬迴、旁海馬迴、視丘、黑質、藍斑核、延腦表現較低、在脊髓表現非常少。

目前已知這些親吻肽的受體(Kiss1R)是一個孤兒G蛋白偶聯受體視黃酸家族成員(在大鼠中被稱為GPR54，在人中被稱為AXOR12)。Kiss1R含398個胺基酸殘基，甘丙肽(galanin)受體家族相關，但是其並不與甘丙肽結合。大鼠GPR54在且哺乳動物中高度保守，與人受體有81%的同源性，與小鼠有85%的同源性。人Kiss1R的mRNA在胎盤、腦下腺、脊髓和胰臟表現豐富，在其他組織包括不同的腦部(視丘、尾狀核、黑質、海馬迴、杏仁核、小腦)、胃、小腸、胸腺、脾、肺、睾丸、腎和胎兒肝表現水平低。Kisspeptin及其受體在腦和外周多種組織器官有分佈，包括下視丘、主動脈、卵巢、前列腺和胎盤，受體還表現於腦下腺中。它們的作用具有調節生殖功能、影響內分泌、影響腫瘤細胞的生長和轉移等作用。

親吻肽與Kiss1R(GPR54)的訊號傳導，是在多肽與其受體結合後活化細胞內的磷脂酶C(PLC)，進而使二磷酸脂醯肌醇(PIP2)水解，產生三磷酸肌醇(IP3)和甘油二脂(DAG)，從而促使細胞內鈣離子增加、花生烯酸釋放、蛋白激酶C(PKC)活化、細胞外訊號調節激酶(ERK1和ERK2)及p38有絲分裂活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化，從而產生生物學作用。Kisspeptin與Kiss1R訊號傳導的一個重要作用就是在青春期期間開始分泌促性腺素釋素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)。促性腺素釋素的釋放是腦下腺前葉的行為，也包括釋放促黃體激素(luteinizing hormone,LH)和促卵泡激素(follicle stimulating hormone,FSH)。擾亂此訊號通路會引起GnRH釋放不足，造成人和囓齒動物的性腺機能減退。異常釋放或缺失是導致男女性生殖異常的主要原因。研究證明GnRH類似物親吻肽在下視丘水平發揮作用達到刺激GnRH釋放(US7754220)。親吻肽的輸入可以在所有階段刺激GnRH釋放。Kiss1R活化劑是一種預防或治療前列腺癌、乳癌、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、閉經前乳癌、中樞性性早熟症、性功能性疾病等激素相關疾病的方法。並在體外受精用於誘導排卵，以及作為新一代的避孕藥。

親吻肽結合Kiss1R(GPR54)具有多種功能，抑制細胞增殖是重要的一種(Kotani M,et al.,J.Biol.Chem.Vol 276：34631-34636)。Kiss1R活化劑能抑制細胞增殖性疾病選自以下病症群組：良性前列腺增生症、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、胰臟癌、胃癌、腎細胞癌、食道癌、膀胱癌、腦癌等。

Kiss1基因發現初期名為Kiss1轉移抑制基因，能管理腫瘤細胞轉移，具有臨床價值。表現Kiss1基因的原發性黑色素細胞系，其表現量與黑色素瘤細胞系的轉移潛能負相關。C8161細胞表現Kiss1基因，肺轉移被抑制了95%以上(Nash et al.,“The KISS1 metastasis suppressor：mechanistic insights and clinical utility”,Front.Biosci.vol.11,pp.647-659(2006).)。親吻肽能夠通過誘導過量細胞黏附性表型，降低細胞移動性，抑制腫瘤細胞的轉移(Lee JH and Welch DR,Int.J.Cancer.Vol.71(6)：1035-1044(1997))。轉移抑制素衍生物還具有卓越的生物活性(例如：癌細胞轉移抑制活性、癌細胞生長抑制活性等)(US 6800611B2,US 7625869B2,US 8361968B2,US 8592379B2)。Kiss1R活化劑抑制腫瘤轉移和遷移、影響滋養細胞浸潤，其中所述疾病或疾病狀態選自：黑色素瘤、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、膀胱癌、食道鱗狀細胞癌、胃癌、肝癌等癌症。

Kiss1R(GPR54)還高度表現於中樞神經系統(CNS)，海馬迴區域中，已證明其通過涉及MAP激酶的機制可逆地增強海馬齒狀回顆粒細胞中的突觸傳遞，其中所述機制似乎受到鈣-活化激酶和酪胺酸激酶的調控[Roa,J.,Hypothalamic expression of KiSS-1 system and gonadotropin-releasing effects of kisspeptin in different reproductive states of the female Rat.et.al.Endocrinology 147(6)：1624-1632,2006]。研究證明注射親吻肽能增強邊緣大腦活動，產生性刺激。所以親吻肽能夠從本質上激發性慾，而且與性感、浪漫和性興奮的感覺有關。Kiss1R活化劑能增強大腦和情緒的情慾訊號，治療心理原因造成的性功能障礙。

親吻肽又具有影響胎盤功能的功能，Kiss1R活化劑治療所述疾病或疾病狀態選自：絨毛膜癌、侵襲性痣、流產、胎兒發育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常等有效(WO00/24890；WO01/751042；WO 02/85399)。

Takeda公司在專利CN101341168B、US8592379B2、US8765909B2、US9778871B2中公佈了親吻肽類似物TAK448：

本發明所要解決的技術問題是現有的肽類化合物穩定性低、對Kiss1R的活性低等缺陷，故而，本發明提供了一種Kiss1肽類化合物、其應用及含其的組合物，該化合物的穩定性較佳且對Kiss1R的活性較佳。

本發明提供了一種如式1所示的肽類化合物、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其溶劑合物、其晶型或其前藥： Cap-AA1-AA2-XX3-Asn-AA5-AA6-AA7-Leu-AA9-AA10-P 1 其中，Cap為

或

； R^a為CH₃-，q為0~18(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；又例如0~14；再例如4~14)；或者，R^a為HOOC-，q為1~18(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；又例如1~16)；m為0~2(例如0、1或2)； PEG獨立地為

；X獨立地為-NHR^b或-OH，R^b獨立地為氫或 C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、異丙基或正丙基)；k獨立地為2~24(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：2、3、4、5、6、8、12、16、20或24；又例如2~8，還例如4~8)；XX0獨立地為

、

、

(PEG的X端與羰基連接，XX0端與AA0或AA1連接；所述的X可為-NH₂；所述的k可獨立地為2~8{例如4~8}；所述的

可獨立地為OEG、PEG4、PEG5、PEG8、

、

當m為2時，與AA0或AA1連接的PEG中，所述的X可為-NH₂；當m為2時，與AA0或AA1連接的PEG中，所述的k可為2~4{例如2、3或 4}；當m為2時，與AA0或AA1連接的PEG中，所述的XX0可為

或

；當m為2時，與AA0或AA1連接的PEG中，所述的

可為OEG或PEG4；所述的

可為化學鍵、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」、「

」、「

」或「

」) n為0~3(例如0、1、2或3)；所有的AA0獨立地為Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；(例如，當n為2 或3時，至小2個AA0為Gly；又例如，

可為化學鍵、「Gly-Gly」或「Ac-Lys-Gly-Gly」{其左側與XX0連接}) 但當q為0時，m和n不同時為0；(也即

不為乙醯基；例如當m為0、n為0時，q為1~18；又例如，以下述任兩個值為端點的範圍：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；再例如4~14)； PEG’為

；R^c為C₁₄-C₁₈的直鏈烷基(例如C₁₆直鏈烷基)，X’為「雜原子為N、O和S中的一種或多種，雜原子數為1~3個的五員或六員雜芳基」(例如「雜原子為N，雜原子數為1~3個的五員或六員雜芳基」，又例如

{其左端與R^c連接})或

(其左端與R^c連接)，k’為5~9(又例如5~7)； (所述的PEG’可為

或

) n’為0~3(例如0、1、2或3，又例如2)；所有的AA0’獨立地為Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；(例如，當n’為2 或3時，至少2個AA0’為Gly；又例如，

可為化學鍵、「Gly-Gly」或「Ac-Lys-Gly-Gly」{其左側與PEG’連接})AA1為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Ala、N-Me-D-Ala、N-Me-Leu、N-Me-D-Leu、N-Me-Phe或N-Me-D-Phe)：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、 D-Tic、3-[(1-甲基吡啶鎓)-3-基]丙胺酸、和、

{例如Phe、 D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、或、D-Phe(2,4-diCl)}；n1為0~2(例如0、1或2)，所有的R¹獨立地為C₁~C₄烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或異丁基)、C₁~C₄烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或異丁氧基)或鹵素(例如氟、氯或碘)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R¹可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n1為1時，R¹可位於胺基酸側鏈的間位或對位；當n1為2時，R¹ 可位於胺基酸側鏈的鄰位和對位；又例如，其為

或

)； AA2為Asn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或D-Tic；XX3為Trp、Ala、Phe(4-I)或化學鍵；AA5為2Fua、Thr或Ser；AA6為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Phe)：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、 Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、和、

{例如Phe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、或、Phe(4-CF₃)}；n6為0~5(例如0、1、2、3、4或5)，所有的R⁶獨立地為鹵代的C₁~C₄烷基(所述的「鹵」例如氟、氯、溴或碘；所述的「C₁~C₄烷基」例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或異丁基；所述的「鹵代的C₁~C₄烷基」例如三氟甲基)、C₁~C₄烷基(例如甲基、乙基、異丙基或異丁基)或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R⁶可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n6為1時，R⁶可位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位；例如，其可為

或

)； AA7為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-A6c或aza-N-Me-Gly)：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

和

；當AA6為

時，「AA6-AA7」是指AA6的羧基(當胺基酸存在多個羧基時，可以為掌性碳原子上的羧基)與AA7的胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)連接形成的含

的基團、或者、「AA6的羧基與AA7的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

、

、

和

，所述基團的左端與AA6相連(例如，當AA6為Phe、AA7為Gly時，「AA6-AA7」是指

、

)；或者，AA6和AA7一起形成

、

、

「AA7-Leu」是指AA7的羧基(當胺基酸存在多個羧基時，可以為掌性碳原子上的羧基)與Leu的胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)連接形成的含

的基團、或者、「AA7的羧基與Leu的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

、

、

和

，所述基團的左端與AA7相連(例如，當AA7為Gly、AA7為Leu時，「AA7-Leu」是指

、

、

或

)； AA9為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Arg、 N-Me-HoLeu或N-Me-D-HoLeu)：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、 4Pal、Phe(4-amidino)、

、和、

； AA10為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Phe)：Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、 NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、和、

{例如Phe、 D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、或、Phe(4-CF₃)}；n10為0~5(例如0、1、2、3、4或5)，所有的R¹⁰獨立地為鹵代的C₁~C₄烷基(所述的「鹵」例如氟、氯、溴或碘；所述的「C₁~C₄烷基」例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或異丁基；所述的「鹵代的C₁~C₄烷基」例如三氟甲基)或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R¹⁰可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n10為1時，R¹⁰可位於胺基酸側鏈的鄰位或對位；例如，其可為

或

)； P為-NH₂、-OH、-NH-tBu、-NH-Et、-NH-Me、1H-1,2,3-三唑-4-基或2H-四唑-5-基。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)： Cap為

或

； R^a為CH₃-，q為0~16(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16；又例如0~14；再例如4~14)；或者，R^a為HOOC-，q為2~18(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16；又例如2~16)；m為0~2(例如0、1或2)； PEG獨立地為

；X獨立地為-NHR^b或-OH，R^b獨立地為氫或 C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、異丙基或正丙基)；k獨立地為2~12(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：2、3、4、5、6、8或12)；XX0獨立地為

(所述的X可為-NH₂；所述的k可獨立地為2~8{例如4~8}；所述的

可獨立地為OEG、PEG4、PEG5、PEG8、

、

或

；當m為2時，與AA0或AA1連接的PEG中，所述的

可為OEG或PEG4；所述的

」、「

」或「

」) n為0~3(例如0、1、2或3)；所有的AA0獨立地為Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；(例如，當n為2 或3時，至少2個AA0為Gly；又例如，

{其左端與R^c連接})或

(其左端與R^c連接)，k’為5~9(又例如5~7)； (所述的PEG’可為

或

可為化學鍵、「Gly-Gly」或「Ac-Lys-Gly-Gly」{其左側與PEG’連接})AA1為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Phe或N-Me-D-Phe)：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、 D-Tic、3-[(1-甲基吡啶鎓)-3-基]丙胺酸、和、

{例如Phe、 D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、或、D-Phe(2,4-diCl)}；n1為0~2(例如0、1或2)，所有的R¹獨立地為甲基、甲氧基、C₄烷氧基(例如異丁氧基)或鹵素(例如氟、氯或碘)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R¹可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n1為1時，R¹可位於胺基酸側鏈的間位或對位；當n1為 2時，R¹可位於胺基酸側鏈的鄰位和對位；又例如，其為

或

)； AA2為Asn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或D-Tic；XX3為Trp、Ala、Phe(4-I)或化學鍵； AA5為2Fua、Thr或Ser；AA6為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Phe)：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、 A6c、Tic、azaPhe、和、

{例如Phe、D-Phe、Phe(4-F)、 Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、或、Phe(4-CF₃)}；n6為0、1或2，所有的R⁶獨立地為C₁~C₄烷基(例如甲基、乙基、異丙基或異丁基)或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R⁶可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n6為1時，R⁶可位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位；例如，其可為

或

)； AA7為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-A6c或aza-N-Me-Gly)：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、 beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

和

；當AA6為

的基團、或者、「AA6的羧基與AA7的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

，所述基團的左端與AA6相連(例如，當AA6為Phe、AA7為Gly 時，「AA6-AA7」是指

、

)；或者，AA6和AA7一起形成

、

、

的基團、或者、「AA7的羧基與Leu的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

、

、

和

、

、

或

)； AA9為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Arg、N-Me-HoLeu或N-Me-D-HoLeu)：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、 4Pal、Phe(4-amidino)、和、

； AA10為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Phe)：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、 A6c、Tic、和、

{例如Phe、D-Phe、Phe(4-F)、 Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、或、Phe(4-CF₃)}；n10為0，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R¹⁰可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n10為1時，R¹⁰可位於胺基酸側鏈的鄰位或對位；例如，其可為

或

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：其中，Cap為

或

； R^a為CH₃-，q為0~14(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14；再例如4~14)；或者，R^a為HOOC-，q為14~18(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：14、15、16、17和18；又例如14~16)；m為0~2(例如0、1或2)； PEG獨立地為

；X獨立地為-NHR^b，R^b獨立地為氫；k獨立地為2~8(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：2、3、4、5、6和8，又例如4~8)；XX0獨立地為

、

、

、

(所述的

可獨立地為OEG、PEG4、PEG5、PEG8、

或

；當m為2時，與AA0或AA1連接的PEG中，所述的

可為OEG或PEG4；所述的

」、「

」或「

」) n為0~3(例如0、1、2或3)；所有的AA0獨立地為Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；(例如，當n為2或3時，至少2個AA0為Gly；又例如，

可為化學鍵、「Gly-Gly」或「Ac-Lys-Gly-Gly」{其左側與XX0連接})但當q為0時，m和n不同時為0； PEG’為

{其左端與R^c連接})或

(其左端與R^c連接)，k’為5~9(又例如5~7)； (所述的PEG’可為

或

) n’為0~3(例如0、1、2或3，又例如2)；所有的AA0’獨立地為Gly、Beta-Ala、Ahx或Ac-Lys；(例如，當n’為2或3時，至少2個AA0’為Gly；又例如，

可為化學鍵、「Gly-Gly」或「Ac-Lys-Gly-Gly」{其左側與PEG’連接}) AA1為下述任一胺基酸：Tyr、D-Tyr、D-2Fua、和、

{例如Phe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、或、D-Phe(2,4-diCl)}；n1為0~2(例如0、1或2)，所有的R¹獨立地為C₁~C₄烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或異丁基)、C₁~C₄烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或異丁氧基)或鹵素(例如氟、氯或碘)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R¹可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n1為1時，R¹可位於胺基酸側鏈的間位或對位；當n1為2時，R¹可位於胺基酸側鏈的鄰位和對位；又例如，其為

或

)； AA2為Asn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或A6c；XX3為Trp或化學鍵；AA5為Thr或Ser； AA6為

{例如Phe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、 Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、或、Phe(4-CF₃)}；n6為0~5(例如0、1、2、3、4或5)，所有的R⁶獨立地為鹵代的C₁~C₄烷基(所述的「鹵」例如氟、氯、溴或碘；所述的「C₁~C₄烷基」例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或異丁基；所述的「鹵代的C₁~C₄烷基」例如三氟甲基)、C₁~C₄烷基(例如甲基、乙基、異丙基或異丁基)或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R⁶可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n6為1時，R⁶可位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位；例如，其可為

或

)； AA7為下述任一胺基酸：Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

和A6c；當AA6為

的基團；當AA7為Gly時，「AA7-Leu」是指AA7的羧基(當胺基酸存在多個羧基時，可以為掌性碳原子上的羧基)與Leu的胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)連接形成的含

的基團、或者、「AA7的羧基與Leu的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

和

、

或

)； AA9為下述任一胺基酸：Arg和Arg(Me)； AA10為Trp、或

{例如Phe、D-Phe、Phe(4-F)、 Phe(pentaF)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、或、Phe(4-CF₃)}；n10為0~5(例如0、1、2、3、4或5)，所有的R¹⁰獨立地為鹵代的C₁~C₄烷基(所述的「鹵」例如氟、氯、溴或碘；所述的「C₁~C₄烷基」例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或異丁基；所述的「鹵代的C₁~C₄烷基」例如三氟甲基)或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R¹⁰可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n10為1時，R¹⁰可位於胺基酸側鏈的鄰位或對位；例如，其可為

或

)； P為-NH₂。

或

、

、

、

(所述的

可獨立地為OEG、PEG4、PEG5、PEG8、

或

；當m為2時，與AA0或AA1連接的PEG中，所述的

可為OEG或PEG4；所述的

」、「

」或「

；R^c為C₁₄-C₁₈的直鏈烷基(例如C₁₆直鏈烷基)，X’為

{其左端與R^c連接}或

(其左端與R^c連接)，k’為5~9(又例如5~7)； (所述的PEG’可為

或

可為化學鍵、「Gly-Gly」或「Ac-Lys-Gly-Gly」{其左側與PEG’連接})AA1為Tyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)或Phe(4-I)；AA2為Asn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或A6c；XX3為Trp或化學鍵；AA5為Thr或Ser；AA6為Phe；AA7為下述任一胺基酸：Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

和A6c；當AA6為

的基團、或者、「AA7的羧基與Leu的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

和

、

或

； AA9為下述任一胺基酸：Arg和Arg(Me)；AA10為Trp或Phe；P為-NH₂。

或

、

、

、

(所述的

可獨立地為OEG、PEG4、PEG5、PEG8、

或

；當m為2時，與AA0或AA1連接的PEG中，所述的

可為OEG或PEG4；所述的

」、「

」或「

{其左端與R^c連接})或

(其左端與R^c連接)，k’為5~9(又例如5~7)； (所述的PEG’可為

或

{例如Phe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、或、D-Phe(2,4-diCl)}；n1為0~2(例如0、1或2)，所有的R¹獨立地為C₁~C₄烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或異丁基)、C₁~C₄烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或異丁氧基)或鹵素(例如氟、氯或碘)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R¹可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n1為1時，R¹可位於胺基酸側鏈的間位或對位；當 n1為2時，R¹可位於胺基酸側鏈的鄰位和對位；又例如，其為

或

)； AA2為Asn、Hyp、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)或A6c；XX3為Trp或化學鍵；AA5為Thr或Ser； AA6為

或

)； AA7為下述任一胺基酸：Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua和A6c；當AA6為

的基團、或者、「AA7的羧基與Leu的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

和

、

或

)； AA9為下述任一胺基酸：Arg和Arg(Me)； AA10為Trp、或

或

)； P為-NH₂。

或

、

、

、

(所述的

可獨立地為OEG、PEG4、PEG5、PEG8、

或

；當m為2時，與AA0或AA1連接的PEG中，所述的

可為OEG或PEG4；所述的

」、「

」或「

；R^c為C₁₄-C₁₈的直鏈烷基(例如C₁₆直鏈烷基)，X’為

{其左端與R^c連接}或

(其左端與R^c連接)，k’為5~9(又例如5~7)； (所述的PEG’可為

或

可為化學鍵、「Gly-Gly」或「Ac-Lys-Gly-Gly」{其左側與PEG’連接})AA1為Tyr、D-Tyr、D-2Fua或D-Phe(4-I)；AA2為Asn、Hyp、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)或A6c；XX3為Trp或化學鍵；AA5為Thr或Ser； AA6為Phe；AA7為下述任一胺基酸：Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua和A6c；當AA6為

的基團、或者、「AA7的羧基與Leu的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

和

、

或

)； AA9為下述任一胺基酸：Arg和Arg(Me)；AA10為Trp或Phe；P為-NH₂。

或

、

、

、

(所述的

可獨立地為OEG、PEG4、PEG5、PEG8、

或

；當m為2時，與AA0或AA1連接的PEG中，所述的

可為OEG或PEG4；所述的

」、「

」或「

{其左端與R^c連接})或

(其左端與R^c連接)，k’為5~9(又例如5~7)； (所述的PEG’可為

或

{例如Phe、D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、 D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、D-Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、或、D-Phe(2,4-diCl)}；n1為0~2(例如0、1或2)，所有的R¹獨立地為C₁~C₄烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或異丁基)、C₁~C₄烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或異丁氧基)或鹵素(例如氟、氯或碘)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R¹可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n1為1時，R¹可位於胺基酸側鏈的間位或對位；當n1為2時，R¹可位於胺基酸側鏈的鄰位和對位；又例如，其為

或

)； AA2為Asn、Hyp、Pro(diF)或A6c；XX3為Trp或化學鍵；AA5為Thr或Ser； AA6為

或

的基團、或者、「AA7的羧基與Leu的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

和

、

或

)； AA9為下述任一胺基酸：Arg和Arg(Me)； AA10為Trp、或

或

)； P為-NH₂。

或

、

、

、

(所述的

可獨立地為OEG、PEG4、PEG5、PEG8、

或

；當m為2時，與AA0或AA1連接的PEG中，所述的

可為OEG或PEG4；所述的

」、「

」或「

可為化學鍵、「Gly-Gly」或「Ac-Lys-Gly-Gly」{其左側與XX0連接})但當q為0時，m和n不同時為0； PEG,為

；R^c為C₁₄-C₁₈的直鏈烷基(例如C₁₆直鏈烷基)，X’為

{其左端與R^c連接}或

(其左端與R^c連接)，k’為5~9(又例如5~7)； (所述的PEG’可為

或

可為化學鍵、「Gly-Gly」或「Ac-Lys-Gly-Gly」{其左側與PEG’連接})AA1為Tyr、D-Tyr、D-2Fua或Phe(4-I)；AA2為Asn、Hyp、Pro(diF)或A6c；XX3為Trp或化學鍵；AA5為Thr或Ser；AA6為Phe；AA7為下述任一胺基酸：Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua和A6c；當AA6為

的基團、或者、「AA7的羧基與Leu的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

和

、

或

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：R^a為CH₃-，q為0~16(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16；又例如0~14；再例如4~14)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：R^a為CH₃-，q為0~14(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13和14；再例如4~14)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：R^a為HOOC-，q為2~18(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16；又例如2~16)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：R^a為HOOC-，q為14~18(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：14、15、16、17和18；又例如14~16)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：k獨立地為2~8(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：2、3、4、5、6和8，又例如4~8)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA1為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Phe或N-Me-D-Phe)：Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、 D-Tic、3-[(1-甲基吡啶鎓)-3-基]丙胺酸、和、

或

)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)： AA1為下述任一胺基酸：Tyr、D-Tyr、D-2Fua、和、

或

)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA1為Tyr、D-Tyr、D-2Fua、D-Phe(4-I)或Phe(4-I)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA1為Tyr、D-Tyr、D-2Fua或D-Phe(4-I)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA1為Tyr、D-Tyr、D-2Fua或Phe(4-I)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA2為Asn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或D-Tic。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA2為Asn、Hyp、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或A6c。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA2為Asn、Hyp、Pro(4-NH₂)、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或A6c。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA2為Asn、Hyp、AlphaMeLeu、Cba、A6c、Aze、Cpa或A6c。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA2為Asn、Hyp、Pro(4-NH₂)、Pro(diF)或A6c。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA2為Asn、Hyp、Pro(diF)或A6c。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)： XX3為Trp或化學鍵。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA5為Thr或Ser。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA6為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Phe)：1Nal、2Nal、αMePhe、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、Bpa、D-2Fua、 A6c、Tic、azaPhe、和、

或

)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)： AA6為

{例如Phe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、 Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、Phe(4-tBu)、或、Phe(4-CF₃)}；n6為0~5 (例如0、1、2、3、4或5)，所有的R⁶獨立地為鹵代的C₁~C₄烷基(所述的「鹵」例如氟、氯、溴或碘；所述的「C₁~C₄烷基」例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或異丁基；所述的「鹵代的C₁~C₄烷基」例如三氟甲基)、C₁~C₄烷基(例如甲基、乙基、異丙基或異丁基)或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R⁶可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n6為1時，R⁶可位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位；例如，其可為

或

)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA6為Phe。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA7為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-A6c或aza-N-Me-Gly)：Gly、azaGly、Ala、Alg、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA、Alg、morpholino cyclic amino acid、 beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

和

。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)： AA7為胺基未取代或胺基被1個C_1-3的烷基取代的下述胺基酸：Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、Alg、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、cycloLeu、BetaHomoAla、 Cba、ACPA和

。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA7為下述任一胺基酸：Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、Alg、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

和A6c。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA7為下述任一胺基酸：Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua、morpholino cyclic amino acid、beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala、

和A6c。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA7為azaGly、Aib、A6c、Alg、cycloLeu、Ind、Cba、Aze、Gly或D-2Fua。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA7為azaGly、Aib、A6c、Alg、cycloLeu、Ind、Cba、Aze或Gly。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA7為下述任一胺基酸：Gly、azaGly、Alg、Aze、D-2Fua和A6c。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA7為AzaGly、A6c、Alg、D-2Fua或Aze。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：當AA6為

的基團、或者、「AA6的羧基與AA7的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

、

)。

的基團。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：當AA7為Gly時，「AA7-Leu」是指AA7的羧基(當胺基酸存在多個羧基時，可以為掌性碳原子上的羧基)與Leu的胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)連接形成的含

的基團、或者、「AA7的羧基與Leu的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

、

、

和

，所述基團的左端與AA7相連(例如，當AA7為Gly、 AA7為Leu時，「AA7-Leu」是指

、

、

或

)。

的基團、或者、「AA7的羧基與Leu的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

和

、

或

)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA9為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Arg、N-Me-HoLeu或N-Me-D-HoLeu)：Arg、Arg(Me)、His、HoLeu、D-HoLeu、 4Pal、Phe(4-amidino)、和、

。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA9為下述任一胺基酸：Arg和Arg(Me)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA10為胺基未取代或胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Phe)：Trp、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、NPhe、D-2Fua、 A6c、Tic、和、

或

)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)： AA10為Trp、或

或

)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA10為Trp或Phe。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)： P為-NH₂。

(即

)；其中，R^a為CH₃-，q為0~18(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；又例如0~14；再例如4~14)；或者，R^a為HOOC-，q為1~18(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；又例如1~16)；m為0~2(例如0、1或2)； PEG獨立地為

；X獨立地為-NHR^b或-OH，R^b獨立地為氫或 C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、異丙基或正丙基)；k獨立地為2~24(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：2、3、4、5、6、8、12、16、20或24)； XX0獨立地為

、

、

、

(所述的X可為-NH₂；所述的k可獨立地為2~12{例如4~8}；所述的

可獨立地為OEG、PEG4、PEG5、PEG8、PEG12、

或

；當m為2時，與AA0或AA1連接的PEG中，所述的

可為OEG或PEG4；所述的

可為化學鍵、「OEG」、「PEG4」、「PEG8」、「OEG-OEG」、「PEG4-PEG4」或「

不為乙醯基；例如當m為0、n為0時，q為1~18；又例如，以下述任兩個值為端點的範圍：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；再例如4~14)；AA1為胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代或未取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Ala、N-Me-D-Ala、N-Me-Leu、N-Me-D-Leu、N-Me-Phe或N-Me-D-Phe)：D-Ala、Leu、D-Leu、Tyr、D-Tyr、Thi、(S)-Pip、Ala、αMeTyr、1Nal、2Nal、4Pal、Dap(Dnp)、D-2Fua、Pro(5Ph)、2Pal、3Pal、Tyr(Me)、Ala(dip)、A6c、ACPA、 D-Tic、3-[(1-甲基吡啶鎓)-3-基]丙胺酸、和、

{例如Phe、 D-Phe、Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Phe(3-Cl)、D-Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、D-Phe(4-Cl)、Phe(4-I)、Phe(4-Me)、Phe(4-tBu)、或、D-Phe(2,4-diCl)}；n1為0~2(例如0、1或2)，所有的R¹獨立地為C₁~C₄烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或異丁基)、C₁~C₄烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基或異丁氧基)或鹵素(例如氟或氯)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R¹可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n1為1時，R¹可位於胺基酸側鏈的間位或對位；當n1為2時，R¹可位於胺基酸側鏈的鄰位和對位；又例如，其為

或

)； AA2為Asn、Hyp、Pro、Ala、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、Thi、NAsn、ACPA、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、Oic、azaTic或D-Tic；XX3為Trp、Ala、Phe(4-I)或化學鍵；AA5為2Fua、Thr或Ser；AA6為胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代或未取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Phe)：Ala、1Nal、2Nal、Trp、αMePhe、Bta、4Pal、HoPhe、BetaPhe、BetaHomoPhe、 Bpa、Ala(dip)、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、azaTic、azaPhe、和、

{例如Phe、D-Phe、Phe(4-F)、Phe(pentaF)、Phe(3-Cl)、Phe(2-Br)、Phe(4-I)、 Phe(4-tBu)、或、Phe(4-CF₃)}；n6為0~5(例如0、1、2、3、4或5)，所有的R⁶獨立地為鹵代的C₁~C₄烷基(所述的「鹵」例如氟、氯、溴或碘；所述的「C₁~C₄烷基」例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或異丁基；所述的「鹵代的C₁~C₄烷基」例如三氟甲基)、C₁~C₄烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基或異丁基)或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R構型或S構型(所有的R⁶可獨立地位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位，例如，當n6為1時，R⁶可位於胺基酸側鏈的鄰位、間位或對位；例如，其可為

或

)； AA7為胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代或未取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-A6c或aza-N-Me-Gly)：Gly、azaGly、Ala、Ava、Aib、Sar、Chg、BetaAla、ACPO、Aze、D-2Fua、A6c、azaPro、Ind、(S)-Pip、(R)-Pip、azaTic、Oic、Hyp、 cycloLeu、BetaHomoAla、Cba、ACPA和

；當AA6為

的基團、或者、「AA6的羧基與AA7的胺基連接形成的含

的基團」中的

被下述的任一基團取代後、形成的基團：

、

、

和

、

)；或者，AA6和AA7一起形成

、

、

AA9為胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代或未取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Arg、N-Me-HoLeu或N-Me-D-HoLeu)：Arg、Arg(Me)、Ala、His、HoLeu、D-HoLeu、 4Pal、Phe(4-amidino)、

、和、

； AA10為胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)被1個C_1-3的烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)取代或未取代的下述胺基酸(所述的「取代的胺基酸」例如N-Me-Phe)： Trp、Ala、αMePhe、1Nal、2Nal、4Pal、BetaPhe、BetaHoPhe、Bpa、Ala(dip)、 NPhe、Bip、D-2Fua、A6c、Tic、和、

或

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：m為1或2。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：m為0，n為0，R^a為CH₃-或HOOC-，q為1~18(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17和18；又例如4~14)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：m為0，n為1~3。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：其中，R^a為CH₃-，q為0~14(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16)；或者，R^a為HOOC-，q為1~16(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：m為0~2(例如1)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：X為-NH₂。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：k獨立地為2~8(例如，以下述任兩個值為端點的範圍：2、3、4、5、6、7和8；又例如4~8)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)： XX0獨立地為

、

或

；(例如，

」)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：n為0~3(例如0、1、2或3)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：所有的AA0獨立地為Gly或Ac-Lys。(例如，當n為2或3時，至少2個 AA0為Gly；又例如，

可為化學鍵、「Gly-Gly」或「Ac-Lys-Gly-Gly」 {其左側與XX0連接})

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA1為Tyr、D-Tyr、或、D-2Fua。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA2為Asn、Hyp、或、Pro(diF)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：XX3為Trp或化學鍵。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)： AA5為Thr或Ser。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA7為Gly、azaGly、Aze、D-2Fua或A6c。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA9為Arg或Arg(Me)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：P為-NH₂。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA1為Dap(Dnp)、D-Phe(2,4-diCl)、D-Tic、2Pal、3Pal、D-Tyr、Ala(dip)、或、D-2Fua。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA2為Thz、(S)-Pip、Oic、A6c、Thi、D-2Fua、ACPA或Pro。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA5為2Fua。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA7為azaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze或Gly(例如「AA6-AA7」是指

或

)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：或者，AA6和AA7一起形成

。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA10為2-Nal。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)： AA1為Dap(Dnp)、D-Phe(2,4-diCl)、D-Tic、2Pal、3Pal、

、 Tyr、D-Tyr、Ala(dip)、或、D-2Fua；n1為1或2，所有的R¹獨立地為C₁~C₃烷基(例如甲基、乙基、正丙基或異丙基)、C₁~C₃烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基)或鹵素(例如氟或氯)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA2為Thz、(S)-Pip、Oic、A6c、Thi、D-2Fua、ACPA、Pro、Asn、Hyp、或、Pro(diF)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA5為2Fua、Thr或Ser。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA6為Phe；AA7為Aib、cycloLeu、Ind、Cba、Gly、azaGly、Aze、D-2Fua或A6c(例如「AA6-AA7」是指

或

)；或者，AA6和AA7一起形成

。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA10為2-Nal、Trp或Phe。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：所有的AA0獨立地為Gly、BetaAla、Ac-Lys或Ahx。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA1為D-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、L-Phe(4-F)、D-Phe(4-F)、Thi、(S)-Pip、D-Tic、Dap(Dnp)、D-Phe(4-Cl)、D-Phe(3-Cl)、2-Pal、3Pal、Ala(dip)、或、ACPA。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA2為Hyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro、Pro(4-NH₂)、D-2Fua、(S)-Pip、ACPA、(R)-Pip或Oic。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA5為2Fua或Thr。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA7為azaGly、Aib、A6c、cycloLeu、Ind、Cba、Aze、Gly或D-2Fua或 Aze。(例如「AA6-AA7」為

或

)

或

。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA9為Arg(Me)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA10為Trp或2-Nal。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)： P為OH或NH₂。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA1為D-Tyr、D-Phe(2,4-DiCl)、D-2Fua、Thi、(S)-Pip或D-Phe(4-F)。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA2為Hyp、Thi、A6c、Thz、Pro(diF)、Pro(4-NH₂)、D-2Fua、(S)-Pip、(R)-Pip或Oic。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：XX3為化學鍵。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：AA7為AzaGly、A6c、D-2Fua或Aze。(例如「AA6-AA7」為

或

)

。

在某一技術方案中，所述的化合物1中各基團的定義可如下所述(未註釋的定義如前任一所述)：P為OH或NH₂。

在某一技術方案中，所述的化合物1可為下列任一化合物：

本發明還提供了上述的化合物1、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防與親吻肽受體相關的疾病。

所述的與親吻肽受體相關的疾病例如與激素相關的疾病、細胞增殖性疾病、或與胎盤功能相關的疾病。

所述的與激素相關的疾病例如前列腺癌、乳癌(例如閉經前乳癌)、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、中樞性性早熟症、雌激素受體陽性、性功能性疾病(例如性功能障礙、性冷淡)、不育症、憂鬱症、或懷孕。

所述的細胞增殖性疾病例如良性前列腺增生症或癌症。所述的癌症例如前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、膀胱癌、肝癌、黑色素瘤、胰臟癌、胃癌、腎細胞癌、食道癌(例如食道鱗狀細胞癌)、膀胱癌或腦癌。

所述的與胎盤功能相關的疾病例如絨毛膜癌、侵襲性痣、流產、胎兒發育不全、糖代謝異常或脂質代謝異常。

本發明還提供了一種醫藥組合物，其包含上述的化合物1、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥，以及一種或多種藥用輔料。

所述的藥用輔料可為藥物生產領域中廣泛採用的那些輔料。輔料主要用於提供一個安全、穩定和功能性的醫藥組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥後活性成分以所期望速率溶出，或促進受試者接受組合物給藥後活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩定該組合物的整體pH值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：黏合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠黏劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏著劑、助流劑、潤濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強劑、吸附劑、緩衝劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。

本發明的醫藥組合物可根據公開的內容使用本領域技術人員已知的任何方法來製備。例如，常規混合、溶解、造粒、乳化、磨細、包封、包埋或凍乾流程。

本發明所述的醫藥組合物可以配製用於任何形式給藥，包括注射(靜脈內)、黏膜、口服(固體和液體製劑)、吸入、眼部、直腸、局部或胃腸外(輸注、注射、植入、皮下、靜脈內、動脈內、肌內)給藥。本發明的醫藥組合物還可以是控釋或延遲釋放劑型(例如脂質體或微球)。固體口服製劑的實例包括但不限於粉末、膠囊、囊片、軟膠囊劑和片劑。口服或黏膜給藥的液體製劑實例包括但不限於懸浮液、乳液、酏劑和溶液。局部用製劑的實例包括但不限於乳劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、貼劑、糊劑、泡沫劑、洗劑、滴劑或血清製劑。胃腸外給藥的製劑實例包括但不限於注射用溶液、可以溶解或懸浮在藥學上可接受載體中的乾製劑、注射用懸浮液和注射用乳劑。所述的醫藥組合物的其它合適製劑的實例包括但不限於滴眼液和其他眼科製劑；氣霧劑：如鼻腔噴霧劑或吸入劑；適於胃腸外給藥的液體劑型；栓劑以及錠劑。

本發明還提供了一種肽類化合物3、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其溶劑合物、其晶型或其前藥，所述的肽類化合物3為如下任一結構：

本發明還提供了上述的化合物3、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防與親吻肽受體相關的疾病。

所述的與親吻肽受體相關的疾病例如與激素相關的疾病、細胞增殖性疾病、或、與胎盤功能相關的疾病。

本發明還提供了一種醫藥組合物，其包含上述的化合物3、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥，以及一種或多種藥用輔料。

所述的藥用輔料可為藥物生產領域中廣泛採用的那些輔料。輔料主要用於提供一個安全、穩定和功能性的醫藥組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥後活性成分以所期望速率溶出，或促進受試者接受組合物給藥後活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩定該組合物的整體pH值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：黏合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠黏劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏著劑、助流劑、潤濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑製劑、增強劑、吸附劑、緩衝劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。

在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。

本發明所用試劑和原料均市售可得。

如無特別說明，本發明中所用的術語具有以下含義：結構式中，「

」是指PEG中的胺基或羥基上的一個氫原子被

取代(即

與PEG的胺基或羥基連接)所形成的基團。例如，當R^a為甲基、q為0、PEG為

時，「

」是指

。

結構式中，「

」是指AA0中的胺基上的一個氫原子被

取代(即

與AA0的胺基連接)所形成的基團。

同此。例如，當R^a為甲基、q為0、m為0、n為1、AA0為Gly時，「

」是指

。

結構式中，「AA0-AA1」是指AA0中的羧基(當胺基酸存在多個羧基時，可以為掌性碳原子上的羧基)與AA1中的胺基(當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基)連接形成的含

的基團。「PEG-PEG」(此時是前一個PEG的羧基與後一個PEG 的胺基或羥基連接)、「PEG-AA0」、「PEG-AA1」、「PEG’-AA0’」、「PEG’-AA1」、「AA0-AA0」、「AA1-AA2」、「AA2-XX3」、「AA2-Asn」、「XX3-Asn」、「Asn-AA5」、「AA5-AA6」、「AA6-AA7」、「AA7-Leu」和「AA9-AA10」同此。例如，當AA6為Phe、AA7為Gly時，「AA6-AA7」是指

。也即，式1的左端為N端，右端為C端。

結構式中，「AA10-P」是指AA10的羧基(-COOH)中的-OH被P代替所形成的基團，例如，當AA10為Phe、P為-NH₂時，「AA10-P」是指

。若具體序列的右端以胺基酸(AA10)結尾，未明確-P是哪一基團，即表示默認P為-OH。

結構式中，XX3中的「化學鍵」是指該位點前後的基團通過化學鍵「-」連接，具體化學鍵的含義同上。「m為0」、「n為0」的情形同此。例如，當XX3為化學鍵時，則AA2與Asn通過化學鍵「-」連接，其情形即「AA2-Asn」。

在本文中使用常規的用於表示胺基酸的單字母代碼來定義本發明所述的肽分子。術語「胺基酸」包括水溶性的、具有與α-碳原子連接的羧基(-COOH)和胺基(-NH₂)基團的有機化合物。胺基酸可以用通式R-CH(NH₂)COOH表示；R基團為氫或有機基團，並且決定了任意具體胺基酸的性質。α-碳原子周圍的四個不同基團的四面體排列使胺基酸具有光學活性。兩種鏡像形式被稱為L-異構體和D-異構體。通常，僅有L-胺基酸是蛋白質(如真核蛋白質)的組成成分。

除非另作說明，本發明的肽分子包含L-胺基酸。當D-胺基酸存在於本發明的肽分子時，用帶有前綴「(D)」的常規單字母胺基酸代碼表示。

如所述，本發明的分子可以包含在特定位置具有「任意D-胺基酸」的肽序列或由在特定位置具有「任意D-胺基酸」的肽序列組成。所述「任意D-胺基酸」包括在序列中在特定位置的任意天然或非天然(例如化學修飾的)D-胺基酸。天然D-胺基酸的實例如下：D-丙胺酸；D-天冬胺酸；D-半胱胺酸；D-穀胺酸；D-苯丙胺酸；D-甘胺酸；D-組胺酸；D-異亮胺酸；D-賴胺酸；D-亮胺酸；D-蛋胺酸；D-天冬醯胺；D-脯胺酸；D-穀胺醯胺；D-精胺酸；D-絲胺酸；D-蘇胺酸；D-纈胺酸；D-色胺酸；D-酪胺酸。非天然D-胺基酸的實例如下：萘基丙胺酸；D-吡啶基丙胺酸；D-第三丁基絲胺酸；D-鳥胺酸；D-ε胺基賴胺酸；D-高精胺酸；D-α甲基亮胺酸以及用鹵素取代(如F)這些和其它非天然胺基酸中的質子。

通過形成肽鍵，胺基酸結合形成短鏈(肽)或較長的鏈(多肽)。已知蛋白質和/或肽由不同流動相比例的大約20種常見胺基酸組成，其序列決定了蛋白質和/或肽的形狀、性質和生物學作用。這種肽或多肽鏈中的胺基酸殘基通常用它們在鏈上的排列位置來表示，第一位(即位點1)指定為鏈N-末端的胺基酸。

術語「藥學上可接受的鹽」指藥學上可接受的有機或無機鹽。示例性酸鹽包括但不限於：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡醣醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1-1-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。本發明中所用化合物可與各種胺基酸形成藥學上可接受的鹽。合適的鹼鹽包括但不限於鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽、鉍和二乙醇胺鹽。藥學上可接受的鹽的綜述見Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。

術語「晶型」是指在結晶時，分子在晶格空間的排列不同而形成的一種或多種晶體結構。

術語「溶劑合物」是一種晶體形式，除活性分子以外，它還包含一種或多種融入晶體結構中的溶劑分子。溶劑合物可包括化學計量或非化學計量的溶劑，並且溶劑中的溶劑分子可能以有序或非有序排列的形式存在。含有非化學計量溶劑分子的溶劑合物可能是溶劑合物至少丟失一部分(但並非全部)溶劑分子得到的。在一個特定實施例中，一種溶劑合物是一種水合物，意味著化合物的結晶形式可包括水分子。

術語「前藥」是指包含生物反應官能團的化合物的衍生物，使得在生物條件下(體外或體內)，生物反應官能團可從化合物上裂解或以其他方式發生反應以提供所述化合物。通常，前藥無活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到將所述化合物從生物反應官能團上裂解後才能發揮其活性。生物反應官能團可在生物條件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前藥可包含可生物水解的基團，可生物水解的基團實例包括但不限於可生物水解的磷酸鹽、可生物水解的酯、可生物水解的醯胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的胺基甲酸酯和可生物水解的醯脲。有關前藥的綜述參見，例如，J.Rautio et al.,Nature Reviews Drug Discovery(2008)7,255-270和Prodrugs：Challenges and Rewards(V.Stella et al.ed.,Springer,2007)。

術語「烷基」是指具有一個到十八個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的一價烴基(例如C₁-C₆烷基，又例如C₁-C₄烷基)。烷基的實例包括但不僅限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3- 甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、1-庚基、1-辛基。

本發明的積極進步效果在於：本發明的化合物的穩定性較佳且對Kiss1R的活性較佳。

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。

本發明的肽類化合物全部通過Lu et al(1981)J.Org.Chem.46,3433、其參考文獻中公開的Fmoc-聚醯胺式固相肽合成法來合成。用9-芴基甲氧羰基(Fmoc)基團提供臨時的N-胺基保護。使用含20%哌啶的N,N-二甲基甲醯胺進行該高度鹼不穩定的保護基團的重複去除。可以將側鏈官能團保護成其丁基醚(對於絲胺酸、蘇胺酸和酪胺酸的情況)、丁基酯(對於穀胺酸和天冬胺酸的情況)、丁基氧羧基衍生物(對於賴胺酸和組胺酸的情況)、三苯甲基衍生物(對於天冬醯胺和穀胺醯胺的情況)和4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯衍生物(對於精胺酸的情況)。當C-末端殘基為穀胺醯胺或天冬醯胺時，使用4,4'-二甲氧基二苯甲基基團保護側鏈胺基官能團。固相載體基於由二甲基丙烯醯胺(主鏈單體)、雙丙烯醯乙二胺(交聯劑)和丙烯醯肌胺酸甲酯(功能化試劑)三種單體組成的聚二甲基-丙烯醯胺聚合物。所使用的肽-樹脂可斷裂連接劑為酸不穩定的4-羥甲基-苯氧基乙酸衍生物。除了天冬醯胺和穀胺醯胺之外，全部胺基酸衍生物均作為它們預製的對稱酐衍生物加入，而使用反向N,N-二環己基碳二亞胺/1-羥基苯並三唑介導的偶聯方法加入天冬醯胺和穀胺醯胺。使用茚三酮、三硝基苯磺酸或吲哚醌(isotin)檢測方法來監測所有的偶聯和去保護反應。合成完成時，從樹脂載體切下肽，同時用含有50%清除劑混合物的95%三氟乙酸處理去除側鏈的保護基團。常用的清除劑為乙二硫醇、苯酚、苯甲醚和水，準確的選擇取決於所合成的肽的胺基酸組成。通過真空蒸發去除三氟乙酸，接著通過用乙醚研磨而提供粗肽。通過簡單的萃取步驟來去除存在的任何清除劑，其中通過冷凍乾燥水相提供不含清除劑的粗肽。用於肽合成的試劑通常可購自Calbiochem-Novabiochem(UK)Ltd，Nottingham NG7 2QJ，UK。純化可以通過例如粒徑排阻層析法、離子交換色譜法和(主要地)反相高效液相色譜法等技術中的任意一種或組合來實現。肽的分析可以使用薄層色譜法、反相高效液相色譜法、酸水解後的胺基酸分析以及快速原子轟擊(FAB)質譜分析來進行。

同時，還可以使用化學和生物化學領域技術人員所熟知的液相法來合成本發明的肽類化合物。

在合成之後，可以使用本領域中已知的方法，如HPLC和色譜法純化本發明的活性劑(agent)的肽序列。

製備例1：Fmoc-Phe-aza-Leu-OH(YA-3包含的特殊化合物)的製備：(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基-L-苯丙胺醯基-2-肼基-1-羰基-L-亮胺酸

步驟1：(S)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)肼基甲酸第三丁酯(化合物YA-3-A)

將(S)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙胺酸(10g,25.8mmol)、肼甲酸第三丁酯(3.41g,25.8mmol)、HOBt(5.23g,38.7mmol)和1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(7.42g,38.7mmol)溶於二氯甲烷(250mL)，室溫下攪拌10分鐘後，加入二異丙基乙胺(6.67g,51.6mmol)。該混合物在室溫下攪拌20小時後，濃縮。剩餘物中加入300mL石油醚和30mL水，室溫下攪拌10分鐘，過濾，固體用混合液EA：PE=1：5(180mL)洗滌，濾餅乾燥得標題化合物(10g,77%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M-99]⁺=402.0。

步驟2：(S)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)肼鹽酸鹽(化合物YA-3-B)

將化合物(S)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)肼基甲酸第三丁酯(10g,19.94mmol)溶於乙酸乙酯(100mL)，然後加入HCl/dioxane(4M,100mL)，反應液室溫攪拌2小時。過濾，固體用混合液EA：PE=2：3(50mL)洗滌兩次，濾餅乾燥，得標題化合物(6.4g,80%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=402.2。

步驟3：(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基羰基)-L-苯丙胺醯基-2-肼基-1-羰基-L-亮胺酸第三丁酯(化合物YA-3-C)

將化合物(S)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)肼的鹽酸鹽(6.4g,16mmol)和(S)-2-異氰酸酯基-4-甲基戊酸第三丁酯(4.42g,20.7mmol)溶於二氯甲烷(200mL)，該反應液在0度下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，所得粗產品用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/3)，得標題化合物(5.5g,56%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M-55]⁺=559.3。

步驟4：(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基羰基-L-苯丙胺醯基-2-肼基-1-羰基-L-亮胺酸(化合物YA-3-D)

將化合物(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-苯丙胺醯基-2-肼基-1-羰基-L-亮胺酸第三丁酯(5.5g,8.95mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(20mL)，反應液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，所得殘餘物用快速色譜法分離純化(二氯甲烷/甲醇=4/1)得標題化合物(4.8g,96%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=559.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.34(s,1H),8.23(s,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,2H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.64(q,J=11.6Hz,2H),7.42-7.25(m,9H),7.20(d,J=7.2Hz,1H),4.16-4.11(m,3H),3.02(d,J=10.0Hz,1H),2.84(d,J=10.8Hz,1H),2.51(s,2H),1.63(s,1H),1.48-1.46(m,2H),0.87-0.82(m,6H)。

製備例2：(5R,11S)-1-(9氫-芴-9-基)-5-(呋喃-2-基甲基)-11-異丁基-3,6,9-三氧代-2-氧雜-4,7,8,10-四氮十二烷-12-酸(化合物YA-167-d)

步驟1：(R)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-(呋喃-2-基)丙醯基)肼甲酸第三丁酯(化合物YA-167-a)

將(R)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-(呋喃-2-基)丙酸(3.02g,8mmol)和肼甲酸第三丁酯(1.06g,8mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，然後室溫下加入HATU(3.96g,10.4mmol)和二異丙基乙胺(5.17g,40mmol)。反應液在室溫下攪拌2小時，然後濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/4)，得標題化合物(2.8g,71%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M-99]⁺=392.2。

步驟2：(R)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-(呋喃-2-基)丙醯基)肼的鹽酸鹽(化合物YA-167-b)

將(R)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-(呋喃-2-基)丙醯基)肼甲酸第三丁酯(2.8g,5.84mmol)和鹽酸的1,4-二氧六環溶液(4M,20mL)的混合液在室溫下攪拌3小時。然後濃縮，得標題化合物(2.2g,99%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=392.1。

步驟3：(5R,11S)-1-(9氫-芴-9-基)-5-(呋喃-2-基甲基)-11-異丁基-3,6,9-三氧代-2-氧雜-4,7,8,10-四氮十二烷-12-酸第三丁酯(化合物YA-167-c)

將化合物(R)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-(呋喃-2-基)丙醯基)肼的鹽酸鹽(2.43g,12.96mmol)溶於二氯甲烷(40mL)，然後0℃下加入(S)-2-異氰酸酯基-4-甲基戊酸第三丁酯(2.76g,12.96mmol)。反應液在0℃下攪拌2小時，然後濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(純乙酸乙酯)，得標題化合物(1.8g,30%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M-55]⁺=549.1。

步驟4：(5R,11S)-1-(9氫-芴-9-基)-5-(呋喃-2-基甲基)-11-異丁基-3,6,9-三氧代-2-氧雜-4,7,8,10-四氮十二烷-12-酸(化合物YA-167-d)

將化合物(5R,11S)-1-(9氫-芴-9-基)-5-(呋喃-2-基甲基)-11-異丁基-3,6,9-三氧代-2-氧雜-4,7,8,10-四氮十二烷-12-酸第三丁酯(1.8g,2.98mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，然後加入三氟乙酸(20mL)。反應液室溫攪拌2小時，然後濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(二氯甲烷/甲醇=20/1)，得標題化合物(1g,61%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=549.1。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.55(s,1H),9.87(s,1H),7.97(s,1H),7.89(d,J=7.6Hz,2H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.68(d,J=6.8Hz,2H),7.52(s,1H),7.42(t,J=7.2Hz, 2H),7.32(q,J=12.4Hz,2H),6.41(d,J=8.4Hz,1H),6.34(s,1H),6.18(s,1H),4.33-4.09(m,5H),3.06(q,J=15.2Hz,1H),2.91(q,J=15.2Hz,1H),1.68-1.61(m,1H),1.48(t,J=6.0Hz,2H),0.88-0.84(m,6H)。

製備例3：(S)-2-(2-((S)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)吡唑烷-1-甲醯胺基)-4-甲基戊酸(化合物YA-184-g)

步驟1：肼-1,2-二酸苄酯第三丁酯(化合物YA-184-a)

將肼二酸單第三丁酯(23.7g,17.9mmol)溶於二氯甲烷(600mL)，室溫下滴加溶有氯甲酸苄酯(33.6g,19.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。反應液在室溫下攪拌過夜，反應液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL×2)、飽和食鹽水(300mL×2)和水(300mL×2)洗滌。分出有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物用石油醚(100mL)洗滌兩次，得標題化合物(30g,63%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+Na]⁺=289.0。

步驟2：吡唑烷-1,2-二酸苄酯第三丁酯(化合物YA-184-b)

冰水浴中，將氫化鈉(60%,4.5g,112.8mmol)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(500mL)，然後滴加肼-1,2-二酸苄酯第三丁酯(15g,56.3mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液。該混合液在冰水浴中攪拌3個小時後，滴加1,3-二溴丙烷(11.9g,1.05mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(150mL)溶液。反應液在室溫下攪拌過夜。然後反應液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL×2)、飽和食鹽水(150mL×2)和水(150mL×2)洗滌。分出有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得標題化合物(15g,88%)，為無色液體。LCMS(ESI)[M+Na]⁺=329.1。

步驟3：吡唑烷-1,2-二酸單第三丁酯(化合物YA-184-c)

吡唑烷-1,2-二酸苄酯第三丁酯(5g,16.3mmol)溶於甲醇(100mL)及鈀碳(0.5g)，反應瓶用氫氣置換3次，然後在氫氣球保護下室溫攪拌過夜。將不溶物濾掉，濾渣用甲醇(15mL)洗滌3次。將濾液濃縮，殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1)，得標題化合物(2.5g,89%)，為無色液體。LCMS(ESI)[M+Na]⁺=195.1。

步驟4：(S)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)吡唑烷-1-羧酸第三丁酯(化合物YA-184-d)

將(S)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙胺酸(2.5g,6.4mmol)溶於二氯甲烷(60mL)，室溫下依次加入HATU(3.3g,8.7mmol)、HOAT(0.87g, 6.4mmol)及三乙胺(2.42mL,17.4mmol)。該混合物在室溫下攪拌0.5小時後，加入吡唑烷-1,2-二酸單第三丁酯(1g,5.8mmol)，反應液在室溫下攪拌過夜。然後反應液分別用飽和食鹽水(50mL×2)和水(50mL)洗滌。分出的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)，得標題化合物(3.2g,92%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+Na]⁺=564.2。

步驟5：(S)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)吡唑烷(化合物YA-184-e)

將化合物(S)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)吡唑烷-1-羧酸第三丁酯(2.2g,4.06mmol)溶於二氯甲烷(60mL)，然後加入HCl/dioxane(4M,5mL)。反應液室溫攪拌過夜。然後反應液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL×2)、飽和食鹽水(50mL×2)和水(50mL)洗滌。分出的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/0~0/1)，得標題化合物(1.2g,68%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=442.1。

步驟6：(S)-2-(2-((S)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)吡唑烷-1-甲醯胺基)-4-甲基戊酸第三丁酯(化合物YA-184-f)

將化合物(S)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)吡唑烷(1.2g,2.7mmol)溶於四氫呋喃(30mL)，氮氣保護下加入N-甲基嗎啉(273mg, 2.7mmol)和三光氣(267mg,0.9mmol)，該反應液在0度下攪拌1小時。然後滴加L-亮胺酸鹽酸鹽(602mg,2.7mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，反應液室溫攪拌過夜。將反應混合物濃縮，所得殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1~0/1)，得標題化合物(350mg,20%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+Na]⁺=677.3。

步驟7：(S)-2-(2-((S)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)吡唑烷-1-甲醯胺基)-4-甲基戊酸(化合物YA-184-g)

將化合物(S)-2-(2-((S)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)吡唑烷-1-甲醯胺基)-4-甲基戊酸第三丁酯(350mg,0.54mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，冰水浴下加入三氟乙酸(5mL)，該反應液在室溫下下攪拌過夜。將反應混合物濃縮，所得殘餘物用快速色譜法分離純化(二氯甲烷/甲醇=1/0~10/1)，得標題化合物(280mg,85%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=599。

製備例4：(S)-2-(2-((R)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)-3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)吡唑烷-1-甲醯胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基胺基)丁酸(化合物YA-200-d)

步驟1：(R)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)-3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)吡唑烷-1-羧酸第三丁酯(化合物YA-200-a)

將(R)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-(2,4-二氯苯基)丙酸(1g,2.2mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，室溫下依次加入HATU(1.25g,3.3mmol)、HOAT(0.36g,2.64mmol)及三乙胺(667mg,6.6mmol)。該混合物在室溫下攪拌0.5小時後，加入吡唑烷-1,2-二酸單第三丁酯(0.45g,2.64mmol)，反應液在室溫下攪拌3小時。然後往反應液中加入水(30mL)，析出大量固體。將固體濾出並乾燥得標題化合物(1.2g,95%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+Na]⁺=632.2。

步驟2：(R)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)-3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)吡唑烷(化合物YA-200-b)

將化合物(R)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)-3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)吡唑烷-1-羧酸第三丁酯(1.2g,1.97mmol)溶於二氯甲烷(30mL)，然後加入HCl/dioxane(4M,2mL)。反應液室溫攪拌過夜。然後反應液分別用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL×2)、飽和食鹽水(50mL×2)和水(50mL×2)洗滌。分出的有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/0~0/1)，得標題化合物(1g,85%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=510.2。

步驟3：(S)-2-(2-((R)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)吡唑烷-1-甲醯胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基胺基)丁酸烯丙酯(化合物YA-200-c)

將化合物(R)-2-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)-3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)吡唑烷(1.5g,2.95mmol)溶於四氫呋喃(60mL)及冰水浴中，氮氣保護下加入N-甲基嗎啉(299mg,2.95mmol)和三光氣(292mg,0.98mmol)，該反應液在0度下攪拌1小時。然後滴加(S)-2-胺基-4-氧代-4-(三苯甲基胺基)丁酸烯丙酯(1.22g,2.95mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，反應液室溫攪拌過夜。將反應混合物濃縮，所得殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=10/1~0/1)，得標題化合物(570mg,21%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+Na]⁺=972.3。

步驟4：(S)-2-(2-((R)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙醯基)-3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)吡唑烷-1-甲醯胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基胺基)丁酸(化合物YA-200-d)

將化合物(S)-2-(2-((R)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-(2,4-二氯苯基)丙醯基)吡唑烷-1-甲醯胺基)-4-氧代-4-(三苯甲基胺基)丁酸烯丙酯(570mg,0.6mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，加入Pd(PPh3)4(277mg,0.24mmol)和N-甲基苯胺(64mg,0.6mmol)，室溫攪拌1小時。旋乾溶劑，所得殘餘物用快速色譜法分離純化(二氯甲烷/甲醇=1/0~10/1)得到粗品，再經反相製備得標題化合物(170mg,30%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+Na]⁺=932。

製備例5：(S)-2-(1-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯乙基)-1氫-咪唑-5-羧酸(化合物YA-208-e)

步驟1：第三丁基(S)-(2-苯基-1-(5-(三氟甲基)-1氫-咪唑-2-基)乙基)碳酸酯(化合物YA-208-a)

將3,3-二溴-1,1,1-三氟甲基丙酮(0.87g,3.2mmol)和醋酸鈉(0.53g,6.4mmol)加入到甲醇(5ml)中，反應液加熱到90℃攪拌1h，然後冷卻到室溫。加入N-第三丁氧羰基-L-苯丙胺醛(0.73g,2.9mmol)的甲醇溶液(10mL)和濃胺水(2mL)，室溫攪拌16h。將混合液過濾，固體用水(20mL)洗得到標題化合物(0.8g,yield 80%)，為白色固體。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=356.1。

步驟2：第三丁基(S)-(2-苯基-1-(5-(三甲氧基甲基)-1氫-咪唑-2-基)乙基)碳酸酯(化合物YA-208-b)

將第三丁基(S)-(2-苯基-1-(5-(三氟甲基)-1氫-咪唑-2-基)乙基)碳酸酯((0.8g,2.2mmol)和甲醇鈉的甲醇溶液(25%)(20mL)溶於甲醇(20mL)。混合液在100℃加熱2小時，然後濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(100mL)溶解，水洗，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得標題化合物(0.88g,100%)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)[M+H]⁺=346.1。

步驟3：(S)-2-(1-胺基-2-苯乙基)-1氫-咪唑-5-碳酸甲酯(化合物YA-208-c)

將第三丁基(S)-(2-苯基-1-(5-(三甲氧基甲基)-1氫-咪唑-2-基)乙基)碳酸酯(0.8g,2.0mmol)溶於鹽酸二氧六環(20mL)，反應液室溫攪拌2小時，然後濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(二氯甲烷/甲醇=95/5)，得標題化合物(250mg,50%)，為棕色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=246.1。

步驟4：(S)-2-(1-胺基-2-苯乙基)-1氫-咪唑-5-羧酸(化合物YA-208-d)

將化合物(S)-2-(1-胺基-2-苯乙基)-1氫-咪唑-5-碳酸甲酯(250mg,1.0mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)，然後加入強氧化鈉(400mg,10.0mmol)，室溫攪拌120小時。將混合液pH值調到7，直接用於下一步反應。LCMS(ESI)[M+H]⁺=232.1。

步驟5：(S)-2-(1-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-苯乙基)-1氫-咪唑-5-羧酸(化合物YA-208-e)

將((S)-2-(1-胺基-2-苯乙基)-1氫-咪唑-5-羧酸(231mg,1.0mmol)及9-芴甲基-N-琥珀醯亞胺基碳酸酯(337mg,1.0mmol)溶於飽和的碳酸氫鈉水溶液(20mL)和二氧六環(20mL)，混合液室溫攪拌3小時。將混合液用乙酸乙酯(50mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，殘餘物用快速色譜法分離純化(二氯甲烷/甲醇=80/20)，得標題化合物(200mg,44%)，為白色固體。LCMS(ESI)：[M+H]⁺=454.2。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.68(s,1H),12.40(s,1H),8.09-7.75(m,3H),7.73-7.59(m,2H),7.41(t,J=7.4Hz,2H),7.39-6.96(m,8H),4.87(s,1H),4.37-3.95(m,3H),3.19(d,J=16.9Hz,1H),3.10-2.70(m,1H)。

製備例6：(S)-8-苄基-5-((R)-1-第三丁氧乙基)-1-(9氫-芴-9-基)-3,6,9-三羰基-2-氧雜-4,7,8,10-四氮雜十二烷-12-甲酸(化合物YA-241-d)

步驟1：(9氫-芴-9-基)甲基2-苄基肼碳酸酯(化合物YA-241-a)

將Fmoc-肼(20g,78.7mmol)溶於乙醇(300mL)，然後在室溫下加入苯甲醛(8.35g,78.7mmol)。反應液加熱回流攪拌6小時，然後濃縮，再溶於四氫呋喃(300mL)中。然後在室溫下加入Pd(OH)₂/C(4g，含量20%)，用氫氣換氣五次，然後在五個大氣壓下氫氣中反應16小時。然後過濾並濃縮，殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=3/2)，得標題化合物(20g,74%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+Na]⁺=367.1。

步驟2：2-(1-苄基肼醯胺基)乙酸甲酯(化合物YA-241-b)

將三光氣(1.82g,6.1mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，然後在零攝氏度下滴加溶於二氯甲烷(30mL)的甘胺酸甲酯鹽酸鹽(1.5g,12.2mmol)溶液。反應液在零攝氏度下攪拌4小時，然後加入三乙胺(4.95g,48.9mmol)，再攪拌20 分鐘。然後再加入(9氫-芴-9-基)甲基2-苄基肼碳酸酯(5.5g,15.9mmol)和三乙胺(6.81g,61.2mmol)，反應液室溫下攪拌過夜。然後反應液直接濃縮，殘餘物用快速色譜法分離純化(二氯甲烷/乙酸乙酯=1/3)，得標題化合物(900mg,91%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=238.2。

步驟3：(S)-8-苄基-5-((R)-1-第三丁氧乙基)-1-(9氫-芴-9-基)-3,6,9-三羰基-2-氧雜-4,7,8,10-四氮雜十二烷-12-甲酸甲酯(化合物YA-241-c)

將Fmoc-O-第三丁基-L-蘇胺酸(1.51g,3.8mmol)和2-(1-苄基肼醯胺基)乙酸甲酯(900mg,3.8mmol)溶於二氯甲烷(80mL)，然後加入HATU(1.73g,4.6mmol)和二異丙基乙胺(1.47g,11.4mmol)。反應液室溫攪拌過夜，然後濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)，得標題化合物(300mg,13%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=617.4。

步驟4：(S)-8-苄基-5-((R)-1-第三丁氧乙基)-1-(9氫-芴-9-基)-3,6,9-三羰基-2-氧雜-4,7,8,10-四氮雜十二烷-12-甲酸(化合物YA-241-d)

將(S)-8-苄基-5-((R)-1-第三丁氧乙基)-1-(9氫-芴-9-基)-3,6,9-三羰基-2-氧雜-4,7,8,10-四氮雜十二烷-12-甲酸甲酯(300mg,0.49mmol)溶於四氫呋喃(5mL)和水(5mL)的混合液中，然後室溫下加入一水合氫氧化鋰(123mg,2.92mmol)，在室溫下攪拌過夜。反應液在真空下旋乾，用1mol/L鹽酸把pH調到4。然後在室溫下加入二氧六環(8mL)，FMOC-OSU(164mg,0.49 mmol)和碳酸鈉(103mg,0.97mmol)，然後在室溫下攪拌一晚上。反應液用1mol/L的鹽酸把pH調到3~4，然後用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，飽和食鹽水(100mL)洗滌。分出有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物用線性濃度梯度洗脫(30分鐘)，流速為50ml/分鐘，洗脫液A/B：90/10-40/60使用：洗脫液A：0.1%TFA的水溶液，洗脫液B：乙腈，在製備型HPLC上，使用Boston ODS 120g Flash,CV 60ml-100ml/min,Pmax：200psi。收集含有產物的級分，凍乾，得標題化合物(240mg,82%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+Na]⁺=625.0。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 10.01(s,1H),7.90-7.78(m,5H),7.74-7.29(m,10H),6.85(s,1H),4.66-4.11(m,6H),3.79-3.70(m,3H),1.18(s,9H),1.06(d,J=44.4,3H)。

製備例7：3-(4-(1氫-吡唑-1-基)苯基)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基基胺基)丙酸(化合物YA-242-C)

步驟1：第三丁氧羰基-4-溴-L-苯丙胺酸甲酯(化合物YA-242-A)

將第三丁氧羰基-4-溴-L-苯丙胺酸(2.21g,6.4mmol)和碳酸鈉(1.37g,12.9mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)，冷卻到零度，加入碘甲烷(4.57g,32.2mmol)。反應液在零度下攪拌2小時，然後用乙酸乙酯(500mL)稀釋。混合液分別用水(150mL×4)和飽和食鹽水(150mL)洗滌。分出有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得標題化合物(2.16g,94%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=380.0。

步驟2：3-(4-(1氫-吡唑-1-基)苯基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸(化合物YA-242-B)

將第三丁氧羰基-4-溴-L-苯丙胺酸甲酯(500mg,1.4mmol)，吡唑(475mg,7mmol)和碳酸銫(907mg,2.8mmol)溶於乙腈(40mL)，氮氣保護下加入氧化亞銅(399mg,2.8mmol)。反應液在氮氣保護下加熱回流攪拌24小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL)稀釋。混合液過濾並濃縮，粗產物用線性濃度梯度洗脫(30分鐘)，流速為50ml/分鐘，洗脫液A/B：90/10-50/50使用：洗脫液A：0.1%TFA的水溶液，洗脫液B：乙腈，在製備型HPLC上，使用Boston ODS 120g Flash,CV 60ml-100ml/min,Pmax：200psi。收集含有產物的級分，凍乾，得標題化合物(150mg,32%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+Na]⁺=354.1。

步驟3：3-(4-(1氫-吡唑-1-基)苯基)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)甲氧基胺基)丙酸(化合物YA-242-C)

將3-(4-(1氫-吡唑-1-基)苯基)-2-(第三丁氧羰基胺基)丙酸(370mg,1.1mmol)溶於二氯甲烷(8mL)和三氟乙酸(2mL)的混合液中，室溫下攪拌2小時。反應液在真空下旋乾，用飽和的碳酸氫鈉把pH調到8。然後在室溫下加入水(10mL)，二氧六環(10mL)，9-芴甲基-N-琥珀醯亞胺基碳酸酯(377mg,1.1mmol)和碳酸鈉(237mg,2.2mmol)，室溫攪拌過夜。反應液用1mol/L的鹽酸將pH調到3~4，然後用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，飽和食鹽水(150mL)洗滌。分出有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)，得標題化合物(316mg,61%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=454.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.77(s,1H),8.45(d,J=2.4,1H),7.87(d,J=7.6,2H),7.78-7.73(m,4H),7.64(t,J=7.4,2H),7.41-7.36(m,4H),7.32-7.25(m,2H),6.53(s,1H),4.22-4.15(m,4H),3.15-3.10(m,1),2.93-2.87(m,1H)。

製備例8：(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基羰基)-L-苯丙胺醯基)-2-甲基肼)-1-羰基-L-亮胺酸(化合物YA-247-E)

步驟1：對硝基苯氧羰基-L-亮胺酸第三丁酯(化合物YA-247-A)

將L-亮胺酸第三丁酯(1.87g,10mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，然後室溫下加入三乙胺(1.1g,11mmol)和對硝基苯基氯甲酸酯(2g,10mmol)。反應液在氮氣保護下攪拌2小時，然後用乙酸乙酯(200mL)稀釋。混合液分別用水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產品用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=4/1)，得標題化合物(2.1g,59%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=375.2。

步驟2：(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基))-L-苯丙胺醯基)-2-甲基肼-1-羰基)第三丁酯(化合物YA-247-B)

將N-芴甲氧羰基-L-苯丙胺酸(5.38g,13.7mmol)和2-甲基肼基羧酸第三丁酯(2g,13.7mmol)溶於二氯甲烷(100mL)，然後加入HATU(5.72g,15.1mmol)和二異丙基乙胺(5.3g,41mmol)。反應液室溫攪拌過夜，然後濃縮。粗產品用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=2/1)，得標題化合物(5g,75%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=538.3。

步驟3：(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-苯丙胺醯基)-2-甲基肼-1-羰基(化合物YA-247-C)

將化合物(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-苯丙胺醯基)-2-甲基肼-1-羰基)第三丁酯(4.0g,7.77mmol)溶於二氯甲烷(100mL)，然後加入三氟乙酸(25mL)。反應液室溫攪拌2小時，然後濃縮。粗產品用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/2，得標題化合物(2.5g,77%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=416.2。

步驟4：(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-苯丙胺醯基)-2-甲基肼-1-羰基)-L-亮胺酸第三丁酯(化合物YA-247-D)

將化合物2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-苯丙胺醯基)-2-甲基肼-1-羰基(1.0g,2.4mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，然後加入對硝基苯氧羰基-L-亮胺酸第三丁酯(2.0g,5.7mmol)並在50℃和氮氣保護下攪拌3小時，然後濃縮。殘餘物溶於乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得標題化合物粗品(1.0g)，黃色固體，不經純化直接用於下一步反應。LCMS(ESI)[M-55]⁺=573.3。

步驟5：(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-苯丙胺醯基)-2-甲基肼-1-羰基)-L-亮胺酸(化合物YA-247-E)

將化合物2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-苯丙胺醯基)-2-甲基肼-1-羰基)-L-亮胺酸第三丁酯(1.0g,6.0mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，然後加入三氟乙酸(10mL)。反應液室溫攪拌3小時，然後濃縮。粗產品用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/5)，得標題化合物(250mg,18%兩步收率)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=573.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.64(s,1H),8.59(s,1H),7.87(m,2H),7.70-7.63(m,2H),7.43-7.38(m,2H), 7.27-7.14(m,8H),4.79(s,1H),4.20(s,1H),4.15-4.09(m,3H),3.11-2.81(m,5H),1.67-1.46(m,3H),0.87(s,6H)。

製備例9：(5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(第三丁氧基丁基胺基)-2-苯基乙基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-羰基)-L-亮胺酸(化合物YA-209-H)

步驟1：2-胺基-2-腙基乙酸乙酯(YA-209-A)

將硫代草胺酸乙酯(5.27g,39.6mmol)溶於四氫呋喃(40mL)，然後零攝氏度下滴加水合肼(1.89g,37.7mmol)，反應液室溫下攪拌1.5小時。反應液濃縮直接用於下一步。

步驟2：(S)-(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-苯基丙酸乙酸酐(YA-209-B)

將N-第三丁氧羰基-L-苯丙胺酸(10g,37.7mmol)和三乙胺(7.62g,75.5mmol)溶於四氫呋喃(100mL)，然後零攝氏度下滴加氯甲酸乙脂(6.11g,56.6mmol)，反應液在零攝氏度下攪拌2小時。反應液濃縮直接用於下一步。

步驟3：(E)-2-胺基-2-(2-((第三丁氧羰基)-L-苯丙基)腙基)乙酸乙酯(YA-209-C)

將2-胺基-2-腙基乙酸乙酯(5.19g,39.6mmol)溶於四氫呋喃(50mL)，然後室溫下加入(S)-(S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)-3-苯基丙酸乙酸酐(12.7g,37.7mmol)，反應液室溫下攪拌過夜。反應液直接過濾，用四氫呋喃(30mL)清洗白色固體，乾燥得標題化合物(3.4g,24%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=379.1。

步驟4：(S)-5-(1-((第三丁氧羰基)胺基)-2-苯乙基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸乙酯(YA-209-D)

將(E)-2-胺基-2-(2-((第三丁氧羰基)-L-苯丙基)腙基)乙酸乙酯(3.4g,9mmol)溶於二甲苯(40mL)，反應液在150度下攪拌1小時，然後在185度攪拌5小時。反應液直接濃縮，得粗品標題化合物(3g,94%)，為黃色固體。LC-MS(ESI)[M+Na]⁺=383.1。

步驟5：5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰)胺基)-3-(第三丁氧基)丁基胺基)-2-苯乙基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸乙酯(YA-209-E)

將(S)-5-(1-((第三丁氧羰基)胺基)-2-苯乙基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸乙酯(3g,8.3mmol)溶於二氯甲烷(40mL)和三氟乙酸(10mL)的混合液中，在室溫下攪拌3小時。將反應液直接濃縮，再溶於二甲基甲醯胺(50mL)中。然後加入Fmoc-O-第三丁基-L-蘇胺酸(4.97g,12.5mmol)，HATU(4.75g,12.5mmol)和二異丙基乙胺(5.38g,41.7mmol)。反應液室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯(800mL)稀釋。混合液分別用水(300mL×4)和飽和食鹽水(300mL)洗滌。分出有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。殘餘物用線性濃度梯度洗脫(30分鐘)，流速為50ml/分鐘，洗脫液A/B：90/10-30/70使用：洗脫液A：0.1%TFA的水溶液，洗脫液B：乙腈，在製備型HPLC上，使用Boston ODS 120g Flash,CV 60ml-100ml/min,Pmax：200psi。收集含有產物的級分，凍乾，得標題化合物(2.2g,42%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=640.3。

步驟6：5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰)胺基)-3-(第三丁氧基)丁基胺基)-2-苯乙基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸(YA-209-F)

將5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰)胺基)-3-(第三丁氧基)丁基胺基)-2-苯乙基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸乙酯(2g,3.1mmol)溶於四氫呋喃 (30mL)和水(30mL)的混合液中，然後室溫下加入一水合氫氧化鋰(1.05g,25mmol)，在室溫下攪拌過夜。反應液在真空下旋乾四氫呋喃，用0.5mol/L鹽酸把pH調到4。然後在室溫下加入二氧六環(50mL)，Fmoc-OSu(1.05g,3.1mmol)和碳酸鈉(664mg,6.3mmol)，然後在室溫下攪拌過夜。反應液用1mol/L的鹽酸把pH調到3~4，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，飽和食鹽水(100mL)洗滌。分出有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得粗品標題化合物(2.5g,60%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=612.3。

步驟7：(5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(第三丁氧基丁基胺基)-2-苯基乙基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-羰基)-L-亮胺酸甲酯(YA-209-G)

將5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰)胺基)-3-(第三丁氧基)丁基胺基)-2-苯乙基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸(1.9g,3.1mmol)和L-亮胺酸甲酯鹽酸鹽(734mg,4mmol)溶於二氯甲烷(60mL)，加入HATU(1.42g,3.7mmol)和二異丙基乙胺(1.2g,9.3mmol)。反應液室溫攪拌過夜，然後濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(二氯甲烷/甲醇20/1)，得標題化合物(970mg,42%)為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=739.4。

步驟8：(5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(第三丁氧基丁基胺基)-2-苯基乙基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-羰基)-L-亮胺酸(YA-209-H)

將(5-((S)-1-((2S,3R)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-(第三丁氧基丁基胺基)-2-苯基乙基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-羰基)-L-亮胺酸甲酯(970mg,1.31mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和水(10mL)的混合液中，然後室溫下加入一水合氫氧化鋰(442mg,10.5mmol)，在室溫下攪拌過夜。反應液在真空下旋乾，0.5mol/鹽酸把pH調到4。然後在室溫下加入二氧六環(10mL)，Fmoc-OSu(443mg,1.31mmol)和碳酸鈉(229mg,2.62mmol)，反應液室溫下攪拌一晚上。反應液用1mol/L的鹽酸把pH調到3~4，然後用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，飽和食鹽水(200mL)洗滌。分出有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物用快速色譜法分離純化(乙酸乙酯)，得標題化合物(400mg,42%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=725.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.77-6.96(m,17H),5.91(s,0.5H),5.58(s,0.5H),4.73-4.35(m,2H),4.22-4.04(m,4H),3.37-3.21(m,1H),2.05(s,1H),1.82-1.71(m,2H),1.28-0.66(m,20H)。

製備例10：(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙胺(化合物YA-250-d)

步驟1：(S)-3-(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-胺基-3-氧雜丙基)-1氫-吲哚-1-碳酸第三丁酯(化合物YA-250-a)

將Fmoc-L-色胺酸(Boc)(10.0g,18.99mmol)溶解在DMF(50mL)中，然後加入碳酸氫銨(1.88g,23.30mmol)，吡啶(0.9mL,11.3mmol和(Boc)₂O(5.39g,24.69mmol)。反應液室溫攪拌16小時。將反應液倒入水(200mL)中，析出白色固體。過濾，固水洗體。將固體溶解在乙酸乙酯(200mL)中，向溶液中緩慢加入石油醚(500mL)，室溫攪拌30分鐘。過濾，固體用石油醚洗滌，得標題化合物(9.9g,99.5%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M-99]⁺=426.1。

步驟2：(S)-3-(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-氰基乙基)-1氫-吲哚-1-碳酸第三丁酯(化合物YA-250-b)

將(S)-3-(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-胺基-3-氧雜丙基)-1氫-吲哚-1-碳酸第三丁酯(化合物YA-250-a,9.9g,18.8mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，冷卻到0℃，一次加入三乙胺(10.6mL,75.2mmol)和三氟乙酸酐(7.8mL,56.4mmol)，反應液室溫下攪拌4小時。混合物用飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=3/1)，得標題化合物(5.6g,58%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+18]⁺=525.3。

步驟3：(9氫-芴-9-基)甲基)(S)-(2-1氫-吲哚-3-基)-1-(1氫-四唑-5-基)碳酸酯(化合物YA-250-c)

將(S)-3-(2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-2-氰基乙基)-1氫-吲哚-1-碳酸第三丁酯(化合物YA-250-b,3.0g,5.91mmol)，ZnBr₂(665mg,3.0mmol)和NaN₃(768mg,11.8mmol)溶解在異丙醇(80mL)和水(80mL)中，反應液在85℃下攪拌72小時。反應液濃縮除掉異丙醇，二氯甲烷(100mL×2)萃取，有機相無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物用快速色譜法分離純化(二氯甲烷/甲醇=10/1)，得標題化合物(1.9g,58%)，為棕色固體LC-MS(ESI)[M+H]⁺=451.2。

步驟4：(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-(1H-四唑-5-基)乙胺(化合物YA-250-d)

將(9氫-芴-9-基)甲基)(S)-(2-1氫-吲哚-3-基)-1-(1氫-四唑-5-基)碳酸酯(900mg,2.0mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入呱啶(2mL)，室溫下攪拌1小時。將反應液倒入水中，沉澱析出，過濾出固體，水洗，真空乾燥得到目標化合物(420mg,92%)，為棕色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=229.0。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 11.00(s,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.13(dd,J=6.8,7.6Hz,1H),7.04(dd,J=7.6,8.0Hz,1H),4.47(br,1H),3.60-3.30(m,3H),3.10-3.00(m,1H)。

製備例11：(5S)-5-苄基-1-(9氫-芴-9-基)-11-異丁基-3,6,-二氧代-10-硫代-2-氧雜-4,7,9-三氮雜癸烷-12-羧酸(化合物YA-254-E)

步驟1：2-((苄氧羰基胺基)甲基胺基甲硫醯基)-4-甲基戊酸乙酯(YA-254-A)

將2-((苄氧羰基胺基)甲基胺基甲醯基)-4-甲基戊酸乙酯(YA-303-D)(1.1g,3.14mmol)和Lawesson試劑(1.40g,3.46mmol)溶於1,4-二氧六環(30mL)中，在80攝氏度下攪拌反應48小時。反應液濃縮，所得殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得到得標題化合物(1.05g，91%)。LCMS(ESI)[M+H]⁺=367.1。

步驟2：2-(胺甲基胺基甲硫醯基)-4-甲基戊酸乙酯氫溴酸鹽(YA-254-B)

向2-((苄氧羰基胺基)甲基胺基甲硫醯基)-4-甲基戊酸乙酯(700mg,1.91mmol)中加入33%的氫溴酸醋酸溶液(3mL)和二氯甲烷(2mL)，室溫下攪拌反應30分鐘。反應液濃縮乾燥，得到粗產物直接用作下一步反應。LC-MS(ESI)[M+H-29]⁺=204.1。

步驟3：(5S)-5-苄基-1-(9氫-芴-9-基)-11-異丁基-3,6-二氧代-10-硫代-2-氧雜-4,7,9-三氮雜癸烷-12-羧酸乙酯(YA-254-C)

將2-(胺甲基胺基甲硫醯基)-4-甲基戊酸乙酯氫溴酸鹽(粗產物，約1.91mmol)，(S)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙胺酸(739mg,1.74mmol)，HATU(726mg,1.74mmol)，HOAT(261mg，1.91mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入N,N-二異丙基乙胺(1.23g,9.55mmol)，該反應液在室溫下攪拌2小時。反應混合物濃縮，粗產物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)，得標題化合物(452mg,39%)，為淺黃色油狀物。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=602.3。

步驟4：2-(((S)-2-胺基-3-苯丙醯胺基)甲基胺基硫代醯基)-4-甲基戊酸(YA-254-D)

將(5S)-5-苄基-1-(9氫-芴-9-基)-11-異丁基-3,6-二氧代-10-硫代-2-氧雜-4,7,9-三氮雜癸烷-12-羧酸乙酯(0.45g,0.75mmol)溶於四氫呋喃(10mL)和水(10mL)中加入一水合氫氧化鋰(158mg,3.75mmol)，混合液在零攝氏度下攪拌反應5小時。將反應混合物用2N鹽酸酸化至pH=2~3，乙酸乙酯萃取，乾燥、濃縮，所得粗產物不經純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=352.1。

步驟5：(5S)-5-苄基-1-(9氫-芴-9-基)-11-異丁基-3,6,-二氧代-10-硫代-2-氧雜-4,7,9-三氮雜癸烷-12-羧酸(YA-254-E)

將2-(((S)-2-胺基-3-苯丙醯胺基)甲基胺基硫代醯基)-4-甲基戊酸(粗產物，約0.75mmol)，芴甲氧羰醯琥珀醯亞胺(304mg,0.90mmol)溶於30mL丙酮：水=1：1的混合液中，分批加入碳酸氫鈉(630mg,7.5mmol)，反應液在室溫下攪拌4小時。用2N鹽酸酸化至pH=5~6，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/5)，得標題化合物(226mg，兩步總52%)，為淺黃色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=574.3。

製備例12：((((S)-2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯丙胺基)甲基)羰基脲)-L-亮胺酸(化合物YA-256-f)

步驟1：苄基2-胺基-2-氧雜乙基碳酸酯(YA-256-A)

將2-甘胺醯胺(10g,90.5mmol)和碳酸鈉(10g,90.5mmol)溶於二氧六環(100mL)和水(100mL)，冷卻至零攝氏度，加入氯甲酸苄酯(15.43g,90.5mmol)，室溫下攪拌16小時。混合物濃縮，過濾。固體用水洗，乾燥，得標題化合物(12g,64%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M-55]⁺=209.1。

步驟2：苄氧羰基胺基甲胺(YA-256-B)

將苄基2-胺基-2-氧雜乙基碳酸酯(6g,28.9mmol)溶解在二氯甲烷(180mL)和水(10mL)中，加入雙三氟乙醯基碘苯(14.9g,34.6mmol)，混合物室溫下攪拌過夜。反應液冷卻至零攝氏度，固體析出。過濾，固體用正庚烷(100ml)洗滌，自然晾乾，得標題化合物(6.7g,79%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M-55]⁺=181.1。

步驟3：((苄氧羰基胺基甲基)胺基甲醯基)-L-亮胺酸第三丁酯(YA-256-C)

將三光氣(3.38g,11.4mmol)溶於二氯甲烷(40mL)，然後在零攝氏度下滴加L-亮胺酸第三丁酯鹽酸鹽(5.09g,22.8mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。反應液在零攝氏度下攪拌1小時，然後加入三乙胺(6.91g,68.4mmol)，攪拌20分鐘。反應液濃縮，溶於二氯甲烷(50mL)。加入苄氧羰基胺基甲胺三氟乙酸鹽(6.7g,22.8mmol)和三乙胺(4.6g,45.6mmol)，反應液室溫下攪拌過夜。反應液濃縮，粗產物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=2/3)，得標題化合物(3.1g,35%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=394.0。

步驟4：(胺基甲基胺基甲醯基)-L-亮胺酸第三丁酯(YA-256-D)

將((苄氧羰基胺基甲基)胺基甲醯基)-L-亮胺酸第三丁酯(3.3g,8.4mmol)溶於甲醇(100mL)，加入Pd/C(1g,10% on C)和HCl/dioxane(4.2mL,16.8mmol,4mol/L)。反應液在氫氣氛圍下室溫攪拌1.5小時。過濾，濃縮，得標題化合物(2.3g,90%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+Na-29]⁺=253.0。

步驟5：((((S)-2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯丙胺基)甲基)羰基脲)-L-亮胺酸第三丁酯(YA-256-E)

將Fmoc-L-苯丙胺酸(3g,7.8mmol)和(胺基甲基胺基甲醯基)-L-亮胺酸第三丁酯(2.3g,7.8mmol)溶於二氯甲烷(100mL)，然後加入HATU(2.96g,7.8mmol)和二異丙基乙胺(2g,15.6mmol)。反應液室溫攪拌過夜，濃縮。粗產物用線性濃度梯度洗脫(30分鐘)，流速為50ml/分鐘，洗脫液A/B：90/10-10/90使用：洗脫液A：0.1%TFA的水溶液，洗脫液B：乙腈，在製備型HPLC上，使用Boston ODS 120g Flash,CV 60ml-100ml/min,Pmax：200psi。收集含有產物的級分，凍乾，得標題化合物(2.5g,51%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=629.1。

步驟6：((((S)-2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯丙胺基)甲基)羰基脲)-L-亮胺酸(YA-256-F)

將((((S)-2-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-3-苯丙胺基)甲基)羰基脲)-L-亮胺酸第三丁酯(500mg,0.8mmol)溶於二氯甲烷(15mL)和三氟乙酸(15mL)，室溫下攪拌2小時，濃縮。粗產物用線性濃度梯度洗脫(30分鐘)，流速為50ml/分鐘，洗脫液A/B：90/10-30/70使用：洗脫液A：0.1%TFA的水溶液，洗脫液B：乙腈，在製備型HPLC上，使用Boston ODS 120g Flash,CV 60ml-100ml/min,Pmax：200psi。收集含有產物的級分，凍乾，得標題化合物(340mg,75%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=573.1。

製備例13：(S)-5-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-氧雜-6-苯基己酸(化合物YA-274-f)

步驟1：(S)-(4-(二甲氧基磷酸基)-3-氧雜-1-苯基丁基-2-基)胺基甲酸第三丁酯(化合物YA-274-a)

將甲基磷酸二甲酯(14.2g,114.5mmol)溶解在乾燥的四氫呋喃(100mL)中，冷卻到-78℃，滴加BuLi(2.5N in hexane,45.8mL,114.5mmol)，混合物在-78℃下反應1小時。然後滴加Boc-L-苯丙胺酸甲酯(6.4g,22.9mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液，混合物在-78℃下反應2小時。向反應液中加入飽和的氯化銨溶液(150mL)，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，分出有機相。有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。粗產物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得標題化合物(6.5g,76%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=370.1。

步驟2：(S,E)-5-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氧雜-6-苯基己-2-烯酸乙酯(化合物YA-274-b)

將(S)-(4-(二甲氧基磷酸基)-3-氧雜-1-苯基丁基-2-基)胺基甲酸第三丁酯(6.5g,17.5mmol)和乙酸酸乙酯(50% w/w in toluene,3.57g,17.5mmol)溶解在無水乙醇(100mL)中，然後加入碳酸鉀(2.42g,17.5mmol)，反應混合液在室溫下攪拌4小時。過濾，濾液用乙酸(0.5mL)中和，濃縮，粗產物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得標題化合物(trans-isomer，4.5g,74%)，為淡黃色固體。LC-MS(ESI)[M-H]⁺=346.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.25-7.13(m,3H),7.08(d,J=15.6Hz,1H),7.06-7.00(m,2H),6.69(d,J=15.6Hz,1H),5.09(d,J=8.0Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.09(dd,J=6.4,14.0Hz,1H),2.91(dd,J=6.4,14.0Hz,1H),1.34(s,9H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。

同時得到另一異構體(cis-isomer，1.5g，24%)，為黃色油狀物。LC-MS(ESI)[M-H]^-=346.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.32-7.16(m,5H),6.43(d,J=12.0Hz,1H),6.05(d,J=12.0Hz,1H),5.16(d,J=8.0Hz,1H),4.76-4.68(m,1H),4.21(q,J=7.6Hz,2H),3.25(dd,J=6.0,10.0Hz,1H),3.01(dd,J=6.0,10.0Hz,1H),1.39(s,9H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)。

步驟3：(S)-5-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氧雜-6-苯基己酸乙酯(化合物YA-274-c)

將(S,E)-5-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氧雜-6-苯基己-2-烯酸乙酯(trans-isomer,990mg,2.85mmol)溶解在乙酸乙酯(25mL)，然後加入Pd/C(10% Pd,100 mg)，在氫氣氛圍裡室溫下攪拌2小時。過濾，濾液濃縮，粗產物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得標題化合物(0.88g,88%)，為黃色固體。LC-MS(ESI)[M-99]⁺=250.1。

步驟4：(S)-5-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氧雜-6-苯基己酸(化合物YA-274-d)

將(S)-5-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氧雜-6-苯基己酸乙酯(850mg,2.43mmol)溶解在甲醇(7mL)和四氫呋喃(27mL)中，然後加入氫氧化鋰的水溶液(0.5N,34mL,17.0mmol)，室溫下攪拌3小時。混合物用醋酸調節pH至4~5，乙酸乙酯萃取(100mL×2)。有機相用飽和食鹽水洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得標題化合物(0.78g,100%)，為淡黃色固體。830mg as pale-yellow solid。LC-MS(ESI)[M-H]^-=320.2。

步驟5：(S)-5-((((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-氧雜-6-苯基己酸(化合物YA-274-e)

將(S)-5-((第三丁氧羰基)胺基)-4-氧雜-6-苯基己酸(830mg,2.43mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)，然後加入HCl(4N in 1,4-dioxame,10mL,40mmol)，室溫下攪拌4小時。混合物濃縮，然後依次加入丙酮(50mL)，水(25mL)，NaHCO₃(202mg,2.41mmol)，9-芴甲基-N-琥珀醯亞胺基碳酸酯(811mg,2.41mmol)，室溫下攪拌4小時。混合物用2N HCl調節pH至2~3，旋轉蒸發去除丙酮，二氯甲烷萃取(100mL×2)。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗產物用快速色譜法分離純化(二氯甲烷/乙酸乙酯=5/1-1/5)，得標題化合物(0.65g,56%)，為白色固體。LCMS(ESI)[M+H]⁺=444.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.75(d,J=7.6Hz,2),7.53(d,J=7.6,8.0Hz,2H),7.39(dd,J=7.2,8.0Hz,2H),7.32-7.20(m,5H),7.13(d,J=7.2Hz,2H),5.36(d,J=7.6Hz,1H),4.66-4.52(m,1H),4.40-4.31(m,2H),4.19-4.15(m,2H),3.14(dd,J=6.0,14.0Hz,1H),2.98(dd,J=6.8,14.0Hz,1H),2.74-2.67(m,2H),2.64-2.57(m,2H)。

製備例14：4-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)-1-苄基肼基)-4-氧代丁酸(化合物YA-275-b)

步驟1：4-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)-1-苄基肼基)-4-氧代丁酸第三丁酯(化合物YA-275-a)

將(9氫-芴-9-基)2-苄基肼甲酸甲酯(1g,2.9mmol)，1,4-丁二酸單第三丁酯(1g,5.8mmol)，HOBt(0.59g,4.35mmol)和HATU(1.65g,4.35mmol)溶於二氯甲烷(25mL)，然後室溫下加入N,N-二異丙基乙胺(0.75g,5.8mmol)。該反應液在室溫下攪拌16小時，然後濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=4/1)，得標題化合物(1g,69%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M-55]⁺=445.0。

步驟2：4-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)-1-苄基肼基)-4-氧代丁酸(化合物YA-275-b)

將化合物4-(2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基)-1-苄基肼基)-4-氧代丁酸第三丁酯(1g,2.0mmol)溶於二氯甲烷(15mL)，冰水浴下加入三氟乙酸(15mL)，該反應液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，粗產物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=35/65)，得標題化合物(800mg,90%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=445.0。

製備例15：(5S)-5-苄基-1-(9氫-芴-9-基)-11-異丁基-3,6,10-三氧代-2-氧雜-4,7,9-三氮雜癸烷-12-羧酸(化合物YA-303-h)

步驟1：異丁基丙二酸單乙酯鉀鹽(YA-303-A)

將2-異丁基丙二酸二乙酯(2.16g,10mmol)和氫氧化鉀(560mg,10mmol)溶於乙醇(50mL)中，加入一滴水。反應液在室溫下攪拌24小時。然後將反應液濃縮，得標題化合物(1.8g,96%)，為白色固體。

步驟2：2-苄氧羰基胺基乙醯胺(YA-303-B)

將2-胺基乙醯胺的鹽酸鹽(10g,90.5mmol)和碳酸鈉(9.59g,90.5mmol)溶於1,4-二氧六環/水(1/1,200mL)，冷卻至零度，然後滴加氯甲酸苄酯(15.43g,90.5mmol)，該混合液在室溫下攪拌16小時。反應液濃縮，所得殘餘物中加入水(20mL)，將固體濾出並用水洗滌濾餅，乾燥後得標題化合物(12g,64%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=209.1。

步驟3：2-苄氧羰基胺基甲胺三氟乙酸鹽(YA-303-C)

將2-苄氧羰基胺基乙醯胺(1g,5mmol)和雙(三氟乙醯氧基)碘代苯(2.4g,5.5mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，然後加入一滴水，反應液在室溫攪拌18小時。將反應液濃縮，得標題化合物(1.39g,99%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=181.3。

步驟4：2-((苄氧羰基胺基)甲基胺基甲醯基)-4-甲基戊酸乙酯(YA-303-D)

將2-苄氧羰基胺基甲胺三氟乙酸鹽(1.39g,5mmol)，異丁基丙二酸單乙酯鉀鹽(1.05g,5mmol)，HATU(1.9g,5mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.29g,10mmol)溶於二氯甲烷(50mL)中，該混合物在室溫下攪拌2小時。將反應液濃縮，所得殘餘物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=5/1)，得標題化合物(800mg,46%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=351.2。

步驟5：2-(胺甲基胺基甲醯基)-4-甲基戊酸乙酯(YA-303-E)

將2-((苄氧羰基胺基)甲基胺基甲醯基)-4-甲基戊酸乙酯(700mg,2mmol)，Pd/C(70mg)和鹽酸/1,4-二氧六環溶液(4M,1mL)溶於甲醇(10mL)，反應體系用氫氣置換3次。反應液在氫氣保護下室溫攪拌2小時。過濾，濾液濃縮，得標題化合物(432mg,99%)，為無色油狀物。LC-MS(ESI)[M+Na]⁺=239.2。

步驟6：(5S)-5-苄基-1-(9氫-芴-9-基)-11-異丁基-3,6,10-三氧代-2-氧雜-4,7,9-三氮雜癸烷-12-羧酸乙酯(YA-303-F)

將2-(胺甲基胺基甲醯基)-4-甲基戊酸乙酯(432mg,2mmol)，(S)-2-(((9氫-芴-9-基)甲氧基)羰基胺基)-3-苯丙胺酸(774mg,2mmol)，HATU(760mg,2mmol)和N,N-二異丙基乙胺(516mg,4mmol)溶於二氯甲烷(20mL)，該反應液在室溫下攪拌2小時。反應混合物濃縮，粗產物用快速色譜法分離純化(石油醚/乙酸乙酯=1/1)，得標題化合物(1g,85%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=586.3。

步驟7：2-(((S)-2-胺基-3-苯丙醯胺基)甲基胺基醯基)-4-甲基戊酸(YA-303-G)

將(5S)-5-苄基-1-(9氫-芴-9-基)-11-異丁基-3,6,10-三氧代-2-氧雜-4,7,9-三氮雜癸烷-12-羧酸乙酯(1g,1.7mmol)和氫氧化鈉(340mg,8.5mmol)溶於四氫呋喃(50mL)和水(20mL)中，該反應液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物濃縮，所得粗產物(570mg,99%)不經純化直接用於下一步反應。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=336.4。

步驟8：(5S)-5-苄基-1-(9氫-芴-9-基)-11-異丁基-3,6,10-三氧代-2-氧雜-4,7,9-三氮雜癸烷-12-羧酸(YA-303-H)

將2-(((S)-2-胺基-3-苯丙醯胺基)甲基胺基醯基)-4-甲基戊酸(570mg,1.7mmol)，氯甲酸(9氫-芴-9-基)甲基酯(570mg,1.7mmol)和N,N-二異丙基乙胺(440mg,3.4mmol)溶於二氯甲烷(20mL)。反應液在室溫下攪拌2小時後濃縮。殘餘物用快速色譜法分離純化(二氯甲烷/甲醇=10/1)，得標題化合物(400mg,41%)，為白色固體。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=558.4。

製備例16：(5S)-5-苄基-1-(9氫-芴-9-基)-11-異丁基-3,6,-二氧代-10-硫代-2-氧雜-4,7,9-三氮雜癸烷-12-羧酸(化合物YA-326-B)

步驟1：肉桂醯胺-PEG5-疊氮(YA-326-A)

向月桂酸(273mg,1.36mmol)，EDCI(261mg,1.36mmol)，DMAP(166mg,1.36mmol)和NH₂-PEG5-N₃(347mg,1.13mmol)溶入二氯甲烷(10mL)中，室溫下攪拌過夜。反應液濃縮，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，所得粗產物直接用作下一步反應。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=489.3。

步驟2：(1-(肉桂醯胺-PEG5)-1,2,3-三氮銼)-4-乙酸(YA-326-B)

向YA-326-A(1.13mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的溶液中加入3-丁炔酸(190mg，2.26mmol)、維生素C鈉鹽(448mg，2.26mmol)、五水合硫酸銅(282mg，1.13mmol)和水(1mL)，室溫下攪拌反應3小時。反應液倒入30mL水中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得粗產物用反相柱分離純化，洗脫液為乙腈：水=70： 30，收集產物，凍乾得到標題化合物(389mg，兩步總收率：60%)。LC-MS(ESI)[M-H]^-=571.4。

製備例17：十六烷基-1,2,3-三氮銼-1-PEG8-丙酸(化合物YA-367-A)

向PEG8-N₃(468mg,1.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入1-十八炔(376mg,1.5mmol)、維生素C鈉鹽(297mg,1.5mmol)、五水合硫酸銅(240mg,1.5mmol)和水(1mL)，室溫下攪拌反應3小時。反應液倒入30mL水中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得粗產物用反相柱分離純化，洗脫液為乙腈：水=70：30，收集產物，凍乾得到標題化合物300mg，收率：41%。LC-MS(ESI)[M+H]⁺=718.4。

實施例1：

Ac-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂(化合物YA-2)的製備

步驟1：多肽通過標準的Fmoc化學合成，基本操作如下。將5.0g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用20mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe-OH(2.9g,7.5mmol)，HATU(2.85g,7.5mmol)和HOAt(1.04g,7.5mmol)的20mL DMF溶液，然後加入DIPEA(2.6mL,15mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Phe-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用20mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Pbf)-OH(5.0g,7.5mmol)，DIC(945mg,7.5mmol)和HOBt(1.01g,7.5mmol)的20mL DMF溶液，室溫下反應過夜。以類似的方式，依次將Leu、Gly、Phe、Ser(tBu)、 Asn(Trt)、Trp(Boc)、Asn(Trt)、D-Tyr(tBu)等胺基酸引入，得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂。用DMF洗滌，加入AcOH(44μL,7.5mmol),DIC(945mg,7.5mmol)和HOBt(1.01g,7.5mmol)的10mL DMF溶液，室溫下反應過夜，引入Ac基團。樹脂用DMF，DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到的8.5g的Ac-NH₂-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂。

步驟2：將乾燥的樹脂加入85mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用20mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入冰乙醚(1000mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心3分鐘，除去上層液，固體用乙醚洗滌2次，並抽乾。

步驟3：得到的多肽粗品用DMF溶解，然後進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：74/26-64/36，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到1.1g白色固體。

實施例2：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-3)的製備

步驟1：將5.0g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用20mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(4.0g,7.5mmol)，HATU(2.85g,7.5mmol)和HOAt(1.04g,7.5mmol)的20mL DMF溶液，然後加入DIPEA(2.6mL,15mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用20mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(2.08g,3.0mmol)，DIC(945mg,7.5mmol)和HOBt(1.01g,7.5mmol)的20mL DMF溶液，室溫下反應過夜。該樹脂用20mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，得到Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。得到的樹脂，加入Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH(1.68g,3.0mmol),DIC(945mg,7.5mmol)和HOBt(1.01g,7.5mmol)的15mL DMF溶液，室溫下反應過夜；該樹脂用20mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作；樹脂用DMF洗滌，得到Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式，依次將Thr(tBu)、Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)等胺基酸引入，得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。用DMF洗滌，加入AcOH(44mL,7.5mmol)，DIC(945mg,7.5mmol)和HOBt(1.01g,7.5mmol)的10mL DMF溶液，室溫下反應過夜，引入Ac基團。樹脂用DMF，DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到8.6g的Ac-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

步驟3：得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(17分種)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：79/21-69/31使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini 10u,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到1.2g三氟乙酸鹽，經過轉鹽得到1.0g醋酸鹽，均為白色固體。

實施例3：

Ac-Dap(Dnp)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-41)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Dap(Dnp)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-41進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：70/30-62/38，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到10.0mg白色固體。

實施例4：

Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-42)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-42進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：73/27-63/37，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5um,120Å柱(19×150mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到68.8mg白色固體。

實施例5：

Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-43)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-(D-2Fua)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護，切割液不含EDT，為TFA/TIS/H₂O(94/3/3)溶液，其他操作一致。粗產物YA-43進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為20mL/分鐘，洗脫液A/B：78/22-70/30，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5um,120Å柱(19×150mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到6.2mg白色固體。

實施例6：

Ac-Pro(5Ph)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-44)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Pro(5Phe)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-44進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：73/27-67/33，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA 的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到28.0mg白色固體。

實施例7：

Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-45)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Thz-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-45進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：75/25-68/32，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到10.0mg白色固體。

實施例8：

Ac-3Pal-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-69)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-3Pal-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-69進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：85/15-75/25，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到21.6mg白色固體。

實施例9：

Ac-Phe(3-Cl)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-70)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Phe(3-Cl)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-70進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：73/27-64/36，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到11.0mg白色固體。

實施例10：

Ac-Phe(4-F)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-71)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Phe(4-F)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-71進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為30mL/分鐘，洗脫液A/B：68/32-62/38，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到7.6mg白色固體。

實施例11：

Ac-Phe(4-Cl)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-72)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Phe(4-Cl)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-72進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為30mL/分鐘，洗脫液A/B：61/39-54/46，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到12.4mg白色固體。

實施例12：

Ac-Tyr(Me)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-73)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Tyr(Me)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-73進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：76/24-68/32，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到4.7mg白色固體。

實施例13：

Ac-Phe(4-Me)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-74)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Phe(4-Me)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-74進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：73/27-65/35，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到5.1mg白色固體。

實施例14：

Ac-Phe(4-tBu)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-75)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Phe(4-tBu)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-75進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為30mL/分鐘，洗脫液A/B：62/38-56/44，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到5.9mg白色固體。

實施例15：

Ac-D-Tyr-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-80)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Pro(diF)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-80進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為30mL/分鐘，洗脫液A/B：67/33-59/41，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到8.8mg白色固體。

實施例16：

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-2Nal-NH₂(化合物YA-81)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-2Nal-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Trp(Boc)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-81進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為30mL/分鐘，洗脫液A/B：61/39-54/46，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到11.6mg白色固體。

實施例17：

Ac-D-Tyr-Pro(4-NH₂)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-83)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Pro(4-NH₂)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-83進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：82/18-72/28，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到29.8mg白色固體。

實施例18：

Ac-D-Tyr-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-84)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Thi-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-84進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為30mL/分鐘，洗脫液A/B：67/33-61/39，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到15.0mg白色固體。

實施例19：

Ac-D-Tyr-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-85)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-(S-Pip)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-85進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為30mL/分鐘，洗脫液A/B：67.5/32.5-59/41，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA 的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到6.2mg白色固體。

實施例20：

Ac-Ala(dip)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-132)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Ala(dip)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-132進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為20mL/分鐘，洗脫液A/B：71/29-65/35，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5um,120Å柱(19×150mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到4.6mg白色固體。

實施例21：

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-2Fua-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-143)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-2Fua-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Thr(tBu)-OH，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護，切割液不含EDT，為TFA/TIS/H₂O(94/3/3)溶液，其他操作一致。粗產物YA-143進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：75/25-67/33，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到4.2mg白色固體。

實施例22：

Ae-D-Tyr-ACPA-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-145)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-ACPA-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-145進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：78/22-68/32，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18，10um,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到17.9mg白色固體。

實施例23：

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-ACPO-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-152)的製備

步驟1：多肽通過標準的Fmoc化學合成，基本操作如下。將1.0g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(0.8g,1.5mmol)，HATU(0.57g,1.5mmol)和HOAt(0.208g,1.5mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(0.52mL,3mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入 Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(0.832g,1.2mmol)，DIC(149mg,1.5mmol)和HOBt(0.202g,1.5mmol)的10mL DMF溶液，室溫下反應過夜。以類似的方式，依次將Leu,ACPO,Phe,Thr(tBu),Asn(Trt),D-Tyr(tBu)等胺基酸引入，得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ACPO-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂。用DMF洗滌，加入AcOH(88μL,1.5mmol),DIC(189mg,1.5mmol)和HOBt(0.202g,1.5mmol)的10mL DMF溶液，室溫下反應過夜，引入Ac基團。樹脂用DMF，DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到的1.3g的Ac-NH₂-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ACPO-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂。

步驟2：將乾燥的樹脂加入20mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用4mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入冰乙醚(200mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心3分鐘，除去上層液，固體用乙醚洗滌2次，並抽乾。

步驟3：得到的多肽粗品用DMF溶解，然後進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為30mL/分鐘，洗脫液A/B：77/23-67/33，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到7.1mg白色固體。

實施例24：

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-153)的製備

類似實施例23的合成方法，用Fmoc-Aze-OH(3 equivalent)代替Fmoc-ACPO-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例23步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-153進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為30mL/分鐘，洗脫液A/B：78/22-68/32，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到24.4mg白色固體。

實施例25：

Ac-D-Tyr-(D-2Fua)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-165)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-(D-2Fua)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護，切割液不含EDT，為TFA/TIS/H₂O(94/3/3)溶液，其他操作一致。粗產物YA-165進行HPLC分離純化。

實施例26：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-(D-2Fua)-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-167)的製備

該多肽是用標準的固相多肽合成操作和Fmoc策略合成的，除原料Fmoc-(D-2Fua)-azaGly-Leu-OH不同，基本操作與實施例2(合成YA-3)的製備方法一樣。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護，切割液不含EDT，為TFA/TIS/H₂O(94/3/3)溶液，其他操作一致。粗產物YA-167進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)。流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：78/22-68/32，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用 Phenomenex Gemini C18，10um,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到19.1mg白色固體。

實施例27：

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-168)的製備

類似實施例23的合成方法，用Fmoc-(D-2Fua)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-ACPO-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護，切割液不含EDT，為TFA/TIS/H₂O(94/3/3)溶液，其他操作一致。粗產物YA-168進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為30mL/分鐘，洗脫液A/B：73/27-63/37，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到8.4mg白色固體。

實施例28：

Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-170)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-170進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為20mL/分鐘，洗脫液A/B：71/29-65/35，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5um,120Å柱(19×150mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到4.6mg白色固體。

實施例29：

Ac-D-Tyr-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-172)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-A6c-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-172進行HPLC分離純化，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：67/33-57/43使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18 10um,120Å柱(2×21.2×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到12.2mg白色固體。

實施例30：

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-175)的製備

類似實施例23的合成方法，用Fmoc-A6c-OH(3 equivalent)代替Fmoc-ACPO-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例23步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-175進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：73/27-65/35，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到16.4mg白色固體。

實施例31：

Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Thi-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-178)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Thi-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-178進行HPLC分離純化。行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：59/41-49/51，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18，10um,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.1mg白色固體。

實施例32：

Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-180)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Pro(diF)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-180進行HPLC分離純化。行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：68/32-58/42，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到115.4mg白色固體。

實施例33：

Ac-(D-2Fua)-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-181)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-S-Pip-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。Fmoc-(D-2Fua)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護，切割液不含EDT，為TFA/TIS/H₂O(94/3/3)溶液，其他操作一致。粗產物YA-181進行HPLC分離純化。行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：68/32-58/42，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18，10um,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.7mg白色固體。

實施例34：

Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-182)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-S-Pip-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-182進行HPLC分離純化。行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：59/41-49/51，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18，10um,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.2mg白色固體。

實施例35：

Ac-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-183)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Pro(diF)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。Fmoc-(D-2Fua)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護，切割液不含EDT，為TFA/TIS/H₂O(94/3/3)溶液，其他操作一致。粗產物YA-183進行HPLC分離純化。行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：71/29-61/39，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到19.6mg白色固體。

實施例36：

Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaPro-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-184)的製備

步驟1：將0.4g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DCM中，該樹脂用12mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(320mg,0.6mmol)，HBTU(227mg,0.6mmol)和HOBt(81mg,0.6mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(155mg,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘；樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用12mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作；樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(180mg,0.3mmol)，HATU(113mg,0.3mmol)和HOAt(27mg,0.2mmol)的7mL DMF溶液，然後加入DIPEA(78mg,0.6mmol)，室溫下處理40分鐘；該樹脂用12mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作；樹脂用DMF洗滌，得到NH2-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。加入Fmoc-Phe-Azap-Leu(150mg,0.24mmol)，DIC(60mg,0.48mmol)和HOBt(67mg,0.48mmol)的10mL DMF溶液，室溫反應過夜後，加入HATU(182mg,0.48mmol),HOAt(67mg,0.48mmol)和DIPEA(62mg,0.48mmol)，室溫下繼續反應40分鐘；樹脂用DMF洗滌，該樹脂用12mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作；得到NH2-Phe-Azap-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide樹脂。以類似Trp的方式依次逐步引入Thr(tBu)、Asn(Trt)、Hyp(tBu)和D-Phe(2,4-DiCl)，得到的樹脂用DMF洗滌，加入Ac₂O(184mg,1.8mmol)和DIPEA(460mg,3.6mmol)，室溫反應30分鐘，引入Ac基團，樹脂用DMF,DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Azap-Leu-Arg(Me,Pbf)Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

步驟2：將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚(70mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心3分鐘，除去上層液，固體用乙醚洗滌2次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：66/34-58/42，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到5.9mg白色固體。

實施例37：

Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-188)的製備

類似實施例24的合成方法，用Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例24的方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-188進行HPLC分離純化。行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：73/27-65/35，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到11.2mg白色固體。

實施例38：

Ac-D-Tyr-Thi-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-191)的製備

類似實施例24的合成方法，用Fmoc-Thi-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護，切割液不含EDT，為TFA/TIS/H₂O (94/3/3)溶液，其他操作一致。粗產物YA-191進行HPLC分離純化。行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：71/29-63/37，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到3.8mg白色固體。

實施例39：

Ac-D-Tyr-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-194)的製備

類似實施例24的合成方法，用Fmoc-(S-Pip)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護，切割液不含EDT，為TFA/TIS/H₂O(94/3/3)溶液，其他操作一致。粗產物YA-194進行HPLC分離純化。行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：76/24-68/32，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到6.5mg白色固體。

實施例40：

Ac-[D-Phe(4-F)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-195)的製備

類似實施例30的合成方法，用Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-195進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：68/32-58/42，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到12.6mg白色固體。

實施例41：

Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-196)的製備

類似實施例30的合成方法，用Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-196進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：65/35-55/45，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到22.4mg白色固體。

實施例42：

Ac-(D-2Fua)-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-197)的製備

類似實施例30的合成方法，用Fmoc-(D-2Fua)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護，切割液不含EDT，為TFA/TIS/H₂O(94/3/3)溶液，其他操作一致。粗產物YA-197進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B： 71/29-61/39，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到18.3mg白色固體。

實施例42’：

Ac-D-Phe(2,4-DiCl)-azaPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-200)的製備

將0.4g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DCM中，該樹脂用12mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(320mg,0.6mmol)，HBTU(227mg,0.6mmol)和HOBt(81mg,0.6mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(155mg,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘；樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用12mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作；樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(180mg,0.3mmol)，HATU(113mg,0.3mmol)和HOAt(27mg,0.2mmol)的7mL DMF溶液，然後加入DIPEA(78mg,0.6mmol)，室溫下處理40分鐘；該樹脂用12mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作；樹脂用DMF洗滌，得到NH2-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

以類似Trp的方式將Leu、A6c、Phe、Thr(tBu)等胺基酸引入，樹脂用DMF洗滌，得到NH2-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。加入D-Phe(2,4-DiCl)-azaPro-Asn(Trt)(219mg,0.24mmol)，HATU(91mg,0.48mmol)和HOAt(67mg,0.48mmol)的7mL DMF溶液，然後加入DIPEA(62mg,0.48mmol)，室溫下處理40分鐘；該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作；樹脂用DMF洗滌，得到NH2-D-Phe(2,4-DiCl)-azaPro-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。加入Ac₂O(61mg,0.6mmol)和DIPEA(77mg,0.6mmol)，室溫反應30分鐘，引入Ac基團，樹脂用DMF，DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-azaPro-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/PhSMe/EDT(84/6/6/4)溶液中，該混合物攪拌40分鐘，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/PhSMe/EDT(84/6/6/4)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚(70mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，除去上層液，固體用乙醚洗滌2次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：65/35-55/45使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini 10μ,110Å柱(21.2mm×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到12mg白色固體。

實施例43：

Ac-(D-2Fua)-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-201)的製備

類似實施例30的合成方法，用Fmoc-Pro(diF)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時；用Fmoc-(D-2Fua)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護，切割液不含EDT，為TFA/TIS/H₂O(94/3/3) 溶液，其他操作一致。粗產物YA-201進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：68/32-58/42，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到11.6mg白色固體。

實施例44：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-208)的製備

步驟1：將0.4g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用8mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(320mg,0.6mmol)，HBTU(227mg,0.6mmol)和HOBt(81mg,0.6mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(155mg,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘；該樹脂用8mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作；樹脂用DMF洗滌，加入第二個胺基酸Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(180mg,0.3mmol)，HATU(113mg,0.3mmol)，HOBt(27mg,0.2mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(78mg,0.6mmol)，室溫下處理2小時，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以引入Trp(Boc)的方式引入Leu，得到Fmoc-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用8mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。樹脂用DMF洗滌，然後加入Fmoc-(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid(120mg,0.3mmol)，HATU(113mg,0.3mmol)，HOBt(27mg,0.2mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(78mg,0.6mmol)，室溫下處理2小時。該樹脂用8mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，得到{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式將其他胺基酸[Fmoc-Thr(OtBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(OtBu)-OH,Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH]引入得到Fmoc-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。樹脂用DMF洗滌，然後依次加入10mL DMF，乙酸(100mg,1.6mmol)，DIC(76mg,0.6mmol)，室溫下處理60分鐘，引入Ac基團。樹脂用DMF,DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到Ac-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-{(S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

步驟2：將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚(50mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，除去上層液，固體用乙醚洗滌2次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：76/24-66/34使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini 10μ,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到40mg白色固體。

實施例45：

Ac-[D-Phe(4-F)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-212)的製備

類似實施例30的合成方法，用Fmoc-Pro(diF)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時；用Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-212進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：66/34-56/44，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.2mg白色固體。

實施例46：

Ac-[D-Phe(4-F)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-213)的製備

類似實施例24的合成方法，用Fmoc-Pro(diF)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時；用Fmoc-[D-Phe(4-F)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-213進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：70/30-60/40使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18 10um,110Å柱(21.2×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到39.8mg白色固體。

實施例47：

Ac-[D-Phe(4-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-214)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-[D-Phe(4-Cl)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-214進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：72/28-62/38，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18 10um,110Å柱(21.2×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到32.1mg白色固體。

實施例48：

Ac-[D-Phe(3-Cl)]-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-215)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-[D-Phe(3-Cl)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-215進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，然後進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：73/27-65/35，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用 Phenomenex Gemini C18 10um,110Å柱(21.2×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到28.1mg白色固體。

實施例49：

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ind-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-221)的製備

類似實施例23的合成方法，用Fmoc-Idn-OH(3 equivalent)代替Fmoc-ACPO-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-221進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：70/30-60/40，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18 10um,110Å柱(21.2×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到16.5mg白色固體。

實施例50：

Ac-D-Tyr-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-228)的製備

類似實施例30的合成方法，用Fmoc-(S-Pip)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-228進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：74/26-64/36，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到32.2mg白色固體。

實施例51：

Ac-D-Tyr-Oic-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-230)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-Oic-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-230進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：75/25-67/33，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.1mg白色固體。

實施例52：

Ac-D-Tic-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-236)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-D-Tic-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-236進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：75/25-65/35，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10um,120Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到16.0mg白色固體。

實施例52-1：

Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-241)的製備

將0.26g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(205mg,0.39mmol)，HBTU(148mg,0.39mmol)，HOBt(53mg,0.39mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(100mg,0.78mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(100mg,0.15mmol)，DIC(57mg,0.45mmol)和HOBt(60mg,0.45mmol)的10mL DMF溶液，室溫下反應過夜。該樹脂用20mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，得到NH2-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式引入Leu。樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Thr(tBu)-azaPhe-Gly-OH(94mg,0.16mmol)，HATU(61mg,0.16mmol)和HOAt(22mg,0.16mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(41mg,0.32mmol)，室溫下處理40分鐘；該樹脂用8mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，得到NH2-Thr(tBu)-azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-MBHA樹脂。以類似Trp的方式將Asn、S-Pip和D-Phe(2,4-diCl)引入，樹脂用DMF洗滌，加入AcOH(47mg,0.78mmol)，DIC(98mg,0.78mmol)和HOBt(108mg,0.78mmol)的5mL DMF溶液，室溫下反應過夜，引入Ac基團。樹脂用DMF，DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到 Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-(S-Pip)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-azaPhe-Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚(70mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，除去上層液，固體用乙醚洗滌2次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：67/33-57/43使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini 10μ,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到45mg白色固體。

實施例52-2：

Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-(S-Pip)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Phe(4-Pyrazol)-Trp-NH2(化合物YA-242)的製備

將0.26g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(205mg,0.39mmol)，HBTU(148mg,0.39mmol)，HOBt(53mg,0.39mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(100mg,0.78mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe(4-Pyrazol)-OH(54mg,0.12mmol)，DIC(30mg,0.24mmol)和HOBt(33mg,0.24mmol)的5mL DMF溶液，室溫下反應過夜；該樹脂用8mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，得到NH2-Phe(4-Pyrazol)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。加入Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH(67mg,0.3mmol)，DIC(76mg,0.6mmol)和HOBt(83mg,0.6mmol)的5mL DMF溶液，室溫下反應過夜；該樹脂用8mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作；樹脂用DMF洗滌，得到NH2-Phe-azaGly-Leu-Phe(4-Pyrazol)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似Trp的方式將Thr(tBu)、Asn(Trt)、S-Pip和D-Phe(2,4-diCl)引入，樹脂用DMF洗滌，加入AcOH(47mg,0.78mmol)，DIC(98mg,0.78mmol)和HOBt(108mg,0.78mmol)的5mL DMF溶液，室溫下反應過夜，引入Ac基團。樹脂用DMF,DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-(S-Pip)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Phe(4-Pyrazol)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚(70mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，除去上層液，固體用乙醚洗滌2次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為45mL/分鐘，洗脫液A/B：50/50-43/57使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini 10μ,110Å柱(30mm×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到80mg白色固體。

實施例53：

Ac-D-Tyr-A6c-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-243)的製備

類似實施例30的合成方法，用Fmoc-A6c-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-243進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：67/33-57/43，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18，10um,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到30.7mg白色固體。

實施例53-1：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaNMeGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-247)的製備

將0.26g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(205mg,0.39mmol)，HBTU(148mg,0.39mmol)，HOBt(53mg,0.39mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(100mg,0.78mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(100mg,0.15mmol)，DIC(57mg,0.45mmol)和HOBt(60mg,0.45mmol)的10mL DMF溶液，室溫下反應過夜。該樹脂用20mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，得到Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。得到的樹脂，加入Fmoc-Phe-azaNMeGly-Leu-OH(110mg,0.15mmol)，DIC(57mg,0.45mmol)和HOBt(60mg,0.45mmol)的15mL DMF溶液，室溫下反應過夜；該樹脂用20mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作；樹脂用DMF洗滌得到NH2-Phe-azaNMeGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式將其他胺基酸[Fmoc-Thr(OtBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(OtBu)-OH,Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH]引入得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaNMeGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。然後加入10mL DMF，乙酸(25mg,0.4mmol)，DIC(49mg,0.39mmol)，室溫下處理40分鐘，引入Ac基團。樹脂用DMF，DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到的Ac-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaNMeGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚(70mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，除去上層液，固體用乙醚洗滌2次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：79/21-69/31，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini 10μ,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到11.5mg白色固體。

實施例54：

Ac-[D-Phe(2,4-diCl)]-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-248)的製備

類似實施例30的合成方法，用Fmoc-Pro(diF)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時；用Fmoc-[D-Phe(2,4-diCl)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-248進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：64/36-56/44使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18 10um,120Å柱(19×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到25.2mg白色固體。

實施例55：

Ac-D-Tyr-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-251)的製備

類似實施例30的合成方法，用Fmoc-Pro(diF)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-251進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：66/34-63/37使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Boston C18 10um,120Å柱(21.2×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到28.3mg白色固體。

實施例56：

Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-260)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-A6c-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-260進行HPLC分離純化。行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：60/40-56/44使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Boston C18 10um,120Å柱(21.2×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到12.8mg白色固體。

實施例57：

Ac-(D-2Fua)-A6c-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-271)的製備

類似實施例2的合成方法，用Fmoc-A6c-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Hyp(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。Fmoc-(D-2Fua)-OH(3 equivalent)代替Fmoc-Tyr(tBu)-OH縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例2步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-271進行HPLC分離純化。行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：72/28-62/38使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18 10um,120Å柱(19×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到19.4mg白色固體。

實施例58：

實施例59：

Ac-PEG4-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-150)的製備

步驟1：將0.26g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，按照實施例2得到NH_2--D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-PEG4-CH₂CH₂-COOH(94mg,0.19mmol)，HBTU(227mg,0.6mmol)，HOBt(81mg,0.6mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(209μL,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘，向其中引入PEG4。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。樹脂用DMF洗滌，加入AcOH(47mg,0.78mmol)，DIC(98mg,0.78mmol)和HOBt(108mg,0.78mmol)的5mL DMF溶液，室溫下反應過夜，引入Ac基團。樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到 Ac-PEG4-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boe)-Rink Amide MBHA樹脂。

步驟2：將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/H₂O(95/2.5/2.5)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/H₂O(95/2.5/2.5)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入冰甲基第三丁基醚(70mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心3分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：80/20-70/30使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire 10μ,120Å柱(19mm×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到12.0mg白色固體。

實施例60：

Ac-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-151)的製備

類似實施例59的合成方法，用Fmoc-PEG8-CH₂CH₂-COOH(1.5equivalent)代替Fmoc-PEG8-CH₂CH₂-COOH縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應40分鐘。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例59步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-151進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：80/20-70/30使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Boston C18 10um,120Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到34.5mg白色固體。

實施例61：

Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-156)的製備

步驟1：將0.26g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，按照實施例2得到NH₂-Gly-Gly-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-PEG8-CH₂CH₂-COOH(126mg,0.19mmol)，HBTU(227mg,0.6mmol)，HOBt(81mg,0.6mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(209μL,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘，向其中引入PEG8。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Palm acid(61.5mg,0.24mmol)，HBTU(227mg,0.6mmol)，HOBt(81mg,0.6mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(209μL,1.2mmol，室溫下處理40分鐘，得到Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Tic-Gly-Leu-Arg-Phe-MBHA樹脂。樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Ac-PEG4-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

步驟2：將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/H₂O(95/2.5/2.5)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/H₂O(95/2.5/2.5)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入冰甲基第三丁基醚(70mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心3分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：47/53-37/63，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用 Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.4mg白色固體。

實施例62：

Ac-Lys(Palm-PEG8)-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-157)的製備

步驟1：將0.26g(0.5mmol/g)商購可得的Rink Amide MBHA樹脂溶脹於DMF中，該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(205mg,0.39mmol)，HBTU(148mg,0.39mmol)，HOBt(53mg,0.39mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(100mg,0.78mmol)，室溫下處理40分鐘，向其中引入Trp(Boc)，得到Fmoc-Trp(Boc)-MBHA樹脂。樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(100mg,0.15mmol)，DIC(57mg,0.45mmol)和HOBt(60mg,0.45mmol)的10mL DMF溶液，室溫下反應過夜。該樹脂用20mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，得到Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-MBHA樹脂。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH(104mg,0.15mmol)，DIC(57mg,0.45mmol)和HOBt(60mg,0.45mmol)的15mL DMF溶液，室溫下反應過夜；該樹脂用20mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作；得到Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-MBHA樹脂。以類似的方式將其他胺基酸(Fmoc-Thr(OtBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(OtBu)-OH,Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH),Fmoc-Gly-OH,Fmoc-GLy-OH,Ac-Lys(Fmoc)-OH)引入得到Ac-Lys-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-MBHA 樹脂。然後加入Fmoc-PEG8-CH2CH2-COOH(172mg,0.26mmol),HBTU(148mg,0.39mmol),HOBt(53mg,0.39mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(100mg,0.78mmol)，室溫下處理40分鐘，向其中引入PEG8。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Palm acid(103mg,0.4mmol),HBTU(227mg,0.6mmol),HOBt(81mg,0.6mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(155mg,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘，得到Ac-Lys(Palm-PEG8)-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-MBHA樹脂。

用DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌樹脂，然後抽乾，得到400mg樹脂。將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液中，接著搖動2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚(70mL)，離心得到的沉澱，除去上層液。得到的沉澱用DMF溶解，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini 10u,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到31mg白色固體。

步驟2：將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/H₂O(95/2.5/2.5)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/H₂O(95/2.5/2.5)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入冰甲基第三丁基醚(70mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心3分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：47/53-37/63，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.4mg白色固體。

實施例63：

Palm-PEG8-Gly-Gly-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH2(化合物YA-158)的製備

將0.26g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，按照實施例1步驟1方法得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂。按照實施例61步驟1方法分別引入Gly、Gly、PEG8和Palm，得到Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-158進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：48/52-38/62，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到10.9mg白色固體。

實施例65：

Palm-PEG8-Gly-Gly-D-3Fua-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-220)的製備

按照實施例43方法得到NH₂-3Fua-Pro(diF)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。按照實施例61步驟1方法分別引入Gly、Gly、PEG8和Palm，得到Palm-PEG8-Gly-Gly-3Fua-Pro(diF)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-220進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：45/55-25/75，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到24.5mg白色固體。

實施例66：

Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-264)的製備

類似實施例30的合成方法，方法得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。按照實施例61步驟1方法分別引入Gly、Gly、PEG8和Palm，得到Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Lcu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-264進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：43/57-33/67，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到13.0mg白色固體。

實施例67：

Palm-PEG8-D-3Fua-Pro(diF)-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-267)的製備

按照實施例43方法得到NH₂-3Fua-Pro(diF)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。按照實施例61步驟1方法分別引入Gly、Gly、PEG8和Palm，得到Palm-PEG8-3Fua-Pro(diF)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-267進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：40/60-30/70，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18，10um,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到41.3mg白色固體。

實施例68：

C18diacid-OEG-OEG-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-273)的製備

按照實施例2步驟1方法得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。按照實施例61步驟1方法分別引入OEG、OEG和C18diacid(monotBu)，得到C18diacid(tBu)-OEG-OEG-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-273進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：58/42-42/52使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Utimate C8 10um,120Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到30.4mg白色固體。

實施例69：

Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-(S)-2-{(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-286)的製備

類似實施例44的合成方法，方法得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-(S)-2-{(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂樹脂。按照實施例 61步驟1方法分別引入Gly，Gly，PEG8和Palm，得到Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(S)-2-{(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid}-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-286進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：53/47-43/57使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18 10um,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到2.1mg白色固體。

實施例70：

Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aze-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-287)的製備

類似實施例24的合成方法，方法得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Aze-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。按照實施例61步驟1方法分別引入Gly，Gly，PEG8和Palm，得到Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-Aze-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-287進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：47/53-37/63，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到2.4mg白色固體。

實施例71：

Palm-PEG8-Gly-Gly-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-288)的製備

類似實施例27的合成方法，方法得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。按照實施例61步驟1方法分別引入Gly、Gly、PEG8和Palm，得到Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-288進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：45/55-35/65，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到13.4mg白色固體。

實施例72：

Hexanoyl-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-294)的製備

按照實施例2步驟1方法得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。按照實施例61步驟1方法分別引入Hexanoyl基團，得到Hexanoyl-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-294進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：70/30-60/40，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18 10um,110Å柱(21.2×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到6.5mg白色固體。

實施例73：

Nonanoyl-OEG-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-295)的製備

按照實施例2步驟1方法得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。按照實施例61步驟1方法分別引入OEG，Nonanoyl基團，得到Nonanoyl-OEG-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-295進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：63/37-53/47，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Utimate C8 10um,120Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到5.5mg白色固體。

實施例74：

Dodecanoyl-PEG4-PEG4-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-296)的製備

按照實施例2步驟1方法得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。按照實施例61步驟1方法分別引入PEG、PEG、Dodecanoyl基團，得到Dodecanoyl-PEG4-PEG4-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-296 進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：60/40-50/50，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18，10um,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到14.5mg白色固體。

實施例75：

Palm-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-297)的製備

按照實施例2步驟1方法得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。按照實施例61步驟1方法分別引入Palm基團，得到Palm-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-297進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：34/66-24/76，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18，10um,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到40.0mg白色固體。

實施例76：

Palm-PEG8-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-298)的製備

按照實施例2步驟1方法得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。按照實施例61步驟1方法分別引入PEG8、Palmitoyl基團，得到 Palm-PEG8-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-A6c-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例61步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YA-298進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：46/54-36/64，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10um,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到16.0mg白色固體。

實施例78：

Dodecanoyl-{

}-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Le u-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-296)的製備

步驟1：將0.1g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用2mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。按照實施例2步驟1方法得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用DMF洗滌，加入4-(pyridin-2-yldisulfaneyl)butanoic acid(34mg,0.15mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)，HOAt(20mg,0.15mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(53μL,0.3mmol)，室溫下處理2小時，樹脂用DMF洗滌，得到4-(Pyridin-2-yldisulfaneyl)butanoyl-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。向樹脂中加入NH₂-PEG5-SH的鹽酸鹽(33mg,0.1mmol)的2.0mL DMF溶液，室溫下處理36小時，樹脂用DMF洗滌，得到NH₂-PEG5-S-S-butanoyl-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。得到的樹脂，加入Dodecanoic acid(30mg,0.15mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)，HOAt(20mg,0.15mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(53μL,0.3mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Dodecanoyl-{

}-D- Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

步驟2：將乾燥的樹脂加入4mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入冰甲基第三丁基醚(20mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心3分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(11分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：53/47-43/57使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Xtimate 10u,120Å柱(20mm×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到2.7mg白色固體。

實施例79：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-2H-tetrazol-5-yl(化合物YA-250)的製備

將1.1g商購可得的2-CTC樹脂(1.36mmol/g)溶脹於DCM(10mL)中，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(332mg,0.5mmol)和DIPEA(387mg,3mmol)，室溫下處理3小時，然後加入甲醇(1.5mL)，振盪1小時，封端沒有反應的樹脂。過濾，樹脂用DCM洗滌。得到的Fmoc-Arg(Me,Pbf)-CTC樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入第二個胺基酸Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH(335mg,0.6mmol)，HATU(456mg,1.2mmol)，HOBt(162mg,1.2mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(310mg,2.4mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-CTC樹脂。以類似的方式依次將其他胺基酸Fmoc-Thr(^tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(tBu)-OH,Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH)引入，得到Fmoc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-CTC樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。樹脂用DMF洗滌，加入DIPEA(3096mg,24mmol)的10mL DMF溶液，然後加入(Ac)₂O(816mg,8mmol)，室溫下處理30分鐘，重複一遍此操作。樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到Ac-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-CTC樹脂。

將乾燥的1346mg樹脂加入10mL的HFIP/DCM(3/7)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂。濾液濃縮，得到全保護的多肽Ac-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-OH(63mg,0.037mmol)。將粗品肽溶於DCM(10mL)，然後加入HATU(21mg,0.055mmol)，DIPEA(14mg,0.11mmol)和(S)-2-(1H-indol-3-yl)-1-(2H-tetrazol-5-yl)ethanamine(化合物YA-250-d,17mg,0.074mmol)，室溫攪拌4小時。向反應液中加入水(5mL)，水層用DCM萃取，合併的有機相水洗，無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到全保護的醯胺(100mg)，不經純化直接用於下一步反應。

將得到的醯胺粗品加入到10mL的TFA/EDT/TIS/H₂O(92/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，向溶液中加入冰乙醚(100mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，除去上層液，固體用乙醚洗滌2次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：69/31-64/36，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex 10μm,120Å柱(21.2mm×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到化合物YA-250-A(1.8mg)白色固體和化合物YA-250-B(0.4mg)白色固體。

實施例80：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-254)的製備

將313mg商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.32mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(158mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(41mg,0.3mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(77mg,0.6mmol)，室溫下處理40分鐘，向其中引入Trp(Boc)，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(99mg,0.15mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)，HOAt(21mg,0.15mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(39mg,0.3mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式將其他胺基酸Fmoc-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-OH,Fmoc-Thr(OtBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(OtBu)-OH,Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-OH引入，得到Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF 處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。樹脂用DMF洗滌，加入冰醋酸(36mg,0.6mmol)，HBTU(227mg,0.6mmol)，HOBt(81mg,0.6mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(155mg,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Ac-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(110mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：75/25-65/35使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Xtimate 10μm,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分(相同分子量的兩個峰中保留時間靠後的峰)，凍乾，得到5.0mg白色固體。

實施例81：

Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluorPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-255)的製備

將313mg商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.32mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(158mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(41mg,0.3mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(77mg,0.6mmol)，室溫下處理40分鐘，向其中引入Trp(Boc)，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(99mg,0.15mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)，HOAt(21mg,0.15mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(39mg,0.3mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式將其他胺基酸Fmoc-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-OH,Fmoc-Thr(OtBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-DiFluorPro-OH,Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-OH引入，得到Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluorPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。樹脂用DMF洗滌，加入冰醋酸(36mg,0.6mmol)，HBTU(227mg,0.6mmol)，HOBt(81mg,0.6mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(155mg,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluorPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(110mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：64/36-54/46使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Xtimate 10μm,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分(相同分子量的兩個峰中保留時間靠後的峰)，凍乾，得到3.8mg白色固體。

實施例82：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NH-CO-NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-256)的製備

將617mg商購可得的Rink Amide MBHA(0.324mmol/g)樹脂溶脹於DMF中，該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(316mg,0.6mmol)，HATU(228mg,0.6mmol)，HOBt(81mg,0.6mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(155mg,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。以類似的方式將其他胺基酸(Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH,Fmoc-Phe-ψ(NH-CO-NH)Gly-Leu-OH,Fmoc-Thr(^tBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(^tBu)-OH,Fmoc-D-Tyr(tBu)-OH引入得到Fmoc-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ψ(NH-CO-NH)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。樹脂用DMF洗滌，加入DIPEA(774mg,6mmol)的10mL DMF溶液，然後加入(Ac)₂O(204mg,2mmol)，室溫下處理30分鐘，重複一遍此操作。樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Ac-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ψ(NH-CO-NH)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用4mL TFA/TIS/EDT/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(200mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：75/25-69/31，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Welch 10μm,110Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到32.8mg白色固體。

實施例83：

Ae-Gly-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-Pro-Gln-(beta-Ala)-(beta-Ala)-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-291)的製備

將313mg商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.32mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(158mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(41mg,0.3mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(77mg,0.6mmol)，室溫下處理40分鐘，向其中引入Trp(Boc)，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(99mg,0.15mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)，HOAt(21mg,0.15mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(39mg,0.3mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式將其他胺基酸Fmoc-Phe-azaG-Leu-OH,Fmoc-Thr(OtBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(OtBu)-OH,Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-OH,Fmoc-beta-Ala-OH,Fmoc-beta-Ala-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Pro-OH,Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH, FMoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Gly-OH引入，得到Fmoc-Gly-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-GlnTrt)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Gln(Trt)-(beta-Ala)-(beta-Ala)-[D-Tyr(OtBul)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。樹脂用DMF洗滌，加入冰醋酸(36mg,0.6mmol)，HBTU(227mg,0.6mmol)，HOBt(81mg,0.6mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(155mg,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Ac-Gly-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-GlnTrt)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Gln(Trt)-(beta-Ala)-(beta-Ala)-[D-Tyr(OtBul)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(110mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：86/14-76/24使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex 10μm,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到6.9mg白色固體。

實施例84：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-302)的製備

將0.4g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(0.53g,1mmol)，HOBT(0.162g,1.2mmol)和DIC(0.486mL,1.2mmol)的5mL DMF溶液，室溫下處理55分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理30分鐘以除去Fmoc，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(0.199g,0.3mmol)，DIC(0.055mL,0.36mmol)和HOBt(0.048g,0.36mmol)的5mL DMF溶液，室溫下反應過夜。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理30分鐘以除去Fmoc，樹脂用DMF洗滌，得到Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。得到的樹脂，加入Fmoc-Leu-OH(0.35g,1mmol)，DIC(0.181mL,1.2mmol)和HOBt(0162g,1.2mmol)的5mL DMF溶液，室溫下處理95分鐘，樹脂用DMF洗滌，該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理30分鐘以除去Fmoc，樹脂用DMF洗滌，得到NH₂-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。得到的樹脂，加入Fmoc-Thr(tBu)-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-OH(0.18g,0.3mmol)，DIC(0.055mL,0.36mmol)和HOBt(0.048g,0.36mmol)的5mL DMF溶液，室溫下反應過夜；該樹脂用20mL 20%呱啶/DMF處理30分鐘以除去Fmoc，樹脂用DMF洗滌，得到NH2-Thr(tBu)-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式，依次將Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)等胺基酸引入，樹脂用DMF洗滌，得到NH₂-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Tbr(tBu)-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。加入AcOH(0.115ml,2mmol)，DIC (0.309ml,2mmol)的5mL DMF溶液，室溫下反應25分鐘，引入Ac基團。樹脂用DMF，DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到Ac-D-Tyr(tBu)-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-[(S)-2-((2-amino-3-phenylpropyl)amino)-2-oxoacetyl]-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入6mL的TFA/TIS/Phenol/H₂O(88/2/5/5)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/Phenol/H₂O(88/2/5/5)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚(80mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，除去上層液，固體用乙醚洗滌2次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：75/25-65/35，使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini 10μm,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到43.5mg三氟乙酸鹽，為白色固體。

實施例85：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-303)的製備

將940mg商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.32mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(474mg,0.9mmol)，HATU(342mg,0.9mmol)，HOAt(122mg,0.9mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(232mg,1.8mmol)，室溫下處理40分鐘，向其中引入Trp(Boc)，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(298mg,0.45mmol)，HATU (171mg,0.45mmol)，HOAt(61mg,0.45mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(116mg,0.9mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式將其他胺基酸Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-OH,Fmoc-Thr(OtBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(OtBu)-OH,Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-OH]引入，得到Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。樹脂用DMF洗滌，加入冰醋酸(108mg,1.8mmol)，HBTU(671mg,1.8mmol)，HOBt(243mg,1.8mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(465mg,3.6mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Ac-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入20mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(220mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：75/25-72/28使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex 10μm,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，分別得到白色固體20.2mg，保留時間為13.11min。

實施例86：

Dodecanoyl-(NH-PEG5-CH₂CH₂S)-(4-thiol-butanoyl)-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-324)的製備

將0.1g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用2mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(79mg,0.15mmol)，HBTU(57mg,0.15mmol)，HOBt(20mg,0.15mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(39mg,0.3mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用2mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(97.3mg,0.15mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)，HOAt(20mg,0.15mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(39mg,0.3mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用2mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH(56mg,0.1mmol)，HATU(57mg,0.15mmol),HOAt(20mg,0.15mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(39mg,0.3mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式，依次將Thr(OtBu)、Asn(Trt)、Hyp(OtBu)、D-Tyr(OtBu)等胺基酸引入，得到Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用2mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入4-(pyridin-2-yldisulfaneyl)butanoic acid(34mg,0.15mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)，HOAt(20mg,0.15mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA (39mg,0.3mmol)，室溫下處理2小時，樹脂用DMF洗滌，得到4-(pyridin-2-yldisulfaneyl)butanoyl-NH-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。得到的樹脂，加入NH₂-PEG5-CH₂CH₂SH的鹽酸鹽(33mg,0.1mmol)的2.0mL DMF溶液，室溫下處理36小時，樹脂用DMF洗滌，得到NH₂-PEG5-CH₂CH₂S-(4-thiol-butanoyl)-NH-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。得到的樹脂，加入月桂酸(30mg,0.15mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)，HOAt(20mg,0.15mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(39mg,0.3mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Dodecanoyl-(NH-PEG5-CH₂CH₂S)-(4-thiol-butanoyl)-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入4mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(50mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(11分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：53/47-43/57使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Welch 10μm,120Å柱(20×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到2.7mg白色固體。

實施例87：

Dodecanoy-(NH-PEG5-CH₂CH₂S)-(maleimide-butanoyl-)-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-325)的製備

將0.3g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(237mg,0.45mmol)，HBTU(171mg,0.45mmol)，HOBt(61mg,0.45mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(116mg,0.9mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(199mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(41mg,0.3mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(77mg,0.6mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe-azaG-Leu-OH(168mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(41mg,0.3mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(77mg,0.6mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式，依次將Thr(OtBu)、Asn(Trt)、Hyp(OtBu)、D-Tyr(OtBu)等胺基酸引入，得到Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入4-Maleimidobutyric acid(82mg,0.45mmol)，HATU(171mg,0.45mmol)，HOAt(61mg,0.45mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(116mg,0.9mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到4-Maleimide-butanoyl-NH-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me, Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。得到的樹脂，加入NH₂-PEG5-CH₂CH₂SH的鹽酸鹽(99mg,0.3mmol)的5.0mL DMF溶液，室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，得到NH₂-PEG5-CH₂CH₂S-(4-maleimide-butanoyl)-NH-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。得到的樹脂，加入Dodecanoic acid(90mg,0.45mmol)，HATU(171mg,0.45mmol)，HOAt(61mg,0.45mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(116mg,0.9mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Dodecanoyl-(NH-PEG5-CH₂CH₂S)-(4-maleimide-butanoyl)-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(120mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(11分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：58/42-48/52使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Xtimate 10μm,120Å柱(20mm×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到11.6mg白色固體。

實施例88：

Dodecanoyl-NH-PEG5-1,2,3-Triazole-cyclic-butanoyl-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-326)的製備

將0.3g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(237mg,0.45mmol)，HBTU(171mg,0.45mmol)，HOBt(61mg,0.45mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(116mg,0.9mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(199mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(41mg,0.3mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(77mg,0.6mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe-azaG-Leu-OH(168mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(41mg,0.3mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(77mg,0.6mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式，依次將Thr(OtBu)、Asn(Trt)、Hyp(OtBu)、D-Tyr(OtBu)等胺基酸引入，得到Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Dodecanoyl-NH-PEG5-1,2,3-Triazole-cyclic-butanoyl acid(126mg,0.22mmol)，HATU(171mg,0.45mmol)，HOAt(61mg,0.45mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(116mg,0.9mmol)，室溫下處理2小時，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Dodecanoyl-NH- PEG5-1,2,3-Triazole-cyclic-butanoyl-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(120mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(11分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：59/41-49/51使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Xtimate 10μm,120Å柱(20×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到15.5mg白色固體。

實施例89：

Ac-(D-Phe(2,4-DiCl))-HoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-332)的製備

將0.2g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用3mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(158mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(27mg,0.3mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(78mg,0.6mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用3mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(80mg,0.12mmol)，DIC(19mg,0.15mmol)的2.5mL DMF溶液，室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用3mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-OH(87mg,0.15mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(27mg,0.3mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(78mg,0.6mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式，依次將Thr(tBu)、Asn(Trt)、HoPro、D-Phe(2,4-DiCl)等胺基酸引入，得到Fmoc-[D-Phe(2,4-DiCl)]-HoPro-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用3mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入AcOH(18mg,0.3mmol)，DIC(38mg,0.3mmol)和HOBt(41mg,0.3mmol)的2.5mL DMF溶液，室溫下反應過夜，引入Ac基團。樹脂用DMF，DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-HoPro-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入4mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(50mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：63/37-53/47使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Utimate 10μm,120Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到9.0mg白色固體。

實施例90：

Ac-[3-(2-furyl)-D-Ala]-HoPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-333)的製備

將0.2g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用3mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(158mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(27mg,0.3mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(78mg,0.6mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用3mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(80mg,0.12mmol)，DIC(19mg,0.15mmol)的2.5mL DMF溶液，室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用3mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-OH(87mg,0.15mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(27mg,0.3mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(78mg,0.6mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式，依次將Thr(OtBu)、Asn(Trt)、HoPro、3-(2-furyl)-D-alanine等胺基酸引入，得到Fmoc-[3-(2-furyl)-D-Ala]-HoPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用3mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入AcOH(18mg,0.3mmol)，DIC(38mg,0.3mmol)和HOBt(41mg,0.3mmol)的2.5mL DMF溶液，室溫下反應過夜，引入Ac基團。樹脂用DMF，DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到Ac-[3-(2-furyl)-D-Ala]-HoPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入4mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(50mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：69/31-59/41使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Ultimate C8,10μm,120Å柱(21.2mm×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到5.9mg白色固體。

實施例91：

Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluoroPro-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂(化合物YA-334)的製備

將0.2g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用3mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(158mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(27mg,0.3mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(78mg,0.6mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用3mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(80mg,0.12mmol)，DIC(19mg,0.15mmol)的2.5mL DMF溶液，室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用3mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-OH(87mg,0.15mmol)，HATU(114 mg,0.3mmol)，HOAt(27mg,0.3mmol)的2.5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(78mg,0.6mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式，依次將Thr(OtBu)、Asn(Trt)、DiFluoroPro、D-Phe(2,4-DiCl)等胺基酸引入，得到Fmoc-(D-Phe(2,4-DiCl))-DiFluoroPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用3mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入AcOH(18mg,0.3mmol)，DIC(38mg,0.3mmol)和HOBt(41mg,0.3mmol)的2.5mL DMF溶液，室溫下反應過夜，引入Ac基團。樹脂用DMF，DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-DiFluoroPro-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入4mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(50mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：64/36-54/46使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Welche C8,10μm,120Å柱(20.0mm×250mm).收集含有產物的級分，凍乾，得到16.1mg白色固體。

實施例92：

Dodecanoyl-(NH-PEG5-)-(1,2,3-Triazole-cyclic-butanoyl)-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-348)的製備

將3.13g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.32mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用30mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(1.58g,3.0mmol)，HATU(1.14g,3.0mmol)，HOAt(410mg,3.0mmol)的30mL DMF溶液，然後加入DIPEA(774mg,6.0mmol)，室溫下處理40分鐘，向其中引入Trp(Boc)，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用30mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(1.99g,3.0mmol)，HATU(1.14g,3.0mmol)，HOAt(410mg,3.0mmol)的30mL DMF溶液，然後加入DIPEA(774mg,6.0mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式將其他胺基酸Fmoc-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-OH,Fmoc-Thr(OtBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(OtBu)-OH,Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH引入，得到Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用30mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。樹脂用DMF洗滌，加入Dodecanoyl-(NH-PEG5-)-(1,2,3-Triazole cyclic-butanoyl-OH(688mg,1.2mmol)，HATU(456mg,1.2mmol)，HOAt(163mg,1.2mmol)的30mL DMF溶液，然後加入DIPEA(310mg,2.4mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Dodecanoyl-(NH-PEG5-)-(1,2,3-Triazole cyclic-butanoyl-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-ψ(NHCS)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入40mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用5mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(450mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：62/38-52/48使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire 10u,110Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到120mg白色固體。

實施例93：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-350)的製備

將625mg商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.32mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(316mg,0.6mmol)，HATU(228mg,0.6mmol)，HOAt(82mg,0.6mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(155mg,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘，向其中引入Trp(Boc)，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(199mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(41mg,0.3mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(77mg,0.6mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式將其他胺基酸Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Alg-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Thr(OtBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(OtBu)-OH,Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH引入，得到Fmoc-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-Alg-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。樹脂用DMF洗滌，加入冰醋酸(72mg,1.2mmol)，HBTU(454mg,1.2mmol)，HOBt(162mg,1.2mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(310mg,2.4mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Ac-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(110mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：75/25-65/35使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire 10μm,110Å柱(19×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到32.7mg白色固體。

實施例94：

Palm-PEG8-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-360)的製備

將625mg商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.32mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(316mg,0.6mmol)，HATU(228mg,0.6mmol)，HOAt(82mg,0.6mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(155mg,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘，向其中引入Trp(Boc)，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(199mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(41mg,0.3mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(77mg,0.6mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式將其他胺基酸Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Alg-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Thr(OtBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(OtBu)-OH,Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH,PEG8引入，得到Fmoc-PEG8-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-Alg-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。樹脂用DMF洗滌，加入十六烷酸(154mg,0.6mmol)，HBTU(228mg,0.6mmol)，HOBt(82mg,0.6mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(155mg,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Palm-PEG8-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1mL的TFA/TIS/H₂O(92/4/4)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(110mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：50/50-40/60使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex 10μm,110Å柱(21.2×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到28.5mg白色固體。

實施例95：

Hexadecyl-1,2,3-Triazole-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-367)的製備

將1.0g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.31mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(474mg,0.9mmol)，HATU(342mg,0.9mmol)，HOAt(113mg,0.9mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(232mg,1.8mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(239mg,0.36mmol)，DIC(57mg,0.45mmol)的10mL DMF溶液，室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe-azaG-Leu-OH(251mg,0.45mmol)，HATU(171mg,0.45mmol)，HOAt(57mg,0.45mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(116mg,0.9mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式將其他胺基酸依次將Fmoc-Thr(OtBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(OtBu)-OH,Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH，Fmoc-Gly-OH，Fmoc-Gly-OH等胺基酸引入，得到Fmoc-Gly-Gly-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用10mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Hexadecyl-1,2,3-Triazole-PEG8-OH(300mg， 0.418mmol)，HATU(159mg,0.418mmol)，HOAt(53mg,0.418mmol)的10mL DMF溶液，然後加入DIPEA(108mg,0.836mmol)，室溫下處理60分鐘。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到Hexadecyl-1,2,3-Triazole-PEG8-Gly-Gly-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將上述乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(110mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：41/59-32/68使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex C18柱(21.2mm×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到70.2mg白色固體

實施例96：

Hexadecyl-S-maleimide-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaG-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-368)的製備

將650mg商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.31mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用6mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(316mg,0.6mmol)，HATU(228mg,0.6mmol)，HOAt(76mg,0.6mmol)的6mL DMF溶液，然後加入DIPEA(155mg,1.2mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用6mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(159mg,0.24mmol)，DIC(38mg,0.3mmol)的6mL DMF溶液，室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用6mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH(167mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.3mmol)，HOAt(38mg,0.3mmol)的6mL DMF溶液，然後加入DIPEA(75mg,0.6mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式，依次將Fmoc-Thr(OtBu)-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Hyp(OtBu)-OH,Fmoc-D-Tyr(OtBu)-OH,Fmoc-Gly-OH,Fmoc-Gly-OH等胺基酸引入，得到Fmoc-Gly-Gly-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用6mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Mal-PEG8-acid(125mg，0.24mmol)，HATU(91mg,0.24mmol)，HOAt(30mg,0.24mmol)的6mL DMF溶液，然後加入DIPEA(62mg,0.48mmol)，室溫下處理60分鐘。得到的樹脂用DMF洗滌，依次加入DMF(6ml)、DIPEA(62mg,0.48mmol)和Hexadecane-1-thiol(124mg.0.48mmol)，室溫下處理3小時。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，最終得到Hexadecyl-S-maleimide-PEG8-Gly-Gly-[D-Tyr(OtBu)]-Hyp(OtBu)-Asn(Trt)-Thr(OtBu)-Phe-azaG-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將上述乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1mL的TFA/TIS/phenol/H₂O (94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(110mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：30/70-10/90使用：洗脫液A：0.05%TFA的水溶液，洗脫液B：0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex C18柱(21.2mm×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到22.1mg白色固體。

實施例97：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-(α-Me-Leu)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-370)的製備

將0.4g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.432mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用6mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(273mg,0.52mmol)，HBTU(198mg,0.52mmol)，HOBt(71mg,0.52mmol)的6mL DMF溶液，然後加入DIPEA(185μL,1.04mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用6mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(345mg,0.52mmol)，HATU(198mg,0.52mmol)，HOAt(71mg,0.52mmol)的6mL DMF溶液，然後加入DIPEA(185μL,1.04mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用6mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Leu-OH(184mg,0.52mmol)，HATU(198mg,0.52mmol)，HOAt(71mg,0.52mmol)的6mL DMF溶液，然後加入DIPEA(185μL,1.04mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式，依次將α-Me-Leu、Phe、Thr(tBu)、Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)等胺基酸引入，得到Fmoc-(D-Tyr(tBu))-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(α-Me-Leu)-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink-Amide MBHA樹脂。樹脂用6mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，樹脂用DMF洗滌，加入乙酸酐(49μL,0.52mmol)，DIPEA(185μL,1.04mmol)的6mL DMF溶液，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Ac-(D-Tyr(tBu))-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Phe-(α-Me-Leu)-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。

將乾燥的樹脂加入15mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用3mL的TFA/TIS/phenol/H₂O(94/2/2/2)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(150mL)，得到的混合物在4000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾，得到沉澱160mg。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B：71/29-61/39使用：洗脫液A：0.1%TFA的水溶液，洗脫液B：乙腈，在製備型的HPLC上，使用XBridge Peptide BEH C18 10μm,120Å柱(19mm×250mm)。收集含有產物的組分，凍乾，得到77.0mg白色固體。

實施例98：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-387)的製備

將0.5g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用5mL 20%呱啶DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(316mg,0.60mmol)，HBTU(230mg,0.60mmol)，HOBt(81mg,0.60mmol)的8mL DMF溶液，然後加入DIPEA(160μL,0.9mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用8mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(130mg,0.30mmol)，HATU(230mg,0.60mmol)，HOAt(81mg,0.60mmol)的8mL DMF溶液，然後加入DIPEA(107μL,0.60mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用8mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH(200mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.30mmol)，HOAt(41mg,0.30mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(106μL,0.6mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式，依次將A6c、Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)等胺基酸引入，得到Fmoc-(D-Tyr(tBu))-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入乙酸酐(30mg,0.60mmol)，HATU(230mg,0.60mmol)，HOAt(81mg,0.60mmol)的8mL DMF溶液，然後加入DIPEA(107μL,0.6mmol)，室溫下處理2小時，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Ac-NH-(D-Tyr(tBu))-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-A6c-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/H₂O(95/2.5/2.5)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/H₂O(95/2.5/2.5)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(100mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為20mL/分鐘，洗脫液A/B：70/30-65/35使用：洗脫液A：0.1%TFA的水溶液，洗脫液B：乙腈，在製備型的HPLC上，使用Welch XB-C18 10μm柱(21.2mm×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到46.00mg白色固體。

實施例99：

Ac-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Aze-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2(化合物YA-388)的製備

將0.5g商購可得的Rink Amide MBHA樹脂(0.5mmol/g)溶脹於DMF中，該樹脂用5mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Trp(Boc)-OH(316mg,0.60mmol)，HBTU(230mg,0.60mmol)，HOBt(81mg,0.60mmol)的8mL DMF溶液，然後加入DIPEA(160μL,0.9mmol)，室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用8mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Arg(Me,Pbf)-OH(130mg,0.30mmol)，HATU(230mg,0.60mmol)，HOAt(81mg,0.60mmol)的8mL DMF溶液，然後加入DIPEA(107μL,0.60mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用8mL 20%呱啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Phe-azaGly-Leu-OH(200mg,0.3mmol)，HATU(114mg,0.30mmol)， HOAt(41mg,0.30mmol)的5mL DMF溶液，然後加入DIPEA(106μL,0.6mmol)，室溫下處理1小時，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。以類似的方式，依次將Aze、Asn(Trt)、Hyp(tBu)、D-Tyr(tBu)等胺基酸引入，得到Fmoc-(D-Tyr(tBu))-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Aze-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。該樹脂用20%呱啶/DMF處理除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入乙酸(30mg,0.60mmol)，HATU(230mg,0.60mmol)，HOAt(81mg,0.60mmol)的8mL DMF溶液，然後加入DIPEA(107μL,0.6mmol)，室溫下處理2小時，樹脂用DMF，DCM，甲醇和甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾，得到Ac-NH-(D-Tyr(tBu))-Hyp(tBu)-Asn(Trt)-Aze-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me,Pbf)-Trp(Boc)-Rink Amide MBHA樹脂。

將乾燥的樹脂加入10mL的TFA/TIS/H₂O(95/2.5/2.5)溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用2mL的TFA/TIS/H₂O(95/2.5/2.5)溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚(100mL)，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫(10分鐘)，流速為20mL/分鐘，洗脫液A/B：74/26-64/36使用：洗脫液A：0.1%TFA的水溶液，洗脫液B：乙腈，在製備型的HPLC上，使用Welch XB-C18 10μm柱(21.2mm×250mm)。收集含有產物的級分，凍乾，得到7.00mg白色固體。

上述實施例制得的多肽，以及參照上述實施例制得的多肽見下表2，表2還記載了各多肽的純度分析條件、保留時間、表徵數據以及效果數據(其按照效果實施例1的方法測定)

上表2中的HPLC純度分析條件具體如下：

條件A：洗脫液A/B=95/5-35/65

流動相：A：水(0.01%TFA)，B：ACN(0.01%TFA)

流動相比例：5%B within 0-3min，線性梯度洗脫5-65%B within 20min

流速：1.2ml/min

色譜柱：Eclipse XDB-C18，4.6*150mm，5um

箱溫：40℃

條件B：洗脫液A/B=95/5-35/65

流動相：A：水(0.01%TFA)，B：ACN(0.01%TFA)

流動相比例：5%B within 0-3min，線性梯度洗脫5-65%B within 20min

流速：1.0ml/min

色譜柱：AGLIENT ZORBAX Eclipse XDB，C18，4.6*150mm，5um

溫度：40℃

條件C：洗脫液A/B=95/5-35/65

流動相：A：水(0.01%TFA)，B：ACN(0.01%TFA)

流動相比例：5%B within 0-3min，線性梯度洗脫5-65%B with 20min

流速：1.0ml/min

色譜柱：SunFire C18，4.6*150mm，3.5um

溫度：40℃

條件D：洗脫液A/B=95/5-35/65

流動相：A：水(0.05% TFA)，B：ACN(0.05% TFA)

流動相比例：5%B within 0-3min，線性梯度洗脫5-65%B within 20min

流速：1.2ml/min

色譜柱：Eclipse XDB-C18，4.6*150mm，5um

條件E：洗脫液A/B=85/15-25/75

流動相：A：水(0.01%TFA)，B：ACN(0.01%TFA)

流動相比例：15%B within 0-3min，線性梯度洗脫15-75%B with 20min

流速：1.0ml/min

色譜柱：SunFire C18，4.6*150mm，3.5um

溫度：40℃

條件F：洗脫液A/B=95/5-35/65

流動相：A：水(0.05% TFA)，B：ACN(0.05% TFA)

流動相比例：5%B within 0-3min，線性梯度洗脫5-65%B within 20min

流速：1.2ml/min

色譜柱：SunFire C18，4.6*150mm，3.5um

條件G：洗脫液A/B=80/20-20/80

流動相：A：水(0.01%TFA)，B：ACN(0.01%TFA)

流動相比例：20%B within 0-3min，線性梯度洗脫20-80%B with 20min

流速：1.0ml/min

色譜柱：SunFire C18，4.6*150mm，3.5um

溫度：40℃

條件H：洗脫液A/B=50/50-0/100

流動相：A：水(0.05% TFA)，B：ACN(0.05% TFA)

流動相比例：50%B within 0-3min，線性梯度洗脫50-100% B within 20min

流速：1.0mL/min

色譜柱：XBridge Peptide BEH C18，4.6*150mm，3.5um

柱溫：40℃

條件I：洗脫液A/B=80/20-5/95

流動相：A：水(0.01% TFA)，B：ACN(0.01% TFA)

流動相比例：20%B within 0-2min，線性梯度洗脫20-95% B within 25min

流速：1.0mL/min

色譜柱：SunFire C18，4.6*150mm，3.5um

柱溫：40℃

條件J：洗脫液A/B=95/5-35/65

流動相：A：水(0.05% TFA)，B：ACN(0.05% TFA)

流動相比例：5%B within 0-3min，線性梯度洗脫5-65% B within 20min

流速：1.0mL/min

色譜柱：XBridge Peptide BEH C18，4.6*150mm，3.5um

柱溫：40℃

條件K：洗脫液A/B=50/50-0/100

流動相：A：水(0.01% TFA)，B：ACN(0.01% TFA)

流動相比例：50%B within 0-3min，線性梯度洗脫50-100% B within 20min

流速：1.0ml/min

色譜柱：SunFire C18，4.6*150mm，3.5um

柱溫：40℃

條件L：洗脫液A/B=80/20-5/95

流動相：A：水(0.05% TFA)，B：ACN(0.05% TFA)

流動相比例：20%B within 0-2min，線性梯度洗脫20-95% B within 25min

流速：1.0ml/min

色譜柱：XBridge Peptide BEH，4.6*150mm，3.5um

柱溫：40℃

條件M：洗脫液A/B=80/20-20/80

流動相：A：水(0.05% TFA)，B：ACN(0.05% TFA)

流動相比例：20%B within 0-1min，線性梯度洗脫20-80% B within 20min

流速：1.0mL/min

色譜柱：XBridge Peptide BEH C18，4.6*150mm，3.5um

柱溫：40℃

條件N：洗脫液A/B=70/30-0/100

流動相：A：水(0.05% TFA)，B：ACN(0.05% TFA)

流動相比例：30%B within 0-3min，線性梯度洗脫30-100%B within 20min

流速：1.0mL/min

柱溫：40℃

色譜柱：XBridge Peptide BEH C18，4.6*150mm，3.5um

條件O：洗脫液A/B=65/35-0/100

流動相：A：水(0.05% TFA)，B：ACN(0.05% TFA)

流動相比例：35%B within 0-1min，線性梯度洗脫35-100%B within 20min

流速：1.0mL/min

柱溫：40℃

色譜柱：XBridge Peptide BEH C18，4.6*150mm，3.5um

條件P：洗脫液A/B=65/25-45/55

流動相：A：水(0.05% TFA)，B：ACN(0.05% TFA)

線性梯度洗脫25-45%B within 30min

流速：1.0mL/min

柱溫：40℃

色譜柱：XBridge Peptide BEH C18，4.6*150mm，3.5um

條件Q：洗脫液A/B=82/18-52/48

流動相：A：水(0.05% TFA)，B：ACN(0.05% TFA)

線性梯度洗脫25-45%B within 30min

流速：1.0mL/min

柱溫：40℃

色譜柱：XBridge Peptide BEH C18，4.6*150mm，3.5um

效果實施例1 kiss1受體(GPR54)活化劑的kiss1受體(GPR54)結合活性測定

上述實施例中各化合物與kiss1受體(GPR54)的結合活性測試採用的是熒光能量共振轉移(FRET)檢測技術，檢測多肽和肽類似物的EC₅₀值。本實驗所用細胞為表現人kiss1受體(GPR54)的NFAT-bla CHO-K1細胞(k1720，invitrogen，Thermo Fisher)。具體操作如下：

第1天：細胞種板

1.顯微鏡(CKX41,OLYMPUS)，物鏡×4倍，目鏡×10倍下觀察。確定細胞狀態良好。

2.將細胞消化，在培養皿中加入3ml的0.05%胰酶；將細胞置於37oC、5%CO₂培養箱中2分鐘(Thermo Fisher)。待顯微鏡下細胞變圓後，加入培養基7ml。培養基配方如下：DMEM90%，Dialyzed FBS10%， NEAA0.1mM，HEPES25mM，Penicillin 100U/ml，Streptomycin 100μg/ml，pH7.3。吹打，轉移到15mL的離心管中(430790，Corning)。1000rpm離心5min(5810R，Eppendorf)，棄上清。

3.加入7mL培養基(DMEM+0.1%BSA)，吹打成單細胞懸液，Bio-RAD計數儀計數，並將細胞調整到所需密度，312500個/ml。

4.接種至384孔板中，每孔32μL使細胞數控制在10000個/孔，空白對照加入32μl培養基。

第2天：加藥及數據分析

1. 1000×化合物板配置

1)將待測化合物用DMSO配置成50mM工作液。

2)在U形96孔板(3797，CorningS)A-H行的第2列加入40μl待測化合物工作液，3-11列加入60μl的DMSO。用排槍從第二列吸取20μl化合物溶液加至第三列，吹打混合均勻；用排槍從第三列吸取20μl化合物溶液加至第四列，吹打混合均勻；依次繼續將化合物進行四倍稀釋，共十個濃度。96孔板第一列和第十二列補充40μl的DMSO。

2.中間板配置

1)取U型96孔板，每孔加入199μL培養基(DMEM+0.1% BSA)，吸取1000×化合物板中稀釋化合物(或DMSO)1μl加入到相應位置的96孔板中，吹打混合均勻。

2)自產陽性化合物及待測化合物的加入。從培養箱中取出細胞培養板，顯微鏡下觀察細胞狀態良好，取中間板中稀釋好的化合物或DMSO加入細胞中，每孔8μl。

3)將細胞置於37oC、5%CO₂中培養4小時。

3.底物加入檢測藥物與受體結合

1)將1μmol/L濃度CCF-4AM溶液和緩衝液solution B、C、D平衡至室溫。LiveBLAzerTM-FRET B/G Loading kit(K1095，Thermo Fisher)試劑盒中含有CCF-4AM以及solutionB、solutionC、solutionD同樣購自invitrogen(K1157，Thermo Fisher)。

2)準備6×loading液：吸取6μl的CCF-4AM溶解的solution A，60μl的solution B，904μl solution C，30μl的solution D於EP管中，吹打震盪，混合均勻。

3)用排槍吸取8μl上述液體，加入96孔板中，室溫孵育2小時。

4)PerkinElmer檢測儀檢測各孔的發光訊號。FI模式，λex=409nm，λem1=460nm，λem2=530nm。

4.使用GraphPad Prism 5(GraphPad Software.Inc)數據處理有效率%=(Signal-Min)/(Max-Min)×100%。Max：高濃度陽性化合物與kiss1受體結合的最大值。Min：加入0.1%DMSO與受體完全不結合的最小值。Signal：化合物相應濃度下的訊號值。以化合物濃度和相應的有效率做參數曲線擬合，得到相應化合物的EC50，如表3所示。

表3所列的部分化合物EC₅₀優於TAK448，顯示出較強的活性，表明本發明的化合物在體外生化實驗水平可以有效結合kiss1受體(GPR54)，因此本發明的化合物可以成為腫瘤的有效治療藥物。

效果實施例2 部分化合物的血漿穩定性實驗數據：

1. 50mM磷酸鹽緩衝液的配製：

將稱取的5.750g Na₂HPO₄,1.141g NaH₂PO₄‧和4.095g NaCl(Shanghai Titan)溶於1000mL超純水，並調節pH至7.4，即得含70mM NaCl的50mM磷酸鹽緩衝液。配置好的磷酸緩衝液放在冰箱4℃儲存，有效期為一周。

2.化合物儲備液的配製：

1)5mg/mL受試化合物：稱取5mg的化合物溶於1mL的DMSO。

2)20mM對照品：2.728mg的奴弗卡因溶於0.5mL的DMSO。3.878mg的苯氟雷司溶於0.5mL的DMSO(Amresco)。

3.準備實驗用血漿：

將凍存的血漿(人：上海睿智化學；大鼠、小鼠：上海西普爾-必凱；犬、猴：蘇州西山中科)從-80℃冰箱中取出，立即置於37℃的水浴鍋中，輕微振盪使其融化，然後將解凍後的血漿倒入離心管中，3000rpm離心8min，取上清用於實驗。用pH計(METTLER TOLEDO)檢測血漿的pH值，只有pH值在7.4~8之間的血漿才被用於實驗。將血漿放在冰浴上備用。

4.給藥溶液的配製：

1)125μg/mL受試化合物溶液：將5μL的5mg/mL的受試化合物(見步驟2)加入到195μL DMSO中；、500μM對照品溶液：將20mM的對照品儲備液(見步驟2)加入到195μL DMSO中。

2)0.5% BSA磷酸鹽緩衝溶液：將0.05g的BSA加入到10mL磷酸鹽緩衝液中(見步驟1)。

3)5μg/mL受試化合物給藥溶液：將40μL的125μg/mL受試化合物溶液加入到960μL 0.5% BSA磷酸鹽緩衝溶液中，振盪混勻，並將給藥溶液放於37℃水浴中預熱5分鐘。

20μM對照品給藥溶液：將40μL的500μM對照品給藥溶液加入到960μL 0.5% BSA磷酸鹽緩衝溶液中，振盪混勻，並將給藥溶液放於37。C水浴中預熱5分鐘。

5.將10μL的5μg/mL受試化合物和20μM對照品給藥溶液分別加入到96孔板上設置為不同時間點(0分鐘、1小時、2小時和4小時)的孔中，複樣數為3。

6.將500μL含5% FA的ACN(IS)加入到設置為0分鐘點的孔中，然後加入90μL血漿，混勻後貼上封口膜放於4℃(複樣數為3)。

7.將90μL血漿分別加到設置時間點為1小時、2小時和4小時的孔中，複樣數為3，並開始計時(反應終濃度受試化合物為500ng/mL；對照品為2μM)。

8.然後在計時器顯示1小時、2小時和4小時時，分別加入500μL含5% FA的ACN(IS)溶液到相應時間點的孔中終止反應，混勻後貼上封口膜放於4℃。

9.將96孔板上不同時間點的所有樣品(0分鐘、1小時、2小時和4小時)放在振盪器(MTS 2/4,IKA)上600rpm/min震盪10分鐘，然後在離心機(Multifuge×3R，Thermo Fisher)上採用5594g將樣品離心15分鐘。

10.從離心後的樣品中取出150μL上清液送至LC-MS/MS進行分析(常規的多肽LC-MS/MS分析方法)。計算得到相應化合物的半衰期，如表4所示。

雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

<110> 尚華醫藥科技(江西)有限公司 (尚华医药科技(江西)有限公司)

<120> 一種肽類化合物、其應用及含其的組合物

<130> P184315211T

<150> 2017105433830

<151> 2017-07-05

<150> 2018107258811

<151> 2018-07-04

<160> 106

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-150

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-PEG4

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 1

<210> 2

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-151

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-PEG8

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 2

<210> 3

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-156

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Palm-PEG8

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (11)..(11)

<223> NH2

<400> 3

<210> 4

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-157

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Lys(Palm-PEG8)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (11)..(11)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (12)..(12)

<223> NH2

<400> 4

<210> 5

<211> 12

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-158

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Palm-PEG8

<220>

<221> BINDING

<222> (12)..(12)

<223> NH2

<400> 5

<210> 6

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-220

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Palm-PEG8

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> 3-(2-furyl)-D-Ala

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> DifluorPro

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (11)..(11)

<223> NH2

<400> 6

<210> 7

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-264

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Palm-PEG8

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (11)..(11)

<223> NH2

<400> 7

<210> 8

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-267

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Palm-PEG8-(D-2Fua)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Pro(diF)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (8)..(8)

<223> NH2

<400> 8

<210> 9

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-268

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Palm-PEG8

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> azaG

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (11)..(11)

<223> NH2

<400> 9

<210> 10

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-273

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> C18 diacid-OEG-OEG

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaG

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 10

<210> 11

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-287

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Palm-PEG8

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Aze

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (11)..(11)

<223> NH2

<400> 11

<210> 12

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-288

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Palm-PEG8

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> (D-2Fua)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (11)..(11)

<223> NH2

<400> 12

<210> 13

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-294

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Hexanoyl

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 13

<210> 14

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-295

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Nonanoyl-OEG

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 14

<210> 15

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-296

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Dodecanoyl-PEG4-PEG4

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 15

<210> 16

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-297

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Palm

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaG

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> R(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 16

<210> 17

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-298

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Palm-PEG8

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 17

<210> 18

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-324

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Dodecanoyl-PEG5-S-S-butanoyl

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 18

<210> 19

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-325

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Dodecanoyl-NH2-PEG5-S-maleimide-butanoyl

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 19

<210> 20

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-326

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Nonanoyl-NH2-PEG5-1,2,3-triazole cyclic-butanoyl

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 20

<210> 21

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-338

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Nonanoyl-PEG4

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Aze

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 21

<210> 22

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-339

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Dodecanoyl-PEG4

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> (D-2Fua)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 22

<210> 23

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-348

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Dodecanoyl-NH2-PEG5-1,2,3-triazole cyclic-butanoyl

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> ψ(NHCS)G

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 23

<210> 24

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-360

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Palm-PEG8

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Alg

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (11)..(11)

<223> NH2

<400> 24

<210> 25

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-366

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Palm-PEG8

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D-Phe(4-I)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> AzaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (11)..(11)

<223> NH2

<400> 25

<210> 26

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-367

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> NH2-Hexadecyl-1,2,3-triazole-PEG8

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (11)..(11)

<223> NH2

<400> 26

<210> 27

<211> 11

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-368

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> NH2-Hexadecyl-S-maleimide-PEG8

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (11)..(11)

<223> NH2

<400> 27

<210> 28

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-41

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-Dap(Dnp)-Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (7)..(7)

<223> NH2

<400> 28

<210> 29

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-42

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-[D-Phe(2,4-DiCl)]-Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (7)..(7)

<223> NH2

<400> 29

<210> 30

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-43

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-(D-2Fua)-Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (7)..(7)

<223> NH2

<400> 30

<210> 31

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-44

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-Pro(5Ph)-Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (7)..(7)

<223> NH2

<400> 31

<210> 32

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-45

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Thz

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 32

<210> 33

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-68

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-2Pal-Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (7)..(7)

<223> NH2

<400> 33

<210> 34

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-69

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-3Pal-Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (7)..(7)

<223> NH2

<400> 34

<210> 35

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-70

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Phe(3-Cl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 35

<210> 36

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-71

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Phe(4-F)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 36

<210> 37

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-74

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Phe(4-Me)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 37

<210> 38

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-80

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> diFluorPro

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 38

<210> 39

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-81

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> 2Nal

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 39

<210> 40

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-83

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Pro(4-NH2)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 40

<210> 41

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-84

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Thi

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 41

<210> 42

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-85

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> S-Pip

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 42

<210> 43

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-132

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Ala(dip)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 43

<210> 44

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-143

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> 2Fua

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 44

<210> 45

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-144

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Thi

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 45

<210> 46

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-145

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> ACPA

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 46

<210> 47

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-153

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Aze

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 47

<210> 48

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-165

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> D-2Fua

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 48

<210> 49

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-166

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> 3-(2-furyl)-D-Ala

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 49

<210> 50

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-167

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> D-2Fua

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 50

<210> 51

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-168

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> 3-(2-furyl)-D-Ala

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 51

<210> 52

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-170

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(4-F)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 52

<210> 53

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-172

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 53

<210> 54

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-175

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 54

<210> 55

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-178

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(2,4-DiCl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Thi

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 55

<210> 56

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-180

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(2,4-DiCl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Pro(diF)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 56

<210> 57

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-181

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-(D-2Fua)-(S-Pip)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (7)..(7)

<223> NH2

<400> 57

<210> 58

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-182

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(2,4-DiCl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> S-Pip

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 58

<210> 59

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-183

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-(D-2Fua)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Pro(diF)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (8)..(8)

<223> NH2

<400> 59

<210> 60

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-188

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(2,4-DiCl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Aze

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 60

<210> 61

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-191

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Thi

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Aze

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 61

<210> 62

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-194

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> S-Pip

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Aze

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 62

<210> 63

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-195

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(4-F)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 63

<210> 64

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-196

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(2,4-DiCl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 64

<210> 65

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-197

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-(D-2Fua)-Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (7)..(7)

<223> NH2

<400> 65

<210> 66

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-201

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 3-(2-furyl)-D-Ala

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> DiFluorPro

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 66

<210> 67

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-208

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> (S)-2-(1-amino-2-phenylethyl)-1H-imidazole-5-carboxylic acid

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (8)..(8)

<223> NH2

<400> 67

<210> 68

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-209

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> (S)-5-(1-amino-2-phenylethyl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (8)..(8)

<223> NH2

<400> 68

<210> 69

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-212

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(4-F)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> DiFluorPro

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 69

<210> 70

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-213

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(4-F)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> DiFluorPro

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Aze

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 70

<210> 71

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-214

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(4-Cl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 71

<210> 72

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-215

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(3-Cl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 72

<210> 73

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-216

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> Tic

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 73

<210> 74

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-221

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Ind

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 74

<210> 75

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-228

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> S-Pip

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 75

<210> 76

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-230

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Oic

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 76

<210> 77

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-236

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-(D-Tic)-Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (7)..(7)

<223> NH2

<400> 77

<210> 78

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-241

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(2,4-DiCl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> S-Pip

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> azaPhe

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 78

<210> 79

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-243

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 79

<210> 80

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-248

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(2,4-DiCl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> DiFluorPro

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 80

<210> 81

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-251

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> DiFluorPro

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 81

<210> 82

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-254

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> ψ(NHCS)G

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 82

<210> 83

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-255

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(2,4-DiCl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> DiFluorPro

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> ψ(NHCS)G

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 83

<210> 84

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-260

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(2,4-DiCl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaG

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 84

<210> 85

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-266

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> azaG

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (7)..(7)

<223> NH2

<400> 85

<210> 86

<211> 7

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-271

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-(D-2Fua)-A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> azaG

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (7)..(7)

<223> NH2

<400> 86

<210> 87

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-274

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> (S)-5-amino-4-oxo-6-phenylhexanoic acid

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (8)..(8)

<223> NH2

<400> 87

<210> 88

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-282

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> cycloLeu

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 88

<210> 89

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-291

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> beta-Ala

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (14)..(14)

<223> beta-Ala

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (15)..(15)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (16)..(16)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (20)..(20)

<223> azaG

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (22)..(22)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (23)..(23)

<223> NH2

<400> 89

<210> 90

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-303

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> ψ(NHCO)Gly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 90

<210> 91

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-332

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(2,4-diCl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> HomoPro

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> ψ(NHCO)Gly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 91

<210> 92

<211> 8

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-333

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac-(D-2Fua)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> HomoPro

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> ψ(NHCO)Gly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (8)..(8)

<223> NH2

<400> 92

<210> 93

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-334

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(2,4-diCl)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Pro(diF)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> ψ(NHCO)Gly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 93

<210> 94

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-350

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Alg

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 94

<210> 95

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-354

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> morpholino cyclic amino acid

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 95

<210> 96

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-357

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> Beta-(thiazoly-4-yl)-L-Ala

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 96

<210> 97

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-358

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-Phe(4-I)

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 97

<210> 98

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-379

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> AlphaMeLeu

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 98

<210> 99

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-380

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Cba

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 99

<210> 100

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-381

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 100

<210> 101

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-382

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Aze

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 101

<210> 102

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-383

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Cpa

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 102

<210> 103

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-384

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> ACBC

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 103

<210> 104

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-387

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> A6c

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 104

<210> 105

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-388

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> Aze

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (9)..(9)

<223> NH2

<400> 105

<210> 106

<211> 10

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> 合成化合物YA-403

<220>

<221> BINDING

<222> (1)..(1)

<223> Ac

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D型

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> Hyp

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> beta,beta-diMe-L-serine

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> azaGly

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> Arg(Me)

<220>

<221> BINDING

<222> (10)..(10)

<223> NH2

<400> 106

Claims

一種肽類化合物、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其溶劑合物或其晶型，其中所述的肽類化合物為下列任一化合物：Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂、Palm-PEG8-Gly-Gly-[3-(2-furyl)-D-Ala]-DifluorPro-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂、Palm-PEG8-Gly-Gly-DTyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-A6c-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂、Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-(D-2Fua)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂、Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Hyp-Asn-Thr-Phe-Alg-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂。
一種如請求項1所述的肽類化合物、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其溶劑合物或其晶型在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防與親吻肽受體相關的疾病。
如請求項2所述的應用，其中所述的與親吻肽受體相關的疾病為與激素相關的疾病、細胞增殖性疾病、和與胎盤功能相關的疾病中的一種或多種。
如請求項3所述的應用，其中所述的與激素相關的疾病為前列腺癌、乳癌、子宮內膜異位症、子宮肌瘤、中樞性性早熟症、雌激素受體陽性、性功能性疾病、不育症、憂鬱症、或懷孕；和/或，所述的細胞增殖性疾病為良性前列腺增生症或癌症；和/或，所述的與胎盤功能相關的疾病為絨毛膜癌、侵襲性痣、流產、胎兒發育不全、糖代謝異常或脂質代謝異常。
如請求項4所述的應用，其中所述的癌症為前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、膀胱癌、肝癌、黑色素瘤、胰臟癌、胃癌、腎細胞癌、食道癌、膀胱癌或腦癌。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1所述的肽類化合物、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型或其溶劑合物，以及藥用輔料。