ES2266616T3 - Analogos de somatostatina que se unen a todos los receptores de somatostatina y su uso. - Google Patents
Analogos de somatostatina que se unen a todos los receptores de somatostatina y su uso. Download PDFInfo
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Abstract
Análogos de somatostatina de fórmula general: (Ver fórmula) en la que: Z puede estar ausente o presente y, cuando está presente, se selecciona del grupo constituido por agentes de quelación basados en DOTA y DTPA, agentes de quelación basados en NOTA, compuestos de carbonilo, hidrazino nicotinamida (hynic), N4-agentes de quelación, desferrioxiamina, NxSy-agentes de quelación, todos acomplejados opcionalmente p marcados con un radioisótopo, tirosina (Tyr) para halogenación, un colorante fluorescente o biotina; L puede estar o no presente y es una molécula de enlazador; X1 es un diaminoácido simétrico o asimétrico, que contiene 3 o 4 átomos de C consecutivos con un enlazador al agente de quelación, por ejemplo, ácido D/L-diaminobutírico (D/L-Dab) para un carácter más básico o D/L-Glu para acoplamiento a grupos amino primarios y secundarios; X2 es un aminoácido natural o no natural cargado positivamente o mímico de arginina o citrullina, o un aminoácido neutro como Asn; X3 es fenilalanina (Phe), Ala-[3-(2-tienilo)] o alfa-, beta-naftilalanina; X4 es un aminoácido aromático, opcionalmente halogenado, en particular con Cl, Br, I o 18F; X5 es treonina (Thr) o serina (Ser); y X6 es fenilalanina (Phe), Ala-[3-(2-tienilo)] o alfa-, beta-naftilalanina.
Description
Análogos de somatostatina que se unen a todos
los receptores de somatostatina y su uso.
La presente invención se refiere a análogos de
somatostatina y a su uso en diagnosis y terapia. La invención se
refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden los
nuevos análogos.
La somatostatina (factor inhibidor de la
liberación de somatotrofo) se descubrió inicialmente como una
neurohormona hipotalámica que inhibe la secreción de la hormona del
crecimiento. Es un péptido distribuido ampliamente en los sistemas
nerviosos central y periférico y también está presente en tejidos
periféricos que incluyen el páncreas endocrino, intestino, tiroides,
suprarrenales y riñones. Además, la somatostatina se produce por
células inflamatorias e inmunes, así como muchas células
cancerosas.
En mamíferos, se encuentran dos formas de
péptidos bioactivos, somatostatina 14 y somatostatina 28. Se
producen por elaboración proteolítica específica para el tejido de
un precursor común. Los péptidos somatostatinas naturales tienen una
vida media corta, que es por lo que se han sintetizado muchos
análogos de somatostatina. Entre ellos, se han investigado
intensamente octreótido, lanreótido y vapreótido, y están en uso
clínico para el tratamiento médico de acromegalia y tumores
neuroendocrinos. Estos octapéptidos conservan los residuos de
aminoácidos (o sustitutos) dentro de una cadena principal de péptido
cíclico que están implicados en el efecto biológico del péptido
(Phe^{7} o Tyr^{7}, D-Trp^{8}, Lys^{9} y
Thr^{10} o Val^{10}) y muestran una estabilidad marcadamente
aumentada.
Los efectos biológicos de la somatostatina son
mediados por receptores de la membrana del plasma específicos que se
han identificado en tejidos normales y neoplásticos uniendo estudios
y técnicas de autorradiografía del receptor. Se han clonado cinco
genes de receptores de somatostatina a partir de genotecas humanas y
de mamíferos y se han designado receptores sst1 a sst5. Los subtipos
sst pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G con
siete dominios que se extienden transmembrana y presentan un alto
grado de identidad de secuencia (39-57%). Las
diferencias de secuencia residen en los dominios extracelular e
intracelular y son responsables probablemente de su especificidad de
señalización.
Todos los receptores de somatostatina se unen a
somatostatina 14 y somatostatina 28 con una alta afinidad (intervalo
nM), aunque con una afinidad ligeramente más alta para somatostatina
14. Sin embargo, los receptores muestran mayores diferencias en sus
afinidades para análogos de péptidos. Los análogos que se conocen
hasta ahora presentan una baja afinidad para sst1 y sst4, mientras
que se unen al receptor sst2 y sst5 con una alta afinidad,
comparable a la de somatostatina 14, y se unen al receptor sst3 con
afinidad moderada.
Además de su efecto en la secreción y motilidad
intestinal, la somatostatina inhibe la proliferación de células
normales y tumorales. La acción antiproliferativa de somatostatina
puede señalarse mediante los cinco receptores sst que inician la
detención o apoptosis del crecimiento de células dependiente de
proteína G sensible a toxina de la pertussis, según los subtipos de
receptor y las células objetivo.
Cuando se expresan en células CHO, los
receptores sst1, sst2A, sst4 y sst5 activados por ligandos inhiben
la señal mitogénica del suero o factores de crecimiento como
resultado de hipofosforilación del producto génico de retinoblastoma
(Rb) y detención del ciclo de células G_{1}.
Sin embargo, están implicadas distintas
trayectorias de transducción de señal en la detención del ciclo de
células G_{1} inducida por somatostatina dependiendo del subtipo
de receptor. El receptor sst1 media en la detención del ciclo de
células a través de la estimulación de la tirosina fosfatasa
SHP-2, la activación de la trayectoria de Ras/MAP
quinasa ERK y la inducción del inhibidor de quinasa dependiente de
ciclina p21^{Waf1/Clp1}, mientras que el receptor sst5 actúa
mediante un mecanismo que implica una cascada de desfosforilación
que conduce a inhibición de guanilato ciclasa, proteína quinasa G
dependiente de cGMP y MAP quinasa ERK 1/2.
El efecto antiproliferativo mediado por el
receptor sst2 resulta de la activación de la tirosina fosfatasa
SHP-1 y la desfosforilación de receptores de factor
del crecimento activados, conduciendo así a la regulación negativa
de señalización mitogénica inducida por factor del crecimiento.
Además, la SHP-1 activada por
somatostatina induce una detención del ciclo de células G_{1},
sobrerregula al inhibidor de quinasa p^{27Klp1} dependiente de
ciclina, conduciendo a la acumulación de Rb hipofosforilado.
El efecto antiproliferativo de la somatostatina
puede resultar también de apoptosis. La apoptosis es inducida por
sst3 como resultado de la inducción de p53 y Bax. En células
cancerosas pancreáticas humanas que expresan p53 mutado y exentas de
receptor sst2 endógeno, la corrección del déficit por expresión de
receptor sst2 induce un aumento en la muerte de células, indicando
que la somatostatina puede inducir apoptosis por mecanismos
dependientes de p53 e independientes de p53.
Los efectos antiproliferativos de la
somatostatina resultan de sus acciones por la trayectoria endocrina,
pero existe evidencia de que la somatostatina puede actuar también
mediante una trayectoria autocrina/paracrina. Se ha encontrado
somatostatina inmunorreactiva en tipos de células normales y
tumorales positivas en receptor de somatostatina tales como
endocrinas, células linfoides, macrófagos, células de cáncer de
pecho, célula tumoral colónica y, adicionalmente, se detecta mARN de
somatostatina en una amplia variedad de tumores neuroendocrinos de
los que se sabe que expresan receptores de somatostatina. La
corrección del déficit de receptor sst2 en células cancerosas
pancreáticas humanas por expresión de receptor sst2 induce un lazo
autocrino negativo en ausencia de ligando exógeno, que es debido a
expresión inducida por receptor sst2 y secreción de ligando de sst2
endógeno (somatostatina 14 y somatostatina 28). Esto produce
inhibición de la proliferación de células cancerosas y reversión de
tumogenicidad de células in vitro e in vivo tras
xenoinjertos en ratones desprovistos de sistema inmune.
El efecto de la somatostatina en el crecimiento
de tumores puede ser el resultado de efectos indirectos del péptido
resultantes de la inhibición de secreción de hormonas promotoras del
crecimiento y factores del crecimiento que regulan específicamente
el crecimiento de tumores. Por ejemplo, la secreción de
factor-1 de crecimiento de tipo insulina
(IGF-1), que se produce por hepatocitos a través de
mecanismos dependientes e independientes de GH es controlada
negativamente por octreótido como resultado de un efecto en la
secreción de GH, y se ha demostrado que los receptores sst2 y sst5
están implicados en este efecto. Además, la somatostatina puede
disminuir la expresión génica de IGF. La somatostatina inhibe
también angiogénesis. Se ha informado de la sobreexpresión de
receptores de somatostatina vasculares peritumorales con alta
afinidad para somatostatina y octreótido en carcinomas colorrectales
peritumorales humanos, carcinoma de pulmón de células pequeñas,
cáncer de pecho, carcinoma de células renales y linfoma maligno.
Esta expresión parece ser independiente de la expresión del
receptor en el tumor. Puede reflejar la presencia de receptores sst
en las células musculares lisas venosas así como células
endoteliales y puede permitir una vasoconstricción produciendo
hipoxia local del tumor o inhibición del crecimiento de células
endoteliales y migración de monocitos. Podrían estar implicados en
estos efectos receptores sst2, sst3 o sst5.
Aunque el papel biológico y la distribución
celular de cada subtipo de receptor no se comprenden todavía
completamente, está claro que el desarrollo de análogos que se unan
a todos los subtipos de receptores de somatostatina, denominados
pansomatostatina, tiene alto potencial.
Es por lo tanto el objeto de la presente
invención proporcionar tales nuevos análogos de somatostatina que se
unen a los cinco receptores de somatostatina y que tengan una vida
media más alta (alta estabilidad metabólica) que la propia
somatostatina.
Esto se consigue según la invención por análogos
de somatostatina de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
Z puede estar ausente o presente y, cuando está
presente, se selecciona del grupo constituido por agentes de
quelación basados en DOTA y DTPA, agentes de quelación basados en
NOTA, compuestos de carbonilo, 2-hidrazino
nicotinamida (hynic), N_{4}-agentes de quelación,
desferrioxiamina, N_{x}S_{y}-agentes de
quelación, todos acomplejados opcionalmente con un radioisótopo,
tirosina (Tyr) para halogenación, un colorante fluorescente o
biotina;
L puede estar o no presente y es una molécula de
enlazador;
X1 es un diaminoácido simétrico o asimétrico,
que contiene 3 o 4 átomos de C consecutivos con un enlazador al
agente de quelación, por ejemplo, ácido
D/L-diaminobutírico (D/L-Dab) para
un carácter más básico o D/L-Glu para acoplamiento a
grupos amino primarios y secundarios;
X2 es un aminoácido natural o no natural cargado
positivamente o mímico de arginina o rullina, o un aminoácido neutro
como Asn;
X3 es fenilalanina (Phe),
Ala-[3-(2-tienilo)] o \alpha-,
\beta-naftilalanina;
X4 es un aminoácido aromático, opcionalmente
halogenado, en particular con Cl, Br, I o ^{18}F;
X5 es treonina (Thr) o serina (Ser); y
X6 es fenilalanina (Phe),
Ala-[3-(2-tienilo)] o \alpha-,
\beta-naftilalanina.
X1 es preferiblemente ácido diaminopropiónico o
ácido diaminobutírico.
\newpage
Preferiblemente X2 se selecciona del grupo
constituido por lisina (Lys), homolisina,
ornitina
y
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando X2 es un mímico de arginina, es
preferiblemente un grupo seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
y derivados de amonio cuaternario
(NR_{3}^{+}).
X4 se selecciona preferiblemente del grupo
constituido por tirosina (Tyr), tirosina halogenada, en particular
tirosina yodada (I-Tyr), dimetiltirosina
(diMe-Tyr),
\alpha,\beta-naftilalanina, fenilalanina
halogenada, en particular fenilalanina yodada
(I-Phe). Cuando X4 está halogenado, es
preferiblemente con Cl, Br o I.
Cuando está presente un enlazador L, puede
seleccionarse del grupo constituido por tirosina, lisina, ácido
diaminobutírico, ácido diaminopropiónico, polietilenglicol, ácidos
grasos y sus derivados, \beta-alanina, ácido
5-aminovalérico, sarcosina y ácido glucerónico.
Alternativamente, la función de enlazador puede asumirse por X1. Un
ejemplo de un enlazador simétrico es
diaminoácidos, como ácido
diaminobutírico o ácido 4,8-diaminooctanoico y
moléculas simétricas, como
N,N-bis(N'-3-aminopropil)glicina.
En caso de que Z esté acomplejado con un
radioisótopo, el isótopo puede seleccionarse del grupo constituido
por ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{103m}Rh, ^{195m}Pt, ^{114m}In,
^{186}Re, ^{188}Re, ^{77}As, ^{90}Y, ^{66}Ga, ^{67}Cu,
^{169}Er, ^{117m}Sn, ^{121}Sn, ^{127}Te, ^{142}Pr,
^{143}Pr, ^{198}Au, ^{199}Au, ^{149}Tb, ^{161}Tb,
^{109}Pd, ^{165}Dy, ^{149}Pm, ^{151}Pm, ^{153}Sm,
^{157}Gd, ^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{172}Tm, ^{169}Yb,
^{175}Yb, ^{177}Lu, ^{105}Rh, ^{111}Ag, ^{213}Bi,
^{123}I, ^{124}I, ^{125}I, ^{131}I y ^{211}At.
Son realizaciones preferidas de la invención
análogos de somatostatina de fórmula I en las que X2 es arginina, o
en las que X3 es fenilalanina, o en las que X4 es fenilalanina, o en
las que X4 es tirosina, o en las que X5 es treonina, o en las que X6
es fenilalanina o en las que X1 es ácido diaminobutírico.
La invención se refiere además a análogos en los
que se combinan uno o más de los sustituyentes anteriores. En tales
análogos, los grupos que no tienen uno de los sustituyentes
anteriores son como se ha definido para la fórmula general I
anterior.
Cuando se combinan todos los sustituyentes
anteriores, resulta un análogo que tiene la fórmula general:
en la que Z puede o no estar
presente y es como se ha definido antes. En realizaciones preferidas
de la invención, Z es DOTA, DOTAGA o
tirosina.
Cuando X1 es D/L-Glu, L son
moléculas que terminan en amina como D/L Lys, y Z son agentes de
quelación como
p-NH_{2}-Bz-DOTA
(ácido
2-p-aminobencil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético),
DOTA-p-NH_{2}-anilida
(ácido
1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético
mono(p-aminoanilida) y
MeO-NH_{2}-Ph-DOTA
(ácido
5-amino-2-metoxifenil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético).
Z puede estar acomplejado con un radioisótopo, o
acoplado a un colorante fluorescente o biotina. Para su uso en
diagnosis, el análogo puede estar marcado con un isótopo de metal
radioactivo seleccionado del grupo constituido por ^{99m}Tc,
^{203}Pb, ^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{72}As, ^{111}In,
^{113m}In, ^{123}I, ^{177}Lu, ^{97}Ru, ^{62}Cu, ^{64}Cu,
^{52}Fe, ^{52m}Mn, ^{51}Cr, ^{124}I y ^{18}F.
Los colorantes fluorescentes adecuados son
colorantes cianina. Tales colorantes pueden usarse cuando se aplican
los análogos en diagnosis in vitro e in vivo. La
biotina es útil como marca en histología.
Los análogos de somatostatina de la invención
pueden usarse como medicamento en el tratamiento de enfermedades que
se caracterizan por una sobreexpresión de uno o más receptores de
somatostatina, el tratamiento puede dirigirse en particular a
tumores que llevan uno o más receptores de somatostatina. Son
ejemplos de tales tumores tumores neuroendocrinos, astrocitoma,
cáncer de pulmón, linfoma, carcinoma de mama, tumores pancreáticos,
cáncer de tiroides, cáncer de colon, SCLC, cáncer de células
renales.
Para terapia, los análogos de somatostatina de
la invención pueden marcarse con un radioisótopo seleccionado del
grupo constituido por ^{114m}In, ^{186}Re, ^{188}Re,
^{77}As, ^{90}Y, ^{66}Ga, ^{67}Cu, ^{169}Er, ^{117m}Sn,
^{121}Sn, ^{127}Te, ^{142}Pr, ^{143}Pr, ^{195m}Pt,
^{198}Au, ^{199}Au, ^{149}Tb, ^{161}Tb, ^{109}Pd,
^{165}Dy, ^{149}Pm, ^{151}Pm, ^{153}Sm, ^{157}Gd,
^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{172}Tm, ^{169}Yb, ^{175}Yb,
^{177}Lu, ^{105}Rh, ^{103m}Rh, ^{111}Ag, ^{124}I,
^{131}I y ^{211}At.
La invención se refiere también al uso de
análogos de somatostatina para la preparación de una composición
farmacéutica para tratamiento o diagnosis.
En caso de que la composición farmacéutica sea
una composición de diagnóstico, el(los) análogo(s) de
somatostatina se marca(n) con un isótopo de metal radioactivo
seleccionado del grupo constituido por ^{99m}Tc, ^{203}Pb,
^{67}Ga, ^{68}Ga, ^{72}As, ^{111}In, ^{113m}In, ^{123}I,
^{177}Lu, ^{97}Ru, ^{62}Cu, ^{64}Cu, ^{52}Fe ^{52m}Mn y
^{51}Cr. Cuando la composición farmacéutica es una composición
terapéutica, el(los) análogo(s) de somatostatina se
marca(n) con un isótopo de metal radioactivo seleccionado del
grupo constituido por ^{114m}In, ^{186}Re, ^{188}Re,
^{77}As, ^{90}Y, ^{66}Ga, ^{67}Cu, ^{169}Er, ^{117m}Sn,
^{121}Sn, ^{127}Te, ^{142}Pr, ^{143}Pr, ^{198}Au,
^{199}Au, ^{149}Tb, ^{161}Tb, ^{109}Pd, ^{165}Dy,
^{149}Pm, ^{151}Pm, ^{153}Sm, ^{157}Gd, ^{159}Gd,
^{166}Ho, ^{172}Tm, ^{169}Yb, ^{175}Yb, ^{177}Lu,
^{105}Rh, ^{103m}Rh, ^{195m}Pt, ^{111}Ag, ^{124}I,
^{131}I y ^{211}At.
La invención se refiere además a una composición
farmacéutica que comprende un excipiente adecuado y uno o más de los
análogos de somatostatina.
La presente invención se aclarará adicionalmente
en los siguientes Ejemplos que se dan sólo con fines de ilustración
y no pretenden en modo alguno limitar la invención.
La síntesis a los compuestos intermedios
péptidos lineales se realiza con métodos en fase sólida bien
establecidos con Fmoc como grupo protector de amino transitorio, y
grupos de protección de cadenas secundarias lábiles de TFA como Pbf
para Arg, BOC para Trp y Lys, tBU para Thr. Para tener una
descripción del método, véase "Fluorenylmethoxycarbonylpolyamide
solid phase synthesis-A practical approach", por
E. Atherton y R.C. Sheppard, Information Press Ltd., Oxford,
Inglaterra (1989). La síntesis de péptidos en fase sólida se realiza
en un sintetizador de péptidos semiautomático.
Se usa el ácido diaminobutírico con Fmoc como
grupo de protección de \gamma-amino Z como grupo
protector de \alpha-amino. Se hacen reacciones de
acoplamiento con ésteres de hidroxi-benzotriazol
preparados in situ con DIC, pero puede usarse cualquier otro
reactivo de acoplamiento, por ejemplo, los bien introducidos
derivados de isourea (HATU, etc.). El primer aminoácido
(Fmoc-Phe-OH) se esterifica a un
enlazador lábil de superácido (trialcoxi-benzhidrilo
o cloro-tritilo) en la resina. Después de la
síntesis, los péptidos se dividen suavemente de manera rutinaria de
la resina, usando ácido acético del 20% en diclorometano. La
coevaporación con tolueno se realiza dos veces dejando grupos
protectores de cadenas secundarias intactos y permitiendo por tanto
la ciclación subsiguientemente mediante formación de carboxamida,
usando 10 equivalentes de
diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol en DMF con alta
dilución.
El producto crudo se extrajo tres veces entre
acetato de etilo y solución oxálica acuosa al 5% y se concentró a
sequedad la capa orgánica. El grupo protector de Z se separa después
selectivamente por hidrogenólisis catalítica, usando Pd/C como
catalizador en metanol, sin afectar significativamente al sistema
indol. Los productos se filtraron y purificaron con un cartucho
C_{18} de SepPak (Macherey-Nagel, Düren, Alemania)
usando como eluyentes agua y metanol. El grupo de aminoácido libre
resultante sirve como punto de incorporación para un derivado de
agente de quelación funcionalizado carboxílico, que puede incluir un
espaciador apropiado. Después del acoplamiento a un proagente de
quelación, el conjugado péptido se desprotege con una solución de
ácido trifluoroacético/fenol/tioanisol/agua 85:5:5:5 durante
2-5 horas. El producto final se precipitó en
isopropiléter/éter de petróleo 1:1 y se purificó por cromatografía
de fase inversa C18 (Metrohm LC CaDi 22-14, columna:
Macherey-Nagel, Düren, Alemania) con una pureza
>98%.
Está disponible comercialmente ácido
\alpha-benciloxicarbonil-D-diaminobutírico
(Z-Dab-OH) (Bachem, Bubendorf,
Suiza). El material de partida se disuelve en acetona/agua 1:1, se
añade carbonato sódico hasta un pH final de 9-10 y
se trata con
9-fluorenilmetiloxicarbonil-N-hidroxisuccinimida
(Fmoc-OSu). La mezcla de reacción se agita durante
18 horas a temperatura ambiente (t.a.), se enfría a 5ºC, se añade
acetato de etilo y se acidifica después con HCl 6 N. La fase
orgánica se lava cuatro veces con agua, se seca sobre sulfato sódico
y se concentra. El producto se recristalizó en acetato de etilo/éter
de petróleo.
Tres equivalentes de proagente de quelación (por
ejemplo DOTAGA(tBu)_{4}
(1-(1-carboxi-3-carboterbutoxipropil)-4,7,10-(carboterbutoximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano),
DOTA(tBu)_{3}
(1,4,7-tris(carboterbutoximetil)-10-carboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclododecano),
DTPA(tBu)_{4}
(1,1,7,7-tetraquis(carboterbutoximetil)-4-carboxi-1,4,7-triazapentano)
se incubaron con 3 equivalentes de HATU
(O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexafluorofosfato
en DMF (dimetilformamida) durante 30 min. Los diaminoácidos
desprotegidos en Z (véase antes) se trataron con esta solución
durante 4 h a t.a.
Tras concentrar la mezcla, se disolvió en
acetato de etilo y se extrajo tres veces entre solución al 5% de
carbonato de hidrógeno y sodio y acetato de etilo. Se evaporó a
sequedad la capa orgánica y se desprotegió el producto crudo (véase
antes).
Un procedimiento de marcado típico con
^{111}In y ^{90}Y es como sigue. "PanSomatostatin" es uno
de los análogos de somatostatina de la invención.
Se prepara una solución tampón disolviendo 328
mg de acetato sódico y 370 mg de ácido gentísico en 10 ml de agua
suprapura y ajustando el pH en 5 con hidróxido sódico 1 M.
Se incubaron a 95ºC durante 40 min 10 \mug de
péptido (DOTA-PanSomatostatin), 100 \mul de tampón
y 120 \mul de cloruro de itrio 90 (2,9 GBq/ml de HCl 0,05 M), se
enfriaron a temperatura ambiente y se determinaron el rendimiento de
marcado y la pureza radioquímica por RP-HPLC usando
una columna Macherey Nagel Nucleosil-C_{18} y un
gradiente lineal del 5% de acetonitrilo/0,1% de ácido
trifluoroacético al 60% de acetonitrilo/0,1% de ácido
trifluoroacético en 30 min. El rendimiento de marcado es >
98%.
Se incubaron a 95ºC durante 40 min 10 \mug de
péptido (DOTA-PanSomatostatin), 100 \mul de tampón
y 100 \mul de cloruro de indio 111 (370 MBq/ml de HCl 0,05 M), se
enfriaron a temperatura ambiente y se determinaron el rendimiento de
marcado y la pureza radioquímica por RP-HPLC usando
una columna Macherey-Nagel
Nucleosil-C_{18} y un gradiente lineal del 5% de
acetonitrilo/0,1% de ácido trifluoroacético al 60% de
acetonitrilo/0,1% de ácido trifluoroacético en 30 min. El
rendimiento de marcado es > 98%. La estabilidad es > 87%
después de una semana en un exceso de 10.000 veces de DTPA y 76% en
suero recién preparado después de una semana, comprobado por HPLC.
Las proteínas del suero se precipitaron con metanol, se
centrifugaron y se inyectó la fase de metanol, usando el mismo
gradiente de antes.
\newpage
Se incubaron a 95ºC durante 40 min 10 \mug de
péptido (DOTAGA-PanSomatostatin), 100 \mul de
tampón y 20 \mul de cloruro de itrio 90 (1,8 GBq/ml de HCl 0,05
M), se enfriaron a temperatura ambiente y se determinaron el
rendimiento de marcado y la pureza radioquímica por
RP-HPLC usando una columna
Macherey-Nagel Nucleosil-C_{18} y
un gradiente lineal del 5% de acetonitrilo/0,1% de ácido
trifluoroacético al 60% de acetonitrilo/0,1% de ácido
trifluoroacético en 30 min. El rendimiento de marcado es > 98%.
La pureza radioquímica es > 97% después de 72 h. La estabilidad
es > 87% después de 72 h y > 74% después de una semana en un
exceso de 10.000 veces de DTPA. El calentamiento a 95ºC durante 45
min no perjudicó al radiopéptido.
Se proporcionó amablemente por los Drs. T.
Reisine y G. Singh (Universidad de Pennsylvania, Philadelphia, PA)
el cultivo de células CHO-K1 que expresan
establemente sst1 y sst5 humanos y células CCL39 que expresan
establemente sst2, sst3 y sst4 por el Dr. Hoyer (Novartis Pharma,
Basel, Suiza).
Se desarrollaron células CHO-K1
en medio F-12 de Ham y células CCL39 en mezcla de
medio de Eagle modificado por Dulbecco/Ham F-12
(1:1), suplementado con 10% de suero de bovino fetal, 100 U/ml de
penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina, en aire humidificado
que contenía 5% de CO_{2} a 37ºC. Se usó geneticina
(G418-sulfato; GIBCO, EE.UU.) cuando fue necesario
para mantener la presión de selección con una concentración final de
400 \mug/ml para sst2 a sst4, y 285 \mug/ml para sst5, que
expresan células como se ha descrito previamente
[Rens-Domiano S & Reisine T. Biochemical and
functional properties of somatostatin receptors. J. Neurochem.
58:1987-1996 (1992); OCaroll et al.,
Characterization of cloned human somatostatin receptor SSTR5. Molec.
Pharmacol. 46:291-298 (1994); Siehler S et
al., [^{125}I]Tyr
^{10}-cortistatin_{14} labels all five
somatostatin receptors. Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol. 357:483-489 (1998)].
Todos los reactivos de cultivo se suministraron
por Gibco BRL, Life Technologies, Grand Island, NY.
Para controlar la suficiencia del material
celular, se realizó una hibridación in situ para mARNs de sst
humanos en células CHO-K1 y CCL39 que expresan los
diferentes subtipos de receptores sst.
Se separaron células de matraces de cultivo
lavando con solución salina A de Puck y breve incubación con
tripsina (0,5 mg/ml)/EDTA (0,2 mg/ml), se recogieron por
centrifugación y se resuspendieron en solución salina tamponada con
fosfato con una densidad final de células de aproximadamente 6 x
10^{4} células/\mul. Se colocaron partes alícuotas de 25 \mul
de suspensión de células en platinas de microscopio, se secaron al
aire y se guardaron a -20ºC.
Se fijaron a continuación con formaldehído al
4%, se lavaron con solución salina tamponada con fosfato, se secaron
al aire y se guardaron a 4ºC en condiciones secas. Se usaron después
manchas de células para detección de mARN de sst1, sst2, sst3, sst4
y sst5 por hibridación in situ. El método seguido fue
esencialmente el descrito con detalle anteriormente [Reubi JC et
al., Expression and localization of somatostatin receptor SSTR1,
SSTR2 and SSTR3 mRNAs in primary human tumours using in situ
hybridization. Cancer Res. 54:3455-3459 (1994)].
Se sintetizaron mARNs de sondas de
oligonucleótidos complementarias de los sst1, sst2, sst3 [Reubi
1994, supra], sst4 y sst5 [Thoss VS et al., Expression
of five somatostatin receptor mRNAs in the human brain and
pituitary. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.
354:411-419 (1996)] y purificaron en un gel de
determinación de secuencia de poliacrilamida al 20%-urea 8 M
(Microsynth, Balgach, Suiza). Se marcaron en el extremo 3' usando
[\alpha^{32}]dATP (> 3000 Ci/mmol; NEN Life Sciences
Products, Boston, MA) y desoxinucleotidiltransferasa terminal
(Boehringer, Mannheim, Alemania) a actividades específicas de
33,3-74 GBq/mmol. Se realizaron experimentos testigo
con las sondas usadas en el presente estudio para determinar la
especificidad de la señal de hibridación obtenida, como se ha
descrito anteriormente (Reubi 1994, supra).
Estos estudios de hibridación in situ
testigos confirmaron que los cinco linajes celulares usados para el
estudio expresaban el mARN de sst correcto.
Se lavaron células dos veces y se rascaron en
Tris-HCl 0,05 M enfriado con hielo (pH 7,4), se
recogieron por centrifugación y se homogeneizaron usando un sistema
de cortadura con rotor/estator (Polytron, Kinematica Inc., Littau,
Suiza) en el mismo tampón. Después de centrifugar a 120 g durante 5
min a 4ºC, se recogió el sobrenadante y se centrifugó de nuevo a
48.000 g durante 30 min a 4ºC. El glóbulo resultante se resuspendió
en tampón Tris enfriado con hielo, se transfirió a un tubo de
microcentrífuga y se centrifugó a 20.000 g durante 15 min a 4ºC.
Después de retirar el sobrenadante, el glóbulo de membrana se guardó
a -80ºC.
La autorradiografía del receptor se realizó en
secciones de criostato de 20 \mum de espesor (Leitz 1720,
Rockleigh, NJ) de los glóbulos de membrana, se montaron en platinas
de microscopio y se guardaron después a -20ºC. Para cada uno de los
compuestos ensayados, se realizaron experimentos de desplazamiento
completo con el radioligando de somatostatina universal
^{125}I-[Leu^{8}, D-Trp^{22},
Tyr^{25}]-somatostatina 28 usando concentraciones
crecientes del péptido no marcado variables de 0,1 a 1.000 nM. La
somatostatina 28 universal no marcada se probó en paralelo usando
las mismas concentraciones crecientes, como testigo.
Se calcularon valores IC_{50} después de
cuantificar los datos usando un sistema de procesamiento de imágenes
asistido por ordenador como se ha descrito anteriormente [Reubi JC
et al., Detection of somatostatin receptors in surgical and
percutaneous needle biopsy samples of carcinoids and islet cell
carcinomas. Cancer Res. 50:5969-5977 (1990)]. Se
usaron para cuantificación patrones de tejido (Autoradiographic
[^{125}I] microscales, Amersham) que contienen cantidades
conocidas de isótopo, contracalibradas con concentraciones de
ligando equivalente de tejido [Reubi JC. In vitro
identification of vasoactive intestinal peptide receptors in human
tumors: Implications for tumor imaging, J. Nucl. Med.
36:1846-1853 (1995)]. Las ventajas del presente
método usando autorradiografía del receptor con glóbulos de células
seccionados, en comparación con unión en homogenados de células son,
además de una economía de células y una gran flexibilidad, la mayor
fiabilidad y reproductibilidad inter-ensayos,
puesto que el mismo glóbulo embebido puede usarse para experimentos
sucesivos. Como pequeña desventaja, los valores IC_{50} son algo
más altos que en el ensayo de unión de homogenado.
Los resultados se dan en la siguiente Tabla. El
compuesto ensayado es A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que varía
Z.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se prefiere según la invención que los valores
IC_{50} varíen de 1 a 10 nM. Resulta de la tabla anterior que los
compuestos de la presente invención muestran una IC_{50} que está
dentro del intervalo pretendido para muchos o todos los subtipos de
receptores.
Claims (34)
1. Análogos de somatostatina de fórmula
general:
en la
que:
Z puede estar ausente o presente y, cuando está
presente, se selecciona del grupo constituido por agentes de
quelación basados en DOTA y DTPA, agentes de quelación basados en
NOTA, compuestos de carbonilo, hidrazino nicotinamida (hynic),
N_{4}-agentes de quelación, desferrioxiamina,
N_{x}S_{y}-agentes de quelación, todos
acomplejados opcionalmente p marcados con un radioisótopo, tirosina
(Tyr) para halogenación, un colorante fluorescente o biotina;
L puede estar o no presente y es una molécula de
enlazador;
X1 es un diaminoácido simétrico o asimétrico,
que contiene 3 o 4 átomos de C consecutivos con un enlazador al
agente de quelación, por ejemplo, ácido
D/L-diaminobutírico (D/L-Dab) para
un carácter más básico o D/L-Glu para acoplamiento a
grupos amino primarios y secundarios;
X2 es un aminoácido natural o no natural cargado
positivamente o mímico de arginina o citrullina, o un aminoácido
neutro como Asn;
X3 es fenilalanina (Phe),
Ala-[3-(2-tienilo)] o \alpha-,
\beta-naftilalanina;
X4 es un aminoácido aromático, opcionalmente
halogenado, en particular con Cl, Br, I o ^{18}F;
X5 es treonina (Thr) o serina (Ser); y
X6 es fenilalanina (Phe),
Ala-[3-(2-tienilo)] o \alpha-,
\beta-naftilalanina.
2. Análogos de somatostatina según la
reivindicación 1, en los que X2 se selecciona del grupo constituido
por ácido diaminopropiónico y ácido diaminobutírico.
3. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1 o 2, en los que X2 se selecciona del grupo
constituido por lisina (Lys), I-Amp, ornitina y
L/D-Phg(4-amino).
4. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1 o 2, en los que X2 se selecciona del grupo
constituido por mímicos de arginina
(R/S)-Gly-Ala-4-Pip(N-amino),
D/L-Phe [4-guanidino], ácido
(R/S)-2-amino-4-[4-(2-amino)pirimidinil]-butanoico
y derivados de amonio cuaternario NR_{3}^{+}).
5. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-4, en los que X4 se selecciona
del grupo constituido por tirosina (Tyr), tirosina halogenada, en
particular tirosina yodada (I-Tyr), dimetiltirosina
(diMe-Tyr),
\alpha-,\beta-naftilalanina, fenilalanina
halogenada, en particular fenilalanina yodada
(I-Phe).
6. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-5, en los que L se selecciona del
grupo constituido por tirosina, lisina,
\beta-alanina, sarcosina, ácido succínico y ácido
glutárico.
7. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-6, en los que el radioisótopo que
está acomplejado con Z se selecciona del grupo constituido por
^{114m}In, ^{186}Re, ^{188}Re, ^{77}As, ^{90}Y, ^{66}Ga,
^{67}Cu, ^{169}Er, ^{117m}Sn, ^{121}Sn, ^{127}Te,
^{142}Pr, ^{143}Pr, ^{198}Au, ^{199}Au, ^{149}Tb,
^{161}Tb, ^{109}Pd, ^{165}Dy, ^{149}Pm, ^{151}Pm,
^{153}Sm, ^{157}Gd, ^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{172}Tm,
^{169}Yb, ^{175}Yb, ^{177}Lu, ^{105}Rh, ^{111}Ag,
^{123}I, ^{124}I, ^{125}I, ^{131}I, ^{203}Bi y
^{103m}Rh.
8. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-7, en los que X2 es arginina.
9. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-8, en los que X3 es
fenilalanina.
10. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-9, en los que X4 es
fenilalanina.
11. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-9, en los que X4 es tirosina.
12. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-11, en los que X5 es
treonina.
13. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-12, en los que X6 es
fenilalanina.
14. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-13, en los que X1 es ácido
diaminobutírico.
15. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-14, que tienen la fórmula
general:
en la que Z es como se ha definido
en la reivindicación
1.
16. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-15, en los que Z es DOTA.
17. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-15, en los que Z es DOTAGA.
18. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-15, en los que Z es tirosina.
19. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-18, en los que L está
ausente.
20. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-19, para su uso en terapia o
diagnosis.
21. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-19, para su uso en diagnosis y
marcados con un isótopo radioactivo (metal) seleccionado del grupo
constituido por ^{99m}Tc, ^{203}Pb, ^{67}Ga, ^{68}Ga,
^{72}As, ^{111}In, ^{113m}In, ^{123}I, ^{177}Lu,
^{97}Ru, ^{62}Cu, ^{64}Cu, ^{52}Fe, ^{52m}Mn, ^{51}Cr,
^{124}I y ^{18}F.
22. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 1-19, para su uso como medicamento
en el tratamiento de enfermedades que se caracterizan por una
sobreexpresión de uno o más receptores de somatostatina.
23. Análogos de somatostatina según la
reivindicación 22, en los que el tratamiento se dirige a tumores que
llevan uno o más receptores de somatostatina.
24. Análogos de somatostatina según las
reivindicaciones 22 o 23, marcados con un radioisótopo seleccionado
del grupo constituido por ^{114m}In, ^{186}Re, ^{188}Re,
^{77}As, ^{90}Y, ^{66}Ga, ^{67}Cu, ^{169}Er, ^{117m}Sn,
^{121}Sn, ^{127}Te, ^{142}Pr, ^{143}Pr, ^{195m}Pt,
^{198}Au, ^{199}Au, ^{149}Tb, ^{161}Tb, ^{109}Pd,
^{165}Dy, ^{149}Pm, ^{151}Pm, ^{153}Sm, ^{157}Gd,
^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{172}Tm, ^{169}Yb, ^{175}Yb,
^{177}Lu, ^{105}Rh, ^{103m}Rh, ^{111}Ag, ^{124}I,
^{125}I, ^{131}I y ^{211}At.
25. El uso de análogos de somatostatina según
las reivindicaciones 1-19, para la preparación de
una composición farmacéutica para tratamiento o diagnosis.
26. El uso según la reivindicación 25, en el que
la composición farmacéutica es una composición de diagnóstico y
el(los) análogo(s) de somatostatina está(n)
marcado(s) con un isótopo radioactivo (metal) seleccionado
del grupo constituido por ^{99m}Tc, ^{203}Pb, ^{67}Ga,
^{68}Ga, ^{72}As, ^{111}In, ^{113m}In, ^{123}I,
^{177}Lu, ^{97}Ru, ^{62}Cu, ^{64}Cu, ^{52}Fe, ^{52m}Mn y
^{51}Cr.
27. El uso según la reivindicación 25, en el que
el tratamiento es de enfermedades que se caracterizan por una
sobreexpresión de uno o más receptores de somatostatina.
28. El uso según la reivindicación 27, en el que
el tratamiento se dirige a tumores que llevan uno o más receptores
de somatostatina.
29. El uso según las reivindicaciones 27 y 28,
en el que la composición farmacéutica es una composición terapéutica
y el(los) análogo(s) de somatostatina está(n)
marcado(s) con un radioisótopo seleccionado del grupo
constituido por ^{114m}In, ^{186}Re, ^{188}Re, ^{77}As,
^{90}Y, ^{66}Ga, ^{67}Cu, ^{169}Er, ^{117m}Sn, ^{121}Sn,
^{127}Te, ^{142}Pr, ^{143}Pr, ^{198}Au, ^{199}Au,
^{149}Tb, ^{161}Tb, ^{109}Pd, ^{165}Dy, ^{149}Pm,
^{151}Pm, ^{153}Sm, ^{157}Gd, ^{159}Gd, ^{166}Ho,
^{172}Tm, ^{169}Yb, ^{175}Yb, ^{177}Lu, ^{105}Rh,
^{111}Ag, ^{124}I y ^{131}I.
30. Una composición farmacéutica que comprende
un excipiente adecuado y uno o más análogos de somatostatina según
las reivindicaciones 1-19.
31. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 30, en la que la composición es para uso en diagnosis
y el(los) análogo(s) de somatostatina está(n)
marcado(s) con un isótopo de metal radioactivo seleccionado
del grupo constituido por ^{99m}Tc, ^{203}Pb, ^{67}Ga,
^{68}Ga, ^{72}As, ^{111}In, ^{113m}In, ^{123}I,
^{177}Lu, ^{97}Ru, ^{62}Cu, ^{64}Cu, ^{52}Fe, ^{52m}Mn y
^{51}Cr.
32. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 30, en la que la composición es para el tratamiento
de enfermedades que se caracterizan por una sobreexpresión de
uno o más receptores de somatostatina.
33. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 32, en la que el tratamiento se dirige a tumores que
llevan uno o más receptores de somatostatina.
34. Una composición farmacéutica según las
reivindicaciones 32 y 33, en la que la composición farmacéutica es
una composición terapéutica y el(los) análogo(s) de
somatostatina está(n) marcado(s) con un radioisótopo
seleccionado del grupo constituido por ^{114m}In, ^{186}Re,
^{188}Re, ^{77}As, ^{90}Y, ^{66}Ga, ^{67}Cu, ^{169}Er,
^{117m}Sn, ^{121}Sn, ^{127}Te, ^{142}Pr, ^{143}Pr,
^{198}Au, ^{199}Au, ^{149}Tb, ^{161}Tb, ^{109}Pd,
^{165}Dy, ^{149}Pm, ^{151}Pm, ^{153}Sm, ^{157}Gd,
^{159}Gd, ^{166}Ho, ^{172}Tm, ^{169}Yb, ^{175}Yb,
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