JP2022173143A

JP2022173143A - Ｍｍｐ２阻害作用を有するポリペプチドを有効成分として含有する医薬

Info

Publication number: JP2022173143A
Application number: JP2022076393A
Authority: JP
Inventors: 真知林; Masatomo Hayashi; 智起竹内; Tomoki Takeuchi; 勇作野村; Yusaku Nomura; 智子民田; Tomoko Tamida; 梨絵下野; Rie Shimono
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-05-07
Filing date: 2022-05-06
Publication date: 2022-11-17

Abstract

【課題】ＭＭＰ２を阻害する作用を有する、新規な化合物を有効成分として含有する医薬の提供。【解決手段】下記式［Ｉ’］で表される置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。JPEG2022173143000375.jpg19150【選択図】なし

Description

本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ２（以下、適宜に「ＭＭＰ２」と略記する。）を阻害する作用を有する、置換されているポリペプチド化合物を有効成分として含有する医薬に関する。

マトリックスメタロプロテアーゼは亜鉛を活性中心に持つエンドペプチダーゼであり、２４種類の遺伝子が知られている。ＭＭＰはコラーゲンやゼラチン等の細胞外マトリックスを分解することから、骨リモデリングや創傷治癒など生理現象のみならず、炎症や癌の進行などの病的過程にも関与している（非特許文献１参照）。
これまでにＭＭＰ阻害による抗癌作用に着目し、複数のＭＭＰ阻害剤の臨床試験が実施されたが、相対的に各種ＭＭＰサブタイプに対して非選択的な阻害作用が原因と考えられる骨格筋痛等の副作用や癌転移助長の可能性により断念されている（非特許文献２及び３参照）。
ＭＭＰ２の活性化は、癌細胞の浸潤ならびに転移において重要な働きをしていることが報告されている。癌細胞の浸潤及び転移は悪性腫瘍の予後に関わる重要な因子であり、ＭＭＰ２活性を抑制することは癌制御において有効な治療手段となり得る。ＭＭＰ２遺伝子欠損動物では、癌の増殖が抑制されており、ＭＭＰ２は癌の増殖に重要な役割を果たすことが報告されている（非特許文献４参照）。さらに、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、脳腫瘍、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌、メラノーマ、子宮癌、食道癌、腎細胞癌、肺癌、神経膠腫などの各種癌患者においてＭＭＰ２が病態進展に関連していることが報告されている（非特許文献５及び６参照）。一方で、ＭＭＰ２は非腫瘍性疾患においてもそれら病態の形成に関与していることが報告されている。
慢性腎臓病では、ＭＭＰ２が尿細管基底膜の構造を変換することによって尿細管の上皮間葉移行を引き起こして、尿細管萎縮、線維化ならびに腎機能低下を誘発することが報告されている（非特許文献７参照）。さらに、慢性腎臓病患者では血液中におけるＭＭＰ２濃度の上昇が認められている（非特許文献８及び９参照）。また、ＭＭＰ２遺伝子欠損動物では片側尿管結紮によって誘導される腎臓の線維化が抑制されることが報告されている（非特許文献１０及び１１参照）。このことから、慢性腎臓病の病態進展を制御するためにＭＭＰ２活性を抑制することは有効な治療手段となり得る。
特発性肺線維症では、肺胞上皮細胞、線維芽細胞及びマクロファージにおいてＭＭＰ２の発現亢進が認められており、特に急速な進展を伴う特発性肺線維症患者では肺胞洗浄液中のＭＭＰ２の発現亢進が認められている（非特許文献１２及び１３参照)。また非選択的ＭＭＰ阻害剤により、ブレオマイシン誘発肺線維症マウスの肺中コラーゲン含量を減少させる効果（非特許文献１４参照）や、ＴＧＦβによって誘発される肺実質線維芽細胞の形質転換を抑制する効果が報告されている（非特許文献１５参照）。このことから、特発性肺線維症の病態進展を制御するためにＭＭＰ２活性を抑制することは有効な治療手段となり得る。
さらに、多発性硬化症、脳梗塞、動脈硬化、腹部大動脈瘤、腹膜硬化症、心筋梗塞、急性腎障害、糖尿病性腎症、腎硬化症、糸球体腎炎、多発性嚢胞腎、多発性嚢胞肝、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、胆汁うっ滞性肝損傷、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺炎、糖尿病網膜症、加齢性黄斑変性、シェーグレン症候群、髄膜炎、筋ジストロフィー、強皮症、炎症性腸疾患、結核などの非腫瘍性疾患においてはＭＭＰ２との関連が示唆されている（非特許文献１６参照）。
これらのことから、ＭＭＰ２を選択的に阻害する手段を見出すことは、ＭＭＰ２が関与する疾患の有効な治療法を確立するための実現性の高いアプローチである。
さて、ＭＭＰ２阻害作用を有する低分子化合物として、ヒドロキサム酸やカルボン酸を亜鉛キレーターとして導入した化合物の報告がある。しかし、選択的ＭＭＰ２阻害作用を示すものは知られていない（例えば、非特許文献１７及び１８参照）。
また、１０個の天然アミノ酸からなるペプチド化合物「β－アミロイドプレカーサープロテイン（ＡＰＰ－ＩＰ、ＩＩｅ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ａｓｎ－Ａｓｐ－Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ－Ｐｒｏ）」が選択的ＭＭＰ２阻害作用を示すことが報告されている（非特許文献１９参照）。しかし、一般的には、ペプチド化合物は体内での代謝、排泄が早いことから、ペプチド化合物を投与しても、期待される薬理作用が持続しないことが知られている。

非特許文献１：H. J. Ra and W. C. Parks Matrix Biol., 2007, 26(8), 587-596.
非特許文献２：A. H. Drummond et al. Ann N Y Acad Sci., 1999, 878, 228-235.
非特許文献３：A. D. Baxter et al. Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 1465-1468.
非特許文献４：T. Itoh et al. Cancer Res., 1998, 58, 1048-1051.
非特許文献５：R. Roy et al. J Clin Oncol., 2009, 27, 5287-5297.
非特許文献６：T. Turpeenniemi-Hujanen Biochimie., 2005, 87, 287-297.
非特許文献７：S. Cheng et al. FASEB J., 2006, 20, 1898-1900.
非特許文献８：K. Pawlak et al. Clin Biochem., 2011, 44, 838-843.
非特許文献９：H. R. Chang et al. Clin Chim Acta., 2006, 366, 243-248.
非特許文献１０：X. Du et al. Lab Invest., 2012, 92, 1149-1160.
非特許文献１１：M. K. Tveitaras et al. PLoS One., 2015, 10, e0143390.
非特許文献１２：M. Selman et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 2000, 279, L562-L574.
非特許文献１３：M. Suga et al. Am J Respir Crit Care Med., 2000, 162, 1949-1956.
非特許文献１４：M. Corbel et al. J Pathol., 2001, 193, 538-545.
非特許文献１５：J. Michael et al. Am J Respir Cell Mol Biol., 2009, 41, 731-741.
非特許文献１６：A. Tokito et al. Int J Mol Sci., 2016, 17, E1178.
非特許文献１７：D. E. Levy et al. J Med Chem., 1998, 41, 199-223.
非特許文献１８：Y. Tamura et al. J Med Chem., 1998, 41, 640-649.
非特許文献１９：S. Higashi et al. J Biol Chem., 2003, 278, 14020-14028.

本発明の目的は、新規なＭＭＰ２阻害剤を有効成分として含有する医薬を提供することである。

本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、下記式［Ｉ’］で置換されているポリペプチド（以下、化合物［Ｉ’］と記載することもある。）又はその製薬学的に許容される塩が、ＭＭＰ２を阻害する作用を有することを見出した。

以下、本発明を詳細に説明する。

すなわち、本発明の態様は、以下の通りである。

（１）本発明のひとつの態様としては、
下記式［Ｉ’］

（上記式［Ｉ’］中、
ＡＡ^１は、
Ａｓｐ、
β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕ
を示し、

ＡＡ^２は、
Ａｌａ、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、［IV－１２］、［IV－１３］

で表される基、
下記式［IV－２７］

で表される基、
Ｐｒｏ、下記式［II－１］、及び［II－２］

で表される基からなる群から選択される一個の基を示し、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノを示し、

また、ＡＡ^１及びＡＡ^２は一緒になって、下記式［IV－３２］

で表される構造を取ってもよく、

ＡＡ^３は、
Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、下記式［IV－２］

で表される基、
Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、
Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、下記式［IV－３］、［IV－４］、［IV－５］

で表される基、及び
下記式［IV－９］

で表される基からなる群から選択される一個の基
を示し、

ＡＡ^４は、
単結合、
Ｇｌｙ、(ｄ)－Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、
Ｐｒｏ、(ｄ）－Ｐｒｏ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｐｈｅ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｔｙｒ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(ｄ)－Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、
Ｍｅｔ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｍｅｔ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、Ｇｌｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ、(ｄ)－(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ、ｈｏｍｏＧｌｕ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｎ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１３］

で表される基、
Ｌｙｓ、及び(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｙｓからなる群から選択される一個の基
を示し、
ここで、ＡＡ^４がＬｙｓを表す場合、
該Ｌｙｓの側鎖のアミノは末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよく、

ＡＡ^５は、
単結合、
Ａｌａ、下記式［IV－１］

で表される基、
下記式［IV－２７］、［IV－２８］、［IV－２９］

で表される基、
Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、ｈｏｍｏＰｒｏ、下記式［II－１’］

で表される基、
Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、
Ｔｈｒ、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１３］

で表される基、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)－β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、
下記式［III－６］～［III－１３］

で表される基、
下記式［IV－２５］及び［IV－２６］

で表される基からなる群から選択される一個の基
を示し、

Ｗ^１は、－Ｌ^１－又は－Ｌ^１’－Ｌ^１”－を示し、
Ｌ^１は、単結合を示し、
Ｌ^１’は、
単結合、
β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、（Ｎ－Ｍｅ）ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、
下記式［III－６］～［III－１３］

で表される基、
下記式［IV－２３］及び［IV－２４］

で表される基からなる群から選択される一個の基
を示し、

Ｌ^１”は、
単結合、
Ｇｌｙ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｙ、
Ａｌａ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｌａ、(ｄ)－Ａｌａ、Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｅｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｉｌｅ、
下記式［IV－２７］

で表される基、
Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、ｈｏｍｏＰｒｏ、Ｐｈｅ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｐｈｅ、
Ｈｉｓ、(ｄ)－Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｒｐ、(ｄ)－Ｔｒｐ、
Ｔｙｒ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｔｙｒ、
(ｄ)－Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、Ｔｈｒ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｈｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、
Ｃｙｓ、(ｄ)－Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｍｅｔ、
（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｐ、Ｇｌｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｕ、(ｄ)－Ｇｌｕ、
Ａｓｎ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｎ、(ｄ)－Ａｓｎ、Ｇｌｎ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｎ、(ｄ)－Ｇｌｎ、
Ａｒｇ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、(ｄ)－Ｃｉｔ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１０］、［IV－１３］

で表される基、
Ｌｙｓ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、下記式［IV－１４］

で表される基、
β－Ａｌａ、
β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、
下記式［III－６］及び［III－７］

で表される基からなる群から選択される一個の基
を示し、
ここで、Ｌ^１”がＬｙｓ又は(ｄ)－Ｌｙｓを表す場合、
該Ｌｙｓ及び(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは下記式［VII－１］で表される基で置換されてもよく、

前記式［VII－１］中、
ＦＡ^Ｎは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニルを示し、

ＡＡ^Ｎ５は、
単結合、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
γ－Ｇｌｕ、又は
下記式［IV－２４］

で表される基
を示し、
ＡＡ^Ｎ４は、
単結合、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は
下記式［IV－２４］

で表される基
を示し、
ＡＡ^Ｎ３は、
単結合、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
γ－Ｇｌｕ、又は
下記式［IV－２４］

で表される基
を示し、
ＡＡ^Ｎ２は、
単結合、又は
(ｄ)－Ｌｙｓ
を示し、
ＡＡ^Ｎ１は、
単結合、又は
(ｄ)－Ｌｙｓ
を示し、

また、Ｌ^１”がＧｌｕで表される場合であって、かつ、ＡＡ^３がＬｙｓで表される場合、
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドは、下記式［Ｉ’－α］で表される通り、当該２つのアミノ酸の側鎖の官能基とそれぞれ結合しているＬ^３と一緒になって環状構造を形成することができ、
このとき、該Ｌ^３は、Ｇｌｙ、β－Ａｌａ、又はＧＡＢＡを示し、

Ｌ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－を示し、
Ｌ^Ｎ２は、
単結合、
Ｃ_１－３アルカンジイル、
Ｃ_２－３アルケンジイル、
エチンジイル、
式－Ｏ－、
式－Ｃ（＝Ｏ）－、式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－、又は
トリアゾールジイル
を示し、
Ｌ^２は、単結合を示し、

環Ａは、芳香環又はヘテロ芳香環を示し、

Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２は、独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
Ｃ_１－６アルキル、又は
Ｃ_１－６アルコキシ
を示し、

環Ｂは、
アリール又はヘテロアリールを示し、

Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３は、独立して、
水素原子、
カルバモイル、
シアノ、
ハロゲン原子、
Ｃ_１－６アルキル（該Ｃ_１－６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_１－６アルキル、
Ｃ_１－６アルコキシ（該Ｃ_１－６アルコキシは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_１－６アルコキシ、
Ｃ_１－６アルキルカルボニル、
Ｃ_１－６アルキルカルボニルアミノ、
モノＣ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ_１－６アルキルアミノカルボニル
（該モノＣ_１－６アルキルアミノカルボニル及びジＣ_１－６アルキルアミノカルボニル中のアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ_１－６アルキルスルホニル、又は
アリール
を示し、

Ｗ^Ｃは、単結合又は１～３個のアミノ酸からなるリンカーであって、
ここで、該リンカーを形成する１～３個のアミノ酸は、
Ｇｌｙ、
Ｐｒｏ、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、及びＡｐｅ
からなる群からそれぞれ同一に又は異なって選ばれ、
ここで、Ｗ^Ｃで表される基にＬｙｓ又は(ｄ)－Ｌｙｓが含まれている場合、
該Ｌｙｓ及び(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニル、Ｌｙｓ（該Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、又は
(ｄ)－Ｌｙｓ（該(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）で
置換されてもよく、

Ｒ^Ｃは、式－ＯＨ、式－ＮＨ_２、
Ｃ_１－６アルキルアミノ（該Ｃ_１－６アルキルアミノのＣ_１－６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１-６アルキコキシ、及び１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は
１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリル（該１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ_１－６アルキル（該Ｃ_１－６アルキルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルの中の２個の炭素原子は、Ｃ_１－４アルカンジイルで架橋されてもよい。）である。）
で表される、置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。

（２）本発明の他の態様としては、
Ｗ^Ｃが、
単結合、
Ｐｒｏ、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、
Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ａｒｇ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ａｒｇ－Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ－(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ａｒｇ、β－Ａｌａ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、又はβ－Ａｌａ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ａｒｇ
であって、
ここで、Ｗ^Ｃで表される基にＬｙｓが含まれている場合、
該Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニル又は
(ｄ)－Ｌｙｓ（該(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）で
置換されてもよい、
（１）に記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。

（３）本発明の他の態様としては、
環Ａが、ベンゼン環、チオフェン環、又はピリジン環であり、

Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２が、独立して、
水素原子、又は
ハロゲン原子
であり、

環Ｂが、
フェニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、又はベンゾフラニルであり、

Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３が、独立して、
水素原子、
カルバモイル、
シアノ、
ハロゲン原子、
Ｃ_１－６アルキル（該Ｃ_１－６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_１－６アルキル、
Ｃ_１－６アルコキシ（該Ｃ_１－６アルコキシは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_１－６アルコキシ、
Ｃ_１－６アルキルカルボニル、
モノＣ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ_１－６アルキルアミノカルボニル
（該モノＣ_１－６アルキルアミノカルボニル及びジＣ_１－６アルキルアミノカルボニル中のアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は
Ｃ_１－６アルキルスルホニル
であり、

Ｒ^Ｃが、式－ＯＨ、式－ＮＨ_２、
Ｃ_１－６アルキルアミノ（該Ｃ_１－６アルキルアミノのＣ_１－６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１-６アルキコキシ、及びモルホリニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニル（該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ_１－６アルキル（該Ｃ_１－６アルキルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルの中の２個の炭素原子は、Ｃ_１－４アルカンジイルで架橋されてもよい。）である、
（１）又は（２）に記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。

（４）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドにおいて、

環Ａが、ベンゼン環であり、
環Ｂが、フェニルであり、

Ｌ^１”が、
単結合、
Ｇｌｙ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｙ、
Ａｌａ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｌａ、(ｄ)－Ａｌａ、Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｅｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｉｌｅ、
下記式［IV－２７］

で表される基からなる群から選択される一個の基
であり、
Ｗ^Ｃが、
単結合、
Ｐｒｏ、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、
Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ａｒｇ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ａｒｇ－Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ－(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ａｒｇ、β－Ａｌａ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、又はβ－Ａｌａ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ａｒｇ
である、（１）～（３）のいずれかに記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。

（５）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドにおいて、

ＡＡ^２が、下記式［II－１］

で表される基、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、及び［IV－１２］

で表される基からなる群から選択される一個の基であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、

ＡＡ^３が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、

ＡＡ^４が、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、

ＡＡ^５が、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、

Ｗ^Ｃが、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、

Ｒ^Ｃが、式－ＯＨ又は式－ＮＨ_２
である、（１）～（４）のいずれかに記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。

（６）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドにおいて、
Ｗ^１が、－Ｌ^１’－Ｌ^１”－であり、
Ｌ^２が、単結合であり、

ＡＡ^１が、Ａｓｐであり、

Ｌ^１’が、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、下記式［IV－２３］及び［IV－２４］

で表される基からなる群から選択される一個の基
であり、
Ｌ^１”が、単結合、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、

Ｌ^Ｎ１が、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、

Ｌ^Ｎ２が、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、

Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２が、それぞれ、水素原子であり、
Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３が、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルコキシ

である、（１）～（５）のいずれかに記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。

（７）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドにおいて、
Ｗ^１が、－Ｌ^１－であって、ここで、Ｌ^１は、単結合であり、
Ｌ^２が、単結合であり、

ＡＡ^１が、β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、

ＡＡ^２が、下記式［II－１］

で表される基からなる群から選択される一個の基であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、

ＡＡ^３が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、

ＡＡ^４が、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、

ＡＡ^５が、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、

Ｌ^Ｎ１が、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、
Ｌ^Ｎ２が、単結合、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、

Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２が、それぞれ、水素原子であり、
Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３が、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルコキシ

である、（１）～（５）のいずれかに記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。

（８）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドが
下記式［Ｉ］

で表される、置換されているポリペプチドであって、

上記式［Ｉ］中、
ＡＡ^１は、β－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ＡＡ^２は、下記式［II－１］又は式［II－２］

で表される基
であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノであり、
ＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
ＡＡ^４は、単結合、Ｐｒｏ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ＡＡ^５は、単結合、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
Ｌ^１は、単結合であり、
Ｌ^２は、単結合であり、
Ｌ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、
Ｌ^Ｎ２は、単結合、Ｃ_１－３アルカンジイル、式－Ｏ－、又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
Ｒ^Ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_１－６アルコキシであり、
Ｒ^Ｂは、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_１－６アルコキシであり、
Ｌ^Ｃは、単結合、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓであり、
Ｒ^Ｃは、式－ＯＨ又は式－ＮＨ_２
である、（１）～（４）のいずれかに記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。

（９）本発明の他の態様としては、
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドにおいて、

ＡＡ^１が、Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ＡＡ^２が、下記式［II－１］

で表される基、
下記式［IV－７］及び［IV－９］

で表される基からなる群から選択される一個の基
であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、
ＡＡ^３が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、
ＡＡ^４が、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ＡＡ^５が、Ａｐｅ又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、

Ｗ^１が、－Ｌ^１－又は－Ｌ^１’－Ｌ^１”－であり、
ここで、
Ｌ^１は、単結合であり、
Ｌ^１’は、ＧＡＢＡ又はＡｐｅであり、
Ｌ^１”は、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、

Ｌ^Ｎ１が、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、
Ｌ^Ｎ２が、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、

Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２が、それぞれ、水素原子であり、
Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３が、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルコキシであり、

Ｗ^Ｃが、単結合又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、

Ｒ^Ｃが、式－ＮＨ_２

である、（１）～（５）のいずれかに記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。

（１０）本発明の他の態様としては、
（１）～（５）のいずれか１項に記載の、以下に示す化合物から選択される置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬：

を提供することである。

（１１）本発明の他の態様としては、
（１）～（１０）のいずれかに記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供することである。

（１２）本発明の他の態様としては、
（１）～（１０）のいずれかに記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬であって、
さらに薬剤学的に許容される添加剤を含み、経口用固体組成物である医薬を提供することである。

（１３）本発明の他の態様としては、
薬剤学的に許容される添加剤が、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、コーンスターチ、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、寒天、ペクチン、アラビアゴム、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油カカオバター、エチレングリコール、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）からなる群より選ばれる１種以上である、（１２）に記載の医薬を提供することである。

（１４）本発明の他の態様としては、
医薬としての形態が、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、又は散剤である、（１２）又は（１３）に記載の医薬を提供することである。

（１６）本発明の他の態様としては、
置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩の投与量が０．１ｍｇ～１０００ｍｇ／日である、（１２）～（１５）のいずれかに記載の医薬を提供することである。
（１７）本発明の他の態様としては、
（１）～（１０）のいずれかに記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＭＭＰ２阻害剤を提供することである。
（１８）本発明の他の態様としては、
（１）～（１０）のいずれかに記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌細胞の増殖、浸潤、又は転移の抑制剤を提供することである。
（１９）本発明の他の態様としては、
（１）～（１０）のいずれかに記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する線維化抑制剤を提供することである。
（２０）本発明の他の態様としては、
（１）～（１０）のいずれかに記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する癌疾患若しくは臓器線維症、又は癌疾患若しくは臓器線維症に関連する症状の予防薬又は治療薬を提供することである。

本発明の化合物（以下、「本発明化合物」と記載することもある。）は、ＭＭＰ２を阻害する作用を有する。また、本発明化合物の中には、ＭＭＰ２を選択的に阻害する作用を有するものもある。

本発明は、ＭＭＰ２を阻害する作用を有し、前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬を提供する。

以下に、本発明の化合物についてさらに詳細に説明するが、本発明は、例示されたものに限定されない。

本明細書中において、「アミノ酸」とは、広義にはアミノとカルボキシの両方の官能基を持つ有機化合物である。一方、狭義には（特に生化学の分野）、生体のタンパク質の構成ユニットとなる「α-アミノ酸」（該α-アミノ酸は、カルボキシが結合している炭素（α炭素）にアミノも結合しているアミノ酸のことである。）を指す。

本明細書におけるアミノ酸としては、例えば、天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸；天然非タンパク原性アミノ酸；非天然アミノ酸が挙げられる。ここで、非天然アミノ酸としては、天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸のＤ体；アミノ酸変異体及び誘導体などの化学修飾されたアミノ酸；及びアミノ酸の特徴である当業界で公知の特性を有する化学的に合成された化合物などが挙げられる。

本明細書中において、「アミノ酸」を、例えば３文字表記や１文字表記等のように略さずに、その名称を記載する場合は、Ｌ体若しくはＤ体、又はその両方を含むアミノ酸を示す。
本明細書中において、「アミノ酸」を、３文字表記や１文字表記等によって略して記載する場合は、Ｌ体のアミノ酸を示す。「アミノ酸」の直前に「Ｌ」や「ｌ」を付して、Ｌ体のアミノ酸であることを明確にする場合もある。
本明細書中において、「アミノ酸」の直前に「Ｄ」や「ｄ」を付する場合は、Ｄ体のアミノ酸を示す。

本明細書中において、「天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸」とは、タンパク質を構成する、天然に存在するＬ体のアミノ酸であり、例えば、ＧｌｙやＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇなどが挙げられる。

本明細書中において、「天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸のＤ体」とは、前記の天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸の鏡像体を指す。グリシン以外の天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸は、少なくとも１つの不斉炭素を持ち、光学的に活性である。グリセルアルデヒドのＬ体、Ｄ体の構造に準じて、これらのアミノ酸の構造は、Ｌ体、Ｄ体と区別される。
なお、天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸以外のアミノ酸にも、Ｄ体のアミノ酸は存在しうる。

本明細書中において、「天然非タンパク原性アミノ酸」とは、タンパク質を構成しない、天然に存在するアミノ酸であり、例えば、Ｌ－ノルロイシン（以下、Ｎｌｅと記載することもあり；なお、以下、本明細書において「括弧書きの併記」は略記を示す。）やβ－アラニン（β－Ａｌａ）、Ｌ－オルニチン（Ｏｒｎ）が挙げられる。
なお、天然非タンパク原性アミノ酸が不斉炭素を持つ場合は、当該アミノ酸にはＬ体及びＤ体が存在する。また、天然非タンパク原性アミノ酸以外のアミノ酸にも、Ｌ体とＤ体は存在しうる。

本明細書中において、「非天然アミノ酸」とは、タンパク質を構成しておらず、主に人工的に製造されたアミノ酸であり、前述の「天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸及び天然非タンパク原性アミノ酸」以外のアミノ酸を指す。非天然アミノ酸として、例えば、天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸のＤ体（Ｄ－Ｃｙｓ、Ｄ－Ｓｅｒなど）；α－メチルアミノ酸（２－アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）など）；側鎖に余分のメチレンを有するアミノ酸（Ｌ－β－ホモプロリン（β－Ｈｅｐ又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏ）、Ｌ－ホモセリン（Ｈｅｓ又はｈｏｍｏＳｅｒ）、Ｌ－ホモシステイン（Ｈｅｃ又はｈｏｍｏＣｙｓ）、Ｌ－ホモプロリン（ｈｏｍｏＰｒｏ）、Ｌ－ホモグルタミン酸（ｈｏｍｏＧｌｕ）などの「ホモ」アミノ酸）；側鎖中のカルボン酸官能基アミノ酸がスルホン酸基で置換されるアミノ酸（Ｌ－システイン酸など）；アミノ酸変異体及び誘導体などの化学修飾されたアミノ酸（ヒドロキシプロリン、Ｌ－２，３－ジアミノプロピオン酸（Ｄａｐ）、Ｌ－２，４－ジアミノ酪酸（Ｄａｂ）、Ｎ－メチルグリシンなど）；及びアミノ酸の特徴である当業界で公知の特性を有する化学的に合成された化合物（４－アミノ安息香酸など）が挙げられる。
なお、非天然アミノ酸が不斉炭素を持つ場合は、当該アミノ酸にはＬ体及びＤ体が存在する。

本明細書中における「非天然アミノ酸」の具体例としては、例えば、以下が挙げられる。
・(ｄ)－Ｐｒｏ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、(ｄ)－Ａｓｐ、(ｄ)－Ｇｌｕ、(ｄ)－Ａｒｇ、(ｄ)－Ｌｙｓ
・β－ｈｏｍｏＰｒｏ
・β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ
・(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ
・下記式［II－１］又は式［II－２］

で表される基（ここで、Ｒ^ＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノである）、

・後述の表１及び表２に記載のアミノ酸

なお、本明細書におけるアミノ酸のペプチド結合に関与する窒素原子は、アルキル化されていてもよい。そのような場合、当該アミノ酸は「Ｎ－アルキルアミノ酸」とも呼ばれる。ここで、当該アルキルとしては、例えば、メチルやエチルが挙げられる。

本明細書中において、「β－Ａｓｐ」と記載されている場合は、下記式［III－１］で表される構造に示す通り、側鎖のカルボキシを介して主鎖のアミド結合に関与するアスパラギン酸を意味する。同様に、「β－(d)－Ａｓｐ」、「γ－Ｇｌｕ」、「γ－(d)－Ｇｌｕ」と記載されている場合は、それぞれ、下記式［III－２］～式［III－４］で表される構造を意味する。

また、「（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）」と記載されている場合は、下記式［III－５］で表される構造に示す通り、当該アミノ酸（Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ））のＮ－メチル体を意味する。

そして、本明細書中において、ＡＡ^２に当たる構造が「(2S,4S)-(4-amino)Pro」と記載されている場合は、下記式［II－３］で表される構造を意味する。同様に、「(2S,4R)-(4-amino)Pro」、「(2S,4S)-(4-hydroxy)Pro」、「(2S,4R)-(4-hydroxy)Pro」と記載されている場合は、それぞれ、下記式［II－４］～式［II－６］で表される構造を意味する。さらに、「(S)-piperazine」と記載されている場合は、下記式［II－２］で表される構造を意味する。

本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。

「Ｃ_１-６アルキル」とは、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルが挙げられる。

「ハロＣ_１-６アルキル」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１～５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１，１，２，２，－テトラフルオロエチル、１，１，２，２，２－ペンタフルオロエチル、２－フルオロエチル、２－フルオロ－２－メチルプロピル、２，２－ジフルオロプロピル、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル、１－フルオロペンチル、１－フルオロヘキシル、２，２，２－トリフルオロ－１－メチルエチル等が挙げられる。

「アリール」とは、炭素原子を６～１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基を示す。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル等が挙げられる。
「芳香環」とは、炭素原子を６～１４個有する単環式芳香族炭化水素環又は縮合多環式芳香族炭化水素環を示す。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環等が挙げられる。

また、部分的に飽和されたアリールも「アリール」に含まれる。同様のことは、芳香環にもあてはまる。「部分的に飽和されたアリール」、及びそれに対応する芳香環である「部分的に飽和された芳香環」とは、炭素原子を６～１４個有する単環式芳香族炭化水素基又は縮合多環式芳香族炭化水素基が部分的に飽和された基、及びそのような構造を有する環を示す。例えば、ジヒドロインデニル、ジヒドロインデン環等が挙げられる。

「ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１～６個の炭素原子からなる５～７員の単環式芳香族複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１～１３個の炭素原子からなる９～１４個の原子から構成される縮合多環式芳香族複素環基を示す。例えば、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル等が挙げられる。

「ヘテロ芳香環」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１～６個の炭素原子からなる５～７員の単環式芳香族複素環又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１～１３個の炭素原子からなる９～１４個の原子から構成される縮合多環式芳香族複素環を示す。例えば、イミダゾール環、ピラゾール環、チオフェン環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジアゾール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、オキサジアゾール環、ピロール環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環、インドール環、ベンゾピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、キノリン環、イソキノリン環、キノキサリン環が挙げられる。

また、部分的に飽和されたヘテロアリールも「ヘテロアリール」に含まれる。同様のことは、ヘテロ芳香環にも当てはまる。「部分的に飽和されたヘテロアリール」、及びそれに対応するヘテロ芳香環である「部分的に飽和されたヘテロ芳香環」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１～６個の炭素原子からなる５～７員の部分的に飽和された単環式複素環基又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より同一に若しくは異なって選ばれる１個以上の原子と１～１３個の炭素原子からなる９～１４個の原子から構成される部分的に飽和された縮合多環式複素環基、及びそのような構造を有する環を示す。例えば、オキサゾリジニル、チアゾリニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロマニル、ジヒドロピラノピリジニル、ジヒドロフロピリジニル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロトリアゾロアゼピニル、オキサゾリジン環、チアゾリン環、ジヒドロピリジン環、ジヒドロベンゾフラン環、クロマン環、ジヒドロピラノピリジン環、ジヒドロフロピリジン環、テトラヒドロキノリン環、テトラヒドロキノリン環、ジヒドロベンゾジオキシン環、テトラヒドロトリアゾロアゼピン環等が挙げられる。

「窒素原子を含む４～７員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の窒素原子と３～６個の炭素原子からなる４～７員の単環式飽和複素環基を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルが挙げられる。

「１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリル」とは、１個の窒素原子と３～６個の炭素原子からなる４～７員の単環式飽和複素環基を示し、ここで、前述の窒素原子の他に、さらに、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる１個の原子を含んでもよい。例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルが挙げられる。

また、「Ｃ_１－４アルカンジイルで架橋されてもよい、１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリル」としては、例えば、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル（下記式［VI－１６］で表される基）、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル（下記式［VI－１８］で表される基）が挙げられる。

「Ｃ_１-６アルコキシ」とは、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシが挙げられる。

「ハロＣ_１-６アルコキシ」とは、ハロゲン原子で置換されている、炭素原子を１～６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシを示す。ハロゲン原子の好ましい置換数は１～５個であり、好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。例えば、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－フルオロエトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３，３，３－トリフルオロプロポキシ、１，３－ジフルオロプロパン－２－イルオキシ、２－フルオロ－２－メチルプロポキシ、２，２－ジフルオロプロポキシ、１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イルオキシ、１，１－ジフルオロ－２－メチルプロパン－２－イルオキシ、４，４，４－トリフルオロブトキシ等が挙げられる。

「Ｃ_１-６アルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ_１-６アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ｎ－ペンチルカルボニル、ｎ－ヘキシルカルボニルが挙げられる。

「Ｃ_１-６アルキルカルボニルアミノ」とは、前述の「Ｃ_１-６アルキルカルボニル」とアミノ基が結合した基を示す。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ－プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ－ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ－ブチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ、ｎ－ペンチルカルボニルアミノ、ｎ－ヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。

「Ｃ_１－６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ_１-６アルキル」を置換基として同一に又は異なって１～２個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ｎ－ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ－プロピル）アミノが挙げられる。

「モノＣ_１-６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ_１-６アルキル」を置換基として１個有するアミノを示す。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ｎ－ペンチルアミノ、ｎ－ヘキシルアミノが挙げられる。

「ジＣ_１-６アルキルアミノ」とは、前述の「Ｃ_１-６アルキル」を置換基として同一に又は異なって２個有するアミノを示す。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（ｎ－プロピル）アミノ、ジ（イソプロピル）アミノ、エチルメチルアミノ、メチル（ｎ－プロピル）アミノが挙げられる。

「モノＣ_１-６アルキルアミノカルボニル」とは、前述の「モノＣ_１-６アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ－プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ－ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、ｎ－ペンチルアミノカルボニル、ｎ－ヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。

「ジＣ_１-６アルキルアミノカルボニル」とは、前述の「ジＣ_１-６アルキルアミノ」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジ（ｎ－プロピル）アミノカルボニル、ジ（イソプロピル）アミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチル（ｎ－プロピル）アミノカルボニル等が挙げられる。
「Ｃ_１-６アルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ_１-６アルキル」とカルボニルが結合した基を示す。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ｎ－ペンチルカルボニル、ｎ－ヘキシルカルボニルが挙げられる。

「Ｃ_２－１６アルキルカルボニル」とは、炭素原子を２～１６個有する直鎖状又は分岐状のアルキルとカルボニルが結合した基を示す。例えば、エチルカルボニル、ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ－ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ｎ－デシルカルボニル（ウンデカノイル）、ｎ－ドデシルカルボニル（トリデカノイル）、ｎ－テトラデシルカルボニル（ペンタデカノイル）等が挙げられる。
また、「末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニル」とは、前述の「Ｃ_２－１６アルキルカルボニル」中の「Ｃ_２－１６アルキル」の末端にカルボキシが置換した基を示す。例えば、１１－カルボキシウンデカノイル、１３－カルボキシトリデカノイル、１５－カルボキシペンタデカノイル等が挙げられる。

「Ｃ_１－６アルキルスルホニル」とは、前述の「Ｃ_１－６アルキル」とスルホニルが結合した基を示す。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニルが挙げられる。

「Ｃ_１-３アルカンジイル」とは、炭素原子を１～３個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素を示す。例えば、メタンジイル、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－２，２－ジイルが挙げられる。

「Ｃ_１－４アルカンジイル」とは、炭素原子を１～４個有するアルキルから水素原子１個を除去してなる２価の炭化水素を示す。例えば、メタンジイル、エタン－１，１－ジイル、エタン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－２，２－ジイル、ブタン－１，４－ジイルが挙げられる。

「Ｃ_２－３アルケンジイル」とは、炭素原子を２～３個有するアルケニルから水素原子１個を除去してなる２価の不飽和炭化水素を示す。例えば、エテン－１，１－ジイル、エテン－１，２－ジイル、プロパ－１－エン－１，１－ジイル、プロパ－２－エン－１，１－ジイル、プロパ－１－エン－１，３－ジイル、プロパ－２－エン－１，３－ジイル、プロパ－１－エン－２，２－ジイルが挙げられる。

「トリアゾールジイル」とは、トリアゾール環から水素原子２個を除去してなる２価のトリアゾールを示す。例えば、下記式［VIII－１］～［VIII－５］で表される構造が挙げられる。

本明細書中で用いられている略号は、下記表１～表４で表される構造を意味する。

本発明の前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩の好ましい態様は、以下の通りである。

好ましいＡＡ^１は、Ａｓｐ、β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ひとつのより好ましいＡＡ^１は、β－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
このとき、さらに好ましいＡＡ^１は、γ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
他のより好ましいＡＡ^１は、β－(ｄ)－Ａｓｐ又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
このとき、さらに好ましいＡＡ^１は、β－(ｄ)－Ａｓｐであり、
他のより好ましいＡＡ^１は、Ａｓｐ
である。

好ましいＡＡ^２は、下記式［II－１］又は式［II－２］

で表される基、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］又は［IV－１２］

で表される基、
Ａｌａ、
下記式［IV－２７］

で表される基、又は
Ｐｒｏ
であり、
ここで、好ましいＲ^ＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノであり、
より好ましいＡＡ^２は、下記式［II－１］

で表される基、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、又は［IV－１２］

で表される基
であり、
ここで、好ましいＲ^ＡＡ２は、アミノであり、
さらに好ましいＡＡ^２は、
下記式［IV－７］又は［IV－９］

で表される基、又は
下記式［II－１］

で表される基
であり、
ここで、好ましいＲ^ＡＡ２は、アミノであり、
ひとつの特に好ましいＡＡ^２は、
下記式［II－１］

で表される基
であり、
ここで、好ましいＲ^ＡＡ２は、アミノであり、
他の特に好ましいＡＡ^２は、
下記式［IV－７］又は［IV－９］

で表される基
である。

好ましいＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、下記式［IV－２］

で表される基、
Ｐｈｅ、下記式［IV－３］、［IV－４］、又は［IV－５］

で表される基、又は
Ｔｒｐ
であり、
より好ましいＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
さらに好ましいＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、
ひとつの特に好ましいＡＡ^３は、Ｖａｌであり、
他の特に好ましいＡＡ^３は、Ｌｅｕであり、
他の特に好ましいＡＡ^３は、Ｉｌｅである。

好ましいＡＡ^４は、単結合、Ｐｒｏ、Ｇｌｙ、ｈｏｍｏＳｅｒ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｍｅｔ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ、(ｄ）－Ｐｒｏ、(ｄ)－Ａｌａ、(ｄ)－Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｓｅｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、又は(ｄ)－(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
より好ましいＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｍｅｔ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ、(ｄ）－Ｐｒｏ、(ｄ)－Ａｌａ、(ｄ)－Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｓｅｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、又は(ｄ)－(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ひとつのさらに好ましいＡＡ^４は、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｕ又は（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｐであり、
このとき、特に好ましいＡＡ^４は、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｕであり、
他のさらに好ましいＡＡ^４は、（Ｎ－Ｍｅ）Ｉｌｅ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｖａｌ、又は（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｅｕであり、
このとき、特に好ましいＡＡ^４は、（Ｎ－Ｍｅ）Ｉｌｅである。

好ましいＡＡ^５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１３］

で表される基、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ａｌａ、下記式［IV－１］

で表される基、
Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、
下記式［III－６］～［III－１３］

で表される基のいずれか
であり、
より好ましいＡＡ^５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１３］

で表される基、
Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
さらに好ましいＡＡ^５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
特に好ましいＡＡ^５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏである。

好ましいＷ^１は、－Ｌ^１－又は－Ｌ^１’－Ｌ^１”－であり、
ここで、Ｌ^１は、単結合であり、
また、Ｌ^１’は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、
下記式［III－６］～［III－１３］

で表される基、
下記式［IV－２３］及び［IV－２４］

で表される基からなる群から選択され、
Ｌ^１”は、単結合、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、又はＧｌｕであり、
ひとつのより好ましいＷ^１は、－Ｌ^１－又は－Ｌ^１’－Ｌ^１”－であり、
ここで、Ｌ^１は、単結合であり、
また、Ｌ^１’は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、
下記式［III－６］～［III－１３］

で表される基のいずれか
であり、
Ｌ^１”は、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、
このとき、さらに好ましいＷ^１は、－Ｌ^１－又は－Ｌ^１’－Ｌ^１”－であり、
ここで、Ｌ^１は、単結合であり、
また、Ｌ^１’は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
Ｌ^１”は、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、
このとき、特に好ましいＷ^１は、－Ｌ^１－であり、
ここで、Ｌ^１は、単結合であり、
他のより好ましいＷ^１は、－Ｌ^１’－Ｌ^１”－であり、
ここで、Ｌ^１’は、下記式［IV－２３］又は［IV－２４］

で表される基
であり、
Ｌ^１”は、単結合である。

好ましいＬ^２は、単結合である。

好ましいＬ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、
ひとつのより好ましいＬ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－であり、
他のより好ましいＬ^Ｎ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)_２－である。

好ましいＬ^Ｎ２は、単結合、式－Ｏ－、又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
より好ましいＬ^Ｎ２は、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
ひとつのさらに好ましいＬ^Ｎ２は、式－Ｏ－であり、
他のさらに好ましいＬ^Ｎ２は、式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－である。

好ましい環Ａは、ベンゼン環又はピリジン環であり、
より好ましい環Ａは、ベンゼン環であり、
好ましいＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２は、独立して、水素原子、又はハロゲン原子であり、
より好ましいＲ^Ａ１、Ｒ^Ａ２は、水素原子である。

好ましい環Ｂは、フェニル又はピリジルであり、
より好ましい環Ｂは、フェニルであり、
好ましいＲ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、ハロＣ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルコキシであり、
より好ましいＲ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルコキシである。

好ましいＷ^Ｃは、単結合又は１～３個のアミノ酸からなるリンカーであって、
ここで、該リンカーを形成する１～３個のアミノ酸は、特に限定されないが、好ましくは、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、及びＡｐｅからなる群からそれぞれ同一に又は異なって選ばれ、
ここで、Ｗ^Ｃで表される基にＬｙｓ又は(ｄ)－Ｌｙｓが含まれている場合、
該Ｌｙｓ及び(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニル、Ｌｙｓ（該Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、又は
(ｄ)－Ｌｙｓ（該(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）で置換されてもよく、
より好ましいＷ^Ｃは、単結合、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓであり、
さらに好ましいＷ^Ｃは、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
ひとつの特に好ましいＷ^Ｃは、単結合であり、
他の特に好ましいＷ^Ｃは、(ｄ)－Ｌｙｓである。

好ましいＲ^Ｃは、式－ＯＨ、式－ＮＨ_２、Ｃ_１－６アルキルアミノ（該Ｃ_１－６アルキルアミノのＣ_１－６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、及び窒素原子を含む４から７員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリル（該１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、及びＣ_１－６アルキル（該Ｃ_１－６アルキルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルの中の２個の炭素原子は、Ｃ_１－４アルカンジイルで架橋されてもよい。）であり、
より好ましいＲ^Ｃは、式－ＯＨ又は式－ＮＨ_２であり、
さらに好ましいＲ^Ｃは、式－ＮＨ_２
である。

本発明の化合物の他の好ましい態様は、
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩であり、
ＡＡ^１は、β－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ＡＡ^２は、下記式［II－１］又は式［II－２］で表される基

であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノであり、
ＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
ＡＡ^４は、単結合、Ｐｒｏ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ＡＡ^５は、単結合、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
Ｗ^１は、Ｌ^１であり、Ｌ^１は、単結合であり、
Ｌ^２は、単結合であり、
Ｌ^Ｎ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、
Ｌ^Ｎ２は、単結合、式－Ｏ－、又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
環Ａは、ベンゼン環であり、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２は、水素原子であり、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、又はＣ_１－６アルコキシであり、
Ｗ^Ｃは、単結合、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓであり、
Ｒ^Ｃは、式－ＮＨ_２
である。

本発明の他の好ましい態様は、式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩であり、

ＡＡ^１は、β－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
このとき、さらに好ましいＡＡ^１は、γ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、

ＡＡ^２は、下記式［II－１］で表される基

であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、

ＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、
ここで、
ひとつのさらに好ましいＡＡ^３は、Ｖａｌであり、
他のさらに好ましいＡＡ^３は、Ｌｅｕであり、
他のさらに好ましいＡＡ^３は、Ｉｌｅであり、

ＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ここで、
ひとつのさらに好ましいＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅであり、
このとき、特に好ましいＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅであり、
他のさらに好ましいＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
このとき、特に好ましいＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、

ＡＡ^５は、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
ここで、
ひとつのさらに好ましいＡＡ^５は、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
このとき、特に好ましいＡＡ^５は、β－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
他のさらに好ましいＡＡ^５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
このとき、特に好ましいＡＡ^５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、又はＡｐｅであり、
Ｗ^１は、Ｌ^１であり、
Ｌ^１は、単結合であり、
Ｌ^２は、単結合であり、
Ｌ^Ｎ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、
Ｌ^Ｎ２は、単結合、式－Ｏ－、又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
ここで、
ひとつのさらに好ましいＬ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－であり、
他のさらに好ましいＬ^Ｎ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、

環Ａは、ベンゼン環であり、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２は、水素原子であり、
環Ｂは、フェニルであり、
Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、又はＣ_１－６アルコキシであり、

Ｗ^Ｃは、単結合又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
ここで、
ひとつのさらに好ましいＷ^Ｃは、単結合であり、
他のさらに好ましいＷ^Ｃは、(ｄ)－Ｌｙｓであり、

Ｒ^Ｃは、式－ＮＨ_２
である。

本発明の化合物の他の好ましい態様は、

Ｗ^１が、－Ｌ^１’－Ｌ^１”－であり、
Ｌ^２が、単結合である、
下記式［Ｉ’－Ａ］

で表される、置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩であり、
ＡＡ^２、ＡＡ^３、ＡＡ^４、ＡＡ^５、Ｌ^１’、Ｌ^１”、Ｌ^Ｎ１、Ｌ^Ｎ２、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｗ^Ｃ、及びＲ^Ｃの好ましい態様は、前述の通りである。

上記式［Ｉ’－Ａ］で表されるポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。

ＡＡ^２は、下記式［II－１］

で表される基
であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、

ＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、

ＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、

ＡＡ^５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、

Ｌ^１’は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、下記式［IV－２３］又は［IV－２４］

で表される基
であり、
Ｌ^１”は、単結合、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、

Ｌ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、

Ｌ^Ｎ２は、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、

Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルコキシであり、

Ｗ^Ｃは、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、

Ｒ^Ｃは、式－ＯＨ又は式－ＮＨ_２である。

上記式［Ｉ’－Ａ］で表されるポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。

ＡＡ^２は、下記式［IV－７］又は［IV－９］

で表される基
であり、

ＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、

ＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、

ＡＡ^５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、
Ｌ^１’が、ＧＡＢＡ又はＡｐｅであり、
Ｌ^１”が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、（ｄ）－Ｓｅｒ、又は（ｄ）－Ｔｈｒであり、

Ｌ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、

Ｌ^Ｎ２は、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、

Ｒ^Ｂ１は、カルバモイル又はフッ素原子であり、
Ｒ^Ｂ２は、水素原子であり、
Ｒ^Ｂ３は、水素原子であり、

Ｗ^Ｃは、単結合であり、

Ｒ^Ｃは、式－ＮＨ_２
である。

そして、本態様において、ひとつの特に好ましい態様は以下の通りである。

上記式［Ｉ’－Ａ］で表されるポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩において、

ＡＡ^２は、下記式［IV－７］又は［IV－９］

で表される基
であり、

ＡＡ^３は、Ｖａｌであり、
ＡＡ^３は、Ｌｅｕであってもよく、
ＡＡ^３は、Ｉｌｅであってもよく、

ＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅであり、
ＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであってもよく、

ＡＡ^５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
ＡＡ^５は、β－ｈｏｍｏＰｒｏであってもよく、

Ｌ^１’が、ＧＡＢＡ又はＡｐｅであり、
Ｌ^１”が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、（ｄ）－Ｓｅｒ、又は（ｄ）－Ｔｈｒであり、
Ｌ^１’及びＬ^１”の組み合わせは、好ましくは、ＧＡＢＡ－Ａｓｎ、Ａｐｅ－Ａｓｎ、Ａｐｅ－Ｇｌｕ、Ａｐｅ－（ｄ）－Ｓｅｒ、又はＡｐｅ－（ｄ）－Ｔｈｒであり、

Ｌ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－であり、
Ｌ^Ｎ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であってもよく、

Ｌ^Ｎ２は、式－Ｏ－であり、Ｌ^Ｎ２は、式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であってもよく、

Ｒ^Ｂ１は、カルバモイル又はフッ素原子であり、
Ｒ^Ｂ２は、水素原子であり、
Ｒ^Ｂ３は、水素原子であり、

Ｗ^Ｃは、単結合であり、

Ｒ^Ｃは、式－ＮＨ_２
である。

また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ’－Ａ］で表される、置換されているポリペプチドが、以下のいずれかである場合である：

本発明の化合物の他の好ましい態様は、
Ｗ^１が、－Ｌ^１－であって、ここで、Ｌ^１は、単結合であり、
Ｌ^２が、単結合である、
下記式［Ｉ’－Ｂ］

で表される、置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩であり、
ＡＡ^１、ＡＡ^２、ＡＡ^３、ＡＡ^４、ＡＡ^５、Ｌ^Ｎ１、Ｌ^Ｎ２、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｗ^Ｃ、及びＲ^Ｃの好ましい態様は、前述の通りである。

上記式［Ｉ’－Ｂ］で表されるポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。

ＡＡ^１は、β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、

ＡＡ^２は、下記式［II－１］

で表される基
であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、

ＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、

ＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、

ＡＡ^５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、

Ｌ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、

Ｌ^Ｎ２は、単結合、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、

Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルコキシであり、

Ｗ^Ｃは、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、

Ｒ^Ｃは、式－ＯＨ又は式－ＮＨ_２である。

上記式［Ｉ’－Ｂ］で表されるポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。

ＡＡ^１は、β－(ｄ)－Ａｓｐ又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、

ＡＡ^２は、下記式［II－１］

で表される基、
下記式［IV－７］又は［IV－９］

で表される基
であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、

ＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、

ＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、

ＡＡ^５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、

Ｌ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、

Ｌ^Ｎ２は、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、

Ｒ^Ｂ１は、カルバモイル、塩素原子、臭素原子、メトキシ、又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^Ｂ２は、水素原子であり、
Ｒ^Ｂ３は、水素原子であり、

Ｗ^Ｃは、単結合又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、

Ｒ^Ｃは、式－ＮＨ_２
である。

そして、本態様において、ひとつの特に好ましい態様は以下の通りである。

上記式［Ｉ’－Ｂ］で表されるポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩において、

ＡＡ^１は、β－(ｄ)－Ａｓｐであり、
ＡＡ^１は、γ－(ｄ)－Ｇｌｕであってもよく、

ＡＡ^２は、下記式［II－１］

で表される基
であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、
ＡＡ^２は、下記式［IV－７］又は［IV－９］

で表される基
であってもよく、

ＡＡ^３は、Ｖａｌであり、
ＡＡ^３は、Ｌｅｕであってもよく、
ＡＡ^３は、Ｉｌｅであってもよく、

ＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅであり、
ＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであってもよく、

ＡＡ^５は、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
ＡＡ^５は、β－ｈｏｍｏＰｒｏであってもよく、

Ｌ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－であり、
Ｌ^Ｎ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であってもよく、

Ｌ^Ｎ２は、式－Ｏ－であり、
Ｌ^Ｎ２は、式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であってもよく、

Ｒ^Ｂ１は、カルバモイル、塩素原子、臭素原子、メトキシ、又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^Ｂ２は、水素原子であり、
Ｒ^Ｂ３は、水素原子であり、

Ｗ^Ｃは、単結合であり、
Ｗ^Ｃは、(ｄ)－Ｌｙｓであってもよく、

Ｒ^Ｃは、式－ＮＨ_２である。

また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ’－Ｂ］で表される、置換されているポリペプチドが、以下のいずれかである場合である：

本発明の化合物の他の好ましい態様は、
Ｌ^２が、単結合である、
下記式［Ｉ’－Ｃ］

で表される、置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩であり、
ＡＡ^１、ＡＡ^２、ＡＡ^３、ＡＡ^４、ＡＡ^５、Ｗ^１、Ｌ^Ｎ１、Ｌ^Ｎ２、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｗ^Ｃ、及びＲ^Ｃの好ましい態様は、前述の通りである。

上記式［Ｉ’－Ｃ］で表されるポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩において、より好ましい態様は、以下の通りである。

ＡＡ^１は、Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ＡＡ^２は、下記式［IV－７］又は［IV－９］

で表される基、又は
下記式［II－１］

で表される基
であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、

ＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、
ＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ＡＡ^５は、Ａｐｅ又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、

Ｗ^１は、－Ｌ^１－又は－Ｌ^１’－Ｌ^１”－であり、
ここで、Ｌ^１は、単結合であり、
また、Ｌ^１’は、ＧＡＢＡ又はＡｐｅであり、
Ｌ^１”は、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、

Ｌ^Ｎ１が、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、
Ｌ^Ｎ２が、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、

Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３は、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルコキシであり、

Ｗ^Ｃは、単結合又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、

Ｒ^Ｃは、式－ＮＨ_２
である。

上記式［Ｉ’－Ｃ］で表されるポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩において、さらに好ましい態様は、以下の通りである。

ＡＡ^１は、Ａｓｐであり、
ＡＡ^１は、β－(ｄ)－Ａｓｐであってもよく、
ＡＡ^１は、γ－(ｄ)－Ｇｌｕであってもよく、

ＡＡ^２は、下記式［IV－７］又は［IV－９］

で表される基
であり、
ＡＡ^２は、下記式［II－１’］

で表される基であってもよく、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、

ＡＡ^３は、Ｖａｌであり、
ＡＡ^３は、Ｌｅｕであってもよく、
ＡＡ^３は、Ｉｌｅであってもよく、

ＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅであり、
ＡＡ^４は、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであってもよく、

ＡＡ^５は、Ａｐｅであり、
ＡＡ^５は、β－ｈｏｍｏＰｒｏであってもよく、

Ｗ^１は、－Ｌ^１－又は－Ｌ^１’－Ｌ^１”－であり、
Ｌ^１は、単結合であり、
Ｌ^１’及びＬ^１”につき、その組み合わせ（－Ｌ^１’－Ｌ^１”－）は、ＧＡＢＡ－Ａｓｎ、Ａｐｅ－Ａｓｎ、Ａｐｅ－Ｇｌｕ、Ａｐｅ－（ｄ）－Ｓｅｒ、又はＡｐｅ－（ｄ）－Ｔｈｒであり、

Ｌ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－であり、
Ｌ^Ｎ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であってもよく、
Ｌ^Ｎ２は、式－Ｏ－であり、
Ｌ^Ｎ２は、式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であってもよく、

Ｒ^Ｂ１は、カルバモイル、塩素原子、臭素原子、メトキシ、又はトリフルオロメトキシであり、
Ｒ^Ｂ２は、水素原子であり、
Ｒ^Ｂ３は、水素原子であり、

Ｗ^Ｃは、単結合であり、
Ｗ^Ｃは、(ｄ)－Ｌｙｓであってもよく、

Ｒ^Ｃは、式－ＮＨ_２
である。

本態様において、ひとつの特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される、置換されているポリペプチドが、以下のいずれかである場合である：

また、本態様において、他の特に好ましい態様は以下の通りである。
前述の式［Ｉ’－Ｃ］で表される、置換されているポリペプチドが、以下の場合である：

本発明の化合物の別の好ましい態様は、
前記式［Ｉ］で表される、置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩であり、
ＡＡ^１は、β－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ＡＡ^２は、下記式［II－１］又は式［II－２］で表される基

であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノであり、
ＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
ＡＡ^４は、単結合、Ｐｒｏ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ＡＡ^５は、単結合、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
Ｌ^１は、単結合であり、
Ｌ^２は、単結合であり、
Ｌ^Ｎ１は、式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、
Ｌ^Ｎ２は、単結合、式－Ｏ－、又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
Ｒ^Ａは、水素原子であり、
Ｒ^Ｂは、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、又はＣ_１－６アルコキシであり、
Ｌ^Ｃは、単結合、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓであり、
Ｒ^Ｃは、式－ＮＨ_２
である。

本発明の化合物は、３から７個のアミノ酸からなるポリペプチドを基本骨格とし、さらに置換されているベンゾイル又は置換されているフェニルスルホニルを有する化合物であり、その製薬学的に許容される塩でも良い。

製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、又は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩若しくはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩が挙げられる。なお、塩には、含水塩が含まれる。

本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）及び（Ｓ）の別々の光学活性体として、及びラセミ体又は（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含む混合物も含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。また、本発明の化合物には、ｃｉｓ体、ｔｒａｎｓ体などの幾何異性体が存在することがある。さらに、本発明の化合物は、互変異性を有し、種々の互変異性体が存在する。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだ混合物も含む。
さらに、本発明の化合物又はその塩が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の化合物又はその塩の範囲内に含まれる。

「マトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ２）」とは、亜鉛を活性中心に持つエンドペプチダーゼの１種である。
さて、前述のように、ＭＭＰ２はコラーゲンやゼラチン等の細胞外マトリックスを分解することから、細胞浸潤・遊走や転移などに関与しており、癌疾患や臓器線維症等の病態に関与している。
したがって、ＭＭＰ２を阻害することによって、癌疾患及び臓器線維症、並びに癌疾患及び臓器線維症に関連する症状を予防又は治療することができる。

本発明の化合物は、ＭＭＰ２を阻害する作用を有する。よって、本発明の化合物は、ＭＭＰ２阻害剤、又は癌疾患及び臓器線維症の予防薬又は治療薬の有効成分として用いることができる。
また、本発明の化合物は、癌疾患及び臓器線維症に関連する症状の予防薬又は治療薬の有効成分として用いることもできる。

ここで、「癌疾患」とは、乳癌、膵臓癌、膀胱癌、大腸癌、卵巣癌、前立腺癌、脳腫瘍、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌、メラノーマ、子宮癌、食道癌、腎細胞癌、肺癌、神経膠腫等が挙げられる。また、「癌疾患に関連する症状」としては、新生細胞増加や腫瘍増殖に伴う痛み、体重減少、腫瘍随伴症候群等が挙げられる。
ここで、「臓器線維症」とは、慢性腎臓病、間質性肺炎、特発性肺線維症等が挙げられる。また、「臓器線維症に関連する症状」としては、慢性腎臓病における蛋白尿や腎機能異常等、間質性肺炎及び特発性肺線維症における労作時呼吸困難や乾性咳嗽等が挙げられる。

なお、本発明の化合物のＭＭＰ２を阻害する作用を評価するには、例えば、後述の本明細書の試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。

本発明に係る医薬について、含有する本発明の化合物であるＭＭＰ２を阻害する作用を有する、置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩は、単独に、又は薬学的或いは薬剤学的に許容される添加剤と共に投与することができる。

添加剤としては、常用の賦形剤又は希釈剤、そして、必要に応じて一般に使用される結合剤、崩壊剤、潤滑剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒を使用することができる。具体的には、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、コーンスターチ、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、寒天、ペクチン、アラビアゴム、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油カカオバター、エチレングリコール、低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）等やその他常用されるものを挙げることができる。

本発明に係る医薬は、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。

本発明に係る医薬は、本発明の化合物に、前述の添加剤を添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。

また、本発明に係る医薬は、本発明の化合物と、α、β若しくはγ－シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等とで包接化合物を形成させて製剤化することができる。

本発明に係る医薬は、本発明の化合物と併用可能な化合物について、単一の製剤（配合剤）、又は別々に製剤化して得られる２種以上の製剤（併用剤）とすることができる。
これらの化合物を別々に製剤化して２種以上の製剤とする場合には、個々の製剤を同時又は一定の時間間隔を空けて投与することが可能である。この場合、どちらを先に投与しても構わない。当該２種以上の製剤は、１日にそれぞれ異なる回数で投与することもできる。また、当該２種以上の製剤は、異なる経路で投与することもできる。

これらの化合物を別々に製剤化して２種の製剤とする場合は、同時に、又は極めて短い間隔で投与する場合もあり、例えば、市販されている医薬の添付文書や販売パンフレット等の文書に、それぞれを併用する旨を記載するのが好ましい。
また、これらの有効成分を別々に製剤化して２種の製剤からなるキットの形態とすることも好ましい。

本発明の化合物をＭＭＰ２阻害剤などとして使用する場合は、投与形態は特に制限されず、本発明の化合物をそのまま経口投与又は非経口投与することができる。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与又は非経口投与してもよい。

また、本発明の化合物を癌疾患及び臓器線維症、並びに癌疾患及び臓器線維症に関連する症状の予防又は改善剤などとして使用する場合も、本発明の化合物をそのまま経口投与又は非経口投与することができる。また、本発明の化合物を有効成分として含む剤として経口投与又は非経口投与してもよい。

ここで、非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与、又は経皮投与するのが好ましい。
また、非経口投与する場合の剤型としては、注射剤、点滴用剤、埋め込み剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤等が挙げられ、マイクロスフェア製剤であってもよい。

本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口投与又は非経口投与する場合、通常１回量として０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～２００ｍｇであり、この量を、１日に１回～３回、又は２日～３日に１回投与するのが望ましい。

本発明の化合物の製剤の製造例を以下に示す。

製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分：化合物［Ｉ’］、乳糖、コーンスターチ、ＨＰＣ－Ｌ。
化合物［Ｉ’］と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ－Ｌ水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し顆粒剤を得る。

製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分：化合物［Ｉ’］、乳糖、コーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム。
化合物［Ｉ’］と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムを混合機にて混合し、散剤を得る。得られた散剤はカプセルに充填することができる。

製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分：化合物［Ｉ’］、乳糖、コーンスターチ、ＨＰＣ－Ｌ。
化合物［Ｉ’］と乳糖をふるいに通す。コーンスターチをふるいに通す。これらを混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ－Ｌ水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるいで篩過し整粒し、顆粒を得る。得られた顆粒はカプセルに充填することができる。

製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分：化合物［Ｉ’］、乳糖、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ＣＭＣ－Ｎａ。
化合物［Ｉ’］と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ－Ｎａをふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し錠剤を得る。

製剤例５
以下の成分を含有する注射剤を製造する。
成分：化合物［Ｉ’］、精製卵黄レシチン、オレイン酸、精製大豆油、グリセリン、注射用水。
化合物［Ｉ’］と精製卵黄レシチンとオレイン酸を精製大豆油に加え、溶解後、グリセリンを混合した注射用水を添加し、乳化機により乳化する。これに注射用水を添加し、アンプルに分注、封入、滅菌して注射剤とする。

以下、本発明に係る化合物［Ｉ’］の製造方法を詳細に説明するが、製造方法は例示されたものに特に限定されない。また、製造に使用する溶媒も、各反応を阻害しない溶媒であればよく、特に下記の記載に限定されない。

化合物［Ｉ’］の製造においては、当該製造における工程順序を、適宜入れ替えることが可能である。
なお、当該製造において、原料化合物は塩として用いてもよく、塩としては、例えば、前述の「製薬学的に許容される塩」が挙げられる。

化合物［Ｉ’］は、固相合成若しくは液相合成又はこれらの組み合わせにて製造することができる。なお、以下の製造方法においては、固相合成による製造例を示す。

さて、化合物［Ｉ’］は、スキーム１～９に記載の方法又はこれらの方法の組み合わせにより製造することができる。

なお、化合物［Ｉ’］のポリペプチド部分を形成するアミノ酸においては、その側鎖は官能基を有する場合があり、該官能基は保護基で保護されていてもよい。ここで、該保護基としては、例えば、カルボキシに対してはｔＢｕが、カルバモイルに対してはＴｒｔが、ヒドロキシに対してはｔＢｕが、フェノール性のヒドロキシに対してはｔＢｕが、チオール（スルファニル）に対してはｔＢｕが、アミノに対してはＢｏｃが、イミダゾリルに対してはＴｒｔが、インドリルに対してはＢｏｃが、グアニジノに対してはＰｂｆが挙げられる。なお、これらの保護基はいずれも酸で処理することで、脱保護することができる。
また、該アミノ酸は、側鎖の官能基が保護されていなくても製造に使用することができる。

ポリペプチド部分のＮ末端アミノ酸のアミノがスルホニル化されている化合物であって、Ｃ末端アミノ酸のカルボキシがアミド化（－ＣＯＮＨ_２）されている化合物［１－ｆ］を製造する方法（Ａ法）

該化合物［１－ｆ］は、例えば、以下に概略を示す固相合成によって製造することができる（スキーム１）。
スキーム１

（スキーム１中、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｌ^Ｎ２、環Ａ、及び環Ｂは、前述の定義と同じである。
Ｈ－Ｚ^ｘ－ＯＨは、アミノ酸を示し、
ｘは、１～ｍの整数を示し、
ｍは、２～１５の整数を示し、
ここで、Ｚ^ｘは、式［Ｉ’］で表される化合物におけるＡＡ^ｘ、Ｌ^２、Ｗ^１、又はＷ^ｃに相当し、また、単結合を示すこともあり、
ＰＧ^ｘは、アミノ酸（Ｈ－Ｚ^ｘ－ＯＨ）のアミノを保護する脂溶性保護基を示す。）

（１）［工程１－１］
Ｆｍｏｃで保護されたアミノを有する樹脂（化合物［１－ａ］）に、塩基を用いて、脱Ｆｍｏｃを行う。
（２）［工程１－２］
上記（１）で得られる樹脂に、脂溶性保護基（ＰＧ^ｘ）でアミノが保護されたアミノ酸（化合物［１－ｂ］）を反応させ、該樹脂中の遊離アミノと該化合物［１－ｂ］中のカルボキシとをアミド化反応させる。
（３）［工程１－３］
上記（２）で得られる化合物の、ポリペプチド部分のＮ末端アミノ酸のアミノの脂溶性保護基を脱保護する。
（４）
上記（２）及び（３）の工程を２回以上繰り返すことにより、ポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸のカルボキシが樹脂に結合されており、Ｎ末端アミノ酸のアミノが遊離である化合物［１－ｃ］を製造することができる。
（５）［工程１－４］
上記（４）で得られる化合物［１－ｃ］に、化合物［１－ｄ］を反応させ、化合物［１－ｃ］中の遊離アミノを、スルホニル化することにより、化合物［１－ｅ］を製造することができる。
（６）［工程１－５］
上記（５）で得られる化合物［１－ｅ］に、酸を用いて樹脂との結合を切断することで、化合物［１－ｆ］で表される本発明化合物を製造することができる。本工程で用いることができる酸としては、例えば、ＴＦＡを挙げることができる。
また、この時、ポリペプチド部分を形成するアミノ酸においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。

このようにして得られる化合物［１－ｆ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

なお、上記スキーム１に記載の方法において、原料化合物として用いられる樹脂［１－ａ］、化合物［１－ｂ］、及び化合物［１－ｄ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。

ポリペプチド部分のＮ末端アミノ酸のアミノがアシル化されている化合物であって、Ｃ末端アミノ酸のカルボキシがアミド化（－ＣＯＮＨ_２）されている化合物［２－ｃ］を製造する方法（Ｂ法）

該化合物［２－ｃ］は、例えば、化合物［１－ｃ］を出発物質として、以下に概略を示す固相合成によって製造することができる（スキーム２）。
スキーム２

（スキーム２中、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｌ^Ｎ２、環Ａ、環Ｂ、Ｈ－Ｚ^ｘ－ＯＨ、ｘ、ｍ、及びＺ^ｘは、前述の定義と同じである。
Ｙ^１は、ヒドロキシ又は塩素原子を示す。）

（１）［工程２－１］
化合物［１－ｃ］に、化合物［２－ａ］を作用させてアミド化反応を行うことにより、化合物［２－ｂ］を製造することができる。
（２）［工程２－２］
上記（１）で得られる化合物［２－ｂ］に、酸を用いて樹脂との結合を切断することで、化合物［２－ｃ］で表される本発明化合物を製造することができる。本工程で用いることができる酸としては、例えば、ＴＦＡを挙げることができる。
また、この時、ポリペプチド部分を形成するアミノ酸においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。

このようにして得られる化合物［２－ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

なお、上記スキーム２に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［２－ａ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。また、化合物［１－ｃ］は前述のスキーム１に記載の方法により製造することができる。

ポリペプチド部分のＮ末端アミノ酸のアミノがスルホニル化又はアシル化されている化合物であって、Ｃ末端アミノ酸のカルボキシが二級又は三級アミド化されている化合物［３－ｈ］を製造する方法（Ｃ－１法）

該化合物［３－ｈ］は、例えば、以下に概略を示す固相合成によって製造することができる（スキーム３）。

なお、本製造法で使用することができる樹脂（樹脂［３－ａ］）としては、例えば、クロロトリチルクロリドレジン、Ｗａｎｇレジンを挙げることができる。
スキーム３

（スキーム３中、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｌ^Ｎ１、Ｌ^Ｎ２、環Ａ、環Ｂ、Ｈ－Ｚ^ｘ－ＯＨ、ｘ、ｍ、Ｚ^ｘ、ＰＧ^ｘ、及びＹ^１は、前述の定義と同じである。
Ｒ^ｒは、ヒドロキシ又は塩素原子を示し、
Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｃ”は、同一に又は異なって、水素原子又はＣ_１-６アルキルを示し、ここで、該Ｃ_１-６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ_１-６アルキコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
また、Ｒ^ｃ’、Ｒ^ｃ”は隣り合う窒素原子と一緒になって、窒素原子を含む４～７員の飽和のヘテロ環を形成してもよく、
そして、Ｒ^ｃ’とＲ^ｃ”が隣り合う窒素原子と一緒になって形成する、窒素原子を含む４～７員の飽和のヘテロ環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１-６アルキル、及びＣ_１-６アルコキシからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
さらに、Ｒ^ｃ’とＲ^ｃ”が隣り合う窒素原子と一緒になって形成する、窒素原子を含む４～７員の飽和のヘテロ環の中の２個の炭素原子は、Ｃ_１－４アルカンジイルで架橋されてもよい。）

（１）［工程３－１］
樹脂（化合物［３－ａ］）に、脂溶性保護基（ＰＧ^１）でアミノが保護されたアミノ酸（化合物［３－ｂ］）を反応させることにより、化合物［３－ｃ］を製造することができる。
（２）［工程３－２］
上記（１）で得られる化合物［３－ｃ］中の脂溶性保護基（ＰＧ^１）を脱保護する。
（３）［工程３－３］
上記（２）で得られる化合物に、脂溶性保護基（ＰＧ^ｘ）でアミノが保護されたアミノ酸（化合物［１－ｂ］）を反応させ、上記（１）で得られる化合物中の遊離アミノと該化合物［１－ｂ］中のカルボキシとを、アミド化反応させる。
（４）［工程３－４］
上記（３）で得られる化合物の、ポリペプチド部分のＮ末端アミノ酸のアミノの脂溶性保護基を脱保護する。
（５）
上記（３）及び（４）の工程を２回以上繰り返すことにより、ポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸のカルボキシが樹脂に結合され、Ｎ末端アミノ酸のアミノが遊離である化合物［３－ｄ］を製造することができる。
（６）［工程３－５］
上記（５）で得られる化合物［３－ｄ］に、化合物［１－ｄ］又は化合物［２－ａ］を反応させ、化合物［３－ｄ］中の遊離アミノを、スルホニル化又はアシル化することにより、化合物［３－ｅ］を製造することができる。
（７）［工程３－６］
上記（６）で得られる化合物［３－ｅ］に、酸を用いて樹脂との結合を切断することで、ポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸のカルボキシが遊離である化合物［３－ｆ］を製造することができる。本工程で用いることができる酸としては、例えば、ＴＦＡを挙げることができる。
また、この時、ポリペプチド部分を形成するアミノ酸においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。
（８）［工程３－７］
上記（７）で得られる化合物［３－ｆ］に、化合物［３－ｇ］を作用させてアミド化反応を行うことにより、化合物［３－ｈ］で表される本発明化合物を製造することができる。

このようにして得られる化合物［３－ｈ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

なお、上記スキーム３に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［３－ａ］、化合物［３－ｂ］、化合物［１－ｂ］、化合物［１－ｄ］、化合物［２－ａ］、及び［３－ｇ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。

ポリペプチド部分のＮ末端アミノ酸のアミノがスルホニル化又はアシル化されている化合物であって、Ｃ末端アミノ酸のカルボキシが二級又は三級アミド化されている化合物［４－ｅ］を製造する方法（Ｃ－２法）

該化合物［４－ｅ］は、以下に概略を示す固相合成によっても製造することができる（スキーム４）。
なお、スキーム４では、化合物［４－ｅ］において、ポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸からｍ’番目のアミノ酸の側鎖に官能基が存在する化合物の製造方法を例示する。

本製造法で使用することができる樹脂としては、スキーム３と同様に、例えば、クロロトリチルクロリドレジン、Ｗａｎｇレジンを挙げることができる。
スキーム４

（スキーム４中、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｌ^Ｎ１、Ｌ^Ｎ２、環Ａ、環Ｂ、Ｈ－Ｚ^ｘ－ＯＨ、ｘ、ｍ、Ｚ^ｘ、Ｒ^ｃ’、及びＲ^ｃ”は、前述の定義と同じである。
ｍ’は、１～１５の整数を示し、ただし、「ｍ’≦ｍ」の関係であり、

Ｌ^ｓｃは、Ｃ_１－４アルカンジイルを示し、
ＦＧ^ｓｃは、前述のポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸からｍ’番目のアミノ酸の側鎖に存在している官能基を示し、
ここで、該官能基としては、例えば、式－Ｏ－（式－ＯＨ）、式－Ｓ－（式－ＳＨ）、式－ＮＨ－（式－ＮＨ_２）、式－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（式－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－（式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）、式－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ－（－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２）を挙げることができ、
ＰＧ^ｓｃは、該官能基に対する保護基を示し、
ここで、該官能基としては、前述の通り、例えば、ｔＢｕ、Ｔｒｔ、Ｂｏｃ、Ｐｂｆを挙げることができる。）

（１）［工程４－１］
化合物［４－ａ］に、酸を用いて樹脂との結合を切断することで、ポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸のカルボキシが遊離である化合物［４－ｂ］を製造することができる。
このとき、酸として弱酸を用いることにより、該Ｃ末端アミノ酸からｍ’番目のアミノ酸の側鎖に存在する保護基（ＰＧ^ｓｃ）の脱保護を防止することができる。該弱酸としては、例えば、ＨＦＩＰ、酢酸、希釈されたＴＦＡを挙げることができる。
（２）［工程４－２］
上記（１）で得られる化合物［４－ｂ］に、化合物「４－ｃ」を作用させ、該化合物［４－ｂ］中の遊離カルボキシと化合物［４－ｃ］中のアミノとをアミド化反応させることにより、化合物［４－ｄ］を製造することができる。
（３）［工程４－３］
酸を用いて、前述のＣ末端アミノ酸からｍ’番目のアミノ酸の側鎖に存在している保護基（ＰＧ^ｓｃ）を脱保護することにより、化合物［４－ｅ］で表される本発明化合物を製造することができる。本工程で用いることができる酸としては、例えば、ＴＦＡを挙げることができる。

このようにして得られる化合物［４－ｅ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

なお、上記スキーム４に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［４－ｃ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。また、化合物［４－ａ］は前述のスキーム３に記載の方法により製造することができる。

ポリペプチド部分を形成するアミノ酸において、そのアミノ酸の側鎖に官能基が存在する場合、該官能基がポリペプチドリンカーで置換されており、さらに、当該ポリペプチドリンカーのＮ末端アミノ酸のアミノが「カルボキシで置換されているＣ_１－２０アルキルカルボニル」で置換されている化合物［５－ｆ］を製造する方法（Ｄ法）

該化合物［５－ｆ］は、以下に概略を示す固相合成によって製造することができる（スキーム５）。
ここで、当該ポリペプチドリンカーは、１～５個のアミノ酸からなる。
なお、スキーム５では、化合物［５－ｆ］において、ポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸からｍ’番目のアミノ酸の側鎖に官能基が存在し、該官能基がポリペプチドリンカーで置換されており、さらに、当該ポリペプチドリンカーのＮ末端アミノ酸のアミノが「カルボキシで置換されているＣ_１－２０アルキルカルボニル」で置換されている化合物の製造方法を例示する。
スキーム５

（スキーム５中、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｌ^Ｎ１、Ｌ^Ｎ２、環Ａ、環Ｂ、Ｈ－Ｚ^ｘ－ＯＨ、ｘ、ｍ、ｍ’、Ｚ^ｘ、及びＬ^ｓｃは、前述の定義と同じである。
ＰＧ^ｓ’は、前述のアミノ酸の側鎖に存在している官能基（ＦＧ^ｓｃ’）に対する保護基を示し、ここで、該保護基としては、例えば、アミノに対してはＤｄｅ、ｉｖＤｄｅ、Ａｌｌｏｃ、Ｍｔｔが挙げられ、
Ｈ－Ｚ^ｓｃ ^y－ＯＨは、官能基（ＦＧ^ｓｃ’）が置換されているポリペプチドリンカーを形成するアミノ酸を示し、
ｙは、１～ｐの整数を示し、
ｐは、０～５の整数を示し、
ＰＧ^ｓｃ ^ｙは、アミノ酸（Ｈ－Ｚ^ｓｃ ^ｙ－ＯＨ）のアミノを保護する脂溶性保護基を示す。
ＦＧ^ｓｃ’は、アミノ酸の側鎖に存在している官能基を示す。該官能基としては、例えば、式－ＮＨ－（式－ＮＨ_２）、式－ＣＯＯ－（式－ＣＯＯＨ）を挙げることができる。なお、上記のスキーム５では、ＦＧ^ｓｃ’が式－ＮＨ－（式－ＮＨ_２）である場合を示す。
ｎは、１～２０の整数を示す。）

（１）［工程５－１］
化合物［５－ａ］おけるポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸からｍ’番目のアミノ酸の側鎖に存在している官能基の保護基（ＰＧ^Ｓ’）を選択的に脱保護する。
（２）［工程５－２］
上記（１）で得られる化合物に、脂溶性保護基（ＰＧ^ｓｃ ^ｙ）でアミノが保護されたアミノ酸（化合物［５－ｂ］）を反応させ、上記（１）で得られる化合物中の遊離官能基（ＦＧ^ｓｃ’）を、該化合物［５－ｂ］中のカルボキシとアミド化反応させる。
（３）［工程５－３］
脂溶性保護基（ＰＧ^ｓｃ ^ｙ）を脱保護する。
（４）
上記（２）及び（３）の工程を１回以上繰り返すことにより、ポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸のカルボキシが樹脂に結合されており、該Ｃ末端アミノ酸からｍ’番目のアミノ酸の側鎖に存在する官能基がポリペプチドリンカーで置換されており、さらに、当該ポリペプチドリンカーのＮ末端アミノ酸のアミノが遊離である化合物［５－ｃ］を製造することができる。
（５）［工程５－４］
上記（４）で得られる化合物［５－ｃ］に、アルカンジカルボン酸である化合物［５－ｄ］を反応させ、化合物［５－ｃ］中の遊離アミノを該化合物［５－ｄ］中の１個のカルボキシとアミド化反応することにより、化合物［５－ｅ］を製造することができる。
（６）［工程５－５］
上記（５）で得られる化合物［５－ｅ］に、酸を用いて樹脂との結合を切断することで、化合物［５－ｆ］で表される本発明化合物を製造することができる。本工程で用いることができる酸としては、例えば、ＴＦＡを挙げることができる。
また、この時、ポリペプチド部分を形成するアミノ酸においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。

このようにして得られる化合物［５－ｆ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

なお、上記スキーム５に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［５－ｂ］及び化合物［５－ｄ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。また、化合物［５－ａ］は前述のスキーム１若しくはスキーム２に記載の方法、又はこれらに準ずる方法により製造することができる。

ポリペプチド部分を形成するアミノ酸の２つにおいて、それらのアミノ酸のそれぞれの側鎖に官能基が存在し、それぞれの官能基が同じポリペプチドリンカー（－Ｚ^ｓｃ ¹－Ｚ^ｓｃ ²－…－Ｚ^ｓｃ ^y’－）で置換されていることで環を形成している化合物［６－ｃ］を製造する方法（Ｅ法）

該化合物［６－ｃ］は、例えば、以下に概略を示す固相合成によって製造することができる（スキーム６）。
ここで、当該ポリペプチドリンカーは、１～４個のアミノ酸からなる。

なお、スキーム６では、化合物［６－ａ］において、ポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸からｍ’番目及びｍ”番目のアミノ酸の側鎖にそれぞれ官能基が存在し、該官能基が同じポリペプチドリンカーで置換されていることで環を形成している化合物の製造方法を例示する。
スキーム６

（スキーム６中、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｌ^Ｎ１、Ｌ^Ｎ２、環Ａ、環Ｂ、Ｈ－Ｚ^ｘ－ＯＨ、ｘ、ｍ、ｍ’、Ｚ^ｘ、及びＬ^ｓｃは、前述の定義と同じである。
ｍ”は、２～１５の整数を示し、ただし、「ｍ’<ｍ”≦ｍ」の関係であり、
化合物［６－ｃ］におけるポリペプチドリンカー（－Ｚ^ｓｃ ¹－Ｚ^ｓｃ ²－…－Ｚ^ｓｃ ^y’－）は、式［Ｉ’］で表される化合物におけるＬ^３（ここで、該Ｌ^３は、Ｇｌｙ、β－Ａｌａ、又はＧＡＢＡを示す。）に相当し、
ｙ’は、１～ｐ’の整数を示し、
ｐ’は、１～４の整数を示す。
Ｌ^ｓｃ’及びＬ^ｓｃ”は、Ｃ_１－４アルカンジイルを示す。
ＦＧ^ｓｃ’及びＦＧ^ｓｃ”は、アミノ酸の側鎖に存在している官能基を示す。なお、該官能基は、例えば、式－Ｏ－（式－ＯＨ）、式－Ｓ－（式－ＳＨ）、式－ＮＨ－（式－ＮＨ_２）、式－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（式－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－（式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）を示す。
ＰＧ^ｓｃ’及びＰＧ^ｓｃ”は、アミノ酸の側鎖に存在している官能基に対する保護基を示す。該官能基は、例えば、Ｄｄｅ、ｉｖＤｄｅ、Ａｌｌｏｃ、アリルである。）

（１）［工程６－１］
化合物［６－ａ］におけるポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸からｍ’番目のアミノ酸の側鎖に存在している官能基の保護基（ＰＧ^ｓｃ’）を選択的に脱保護する。
（２）［工程６－２］
上記（１）で得られる化合物に、脂溶性保護基（ＰＧ^ｓｃ ^ｙ’）でアミノが保護されたアミノ酸（化合物［６－ｄ］）を反応させ、上記（１）で得られる化合物中の遊離官能基（ＦＧ^ｓｃ’）を、脂溶性保護基でアミノが保護された該化合物［６－ｄ］中のカルボキシとアミド化反応させる。
（３）［工程６－３］
脂溶性保護基を脱保護する。
（４）
上記（２）及び（３）の工程を１回以上繰り返すことにより、ポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸からｍ’番目のアミノ酸の側鎖に存在する官能基がポリペプチドリンカーで置換されており、さらに、当該ポリペプチドリンカーのＮ末端アミノ酸のアミノが遊離であり、また、Ｃ末端アミノ酸からｍ”番目のアミノ酸の側鎖に存在する官能基（ＦＧ^ｓｃ”）が保護基（ＰＧ^ｓｃ”）で保護されている化合物［６－ｂ］を製造することができる。
（５）［工程６－４］
化合物［６－ｂ］におけるポリペプチド部分のＣ末端アミノ酸からｍ”番目のアミノ酸の側鎖に存在している保護基（ＰＧ^ｓｃ”）を選択的に脱保護する。
（６）［工程６－５］
上記（５）で得られる化合物中の「遊離官能基（ＦＧ^ｓｃ”）」と「Ｚ^ｓｃｐ’における遊離アミノ」と反応させ、分子内環化反応を行う。
（７）［工程６－６］
上記（６）で得られる化合物に、酸を用いて樹脂との結合を切断することで、化合物［６－ｃ］で表される本発明化合物を製造することができる。本工程で用いることができる酸としては、例えば、ＴＦＡを挙げることができる。
また、この時、ポリペプチド部分を形成するアミノ酸においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。

このようにして得られる化合物［６－ｃ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

なお、上記スキーム６に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［６－ｄ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。また、化合物［６－ａ］は前述のスキーム１若しくはスキーム２に記載の方法、又はこれらに準ずる方法により製造することができる。

環Ｂ上に置換基「官能基で置換されているアルキルアミノカルボニル」を有する化合物［７－ｆ］を製造する方法（Ｆ法）

該化合物［７－ｆ］は、例えば、以下に概略を示す固相合成によって製造することができる（スキーム７）。
スキーム７

（スキーム７中、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｌ^Ｎ１、Ｌ^Ｎ２、環Ａ、環Ｂ、Ｈ－Ｚ^ｘ－ＯＨ、ｘ、ｍ、Ｚ^ｘ、及びＹ^１は、前述の定義と同じである。
Ｌ^Ｒは、Ｃ_１－４アルカンジイルを示し、
ＦＧ^Ｒは、環Ｂ上に存在している置換基「アルキルアミノカルボニル（Ｌ^Ｒ－ＮＨＣ（＝Ｏ）－）」の「アルキル（Ｌ^Ｒ）」に置換している官能基を示し、例えば、式－Ｏ－（式－ＯＨ）、式－Ｓ－（式－ＳＨ）、式－ＮＨ－（式－ＮＨ_２）、式－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－（式－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）、式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－（式－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）を挙げることができる。
ＰＧ^Ｒは、上記の官能基（ＦＧ^Ｒ）の保護基を示し、該保護基としては、例えば、カルボキシに対してはｔＢｕが、カルバモイルに対してはＴｒｔが、ヒドロキシに対してはｔＢｕが、チオール（スルファニル）に対してはｔＢｕが、アミノに対してはＢｏｃが挙げられる。なお、これらの保護基はいずれも酸で処理することで、脱保護することができる。）

（１）［工程７－１］
化合物［１－ｃ］に対して、化合物［７－ａ］又は化合物［７－ｂ］を反応させることにより、化合物［１－ｃ］におけるポリペプチド部分のＮ末端アミノ酸の遊離アミノをスルホニル化又はアシル化することで、環Ｂ上にカルボキシを有する化合物［７－ｃ］を製造することができる。
（２）［工程７－２］
化合物［７－ｃ］に対して、化合物［７－ｄ］を反応させることにより、化合物［７－ｃ］中のカルボキシと化合物［７－ｄ］中のアミノとをアミド化反応させることにより、化合物［７－ｅ］を製造することができる。
（３）［工程７－３］
上記（２）で得られる化合物［７－ｅ］に、酸を用いることで、樹脂との結合を切断し、同時に、環Ｂ上に存在している「官能基（ＦＧ^Ｒ）で置換されているアルキルアミノカルボニル」の該官能基の保護基（ＰＧ^Ｒ）を脱保護し、化合物［７－ｆ］で表される本発明化合物を製造することができる。本工程で用いることができる酸としては、例えば、ＴＦＡを挙げることができる。また、この時、ポリペプチド部分を形成するアミノ酸においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。

このようにして得られる化合物［７－ｆ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

なお、上記スキーム７に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［７－ａ］、化合物［７－ｂ］、及び化合物［７－ｄ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。また、化合物［１－ｃ］は前述のスキーム１に記載の方法又はこれらに準ずる方法により製造することができる。

環Ａが環Ｂで直接置換されている化合物［８－ｆ］を製造する方法（Ｇ法）

該化合物［８－ｆ］は、例えば、以下に概略を示す固相合成によって製造することができる（スキーム８）。
スキーム８

（スキーム８中、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｌ^Ｎ１、環Ａ、環Ｂ、Ｈ－Ｚ^ｘ－ＯＨ、ｘ、ｍ、Ｚ^ｘ、及びＹ^１は、前述の定義と同じである。

ＬＧ^Ａは、脱離基を示し、該脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ハロＣ_１－６アルキルスルホニルオキシを挙げることができ、
Ｍ^Ｂは、ボロン酸、ボロン酸エステル、アルキルスズ、アルキルシラン、又はアルコキシシランを示す。）

（１）［工程８－１］
化合物［１－ｃ］に対して、化合物［８－ａ］又は化合物［８－ｂ］を反応させることにより、化合物［１－ｃ］におけるポリペプチド部分のＮ末端アミノ酸の遊離アミノをスルホニル化又はアシル化することで、化合物［８－ｃ］を製造することができる。
（２）［工程８－２］
化合物［８－ｃ］を、金属触媒及び塩基の存在下、化合物［８－ｄ］とカップリング反応させることにより、環Ａが環Ｂで直接置換されている化合物［８－ｅ］を製造することができる。該金属触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウムを挙げることができる。該塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の金属炭酸塩、リン酸カリウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを挙げることができる。
（３）［工程８－３］
上記（２）で得られる化合物［８－ｅ］に、酸を用いて樹脂との結合を切断することで、化合物［８－ｆ］で表される本発明化合物を製造することができる。本工程で用いることができる酸としては、例えば、ＴＦＡを挙げることができる。
また、この時、ポリペプチド部分を形成するアミノ酸においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。

このようにして得られる化合物［８－ｆ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

なお、上記スキーム８に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［８－ａ］、化合物［８－ｂ］、及び化合物［８－ｄ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。また、化合物［１－ｃ］は前述のスキーム１に記載の方法又はこれらに準ずる方法により製造することができる。

環Ａ上に置換基「アリールカルボニルアミノ（式環Ｂ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－）を有する化合物［９－ｆ］を製造する方法（Ｈ法）

該化合物［９－ｆ］は、例えば、以下に概略を示す固相合成によって製造することができる（スキーム９）。
スキーム９

（スキーム９中、
Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２、Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３、Ｌ^Ｎ１、環Ａ、環Ｂ、Ｈ－Ｚ^ｘ－ＯＨ、ｘ、ｍ、Ｚ^ｘ、及びＹ^１は、前述の定義と同じである。
Ｙ^２は、ヒドロキシ又は塩素原子を示し、
ＰＧ^Ａは、環Ａ上に存在するアミノを保護する脂溶性保護基を示し、
ここで、該脂溶性保護基としては、例えば、Ｆｍｏｃを挙げることができる。）

（１）［工程９－１］
スキーム８の工程８－１と同様に、化合物［１－ｃ］に対して、化合物［９－ａ］又は化合物［９－ｂ］を反応させることにより、化合物［１－ｃ］におけるポリペプチド部分のＮ末端アミノ酸の遊離アミノをスルホニル化又はアシル化することで、化合物［９－ｃ］を製造することができる。
（２）［工程９－２］
上記（１）で得られる化合物［９－ｃ］中の脂溶性保護基（ＰＧ^Ａ）を脱保護する。
（３）［工程９－３］
上記（２）で得られる化合物に、化合物［９－ｄ］を反応させ、上記（２）で得られる化合物中の遊離アミノと該化合物［９－ｄ］中のカルボキシとをアミド化（アシル化）反応させることにより、化合物［９－ｅ］を製造することができる。
（４）［工程９－４］
上記（３）で得られる化合物［９－ｅ］に、酸を用いて樹脂との結合を切断することで、化合物［９－ｆ］で表される本発明化合物を製造することができる。本工程で用いることができる酸としては、例えば、ＴＦＡを挙げることができる。
また、この時、ポリペプチド部分を形成するアミノ酸においてその側鎖に保護されている官能基が存在する場合には、同時に当該官能基の保護基を脱保護することができる。

このようにして得られる化合物［９－ｆ］は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

なお、上記スキーム９に記載の方法において、原料化合物として用いられる化合物［９－ａ］、化合物［９－ｂ］、及び化合物［９－ｄ］は、自体公知の方法により製造、又は市販品の購入により入手することができる。また、化合物［１－ｃ］は前述のスキーム１に記載の方法又はこれらに準ずる方法により製造することができる。

前述のスキーム１～９に示す、本発明に係る化合物［Ｉ’］の製造方法において、アミノ酸としては全てのアミノ酸を用いることができ、例えば、天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸である、ＧｌｙやＡｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｒｏ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｒｇを挙げることができる。
また、本製造方法においては、天然非タンパク原性アミノ酸や、上記天然タンパク原性Ｌ－アミノ酸のＤ体をはじめとする非天然アミノ酸を使用することもできる。
ここで、本製造方法において使用できる非天然アミノ酸としては、例えば、以下が挙げられる。
・(ｄ)－Ｐｒｏ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、(ｄ)－Ａｓｐ、(ｄ)－Ｇｌｕ、(ｄ)－Ａｒｇ、(ｄ)－Ｌｙｓ
・β－ｈｏｍｏＰｒｏ
・β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ
・(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ
・下記式［II－１］又は式［II－２］

で表される基（ここで、Ｒ^ＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノである）

・前述の表１及び表２に記載のアミノ酸

脂溶性保護基としては、例えば、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、アリル（Ａｌｌｙｌ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、アセチル（Ａｃ）等のカーボネート系、アミド系、又はアルキル系の保護基を挙げることができる。アミノ酸に脂溶性保護基を導入するには、例えばＦｍｏｃを導入する場合には、９－フルオレニルメチル－Ｎ－スクシニジルカーボネートと炭酸水素ナトリウムを加えて反応を行うことにより導入できる。反応は０～５０℃、好ましくは室温で、約１～５時間程度行うのが良い。

脂溶性保護基で保護したアミノ酸としては、市販のものを使用することもできる。例えば、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｍｅｔ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨを挙げることができる。
また、脂溶性保護基で保護したアミノ酸であって、側鎖に保護基を導入したものとして、例えば、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを挙げることができる。

樹脂（レジン）としては、通常、固相合成で使用する樹脂であればよく、例えば、塩素原子で官能化された２－クロロトリチルクロリド樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、ＨＭＰＡ－ＰＥＧＡ樹脂、アミノで官能化されたＡｍｉｎｏ－ＰＥＧＡ樹脂を用いることができる。
ペプチドＣ末端のアミド体を得る方法としては、アミド体合成用樹脂を用いて固相合成するのがよい。例えば、Ｒｉｎｋ－Ａｍｉｄｅ－ＡＭ樹脂、ＳＡＬ－ＰＥＧ樹脂、ＳＡＬ－ＭＢＨＡ樹脂、Ｒｉｎｋ－Ａｍｉｄｅ－ＰＥＧＡ樹脂を用いることができる。これらの樹脂とペプチドを酸で切断することにより、ペプチドＣ末端のアミド体を得ることができる。

脂溶性保護基でアミノが保護されたアミノ酸と樹脂の結合は、例えば、ヒドロキシを有する樹脂や塩素原子で官能化された樹脂を使用する場合には、アミノ酸のカルボキシを樹脂にエステル結合させることにより、結合することができる。
また、アミノで官能化された樹脂を使用する場合には、アミノ酸のカルボキシを樹脂にアミド結合させることにより、結合することができる。

２－クロロトリチルクロリド樹脂を用いる場合、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン、ピリジン、２，４，６－コリジン等の塩基を用いることでエステル化を行うことができる。
ヒドロキシを有する樹脂を用いる場合、エステル化触媒として、例えば、１－（メシチレン－２－スルホニル）－３－ニトロ－１，２，４，－トリアゾール（ＭＳＮＴ）、ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）等の公知の脱水縮合剤を用いることができる。アミノ酸と脱水縮合剤との使用割合は、前者１当量に対して、後者が、通常１～１０当量、好ましくは２～５当量である。

エステル化反応は、例えば、固相カラムに樹脂を入れ、この樹脂を溶媒で洗浄し、その後アミノ酸の溶液を加えることにより行うのが好ましい。洗浄用溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、２－プロパノール、ジクロロメタン等を挙げることができる。アミノ酸を溶解する溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ジクロロメタン等を挙げることができる。エステル化反応は０～５０℃、好ましくは室温で、約１０分～３０時間程度、好ましくは１５分～２４時間程度行うのが良い。
この時、固相上の未反応のヒドロキシを、無水酢酸等を用いてアセチル化してキャッピングすることも好ましい。

脂溶性保護基の脱離は、例えば、塩基で処理することにより行うことができる。塩基としては、例えば、ピペリジン、モルホリン等を挙げることができる。その際、溶媒の存在下で行うのが好ましい。溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、メタノール等を挙げることができる。

遊離したアミノと、脂溶性保護基でアミノが保護された任意のアミノ酸のカルボキシとのアミド化反応は、活性化剤及び溶媒の存在下行うのが好ましい。

活性化剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（ジメチルアミノフロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ／ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルシアノホスホネート（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスピロリジノホスホニウム（ＤＩＰＣＩ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、ペンタフルオロフェノ－ル（Ｐｆｐ－ＯＨ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３，－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－５－クロロ－１Ｈ－ベンソトリアゾリウム３－オキドヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホネート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、３，４－ジヒドロ－３－ヒドロジ－４－オキサ－１，２，３－ベンゾトリアジン（Ｄｈｂｔ）、Ｎ－［１－（シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ（モルホリノ）］ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）等を挙げることができる。
活性化剤の使用量は、脂溶性の保護基でアミノが保護された任意のアミノ酸に対して、１～２０当量、好ましくは１～１０当量、さらに好ましくは、１～５当量とするのが好ましい。
溶媒としては、例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン等を挙げることができる。反応は０～５０℃、好ましくは室温で、約１０分～３０時間程度、好ましくは１５分～２時間程度行うのが良い。

樹脂からペプチド鎖を切断する場合には、酸による処理で行うことができる。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素（ＨＦ）を挙げることができる。脱樹脂反応は０～５０℃、好ましくは室温で、約１０分～１０時間程度、好ましくは３０分～４時間程度行うのが良い。

本発明は、以下の実施例、参考例、及び試験例によってさらに詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

本明細書中の略号を以下に示す。
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法
Ａｒｇ（Ｐｂｆ）：Ｎ^ω－２，２，４，６，７－ペンタメチルジヒドロベンゾフランスルホニルアルギニン
Ｂｕ：ブチル
ＢｕＯＨ：ブタノール
Ｄｄｅ：１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）－３－エチル
ＤＭＳＯ－ｄ_６：６重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉｖＤｄｅ：１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキシリデン）－３－メチルブチル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
ＮＭＰ：１－メチル－２－ピロリドン
Ｔｒｔ：トリチル
ＵＶ：紫外線

本明細書中で、「室温」とは、特に断りが無い限り、２０～３０℃を指す。
「氷冷下」とは、特に断りが無い限り、０～５℃を指す。

本明細書中で、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「シリカゲルカートリッジ」には、バイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＵｌｔｒａ又はビュッヒ社製ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ４０μｍを使用した。

逆相カラムクロマトグラフィーを使用した精製（以下、分取ＬＣＭＳと記載する場合もある）は下記２条件より適宜選択し、精製を行った。
分取装置：Ａｇｉｌｅｎｔ社Ａｇｉｌｅｎｔ１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ６１３０（イオン化法：ＥｌｅｃｔｒｏｎＳｐｒａｙＩｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）、ＥＬＳＤ検出器が付属する場合はＡｇｉｌｅｎｔ３８５－ＥＬＳＤを用いた。
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ
カラムは以下のいずれかを用いた。
ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＰｒｅｐＣ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ
ＷａｔｅｒｓＸＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣ１８、５μｍ、３０×５０ｍｍ
（分取条件Ａ）
０．０－０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
０．５－７．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０～２０／８０）
７．５－７．９５分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０）
７．９５－８．０分（Ａ液／Ｂ液＝２０／８０～５／９５）
８．０－９．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）
（分取条件Ｂ）
０．０－０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
０．５－７．５分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５～５０／５０）
７．５－７．９５分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）
７．９５－８．０分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０～５／９５）
８．０－９．０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）

本明細書中記載の各機器データは以下の機器で測定した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（ＢｉｏｔａｇｅＡＢ）
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ－ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ６００（日本電子）、４００ＭＨｚ：ＡＶＡＮＣＥ III ＨＤ４００（ＢＲＵＫＥＲ）

本明細書中の高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）及び保持時間（ＲＴ）は、以下に示す条件で測定した。
測定機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ社ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ
カラム：ＳｈｉｍａｄｚｕＸＲ－ＯＤＳ、２．２μｍ、２．０×３０ｍｍ
イオン化法：ＥＳＩ／ＡＰＣＩｄｕａｌｓｏｕｒｃｅ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２１０ｎｍ、２５４ｎｍ
（分析条件Ａ）
０．０－１．０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０～６０／４０）
１．０－２．０分（Ａ液／Ｂ液＝６０／４０～１／９９）
２．０－２．６分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
（分析条件Ｂ）
０．０－０．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
０．５－１．５分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０～７０／３０）
１．５－２．５分（Ａ液／Ｂ液＝７０／３０～１／９９）
２．５－５．０分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）

製造例、参考例、及び実施例中の化合物名は、「ACD/Name 2019.1.2 (ACDLabs 2019.1.2, Advanced Chemistry Development Inc.)」により、命名した。

参考例１ 4-(4-カルバモイルベンズアミド)ベンゼンスルホニルクロリド

4-カルバモイル安息香酸（150 g）のDMF（180 mL）溶液に、WSC一塩酸塩（209 g）、HOBt一水和物（167 g）及びDIPEA（380 mL）を加えた。室温で5分間撹拌後、アニリン（99 mL）を加え、室温で72時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取してN-フェニルテレフタルアミド（147 g）を黄色アモルファスとして得た。
得られたN-フェニルテレフタルアミドにクロロスルホン酸（407 mL）を加え、60℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を氷冷後、氷水に加えた。析出した固体をろ取して、水で洗浄後、乾燥し、標題化合物（198 g）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.54 (bs, 1 H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.96-8.09 (m, 4 H), 8.14 (bs, 1 H), 10.46 (s, 1 H)

参考例２ 4-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド)ベンゼンスルホニルクロリド

参考例１と同様の手法を用いて、対応する原料から標題化合物を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.08 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 10.42 (s, 1 H)

参考例３ 4-(4-(メチルカルバモイル)ベンズアミド)ベンゼンスルホニルクロリド

参考例１と同様の手法を用いて、対応する原料から標題化合物を灰色固体として得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.81 (d, J=4.1 Hz, 3 H), 7.57-7.61 (m, 2 H), 7.72-7.78 (m, 2 H), 7.96 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.62 (q, J=4.1, 1 H), 10.42 (s, 1 H)

参考例４ 4-(4-(ジメチルカルバモイル)ベンズアミド)ベンゼンスルホニルクロリド

参考例１と同様の手法を用いて、対応する原料から標題化合物を茶色固体として得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.91 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 10.41 (s, 1 H)

参考例５ 4-(4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)ベンゼンスルホニルクロリド

参考例１と同様の手法を用いて、対応する原料から標題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.81 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 8.08 (d, J=8.1 Hz, 3 H)

参考例６ 4-(4-シアノベンズアミド)ベンゼンスルホニルクロリド

参考例１と同様の手法を用いて、対応する原料から標題化合物を淡褐色固体として得た。
¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.01 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 10.42 (s, 1 H)

参考例７ 4-(4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)ベンズアミド)ベンゼンスルホニルクロリド

参考例１と同様の手法を用いて、対応する原料から標題化合物を黄色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 5.95 (tt, J=53.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.94 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.12 (s, 1 H)

参考例８ 4-(2-フルオロベンズアミド)ベンゼンスルホニルクロリド

参考例１と同様の手法を用いて、対応する原料から標題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.20-7.27 (m, 1 H), 7.37 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 7.56-7.63 (m, 1 H), 7.95 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.06 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.20 (td, J=8.0 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 8.75 (d, J=16.9 Hz, 1 H)

参考例９ 2-フルオロ-4-フェノキシ安息香酸

2,4-ジフルオロベンズアルデヒド（250 mg）及びフェノール（199 mg）のDMF（10 mL）溶液に、炭酸カリウム（535 mg）を加え、120℃で4時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、2-フルオロ-4-フェノキシベンズアルデヒドを得た。
得られた2-フルオロ-4-フェノキシベンズアルデヒドをテトラヒドロフラン（5 mL）及び水（5 mL）に溶解し、リン酸二水素ナトリウム（844 mg）、2-メチル-2-ブテン（1.49 mL）及び亜塩素酸ナトリウム（636 mg）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、水で洗浄した。有機層をPhase separatorに通し、減圧下濃縮して標題化合物（182 mg）を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 6.75-6.92 (m, 2 H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.24-7.33 (m, 1 H), 7.43-7.55 (m, 2 H), 7.83-7.97 (m, 1 H), 13.0 (br s, 1 H)

参考例１０ 4-(4-カルバモイル-2-フルオロフェノキシ)安息香酸

参考例９と同様の手法を用いて、対応する原料から標題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.40 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.53 (br s, 1 H), 7.82 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.90-8.00 (m, 2 H), 8.07 (br s, 1 H), 9.95 (s, 1 H)

参考例１１ 3-フルオロ-4-(2-フルオロフェノキシ)安息香酸

参考例９と同様の手法を用いて、対応する原料から標題化合物を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 6.89 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.10-7.25 (m, 4H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=11.3 Hz, 1 H)

参考例１２ 5-((4-(4-カルバモイルフェノキシ)フェニル)スルホンアミド)ペンタン酸

（１）

ベンジル 5-アミノペンタノエート・トシル酸塩（1.48 g）のクロロホルム（20 mL）溶液に、氷冷下にてトリエチルアミン（2.3 mL）及び4-フルオロベンゼンスルホニルクロリド（800 mg）を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層をPhase separatorに通し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン:酢酸エチル＝80:20～50:50）にて精製し、ベンジル 5-((4-フルオロフェニル)スルホンアミド)ペンタノエート（1.24 g）を無色油状物質として得た。
¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46-1.56 (m, 2 H), 1.58-1.68 (m, 2 H), 2.33 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.96 (q, J=6.5 Hz, 2 H), 4.40-4.47 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 7.18 (t, J=8.2 Hz, 2 H), 7.31-7.39 (m, 5 H), 7.86 (dd, J=7.6 Hz, 5.3 Hz, 2 H)
（２）

上記（１）で得られたベンジル 5-((4-フルオロフェニル)スルホンアミド)ペンタノエート（500 mg）のDMF（13 mL）溶液に、4-ヒドロキシベンゾニトリル（179 mg）及び炭酸カリウム（567 mg）を加え、マイクロウェーブ照射下、180℃で1時間撹拌した。反応液を放冷後、反応混合物に酢酸エチルと水を加えて分液した。水層を酢酸エチルで洗浄後、1M塩酸水溶液にてpH 1に調整し、酢酸エチル/トルエンの混合溶媒にて抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、5-((4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)スルホンアミド)ペンタン酸（285 mg）を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32-1.49 (m, 4 H), 2.10-2.17 (m, 2 H), 2.69-2.78 (m, 2 H), 7.23-7.31 (m, 2 H), 7.43 (t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.59-7.66 (m, 1 H), 7.81-7.87 (m, 3 H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
（３）
上記（２）で得られた5-((4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)スルホンアミド)ペンタン酸（100 mg）のDMSO（2 mL）溶液に、炭酸カリウム（81 mg）及び30%過酸化水素水（0.15 mL）を加え、室温で2時間撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び1M塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮して、標題化合物（89 mg）を白色固体として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32-1.50 (m, 4 H), 2.10-2.18 (m, 2 H), 2.69-2.78 (m, 2 H), 7.16 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.19 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.34 (br s, 1 H), 7.43 (t, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.52-7.58 (m, 1 H), 7.59-7.66 (m, 1 H), 7.86- 7.79 (m 3 H), 7.96 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 12.0 (br s, 1 H)

実施例１化合物番号１である化合物（N-[4-(4-carbamoylbenzamido)benzene-1-sulfonyl]-D-γ-glutamyl-(4S)-4-amino-L-prolyl-L-leucyl-N-(5-amino-5-oxopentyl)-N²-methyl-L-α-glutamine）の合成

（１）
Fmoc-Rink Amide AM resin（0.10 mmol）をピペリジンのDMF溶液（濃度：40%、1.6 mL）で3分間処理した後、ピペリジンのDMF溶液（濃度：20%、1.6 mL）で12分間処理して樹脂のFmocを脱保護した。続いて、Fmoc-Ape-OH（0.40 mmol）のDMF（0.8 mL）溶液、COMU（0.40 mmol）及びOxyma（0.40 mmol）のDMF（0.8 mL）溶液、DIPEA（0.80 mmol）のNMP（0.4 mL）溶液を加え、室温で40分間振盪し、Ape残基を導入した。同様にしてFmocの脱保護と縮合を繰り返し、具体的には、順次、Fmoc-(N-Me)Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-(2S,4S)-(4-NHBoc)Pro-OH、Fmoc-(d)-Glu-OtBuを縮合し、得られた樹脂のN末端Fmocを上記と同様の方法でピペリジン/DMF処理によって脱保護することで、ペプチドが結合した状態にある樹脂H-γ-(d)-Glu(OtBu)-(2S,4S)-(4-NHBoc)Pro-Leu-(N-Me)Glu(OtBu)-Ape-Rink Amide AM resinを合成した。
（２）
上記（１）で得られた樹脂に、参考例１で得られた4-(4-カルバモイルベンズアミド)ベンゼンスルホニルクロリド（0.30 mmol）、DIPEA (0.60 mmol)のDMF（3 mL）溶液を加え、室温で1時間振盪した。反応終了後、DMF（3 mL×3回）及びクロロホルム（3 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた樹脂に、TFA:水:トリイソプロピルシラン（92.5:2.5:5、4 mL）を加え、室温で1.5時間振盪し、樹脂をろ過で除いた。ろ液に冷却したジエチルエーテルを加え、析出した白色粉末を遠心分離により沈殿させ、デカンテーションによりジエチルエーテルを除く操作を3回繰り返し、ペプチドの粗体を得た。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｂ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（46 mg）を白色粉末として得た。

実施例２化合物番号１０６である化合物（N²-[4-(4-phenoxybenzamido)butanoyl]-L-asparaginyl-N-[(2S)-4-amino-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl}(methyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl}amino)-1-oxobutan-2-yl]-L-α-asparagine）の合成

（１）
Fmoc-NH-SAL-PEG resin（0.12 mmol）をピペリジンのDMF溶液（濃度：40%、1.9 mL）で3分間処理した後、ピペリジンのDMF溶液（濃度：20%、1.9 mL）で12分間処理して樹脂のFmocを脱保護した。続いて、Fmoc-β-homoPro-OH（0.48 mmol）のDMF（1.0 mL）溶液、COMU（0.48 mmol）及びOxyma（0.48 mmol）のDMF（1.0 mL）溶液、DIPEA（0.96 mmol）のNMP（0.48 mL）溶液を加え、室温で40分間振盪し、β-homoPro残基を導入した。同様にしてFmocの脱保護と縮合を繰り返し、具体的には、順次、Fmoc-(N-Me)Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-GABA-OH、4-フェノキシ安息香酸を縮合し、ペプチドが結合した状態にある樹脂Ph-O-Ph-CO-GABA-Asn(Trt)-Asp(OtBu)-Dab(Boc)-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-NH-SAL-PEG resinを合成した。反応終了後、DMF（3 mL×3回）及びクロロホルム（3 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（２）
上記（１）で得られた樹脂に、TFA:水:トリイソプロピルシラン:ジチオトレイトール（90:2.5:5:2.5、4 mL）を加え、室温で2時間振盪し、樹脂をろ過で除いた。ろ液に冷却したジエチルエーテルを加え、析出した白色粉末を遠心分離により沈殿させ、デカンテーションによりジエチルエーテルを除く操作を3回繰り返し、ペプチドの粗体を得た。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（14 mg）を白色粉末として得た。

実施例３化合物番号１７７である化合物（N²-(4-{4-[4-(methylcarbamoyl)phenoxy]benzamido}butanoyl)-L-asparaginyl-L-α-aspartyl-L-alanyl-L-leucyl-L-methionyl-L-prolinamide）の合成

（１）
Fmoc-NH-SAL-PEG resin（0.10 mmol）をピペリジンのDMF溶液（濃度：40%、1.6 mL）で3分間処理した後、ピペリジンのDMF溶液（濃度：20%、1.6 mL）で12分間処理して樹脂のFmocを脱保護した。続いて、Fmoc-Pro-OH（0.40 mmol）のDMF（0.8 mL）溶液、COMU（0.40 mmol）及びOxyma（0.40 mmol）のDMF（0.8 mL）溶液、DIPEA（0.80 mmol）のNMP（0.4 mL）溶液を加え、室温で40分間振盪し、Pro残基を導入した。同様にしてFmocの脱保護と縮合を繰り返し、具体的には、順次、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-GABA-OHを縮合し、得られた樹脂のN末端Fmocを上記と同様の方法でピペリジン/DMF処理によって脱保護することで、ペプチドが結合した状態にある樹脂H-GABA-Asn(Trt)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-Met-Pro-NH-SAL-PEG resinを合成した。
（２）
上記（１）で得られた樹脂に、4,4’-オキシビス安息香酸（0.75 mmol）、HATU (0.15 mmol)、DIPEA (2.0 mmol)のDMF（3 mL）溶液を加え、室温で2時間振盪した。反応終了後、DMF（3 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた樹脂に、HATU（0.30 mmol）、DIPEA（0.60 mmol）、及びメチルアミンのメタノール溶液 (濃度: 9.8 mol/L、0.30 mmol)のDMF（3 mL）溶液を加え、室温で4時間撹拌した。反応終了後、DMF（3 mL×3回）及びクロロホルム（3 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた樹脂に、TFA:水:トリイソプロピルシラン:ジチオトレイトール（90:2.5:5:2.5、4 mL）を加え、室温で2時間振盪し、樹脂をろ過で除いた。ろ液に冷却したジエチルエーテルを加え、析出した白色粉末を遠心分離により沈殿させ、デカンテーションによりジエチルエーテルを除く操作を3回繰り返し、ペプチドの粗体を得た。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（30 mg）を白色粉末として得た。

実施例４化合物番号５８７である化合物（N-{5-[(4-methylphenyl)ethynyl]thiophene-2-sulfonyl}-β-alanyl-L-asparaginyl-L-α-aspartyl-L-alanyl-L-leucyl-N-methyl-L-methionyl-L-prolinamide）の合成

（１）
Fmoc-NH-SAL-PEG resin（0.10 mmol）をピペリジンのDMF溶液（濃度：40%、1.6 mL）で3分間処理した後、ピペリジンのDMF溶液（濃度：20%、1.6 mL）で12分間処理して樹脂のFmocを脱保護した。続いて、Fmoc-Pro-OH（0.40 mmol）のDMF（0.8 mL）溶液、COMU（0.40 mmol）及びOxyma（0.40 mmol）のDMF（0.8 mL）溶液、DIPEA（0.80 mmol）のNMP（0.4 mL）溶液を加え、室温で40分間振盪し、Pro残基を導入した。同様にしてFmocの脱保護と縮合を繰り返し、具体的には、順次、Fmoc-(N-Me)Met-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-β-Ala-OHを縮合し、得られた樹脂のN末端Fmocを上記と同様の方法でピペリジン/DMF処理によって脱保護することで、ペプチドが結合した状態にある樹脂H-β-Ala-Asn(Trt)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-(N-Me)Met-Pro-NH-SAL-PEG resinを合成した。
（２）
上記（１）で得られた樹脂に、5-ブロモチオフェン-2-スルホニルクロリド（0.20 mmol）、DIPEA (0.40 mmol)のDMF（3 mL）溶液を加え、室温で2時間振盪した。反応終了後、DMF（3 mL×3回）及びクロロホルム（3 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた樹脂に、TFA:水:トリイソプロピルシラン:ジチオトレイトール（90:2.5:5:2.5、4 mL）を加え、室温で2時間振盪し、樹脂をろ過で除いた。ろ液に冷却したジエチルエーテルを加え、析出した白色粉末を遠心分離により沈殿させ、デカンテーションによりジエチルエーテルを除く操作を3回繰り返し、ペプチドの粗体を得た。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ｂ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、5-Br-thiophene-2-SO₂-β-Ala-Asn-Asp-Ala-Leu-(N-Me)Met-Pro-NH₂（27 mg）を白色粉末として得た。
（４）
上記（３）で得られた化合物をDMF（0.5 mL）に溶解し、4-エチニルトルエン（0.30 mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.01 mmol）、トリエチルアミン（0.18 mmol）、ヨウ化銅 (0.01 mmol)を加え、窒素ガス雰囲気下50℃で5時間加熱撹拌した。室温に放冷後、反応液をDMSOで希釈してろ過した後、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（4 mg）を白色粉末として得た。

実施例５化合物番号６０８である化合物（N-[(2S)-4-amino-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl}(methyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl}amino)-1-oxobutan-2-yl]-N²-[4-(1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)benzene-1-sulfonyl]-D-glutamine）の合成

（１）
Fmoc-Rink Amide AM resin（0.10 mmol）をピペリジンのDMF溶液（濃度：40%、1.6 mL）で3分間処理した後、ピペリジンのDMF溶液（濃度：20%、1.6 mL）で12分間処理して樹脂のFmocを脱保護した。続いて、Fmoc-β-homoPro-OH（0.40 mmol）のDMF（0.8 mL）溶液、COMU（0.40 mmol）及びOxyma（0.40 mmol）のDMF（0.8 mL）溶液、DIPEA（0.80 mmol）のNMP（0.4 mL）溶液を加え、室温で40分間振盪し、β-homoPro残基を導入した。同様にしてFmocの脱保護と縮合を繰り返して、具体的には、順次、Fmoc-(N-Me)Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-(d)-Glu-OtBuを縮合し、得られた樹脂のN末端Fmocを上記と同様の方法でピペリジン/DMF処理によって脱保護することで、ペプチドが結合した状態にある樹脂H-γ-(d)-Glu(OtBu)-Dab(Boc)-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-Rink Amide AM resinを合成した。
（２）
上記（１）で得られた樹脂に、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（0.30 mmol）、DIPEA (0.60 mmol)のDMF（2 mL）溶液を加え、室温で2時間振盪した。反応終了後、DMF（2 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた樹脂に、トリメチルシリルアセチレン（0.30 mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（0.03 mmol）、ヨウ化銅 (0.03 mmol)のDMF（2 mL）溶液を加え、マイクロウェーブ照射下、80℃で30分間加熱撹拌した。反応終了後、DMF（2 mL×3回）及びクロロホルム（2 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
得られた樹脂に、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（濃度: 0.33 mol/L、0.50 mmol）を加え、室温で1時間振盪した。反応終了後、DMF（2 mL×3回）及びクロロホルム（2 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた樹脂に、アジドベンゼン（0.20 mmol）、硫酸銅（II）五水和物（0.40 mmol）、アスコルビン酸（0.40 mmol）の水（2 mL）及びtBuOH（1 mL）溶液を加え、マイクロウェーブ照射下、60℃で1時間加熱撹拌した。反応終了後、DMF（2 mL×3回）及びクロロホルム（2 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた樹脂に、TFA:水:トリイソプロピルシラン（92.5:2.5:5、4 mL）を加え、室温で2時間振盪し、樹脂をろ過で除いた。ろ液に冷却したジエチルエーテルを加え、析出した白色粉末を遠心分離により沈殿させ、デカンテーションによりジエチルエーテルを除く操作を3回繰り返し、ペプチドの粗体を得た。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（12 mg）を白色粉末として得た。

実施例６化合物番号６３４である化合物（N²-(4'-acetyl[1,1'-biphenyl]-4-sulfonyl)-N-[(2S)-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl}(methyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl}amino)-1-oxopropan-2-yl]-D-asparagine）の合成

（１）
Fmoc-NH-SAL-PEG resin（0.10 mmol）をピペリジンのDMF溶液（濃度：40%、1.6 mL）で3分間処理した後、ピペリジンのDMF溶液（濃度：20%、1.6 mL）で12分間処理して樹脂のFmocを脱保護した。続いて、Fmoc-β-homoPro-OH（0.40 mmol）のDMF（0.8 mL）溶液、COMU（0.40 mmol）及びOxyma（0.40 mmol）のDMF（0.8 mL）溶液、DIPEA（0.80 mmol）のNMP（0.4 mL）溶液を加え、室温で40分間振盪し、β-homoPro残基を導入した。同様にしてFmocの脱保護と縮合を繰り返して、具体的には、順次、Fmoc-(N-Me)Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-(d)-Asp-OtBuを縮合し、得られた樹脂のN末端Fmocを上記と同様の方法でピペリジン/DMF処理によって脱保護することで、ペプチドが結合した状態にある樹脂H-β-(d)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-NH-SAL-PEG resinを合成した。
（２）
上記（１）で得られた樹脂に、4-ヨードベンゼンスルホニルクロリド（0.30 mmol）、DIPEA (0.60 mmol)のDMF（2 mL）溶液を加え、室温で2時間振盪した。反応終了後、DMF（2 mL×3回）及びクロロホルム（2 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた樹脂に、4-アセチルフェニルボロン酸（0.40 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.03 mmol）、リン酸カリウム (0.50 mmol)の1,4-ジオキサン（1.5 mL）及び水（1.5 mL）溶液を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃で30分間加熱撹拌した。反応終了後、DMF（2 mL×3回）及びクロロホルム（2 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた樹脂に、TFA:水:トリイソプロピルシラン（92.5:2.5:5、4 mL）を加えて室温で2時間振盪し、樹脂をろ過で除いた。ろ液に冷却したジエチルエーテルを加え、析出した白色粉末を遠心分離により沈殿させ、デカンテーションによりジエチルエーテルを除く操作を3回繰り返し、ペプチドの粗体を得た。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（8 mg）を白色粉末として得た。

実施例７化合物番号６９２である化合物（N-[(2S)-3-amino-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl}(methyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl}amino)-1-oxopropan-2-yl]-N²-[4-(4-methoxybenzamido)benzene-1-sulfonyl]-D-asparagine）の合成

（１）
Fmoc-Rink Amide AM resin（0.10 mmol）をピペリジンのDMF溶液（濃度：40%、1.6 mL）で3分間処理した後、ピペリジンのDMF溶液（濃度：20%、1.6 mL）で12分間処理して樹脂のFmocを脱保護した。続いて、Fmoc-β-homoPro-OH（0.40 mmol）のDMF（0.8 mL）溶液、COMU（0.40 mmol）及びOxyma（0.40 mmol）のDMF（0.8 mL）溶液、DIPEA（0.80 mmol）のNMP（0.4 mL）溶液を加え、室温で40分間振盪し、β-homoPro残基を導入した。同様にしてFmocの脱保護と縮合を繰り返し、具体的には、順次、Fmoc-(N-Me)Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Dap(Boc)-OH、Fmoc-(d)-Asp-OtBuを縮合し、得られた樹脂のN末端Fmocを上記と同様の方法でピペリジン/DMF処理によって脱保護することで、ペプチドが結合した状態にある樹脂H-γ-(d)-Asp(OtBu)-Dap(Boc)-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-Rink Amide AM resinを合成した。
（２）
上記（１）で得られた樹脂に、（9H-フルオレン-9-イル）メチル（4-(クロロスルホニル)フェニル）カルバメート（0.30 mmol）、DIPEA (0.60 mmol)の1,4-ジオキサン（3 mL）溶液を加え、室温で1時間振盪した。反応終了後、DMF（3 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。続いて、ピペリジンのDMF溶液（濃度: 20%、3 mL）及びOxyma（0.01 mmol）を加え、室温で10分間振盪した。
（３）
上記（２）で得られた樹脂に、4-メトキシベンゾイルクロリド（0.30 mmol）、DIPEA (0.60 mmol)の1,4-ジオキサン（2 mL）溶液を加え、室温で3時間振盪した。反応終了後、クロロホルム（3 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた樹脂に、TFA:水:トリイソプロピルシラン:ジチオトレイトール（90:2.5:5:2.5、4 mL）を加え、室温で2時間振盪し、樹脂をろ過で除いた。ろ液に冷却したジエチルエーテルを加え、析出した白色粉末を遠心分離により沈殿させ、デカンテーションによりジエチルエーテルを除く操作を3回繰り返し、ペプチドの粗体を得た。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（12 mg）を白色粉末として得た。

実施例８化合物番号８９２である化合物（[(2S,5S,8S,20S)-8-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl}(methyl)carbamoyl]-5-methyl-3,6,14,17,21-pentaoxo-20-{4-[(4-phenoxybenzene-1-sulfonyl)amino]butanamido}-1,4,7,13,16-pentaazacyclohenicosan-2-yl]acetic acid）の合成

（１）
Fmoc-NH-SAL-PEG resin（0.12 mmol）をピペリジンのDMF溶液（濃度：40%、1.9 mL）で3分間処理した後、ピペリジンのDMF溶液（濃度：20%、1.9 mL）で12分間処理して樹脂のFmocを脱保護した。続いて、Fmoc-β-homoPro-OH（0.48 mmol）のDMF（1.0 mL）溶液、COMU（0.48 mmol）及びOxyma（0.48 mmol）のDMF（1.0 mL）溶液、DIPEA（0.96 mmol）のNMP（0.48 mL）溶液を加え、室温で40分間振盪し、β-homoPro残基を導入した。同様にしてFmocの脱保護と縮合を繰り返し、具体的には、順次、Fmoc-(N-Me)Ile-OH、Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OAllyl)-OH、Fmoc-GABA-OHを縮合し、得られた樹脂のN末端Fmocを上記と同様の方法でピペリジン/DMF処理によって脱保護することで、ペプチドが結合した状態にある樹脂H-GABA-Glu(OAllyl)-Asp(OtBu)-Ala-Lys(Dde)-(N-Me)Ile-β-homoPro-SAL-PEG resinを合成した。
（２）
上記（１）で得られた樹脂に、4-フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（0.36 mmol）、DIPEA (0.72 mmol)のDMF（3 mL）溶液を加え、室温で1.5時間振盪した。反応終了後、DMF（3 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した
（３）
上記（２）で得られた樹脂に、ヒドラジン一水和物のDMF溶液（濃度:5%、3 mL）及びアリルアルコール（3.1 mmol）を加え、室温で30分間振盪し、Lys側鎖のDdeを脱保護した。続いて、Fmoc-Gly-OH（0.48 mmol）、COMU（0.48 mmol）、Oxyma（0.48 mmol）、及びDIPEA（0.96 mmol）のDMF（3 mL）溶液を加え、室温で30分間振盪し、Gly残基を導入した。反応終了後、DMF（3 mL×3回）及びクロロホルム（3 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（４）
上記（３）で得られた樹脂に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)（0.12 mmol）、フェニルシラン（0.60 mmol）のクロロホルム（4 mL）溶液を加え、室温で1.5時間振盪し、Glu側鎖のAllylを脱保護した。続いて、ピペリジンのDMF溶液（濃度: 20%、3 mL）を加え、室温で30分間振盪し、Fmocを脱保護した。反応終了後、DMF（3 mL×5回）で得られた樹脂を洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた樹脂に、PyBOP（0.36 mmol）、DIPEA（0.12 mmol）のDMF（4 mL）溶液を加え、室温で2時間振盪した。反応終了後、DMF（3 mL×3回）及びクロロホルム（3 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（６）
上記（５）で得られた樹脂に、TFA:水:トリイソプロピルシラン:ジチオトレイトール（90:2.5:5:2.5、4 mL）を加えて室温で2時間振盪し、樹脂をろ過で除いた。ろ液に冷却したジエチルエーテルを加え、析出した白色粉末を遠心分離により沈殿させ、デカンテーションによりジエチルエーテルを除く操作を3回繰り返し、ペプチドの粗体を得た。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（10 mg）を白色粉末として得た。

実施例９化合物番号９０３である化合物（(2S,5S,32R)-2-{[(2S)-1-({(2S)-1-[{(2S,3S)-1-[(2S)-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl}(methyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl}amino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl}-4,11,20,29,34-pentaoxo-5-{4-[(4-phenoxybenzene-1-sulfonyl)amino]butanamido}-13,16,22,25-tetraoxa-3,10,19,28,33-pentaazaoctatetracontane-1,32,48-tricarboxylic acid）の合成

（１）
Fmoc-Rink Amide AM resin（0.12 mmol）をピペリジンのDMF溶液（濃度：40%、1.9 mL）で3分間処理した後、ピペリジンのDMF溶液（濃度：20%、1.9 mL）で12分間処理して樹脂のFmocを脱保護した。続いて、Fmoc-β-homoPro-OH（0.48 mmol）のDMF（1.0 mL）溶液、COMU（0.48 mmol）及びOxyma（0.48 mmol）のDMF（1.0 mL）溶液、DIPEA（0.96 mmol）のNMP（0.48 mL）溶液を加え、室温で40分間振盪し、β-homoPro残基を導入した。同様にしてFmocの脱保護と縮合を繰り返し、具体的には、順次、Fmoc-(N-Me)Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-GABA-OHを縮合し、得られた樹脂のN末端Fmocを上記と同様の方法でピペリジン/DMF処理によって脱保護することで、ペプチドが結合した状態にある樹脂H-GABA-Lys(Dde)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-Rink Amide AM resinを合成した。
（２）
上記（１）で得られた樹脂に、4-フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（0.36 mmol）、DIPEA (0.72 mmol)のDMF（3 mL）溶液を加え、室温で2時間振盪した。反応終了後、DMF（3 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（３）
上記（２）で得られた樹脂に、ヒドラジン一水和物のDMF溶液（濃度:5%、3 mL）を加え、室温で30分間振盪する操作を4回繰り返し、Lys側鎖のDdeを脱保護した。得られた樹脂に対し、縮合と脱Fmocを繰り返し、具体的には、順次、Fmoc-Adox-OH、Fmoc-Adox-OH、Fmoc-Glu-OtBuを縮合し、Lys側鎖にペプチドを伸長した。Lys側鎖のN末端Fmocをピペリジン/DMF処理によって脱保護した。
（４）
上記（３）で得られた樹脂に、ヘキサデカンジオン酸（0.96 mmol）、COMU（0.18 mmol）、Oxyma（0.18 mmol）、DIPEA（0.96 mmol）のDMF（3 mL）溶液を加え、室温で1時間振盪した。反応終了後、DMF（3 mL×4回）及びクロロホルム（3 mL×3回）で得られた樹脂を洗浄した。
（５）
上記（４）で得られた樹脂に、TFA:水:トリイソプロピルシラン:ジチオトレイトール（90:2.5:5:2.5、4 mL）を加え、室温で2時間振盪し、樹脂をろ過で除いた。ろ液に冷却したジエチルエーテルを加え、析出した白色粉末を遠心分離により沈殿させ、デカンテーションによりジエチルエーテルを除く操作を3回繰り返し、ペプチドの粗体を得た。得られた粗体について、分取ＬＣＭＳ（分取条件Ａ）で精製を行った。溶出液は試験管にて分画し、目的物を含む溶出画分を集めて凍結乾燥することで、標題化合物（29 mg）を白色粉末として得た。

式［Ｉ’－１］で表される、実施例１又は実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－２］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－４］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－５］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－６］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－７］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－８］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－９］で表される、実施例２又は実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－１０］で表される、実施例９と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－９］で表される、実施例３又は実施例３と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－１１］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－１２］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－１３］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－１４］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－１５］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－１６］で表される、実施例４又は実施例４と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－１７］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－１８］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－１９］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－２０］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－２１］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－２２］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－２３］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－２４］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－２５］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－２６］で表される、実施例２と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－２７］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－２８］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－２９］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３０］で表される、実施例５に記載の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３１］で表される、実施例５と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３２］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３２］で表される、実施例６又は実施例６と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３３］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３４］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３４］で表される、実施例７又は実施例７と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３５］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３６］で表される、実施例１と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３７］で表される、実施例８又は実施例８と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３８］で表される、実施例９又は実施例９と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－３９］で表される、実施例９と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

式［Ｉ’－４０］で表される、実施例９と同様の方法で合成した化合物の構造を以下の表に示す。

（上記式［Ｉ’－４０］中、
下記式［VII－２］

で表される構造は、
前記式［Ｉ’］で表される化合物において、「１～３個のアミノ酸からなるリンカー」であるＷ^Ｃに相当し、
ここで、
ＡＡ^ＷＣ１、ＡＡ^ＷＣ２、ＡＡ^ＷＣ４、及びＡＡ^ＷＣ５は、単結合及び(ｄ)－Ｌｙｓからなる群からそれぞれ同一に又は異なって選ばれ、
ＡＡ^ＷＣ３は、Ｌｙｓ又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、
ＡＡ^ＷＣＳは、単結合又は(ｄ)－Ｌｙｓである。）

本発明化合物の高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）、保持時間（ＲＴ）、及び分析条件を以下の表に示す。

本発明化合物のＭＭＰ２に対する阻害作用を、以下の試験例１－１～１－２に記載した方法により測定した。

試験例１－１：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ２に対する阻害作用評価試験（方法１）
各化合物のヒトＭＭＰ２阻害作用を、基質としてMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を用いた酵素アッセイによって測定した。１００ μg/mLのヒトのリコンビナントＭＭＰ２酵素と１ mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetateを反応液［５０ mmol/L Tris-HCl（pH ７．５）、１５０ mmol/L NaCl、１０ mmol/L CaCl₂、０．０５％ Brij L23］中で混和し、３７℃で６０分間反応させた。反応により活性化したヒトＭＭＰ２を最終濃度０．７又は７ ng/mLとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注いだ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置した。次いで、MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を最終濃度５又は１６ μmol/Lとなるよう添加し、酵素反応を開始した。室温で２時間反応させた後、蛍光強度（Ex ３２０ nm/Em ４００ nm）をマイクロプレートリーダーで測定した。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度(IC₅₀値)を算出した。
酵素阻害率（％）＝［１－（Ａ－Ｂ）/（Ｃ－Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物および酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値

試験例１－２：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ２に対する阻害作用評価試験（方法２）
各化合物のヒトＭＭＰ２阻害作用を、基質としてMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を用いて酵素アッセイによって測定した。１２．５ μg/mLのヒトのリコンビナントＭＭＰ２酵素と１ mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetateを反応液［５０ mmol/L Tris-HCl（pH ７．５）、１５０ mmol/L NaCl、１０ mmol/L CaCl₂、０．０５％ Brij L23］中で混和し、３７℃で６０分間反応させた。反応により活性化したヒトＭＭＰ２を最終濃度７又は２．８ ng/mLとなるよう、３８４ウェルマイクロプレートに注いだ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１０分間静置した。次いで、MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を最終濃度１６又は５ μmol/Lとなるよう添加し、酵素反応を開始した。室温で１～２時間反応させた後、蛍光強度（Ex ３２０ nm/Em ４０５ nm）をマイクロプレートリーダーで測定した。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度(IC₅₀値)を算出した。
酵素阻害率（％）＝［１－（Ａ－Ｂ）/（Ｃ－Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物および酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値

本発明化合物のヒトＭＭＰ２酵素活性に対する阻害作用の結果を以下の表に示す。

また、本発明化合物の各ＭＭＰに対する阻害作用は、試験例２～９に記載した方法で測定することができる。

試験例２：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ１に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ１阻害作用を、基質としてMOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を用いた酵素アッセイによって測定する。５０ μg/mLのヒトのリコンビナントＭＭＰ１酵素と１ mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetateを反応液［５０ mmol/L Tris-HCl（pH ７．５）、１５０ mmol/L NaCl、１０ mmol/L CaCl₂、０．０５％ Brij L23］中で混和し、３７℃で１２０分間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ１を最終濃度８ ng/mLとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を最終濃度１１ μmol/Lとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ex ３２０ nm/Em ４００ nm）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度(IC₅₀値)を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１－（Ａ－Ｂ）/（Ｃ－Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物および酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値

試験例３：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ３に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ３阻害作用を、基質としてMOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH₂を用いた酵素アッセイによって測定する。３ μg/mLのヒトのリコンビナントＭＭＰ３酵素と５ μg/mL Chymotrypsinを反応液［５０ mmol/L Tris-HCl（pH ７．５）、１５０ mmol/L NaCl、１０ mmol/L CaCl₂、０．０５％ Brij L23］中で混和する。３７℃で３０分間反応させた後、ＰＭＳＦを２ mmol/Lになるよう添加し反応を停止させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ３を最終濃度５２ ng/mLとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、MOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH₂を最終濃度２６ μmol/Lとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ex ３２０ nm/Em ４００ nm）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度(IC₅₀値)を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１－（Ａ－Ｂ）/（Ｃ－Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物および酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値

試験例４：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ７に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ７阻害作用を、基質としてMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を用いた酵素アッセイによって測定する。５０ μg/mLのヒトのリコンビナントＭＭＰ７酵素と１ mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetateを反応液［５０ mmol/L Tris-HCl（pH ７．５）、１５０ mmol/L NaCl、１０ mmol/L CaCl₂、０．０５％ Brij L23］中で混和し、３７℃で６０分間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ７を最終濃度１８ ng/mLとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を最終濃度２２ μmol/Lとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ex ３２０ nm/Em ４００ nm）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度(IC₅₀値)を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１－（Ａ－Ｂ）/（Ｃ－Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物および酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値

試験例５：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ８に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ８阻害作用を、基質としてMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を用いた酵素アッセイによって測定する。１００ μg/mLのヒトのリコンビナントＭＭＰ８酵素と１ mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetateを反応液［５０ mmol/L Tris-HCl（pH ７．５）、１５０ mmol/L NaCl、１０ mmol/L CaCl₂、０．０５％ Brij L23］中で混和し、３７℃で６０分間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ８を最終濃度１４９ ng/mLとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を最終濃度２５ μmol/Lとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ex ３２０ nm/Em ４００ nm）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度(IC₅₀値)を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１－（Ａ－Ｂ）/（Ｃ－Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物および酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値

試験例６：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ９に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ９阻害作用を、基質としてMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を用いた酵素アッセイによって測定する。５０ μg/mLのヒトのリコンビナントＭＭＰ９酵素と１ mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetateを反応液［５０ mmol/L Tris-HCl（pH ７．５）、１５０ mmol/L NaCl、１０ mmol/L CaCl₂、０．０５％ Brij L23］中で混和し、３７℃で２４時間反応させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ９を最終濃度５８ ng/mLとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を最終濃度３ μmol/Lとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ex ３２０ nm/Em ４００ nm）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度(IC₅₀値)を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１－（Ａ－Ｂ）/（Ｃ－Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物および酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値

試験例７：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ１２に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ１２阻害作用を、基質としてMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を用いた酵素アッセイによって測定した。５０ μg/mLのヒトのリコンビナントＭＭＰ１２酵素と１ mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetateを反応液［５０ mmol/L Tris-HCl（pH ７．５）、１５０ mmol/L NaCl、１０ mmol/L CaCl₂、０．０５％ Brij L23］中で混和し、３７℃で４又は２４時間反応させた。反応により活性化したヒトＭＭＰ１２を最終濃度１７又は５．２ ng/mLとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注いだ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置した。次いで、MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を最終濃度５又は１４ μmol/Lとなるよう添加し、酵素反応を開始した。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ex ３２０ nm/Em ４００ nm）をマイクロプレートリーダーで測定した。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度(IC₅₀値)を算出した。
酵素阻害率（％）＝［１－（Ａ－Ｂ）/（Ｃ－Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物および酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値

各発明化合物のヒトＭＭＰ１２酵素活性に対する阻害作用の結果を以下の表に示す。

試験例８：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ１３に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ１３阻害作用を、基質としてMOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を用いた酵素アッセイによって測定した。５０ μg/mLのヒトのリコンビナントＭＭＰ１３酵素と１ mmol/L 4-Aminophenylmercuric acetateを反応液［５０ mmol/L Tris-HCl（pH ７．５）、１５０ mmol/L NaCl、１０ mmol/L CaCl₂、０．０５％ Brij L23］中で混和し、３７℃で２時間反応させた。反応により活性化したヒトＭＭＰ１３を最終濃度５ ng/mLとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注いだ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置した。次いで、MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を最終濃度６ μmol/Lとなるよう添加し、酵素反応を開始した。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ex ３２０ nm/Em ４００ nm）をマイクロプレートリーダーで測定した。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度(IC₅₀値)を算出した。
酵素阻害率（％）＝［１－（Ａ－Ｂ）/（Ｃ－Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物および酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値

各発明化合物のヒトＭＭＰ１３酵素活性に対する阻害作用の結果を以下の表に示す。

試験例９：本発明の各化合物の、ヒトＭＭＰ１４に対する阻害作用評価試験
各化合物のヒトＭＭＰ１４阻害作用を、基質としてMOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を用いた酵素アッセイによって測定する。１００ μg/mLのヒトのリコンビナントＭＭＰ１４酵素と５ μg/mL trypsinを反応液［５０ mmol/L Tris-HCl（pH ７．５）、２００ mmol/L NaCl、５ mmol/L CaCl₂、２０μmol/L ZnSO₄、０．０５％ Brij L23］中で混和する。室温で２５分間反応させた後、トリプシンインヒビターを２５ μg/mLになるよう添加し反応を停止させる。反応により活性化したヒトＭＭＰ１４を最終濃度６ ng/mLとなるよう、９６ウェルマイクロプレートに注ぐ。更に種々の濃度に希釈した本発明の各化合物を添加し、室温で１５分間静置する。次いで、MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH₂を最終濃度５ μmol/Lとなるよう添加し、酵素反応を開始する。室温で１時間反応させた後、蛍光強度（Ex ３２０ nm/Em ４００ nm）をマイクロプレートリーダーで測定する。測定した蛍光値を用いて酵素阻害率（％）を下記の式に従って算出し、各発明化合物の５０％阻害濃度(IC₅₀値)を算出する。
酵素阻害率（％）＝［１－（Ａ－Ｂ）/（Ｃ－Ｂ）］＊１００
Ａ：化合物添加時の蛍光値
Ｂ：化合物および酵素非添加時の蛍光値
Ｃ：化合物非添加時の蛍光値

本発明の化合物はＭＭＰ２を阻害する優れた作用を有し、本発明により癌疾患及び臓器線維症、並びに癌疾患及び臓器線維症に関連する症状の予防又は治療に有効な医薬品を提供することが可能となり、患者の負担を軽減し、医薬品産業の発達に寄与することが期待される。

Claims

下記式［Ｉ’］

（上記式［Ｉ’］中、
ＡＡ^１は、
Ａｓｐ、
β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕ
を示し、

ＡＡ^２は、
Ａｌａ、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、［IV－１２］、［IV－１３］

で表される基、
下記式［IV－２７］

で表される基、
Ｐｒｏ、下記式［II－１］及び［II－２］

で表される基からなる群から選択される一個の基を示し、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノを示し、

また、ＡＡ^１及びＡＡ^２は一緒になって、下記式［IV－３２］

で表される構造を取ってもよく、

ＡＡ^３は、
Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、下記式［IV－２］

で表される基、
Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、
Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、下記式［IV－３］、［IV－４］、［IV－５］

で表される基、及び
下記式［IV－９］

で表される基からなる群から選択される一個の基
を示し、

ＡＡ^４は、
単結合、
Ｇｌｙ、(ｄ)－Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、
Ｐｒｏ、(ｄ）－Ｐｒｏ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｐｈｅ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｔｙｒ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(ｄ)－Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、
Ｍｅｔ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｍｅｔ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、Ｇｌｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ、(ｄ)－(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕ、ｈｏｍｏＧｌｕ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｎ、
(Ｎ－Ｍｅ)Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１３］

で表される基、
Ｌｙｓ、及び(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｙｓからなる群から選択される一個の基
を示し、
ここで、ＡＡ^４がＬｙｓを表す場合、
該Ｌｙｓの側鎖のアミノは末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよく、

ＡＡ^５は、
単結合、
Ａｌａ、下記式［IV－１］

で表される基、
下記式［IV－２７］、［IV－２８］、［IV－２９］

で表される基、
Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、ｈｏｍｏＰｒｏ、下記式［II－１’］

で表される基、
Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、
Ｔｈｒ、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１３］

で表される基、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)－β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、
下記式［III－６］～［III－１３］

で表される基、
下記式［IV－２５］及び［IV－２６］

で表される基からなる群から選択される一個の基
を示し、

Ｗ^１は、－Ｌ^１－又は－Ｌ^１’－Ｌ^１”－を示し、
Ｌ^１は、単結合を示し、
Ｌ^１’は、
単結合、
β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、（Ｎ－Ｍｅ）ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、
下記式［III－６］～［III－１３］

で表される基、
下記式［IV－２３］及び［IV－２４］

で表される基からなる群から選択される一個の基
を示し、

Ｌ^１”は、
単結合、
Ｇｌｙ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｙ、
Ａｌａ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｌａ、(ｄ)－Ａｌａ、Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｅｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｉｌｅ、
下記式［IV－２７］

で表される基、
Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、ｈｏｍｏＰｒｏ、Ｐｈｅ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｐｈｅ、
Ｈｉｓ、(ｄ)－Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｒｐ、(ｄ)－Ｔｒｐ、
Ｔｙｒ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｔｙｒ、
(ｄ)－Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、Ｔｈｒ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｈｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、
Ｃｙｓ、(ｄ)－Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｍｅｔ、
（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｐ、Ｇｌｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｕ、(ｄ)－Ｇｌｕ、
Ａｓｎ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｎ、(ｄ)－Ａｓｎ、Ｇｌｎ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｎ、(ｄ)－Ｇｌｎ、
Ａｒｇ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、(ｄ)－Ｃｉｔ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１０］、［IV－１３］

で表される基、
Ｌｙｓ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、下記式［IV－１４］

で表される基、
β－Ａｌａ、
β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、
下記式［III－６］及び［III－７］

で表される基からなる群から選択される一個の基
を示し、
ここで、Ｌ^１”がＬｙｓ又は(ｄ)－Ｌｙｓを表す場合、
該Ｌｙｓ及び(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは下記式［VII－１］で表される基で置換されてもよく、

前記式［VII－１］中、
ＦＡ^Ｎは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニルを示し、

ＡＡ^Ｎ５は、
単結合、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
γ－Ｇｌｕ、又は
下記式［IV－２４］

で表される基
を示し、
ＡＡ^Ｎ４は、
単結合、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は
下記式［IV－２４］

で表される基
を示し、
ＡＡ^Ｎ３は、
単結合、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
γ－Ｇｌｕ、又は
下記式［IV－２４］

で表される基
を示し、
ＡＡ^Ｎ２は、
単結合、又は
(ｄ)－Ｌｙｓ
を示し、
ＡＡ^Ｎ１は、
単結合、又は
(ｄ)－Ｌｙｓ
を示し、

また、Ｌ^１”がＧｌｕで表される場合であって、かつ、ＡＡ^３がＬｙｓで表される場合、
前記式［Ｉ’］で表される化合物は、下記式［Ｉ’－α］で表される通り、当該２つのアミノ酸の側鎖の官能基とそれぞれ結合しているＬ^３と一緒になって環状構造を形成することができ、
このとき、該Ｌ^３は、Ｇｌｙ、β－Ａｌａ、又はＧＡＢＡを示し、

Ｌ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－を示し、
Ｌ^Ｎ２は、
単結合、
Ｃ_１－３アルカンジイル、
Ｃ_２－３アルケンジイル、
エチンジイル、
式－Ｏ－、
式－Ｃ（＝Ｏ）－、式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－、又は
トリアゾールジイル
を示し、
Ｌ^２は、単結合を示し、

環Ａは、芳香環又はヘテロ芳香環を示し、

Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２は、独立して、
水素原子、
ハロゲン原子、
Ｃ_１－６アルキル、又は
Ｃ_１－６アルコキシ
を示し、

環Ｂは、
アリール又はヘテロアリールを示し、

Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３は、独立して、
水素原子、
カルバモイル、
シアノ、
ハロゲン原子、
Ｃ_１－６アルキル（該Ｃ_１－６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_１－６アルキル、
Ｃ_１－６アルコキシ（該Ｃ_１－６アルコキシは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_１－６アルコキシ、
Ｃ_１－６アルキルカルボニル、
Ｃ_１－６アルキルカルボニルアミノ、
モノＣ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ_１－６アルキルアミノカルボニル
（該モノＣ_１－６アルキルアミノカルボニル及びジＣ_１－６アルキルアミノカルボニル中のアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
Ｃ_１－６アルキルスルホニル、又は
アリール
を示し、

Ｗ^Ｃは、単結合又は１～３個のアミノ酸からなるリンカーであって、
ここで、該リンカーを形成する１～３個のアミノ酸は、
Ｇｌｙ、
Ｐｒｏ、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、及びＡｐｅ
からなる群からそれぞれ同一に又は異なって選ばれ、
ここで、Ｗ^Ｃで表される基にＬｙｓ又は(ｄ)－Ｌｙｓが含まれている場合、
該Ｌｙｓ及び(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニル、Ｌｙｓ（該Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）、又は
(ｄ)－Ｌｙｓ（該(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）で
置換されてもよく、

Ｒ^Ｃは、式－ＯＨ、式－ＮＨ_２、
Ｃ_１－６アルキルアミノ（該Ｃ_１－６アルキルアミノのＣ_１－６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１-６アルキコキシ、及び１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は
１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリル（該１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ_１－６アルキル（該Ｃ_１－６アルキルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該１個の窒素原子を含み、さらに１個のヘテロ原子を含んでもよい４から７員の飽和のヘテロシクリルの中の２個の炭素原子は、Ｃ_１－４アルカンジイルで架橋されてもよい。）である。）
で表される、置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
Ｗ^Ｃが、
単結合、
Ｐｒｏ、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、
Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ａｒｇ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ａｒｇ－Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ－(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ａｒｇ、β－Ａｌａ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、又はβ－Ａｌａ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ａｒｇ
であって、
ここで、Ｗ^Ｃで表される基にＬｙｓが含まれている場合、
該Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニル又は
(ｄ)－Ｌｙｓ（該(ｄ)－Ｌｙｓの側鎖のアミノは、末端がカルボキシで置換されているＣ_２－１６アルキルカルボニルで置換されてもよい。）で
置換されてもよい、
請求項１に記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
環Ａが、ベンゼン環、チオフェン環、又はピリジン環であり、

Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２が、独立して、
水素原子、又は
ハロゲン原子
であり、

環Ｂが、
フェニル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、又はベンゾフラニルであり、

Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３が、独立して、
水素原子、
カルバモイル、
シアノ、
ハロゲン原子、
Ｃ_１－６アルキル（該Ｃ_１－６アルキルは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_１－６アルキル、
Ｃ_１－６アルコキシ（該Ｃ_１－６アルコキシは、１個のヒドロキシで置換されてもよい。）、ハロＣ_１－６アルコキシ、
Ｃ_１－６アルキルカルボニル、
モノＣ_１－６アルキルアミノカルボニル、ジＣ_１－６アルキルアミノカルボニル
（該モノＣ_１－６アルキルアミノカルボニル及びジＣ_１－６アルキルアミノカルボニル中のアルキルは、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、及びアミノからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、又は
Ｃ_１－６アルキルスルホニル
であり、

Ｒ^Ｃが、式－ＯＨ、式－ＮＨ_２、
Ｃ_１－６アルキルアミノ（該Ｃ_１－６アルキルアミノのＣ_１－６アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ_１-６アルキコキシ、及びモルホリニルからなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよい。）、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、又はピペラジニル（該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルは、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ_１－６アルキル（該Ｃ_１－６アルキルは、１個のカルバモイルで置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個の基で置換されてもよく、
そして、該アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニルの中の２個の炭素原子は、Ｃ_１－４アルカンジイルで架橋されてもよい。）である、
請求項１又は２に記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドにおいて、

環Ａが、ベンゼン環であり、
環Ｂが、フェニルであり、

Ｌ^１”が、
単結合、
Ｇｌｙ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｙ、
Ａｌａ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｌａ、(ｄ)－Ａｌａ、Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｖａｌ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｅｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｉｌｅ、
下記式［IV－２７］

で表される基、
Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、ｈｏｍｏＰｒｏ、Ｐｈｅ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｐｈｅ、(ｄ)－Ｐｈｅ、
Ｈｉｓ、(ｄ)－Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｒｐ、(ｄ)－Ｔｒｐ、
Ｔｙｒ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｙｒ、(ｄ)－Ｔｙｒ、
(ｄ)－Ｓｅｒ、ｈｏｍｏＳｅｒ、Ｔｈｒ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｔｈｒ、(ｄ)－Ｔｈｒ、
Ｃｙｓ、(ｄ)－Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｍｅｔ、
（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｐ、Ｇｌｕ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｕ、(ｄ)－Ｇｌｕ、
Ａｓｎ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｓｎ、(ｄ)－Ａｓｎ、Ｇｌｎ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｇｌｎ、(ｄ)－Ｇｌｎ、
Ａｒｇ、（Ｎ－Ｍｅ）Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｃｉｔ、(ｄ)－Ｃｉｔ、
下記式［IV－７］、［IV－９］、［IV－１０］、［IV－１３］

で表される基、
Ｌｙｓ、（Ｎ－Ｍｅ）Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、下記式［IV－１４］

で表される基、
β－Ａｌａ、
β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、
下記式［III－６］及び［III－７］

で表される基からなる群から選択される一個の基
であり、
Ｗ^Ｃが、
単結合、
Ｐｒｏ、
Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、
Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、
Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ａｒｇ、Ｇｌｙ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ａｒｇ－Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、
Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓ－Ｌｙｓ、
β－Ａｌａ－(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ－(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ａｒｇ、β－Ａｌａ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ｌｙｓ、又はβ－Ａｌａ－(ｄ)－Ａｒｇ－(ｄ)－Ａｒｇ
である、請求項１～３のいずれか１項に記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドにおいて、

ＡＡ^２が、下記式［II－１］

で表される基、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、及び［IV－１２］

で表される基からなる群から選択される一個の基であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、

ＡＡ^３が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、

ＡＡ^４が、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、

ＡＡ^５が、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、

Ｗ^Ｃが、単結合、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、

Ｒ^Ｃが、式－ＯＨ又は式－ＮＨ_２

である、請求項１～４のいずれか１項に記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドにおいて、
Ｗ^１が、－Ｌ^１’－Ｌ^１”－であり、
Ｌ^２が、単結合であり、

ＡＡ^１が、Ａｓｐであり、

Ｌ^１’が、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、下記式［IV－２３］及び［IV－２４］

で表される基からなる群から選択される一個の基
であり、
Ｌ^１”が、単結合、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、

Ｌ^Ｎ１が、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、

Ｌ^Ｎ２が、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、

Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２が、それぞれ、水素原子であり、
Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３が、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルコキシ

である、請求項１～５のいずれか１項に記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドにおいて、
Ｗ^１が、－Ｌ^１－であって、ここで、Ｌ^１は、単結合であり、
Ｌ^２が、単結合であり、

ＡＡ^１が、β－Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、

ＡＡ^２が、下記式［II－１］

で表される基、
下記式［IV－７］、［IV－８］、［IV－９］、［IV－１１］、及び［IV－１２］

で表される基からなる群から選択される一個の基であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、

ＡＡ^３が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、

ＡＡ^４が、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、

ＡＡ^５が、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、Ａｃｐ、又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、

Ｌ^Ｎ１が、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、
Ｌ^Ｎ２が、単結合、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、

Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２が、それぞれ、水素原子であり、
Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３が、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルコキシ

である、請求項１～５のいずれか１項に記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドが
下記式［Ｉ］

で表される、置換されているポリペプチドであって、

上記式［Ｉ］中、
ＡＡ^１は、β－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ＡＡ^２は、下記式［II－１］又は式［II－２］

で表される基
であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、ヒドロキシ又はアミノであり、
ＡＡ^３は、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、又はＴｒｐであり、
ＡＡ^４は、単結合、Ｐｒｏ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｌａ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｖａｌ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｌｅｕ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｐｈｅ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｔｙｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ｓｅｒ、(Ｎ－Ｍｅ)Ａｓｐ、又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ＡＡ^５は、単結合、Ｐｒｏ、(ｄ)－Ｐｒｏ、β－ｈｏｍｏＰｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ、Ａｐｅ、又はＡｃｐであり、
Ｌ^１は、単結合であり、
Ｌ^２は、単結合であり、
Ｌ^Ｎ１は、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、
Ｌ^Ｎ２は、単結合、Ｃ_１－３アルカンジイル、式－Ｏ－、又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、
Ｒ^Ａは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_１－６アルコキシであり、
Ｒ^Ｂは、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルキル、又はＣ_１－６アルコキシであり、
Ｌ^Ｃは、単結合、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、(ｄ)－Ａｒｇ、Ｌｙｓ、(ｄ)－Ｌｙｓ、又は(ｄ)－Ｌｙｓ－(ｄ)－Ｌｙｓであり、
Ｒ^Ｃは、式－ＯＨ又は式－ＮＨ_２

である、請求項１～４のいずれか１項に記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
前記式［Ｉ’］で表される、置換されているポリペプチドにおいて、

ＡＡ^１が、Ａｓｐ、β－(ｄ)－Ａｓｐ、又はγ－(ｄ)－Ｇｌｕであり、
ＡＡ^２が、下記式［II－１］

で表される基、
下記式［IV－７］及び［IV－９］

で表される基からなる群から選択される一個の基
であり、
ここで、Ｒ^ＡＡ２は、アミノであり、
ＡＡ^３が、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、又はＩｌｅであり、
ＡＡ^４が、(Ｎ－Ｍｅ)Ｉｌｅ又は(Ｎ－Ｍｅ)Ｇｌｕであり、
ＡＡ^５が、Ａｐｅ又はβ－ｈｏｍｏＰｒｏであり、

Ｗ^１が、－Ｌ^１－又は－Ｌ^１’－Ｌ^１”－であり、
ここで、
Ｌ^１は、単結合であり、
Ｌ^１’は、ＧＡＢＡ又はＡｐｅであり、
Ｌ^１”は、Ａｓｎ、（ｄ）－Ｓｅｒ、（ｄ）－Ｔｈｒ、又はＧｌｕであり、

Ｌ^Ｎ１が、式－Ｃ(＝Ｏ)－又は式－Ｓ(＝Ｏ)_２－であり、
Ｌ^Ｎ２が、式－Ｏ－又は式－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－であり、

Ｒ^Ａ１、Ｒ^Ａ２が、それぞれ、水素原子であり、
Ｒ^Ｂ１、Ｒ^Ｂ２、Ｒ^Ｂ３が、独立して、水素原子、カルバモイル、ハロゲン原子、Ｃ_１－６アルコキシ、又はハロＣ_１－６アルコキシであり、

Ｗ^Ｃが、単結合又は(ｄ)－Ｌｙｓであり、

Ｒ^Ｃが、式－ＮＨ_２

である、請求項１～５のいずれか１項に記載の置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
請求項１～５のいずれか１項に記載の、以下に示す化合物から選択される置換されているポリペプチド又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬：