TWI796339B - 一種肽類化合物、其應用及含其的組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種肽類化合物、其應用及含其的組合物。本發明提供了一種如式I所示的肽類化合物、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其溶劑合物、其晶型或其前藥。此化合物的穩定性較佳且活性較佳。 XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P I

Description

一種肽類化合物、其應用及含其的組合物
本發明是關於一種肽類化合物、其應用及含其的組合物。
ChemR23是Chemerin的主要受體。1996年Owman等從B淋巴母細胞cDNA文庫中鑑定出一個新的cDNA序列，其編碼蛋白質與G蛋白耦聯受體（GPCRs）家族高度同源，命名為ChemR23（CMKLRl chemokine-like receptor 1）。ChemR23主要表現於白血球、脂肪細胞、內皮細胞、上皮細胞、破骨細胞以及血管平滑肌細胞。因未發現其配體，ChemR23曾一直被認為是個孤兒受體。2003年Wittamer等在尋找G蛋白偶聯受體chemR23（CMKLR1）的配體時，發現在炎症體液裡TIGZ編碼的蛋白是其配體，為了便於與chemR23對應，命名為Chemerin。Chemerin在人體的多種組織廣泛表現，在脂肪組織、腎上腺、肝臟、肺、胰腺、胎盤、卵巢、皮膚等都有表現，其中主要表現於白色脂肪組織、肝臟和肺。脂肪細胞因子Chemerin是一種由脂肪細胞分泌的具有趨化作用的膜結合蛋白。
Chemerin基因也稱他佐羅汀誘導基因2（tazarotene-induced gene2，TIG2）或視黃酸受體反應器2（retinoicacid receptor responder 2，RARRES2），由Nag-pal等於1997年培養銀屑病患者的皮膚細胞時發現。
人類chemerin基因定位於E2DL3基因。Chemerin基因編碼一個含163個胺基酸殘基的蛋白質屬無活性前體分泌蛋白，即prochemerin，相對分子質量為18KDa，這種前體蛋白的生物活性很低，需要在凝血、纖溶、炎症級聯反應過程中在細胞外進一步經過纖溶酶、羧肽酶或絲胺酸蛋白酶對C末端進行裂解才能成為有活性的蛋白。prochemerin經胞外蛋白酶水解羧基端的一段序列後轉變為相對分子質量為16Kda、有活性的chemerin，出現在血清、血漿和體液中。目前認為，內源性活化的chemerin之所以具有如此廣泛而多樣的生理學效應可能與其胞外存在多種蛋白酶對prochemerin產生不同的酶解方式相關。Chemerin在羧基末端有多個蛋白酶切割位點，研究者也觀察到多個酶都能將chemerin裂解成有活性的蛋白。在某些情況下需要多重裂解以活化chemerin。
Chermerin序列的羧基末端對其保持生物活性至關重要。為研究chemerin的活性肽段，近年來人工合成許多prochemerin縮進末端來源的肽段來觀察其對ChemR23的作用，發現最短的chemerin生物活性肽段為chemerin-9。人源chemerin-9的序列為chemerin149-157，YFPGQFAFS；小鼠源chemerin-9的序列為chemerin148-156，FLPGQFAFS。人源chemerin-9和小鼠源chemerin-9有相似的生物活性。
Chemerin最初是以炎症因子被發現的，研究發現chemerin通過其受體CMKLR1促進未成熟的樹突細胞和巨噬細胞趨化。目前發現CMKLR1在很多免疫細胞都有表現，包括炎症介質（單核細胞、巨噬細胞、漿細胞表現/髓樣樹突狀細胞和自然殺手細胞）、血管內皮細胞以及神經元、神經膠質細胞、脊髓和視網膜、未成熟的樹突狀細胞、髓樣樹突細胞、巨噬細胞和自然殺手細胞等。它在先天性免疫，獲得性免疫、炎症反應、脂肪生成與脂質代謝、細胞增殖等方面都發揮著重要作用。
Chemerin及其受體系統在病毒性肺炎的病理學中扮演重要角色，因此有可能成為抗病毒和抗炎的療法。
Chemerin功能廣泛，如促進樹突細胞、巨噬細胞和自然殺手細胞到炎症位點的趨化作用、抑制促炎介質TNFα和IL-6的合成、增加脂聯素的產生、促進脂肪細胞的分化與成熟、提高脂肪細胞對胰島素的敏感性和葡萄糖的攝取、調節脂解作用、增加TNF-β的合成、提高NF-κβ的活性，增加VEGF和MMPs的合成並調節新生血管生成和血管再生等等。因此，Chemerin在免疫反應、炎症反應、脂肪生成與脂質代謝（關於肥胖、脂肪肝、糖尿病和代謝症候群）等方面發揮了重要作用，應用未來發展較好。
Chemerin還可用於哮喘，哮喘是一種呼吸道的慢性炎症疾病。如果沒有採取任何抗炎的措施，將會導致支氣管阻塞或攣縮，甚至可能因呼吸困難而危及生命。哮喘被世界衛生組織列為疾病中四大頑症之一，它也成為僅次於癌症的世界第二大致死和致殘疾病。在西方一些發達國家，哮喘發病率高達20%，有些甚至高達40%。而中國大陸的哮喘患病率增長速度也非常快。
體內發現的多種天然趨化素及其酶切產物，都是蛋白質，具有分子量相對較大、製備困難、存在抗原性、穩定性差等缺點，很難大批量生產和展開大動物及人體的實驗研究及藥物開發。因此，新型的多肽趨化素因子受體1活化劑的研發，預示著治療一系列炎症和癌症（腫瘤免疫）的新穎方法的展開。
與多數有機小分子藥物相比，多肽類藥物具有生物活性高、用藥劑量小、毒副作用低和代謝終產物為胺基酸等突出特點。與大分子的蛋白質或抗體藥相比分子量較小，同樣具有類似蛋白質的活性，功能更顯著，可化學合成，產品純度高，品質可控，較小的肽幾乎沒有免疫原性，藥物開發未來發展非常好。多肽藥物的研究與開發已經成為國際上新興的生物高科技領域，具有極大的市場潛力。
萬有製藥株式會社在JP2010-229093A專利中公佈了以下多肽序列：(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser。
Figure 02_image001
所要解決的技術問題是現有的Chemerin活性低、穩定性差等缺陷，故而，本發明提供了一種肽類化合物、其應用及含其的組合物，該化合物的穩定性較佳且活性較佳。
本發明提供了一種如式I所示的肽類化合物、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其溶劑合物、其晶型或其前藥： XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P (I) 其中，XX0為氫、
Figure 02_image003
、R0-2 或
Figure 02_image005
； R0-1 為CH3 -，q為10~18（例如，以下述任兩個值為端點的範圍：10、11、12、13、14、15、16、17和18）； PEG為
Figure 02_image007
； m為6~12（例如，以下述任兩個值為端點的範圍：6、7、8、9、10、11和12）； n為0~2（例如0、1或2）； 所有的AA0獨立地為
Figure 02_image009
（例如PEG8）、Ahx、Gly或Beta-Ala；所有的k獨立地為4~8（例如，以下述任兩個值為端點的範圍：4、5、6、7和8），所有的r獨立地為0或1； R0-2 為R0-2-1 取代或未取代的C1 ～C6 的烷基（所述的R0-2-1 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-2-1 時，它們相同或不同；所有的R0-2-1 可獨立地處於所述C1 ～C6 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C6 的烷基可為C1 ～C4 的烷基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「R0-2-1 取代的C1 ～C6 的烷基」例如3,5-二羥基苄基或3-苯基丙基）； 所有的R0-2-1 獨立地為羥基取代或未取代的苯基（所述的羥基的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的羥基可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「羥基取代的苯基」例如3,5-二羥基苯基）； R0-3 為R0-3-1 取代或未取代的C1 ～C8 的烷基（所述的R0-3-1 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-3-1 時，它們相同或不同；所有的R0-3-1 可獨立地處於所述C1 ～C8 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C8 的烷基可為C1 ～C4 的烷基或正戊基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「R0-3-1 取代的C1 ～C8 的烷基」例如2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、4-苯基苄基、二苯甲基、3,4-二羥基苄基、3,5-二羥基苄基或環己基甲基）、或、R0-3-2 取代或未取代的苯基（所述的R0-3-2 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-3-2 時，它們相同或不同；所有的R0-3-2 可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「R0-3-2 取代的苯基」例如3,5-二羥基苯基、2,3-二羥基苯基、2,6-二羥基苯基、2,3,4-三羥基苯基、2,3,5-三羥基苯基或4-三氟甲基苯基）； 所有的R0-3-1 獨立地為羥基取代或未取代的苯基（所述的羥基的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的羥基可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「羥基取代的苯基」例如3,4-二羥基苯基或3,5-二羥基苯基）、或、C3 ～C6 的環烷基（例如環己基）； 所有的R0-3-2 獨立地為羥基、或者、鹵代的C1 ～C4 烷基（所述的「鹵」的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的「鹵」可獨立地為氟、氯或溴；當存在多個鹵時，它們相同或不同；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「鹵代的C1 ～C4 烷基」例如三氟甲基）； XX1為胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，又例如甲基）取代或未取代的下述任一胺基酸（所述的「取代的胺基酸」例如D-NMeTyr）：D-Tyr(3F)、D-Tyr和D-Phe； XX2為胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）取代或未取代的下述任一胺基酸（所述的「取代的胺基酸」例如NMePhe）：1Nal、2Nal、Bpa和、
Figure 02_image011
{ 例如Phe、Phe(4-Cl)或Phe(4-Me)}；n2為0或1，R2 為C1 ~C4 烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基）或鹵素（例如氟或氯），*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（R2 可位於苯基的鄰位、間位或對位，例如，當n2為1時，R2 可位於苯基的對位；又例如，其為
Figure 02_image013
）； XX3為
Figure 02_image015
；其中，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（例如
Figure 02_image017
）；R3-1 為C4 ～C5 的烷基（例如正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基或3-甲基丁基）或苄基；R3-2 為C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）；（所述的
Figure 02_image015
例如NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle或NMe-Ile）； XX4為Ala或
Figure 02_image019
（例如
Figure 02_image021
，Y為-(CR4-1 R4-2 )-{例如-CH2 -、-CH(OH)-或-CF2 }、-(CH2 )2 -或-S-；又例如Aze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)或HoPro）；*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（例如
Figure 02_image023
）；Z為-(CR4-1 R4-2 )n4 -{例如-CH2 -、-(CH2 )2 -、-CH(OH)-CH2 -、-CF2 -CH2 -、-CHPh-CH2 -、-CH2 -CHPh-或-(CH2 )3 -}或-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -{例如-S-CH2 -}；所述的-(CR4-1 R4-2 )n4 -和-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -的右端與掌性碳原子連接；n4為1~3（例如1、2或3），n4’為1或2；所有的R4-1 、R4-2 、R4-3 和R4-4 獨立地為氫、羥基、鹵素（例如氟或氯）或苯基； XX5為D-Ser、D-Hyp、D-Thr、β-Ala、D-NMeSer、2Nal、1Nal或D-HoSer； XX6為Gln、NMe-Gln或NGln； XX7為NMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser或
Figure 02_image025
{例如Phe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)或Phe(4-Cl)}；n7為0或1，R7 為C1 ~C4 烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基）、C1 ~C4 烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或異丁氧基）或鹵素（例如氟或氯），*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（R7 可位於苯基的鄰位、間位或對位，例如，當n7為1時，R7 可位於苯基的對位；又例如，其為
Figure 02_image027
）； XX8為D-Ala、D-NMeAla、Ala或β-Ala； XX9為Tic、Phe、NMe-Phe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica或D-Oic； XX10為NhomoSer、或、胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）取代或未取代的下述任一胺基酸（所述的「取代的胺基酸」例如NMe-Ser或NMe-HoSer）：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer和HoSer； P為羥基或胺基。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： 其中，XX0為氫、
Figure 02_image003
、R0-2 或
Figure 02_image005
； R0-1 為CH3 -，q為10~18； PEG為
Figure 02_image007
，m為6~12； n為0~2； 所有的AA0獨立地為
Figure 02_image009
、Ahx、Gly或β-Ala；所有的k獨立地為4~8，所有的r獨立地為0或1； R0-2 為R0-2-1 取代或未取代的C1 ～C6 的烷基； 所有的R0-2-1 獨立地為羥基取代或未取代的苯基； R0-3 為R0-3-1 取代或未取代的C1 ～C8 的烷基、或、R0-3-2 取代或未取代的苯基； 所有的R0-3-1 獨立地為羥基取代或未取代的苯基、或、C3 ～C6 的環烷基； 所有的R0-3-2 獨立地為羥基、或者、鹵代的C1 ～C4 烷基； XX1為胺基被1個C1 ～C4 的烷基取代或未取代的下述任一胺基酸：D-Tyr(3F)、D-Tyr和D-Phe； XX2為胺基被1個C1 ～C4 的烷基取代或未取代的下述任一胺基酸：1Nal、2Nal、Bpa和、
Figure 02_image011
；n2為0或1，R2 為C1 ~C4 烷基或鹵素，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型； XX3為
Figure 02_image015
；其中，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型；R3-1 為C4 ～C5 的烷基或苄基；R3-2 為C1 ～C4 的烷基； XX4為Ala或
Figure 02_image019
；*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型；Z為-(CR4-1 R4-2 )n4 -或-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -；所述的-(CR4-1 R4-2 )n4 -和-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -的右端與掌性碳原子連接；n4為1~3，n4’為1或2；所有的R4-1 、R4-2 、R4-3 和R4-4 獨立地為氫、羥基、鹵素或苯基； XX5為D-Ser、D-Hyp、D-Thr、D-NMeSer、2Nal、1Nal或D-HoSer； XX6為Gln、NMeGln或NGln； XX7為NMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser或
Figure 02_image025
；n7為0或1，R7 為C1 ~C4 烷基、C1 ~C4 烷氧基或鹵素，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型； XX8為D-Ala、D-NMeA、Ala或β-Ala； XX9為Tic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica或D-Oic； XX10為NHoSer、或、胺基被1個C1 ～C4 的烷基取代或未取代的下述任一胺基酸：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer和HoSer；P為羥基或胺基。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： 其中，XX0為氫、
Figure 02_image003
、R0-2 或
Figure 02_image005
； R0-1 為CH3 -，q為10~18； PEG為
Figure 02_image007
，m為6~12； n為0~2； 所有的AA0獨立地為
Figure 02_image009
、Ahx、Gly或β-Ala；所有的k獨立地為4~8，所有的r獨立地為0或1； R0-2 為R0-2-1 取代或未取代的C1 ～C6 的烷基； 所有的R0-2-1 獨立地為羥基取代或未取代的苯基； R0-3 為R0-3-1 取代或未取代的C1 ～C8 的烷基、或、R0-3-2 取代或未取代的苯基； 所有的R0-3-1 獨立地為羥基取代或未取代的苯基、或、C3 ～C6 的環烷基； 所有的R0-3-2 獨立地為羥基、或者、鹵代的C1 ～C4 烷基； XX1為胺基被1個C1 ～C4 的烷基取代或未取代的下述任一胺基酸：D-Tyr(3F)、D-Tyr和D-Phe； XX2為胺基被1個C1 ～C4 的烷基取代或未取代的下述任一胺基酸：1Nal、2Nal、Bpa和、
Figure 02_image011
；n2為0或1，R2 為C1 ~C4 烷基或鹵素，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型； XX3為
Figure 02_image015
；其中，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型；R3-1 為C4 ～C5 的烷基或苄基；R3-2 為C1 ～C4 的烷基； XX4為Ala或
Figure 02_image019
；*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型；Z為-(CR4-1 R4-2 )n4 -或-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -；所述的-(CR4-1 R4-2 )n4 -和-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -的右端與掌性碳原子連接；n4為1~3，n4’為1或2；所有的R4-1 、R4-2 、R4-3 和R4-4 獨立地為氫、羥基、鹵素或苯基； XX5為D-Ser、D-Hyp、D-Thr、D-NMeSer、2Nal、1Nal或D-HoSer； XX6為Gln、NMeGln或NGln； XX7為NMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser或
Figure 02_image025
；n7為0或1，R7 為C1 ~C4 烷基、C1 ~C4 烷氧基或鹵素，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型； XX8為D-Ala、D-NMeA、Ala或β-Ala； XX9為Tic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica或D-Oic； XX10為NHoSer、或、胺基被1個C1 ～C4 的烷基取代或未取代的下述任一胺基酸：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer和HoSer；P為羥基或胺基。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： 其中，XX0為氫、
Figure 02_image003
、R0-2 或
Figure 02_image005
； R0-1 為CH3 -，q為10~18（例如，以下述任兩個值為端點的範圍：10、11、12、13、14、15、16、17和18）； PEG為
Figure 02_image007
； m為6~12（例如，以下述任兩個值為端點的範圍：6、7、8、9、10、11和12）； n為2； 所有的AA0獨立地為Gly或β-Ala； R0-2 為R0-2-1 取代或未取代的C1 ～C6 的烷基（所述的R0-2-1 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-2-1 時，它們相同或不同；所有的R0-2-1 可獨立地處於所述C1 ～C6 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C6 的烷基可為C1 ～C4 的烷基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「R0-2-1 取代的C1 ～C6 的烷基」例如3-苯基丙基）； 所有的R0-2-1 獨立地為苯基； R0-3 為R0-3-1 取代或未取代的C1 ～C8 的烷基（所述的R0-3-1 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-3-1 時，它們相同或不同；所有的R0-3-1 可獨立地處於所述C1 ～C8 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C8 的烷基可為C1 ～C4 的烷基或正戊基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「R0-3-1 取代的C1 ～C8 的烷基」例如2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、4-苯基苄基、二苯甲基或環己基甲基）、或、R0-3-2 取代或未取代的苯基（所述的R0-3-2 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-3-2 時，它們相同或不同；所有的R0-3-2 可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「R0-3-2 取代的苯基」例如3,5-二羥基苯基、2,3-二羥基苯基、2,6-二羥基苯基、2,3,4-三羥基苯基、2,3,5-三羥基苯基或4-三氟甲基苯基）； 所有的R0-3-1 獨立地為苯基、或、C3 ～C6 的環烷基（例如環己基）； 所有的R0-3-2 獨立地為鹵代的C1 ～C4 烷基（所述的「鹵」的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的「鹵」可獨立地為氟、氯或溴；當存在多個鹵時，它們相同或不同；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「鹵代的C1 ～C4 烷基」例如三氟甲基）； XX1為胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，又例如甲基）取代或未取代的下述任一胺基酸（所述的「取代的胺基酸」例如D-NMeTyr）：D-Tyr(3F)和D-Tyr； XX2為胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）取代或未取代的下述任一胺基酸（所述的「取代的胺基酸」例如NMePhe）：1Nal、2Nal、Bpa和、
Figure 02_image011
{ 例如Phe、Phe(4-Cl)或Phe(4-Me)}；n2為0或1，R2 為C1 ~C4 烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基）或鹵素（例如氟或氯），*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（R2 可位於苯基的鄰位、間位或對位，例如，當n2為1時，R2 可位於苯基的對位；又例如，其為
Figure 02_image013
）； XX3為
Figure 02_image015
；其中，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（例如
Figure 02_image017
）；R3-1 為C4 ～C5 的烷基（例如正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基或3-甲基丁基）或苄基；R3-2 為C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）；（所述的
Figure 02_image015
例如NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle或NMe-Ile）； XX4為
Figure 02_image019
（例如
Figure 02_image021
，Y為-(CR4-1 R4-2 )-{例如-CH2 -、-CH(OH)-或-CF2 }、-(CH2 )2 -或-S-；又例如Aze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)或HoPro）；*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（例如
Figure 02_image023
）；Z為-(CR4-1 R4-2 )n4 -{例如-CH2 -、-(CH2 )2 -、-CH(OH)-CH2 -、-CF2 -CH2 -、-CHPh-CH2 -、-CH2 -CHPh-或-(CH2 )3 -}或-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -{例如-S-CH2 -}；所述的-(CR4-1 R4-2 )n4 -和-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -的右端與掌性碳原子連接；n4為1~3（例如1、2或3），n4’為1或2；所有的R4-1 、R4-2 、R4-3 和R4-4 獨立地為氫、羥基、鹵素（例如氟或氯）或苯基； XX5為D-Ser、D-Thr、或D-HoSer； XX6為Gln； XX7為1Nal、2Nal、或
Figure 02_image025
{例如Phe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)或Phe(4-Cl)}；n7為0或1，R7 為C1 ~C4 烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基）、C1 ~C4 烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或異丁氧基）或鹵素（例如氟或氯），*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（R7 可位於苯基的鄰位、間位或對位，例如，當n7為1時，R7 可位於苯基的對位；又例如，其為
Figure 02_image027
）； XX8為D-Ala； XX9為Tic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c、或D-Oic； XX10為NhomoSer、或、胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）取代或未取代的下述任一胺基酸（所述的「取代的胺基酸」例如NMe-Ser或NMe-HoSer）：Ser和HoSer； P為羥基或胺基。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX0為氫。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： R0-1 為CH3 -，q為10~16； PEG為
Figure 02_image007
，m為6~10； n為2； 所有的AA0獨立地為Gly或β-Ala。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： R0-1 為CH3 -，q為10~16； PEG為
Figure 02_image007
，m為8； n為2； 所有的AA0獨立地為Gly或β-Ala。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： R0-2 為R0-2-1 取代或未取代的C1 ～C6 的烷基； 所有的R0-2-1 獨立地為苯基。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： R0-3 為R0-3-1 取代或未取代的C1 ～C8 的烷基、或、R0-3-2 取代或未取代的苯基； 所有的R0-3-1 獨立地為苯基、或、C3 ～C6 的環烷基； 所有的R0-3-2 獨立地為鹵代的C1 ～C4 烷基。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX1為胺基被1個C1 ～C4 的烷基取代或未取代的下述任一胺基酸：D-Tyr(3F)和D-Tyr。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX2為胺基被1個C1 ～C4 的烷基取代或未取代的下述任一胺基酸：1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(4-Cl)和Phe(4-Me)。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX3為NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle或NMe-Ile。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX3為NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu或Nbu-Leu。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX4為
Figure 02_image019
；*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型；Z為-(CR4-1 R4-2 )n4 -或-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -；所述的-(CR4-1 R4-2 )n4 -和-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -的右端與掌性碳原子連接；n4為1~3，n4’為1或2；所有的R4-1 、R4-2 、R4-3 和R4-4 獨立地為氫、羥基、鹵素或苯基。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX4為Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)或Pro(diF)。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX4為Thz、Hyp、Pro、Pro(4Ph)或Pro(diF)。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX5為D-Ser、D-Thr或D-HoSer。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX6為Gln。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX7為1Nal、2Nal或
Figure 02_image025
；n7為0或1，R7 為C1 ~C4 烷基、C1 ~C4 烷氧基或鹵素，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX7為1Nal、2Nal或Phe。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX8為D-Ala。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX9為Tic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica或D-Oic。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX9為Tic、Phe、NMePhe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、Ica或D-Oic。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX9為Tic、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、D-Ti1c或D-Oic。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX10為NHoSer、或、胺基被1個C1 ～C4 的烷基取代或未取代的下述任一胺基酸：Ser和HoSer。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： P為羥基。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： 其中，XX0為氫、
Figure 02_image003
、R0-2 或
Figure 02_image005
； R0-1 為CH3 -，q為10~18（例如，以下述任兩個值為端點的範圍：10、11、12、13、14、15、16、17和18）； PEG為
Figure 02_image007
； m為6~10（例如，以下述任兩個值為端點的範圍：6、7、8、9和10）； n為0~2（例如0、1或2）； 所有的AA0獨立地為
Figure 02_image009
（例如PEG8）、Ahx、Gly或β-Ala；所有的k獨立地為4~8（例如，以下述任兩個值為端點的範圍：4、5、6、7和8），所有的r獨立地為0或1； R0-2 為R0-2-1 取代或未取代的C1 ～C6 的烷基（所述的R0-2-1 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-2-1 時，它們相同或不同；所有的R0-2-1 可獨立地處於所述C1 ～C6 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C6 的烷基可為C1 ～C4 的烷基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「R0-2-1 取代的C1 ～C6 的烷基」例如3,5-二羥基苄基或3-苯基丙基）； 所有的R0-2-1 獨立地為羥基取代或未取代的苯基（所述的羥基的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的羥基可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「羥基取代的苯基」例如3,5-二羥基苯基）； R0-3 為R0-3-1 取代或未取代的C1 ～C8 的烷基（所述的R0-3-1 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-3-1 時，它們相同或不同；所有的R0-3-1 可獨立地處於所述C1 ～C8 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C8 的烷基可為C1 ～C4 的烷基或正戊基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「R0-3-1 取代的C1 ～C8 的烷基」例如2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、4-苯基苄基、二苯甲基、3,4-二羥基苄基、3,5-二羥基苄基或環己基甲基）、或、R0-3-2 取代或未取代的苯基（所述的R0-3-2 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-3-2 時，它們相同或不同；所有的R0-3-2 可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「R0-3-2 取代的苯基」例如3,5-二羥基苯基、2,3-二羥基苯基、2,6-二羥基苯基、2,3,4-三羥基苯基、2,3,5-三羥基苯基或4-三氟甲基苯基）； 所有的R0-3-1 獨立地為羥基取代或未取代的苯基（所述的羥基的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的羥基可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「羥基取代的苯基」例如3,4-二羥基苯基或3,5-二羥基苯基）、或、C3 ～C6 的環烷基（例如環己基）； 所有的R0-3-2 獨立地為羥基、或者、鹵代的C1 ～C4 烷基（所述的「鹵」的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的「鹵」可獨立地為氟、氯或溴；當存在多個鹵時，它們相同或不同；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「鹵代的C1 ～C4 烷基」例如三氟甲基）； XX1為胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，又例如甲基）取代或未取代的下述任一胺基酸（所述的「取代的胺基酸」例如D-NMeTyr）：D-Tyr和D-Phe； XX2為胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）取代或未取代的下述任一胺基酸（所述的「取代的胺基酸」例如NMePhe）：1Nal、2Nal、Bpa和、
Figure 02_image011
{ 例如Phe、Phe(4-Cl)或Phe(4-Me)}；n2為0或1，R2 為C1 ~C4 烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基）或鹵素（例如氟或氯），*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（R2 可位於苯基的鄰位、間位或對位，例如，當n2為1時，R2 可位於苯基的對位；又例如，其為
Figure 02_image013
）； XX3為
Figure 02_image015
；其中，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（例如
Figure 02_image017
）；R3-1 為C4 ～C5 的烷基（例如正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基或3-甲基丁基）或苄基；R3-2 為C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）；（所述的
Figure 02_image015
例如NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle或NMe-Ile）； XX4為Ala或
Figure 02_image019
（例如
Figure 02_image021
，Y為-(CR4-1 R4-2 )-{例如-CH2 -、-CH(OH)-或-CF2 }、-(CH2 )2 -或-S-；又例如Aze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)或HoPro）；*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（例如
Figure 02_image023
）；Z為-(CR4-1 R4-2 )n4 -{例如-CH2 -、-(CH2 )2 -、-CH(OH)-CH2 -、-CF2 -CH2 -、-CHPh-CH2 -、-CH2 -CHPh-或-(CH2 )3 -}或-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -{例如-S-CH2 -}；所述的-(CR4-1 R4-2 )n4 -和-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -的右端與掌性碳原子連接；n4為1~3（例如1、2或3），n4’為1或2；所有的R4-1 、R4-2 、R4-3 和R4-4 獨立地為氫、羥基、鹵素（例如氟或氯）或苯基； XX5為D-Ser、D-Hyp、D-Thr、β-Ala、D-NMeSer、2Nal、1Nal或D-HoSer； XX6為Gln、NMe-Gln或NGln； XX7為NMe-Phe、HoPhe、1Nal、2Nal、Bpa、D-Ser或
Figure 02_image025
{例如Phe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)或Phe(4-Cl)}；n7為0或1，R7 為C1 ~C4 烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基）、C1 ~C4 烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或異丁氧基）或鹵素（例如氟或氯），*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（R7 可位於苯基的鄰位、間位或對位，例如，當n7為1時，R7 可位於苯基的對位；又例如，其為
Figure 02_image027
）； XX8為D-Ala、D-NMeAla、Ala或β-Ala； XX9為Tic、Phe、NMe-Phe、1Nal、2Nal、Bpa、Phe(4-Me)、Phe(4-Cl)、Phe(4-NO2)、HoPhe、Idc、Tic(OH)、Oic、Chc、Cha、MeA6c、HoPro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Ala(dip)、Bip、azaTic、D-Tic、Ti1c、D-Ti1c、TP5C、TP6C、Tic(6-Me)、S-Pip、Ica或D-Oic； XX10為NhomoSer、或、胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）取代或未取代的下述任一胺基酸（所述的「取代的胺基酸」例如NMe-Ser或NMe-HoSer）：Ser、Thr、Hyp、Asp、D-HoSer和HoSer； P為羥基或胺基。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX0為氫、
Figure 02_image003
或
Figure 02_image005
。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： R0-1 為CH3 -。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： q為13~15（例如13、14或15）。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： m為6~10（例如，以下述任兩個值為端點的範圍：6、7、8、9和10）。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： n為2。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： 所有的AA0獨立地為Gly或β-Ala。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： R0-3 為苯基取代的C1 ～C8 的烷基（所述的R0-3-1 的個數可為1個或2個；所有的苯基可獨立地處於所述C1 ～C6 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C8 的烷基可為C1 ～C4 的烷基或正戊基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「苯基取代的C1 ～C8 的烷基」例如2-苯基乙基、3-苯基丙基或4-苯基丁基）。 在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX1為胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）取代或未取代的D-Tyr（所述的「取代的D-Tyr」例如D-NMeTyr）。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX2為胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）取代或未取代的Phe（所述的「取代的Phe」例如NMe-Phe）。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX3為
Figure 02_image015
；其中，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（例如
Figure 02_image017
）；R3-1 為異丁基、3-甲基丁基或苄基；R3-2 為C1 ～C3 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基或異丙基）；（所述的
Figure 02_image015
例如NMe-Leu、NMe-HoLeu或NMe-Phe）。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX4為
Figure 02_image021
（例如Thz、Pro或Pro(diF)）；*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（例如
Figure 02_image031
）；Y為-(CR4-1 R4-2 )-（例如-CH2 -或-CF2 ）或-S-；R4-1 和R4-2 獨立地為氫或鹵素（例如氟或氯）。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX5為D-Ser或D-HoSer。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX6為Gln。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX7為Phe、1Nal或2Nal。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX8為D-Ala。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX9為Tic、D-Ti1c或D-Oic。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX10為NHoSer、或、胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）取代或未取代的下述任一胺基酸（所述的「取代的胺基酸」例如NMe-Ser或NMe-HoSer）：Ser和HoSer。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： P為羥基或胺基。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： 其中，XX0為氫、
Figure 02_image003
、R0-2 或
Figure 02_image005
。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： n為0~2（例如0、1或2）。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： 所有的AA0獨立地為
Figure 02_image009
（例如PEG8）、Ahx、Gly或β-Ala；所有的k獨立地為4~8（例如，以下述任兩個值為端點的範圍：4、5、6、7和8），所有的r獨立地為0或1。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： R0-2 為C1 ～C6 的烷基（所述的C1 ～C6 的烷基可為C1 ～C4 的烷基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： R0-3 為R0-3-1 取代或未取代的C1 ～C8 的烷基（所述的R0-3-1 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-3-1 時，它們相同或不同；所有的R0-3-1 可獨立地處於所述C1 ～C8 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C8 的烷基可為C1 ～C4 的烷基或正戊基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「R0-3-1 取代的C1 ～C8 的烷基」例如2-苯基乙基、或環己基甲基）、或、羥基取代或未取代的苯基（所述的羥基的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的羥基可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「羥基取代的苯基」例如3,5-二羥基苯基）。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： 所有的R0-3-1 獨立地為苯基、或、C3 ～C6 的環烷基（例如環己基）。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX1為D-NMeTyr、D-Tyr、D-Phe或D-NMePhe。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX3為NMe-Leu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、NMe-HoLeu、NMe-Nle或NMe-Ile。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX4為Thz、Pro、Pro(4Ph)、Pro(diF)、HoPro或Hyp。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX7為1Nal、2Nal、Bpa、Phe、Phe(3-Cl)、Phe(4-Cl)、Phe(4-Me)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)或HoPhe。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX9為Tic、D-Tic、DTi1c、D-Oic、TP5C或TP6C。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX10為NMe-Ser、NHoSer、NMe-HoSer、D-HoSer、HoSer或Ser。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： R0-3 為苯基取代或未取代的C1 ～C8 的烷基（所述的苯基的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的苯基可獨立地處於所述C1 ～C8 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C8 的烷基可為C1 ～C4 的烷基或正戊基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「苯基取代的C1 ～C8 的烷基」例如2-苯基乙基），或羥基取代或未取代的苯基（所述的羥基的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的羥基可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「羥基取代的苯基」例如3,5-二羥基苯基）。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX1為D-NMeTyr或D-Tyr。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX3為NMe-Leu、NEt-Leu或NMe-HoLeu。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX4為Thz、Pro或Pro(diF)。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX7為1Nal、2Nal或Phe。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX9為Tic、D-Tic或DTi1c。
在某一技術方案中，所述的化合物I中各基團的定義可如下所述（未註釋的定義如前任一方案所述）： XX10為NMe-Ser、NHoSer或Ser。
在某一技術方案中，所述的化合物I可為下列任一化合物：
Figure 107122072-A0304-0001
本發明還提供了上述的化合物I、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防與ChemR23相關的疾病。
所述的「與ChemR23相關的疾病」包括但不限於例如免疫疾病、炎症性疾病、代謝性疾病（例如肥胖或糖尿病）、心血管系統疾病、骨病、腫瘤（例如癌症）、生殖系統疾病、精神疾病、病毒性感染、哮喘或肝臟疾病。
本發明還提供了上述的化合物I、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥在製備ChemR23活化劑中的應用。
本發明還提供了一種醫藥組合物，其包含上述的化合物I、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥，以及藥用輔料。
所述的藥用輔料可為藥物生產領域中廣泛採用的那些輔料。輔料主要用於提供一個安全、穩定和功能性的醫藥組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥後活性成分以所期望速率溶出，或促進受試者接受組合物給藥後活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩定該組合物的整體pH值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：黏合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠黏劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏著劑、助流劑、潤濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強劑、吸附劑、緩衝劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
本發明的醫藥組合物可根據公開的內容使用本領域技術人員已知的任何方法來製備。例如，常規混合、溶解、造粒、乳化、磨細、包封、包埋或凍乾流程。
本發明所述的醫藥組合物可以配製用於任何形式給藥，包括注射（靜脈內）、黏膜、口服（固體和液體製劑）、吸入、眼部、直腸、局部或胃腸外（輸注、注射、植入、皮下、靜脈內、動脈內、肌內）給藥。本發明的醫藥組合物還可以是控釋或延遲釋放劑型（例如脂質體或微球）。固體口服製劑的實例包括但不限於粉末、膠囊、囊片、軟膠囊劑和片劑。口服或黏膜給藥的液體製劑實例包括但不限於懸浮液、乳液、酏劑和溶液。局部用製劑的實例包括但不限於乳劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、貼劑、糊劑、泡沫劑、洗劑、滴劑或血清製劑。胃腸外給藥的製劑實例包括但不限於注射用溶液、可以溶解或懸浮在藥學上可接受載體中的乾製劑、注射用懸浮液和注射用乳劑。所述的醫藥組合物的其它合適製劑的實例包括但不限於滴眼液和其他眼科製劑；氣霧劑：如鼻腔噴霧劑或吸入劑；適於胃腸外給藥的液體劑型；栓劑以及錠劑。
本發明還提供了一種如式II所示的肽類化合物、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其溶劑合物、其晶型或其前藥；所述的化合物II為下列任一化合物：
Figure 107122072-A0304-0002
本發明還提供了上述的化合物II、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防與ChemR23相關的疾病。
所述的「與ChemR23相關的疾病」包括但不限於例如免疫疾病、炎症性疾病、代謝性疾病（例如肥胖或糖尿病）、心血管系統疾病、骨病、腫瘤（例如癌症）、生殖系統疾病、精神疾病、病毒性感染、哮喘或肝臟疾病。
本發明還提供了上述的化合物II、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥在製備ChemR23活化劑中的應用。
本發明還提供了一種醫藥組合物，其包含上述的化合物II、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥，以及藥用輔料。
所述的藥用輔料可為藥物生產領域中廣泛採用的那些輔料。輔料主要用於提供一個安全、穩定和功能性的醫藥組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥後活性成分以所期望速率溶出，或促進受試者接受組合物給藥後活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩定該組合物的整體pH值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：黏合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠黏劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏著劑、助流劑、潤濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強劑、吸附劑、緩衝劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
本發明的醫藥組合物可根據公開的內容使用本領域技術人員已知的任何方法來製備。例如，常規混合、溶解、造粒、乳化、磨細、包封、包埋或凍乾流程。
本發明所述的醫藥組合物可以配製用於任何形式給藥，包括注射（靜脈內）、黏膜、口服（固體和液體製劑）、吸入、眼部、直腸、局部或胃腸外（輸注、注射、植入、皮下、靜脈內、動脈內、肌內）給藥。本發明的醫藥組合物還可以是控釋或延遲釋放劑型（例如脂質體或微球）。固體口服製劑的實例包括但不限於粉末、膠囊、囊片、軟膠囊劑和片劑。口服或黏膜給藥的液體製劑實例包括但不限於懸浮液、乳液、酏劑和溶液。局部用製劑的實例包括但不限於乳劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、貼劑、糊劑、泡沫劑、洗劑、滴劑或血清製劑。胃腸外給藥的製劑實例包括但不限於注射用溶液、可以溶解或懸浮在藥學上可接受載體中的乾製劑、注射用懸浮液和注射用乳劑。所述的醫藥組合物的其它合適製劑的實例包括但不限於滴眼液和其他眼科製劑；氣霧劑：如鼻腔噴霧劑或吸入劑；適於胃腸外給藥的液體劑型；栓劑以及錠劑。
本發明還提供了一種如式III所示的肽類化合物、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其溶劑合物、其晶型或其前藥； XX0-XX1-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-XX7-XX8-XX9-XX10-P (III) 其中，XX0為R0-2 、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image033
或
Figure 02_image035
； R0-2 為R0-2-1 取代或未取代的C1 ～C6 的烷基（所述的R0-2-1 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-2-1 時，它們相同或不同；所有的R0-2-1 可獨立地處於所述C1 ～C6 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C6 的烷基可為C1 ～C4 的烷基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「R0-2-1 取代的C1 ～C6 的烷基」例如3,5-二羥基苄基或3-苯基丙基）； 所有的R0-2-1 獨立地為羥基取代或未取代的苯基（所述的羥基的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的羥基可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「羥基取代的苯基」例如3,5-二羥基苯基）； R0-3 為R0-3-1 取代或未取代的C1 ～C8 的烷基（所述的R0-3-1 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-3-1 時，它們相同或不同；所有的R0-3-1 可獨立地處於所述C1 ～C8 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C8 的烷基可為C1 ～C4 的烷基或正戊基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「R0-3-1 取代的C1 ～C8 的烷基」例如2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、4-苯基苄基、二苯甲基、3,4-二羥基苄基、3,5-二羥基苄基、聯苯-4-基甲基或環己基甲基）、或、R0-3-2 取代或未取代的苯基（所述的R0-3-2 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-3-2 時，它們相同或不同；所有的R0-3-2 可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「R0-3-2 取代的苯基」例如3,5-二羥基苯基、2,3-二羥基苯基、2,6-二羥基苯基、2,3,4-三羥基苯基、2,3,5-三羥基苯基或4-三氟甲基苯基）； 所有的R0-3-1 獨立地為羥基取代或未取代的苯基（所述的羥基的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的羥基可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「羥基取代的苯基」例如3,4-二羥基苯基或3,5-二羥基苯基）、聯苯基、或、C3 ～C6 的環烷基（例如環己基）； 所有的R0-3-2 獨立地為羥基、或者、鹵代的C1 ～C4 烷基（所述的「鹵」的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的「鹵」可獨立地為氟、氯或溴；當存在多個鹵時，它們相同或不同；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「鹵代的C1 ～C4 烷基」例如三氟甲基）； R0-4 為R0-4-1 取代或未取代的C1 ～C8 的烷基（所述的R0-4-1 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-4-1 時，它們相同或不同；所有的R0-4-1 可獨立地處於所述C1 ～C8 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C8 的烷基可為C1 ～C4 的烷基或正戊基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「R0-4-1 取代的C1 ～C8 的烷基」例如2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、4-苯基苄基、二苯甲基、3,4-二羥基苄基、3,5-二羥基苄基或環己基甲基）； 所有的R0-4-1 獨立地為羥基取代或未取代的苯基（所述的羥基的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的羥基可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「羥基取代的苯基」例如3,4-二羥基苯基或3,5-二羥基苯基）、或、C3 ～C6 的環烷基（例如環己基）； R0-5 為R0-5-1 取代或未取代的C1 ～C8 的烷基（所述的R0-5-1 的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；當存在多個R0-5-1 時，它們相同或不同；所有的R0-5-1 可獨立地處於所述C1 ～C8 烷基的末端或非末端；所述的C1 ～C8 的烷基可為C1 ～C4 的烷基或正戊基；所述的C1 ～C4 的烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基；所述的「R0-5-1 取代的C1 ～C8 的烷基」例如2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、4-苯基苄基、二苯甲基、3,4-二羥基苄基、3,5-二羥基苄基或環己基甲基）； 所有的R0-5-1 獨立地為羥基取代或未取代的苯基（所述的羥基的個數可為一個或多個{例如1個、2個、3個、4個或5個}；所有的羥基可獨立地處於所述苯基的鄰位、間位或對位；所述的「羥基取代的苯基」例如3,4-二羥基苯基或3,5-二羥基苯基）、或、C3 ～C6 的環烷基（例如環己基）； XX1為胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基，又例如甲基）取代或未取代的D-Tyr（所述的「取代的胺基酸」例如D-NMeTyr）； XX2為胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）取代或未取代的下述任一胺基酸（所述的「取代的胺基酸」例如NMePhe）：
Figure 02_image011
{ 例如Phe、Phe(4-Cl)或Phe(4-Me)}；n2為0或1，R2 為C1 ~C4 烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基）或鹵素（例如氟或氯），*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（R2 可位於苯基的鄰位、間位或對位，例如，當n2為1時，R2 可位於苯基的對位；又例如，其為
Figure 02_image013
）； XX3為
Figure 02_image015
；其中，*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（例如
Figure 02_image017
）；R3-1 為C4 ～C5 的烷基（例如正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基或3-甲基丁基）或苄基；R3-2 為氫或C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）；（所述的
Figure 02_image015
例如Leu、NMe-Leu、NMe-Phe、NMe-HoLeu、NEt-Leu、NPr-Leu、NiPr-Leu、Nbu-Leu、NMe-Nle或NMe-Ile）； XX4為
Figure 02_image019
（例如
Figure 02_image021
，Y為-(CR4-1 R4-2 )-{例如-CH2 -、-CH(OH)-或-CF2 }、-(CH2 )2 -或-S-；又例如Aze、Thz、Hyp、Pro、Pro(5Ph)、Pro(4Ph)、Pro(diF)或HoPro）；*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（例如
Figure 02_image023
）；Z為-(CR4-1 R4-2 )n4 -{例如-CH2 -、-(CH2 )2 -、-CH(OH)-CH2 -、-CF2 -CH2 -、-CHPh-CH2 -、-CH2 -CHPh-或-(CH2 )3 -}或-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -{例如-S-CH2 -}；所述的-(CR4-1 R4-2 )n4 -和-S-(CR4-3 R4-4 )n4’ -的右端與掌性碳原子連接；n4為1~3（例如1、2或3），n4’為1或2；所有的R4-1 、R4-2 、R4-3 和R4-4 獨立地為氫、羥基、鹵素（例如氟或氯）或苯基； XX5為D-Ser； XX6為Gln； XX7為
Figure 02_image025
{例如Phe、Phe(3-Cl)、Phe(3-Me)、Phe(3-OMe)、Phe(4-OMe)、Phe(4-Me)或Phe(4-Cl)}；n7為0或1，R7 為C1 ~C4 烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基）、C1 ~C4 烷氧基（例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基或異丁氧基）或鹵素（例如氟或氯），*標記的碳原子為掌性碳原子，其為R 構型或S 構型（R7 可位於苯基的鄰位、間位或對位，例如，當n7為1時，R7 可位於苯基的對位；又例如，其為
Figure 02_image027
）； XX8為D-Ala； XX9為Tic； XX10為胺基被1個C1 ～C4 的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基）取代或未取代的Ser（所述的「取代的胺基酸」例如NMe-Ser）； P為羥基或胺基。
在某一技術方案中，所述的化合物III可為下列任一化合物：
Figure 107122072-A0304-0003
本發明還提供了上述的化合物III、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防與ChemR23相關的疾病。
所述的「與ChemR23相關的疾病」包括但不限於例如免疫疾病、炎症性疾病、代謝性疾病（例如肥胖或糖尿病）、心血管系統疾病、骨病、腫瘤（例如癌症）、生殖系統疾病、精神疾病、病毒性感染、哮喘或肝臟疾病。
本發明還提供了上述的化合物III、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥在製備ChemR23活化劑中的應用。
本發明還提供了一種醫藥組合物，其包含上述的化合物III、其藥學上可接受的鹽、其互變異構體、其晶型、其溶劑合物或其前藥，以及藥用輔料。
所述的藥用輔料可為藥物生產領域中廣泛採用的那些輔料。輔料主要用於提供一個安全、穩定和功能性的醫藥組合物，還可以提供方法，使受試者接受給藥後活性成分以所期望速率溶出，或促進受試者接受組合物給藥後活性成分得到有效吸收。所述的藥用輔料可以是惰性填充劑，或者提供某種功能，例如穩定該組合物的整體pH值或防止組合物活性成分的降解。所述的藥用輔料可以包括下列輔料中的一種或多種：黏合劑、助懸劑、乳化劑、稀釋劑、填充劑、成粒劑、膠黏劑、崩解劑、潤滑劑、抗黏著劑、助流劑、潤濕劑、膠凝劑、吸收延遲劑、溶解抑制劑、增強劑、吸附劑、緩衝劑、螯合劑、防腐劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。
本發明的醫藥組合物可根據公開的內容使用本領域技術人員已知的任何方法來製備。例如，常規混合、溶解、造粒、乳化、磨細、包封、包埋或凍乾流程。
本發明所述的醫藥組合物可以配製用於任何形式給藥，包括注射（靜脈內）、黏膜、口服（固體和液體製劑）、吸入、眼部、直腸、局部或胃腸外（輸注、注射、植入、皮下、靜脈內、動脈內、肌內）給藥。本發明的醫藥組合物還可以是控釋或延遲釋放劑型（例如脂質體或微球）。固體口服製劑的實例包括但不限於粉末、膠囊、囊片、軟膠囊劑和片劑。口服或黏膜給藥的液體製劑實例包括但不限於懸浮液、乳液、酏劑和溶液。局部用製劑的實例包括但不限於乳劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、貼劑、糊劑、泡沫劑、洗劑、滴劑或血清製劑。胃腸外給藥的製劑實例包括但不限於注射用溶液、可以溶解或懸浮在藥學上可接受載體中的乾製劑、注射用懸浮液和注射用乳劑。所述的醫藥組合物的其它合適製劑的實例包括但不限於滴眼液和其他眼科製劑；氣霧劑：如鼻腔噴霧劑或吸入劑；適於胃腸外給藥的液體劑型；栓劑以及錠劑。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
如無特別說明，本發明中所用的術語具有以下含義：
結構式中，當XX0為氫、R0-2 或
Figure 02_image005
時，「XX0-XX1」是指XX0與XX1中的胺基（當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基）連接形成的基團，也即XX0取代了XX1中的胺基上的一個氫原子。「XX0中，
Figure 02_image038
與PEG的連接」同此。例如，當XX0為甲基、XX1為Phe時，「XX0-XX1」是指
Figure 02_image040
。
結構式中，「XX1-XX2」是指XX1中的羧基（當胺基酸存在多個羧基時，可以為掌性碳原子上的羧基）與XX2中的胺基（當胺基酸存在多個胺基時，可以為掌性碳原子上的胺基，還可以為一級胺基）連接形成的含
Figure 02_image042
的基團。「AA0-AA0」、「AA0-XX1」、「XX2-XX3」、「XX3-XX4」、「XX4-XX5」、「XX5-XX6」、「XX6-XX7」、「XX7-XX8」、「XX8-XX9」、「XX9-XX10」、「PEG-AA0」同此。例如，當XX6為Phe、XX7為Gly時，「XX6-XX7」是指
Figure 02_image044
。
結構式中，「XX10-P」是指XX10的羧基(-COOH)中的-OH被P代替所形成的基團，例如，當XX10為Phe、P為-NH2 時，「XX10-P」是指
Figure 02_image046
；當XX10為Phe、P為-OH時，「XX10-P」是指Phe本身
Figure 02_image048
。若具體序列的右端以胺基酸（XX10）結尾，未明確-P是哪一基團，即表示默認P為-OH。
在本文中使用常規的用於表示胺基酸的單字母或三字母代碼來定義本發明所述的肽分子。術語「胺基酸」包括水溶性的、具有與α-碳原子連接的羧基（-COOH）和胺基（-NH2）基團的有機化合物。胺基酸可以用通式R-CH(NH2)COOH表示；R基團為氫或有機基團，並且決定了任意具體胺基酸的性質。當R不是氫時，α-碳原子周圍的四個不同基團的四面體排列使胺基酸具有光學活性。兩種鏡像形式被稱為L-異構體和D-異構體。通常，僅有L-胺基酸是蛋白質（如真核蛋白質）的組成成分。
除非另作說明，本發明的肽分子包含L-胺基酸。當D-胺基酸存在於本發明的肽分子時，用帶有前綴「(D）」的常規單字母胺基酸代碼表示。
如所述，本發明的分子可以包含在特定位置具有「任意D-胺基酸」的肽序列或由在特定位置具有「任意D-胺基酸」的肽序列組成。所述「任意D-胺基酸」包括在序列中在特定位置的任意天然或非天然（例如化學修飾的）D-胺基酸。天然D-胺基酸的實例如下：D-丙胺酸；D-天冬胺酸；D-半胱胺酸；D-穀胺酸；D-苯丙胺酸；D-甘胺酸；D-組胺酸；D-異亮胺酸；D-賴胺酸；D-亮胺酸；D-蛋胺酸；D-天冬醯胺；D-脯胺酸；D-穀胺醯胺；D-精胺酸；D-絲胺酸；D-蘇胺酸；D-纈胺酸；D-色胺酸；D-酪胺酸。非天然D-胺基酸的實例如下：萘基丙胺酸；D-吡啶基丙胺酸；D-第三丁基絲胺酸；D-鳥胺酸；D-ε胺基賴胺酸；D-高精胺酸；D-α甲基亮胺酸以及用鹵素取代（如F）這些和其它非天然胺基酸中的質子。
通過形成肽鍵，胺基酸結合形成短鏈（肽）或較長的鏈（多肽）。已知蛋白質和/或肽由不同流動相比例的大約20種常見胺基酸組成，其序列決定了蛋白質和/或肽的形狀、性質和生物學作用。這種肽或多肽鏈中的胺基酸殘基通常用它們在鏈上的排列位置來表示，第一位（即位點1）指定為鏈N-末端的胺基酸。 表1 胺基酸縮寫解
Figure 02_image050
Figure 02_image052
Figure 02_image054
Figure 02_image056
Figure 02_image058
術語「藥學上可接受的鹽」指藥學上可接受的有機或無機鹽。示例性酸鹽包括但不限於：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡醣醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、穀胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽（即1-1-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽)）。本發明中所用化合物可與各種胺基酸形成藥學上可接受的鹽。合適的鹼鹽包括但不限於鋁鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽、鉍和二乙醇胺鹽。藥學上可接受的鹽的綜述見Handbook of Pharmaceutical Salts： Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
術語「晶型」是指在結晶時，分子在晶格空間的排列不同而形成的一種或多種晶體結構。
術語「溶劑合物」是一種晶體形式，除活性分子以外，它還包含一種或多種融入晶體結構中的溶劑分子。溶劑合物可包括化學計量或非化學計量的溶劑，並且溶劑中的溶劑分子可能以有序或非有序排列的形式存在。含有非化學計量溶劑分子的溶劑合物可能是溶劑合物至少丟失一部分（但並非全部）溶劑分子得到的。在一個特定實施例中，一種溶劑合物是一種水合物，意味著化合物的結晶形式可包括水分子。
術語「前藥」是指包含生物反應官能團的化合物的衍生物，使得在生物條件下（體外或體內），生物反應官能團可從化合物上裂解或以其他方式發生反應以提供所述化合物。通常，前藥無活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到將所述化合物從生物反應官能團上裂解後才能發揮其活性。生物反應官能團可在生物條件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前藥可包含可生物水解的基團，可生物水解的基團實例包括但不限於可生物水解的磷酸鹽、可生物水解的酯、可生物水解的醯胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的胺基甲酸酯和可生物水解的醯脲。有關前藥的綜述參見，例如，J. Rautio et al., Nature Reviews Drug Discovery (2008) 7, 255-270 and Prodrugs： Challenges和Rewards (V. Stella et al. ed., Springer, 2007).
本發明的積極進步效果在於：本發明的肽類化合物的穩定性較佳且活性較佳。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
可以通過Lu et al (1981) J.Org.Chem.46，3433和其中的參考文獻中公開的Fmoc-聚醯胺式固相肽合成法來合成本發明分子的肽序列。用9-芴基甲氧羰基（Fmoc）基團提供臨時的N-胺基保護。使用含20％哌啶的N，N-二甲基甲醯胺進行該高度鹼不穩定的保護基團的重複去除。可以將側鏈官能團保護成其丁基醚（對於絲胺酸、蘇胺酸和酪胺酸的情況）、丁基酯（對於穀胺酸和天冬胺酸的情況）、丁基氧羧基衍生物（對於賴胺酸和組胺酸的情況）、三苯甲基衍生物（對於半胱胺酸的情況）和4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺醯衍生物（對於精胺酸的情況）。當C-末端殘基為穀胺醯胺或天冬醯胺時，使用4,4′-二甲氧基二苯甲基基團保護側鏈胺基官能團。固相載體基於由二甲基丙烯醯胺（主鏈單體）、雙丙烯醯乙二胺（交聯劑）和丙烯醯肌胺酸甲酯（功能化試劑）三種單體組成的聚二甲基-丙烯醯胺聚合物。所使用的肽-樹脂可斷裂連接劑為酸不穩定的4-羥甲基-苯氧基乙酸衍生物。除了天冬醯胺和穀胺醯胺之外，全部胺基酸衍生物均作為它們預製的對稱酐衍生物加入，而使用反向N,N-二環己基碳二亞胺/1-羥基苯並三唑介導的偶聯方法加入天冬醯胺和穀胺醯胺。使用茚三酮、三硝基苯磺酸或吲哚醌（isotin）檢測方法來監測所有的偶聯和去保護反應。合成完成時，從樹脂載體切下肽，同時用含有50％清除劑混合物的95％三氟乙酸處理去除側鏈的保護基團。常用的清除劑為乙二硫醇、苯酚、苯甲醚和水，準確的選擇取決於所合成的肽的胺基酸組成。通過真空蒸發去除三氟乙酸，接著通過用乙醚研磨而提供粗肽。通過簡單的萃取步驟來去除存在的任何清除劑，其中通過冷凍乾燥水相提供不含清除劑的粗肽。用於肽合成的試劑通常可購自Calbiochem-Novabiochem(UK)Ltd，Nottingham NG7 2QJ，UK。純化可以通過例如體積排阻色譜法、離子交換色譜法和（主要地）反相高效液相色譜法等技術中的任意一種或組合來實現。肽的分析可以使用薄層色譜法、反相高效液相色譜法、酸水解後的胺基酸分析以及快速原子轟擊（FAB）質譜分析來進行。
還可以使用化學和生物化學領域技術人員所熟知的液相法來合成本發明分子的肽序列。
實施例1 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser（化合物YW-3）的製備
步驟1：多肽通過標準的Fmoc化學合成，基本操作如下。將600 mg商購可得的2-CTC樹脂（1.4 mol/g）溶脹於DCM（10 mL）中，溶脹30 min，加入Fmoc-Ser(tBu)-OH（120 mg, 0.31 mmol），DIPEA（1 mL, 5.7 mmol），室溫下處理3小時，然後加入甲醇（0.5 mL），振盪1小時，封端沒有反應的樹脂。樹脂用DMF洗滌，加入20% 哌啶/DMF 溶液（10 mL），反應 20 min，重複兩遍，脫除Fmoc。樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH（359 mg, 0.9 mmol），HATU（342 mg, 0.9 mmol），HOBT（121 mg, 0.9 mmol）的DMF溶液10 mL，然後加入DIPEA（350 mg, 2.7 mmol），室溫下反應2小時，得到Fmoc-Tic-Ser(tBu)-2-CTC樹脂。以類似的方式將其他胺基酸引入，得到[D-Tyr(tBu)]-Phe-Leu-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic -Ser(tBu)-CTC樹脂。樹脂用DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌樹脂，然後抽乾，得到760 mg黃色樹脂。
步驟2（常規多肽切割方法）：將乾燥的樹脂加入10 mL的TFA/TIS/H2O （90/5/5）溶液中，接著搖動2小時，過濾除去樹脂，用2 mL的TFA/TIS/H2O （90/5/5）溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚（70 mL），室溫靜置30分鐘，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，多肽麤品用乙醚（50 mL × 2）洗滌、乾燥。
步驟3：粗產物進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為50 mL/分鐘，洗脫液A/B： 80/20-55/45，使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10 um, 120Å柱（3×100mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到500 mg白色固體。 質譜[M+2H]2+ /2：609.9
實施例2 3-phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH (化合物YW-71) 的製備
將實施例1的步驟1得的樹脂用DMF溶脹後，在與3-phenylpropanoic acid（3 equivalent）縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-71進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 53/47-44/56，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.2 mg白色固體。
實施例3 Phenethylcarbamoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH（化合物YW-72）的製備
將實施例1中多肽粗品的粗品不經純化，與苯乙基異氰酸酯（132 mg, 0.9 mmol）和二異丙基乙胺（113 mg, 0.9 mmol）一起溶於DMF（4 mL）中，混合物振盪2小時，得到含有產物phenethylcarbamothioyl-(D-Tyr）-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser的反應液。粗產物進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 53/47-44/56，使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用2× Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到80 mg白色固體。 質譜[M+2H]2+ /2：683.5
實施例4 Phenethylcarbamothioyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH（化合物YW-73） 的製備
將實施例1中多肽麤品的麤品不經純化，與苯基硫代異氰酸酯（40 mg, 0.3 mmol）和二異丙基乙胺（113 mg, 0.9 mmol）溶於DMF（4 mL）中，混合物振盪2小時，得到含有產物phenethyl isothiocyanate-(D-Tyr)-Phe-Leu- Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser的反應液。粗產物進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 51/49-44/56，使用：洗脫液A： 0.07%碳酸氫銨和0.05%胺水的水溶液，洗脫液B： 乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到13.7 mg白色固體。 質譜[M+2H]2+ /2：691.5
實施例5 3-Phenylpropyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-74） 的製備
將3-苯基丙醛（50 mg, 0.37 mmol）和醋酸（20 mg）的DMF（5 mL）溶液加入到將實施例1的步驟1得到的全保護[D-Tyr(tBu)]-Phe-Leu-Pro-[D- Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂中，混合物室溫反應0.5小時，然後加入硼氫化鈉（47 mg,1.24 mmol），室溫下反應2.5小時。樹脂用DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌樹脂，然後抽乾，得到370 mg黃色樹脂。
將乾燥的樹脂加入5 mL的TFA/TIS/H2O （95/2.5/2.5） 溶液中，接著搖動2.5小時，過濾除去樹脂，用2 mL 的TFA/TIS/H2O （90/5/5） 溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚（50 mL），室溫靜置30分鐘，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，除去上層液。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 69/31-63/37，使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120 Å柱（19 × 150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到13.7 mg白色固體。 質譜[M+2]2+ /2：669.2
實施例6 4-Phenylbutanoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-75） 的製備
類似實施例2的合成方法，用4-phenylpropanoic acid（3 equivalent）縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-75進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 51.5/48.5-43/57，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.6 mg白色固體。
實施例7 5-Phenylvaleroyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-76） 的製備
類似實施例2的合成方法，用5-phenylvaleric acid（3 equivalent）縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-76進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 49/51-41/59，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.7 mg白色固體。
實施例8 4-Biphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-77） 的製備
類似實施例2的合成方法，用4-biphenyl acetic acid（3 equivalent）縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-77進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 48/52-40/60，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.8 mg白色固體。
實施例9 Diphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-78） 的製備
類似實施例2的合成方法，用diphenylacetic acid（3 equivalent）縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-78進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 49/51-41/59，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.9 mg白色固體。
實施例10 3,5-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-79） 的製備
類似實施例2的合成方法，用3,5-dihydroxybenzoic acid （3 equivalent）縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應5小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-79進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 60/40-53/47，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到21.3 mg白色固體。
實施例11 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-HoPro-Ser-OH （化合物YW-90） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-HoPro-OH（3 equivalent）代替Fmoc-Tic縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-90進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 76/24-68/32，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到9.8 mg白色固體。
實施例12 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Pro(5Ph)-Ser-OH （化合物YW-91） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-Pro(5Ph)-OH（3 equivalent）代替Fmoc-Tic縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-91進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 73/27-63/37，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.1 mg白色固體。
實施例13 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Pro(4Ph)-Ser-OH （化合物YW-92） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-Pro(4Ph)-OH（3 equivalent）代替Fmoc-Tic縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-92進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 70/30-60/40，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.1 mg白色固體。
實施例14 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(S)-isoindoline-1-carboxyl-Ser-OH （化合物YW-93） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-(S)-isoindoline-1-carboxylic acid （3 equivalent）代替Fmoc-Tic縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-93進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 74/26-64/36，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18，10 um, 110Å柱（21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到P1白色固體24.9 mg, 得到P2白色固體23.0 mg。
實施例15 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Ala(dip)-Ser-OH （化合物YW-94） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-Ala(dip)-OH （3 equivalent）代替Fmoc-Tic縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-94進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 69/31-63/37，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.2 mg白色固體。
實施例16 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Bip-Ser-OH （化合物YW-95） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-Bip-OH （3 equivalent）代替Fmoc-Tic縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-95進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 61/39-55/45，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.6 mg白色固體。
實施例17 (D-Tyr)-Phe-Leu-HoPro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-96） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-HoPro-OH（3 equivalent）代替Fmoc-Pro縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-96進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 72/28-66/34，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到6.0 mg白色固體。
實施例18 (D-Phe)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-97） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-D-Phe （3 equivalent）代替Fmoc-D-Tyr縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-97進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 61/39-54/46，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10 um, 120Å柱（19×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到38.4 mg白色固體。
實施例19 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-98） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-Leu（3 equivalent）代替Fmoc-Leu縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-98進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 73/27-63/37，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到24.9 mg白色固體。
實施例20 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Val)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-99） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-Val（3 equivalent）代替Fmoc- Leu縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-99進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 76/24-70/30，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到19.5 mg白色固體。
實施例21 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Phe)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-100） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-Phe（3 equivalent）代替Fmoc- Leu縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-100進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 65/35-59/41，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到5.8 mg白色固體。
實施例22 (D-Tyr)-Phe-(NMe-HoLeu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-101） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-HoLeu（3 equivalent）代替Fmoc-Leu縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-101進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 65/35-59/41，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到25.2 mg白色固體。
實施例23 (D-Tyr)-Phe-NLeu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-102） 的製備
步驟1：將600 mg商購可得的2-CTC樹脂（1.4 mol/g）溶脹於DCM （10 mL）中，溶脹30 min，加入Fmoc-Ser(tBu)-OH （120 mg, 0.31 mmol） , DIPEA （1 mL, 5.7 mmol），室溫下處理3小時，然後加入甲醇（0.5 mL），振盪1小時，封端沒有反應的樹脂。樹脂用DMF洗滌，加入20% 哌啶/DMF 溶液（10 mL），反應 20 min，重複兩遍，脫除Fmoc。樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH （600 mg, 1.5 mmol）, HATU （570 mg, 1.5 mmol）, HOBT （202 mg, 1.5 mmol） 的DMF溶液10 mL，然後加入DIPEA（580 mg, 4.5 mmol）, 室溫下反應2 小時，得到Fmoc-Tic-Ser(tBu)-2-CTC。以類似的方式將其他胺基酸引入，得到Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu) -CTC樹脂。
步驟2：將溴乙酸（348 mg, 2.5 mmol）和DIC（630 mg, 5 mmol）的DMF（10 mL）溶液加入到上述樹脂中，混合物室溫反應1小時，過濾，樹脂用DMF（10 mL × 6） 洗滌。然後向樹脂中加入2-甲基丙胺鹽酸鹽（413 mg, 3.77 mmol）、三乙胺（760 mg, 7.52 mmol）、DMSO（1 mL）的DMF （10 mL）溶液，混合物室溫反應3小時。樹脂用DMF（10 mL × 6）洗滌，得到NLeu-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC resin。
步驟3：最後的2個胺基酸循環採用脫Fmoc保護和胺基酸偶聯反應連接到上述樹脂上。樹脂用DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌樹脂，然後抽乾，得到866 mg黃色樹脂。
步驟4：將乾燥的樹脂加入10 mL的TFA/TIS/H2O （95/2.5/2.5） 溶液中，接著搖動2.5小時，過濾除去樹脂，用2 mL 的TFA/TIS/H2O （90/5/5 ） 溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚（50 mL）, 室溫靜置30分鐘，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，除去上層液。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 71/29-65/35，使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120 Å柱（19 × 150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到28 mg白色固體。 質譜[M+2]2+ /2：609.9
實施例24 (D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-103）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-D-NMeTyr（3 equivalent）代替Fmoc-D-Tyr縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-103進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 73/27-66/34，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到28.5 mg白色固體。
實施例25 (D-Tyr)-(NMe-Phe)-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-104） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-Phe （3 equivalent）代替Fmoc-Phe縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-104進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 62/38-55/45，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到28.6 mg白色固體。
實施例26 (D-Tyr)-(NMe-Phe)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-105） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-Leu（3 equivalent）代替Fmoc-Leu縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。並且用Fmoc-NMe-Phe（3 equivalent）代替Fmoc-Phe縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-105進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 66.5/33.5-59/41，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.3 mg白色固體。
實施例27 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-NMeSer)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-106） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-D-Ser（3 equivalent）代替Fmoc-D-Ser縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-106進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 71/29-65/35，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到27.3 mg白色固體。
實施例28 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-(NMe-Gln)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-107）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-Gln（3 equivalent）代替Fmoc-Gln縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-107進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 70/30-63/37，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到29.1 mg白色固體。
實施例29 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-NGln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-108） 的製備
用實施例5的步驟1，從600 mg商購可得的2-CTC樹脂（1.4 mol/g）開始，用標準的Fmoc化學方法，將各種胺基酸引入，得到Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂。
步驟2：將溴乙酸（348 mg, 2.5 mmol）和DIC（630 mg, 5 mmol）的DMF（10 mL）溶液加入到上述樹脂中，混合物室溫反應1小時，過濾，樹脂用DMF（10 mL × 6）洗滌。然後向樹脂中加入3-胺基丙醯胺鹽酸鹽（470 mg, 3.77 mmol）、三乙胺（760 mg, 7.52 mmol）、DMSO（1 mL）的DMF（10 mL）溶液，混合物室溫反應3小時。樹脂用DMF（10 mL × 6）洗滌，得到NGln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC resin。
步驟3：最後的5個胺基酸循環採用脫Fmoc保護和胺基酸偶聯反應接到上述樹脂上。樹脂用DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌樹脂，然後抽乾，得到900 mg黃色樹脂。
步驟4：將乾燥的樹脂加入10 mL的TFA/TIS/H2O （95/2.5/2.5） 溶液中，接著搖動2.5小時，過濾除去樹脂，用2 mL 的TFA/TIS/H2O （95/2.5/2.5 ） 溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚（50 mL）, 室溫靜置30分鐘，得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，除去上層液。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 71/29-65/35，使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120 Å柱（19 × 150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到16 mg白色固體。 質譜[M+2]2+ /2：610.0
實施例30 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-NMe-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-109）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-D-NMe-Ala（3 equivalent）代替Fmoc-D-Ala縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-109進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 66.5/33.5-59/41，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到28.2 mg白色固體。
實施例31 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH （化合物YW-110）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-Ser（3 equivalent）代替Fmoc-Ser縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-110進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 66/34-59/41，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到22.8 mg白色固體。
實施例32 3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-111） 的製備
類似實施例2 （YW-71）的合成方法，用Fmoc-NMe-Leu（3 equivalent）代替Fmoc-Leu縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-111進行HPLC分離純化, 進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 60/40-50/50，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到28.8 mg白色固體。
實施例33 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(5Ph)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-112） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-Pro（5-Phenyl）（3 equivalent）代替Fmoc-Pro縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-112進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為20 mL/分鐘，洗脫液A/B： 66/34-59/41，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，5 um, 120Å柱（19×150 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到23.5 mg白色固體。
實施例34 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(4-Ph)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-113）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-Pro（4-Phenyl）（3 equivalent）代替Fmoc-Pro縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-113進行HPLC分離純化，進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 60/40-52/48，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到26.9 mg白色固體。
實施例35 (D-Tyr)-Phe-Leu-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-114） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-Thz（3 equivalent）代替Fmoc-Pro縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-114進行HPLC分離純化，粗產物進行線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 64/36-59/41，使用：洗脫液A ： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到7.1 mg白色固體。
實施例36 (D-Tyr)-Phe-Leu-Aze-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-115）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-Aze（3 equivalent）代替Fmoc-Pro縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-115進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（8.5分鐘），流速為30 mL/分鐘，洗脫液A/B： 67/33-59/41，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用SHIMADAZU C18，10 um, 120Å柱（2×21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到25.7 mg白色固體。
實施例37 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-117） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-1-Nal（3 equivalent）代替Fmoc-Phe縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-117進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 68/32-58/42，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到25.8 mg白色固體。
實施例38 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-118） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-2Nal（3 equivalent）代替Fmoc-Phe縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-118進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 71/29-63/37，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到25.4 mg白色固體。
實施例39 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Bpa-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-119） 的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-Bpa（3 equivalent）代替Fmoc-Phe縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應3小時。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-119進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 72/28-62/38，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到24.4 mg白色固體。
實施例40 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-121）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-Leu（3 equivalent）代替Fmoc-Leu縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。用Fmoc-Thz（3 equivalent）代替Fmoc-Pro縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件。其他殘基的縮合與脫Fmoc保護條件與實施例1一致。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-121進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 73/27-63/37，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到27.2 mg白色固體。
實施例41 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-122）的製備
類似實施例40的合成方法，用Fmoc-2Nal（3 equivalent）代替Fmoc-Phe縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-122進行HPLC分離純化, 線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 70/30-60/40，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.4 mg白色固體。
實施例42 (NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH （化合物YW-124）的製備
類似實施例40的合成方法，用Fmoc-NMe-D-Tyr(tBu)（3 equivalent）代替Fmoc-D-Tyr(tBu)縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。用Fmoc-NMe-Ser(tBu)（3 equivalent）代替Fmoc-Ser(tBu)縮合，HATU/HOAt/ DIPEA為縮合條件。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-124進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 73/27-63/37，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到12.8 mg白色固體。
實施例43 (D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH （化合物YW-125）的製備
類似實施例42的合成方法，用Fmoc-2Nal（3 equivalent）代替Fmoc-Phe縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-125進行HPLC分離純化,線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 70/30-51/49，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18，10 um, 110Å柱（21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到53.7 mg白色固體。
實施例44 3,5-Dihydroxybenzoyl-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-NMeSer-OH （化合物YW-126）的製備
類似實施例43的合成方法，序列合成完後，常規方法脫除Fmoc保護基，得到的樹脂用DMF溶脹後，與3,5-dihydroxybenzoic acid（3 equivalent）縮合，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應過夜。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-126進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 74/26-64/36，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到500 mg白色固體。
實施例45 2,3-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-127）的製備
將實施例1的步驟1得的樹脂用DMF溶脹後，在與2, 3-dihydroxybenzoic acid（3 equivalent）縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應過夜。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-127進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 65/35-55/45，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到4.2 mg白色固體。
實施例46 2,6-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-128）的製備
將實施例1的步驟1得的樹脂用DMF溶脹後，在與2,6-dihydroxybenzoic acid（3 equivalent）縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應過夜。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-128進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 64/36-54/46，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10 um, 120Å柱（19×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到24.2 mg白色固體。
實施例47 2,3,4-Trihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-129）的製備
將實施例1的步驟1得的樹脂用DMF溶脹後，在與2,3,4-dihydroxy- benzoic acid（3 equivalent）縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應過夜。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-129進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 65/35-58/42，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到5.9 mg白色固體。
實施例48 3,5-Dihydroxyphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-132）的製備
將實施例1的步驟1得的樹脂用DMF溶脹後，在與3,5-dihydroxyphenyl acetic acid（3 equivalent）縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件，以DMF為溶劑，混合物室溫反應過夜。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-132進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 67/33-57/43，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到9.3 mg白色固體。
實施例49 Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-133）的製備
類似實施例19的合成方法得到序列後，常規方法脫除Fmoc保護基，以類似的方式將其他胺基酸（Fmoc-Gly-OH，2次），和Fmoc-（PEG）8-OH以及脂肪鏈（Palmitic acid）引入得到保護的Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic -Ser-CTC樹脂。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-133進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 34/66-27/73，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到33.2 mg白色固體。
實施例50 Palm-PEG8-β-Ala-β-Ala-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe- (D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-134 ）的製備
類似實施例19的合成方法得到序列後，常規方法脫除Fmoc保護基，以類似的方式將其他胺基酸（Fmoc-β-Ala-OH，2次），和Fmoc-（PEG）8-OH以及脂肪鏈（Palmitic acid）引入得到保護的Palm-PEG8-β-Ala-β-Ala- (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic -Ser-CTC樹脂。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-134進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 36/64-26/74，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到404.0 mg白色固體。
實施例51 (D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH （化合物YW-142）的製備
類似實施例42的合成方法，用Fmoc-1Nal（3 equivalent）代替Fmoc-Phe縮合，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-142進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為45 mL/分鐘，洗脫液A/B： 70/30-64/36，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini C18，10 um, 110Å柱（30×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到22.1 mg白色固體。
實施例52 (D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH （化合物YW-146）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-Ser(tBu)替換Fmoc-Ser(tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件；Fmoc-2Nal替換Fmoc-Phe, HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件；Fmoc-NMe-Leu替換Fmoc-Leu, HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件；用Fmoc-NMe-D-Tyr(tBu)替換Fmoc-D-Tyr (tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-143進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 72/28-64/36，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10 um, 120Å柱（19×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到28.9 mg白色固體。
實施例53 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-(D-Ser)-(D-Ala)-azaTic-Ser-OH（化合物YW-147）的製備
步驟1：將500 mg商購可得的2-CTC樹脂（1.34 mol/g）溶脹於DCM （10 ml）中，溶脹30 min，加入Fmoc-D-Ala-azaTic-Ser(tBu)-OH（ 150 mg, 0.24 mmol），DIPEA（0.1 ml, 0.72 mmol），室溫下處理40 分鐘，得到Fmoc-(D-Ala)-azaTic- Ser(tBu)-2-CTC樹脂，抽去溶液後加入DCM/MeOH/DIPEA （20ml， v/v/v：85：10：5），反應30 min，重複兩遍，將2-CTC多餘的Cl封端，抽去溶液。用DMF將樹脂洗乾淨後，加入20% 哌啶/DMF 溶液（10 mL），反應15min，重複兩遍，脫除Fmoc。將樹脂DMF洗乾淨後，加入Fmoc-D-Ser(tBu)-OH （383 mg, 0.45 mmol），HBTU（170 mg, 0.45 mmol），HOBT（60 mg, 0.45 mmol）的DMF溶液10 ml， 然後加入DIPEA（0.1 ml, 0.45 mmol），室溫下反應1 hr，得到Fmoc-(D-Ser(tBu))- (D-Ala)-azaTic-Ser(tBu)-2-CTC。以類似的方式將其他胺基酸引入，得到(D-Tyr(tBu))-Phe-Leu-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln(Trt)-(D-Ser(tBu))-(D-Ala)-azaTic-Ser(tBu)-2-CTC樹脂。用DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌樹脂，然後抽乾。
步驟2：將乾燥的樹脂加入5 mL的TFA/TIS/H2O （95/2.5/2.5） 溶液中，接著搖動2小時，過濾除去樹脂，用2 mL 的TFA/TIS/H2O （95/2.5/2.5 ） 溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚（70 mL）, 離心得到的沉澱，除去上層液。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B： 75/25-65/35，使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini 10 um, 110 Å柱（21.2 × 250mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到80 mg白色固體。 質譜(M+H)+ ： 1159.6 （計算值1159.2）
實施例54 (D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-148）的製備
類似實施例41的合成方法，用Fmoc-NMeD-Tyr(tBu)替換Fmoc-D-Tyr(tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-148進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 70/30-65/35，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10 um, 120Å柱（19×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到14.6 mg白色固體。
實施例55 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Tic-Ser-OH （化合物YW-149）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-D-Tic替換Fmoc-Tic，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-149進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 82/18-72/28，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到43.0 mg白色固體。
實施例56 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Ti1c-Ser-OH （化合物YW-150）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-Ti1c替換Fmoc-Tic，HATU/HOAt/ DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-150進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 72/28-62/38，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gmini C18，10 um, 110Å柱（21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到31.3 mg白色固體。
實施例57 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH （化合物YW-151）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-D-Ti1c替換Fmoc-Tic，HATU/ HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-151進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 72/28-64/36，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gmini C18，10 um, 110Å柱（21.2×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到44.7 mg白色固體。
實施例58 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH （化合物YW-153）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-D-Ti1c替換Fmoc-Tic，HATU/ HOAt/DIPEA為縮合條件; Fmoc-NMeLeu替換Fmoc-Leu，HATU/HOAt/ DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-153進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 73/27-67/33，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到35.0 mg白色固體。
實施例59 (D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH （化合物YW-154）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-D-Ti1c替換Fmoc-Tic，HATU/ HOAt/DIPEA為縮合條件；Fmoc-NMe-D-Tyr(tBu)替換Fmoc-D-Tyr(tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-154進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 72/28-66/34，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到57.3 mg白色固體。
實施例60 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-D-Ti1c-(NMe-Ser)-OH （化合物YW-155）的製備
類似實施例1的合成方法，Fmoc-NMe-Ser(tBu)替換Fmoc-Ser(tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件；用Fmoc-D-Ti1c替換Fmoc-Tic，HATU/ HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-155進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 72/28-66/34，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到5.3 mg白色固體。
實施例61 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH （化合物YW-156）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-D-Ti1c替換Fmoc-Tic，HATU/HOAt/ DIPEA為縮合條件；用Fmoc-2Nal替換Fmoc-Phe，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-156進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 63/37-57/43，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到22.9 mg白色固體。
實施例62 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-D-Ti1c-Ser-OH （化合物YW-157）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-D-Ti1c替換Fmoc-Tic，HATU/ HOAt/DIPEA為縮合條件；用Fmoc-1Nal替換Fmoc-Phe，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-157進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 63/37-57/43，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到41.4 mg白色固體。
實施例63 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP5C-Ser-OH （化合物YW-158）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-TP5C替換Fmoc-Tic，HATU/ HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-158進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 70/30-64/36，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到18.6 mg白色固體。
實施例64 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP6C-Ser-OH （化合物YW-159）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-TP6C替換Fmoc-Tic，HATU/ HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-159進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 70/30-64/36，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到25.8 mg白色固體。
實施例65 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Thr-OH （化合物YW-160）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-Thr(tBu)替換Fmoc-Ser(tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-160進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 69/31-59/41，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到20.4 mg白色固體。
實施例66 3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2 （化合物YW-161）的製備
步驟1：多肽通過標準的Fmoc化學合成，基本操作如下。將200 mg（0.5 mol/g） 商購可得的Rink Amide MBHA樹脂溶脹於DMF中，該樹脂用5 mL 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Ser(tBu)-OH （116 mg, 0.3 mmol），HBTU（114 mg, 0.3 mmol），HOBt（41 mg, 0.3 mmol）的20 mL DMF溶液，然後加入DIPEA（77 mg, 0.6 mmol），室溫下處理40 分鐘，向其中引入Ser(tBu)，得到Fmoc-Ser（tBu）-MBHA 樹脂，以類似的方式將其他胺基酸引入，得到Fmoc-(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-MBHA樹脂。該樹脂用5 mL 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作。得到的樹脂用DMF洗滌，加入3-Phenylpropanoic acid（45 mg, 0.3 mmol），HBTU（114 mg, 0.3 mmol），HOBt（41 mg, 0.3 mmol）的10 mL DMF溶液， 然後加入DIPEA（77 mg, 0.6 mmol），室溫下處理4小時，得到3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))- Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-MBHA樹脂。
步驟2：將乾燥的樹脂加入5 mL的TFA/TIS/H2O （95/2.5/2.5） 溶液中，接著搖動2小時，過濾除去樹脂，用2 mL 的TFA/TIS/H2O （95/2.5/2.5 ） 溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚（70 mL）, 離心得到的沉澱，除去上層液。得到的沉澱用DMF溶解，用HPLC純化。線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 59/41-49/51，使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05 %TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到32.7 mg白色固體。
實施例67 (D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-NMeSer-OH （化合物YW-162）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-Ser(tBu)替換Fmoc-Ser(tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件；Fmoc-1Nal替換Fmoc-Phe，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件；Fmoc-NMe-Leu替換Fmoc-Leu, HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件；用Fmoc-NMeD-Tyr(tBu)替換Fmoc-D-Tyr (tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-162進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 67/33-61/39，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到30.7 mg白色固體。
實施例68 (D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-163）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-Leu替換Fmoc-Leu，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件；用Fmoc-NMeD-Tyr(tBu)替換Fmoc-D-Tyr (tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-163進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 73/27-63/37，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到56.8 mg白色固體。
實施例69 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-164）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-2Nal替換Fmoc-Phe，HBTU/ HOBt/DIPEA為縮合條件; Fmoc-NMe-Leu替換Fmoc-Leu，HATU/HOAt/ DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-164進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 70/30-60/40，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到73.5 mg白色固體。
實施例70 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-165）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-1Nal替換Fmoc-Phe，HBTU/ HOBt/DIPEA為縮合條件; Fmoc-NMe-Leu替換Fmoc-Leu，HATU/HOAt/ DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-165進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 71/29-61/39，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到55.6 mg白色固體。
實施例71 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)-OH （化合物YW-166）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-NMe-Ser(tBu)替換Fmoc-Ser(tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件；Fmoc-NMe-Leu替換Fmoc-Leu，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-166進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 75/25-65/35，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10 um, 120Å柱（19×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到18.8 mg白色固體。
實施例72 (D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-167）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-2Nal替換Fmoc-Phe，HBTU/ HOBt/DIPEA為縮合條件；Fmoc-NMe-Leu替換Fmoc-Leu，HATU/HOAt/ DIPEA為縮合條件；用Fmoc-D- NMe-Tyr(tBu)替換Fmoc-D-Tyr(tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-167進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 69/31-63/37，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到42.7 mg白色固體。
實施例73 (D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-168）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-1Nal替換Fmoc-Phe，HBTU/ HOBt/DIPEA為縮合條件；Fmoc-NMe-Leu替換Fmoc-Leu，HATU/HOAt/ DIPEA為縮合條件；用Fmoc-D- NMe-Tyr(tBu)替換Fmoc-D-Tyr(tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-168進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 69/31-63/37，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到47.4 mg白色固體。
實施例74 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-HoSer-OH （化合物YW-171）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-HoSer(tBu)替換Fmoc-Ser(tBu)，HBTU/HOBt/DIPEA為縮合條件；Fmoc-NMe-Leu替換Fmoc-Leu，HATU/ HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-171進行HPLC分離純化，
實施例75 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-NHoSer-OH （化合物YW-172）的製備
步驟1：將500 mg商購可得的2-CTC樹脂（1.34 mol/g）溶脹於DCM （5 mL）中，溶脹30 min，加入Fmoc-NHoSer(tBu)-OH（80 mg, 0.2 mmol），DIPEA（0.1 ml, 0.75 mmol），室溫下處理40 分鐘，得到Fmoc-NHoSer(tBu)-2-CTC樹脂，抽去溶液後加入DCM/MeOH/DIPEA（5 mL，v/v/v：85 ：10：5），反應30 min，重複兩遍，將2-CTC多餘的Cl封端，抽去溶液。樹脂用DMF洗滌，加入20% 哌啶/DMF溶液（5 mL），反應20 min，重複兩遍，脫除Fmoc。
步驟2：樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH（240 mg, 0.60 mmol），HATU（228 mg, 0.60 mmol），HOAT（82 mg, 0.60 mmol）的DMF溶液5 ml，然後加入DIPEA（0.1 ml, 0.75 mmol），室溫下反應2 hr，得到Fmoc-Tic-NHoSer(tBu)-2-CTC。以類似的方式將其他胺基酸引入，得到(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-NHoSer(tBu)-2-CTC樹脂。樹脂用DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌樹脂，然後抽乾。
步驟3：將乾燥的樹脂加入5 mL的TFA/TIS/H2O （90/5/5） 溶液中，接著搖動2小時，過濾除去樹脂，用2 mL 的TFA/TIS/H2O （90/5/5 ） 溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚（70 mL）, 得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，除去上層液。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B： 69/31-59/41，使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini 10 um, 110 Å柱（21.2 × 250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到21 mg白色固體。 質譜(M+H)+ ： 1246.6 （計算值1246.6）
實施例77 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-174）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-Pr(diF)替換Fmoc-Pro，HBTU/ HOBt/DIPEA為縮合條件；Fmoc-NMe-Leu替換Fmoc-Leu，HATU/HOAt/ DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-174進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 70/30-64/36，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到26.1 mg白色固體。
實施例78 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-HoSer)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-OH （化合物YW-175）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-D-HoSer(tBu)替換Fmoc-D-Ser(tBu)，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件；Fmoc-NMeLeu替換Fmoc-Leu，HATU/HOAt/DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-175進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 73/27-67/33，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10 um, 120Å柱（19×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到47.8 mg白色固體。
實施例79 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Oic)-Ser-OH （化合物YW-176）的製備
類似實施例1的合成方法，用Fmoc-D-Oic替換Fmoc-D-Tic，HATU/ HOAt/DIPEA為縮合條件；Fmoc-NMe-Leu替換Fmoc-Leu，HATU/HOAt/ DIPEA為縮合條件。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例1步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-176進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 72/28-66/34，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Xtimate C18，10 um, 120Å柱（20×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到28.4 mg白色固體。
實施例80 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-HoSer)-OH （化合物YW-177）的製備
用實施例5的步驟1得到HoSer(tBu)-2-CT樹脂，樹脂用DMF洗滌，加入對硝基苯磺醯氯（111 mg, 0.5 mmol）的DMF溶液5 mL，然後加入DIPEA（0.2 ml, 1.5 mmol），室溫下反應3小時。樹脂用DMF洗滌，加入DMF（5mL），然後加入三苯基磷（131 mg， 0.5 mmol），DIAD（201mg，0.5 mmol），甲醇（0.5 mL），氮氣保護下室溫反應3小時。樹脂用DMF洗滌，加入苯硫酚（0.55 g， 5.0 mmol），DMF（5mL），DIPEA（0.95 g，7.5mmol），室溫下反應1小時，脫除對硝基苯磺醯基，樹脂用DMF洗滌，得到NH2-NMe-HoSer(tBu)-2-CTC樹脂。加入Fmoc-Tic-OH（240 mg, 0.60 mmol），HATU（228 mg, 0.60 mmol），HOAT（82 mg, 0.60 mmol）的DMF溶液5 ml，然後加入DIPEA（0.1 ml, 0.75 mmol），室溫下反應2 hr，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Tic-NMe-HoSer(tBu)-2-CTC。以類似的方式將其他胺基酸引入，得到(D-Tyr(tBu))-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser(tBu))-Gln-Phe- (D-Ala)-Tic-(NMe-HoSer(tBu))-2-CTC樹脂。樹脂用DMF，DCM，甲醇，甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。
步驟2：將乾燥的樹脂加入5 mL的TFA/TIS/H2O （90/5/5） 溶液中，接著搖動2小時，過濾除去樹脂，用2 mL 的TFA/TIS/H2O （90/5/5 ） 溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入乙醚（70 mL）, 得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，除去上層液。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25mL/分鐘，洗脫液A/B： 75/25-67/33，使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex Gemini 10 um, 110 Å柱（21.2 × 250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到13 mg白色固體，為ϒ-丁內酯產物。
步驟3：將上述得到的ϒ-丁內酯產物（13mg）溶於四氫呋喃（0.5 mL）中， 加入0.1 N NaOH溶液（0.5 mL），室溫下超聲波中反應1小時。反應液加入DMF（1 mL），然後進行線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 67/33-61/39，使用：洗脫液A： 0.05 %TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Xtimate 10 um, 110 Å柱（20 × 250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到6.8 mg白色固體。 質譜(M+H)+ ： 1260.6 （計算值1260.6）
實施例 80： Palm-PEG8-(β-Ala)-(β-Ala)-(D-NMeTyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) （化合物YW-179）的製備
將1.0 g商購可得的CTC樹脂溶脹於DMF中，加入Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH （119 mg, 0.3 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（155 mg, 1.2 mmol），室溫下處理16 小時，樹脂用DMF洗滌，用甲醇（320 mg， 10 mmol）和DIPEA（310 mg， 2.4 mmol）的10 ml DMF溶液封端，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-[NMe- Ser(tBu)]-CTC 樹脂。該樹脂用10 ml 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH（359 mg, 0.9 mmol），HATU（342 mg, 0.9 mmol ），HOAt（122 mg, 0.9 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（232 mg, 1.8 mmol），室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂。以類似的方式，依次將D-Ala, 2Nal, Gln(Trt), D-Ser(tBu), Pro，NMe-Leu, Phe, D-NMeTyr(tBu), β-Ala, β-Ala, PEG8, Palm 等胺基酸引入，得到1.6 g 目標多肽的CTC樹脂。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。
將乾燥的樹脂加入10 ml的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1 ml 的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚 （110 ml）, 得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫, 流速為25 ml/分鐘，洗脫液A/B： 25/75-15/85使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Xtimate 10 u, 120 Å柱（20 × 250 mm）收集含有產物的級分，凍乾，得到47.9 mg白色固體。 質譜(M/2+H)+ ： 1058.1
實施例 81： (D-Tyr)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser （化合物YW-183）的製備
將1.0 g商購可得的CTC樹脂溶脹於DMF中，加入Fmoc-Ser(tBu)-OH （115 mg, 0.3 mmol） 的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（155 mg, 1.2 mmol），室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，用甲醇（320 mg， 10 mmol）和DIPEA（310 mg， 2.4 mmol）的10 ml DMF溶液封端，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂。該樹脂用10 ml 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH （359 mg, 0.9 mmol），HATU（342 mg, 0.9 mmol），HOAt（122 mg, 0.9 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（232 mg, 1.8 mmol），室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂。以類似的方式，依次將D-Ala, Phe, Gln(Trt), D-Ser(tBu), Pro，NEt-Leu, Phe, D-Tyr(tBu)等胺基酸引入，得到1.5 g D-Tyr(tBu)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)- Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。
將乾燥的樹脂加入10 ml的TFA/TIS/H2O （92/4/4） 溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1 ml 的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚（110 ml），得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫（10分鐘），流速為25 ml/分鐘，洗脫液A/B： 72/28-66/34使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire, 10 u, 110 Å柱（19 × 250 mm）收集含有產物的級分，凍乾，得到18.8 mg白色固體。 質譜(M+H)+ ： 1246.6
實施例82 (D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2 （化合物YW-189）的製備
類似實施例66的合成方法，用常規固相合成方法，在MBHA樹脂上合成樹脂。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例66步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-189進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 72/28-66/34，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10 um, 120Å柱（19×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到31.5 mg白色固體。
實施例83 (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2 （化合物YW-190）的製備
類似實施例66的合成方法，用常規固相合成方法，在MBHA樹脂上合成樹脂。常規方法脫除Fmoc保護基，樹脂洗滌後乾燥。目標多肽用實施例66步驟2方法從樹脂上切割下來並脫除保護。粗產物YW-190進行HPLC分離純化，線性梯度洗脫（10分鐘），流速為25 mL/分鐘，洗脫液A/B： 74/26-68/32，使用：洗脫液A： 0.05% TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈溶液，在製備型的HPLC上，使用Sunfire C18，10 um, 120Å柱（19×250 mm）。收集含有產物的級分，凍乾，得到62.8 mg白色固體。
實施例 84： 4-(Trifluoromethyl)benzoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser （化合物YW-195） 的製備
將1.0 g商購可得的CTC樹脂溶脹於DMF中，加入Fmoc-Ser(tBu)-OH （115 mg, 0.3 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（155 mg, 1.2 mmol），室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，用甲醇（320 mg， 10 mmol）和DIPEA（310 mg， 2.4 mmol）的10 ml DMF溶液封端，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂。該樹脂用10 ml 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH（359 mg, 0.9 mmol），HATU（342 mg, 0.9 mmol），HOAt（122 mg, 0.9 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（232 mg, 1.8 mmol），室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂。以類似的方式，依次將D-Ala, Phe, Gln(Trt), D-Ser(tBu), Pro，NMe-Leu, Phe, D-Tyr(tBu), 4-(trifluoromethyl)benzoic acid等胺基酸引入，得到1.5 g 目標多肽的CTC樹脂。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。
將乾燥的樹脂加入10 ml的TFA/TIS/H2O （92/4/4） 溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1 ml 的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚（110 ml），得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫（10分鐘），流速為25 ml/分鐘，洗脫液A/B： 72/28-66/34使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Xtimate 10 u, 120 Å柱（20 × 250 mm） 收集含有產物的級分，凍乾，得到27.6 mg白色固體。 質譜(M+H)+ ： 1404.6
實施例 85： (3-phenyl propyl)-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)- Tic-Ser （化合物YW-207）的製備
將1.2 g商購可得的CTC樹脂溶脹於DMF中，加入Fmoc-Ser(tBu)-OH （153 mg, 0.4 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（207 mg, 1.6 mmol），室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，用甲醇（384 mg, 12 mmol）和DIPEA（413 mg, 3.2 mmol）的10 ml DMF溶液封端，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Ser(tBu)-CTC樹脂。該樹脂用10 ml 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH（479 mg, 1.2 mmol），HATU（456 mg, 1.2 mmol），HOAt（163 mg, 1.2 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（310 mg, 2.4 mmol），室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂。以類似的方式，依次將D-Ala, Phe, Gln(Trt), D-Ser(tBu), Pro，NMe-Leu, Phe, D-Tyr(tBu)等胺基酸引入，得到D-Tyr(tBu)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe- (D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂。得到的樹脂溶脹於10 ml DMF中，加入3-苯基丙醛（536 mg, 4.0 mmol）和2滴冰醋酸，室溫下處理2小時， 樹脂用DMF洗滌，加入硼氫化鈉（151 mg. 4 mmol）的3 ml甲醇和7 ml DMF的混合溶液，室溫下處理30分鐘，得到(3-phenyl propyl)-[D-Tyr(tBu)]-Phe- (NMe-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。
將乾燥的樹脂加入15 ml的TFA/TIS/H2O （92/4/4） 溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1.5 ml 的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚（150 ml），得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫（10分鐘），流速為25 ml/分鐘，洗脫液A/B： 71/29-61/39使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire, 10 u, 110 Å柱（19 × 250 mm） 收集含有產物的級分，凍乾，得到49.7 mg白色固體。 質譜(M/2+H)+ ： 676.2
實施例 86： (D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-[Pro(tran-4F)]-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser （化合物YW- 210）的製備
將1.2 g商購可得的CTC樹脂溶脹於DMF中，加入Fmoc-Ser(tBu)-OH （153 mg, 0.4 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（207 mg, 1.6 mmol），室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，用甲醇（384 mg， 12 mmol）和DIPEA（413 mg， 3.2 mmol） 的10 ml DMF溶液封端，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂。該樹脂用10 ml 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH（479 mg, 1.2 mmol），HATU（456 mg, 1.2 mmol），HOAt（163 mg, 1.2 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（310 mg, 2.4 mmol），室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂。以類似的方式，依次將D-Ala, Nal-2, Gln(Trt), D-Ser(tBu), Pro(tran-4F), NMe-Leu, Phe, D-Tyr(tBu)等胺基酸引入，得到D-Tyr(tBu)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-[D-Ser(tBu)]- Gln(Trt)-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。
將乾燥的樹脂加入15 ml的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1.5 ml 的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚（150 ml）, 得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫（10分鐘），流速為25 ml/分鐘，洗脫液A/B： 69/31-59/41使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire, 10 u, 110 Å柱（19 × 250 mm） 收集含有產物的級分，凍乾，得到80.0 mg白色固體。 質譜(M+H)+ ： 1301.7
實施例 87： (NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) （化合物YW-220）的製備
將1.0 g商購可得的CTC樹脂溶脹於DMF中，加入Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH（119 mg, 0.3 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（155 mg, 1.2 mmol），室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，用甲醇（320 mg， 10 mmol）和DIPEA（310 mg， 2.4 mmol）的10 ml DMF溶液封端，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-[NMe- Ser(tBu)]-CTC 樹脂。該樹脂用10 ml 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH（359 mg, 0.9 mmol），HATU（342 mg, 0.9 mmol ），HOAt（122 mg, 0.9 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（232 mg, 1.8 mmol），室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂。以類似的方式，依次將D-Ala, (Nal-2), Gln(Trt), D-Ser(tBu), Pro(tran-4F), NMe-Leu, Phe, NMe-D-Tyr(tBu)等胺基酸引入，得到1.5 g 目標多肽的-CTC樹脂。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。
將乾燥的樹脂加入10 ml的TFA/TIS/H2O （92/4/4） 溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1 ml 的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚（110 ml）, 得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫（10分鐘），流速為25 ml/分鐘，洗脫液A/B： 95/5-35/65使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire, 10 u, 110 Å柱（19 × 250 mm）收集含有產物的級分，凍乾，得到24.0 mg白色固體。 質譜(M+H)+ ： 1328.6
實施例 88： (D-Tyr(3F))-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) （化合物YW-221）的製備
將1.0 g商購可得的CTC樹脂溶脹於DMF中，加入Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH（119 mg, 0.3 mmol） 的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（155 mg, 1.2 mmol ），室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，用甲醇（320 mg， 10 mmol）和DIPEA（310 mg， 2.4 mmol）的10 ml DMF溶液封端，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂。該樹脂用10 ml 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH（359 mg, 0.9 mmol），HATU（342 mg, 0.9 mmol），HOAt（122 mg, 0.9 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（232 mg, 1.8 mmol），室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂。以類似的方式，依次將D-Ala, (Nal-2), Gln(Trt), D-Ser(tBu), Pro(tran-4F), NMe-Leu, Phe, D-Tyr(3F)等胺基酸引入，得到1.5 g 目標多肽的CTC樹脂。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。
將乾燥的樹脂加入10 ml的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1 ml 的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚（110 ml），得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫（10分鐘），流速為25 ml/分鐘，洗脫液A/B： 70/30-60/40使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex C18柱（21.2 × 250 mm）收集含有產物的級分，凍乾，得到19.8 mg白色固體。 質譜(M/2+H)+ ： 667.0
實施例89： [D-Tyr(3F)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser （化合物YW-222）的製備
將1.0 g商購可得的CTC樹脂溶脹於DMF中，加入Fmoc-Ser(tBu)-OH （115 mg, 0.3 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（155 mg, 1.2 mmol），室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，用甲醇（320 mg， 10 mmol）和DIPEA（310 mg， 2.4 mmol）的10 ml DMF溶液封端，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂。該樹脂用10 ml 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH（359 mg, 0.9 mmol），HATU（342 mg, 0.9 mmol），HOAt（122 mg, 0.9 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（232 mg, 1.8 mmol），室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂。以類似的方式，依次將D-Ala, Nal-2, Gln(Trt), D-Ser(tBu), Pro(tran-4F), NMe-Leu, Phe, D-Tyr(3F)等胺基酸引入，得到1.5 g D-Tyr(3F)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)- [D-Ser(tBu)]-Gln(Trt)-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser(tBu)-CTC樹脂。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。
將乾燥的樹脂加入10 ml的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1 ml 的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚（110 ml），得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫（10分鐘），流速為25 ml/分鐘，洗脫液A/B： 72/28-66/34使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Sunfire, 10 u, 110 Å柱（19 × 250 mm）收集含有產物的級分，凍乾，得到44.2 mg白色固體。 質譜(M/2+H)+ ： 660.3
實施例 90： Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(tran-4F)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-Ser （化合物YW-223）的製備
將1.0 g商購可得的CTC樹脂溶脹於DMF中，加入Fmoc-Ser(tBu)-OH （115 mg, 0.3 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（155 mg, 1.2 mmol），室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，用甲醇（320 mg， 10 mmol）和DIPEA（310 mg， 2.4 mmol）的10 ml DMF溶液封端，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Ser(tBu)-CTC 樹脂。該樹脂用10 ml 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH（359 mg, 0.9 mmol），HATU（342 mg, 0.9 mmol），HOAt（122 mg, 0.9 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（232 mg, 1.8 mmol），室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Tic-Ser(tBu)-CTC 樹脂。以類似的方式，依次將D-Ala, Nal-2, Gln(Trt), D-Ser(tBu), Pro(tran-4F), NMe-Leu, Phe, D-Tyr, Gly, Gly, PEG8, Palm等胺基酸引入，得到1.6 g 目標多肽的CTC樹脂。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。
將乾燥的樹脂加入10 ml的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1 ml的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚（110 ml），得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫（10分鐘），流速為25 ml/分鐘，洗脫液A/B： 33/67-23/77使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用Phenomenex C18柱（21.2 × 250 mm）收集含有產物的級分，凍乾，得到63.4 mg白色固體。 質譜(M/3+H)+ ： 693.0
實施例91： (NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-DiFluorPro-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) （化合物YW-225 ）的製備
將1.0 g商購可得的CTC樹脂溶脹於DMF中，加入Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH（119 mg, 0.3 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（155 mg, 1.2 mmol），室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，用甲醇（320 mg， 10 mmol）和DIPEA（310 mg， 2.4 mmol）的10 ml DMF溶液封端，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC樹脂。該樹脂用10 ml 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH（359 mg, 0.9 mmol），HATU（342 mg, 0.9 mmol），HOAt（122 mg, 0.9 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（232 mg, 1.8 mmol），室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC樹脂。以類似的方式，依次將D-Ala, (Nal-2), Gln(Trt), D-Ser(tBu), DiFluorPro, NMe-Leu, Phe, NMe-D-Tyr(tBu)等胺基酸引入，得到1.5 g 目標多肽的CTC樹脂。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。
將乾燥的樹脂加入10 ml的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1 ml 的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚（110 ml），得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫（10分鐘），流速為25 ml/分鐘，洗脫液A/B： 68/32-60/40使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用XBridge Peptide BEH C18 10u, 120 Å柱（19 mm × 250 mm） 收集含有產物的級分，凍乾，得到43.6 mg白色固體。 質譜(M/2+H)+ ： 674.0
實施例 92： (D-Tyr(3F))-Phe-(NMe-Leu)-(DiFluorPro)-(D-Ser)-Gln-(Nal-2)-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser) （化合物YW-226）的製備
將1.0 g商購可得的CTC樹脂溶脹於DMF中，加入Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-OH （119 mg, 0.3 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（155 mg, 1.2 mmol），室溫下處理16小時，樹脂用DMF洗滌，用甲醇（320 mg， 10 mmol）和DIPEA（310 mg， 2.4 mmol）的10 ml DMF溶液封端，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-[NMe-Ser(tBu)]-CTC樹脂。該樹脂用10 ml 20%哌啶/DMF處理20分鐘以除去Fmoc，重複兩遍此操作，樹脂用DMF洗滌，加入Fmoc-Tic-OH（359 mg, 0.9 mmol），HATU（342 mg, 0.9 mmol），HOAt（122 mg, 0.9 mmol）的10 ml DMF溶液，然後加入DIPEA（232 mg, 1.8 mmol），室溫下處理40分鐘，樹脂用DMF洗滌，得到Fmoc-Tic-[NMe-Ser(tBu)]-CTC 樹脂。以類似的方式，依次將D-Ala, (Nal-2), Gln(Trt), D-Ser(tBu), DiFluorPro, NMe-Leu, Phe, D-Tyr(3F)等胺基酸引入，得到1.5 g目標多肽的CTC樹脂。樹脂依次用DMF、甲醇、甲基第三丁基醚洗滌，然後抽乾。
將乾燥的樹脂加入10 ml的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液中，該混合物攪拌2小時，過濾除去樹脂，用1 ml 的TFA/TIS/H2O （92/4/4）溶液洗滌樹脂。合併濾液，向濾液中加入甲基第三丁基醚（110 ml），得到的混合物在3000轉/分鐘離心1分鐘，固體用冰乙醚洗滌兩次，並抽乾。得到的沉澱用DMF溶解，然後進行線性濃度梯度洗脫（10分鐘），流速為25 ml/分鐘，洗脫液A/B： 68/32-60/40使用：洗脫液A： 0.05%TFA的水溶液，洗脫液B： 0.05%TFA的乙腈，在製備型的HPLC上，使用XBridge Peptide BEH C18 10 u, 120 Å柱（19 mm × 250 mm）收集含有產物的級分，凍乾，得到34.1 mg白色固體。 質譜(M/2+H)+ ： 676.0
上述實施例制得的多肽，以及參照上述實施例制得的多肽見下表2，表2還記載了各多肽的純度分析條件、保留時間、表徵數據以及效果數據（其按照效果實施例1的方法測定）。 表2 實施例列表
Figure 107122072-A0304-0004
表2中的純度分析條件具體如下：
條件A：洗脫液A/B =95/5-35/65 流動相：A：水（0.01%TFA），B：ACN（0.01%TFA） 流動相比例：5%B within 0-3 min，線性梯度洗脫 5-65%B within 20 min 流速：1.2 ml/min 色譜柱：Eclipse XDB-C18，4.6*150 mm，5 um 箱溫：40°C
條件B：洗脫液A/B =95/5-35/65 流動相：A：水（0.01%TFA），B：ACN（0.01%TFA） 流動相比例：5%B within 0-3 min，線性梯度洗脫 5-65%B within 20 min 流速：1.0 ml/min 色譜柱：AGLIENT ZORBAX Eclipse XDB，C18，4.6*150 mm，5 um 溫度：40°C
條件C：洗脫液A/B =95/5-35/65 流動相：A：水（0.01%TFA），B：ACN（0.01%TFA） 流動相比例：5%B within 0-3 min，線性梯度洗脫 5-65%B with 20 min 流速：1.0 ml/min 色譜柱：SunFire C18，4.6*150 mm，3.5 um 溫度：40°C
條件D：洗脫液A/B =95/5-35/65 流動相：A：水（0.05% TFA），B：ACN（0.05% TFA） 流動相比例：5%B within 0-3 min，線性梯度洗脫 5-65%B within 20 min 流速：1.2 ml/min 色譜柱：Eclipse XDB-C18，4.6*150 mm，5 um
條件E：洗脫液A/B =85/15-25/75 流動相：A： 水（0.01%TFA），B：ACN（0.01%TFA） 流動相比例：15%B within 0-3 min，線性梯度洗脫 15-75%B with 20min 流速：1.0 ml/min 色譜柱：SunFire C18，4.6*150 mm，3.5 um 溫度：40°C
條件F： 洗脫液A/B =95/5-35/65 流動相：A：水（0.05% TFA），B：ACN（0.05% TFA） 流動相比例：5%B within 0-3 min，線性梯度洗脫 5-65%B within 20 min 流速：1.2 ml/min 色譜柱：SunFire C18，4.6*150 mm，3.5 um
條件G：洗脫液A/B =80/20-20/80 流動相：A：水（0.01%TFA），B：ACN（0.01%TFA） 流動相比例：20%B within 0-3 min，線性梯度洗脫 20-80%B with 20min 流速：1.0 ml/min 色譜柱：SunFire C18，4.6*150 mm，3.5 um 溫度：40°C
條件H：洗脫液A/B =50/50-0/100 流動相：A：水（0.05% TFA），B：ACN（0.05% TFA） 流動相比例：50%B within 0-3 min，線性梯度洗脫 50-100% B within 20 min 流速：1.0mL/min 色譜柱：XBridge Peptide BEH C18，4.6*150 mm，3.5 um 柱溫：40°C
條件I：洗脫液A/B = 80/20-5/95 流動相：A：水（0.01% TFA），B：ACN（0.01% TFA） 流動相比例：20%B within 0-2 min，線性梯度洗脫 20-95% B within 25 min 流速：1.0 mL/min 色譜柱：SunFire C18，4.6*150 mm，3.5 um 柱溫：40°C
條件J：洗脫液A/B = 95/5-35-65 流動相：水（0.05% TFA），B：ACN（0.05% TFA） 流動相比例：5%B within 0-3 min，線性梯度洗脫 5-65% B within 20 min 流速：1.0 mL/min 色譜柱：XBridge Peptide BEH C18，4.6*150 mm，3.5 um 柱溫：40°C
條件K：洗脫液A/B =50/50-0/100 流動相：A：水（0.01% TFA），B：ACN（0.01% TFA） 流動相比例：50%B within 0-3 min，線性梯度洗脫 50-100% B within 20 min 流速：1.0 ml/min 色譜柱：SunFire C18，4.6*150 mm，3.5 um 柱溫：40°C
條件L：洗脫液A/B =80/20-5/95 流動相：A：水（0.05% TFA），B：ACN（0.05% TFA） 流動相比例：20%B within 0-2 min，線性梯度洗脫 20-95% B within 25min 流速：1.0 ml/min 色譜柱：XBridge Peptide BEH，4.6*150 mm，3.5 um 柱溫：40°C
條件M：洗脫液A/B =80/20-20/80 流動相：A：水（0.05% TFA），B：ACN（0.05% TFA） 流動相比例：20%B within 0-1 min，線性梯度洗脫 20-80% B within 20min 流速：1.0 mL/min 色譜柱：XBridge Peptide BEH C18，4.6*150 mm，3.5 um 柱溫：40°C
條件N：洗脫液A/B =70/30-0/100 流動相：A：水（0.05% TFA），B：ACN（0.05% TFA） 流動相比例：30%B within 0-3 min，線性梯度洗脫 30-100%B within 20 min 流速：1.0 mL/min 柱溫：40°C 色譜柱：XBridge Peptide BEH C18，4.6*150 mm，3.5 um
效果實施例1：藥理學實驗數據：
上述的多肽序列均以萬有製藥株式會社在P2010-229093A專利中公佈的多肽序列：(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser作為陽性對照。
Figure 02_image060
測試化合物對TangoTM CMKLR1-bla U2OS細胞（Invitrogen Cat. nos. K1551）的活化作用
上述實驗中各化合物對TangoTM CMKLR1-bla U2OS細胞的活化作用進行測定，具體操作如下：
第 1 天：細胞種板
1.顯微鏡下（CKX41, OLYMPUS，物鏡×4倍，目鏡×10倍）觀察，確定細胞狀態良好；
2.去除培養基，用DPBS把細胞洗兩遍, 加入3ml的0.05%胰酶，置於37o C、5%CO2 培養箱（Thermo Fisher, Waltham, Massachusetts, USA）3-5min，待細胞變圓後，加入3-5ml培養基（培養基配方：DMEM90%，Dialyzed FBS10%，NEAA0.1mM，HEPES（pH7.3）25mM，Penicillin100U/ml，Streptomycin100μg/ml）終止消化；
3.將消化下來的細胞轉移到15 mL離心管（430790，Corning）中，1000 rpm離心5 min（5810R，eppendorf，hamburg，Germany），棄上清；
4.加入7ml培養基（DMEM+10% FBS），吹打成單細胞懸液，細胞計數儀計數，用培養基將細胞懸液調整到所需細胞密度250000個/ml；
5.接種至384孔細胞板中（Corning 3712），每孔40μL使細胞數為10000個/孔，空白對照加入32μl培養基； 5.37℃、5%CO2 培養過夜。
第 2 天：加藥和檢測
1. 200×化合物板配製
1.1將待測化合物用DMSO配成10 mM的工作液。
1.2在Echo-384孔板中A至P行的第2列加入45μL 10 mM待測化合物。用Precision進行化合物的3倍稀釋（3-11列加入30μL DMSO，從第2列中吸取15μl藥物溶液至第3列，吹打混合均勻；再從第3列中吸取15μl溶液至第4列，吹打混合均勻，依次繼續將藥物進行3倍比稀釋，共10個濃度。）Echo-384孔板的第1和第12列補充30μl DMSO，下表3為200×化合物板第2至11列每孔藥物的濃度。 表3 200×化合物板第2至11列每孔藥物的濃度
Figure 107122072-A0304-0005
2.中間板配製
取V型底384孔板，用Echo轉200×化合物板中的稀釋好的化合物（或DMSO）500nL即0.5μl到對應位置的V型底384孔板中，每孔加入20μl培養基，離心，震盪混勻。下表4為中間板（即5×化合物板）第2至11列每孔藥物的濃度。 表4 5×化合物板第2至11列每孔藥物的濃度
Figure 107122072-A0304-0006
3.加藥
3.1從培養箱中取出細胞板，顯微鏡下觀察。取中間板中稀釋好的化合物或DMSO加入細胞板中，每孔10μl到對應位置的細胞板中, 每孔已經預製40μl培養基。
3.2 將細胞置於37℃、5%CO2中繼續培養4h。 表5 1×化合物板第2至11列每孔藥物的濃度
Figure 107122072-A0304-0007
4.活化效用檢測
4.1 用1mM CCF4-AM，solution B，Solution C，Solution D配置適量的6×的檢測液。LiveBLAzerTM-FRET B/G Loading kit（K1095，Thermo Fisher, Waltham, Massachusetts, USA）試劑盒中含有CCF-4AM以及solutionB、solutionC，solutionD同樣購自invitrogen（K1157，Thermo Fisher, Waltham, Massachusetts, USA）。
4.2 將細胞在顯微鏡下觀察，細胞板平衡至室溫。
4.3吸取6μl的CCF-4AM溶解的solution A，60μl的solution B，904μl solution C，30μl的solution D於EP管中，吹打震盪，混合均勻得6×檢測液。將配製好的6×檢測液加入384孔板中，用排槍吸取每孔10μL。
4.4將細胞板1000rpm離心後，置於搖床上450rpm震盪1min，然後常溫靜置1.5h。
4.5 Enspire微孔板檢測儀檢測各孔螢光信號，（λex= 409 nm，λem= 460/530 nm）讀取信號值。
5.使用XLfit（5.4.0.8，ID Business Solutions Limited）進行數據處理。 數值處理：活化率=（Signal-Min）/（Max-Min）*100%。 Max：加入高濃度陽性藥後human Chemokine like receptor 1被活化的本底值。 Min：細胞不受化合物影響時的本底值。 Signal：化合物相應濃度下的信號值。
以化合物濃度和相應的活化率做四參數曲線擬合，得到相應化合物的EC50。
數據用XLfit軟件中方程進行擬合。 表6 化合物藥理實驗生物活性結果
Figure 107122072-A0304-0008
表6所列的部分化合物EC50優於YW-3，顯示出較強的活性，表明本發明的化合物在體外生化實驗水平可以有效結合Chemerin受體，因此本發明的化合物可以成為炎症的有效治療藥物。
效果實施例2：部分化合物的血漿穩定性實驗數據：
1. 50 mM磷酸鹽緩衝液（50 mM 磷酸鈉鹽和70 mM NaCl）的配製： 將稱取的5.750 g Na2 HPO4 、1.141 g NaH2 PO4 和4.095 g NaCl（Shanghai Titan）溶於1000 mL超純水，並調節pH至7.4。配置好的磷酸緩衝液放在冰箱4°C儲存，有效期為一周。
2. 化合物儲備液的配製： 1) 5 mg/mL受試化合物：稱取5 mg的化合物溶於1 mL的DMSO。 2) 20 mM對照品：2.728 mg的奴弗卡因溶於0.5 mL的DMSO。3.878 mg的苯氟雷司溶於0.5 mL的DMSO （Amresco）。
3. 準備實驗用血漿： 將凍存的血漿（人：上海睿智化學，大鼠、小鼠：上海西普爾－必凱，犬、猴：蘇州西山中科）從-80°C冰箱中取出，立即置於37 °C的水浴鍋中，輕微振盪使其融化，然後將解凍後的血漿倒入離心管中，3000 rpm 離心8 min，取上清用於實驗。用pH計（METTLER TOLEDO）檢測血漿的pH值，只有pH值在7.4~8之間的血漿才被用於實驗。將血漿放在冰浴上備用。
4. 給藥溶液的配製： 1) 125 µg/mL受試化合物溶液：將5 µl 的5 mg/mL的受試化合物（見步驟2）加入到195 µl DMSO中；500 µM對照品溶液：將20 mM的對照品儲備液（見步驟2）加入到195 µl DMSO中。 2) 0.5% BSA磷酸鹽緩衝溶液：將0.05 g的BSA加入到10 mL磷酸鹽緩衝液中 （見步驟1）。 3) 5 µg/mL受試化合物給藥溶液：將40 µl的125 µg/mL受試化合物溶液加入到960 µl 0.5% BSA磷酸鹽緩衝溶液中，振盪混勻，並將給藥溶液放於37 °C水浴中預熱5分鐘。 20 µM對照品給藥溶液：將40 µl 的500 µM 對照品給藥溶液加入到960 µl 0.5% BSA磷酸鹽緩衝溶液中，振盪混勻，並將給藥溶液放於37 °C水浴中預熱5分鐘。
5. 將10 µl 的5 µg/mL受試化合物和20 µM對照品給藥溶液分別加入到96孔板上設置為不同時間點（0分鐘、1小時、2小時和4小時）的孔中，複樣數為3。
6. 將500 µl 含5% FA的ACN（IS）加入到設置為0分鐘點的孔中，然後加入90 µl血漿，混勻後貼上封口膜放於4°C（複樣數為3） 。
7. 將90 µl血漿分別加到設置時間點為1小時、2小時和4小時的孔中，複樣數為3，並開始計時。（反應終濃度受試化合物為500ng/mL；對照品為2 µM）
8. 然後在計時器顯示1小時、2小時和4小時時，分別加入500 µl含5% FA的ACN（IS）溶液到相應時間點的孔中終止反應，混勻後貼上封口膜放於4°C。
9. 將96孔板上不同時間點的所有樣品（0分鐘、1小時、2小時和4小時）放在振盪器（IKA, MTS 2/4）上600 rpm/min震盪10 分鐘，然後在離心機（Thermo Multifuge × 3R）上採用5594 g將樣品離心15分鐘。
10. 從離心後的樣品中取出150 μL上清液送至LC-MS/MS進行分析（常規的多肽LC-MS/MS分析方法）。 表7 化合物的血漿穩定性實驗數據
Figure 107122072-A0304-0009
 註1：表7中的Very long是指血漿穩定性測試（4小時）沒有發現明顯的多肽血漿濃度的降解。

Claims (15)

  1. 一種肽類化合物I、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中所述的化合物I為下列任一化合物：(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-HoLeu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-(NMe-Phe)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2NaI-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Thz-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Ti1e)-Ser； 3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2；(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NHoSer)；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Oic)-Ser；Palm-PEG8-Gly-Gly-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；Tetradecanoyl-PEG8-βAla-βAla-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；Dodecanoyl-PEG8-βAla-βAla-(NMe-D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；(D-Tyr)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NPr-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser； 3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NEt-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；3-Phenylpropanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NPr-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-(D-Tic)-Ser-NH2；DiMe-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；Hexanoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(2-Cyclohexylacetyl)-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；4-(Trifluoromethyl)benzoyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Hyp-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-1Nal-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-2Nal-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe(4-Me)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe(4-Cl)-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Phe(4-Me)-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Phe(4-Cl)-Ser；3-phenylpropyl-(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser； (D-NMe-Tyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；Palm-PEG8-βAla-βAla-(D-NMe-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-NMeTyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；[D-Tyr(3F)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；[D-Tyr(3F)]-Phe-(NMe-Leu)-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-TicSer；Palm-PEG-Gly-Gly-(D-Tyr)-Phe-NMeLeu-Pro(4Ph)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-(NMe-Leu)-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-NMeSer；(D-NMeTyr)-Phe-NMeLeu-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)或[D-Tyr(3F)]-Phe-NMeLeu-Pro(diF)-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)。
  2. 一種如請求項1所述的肽類化合物I、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防與ChemR23相關的疾病。
  3. 如請求項2所述的應用，其中所述的「與ChemR23相關的疾病」為免疫疾病、炎症性疾病、代謝性疾病、心血管系統疾病、骨病、腫瘤、生殖系統疾病、精神疾病、病毒性感染、哮喘或肝臟疾病。
  4. 一種如請求項1所述的肽類化合物I、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體在製備ChemR23活化劑中的應用。
  5. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1所述的化合物I、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，以及藥用輔料。
  6. 一種如式II所示的肽類化合物、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體；所述的化合物II為下列任一化合物：(D-NMe-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-(NMe-Ser)；(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro(4-phenyl)-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-Leu-Thz-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-1Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-2Nal-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Bpa-(D-Ala)-Tic-Ser；(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-TP6C-Ser；(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser-NH2；(D-Tyr)-Phe-Nva-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser或(D-Tyr)-Phe-Nle-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser。
  7. 一種如請求項6所述的肽類化合物II、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防與ChemR23相關的疾病。
  8. 如請求項7所述的應用，其中所述的「與ChemR23相關的疾病」為免疫疾病、炎症性疾病、代謝性疾病、心血管系統疾病、骨病、腫瘤、生殖系統疾病、精神疾病、病毒性感染、哮喘或肝臟疾病。
  9. 一種如請求項6所述的肽類化合物II、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體在製備ChemR23活化劑中的應用。
  10. 一種醫藥組合物，其包含如請求項6所述的化合物II、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，以及藥用輔料。
  11. 一種肽類化合物III、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，其中所述的化合物III為下列任一化合物：3-Phenylpropyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；(3,5-Dihydroxybenzoyl)-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；2,3-Dihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；2,3,4-Trihydroxybenzoyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser；3,5-Dihydroxyphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-Ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser或3,4-Dihydroxyphenylacetyl-(D-Tyr)-Phe-Leu-Pro-(D-ser)-Gln-Phe-(D-Ala)-Tic-Ser。
  12. 一種如請求項11所述的肽類化合物III、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療和/或預防與ChemR23相關的疾病。
  13. 如請求項12所述的應用，其中所述的「與ChemR23相關的疾病」為免疫疾病、炎症性疾病、代謝性疾病、心血管系統疾病、骨病、腫瘤、生殖系統疾病、精神疾病、病毒性感染、哮喘或肝臟疾病。
  14. 一種如請求項11所述的肽類化合物III、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體在製備ChemR23活化劑中的應用。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項11所述的化合物III、其藥學上可接受的鹽或其互變異構體，以及藥用輔料。
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