JP2022526115A - グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体の製造プロセス - Google Patents

グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体の製造プロセス Download PDF

Info

Publication number
JP2022526115A
JP2022526115A JP2021556315A JP2021556315A JP2022526115A JP 2022526115 A JP2022526115 A JP 2022526115A JP 2021556315 A JP2021556315 A JP 2021556315A JP 2021556315 A JP2021556315 A JP 2021556315A JP 2022526115 A JP2022526115 A JP 2022526115A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
fmoc
fragment
coupling
gly
tbu
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021556315A
Other languages
English (en)
Inventor
サンディップ アダク
マノージ ボンテ
チャンドラカント クルカルニ
スワミー ヴィーラナラヤナ
ニヴルッティ ジョグダンド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Enzene Biosciences Ltd
Original Assignee
Enzene Biosciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Enzene Biosciences Ltd filed Critical Enzene Biosciences Ltd
Publication of JP2022526115A publication Critical patent/JP2022526115A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/605—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/14—Extraction; Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体を製造するためのプロセスに関する。本発明は更に、リラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドを製造するためのプロセスに関する。本発明は詳細には、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）アゴニストとその類似体を製造するためのプロセスに関し、生成するリラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドは実質的に純粋である。本発明は、固相法及び溶液相法によるグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）アゴニストとその類似体の製造にも関する。

Description

本発明は医薬品に関する。本発明は詳細には、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト、その類似体及びその薬学的に許容される塩を製造するためのプロセスに関する。本発明はより詳細には、リラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチド等のグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストを製造するためのプロセスに関する。本発明は詳細には、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体を製造するためのプロセスに関し、生成するリラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドは実質的に純粋である。本発明は、固相法及び溶液相法によるグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体の製造にも関する。
背景説明には本発明を理解する上で有用となり得る情報が含まれる。本明細書に記載の情報のいずれかが先行技術であるか、又は本請求発明に関連していること、或いは具体的又は暗示的に参照されている刊行物が先行技術であることを認めるものではない。
グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）は腸によって産生され、グルコース依存的にインスリン分泌を刺激しながらグルカゴン分泌を阻害し、食欲とエネルギー摂取を抑制し、胃内容排出を遅らせる。この種の薬剤は、体重減少を促進することや、ＳＢＰを低下させることも実証されており、２型糖尿病の患者にとって有益となる可能性がある。グルカゴン様ペプチド－１受容体アゴニスト（ＧＬＰ－１ＲＡ）は、２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）の管理における臨床使用に向けた新しい治療分類として２００５年に市場に参入した。２００５年以来、６種類の承認製品が市場に出回っており、最新の製品はセマグルチドである。ＧＬＰ－１Ｒアゴニストのセマグルチドは最近、２型糖尿病の治療用に登録された。セマグルチドは、ヒトＧＬＰ－１（Ａｉｂ（８）、Ａｒｇ（３４））と比較して２種のアミノ酸置換があり、リジン２６で誘導体化されている。
式（Ｉ）で表されるリラグルチドは、ヒトＧＬＰ－１の類似体であり、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとして作用する。リラグルチドによる治療により、２型糖尿病患者の血糖コントロールが改善されることが知られている。リラグルチドのペプチド前駆体は通常、Saccharomyces cerevisiaeでの組換えＤＮＡの発現を含むプロセスによって産生し、３４位のリジンをアルギニンに置換することによって天然ヒトＧＬＰ－１と９７％相同になるように設計されている。
リラグルチドとセマグルチドを製造するための様々なプロセスが報告されている。米国特許第７，５７２，８８４号明細書には、組換え技術と、それに続くＮ末端伸長を行わないアシル化によってリラグルチドを製造するためのプロセスが開示されている。国際公開第２０１７／１６２６５０号には、リラグルチドペプチド又は前駆体ペプチドをジイソプロピルエーテルとアセトニトリルを含む逆溶媒とを混合して沈殿させることを含む、リラグルチド製造のための他のプロセスが開示されている。国際公開第２０１４／１９９３９７号には、ワング（Ｗａｎｇ）樹脂を使用する固相合成によってリラグルチドを得るためのプロセスが開示されている。このようなプロセスには、非常に特異的なこと、産業レベルで実施するには手間がかかること、最終製品の純度プロファイルと収率が不十分なこと、又は商業的に実行不可能なこと等の１又は複数の制約がある。
ＧＬＰ１受容体アゴニスト製造用のための合成プロセスは知られているが、拡張性があって経済的に実行可能な新しい合成スキームを検討する必要がある。具体的には、公知の技術に関する１又は複数の問題を克服することが可能な合成スキームに対する要求はまだ満たされていないが、本発明の合成スキームは、様々なグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体（例えば、リラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチド）の製造に適した一般的なスキームであり、特に純度プロファイルを改善させつつ産業規模で適用できるようなスキームである。
発明が解決しようとする課題
本開示の目的は、既存の要求を満たし、本技術分野に存在する１以上の問題を克服することが可能な、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体、その薬学的に許容される塩及びその製剤を製造するためのプロセスを提供することである。
本開示の目的は、経済的に実行可能なスキームとすることができる、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体を製造するためのプロセスを提供することである。
本開示の目的は、産業的に拡張性のあるスキームとすることができる、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体を製造するためのプロセスを提供することである。
本開示の目的は、実質的に純粋なグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストと類似体を製造するためのプロセスを提供することである。
本開示の他の目的は、リラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドを製造するための化学合成プロセスを提供することである。
課題を解決するための手段
本開示は、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト、その類似体及びその薬学的に許容される塩を製造するためのプロセスに関する。
一様相において、本開示は、リラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドから選択される実質的に純粋な（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体の製造に関する。
他の様相において、本開示は、固相法によるリラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドから選択される（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体の製造に関する。
他の様相において、本開示は、溶液相法によるリラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドから選択される（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体の製造に関する。
更に他の様相において、本開示は、ＦＭＯＣ戦略を用いた固相法又は溶液相法によってリラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドから選択される（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体を製造するためのプロセスに関する。
更に他の様相において、本開示は、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨの繰り返しによって合成する、リラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドから選択される（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体を製造するためのプロセスに関する。
一様相において、本開示は、（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体を製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片を複数の連続カップリングサイクルに供する工程であって、当該複数のサイクルは、
アミノ基を選択的に脱保護し、カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのＣ末端を固定脱保護した断片にＮ末端でカップリングし、
アミノ基を選択的に脱保護し、カップリング剤の存在下、得られた断片を次のＮ保護アミノ酸のＣ末端にカップリングし、
前記カップリング工程を反復して、所望の線状グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又は類似体のアミノ酸配列を含む、所望の線状グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体のアミノ酸配列を得ることを含む工程と、
ｃ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端を長鎖脂肪酸にカップリングし、ペプチドを樹脂から切断して所望の線状の粗グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストを得る工程と、
ｄ）必要に応じて粗グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
更に他の様相において、本開示は、リラグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定したジペプチド断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのカルボキシル末端を工程（ｂ）の断片にＮ末端でカップリングする工程と、
ｄ）工程（ｃ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｅ）カップリング剤の存在下、次のＮ保護アミノ酸のカルボキシル末端を工程（ｄ）の断片にカップリングする工程と、
ｆ）工程ｄ）と工程ｅ）を反復して、リラグルチドの対応するアミノ酸配列を有するペプチドを生成する工程と、
ｇ）リジン側鎖保護基を除去し、続いて工程（ｆ）のペプチド断片をＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端をパルミチン酸にカップリングする工程と、
ｈ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗リラグルチドを得る工程と、
ｉ）必要に応じて粗リラグルチドを精製する工程とを含むプロセスに関する。
更に他の様相において、本開示は、リラグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）工程（ａ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングして、線状の粗リラグルチドのアミノ酸配列を得る工程と、
ｄ）リジン側鎖保護基を除去し、続いて工程（ｃ）のペプチド断片をＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端をパルミチン酸にカップリングする工程と、
ｅ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗リラグルチドを得る工程と、
ｆ）必要に応じて粗リラグルチドを精製する工程とを含むプロセスに関する。
更なる一様相において、本開示は、Ｄ－リラグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定したジペプチド断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのカルボキシル末端を工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
ｄ）工程（ｃ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｅ）カップリング剤の存在下、次のＮ保護アミノ酸のカルボキシル末端を工程（ｄ）の断片にカップリングする工程と、
ｆ）工程ｄ）と工程ｅ）を反復して、Ｄ－リラグルチドの対応するアミノ酸配列を有するペプチドを生成する工程と、
ｇ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端をパルミチン酸にカップリングする工程と、
ｈ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗Ｄ－リラグルチドを得る工程と、
ｉ）必要に応じて粗Ｄ－リラグルチドを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
更に他の様相において、本開示は、Ｄ－リラグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングして、線状の粗Ｄ－リラグルチドのアミノ酸配列を得る工程と、
ｄ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端をパルミチン酸にカップリングする工程と、
ｅ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗Ｄ－リラグルチドを得る工程と、
ｆ）必要に応じて粗Ｄ－リラグルチドを精製する工程とを含むプロセスに関する。
一様相において、本開示は、セマグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのカルボキシル末端を工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
ｄ）工程（ｃ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｅ）カップリング剤の存在下、次のＮ保護アミノ酸のカルボキシル末端を工程（ｄ）の断片にカップリングする工程と、
ｆ）工程ｄ）と工程ｅ）を反復して、セマグルチドの対応するアミノ酸配列を有するペプチドを生成する工程と、
ｇ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ配列、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、オキサオクタデカン酸にカップリングする工程と、
ｈ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗セマグルチドを得る工程と、
ｉ）必要に応じて粗セマグルチドを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
一様相において、本開示は、セマグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングして、セマグルチドのアミノ酸配列を有する線状の粗ペプチドを得る工程と、
ｄ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ配列、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、オキサオクタデカン酸にカップリングする工程と、
ｅ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗セマグルチドを得る工程と、
ｆ）必要に応じて粗セマグルチドを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
一様相において、本開示は、Ｄ－セマグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのカルボキシル末端を工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
ｄ）工程（ｃ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｅ）カップリング剤の存在下、次のＮ保護アミノ酸のカルボキシル末端を工程（ｄ）の断片にカップリングする工程と、
ｆ）工程ｄ）と工程ｅ）を反復して、Ｄ－セマグルチドの対応するアミノ酸配列を有するペプチドを生成する工程と、
ｇ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ配列、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、オキサオクタデカン酸にカップリングする工程と、
ｈ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗Ｄ－セマグルチドを得る工程と、
ｉ）必要に応じて粗Ｄ－セマグルチドを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
一様相において、本開示は、Ｄ－セマグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングして、線状の粗Ｄ－セマグルチドのアミノ酸配列を得る工程と、
ｄ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ配列、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、オキサオクタデカン酸にカップリングする工程と、
ｅ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗Ｄ－セマグルチドを得る工程と、
ｆ）必要に応じて粗Ｄ－セマグルチドを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
更に他の様相において、本開示は、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを製造するためのプロセスであって、
ｅ）Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｆ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｇ）カップリング剤の存在下、グリシンアルキルエステルを工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
ｈ）工程（ｃ）で得たジペプチド断片を樹脂から切断する工程と、
ｉ）必要に応じて粗ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
更に他の様相において、本開示は、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨを製造するためのプロセスであって、
ａ）Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、グリシンアルキルエステルを工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
ｄ）工程（ｃ）で得たジペプチド断片を樹脂から切断する工程と、
ｅ）必要に応じて粗ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨを精製する工程とを含むプロセスに関する。
本発明の主題の様々な目的、特徴、様相及び利点は、以下の好ましい実施形態の詳細な説明からより明らかになるであろう。
以下の図面は本明細書の一部を構成しており、本開示の様相を更に説明するために含まれている。本明細書に記載の特定の実施形態の詳細な説明と組み合わせて図面を参照することによって本開示をより良く理解することができる。
リラグルチド製造のためのプロトコルを示すフローチャートであって、例示的な一実施形態であるスキーム１に示す各工程を含む。 リラグルチド製造のためのプロトコルを示すフローチャートでであって、例示的な一実施形態であるスキーム２に示す各工程を含む。 Ｄ－リラグルチド製造のためのプロトコルを示すフローチャートであって、例示的な一実施形態であるスキーム３に示す各工程を含む。 Ｄ－リラグルチド製造のためのプロトコルを示すフローチャートであって、例示的な一実施形態であるスキーム４に示す各工程を含む。 セマグルチド製造のためのプロトコルを示すフローチャートであって、例示的な一実施形態であるスキーム５に示す各工程を含む。 セマグルチド製造のためのプロトコルを示すフローチャートであって、例示的な一実施形態であるスキーム６に示す各工程を含む。 Ｄ－セマグルチド製造のためのプロトコルを示すフローチャートであって、例示的な一実施形態であるスキーム７に示す各工程を含む。 Ｄ－セマグルチド製造のためのプロトコルを示すフローチャートであって、例示的な一実施形態であるスキーム８に示す各工程を含む。
以下、本開示の実施形態を詳細に説明する。実施形態は、本開示を明確に理解するための詳細説明である。しかし、ここに記載する詳細説明の趣旨は、実施形態の予想され得る変形例を限定することを意図するものではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の精神及び範囲に包含されるあらゆる改変物、均等物及び代替物を網羅することにある。
本明細書内の全ての刊行物は、個々の刊行物又は特許出願を援用することが具体的且つ個別に示された場合と同程度に、本明細書の一部を構成するものとして援用する。援用された参考文献における用語の定義又は使用が、本明細書に記載のその用語の定義と矛盾するか又は反している場合、本明細書に記載のその用語の定義を適用し、参考文献におけるその用語の定義は適用しない。
本明細書全体を通して「一実施形態」又は「実施形態」への言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造又は特性が少なくとも一実施形態に含まれることを意味する。従って、本明細書全体の様々な箇所での「一実施形態において」又は「実施形態において」という語句の出現は、必ずしも全てが同じ実施形態に言及するとは限らない。更に、特定の特徴、構造又は特性は、一以上の実施形態において適切に組み合わせることができる。
幾つかの実施形態においては、本開示の特定の実施形態を説明及び請求するために使用される、成分の量、濃度等の特性、反応条件等を表す数字は、場合によっては「約」という用語で修飾されると理解すべきである。従って、幾つかの実施形態では、明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメータは、特定の実施形態によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。幾つかの実施形態では、数値パラメータは、報告された有効数字に照らし、通常の丸め技法を適用して解釈すべきである。本開示の幾つかの実施形態の広い範囲を示す数値範囲及びパラメータは近似値であるが、具体例で示される数値はできる限り正確に報告する。本開示の幾つかの実施形態で示す数値は、各検査測定値で見られる標準偏差に必然的に起因する特定の誤差を含み得る。
本明細書の説明及び以下の特許請求の範囲全体で使用される「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」の意味は、文脈で特に明記されない限り、複数形の言及を包含する。また、本明細書の説明で使用される「ｉｎ」の意味は、文脈で特に明記されない限り、「ｉｎ」及び「ｏｎ」を包含する。
文脈で特に明記されない限り、以下の明細書全体を通して、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」という単語及びその変形、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」や「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、「～を含んでいるが、それに限定されない」というオープン且つ包括的な意味で解釈すべきである。
本明細書での値の範囲の列挙は、その範囲内にある個々の値に個別に言及する簡便な方法として機能することを単に意図している。本明細書で特に明記しない限り、個々の値は、個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書で特に明記しない限り、或いは文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書の特定の実施形態に関して記載される全ての例又は例示的な文言（例えば、「等」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、それ以外で請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のどの文言も、本発明の実施に不可欠な非請求要素を示すものとして解釈すべきではない。
本明細書に開示される本発明の代替的な要素又は実施形態のグループ化は、限定的に解釈されるべきではない。各グループメンバーは個別に、或いはグループの他のメンバー又は本明細書に記載の他の要素と任意の組み合わせで定義及び請求することができる。グループの１個以上のメンバーは、利便性及び／又は特許性の理由から、グループに含めるか、又はグループから削除することができる。このような包含又は削除が生じた場合、本明細書はグループを変更されたものとして含むと見なされるため、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュグループの記載説明を満たす。
以下の記載及び本明細書に記載の実施形態は、本開示の原理及び様相の特定の実施形態の１以上の例の説明として示す。このような例は上述の原理及び本開示の説明の目的で示されており、これらに限定されない。
本開示は、システムや方法、装置を含む多くの手段で実施できることも理解されたい。本明細書では、このような実施又は本発明がとり得る他の任意の形態をプロセスと称することができる。一般に、開示されたプロセスの工程の順序は本発明の範囲内で変更することができる。
本明細書で示す本発明の表題及び要約書は便宜上のものであり、実施形態の範囲又は意味を説明するものではない。
以下の考察では、本発明の主題の多くの例示的な実施形態を示す。各実施形態では本発明の要素の単一の組み合わせを表すが、本発明の主題は、開示された要素の全ての可能な組み合わせを包含すると見なす。従って、一実施形態が要素Ａ、Ｂ及びＣを含み、第２の実施形態が要素Ｂ及びＤを含む場合、本発明の主題は、仮に明示されていなくても、Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤの他の残りの組み合わせを包含すると見なす。
本明細書で使用される各種用語を以下に示す。特許請求の範囲で使用される用語が以下に定義されていない限り、出願時における印刷刊行物及び発行済特許に反映されているその用語の最も広い定義が当業者に与えられるべきである。
本開示は、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト、その類似体及びその薬学的に許容される塩を製造するためのプロセスに関する。
一実施形態において、本開示は、実質的に純粋な形態のリラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドから選択されるグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストを製造するためのプロセスに関する。
式（Ｉ）で表されるリラグルチドは、ヒトＧＬＰ－１の類似体であり、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとして作用する。リラグルチドによる治療により、２型糖尿病患者の血糖コントロールが改善されることが知られている。リラグルチドのペプチド前駆体は通常、Saccharomyces cerevisiaeでの組換えＤＮＡの発現を含むプロセスによって産生され、３４位のリジンをアルギニンに置換することによって天然ヒトＧＬＰ－１と９７％相同になるように設計されている。リラグルチドは、ペプチド前駆体の２６位に残ったリジン残基にグルタミン酸スペーサーを介してＣ－１６脂肪酸（パルミチン酸）を結合させることで製造する。
式（Ｉ）：
Ｈ－Ｈｉｓ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（γ－Ｇｌｕ－パルミトイル）－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－ＯＨ
Ｄ－リラグルチドは、式（ＩＩ）で表される、リラグルチドの類似体であり、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとして作用する。Ｄ－リラグルチドは、天然リラグルチドの２位のアミノ酸をＤ－アラニンに置換することで製造する。
式（ＩＩ）：
Ｈ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（γ－Ｇｌｕ－パルミトイル）－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－ＯＨ
式（ＩＩＩ）で表されるセマグルチドは、ヒトＧＬＰ－１の類似体であり、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとして作用する。セマグルチドの配列は３１アミノ酸を含む主鎖を有する。ＰＥＧ、グルタミン酸及びオクタデカン酸脂肪族鎖を２６位でＬｙｓにグラフトし、非天然アミノ酸のアミノイソ酪酸はその８位に位置する。セマグルチドのアミノ酸配列は次の通りである。
式（ＩＩＩ）：
Ｈ－Ｈｉｓ－Ａｉｂ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ２－ＰＥＧ２－Ｇｌｕ－１８オキソオクタデカノイル）－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－ＯＨ
式（ＩＶ）で表されるＤ－セマグルチドは、セマグルチドの類似体であり、ＧＬＰ－１受容体アゴニストとして作用する。Ｄ－セマグルチドは、天然セマグルチドの２位のアミノ酸をＤ－アラニンで置換することで製造する。
式（ＩＶ）：
Ｈ－Ｈｉｓ－Ｄ－Ａｌａ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｔｈｒ－Ｐｈｅ－Ｔｈｒ－Ｓｅｒ－Ａｓｐ－Ｖａｌ－Ｓｅｒ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ－Ｇｌｎ－Ａｌａ－Ａｌａ－Ｌｙｓ（ＰＥＧ２－ＰＥＧ２－Ｇｌｕ－１８オキソオクタデカノイル）－Ｇｌｕ－Ｐｈｅ－Ｉｌｅ－Ａｌａ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｖａｌ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－ＯＨ
一実施形態において、本開示は、固相法又は溶液相法によってリラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドから選択されるグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストを製造するためのプロセスに関する。
一実施形態において、本開示は、Ｆｍｏｃ戦略を用いた固相法又は溶液相法によってリラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドから選択されるグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストを製造するためのプロセスに関する。
更に他の実施形態において、本開示は、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨの繰り返しによって合成する、リラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチドから選択される（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体を製造するためのプロセスに関する。
一実施形態において、本開示は、（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体を製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片を複数の連続カップリングサイクルに供する工程であって、複数のサイクルは、
アミノ基を選択的に脱保護し、カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのＣ末端を固定脱保護した断片にＮ末端でカップリングし、
アミノ基を選択的に脱保護し、カップリング剤の存在下、得られた断片を次のＮ保護アミノ酸のＣ末端にカップリングし、
前記カップリング工程を反復して、所望の線状グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又は類似体のアミノ酸配列を含む、所望の線状グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体のアミノ酸配列を得ることを含む工程と、
ｃ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端を長鎖脂肪酸にカップリングし、ペプチドを樹脂から切断して所望の線状の粗グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストを得る工程と、
ｄ）必要に応じて粗グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
更に他の実施形態において、本開示は、リラグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定したジペプチド断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのカルボキシル末端を工程（ｂ）の断片にＮ末端でカップリングする工程と、
ｄ）工程（ｃ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｅ）カップリング剤の存在下、次のＮ保護アミノ酸のカルボキシル末端を工程（ｄ）の断片にカップリングする工程と、
ｆ）工程ｄ）と工程ｅ）を反復して、リラグルチドの対応するアミノ酸配列を有するペプチドを生成する工程と、
ｇ）リジン側鎖保護基を除去し、続いて工程（ｆ）のペプチド断片をＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端をパルミチン酸にカップリングする工程と、
ｈ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗リラグルチドを得る工程と、
ｉ）必要に応じて粗リラグルチドを精製する工程とを含むプロセスに関する。
更に他の様相において、本開示は、リラグルチドを製造するためのプロセスであって、
ｇ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｈ）工程（ａ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｉ）カップリング剤の存在下、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングして、線状の粗リラグルチドを得る工程と、
ｊ）リジン側鎖保護基を除去し、続いて工程（ｃ）のペプチド断片をＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端をパルミチン酸にカップリングする工程と、
ｋ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗リラグルチドを得る工程と、
ｌ）必要に応じて粗リラグルチドを精製する工程とを含むプロセスに関する。
更なる一実施形態において、本開示は、Ｄ－リラグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定したジペプチド断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのカルボキシル末端を工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
ｄ）工程（ｃ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｅ）カップリング剤の存在下、次のＮ保護アミノ酸のカルボキシル末端を工程（ｄ）の断片にカップリングする工程と、
ｆ）工程ｄ）と工程ｅ）を反復して、Ｄ－リラグルチドの各アミノ酸配列を有するペプチドを生成する工程と、
ｇ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端をパルミチン酸にカップリングする工程と、
ｈ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗Ｄ－リラグルチドを得る工程と、
ｉ）必要に応じて粗Ｄ－リラグルチドを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
更に他の実施形態において、本開示は、Ｄ－リラグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングして、線状の粗Ｄ－リラグルチドのアミノ酸配列を得る工程と、
ｄ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端をパルミチン酸にカップリングする工程と、
ｅ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗Ｄ－リラグルチドを得る工程と、
ｆ）必要に応じて粗Ｄ－リラグルチドを精製する工程とを含むプロセスに関する。
一実施形態において、本開示は、セマグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのカルボキシル末端を工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
ｄ）工程（ｃ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｅ）カップリング剤の存在下、次のＮ保護アミノ酸のカルボキシル末端を工程（ｄ）の断片にカップリングする工程と、
ｆ）工程ｄ）と工程ｅ）を反復して、セマグルチド配列の各アミノ酸配列を有するペプチドを生成する工程と、
ｇ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ配列、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、オキサオクタデカン酸にカップリングする工程と、
ｈ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗セマグルチドを得る工程と、
ｉ）必要に応じて粗セマグルチドを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
一実施形態において、本開示は、セマグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングして、セマグルチドのアミノ酸配列を有する線状の粗ペプチドを得る工程と、
ｄ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ配列、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、オキサオクタデカン酸にカップリングする工程と、
ｅ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗セマグルチドを得る工程と、
ｆ）必要に応じて粗セマグルチドを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
一実施形態において、本開示は、Ｄ－セマグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのカルボキシル末端を工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
ｄ）工程（ｃ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｅ）カップリング剤の存在下、次のＮ保護アミノ酸のカルボキシル末端を工程（ｄ）の断片にカップリングする工程と、
ｆ）工程ｄ）と工程ｅ）を反復して、Ｄ－セマグルチドの各アミノ酸配列を有するペプチドを生成する工程と、
ｇ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ配列、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、オキサオクタデカン酸にカップリングする工程と、
ｈ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗Ｄ－セマグルチドを得る工程と、
ｉ）必要に応じて粗Ｄ－セマグルチドを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
一実施形態において、本開示は、Ｄ－セマグルチドを製造するためのプロセスであって、
ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨに、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングして、線状の粗Ｄ－セマグルチドのアミノ酸配列を得る工程と、
ｄ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ配列、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、オキサオクタデカン酸にカップリングする工程と、
ｅ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗Ｄ－セマグルチドを得る工程と、
ｆ）必要に応じて粗Ｄ－セマグルチドを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
更に他の実施形態において、本開示は、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを製造するためのプロセスであって、
ａ）Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、グリシンアルキルエステルを工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
ｄ）工程（ｃ）で得たジペプチド断片を樹脂から切断する工程と、
ｅ）必要に応じて粗ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを精製する工程とを含むプロセスを提供する。
更に他の実施形態において、本開示は、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨを製造するためのプロセスであって、
ａ）Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
ｃ）カップリング剤の存在下、グリシンアルキルエステルを工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
ｄ）工程（ｃ）で得たジペプチド断片を樹脂から切断する工程と、
ｅ）必要に応じて粗ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨを精製する工程とを含むプロセスに関する。
一実施形態においては、アミノ基の脱保護はアルギニンで行う。
一実施形態においては、固相は樹脂である。
一実施形態においては、樹脂は、２－クロロトリチルクロリド（２－ＣＴＣ）、Ｓａｓｒｉｎ、ｅｎｔａＧｅｌ Ｓ、ＴｅｎｔａＧｅｌ ＴＧＡ、リンク（Ｒｉｎｋ）、ワング、ＡｍｐｈｉＳｐｈｅｒｅｓ及び他の適切な樹脂から選択されるが、これらに限定されない。
一実施形態においては、キャッピングはキャッピング剤（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、メタノール、無水酢酸及びこれらの組み合わせから選択されるが、これらに限定されない）を用いて行う。
一実施形態においては、カップリング剤は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス（ジメチル－アミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及びこれらの組み合わせから選択されるが、これらに限定されない。
一実施形態においては、カップリング反応用の溶媒は、ＤＭＦ、ピリジン、無水酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロエタン、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン等、又はこれらの組み合わせから選択されるが、これらに限定されない。
一実施形態においては、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨ等の１個以上の繰り返しジペプチド断片を溶液相法によって合成する。
一実施形態においては、当技術分野で公知の方法によって、例えば、ＤＭＦ等の適切な溶媒中のピペリジン、ＤＢＵ及びジクロロメタンの混合物を用いることによって、アミノ基を選択的に脱保護することができる。
一実施形態においては、生成したペプチドを化学物質（ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸等から選択されるがこれらに限定されない）を用いて樹脂から切断することができる。
一実施形態においては、リラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド又はＤ－セマグルチドから選択されるＧＬＰ－１類似体の精製プロセスは、当技術分野で周知のプロセスによって行うことができる。精製プロセスは、分取逆相ＨＰＬＣ、イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等から選択することができるが、これらに限定されない。
一実施形態において、本開示は、先行する請求項のいずれかに記載のグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体を精製するためのプロセスであって、
ａ）粗ＧＬＰ１受容体アゴニスト又はその類似体を、重炭酸アンモニウムとアセトニトリルを含み、ｐＨが８．５～９．５の移動相を用いた第１のＨＰＬＣ精製に供する工程と、
ｂ）工程（ａ）からプールされた画分を回収して混合し、３０％Ｂ～４５％Ｂの直線勾配でトリフルオロ酢酸とアセトニトリルを含む溶出移動相を用いた第２のＨＰＬＣ精製に供する工程と、
ｃ）工程（ｂ）の第２のＨＰＬＣ精製から得た画分を、水酸化アンモニウム、アセトニトリル、酢酸アンモニウム及び精製水を含む移動相を用いた第３のＨＰＬＣ精製に供する工程と、
ｄ）工程（ｃ）の第３のＨＰＬＣ精製から得た画分を濃縮し、凍結乾燥に供して精製ｇｌｐ－１受容体アゴニスト又はその類似体を得る工程とを含むプロセスを提供する。
一実施形態においては、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨ及びＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨから選択される２種のジペプチド断片を使用することは、それぞれのエンド－Ｇｌｙ不純物を低減させるのに役立つ。
他の実施形態において、本開示は、スキーム１に示す各工程を含むリラグルチド製造のためのプロセスに関する。
他の実施形態において、本開示は、スキーム２に示す各工程を含むリラグルチド製造のためのプロセスに関する。
他の実施形態において、本開示は、スキーム３に示す各工程を含むＤ－リラグルチド製造のためのプロセスに関する。
他の実施形態において、本開示は、スキーム４に示す各工程を含むＤ－リラグルチド製造のためのプロセスに関する。
他の実施形態において、本開示は、スキーム５に示す各工程を含むセマグルチド製造のためのプロセスに関する。
他の実施形態において、本開示は、スキーム６に示す各工程を含むセマグルチド製造のためのプロセスに関する。
他の実施形態において、本開示は、スキーム７に示す各工程を含むＤ－セマグルチド製造のためのプロセスに関する。
他の実施形態において、本開示は、スキーム８に示す各工程を含むＤ－セマグルチド製造のためのプロセスに関する。
他の実施形態において、本開示は、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体を製造するためのプロセスに関し、このプロセスで２種のジペプチド断片、即ち、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨとＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨ、を使用することは、それぞれのエンド－Ｇｌｙ不純物を低減させるのに役立つ。
他の実施形態において、本開示は、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体を精製するためのプロセスであって、
ａ）粗ＧＬＰ１受容体アゴニスト又はその類似体を、重炭酸アンモニウムとアセトニトリルを含み、ｐＨが８．５～９．５の移動相を用いた第１のＨＰＬＣ精製に供する工程と、
ｂ）工程（ａ）からプールされた画分を回収して混合し、３０％Ｂ～４５％Ｂの直線勾配でトリフルオロ酢酸とアセトニトリルを含む溶出移動相を用いた第２のＨＰＬＣ精製に供する工程と、
ｃ）工程（ｂ）の第２のＨＰＬＣ精製から得た画分を、水酸化アンモニウム、アセトニトリル、酢酸アンモニウム及び精製水を含む移動相を用いた第３のＨＰＬＣ精製に供する工程と、
ｄ）工程（ｃ）の第３のＨＰＬＣ精製から得た画分を濃縮し、凍結乾燥に供して精製ｇｌｐ－１受容体アゴニスト又はその類似体を得る工程とを含むプロセスも提供する。
本開示は、実質的に純粋なグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体を得るためのプロセスを提供するが、このようなプロセスは産業規模への拡張性がある。
上述では本開示の様々な実施形態について説明したが、本開示の他の更なる実施形態は、その基本的な範囲から逸脱することなく考案することができる。本発明の範囲は以下の特許請求の範囲によって定まる。本発明は、当業者が利用可能な情報及び知識と組み合わせて本発明を実施及び使用できるよう本明細書に記載される実施形態、変形例又は実施例に限定されない。
本発明を以下の実施例によって更に説明する。しかし、以下の実施例は単に例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではないことを理解されたい。
略語：
Ｂｏｃ： ｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＩＣ： Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド
ＤＯＤＴ： ２，２’－（エチレンジオキシ）ジエタンチオール
Ｆｍｏｃ： ９－フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＢＴＵ： ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム
ＨＯＢｔ： Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
ＭＴＢＥ： メチル－ｔ－ブチルエーテル
ＯＢｔ： Ｏ－ベンゾトリアゾール
ＯｔＢｕ： ｔｅｒｔ－ブチルエステル
ｔＢｕ： ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
Ｔｒｔ： トリチル
２－ＣＴＣ： ２－クロロトリチルクロリド
ＨＣｌ： 塩酸
ＮａＨＣＯ３： 重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー
ＬｉＯＨ： 水酸化リチウム
ｍＬ： ミリリットル
ｇ： グラム
℃： 摂氏度
ｈ： 時間
ｍｉｎ： 分
ＩＰＡ： イソプロパノール
ｖｏｌ： 体積
ＲＴ： 室温
ｍｍｏｌ： ミリモル
ｗ／ｖ： 重量／体積
ＴＩＰＳ： トリイソプロピルシラン
Å： オングストローム
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー
リラグルチドの合成
工程１：断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨ（１）の製造
Figure 2022526115000001
１００ｍＬのＤＭＦに溶解したＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ（１ａ）（２０ｍｍｏｌ、１２．９６ｇ）、ＨＢＴＵ（３０ｍｍｏｌ、１１．３８ｇ）及びＨＯＢＴ（３０ｍｍｏｌ、４．６ｇ）の混合物にＤＩＰＥＡ（４０ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、グリシンメチルエステル塩酸塩又はグリシンエチルエステル塩酸塩（１ｂ）（４０ｍｍｏｌ、５．６ｇ）を添加した。反応物を更に２～３時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。次に、６０ｍＬの水を添加して反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を０．５ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＭｅ又はＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＥｔ（１ｃ）を得た（１２．５ｇ、８６％）。
Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＭｅ又はＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＥｔ（１ｃ）（１２．５ｇ）のＴＨＦ－水（４：１）（２００ｍＬ）溶液に０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５８ｇ、３８ｍｍｏｌ）の水溶液（４０ｍＬ）を１０分間に亘って少量ずつ添加した。０℃で更に４０分間撹拌した後、２．５％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液を添加して反応混合物のｐＨを３～４に調整し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨ（１）を白色固体として得た（８．５ｇ、７１％）。
工程２：断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨ（２）の製造
Figure 2022526115000002
１００ｍＬのＤＭＦに溶解したＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（２ａ）（２０ｍｍｏｌ、８．５ｇ）、ＨＢＴＵ（３０ｍｍｏｌ、１１．３８ｇ）及びＨＯＢｔ（３０ｍｍｏｌ、４．６ｇ）の混合物にＤＩＰＥＡ（４０ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、ＨＣｌ．Ｇｌｙ－ＯＭｅ又はＨＣｌ．Ｇｌｙ－ＯＥｔ（１ｂ）（４０ｍｍｏｌ、５．６ｇ）を添加した。反応物を更に２～３時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣによってモニターした。次に、６０ｍＬの水を添加して反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。混合した有機相を０．５ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＭｅ又はＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＥｔ（２ｂ）を得た（８．０ｇ、８９％）。
Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＭｅ又はＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＥｔ（２ｂ）（８．０ｇ）のＴＨＦ－水（４：１）（２００ｍＬ）溶液に０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．５８ｇ、３８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を１０分間に亘って少量ずつ添加した。０℃で更に４０分間撹拌した後、２．５％（ｗ／ｖ）クエン酸溶液を添加して反応混合物のｐＨを３～４に調整し、酢酸エチルを用いて抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製してＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨ（２）を白色固体として得た（５．６ｇ、７０％）。
工程３：断片（１）の樹脂への固定
Figure 2022526115000003
樹脂（５０ｇ、置換＝１．０ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）をペプチド合成フラスコに投入し、ジクロロメタン（５００ｍＬ、１０ｖｏｌ）で２回洗浄した。撹拌を行わずに樹脂をジクロロメタン（ＤＣＭ）（５００ｍＬ、１０ｖｏｌ）に３０分間懸濁させた。樹脂にＦｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨ（１）（２．０当量）、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）及びＤＭＦ（５００ｍＬ、１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、２５～３０℃で２．０時間穏やかに撹拌した。次に、反応塊を排出し、ＤＭＦ（３×１０ｖｏｌ）とＤＣＭ（３×１０ｖｏｌ）で樹脂を洗浄した。樹脂に１０％ＤＩＰＥＡ／メタノール混合物を添加した。懸濁液を３０分間撹拌し、排出した。樹脂をＤＭＦ（５×１０ｖｏｌ）で洗浄した。これによってＦｍｏｃ樹脂断片（３）が得られる。
工程４：脱保護断片（４）の製造
Figure 2022526115000004
Ｆｍｏｃ樹脂断片（３）に２０％ピペリジン／ＤＭＦロット－１（１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、２５～３０℃で１０分間穏やかに撹拌した。溶媒を排出し、樹脂に２０％ピペリジン／ＤＭＦロット－２（１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を２５～３０℃で１０分間撹拌した。溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（２×１０ｖｏｌ）とＩＰＡ（１×１０ｖｏｌ）とＤＭＦ（２×１０ｖｏｌ）で洗浄した。脱保護断片（４）を得るためのＦｍｏｃ脱保護の完了はカイザー発色試験によって確認した。
工程５：断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＣＴＣ（５）の製造
Figure 2022526115000005
ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨ（１）（２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（２．０当量）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．０当量）の透明混合物を脱保護断片（４）にカップリングした。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、２５～３０℃で２．０時間穏やかに撹拌した。反応の進行はカイザー発色試験によってモニターした。反応終了後、反応溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（４×１０ｖｏｌ）で洗浄した。
工程６：他のＦｍｏｃ保護アミノ酸（６）の連続カップリング
ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中Ｆｍｏｃ保護アミノ酸［Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ］（２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（２．０当量）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．０当量）の透明混合物を樹脂に添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、４５～５５℃で２０～４５分間穏やかに撹拌した。反応の進行はカイザー発色試験によってモニターした。反応終了後、反応溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（４×１０ｖｏｌ）で洗浄した。
上述の全てのアミノ酸断片の脱保護については、Ｆｍｏｃ－脱保護の工程４と同じプロセスに従った。
工程７：Ｎ－［１－（４，４－ジメチル－２，６－ジオキソシクロヘキサ－１－イリデン）エチル］（Ｄｄｅ）脱保護樹脂断片（７）の製造
Figure 2022526115000006
樹脂断片（６）に３％ヒドラジン水和物／ＤＭＦロット－１（１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、２５～３０℃で１０分間穏やかに撹拌した。溶媒を排出し、樹脂に３％ヒドラジン水和物／ＤＭＦロット－２（１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を２５～３０℃で１０分間撹拌した。溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（２×１０ｖｏｌ）とＩＰＡ（１×１０ｖｏｌ）とＤＭＦ（２×１０ｖｏｌ）で洗浄した。Ｄｄｅ脱保護の完了はカイザー発色試験によって確認した。
工程８：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕとパルミチン酸のカップリング
Figure 2022526115000007
工程（８ａ）：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕのカップリング
ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（２．０当量）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．０当量）の透明混合物を樹脂に添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、４５～５５℃で３０分間穏やかに撹拌した。反応の進行はカイザー発色試験によってモニターした。反応終了後、反応溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（４×１０ｖｏｌ）で洗浄した。
工程（８ｂ）：Ｆｍｏｃ脱保護
樹脂に２０％ピペリジン／ＤＭＦロット－１（１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、２５～３０℃で１０分間穏やかに撹拌した。溶媒を排出し、樹脂に２０％ピペリジン／ＤＭＦロット－２（１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を２５～３０℃で１０分間撹拌した。溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（２×１０ｖｏｌ）とＩＰＡ（１×１０ｖｏｌ）とＤＭＦ（２×１０ｖｏｌ）で洗浄した。Ｆｍｏｃ脱保護の完了はカイザー発色試験によって確認した。
工程（８ｃ）：パルミチン酸のカップリング
ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中パルミチン酸（２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（２．０当量）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．０当量）の透明混合物を樹脂に添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、４５～５５℃で３０分間穏やかに撹拌した。反応の進行はカイザー発色試験によってモニターした。反応終了後、反応溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（４×１０ｖｏｌ）で洗浄した。
工程９：粗リラグルチド（９）の製造
Figure 2022526115000008
２－ＣＴＣ樹脂結合保護断片（８）をペプチド合成フラスコに投入した。撹拌を行わずに樹脂をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｖｏｌ）に１０分間懸濁させた。樹脂にＴＦＡ：ＴＩＰＳ：ＤＯＤＴ：水（８．５：０．５：０．５：０．５ｖｏｌ）の混合物を添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、２５～３０℃で３．０時間穏やかに撹拌した。樹脂を焼結漏斗によって濾過した。濾液を０～１０℃で予冷したＭＴＢＥ混合物に添加した。添加終了後、反応混合物を０～３５℃で１．０時間撹拌してオフホワイトの固体を沈殿させた。次に、沈殿した固体をブフナー漏斗によって濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。次に、吸引乾燥した固体を真空オーブン中、３５～４０℃で恒量になるまで乾燥させた。
工程１０：粗リラグルチドの精製
工程（１０ａ）：精製－１
全体的な脱保護後に得られた３．６ｇの粗Ｄ－リラグルチド（９）を３００ｍＬの緩衝液Ａに溶解し、約０．５ｍＬの水酸化アンモニウム溶液を用いてｐＨを８．５～９．５に調整し、以下のパラメータによって精製を行った。
ｉ）カラム仕様：２５０×５０ｍｍ ＳＳ、
ｉｉ）媒体仕様：Ｃ－１８（第３次）、１０μ、１００Å又はＣ－１８（第３次）、１０μ、１２０Å、
ｉｉｉ）移動相Ａ：０．０１Ｍ重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、
ｉｖ）物質溶出用勾配プログラム：３０～４５％Ｂ流量：５０～１２０ｍＬ／分（１５０～３６０ｃｍ／時 線形流量）、
ｖ）プーリング基準：ＵＰＬＣ純度が８５％以上で単一の最大不純物が３％以下の画分を精製２用にプール、
ｖｉ）ＵＰＬＣ純度が８５％以下で６０％以上の画分を更なる精製用にプール。
工程（１０ｂ）：精製－２
精製－１からプールされ、ペプチド含有量が９００ｍｇの画分を等量の精製水で更に希釈し、以下のパラメータによって更なる精製を行った。
ｉ）カラム仕様：２５０×５０ｍｍ ＳＳ、
ｉｉ）媒体仕様：Ｃ－１８（第３次）、１０μ、１００Å又はＣ－１８（第３次）、１０μ、１２０Å、
ｉｉｉ）移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ／水、移動相Ｂ：アセトニトリル、
ｉｖ）物質溶出用勾配プログラム：３０～４５％Ｂ流量：５０～１２０ｍＬ／分（１５０～３６０ｃｍ／時 線形流量）、
ｖ）プーリング基準：ＨＰＬＣ純度が９６％以上で単一の最大不純物が０．５％以下の画分を精製３用にプール、
ｖｉ）ＨＰＬＣ純度が９６％以下で８５％以上の画分を再精製用にプール。
工程（１０ｃ）：精製－３
精製－２からプールされ、ペプチド含有量が１２００ｍｇの画分を等量の精製水で更に希釈し、以下のパラメータによって再精製を行った。
ｉ）カラム仕様：２５０×５０ｍｍ ＳＳ、
ｉｉ）媒体仕様：Ｃ－１８（第３次）、１０μ、１００Å又はＣ－１８（第３次）、１０μ、１２０Å、
ｉｉｉ）移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウム／水、移動相Ｂ：アセトニトリル、移動相Ｃ：３％酢酸アンモニウム／水、移動相Ｄ：精製水、
ｉｖ）物質溶出用勾配プログラム：２０～３５％Ｂ流量：５０～１２０ｍＬ／分（１５０～３６０ｃｍ／時 線形流量）、
ｖ）プーリング基準：ＨＰＬＣ純度が９８％以上で単一の最大不純物が０．３％以下の画分を濃縮用にプール、
ｖｉ）ＨＰＬＣ純度が９８％以下で９６％以上の画分を再精製後にプール、
ｖｉｉ）精製－３からプールされた画分を濃縮し、凍結乾燥に供して精製リラグルチド（Ｉ）をオフホワイト～白色の粉末として得、
ｖｉｉｉ）得られたリラグルチドはＨＰＬＣ純度が９９．０％以上であり、単離収率は９～１２％の範囲であった。
Ｄ－リラグルチドの合成
以下のプロセスによってＤ－リラグルチドを合成した。
工程１～工程１０：工程－６で用いた断片Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨを用いたこと以外は、実施例１に記載のリラグルチド合成と同様のプロセスに従ってＤ－リラグルチドを製造した。
セマグルチドの合成
以下のプロセスによってセマグルチドを合成した。
工程１～工程７：断片１～８は、実施例１に記載のリラグルチド合成プロセスを用いて製造した。
工程８：Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ及び１８－ｔＢｕ－１８－オキサオクタデカン酸のカップリング
カップリングは以下のスキームによって段階的に行った。
Figure 2022526115000009
工程（８ａ）：Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨのカップリング
ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ（２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（２．０当量）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．０当量）の透明混合物を樹脂に添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、４５～５５℃で３０分間穏やかに撹拌した。反応の進行はカイザー発色試験によってモニターした。反応終了後、反応溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（４×１０ｖｏｌ）で洗浄した。
工程（８ｂ）：Ｆｍｏｃ脱保護
樹脂に２０％ピペリジン／ＤＭＦロット－１（１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、２５～３０℃で１０分間穏やかに撹拌した。溶媒を排出し、樹脂に２０％ピペリジン／ＤＭＦロット－２（１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を２５～３０℃で１０分間撹拌した。溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（２×１０ｖｏｌ）とＩＰＡ（１×１０ｖｏｌ）とＤＭＦ（２×１０ｖｏｌ）で洗浄した。Ｆｍｏｃ脱保護の完了はカイザー発色試験によって確認した。
工程（８ｃ）：Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨのカップリング
ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中Ｆｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ（２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（２．０当量）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．０当量）の透明混合物を樹脂に添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、４５～５５℃で３０分間穏やかに撹拌した。反応の進行はカイザー発色試験によってモニターした。反応終了後、反応溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（４×１０ｖｏｌ）で洗浄した。
工程（８ｄ）：Ｆｍｏｃ脱保護
樹脂に２０％ピペリジン／ＤＭＦロット－１（１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、２５～３０℃で１０分間穏やかに撹拌した。溶媒を排出し、樹脂に２０％ピペリジン／ＤＭＦロット－２（１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を２５～３０℃で１０分間撹拌した。溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（２×１０ｖｏｌ）とＩＰＡ（１×１０ｖｏｌ）とＤＭＦ（２×１０ｖｏｌ）で洗浄した。Ｆｍｏｃ脱保護の完了はカイザー発色試験によって確認した。
工程（８ｅ）：Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕのカップリング
ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（２．０当量）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．０当量）の透明混合物を樹脂に添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、４５～５５℃で３０分間穏やかに撹拌した。反応の進行はカイザー発色試験によってモニターした。反応終了後、反応溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（４×１０ｖｏｌ）で洗浄した。
工程（８ｆ）：Ｆｍｏｃ脱保護
樹脂に２０％ピペリジン／ＤＭＦロット－１（１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、２５～３０℃で１０分間穏やかに撹拌した。溶媒を排出し、樹脂に２０％ピペリジン／ＤＭＦロット－２（１０ｖｏｌ）の透明混合物を添加した。懸濁液を２５～３０℃で１０分間撹拌した。溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（２×１０ｖｏｌ）とＩＰＡ（１×１０ｖｏｌ）とＤＭＦ（２×１０ｖｏｌ）で洗浄した。Ｆｍｏｃ脱保護の完了はカイザー発色試験によって確認した。
工程（８ｇ）：１８－ｔＢｕ－１８－オキサオクタデカン酸のカップリング
ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）中１８－ｔＢｕ－１８－オキサオクタデカン酸（２．０当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（２．０当量）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．０当量）の透明混合物を樹脂に添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、４５～５５℃で３０分間穏やかに撹拌した。反応の進行はカイザー発色試験によってモニターした。反応終了後、反応溶媒を排出し、樹脂をＤＭＦ（４×１０ｖｏｌ）で洗浄した。
工程９：粗セマグルチド（９）の製造
Figure 2022526115000010
２－ＣＴＣ樹脂結合保護断片（８）をペプチド合成フラスコに投入した。撹拌を行わずに樹脂をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１０ｖｏｌ）に１０分間懸濁させた。樹脂にＴＦＡ：ＴＩＰＳ：ＤＯＤＴ：水（８．５：０．５：０．５：０．５ｖｏｌ）の混合物を添加した。懸濁液を窒素バブリング下で穏やかに撹拌し、２５～３０℃で３．０時間穏やかに撹拌した。樹脂を焼結漏斗によって濾過した。濾液を０～１０℃で予冷したＭＴＢＥ混合物に添加した。添加終了後、反応混合物を０～３５℃で１．０時間撹拌してオフホワイトのセマグルチド固体を沈殿させた。次に、沈殿した固体をブフナー漏斗によって濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。次に、吸引乾燥した固体を真空オーブン中、３５～４０℃で恒量になるまで乾燥させた。
Ｄ－セマグルチドの合成
以下のプロセスによってセマグルチドを合成した。
工程１～工程１０：工程－６で用いた断片Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨを用いたこと以外は、実施例３に記載のセマグルチド合成と同様のプロセスに従ってＤ－セマグルチドを製造した。
上述の実施例は単に例示的なものであり、本発明の範囲に対する限定として解釈すべきではない。開示された実施形態に対する様々な変更や改変は当業者には明らかであろう。そのような変更や改変は本発明の範囲から逸脱することなく行うことができる。
本開示は、リラグルチド、Ｄ－リラグルチド、セマグルチド及びＤ－セマグルチド等の様々なグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体を製造するのに適した合成スキームを提供する。
本開示は、経済的に実行可能なスキームとすることができる、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体を製造するためのプロセスを提供する。
本開示は、産業的に拡張性のあるスキームとすることができる、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体を製造するためのプロセスを提供する。
本開示は、実質的に純粋なグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体を製造するためのプロセスを提供する。
本開示は、グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体を製造するためのプロセスを提供し、このプロセスで２種のジペプチド断片、即ち、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨとＦｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨを使用することは、それぞれのエンド－Ｇｌｙ不純物を低減させるのに役立つ。
配列番号１： 合成、１位はＨ－Ｈｉｓ、２０位はＬｙｓ（ガンマ－Ｇｌｕ－パルミトイル）、３１位はＧｌｙ－ＯＨ
配列番号２： 合成、１位はＨ－Ｈｉｓ、２位はＤ－Ａｌａ、２０位はＬｙｓ（ガンマ－Ｇｌｕ－パルミトイル）、３１位はＧｌｙ－ＯＨ
配列番号３： 合成、１位はＨ－Ｈｉｓ、２０位はＬｙｓ（ＰＥＧ２－ＰＥＧ２－Ｇｌｕ－１８オキソオクタデカノイル）、３１位はＧｌｙ－ＯＨ
配列番号４： 合成、１位はＨ－ＨＩＳ、２位はＤ－Ａｌａ、２０位はＬｙｓ（ＰＥＧ２－ＰＥＧ２－Ｇｌｕ－１８オキソオクタデカノイル）、３１位はＧｌｙ－ＯＨ
配列番号５： 合成、１位はＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、３位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、５位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、７位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、８位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、９位はＡｓｐ（ＯｔＢｕ）、１１位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１２位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１３位はＴｙｒ（ｔＢｕ）、１５位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、１７位はＧｌｎ（ｔｒｔ）、２０位はＬｙｓ（Ｄｄｅ）、２１位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、２５位はＴｒｐ（Ｂｏｃ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、３１位はＧｌｙ－Ｏ－２－ＣＴＣ
配列番号６： 合成、１位はＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、３位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、５位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、７位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、８位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、９位はＡｓｐ（ＯｔＢｕ）、１１位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１２位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１３位はＴｙｒ（ｔＢｕ）、１５位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、１７位はＧｌｎ（Ｔｒｔ）、２０位はＬｙｓ（ＮＨ２）、２１位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、２５位はＴｒｐ（Ｂｏｃ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、３１位はＧｌｙ－Ｏ－２－ＣＴＣ
配列番号７： 合成、１位はＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、３位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、５位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、７位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、８位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、９位はＡｓｐ（ＯｔＢｕ）、１１位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１２位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１３位はＴｙｒ（ｔＢｕ）、１５位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、１７位はＧｌｎ（Ｔｒｔ）、２０位はＬｙｓ（Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ－Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ）、２１位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、２５位はＴｒｐ（Ｂｏｃ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、３１位はＧｌｙ－Ｏ－２－ＣＴＣ
配列番号８： 合成、１位はＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、２位はＤ－Ａｌａ、３位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、５位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、７位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、８位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、９位はＡｓｐ（ＯｔＢｕ）、１１位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１２位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１３位はＴｙｒ（ｔＢｕ）、１５位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、１７位はＧｌｎ（Ｔｒｔ）、２０位はＬｙｓ（Ｄｄｅ）、２１位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、２５位はＴｒｐ（Ｂｏｃ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、３１位はＧｌｙ－Ｏ－２－ＣＴＣ
配列番号９： 合成、１位はＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、２位はＤ－Ａｌａ、３位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、５位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、７位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、８位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、９位はＡｓｐ（ＯｔＢｕ）、１１位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１２位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１３位はＴｙｒ（ｔＢｕ）、１５位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、１７位はＧｌｎ（Ｔｒｔ）、２０位はＬｙｓ（ＮＨ２）、２１位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、２５位はＴｒｐ（Ｂｏｃ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、３１位はＧｌｙ－Ｏ－２－ＣＴＣ
配列番号１０： 合成、１位はＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、２位はＤ－Ａｌａ、３位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、５位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、７位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、８位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、９位はＡｓｐ（ＯｔＢｕ）、１１位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１２位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１３位はＴｙｒ（ｔＢｕ）、１５位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、１７位はＧｌｎ（Ｔｒｔ）、２０位はＬｙｓ（Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ－Ｐａｌｍｉｔｏｙｌ）、２１位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、２５位はＴｒｐ（Ｂｏｃ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、３１位はＧｌｙ－Ｏ－２－ＣＴＣ
配列番号１１： 合成、１位はＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、３位はＧｌｕ（Ｏｔｂｕ）、５位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、７位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、８位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、９位はＡｓｐ（ＯｔＢｕ）、１１位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１２位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１３位はＴｙｒ（ｔＢｕ）、１５位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、１７位はＧｌｎ（Ｔｒｔ）、２０位はＬｙｓ（ＰＥＧ２－ＰＥＧ２－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ－１８－ｔＢｕ－オキソオクタデカノイル）、２１位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、２５位はＴｒｐ（Ｂｏｃ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、３１位はＧｌｙ－Ｏ－２－ＣＴＣ
配列番号１２： 合成、１位はＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）、２位はＤ－Ａｌａ、３位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、５位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、７位はＴｈｒ（ｔＢｕ）、８位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、９位はＡｓｐ（ＯｔＢｕ）、１１位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１２位はＳｅｒ（ｔＢｕ）、１３位はＴｙｒ（ｔＢｕ）、１５位はＧｌｕ（ＯｔＢｕ）、１７位はＧｌｎ（Ｔｒｔ）、２０位はＬｙｓ（ＰＥＧ２－ＰＥＧ２－Ｇｌｕ－Ｏｔｂｕ－１８－ｔＢｕ－オキソオクタデカノイル）、２１位はＯｔＢｕ、２５位はＴｒｐ（Ｂｏｃ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、２８位はＡｒｇ（Ｐｂｆ）、３１位はＧｌｙ－Ｏ－２－ＣＴＣ

Claims (14)

  1. （ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体を製造するためのプロセスであって、
    ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
    ｂ）固定した断片を複数のサイクルからなる連続カップリングに供する工程であって、前記複数のサイクルは、
    ｃ）アミノ基を選択的に脱保護し、カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのＣ末端を固定脱保護した断片にＮ末端でカップリングし、
    アミノ基を選択的に脱保護し、カップリング剤の存在下、得られた断片を次のＮ保護アミノ酸のＣ末端にカップリングし、
    前記カップリングを反復して、所望の線状グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又は類似体のアミノ酸配列を含む、所望の線状グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体のアミノ酸配列を得ることを含む工程と、
    ｄ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ長鎖脂肪酸にカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端を長鎖脂肪酸にカップリングし、ペプチドを樹脂から切断して所望の線状の粗グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストを得る工程と、
    ｅ）必要に応じて前記粗グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストを精製する工程と
    を含むプロセス。
  2. リラグルチドを製造するためのプロセスであって、
    ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
    ｂ）固定したジペプチド断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｃ）カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのカルボキシル末端を工程（ｂ）の断片にＮ末端でカップリングする工程と、
    ｄ）工程（ｃ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｅ）カップリング剤の存在下、次のＮ保護アミノ酸のカルボキシル末端を工程（ｄ）の断片にカップリングする工程と、
    ｆ）工程ｄ）と工程ｅ）を反復して、リラグルチドの各アミノ酸配列を有するペプチドを生成する工程と、
    ｇ）リジン側鎖保護基を除去し、続いて工程（ｆ）のペプチド断片をＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端をパルミチン酸にカップリングする工程と、
    ｈ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗リラグルチドを得る工程と、
    ｉ）必要に応じて粗リラグルチドを精製する工程と
    を含むプロセス。
  3. リラグルチドを製造するためのプロセスであって、
    ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
    ｂ）工程（ａ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｃ）カップリング剤の存在下、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングして、線状の粗リラグルチドを得る工程と、
    ｄ）リジン側鎖保護基を除去し、続いて工程（ｃ）のペプチド断片をＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端をパルミチン酸にカップリングする工程と、
    ｅ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗リラグルチドを得る工程と、
    ｆ）必要に応じて粗リラグルチドを精製する工程と
    を含むプロセス。
  4. Ｄ－リラグルチドを製造するためのプロセスであって、
    ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
    ｂ）固定したジペプチド断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｃ）カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのカルボキシル末端を工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
    ｄ）工程（ｃ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｅ）カップリング剤の存在下、次のＮ保護アミノ酸のカルボキシル末端を工程（ｄ）の断片にカップリングする工程と、
    ｆ）工程ｄ）と工程ｅ）を反復して、Ｄ－リラグルチドの対応するアミノ酸配列を有するペプチドを生成する工程と、
    ｇ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端をパルミチン酸にカップリングする工程と、
    ｈ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗Ｄ－リラグルチドを得る工程と、
    ｉ）必要に応じて粗Ｄ－リラグルチドを精製する工程と
    を含むプロセス。
  5. 本開示は、Ｄ－リラグルチドを製造するためのプロセスであって、
    ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
    ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｃ）カップリング剤の存在下、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨから選ばれる複数のアミノ酸断片を連続的にカップリングして、線状の粗Ｄ－リラグルチドアミノ酸配列を得る工程と、
    ｄ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、樹脂に結合したペプチドのＮ末端をパルミチン酸にカップリングする工程と、
    ｅ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗Ｄ－リラグルチドを得る工程と、
    ｆ）必要に応じて粗Ｄ－リラグルチドを精製する工程と
    を含むプロセスに関する。
  6. セマグルチドを製造するためのプロセスであって、
    ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
    ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｃ）カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのカルボキシル末端を工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
    ｄ）工程（ｃ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｅ）カップリング剤の存在下、次のＮ保護アミノ酸のカルボキシル末端を工程（ｄ）の断片にカップリングする工程と、
    ｆ）工程ｄ）と工程ｅ）を反復して、セマグルチド配列の対応するアミノ酸を有するペプチド配列を生成する工程と、
    ｇ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ配列、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、オキサオクタデカン酸にカップリングする工程と、
    ｈ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗セマグルチドを得る工程と、
    ｉ）必要に応じて粗セマグルチドを精製する工程と
    を含むプロセス。
  7. セマグルチドを製造するためのプロセスであって、
    ｊ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
    ｋ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｌ）カップリング剤の存在下、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングして、セマグルチドのアミノ酸配列を有する線状の粗ペプチドを得る工程と、
    ｍ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ配列、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、オキサオクタデカン酸にカップリングする工程と、
    ｎ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗セマグルチドを得る工程と、
    ｏ）必要に応じて粗セマグルチドを精製する工程と
    を含むプロセス。
  8. Ｄ－セマグルチドを製造するためのプロセスであって、
    ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
    ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｃ）カップリング剤の存在下、更に１個のジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨのカルボキシル末端を工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
    ｄ）工程（ｃ）の断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｅ）カップリング剤の存在下、次のＮ保護アミノ酸のカルボキシル末端を工程（ｄ）の断片にカップリングする工程と、
    ｆ）工程ｄ）と工程ｅ）を反復して、Ｄ－セマグルチドの対応するアミノ酸配列を有するペプチドを生成する工程と、
    ｇ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ配列、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、オキサオクタデカン酸にカップリングする工程と、
    ｈ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗Ｄ－セマグルチドを得る工程と、
    ｉ）必要に応じて粗Ｄ－セマグルチドを精製する工程と
    を含むプロセス。
  9. Ｄ－セマグルチドを製造するためのプロセスであって、
    ａ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
    ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｃ）ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨに連続的にカップリングし、ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨをアミノ酸断片Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｌａ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨに連続的にカップリングして、Ｄ－セマグルチドのアミノ酸配列を有する線状の粗ペプチドを得る工程と、
    ｄ）リジン側鎖保護基を除去し、続いてＦｍｏｃ－ＰＥＧ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨ配列、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕにカップリングし、続いてＦｍｏｃ脱保護を行い、オキサオクタデカン酸にカップリングする工程と、
    ｅ）樹脂からペプチドを切断して線状の粗Ｄ－セマグルチドを得る工程と、
    ｆ）必要に応じて粗Ｄ－セマグルチドを精製する工程と
    を含むプロセス。
  10. ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを製造するためのプロセスであって、次の各工程：
    ａ）Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
    ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｃ）カップリング剤の存在下、グリシンアルキルエステルを工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
    ｄ）工程（ｃ）で得たジペプチド断片を樹脂から切断する工程と、
    ｅ）必要に応じて粗ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－Ｇｌｙ－ＯＨを精製する工程とを含むプロセス。
  11. ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨを製造するためのプロセスであって、次の各工程：
    ａ）Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨを樹脂に固定し、キャップする工程と、
    ｂ）固定した断片のアミノ基を選択的に脱保護する工程と、
    ｃ）カップリング剤の存在下、グリシンアルキルエステルを工程（ｂ）の断片にカップリングする工程と、
    ｄ）工程（ｃ）で得たジペプチド断片を樹脂から切断する工程と、
    ｅ）必要に応じて粗ジペプチド断片Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－Ｇｌｙ－ＯＨを精製する工程とを含むプロセス。
  12. 前記カップリング剤は、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、ヘキサフルオロホスフェートベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス（ジメチル－アミノ）－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、及びＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）から選択される、先行する請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
  13. カップリング反応用の溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジン、無水酢酸、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロエタン、１，４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、アセトニトリル、及びアセトンから選択される、先行する請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
  14. 請求項１～９のいずれか一項に記載のグルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニスト又はその類似体を精製するためのプロセスであって、次の各工程：
    ａ）粗ＧＬＰ１受容体アゴニスト又はその類似体を、重炭酸アンモニウムとアセトニトリルを含み、ｐＨが８．５～９．５の移動相を用いた第１のＨＰＬＣ精製に供する工程と、
    ｂ）工程（ａ）からプールされた画分を回収して混合し、３０％Ｂ～４５％Ｂの直線勾配でトリフルオロ酢酸とアセトニトリルを含む溶出移動相を用いた第２のＨＰＬＣ精製に供する工程と、
    ｃ）工程（ｂ）の第２のＨＰＬＣ精製から得た画分を、水酸化アンモニウム、アセトニトリル、酢酸アンモニウム及び精製水を含む移動相を用いた第３のＨＰＬＣ精製に供する工程と、
    ｄ）工程（ｃ）の第３のＨＰＬＣ精製から得た画分を濃縮し、凍結乾燥に供して精製ｇｌｐ－１受容体アゴニスト又はその類似体を得る工程とを含むプロセス。
JP2021556315A 2019-03-19 2020-03-19 グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体の製造プロセス Pending JP2022526115A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201921010752 2019-03-19
IN201921010752 2019-03-19
IN201921014929 2019-04-12
IN201921014929 2019-04-12
PCT/IB2020/052504 WO2020188510A2 (en) 2019-03-19 2020-03-19 Process of preparation of glucagon-like peptide-1 (glp-1) receptor agonists and their analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022526115A true JP2022526115A (ja) 2022-05-23

Family

ID=70617159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021556315A Pending JP2022526115A (ja) 2019-03-19 2020-03-19 グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体の製造プロセス

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20220153804A1 (ja)
EP (1) EP3941936A2 (ja)
JP (1) JP2022526115A (ja)
KR (1) KR20210141600A (ja)
CN (1) CN113748125A (ja)
AU (1) AU2020243516A1 (ja)
WO (1) WO2020188510A2 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023279323A1 (zh) * 2021-07-08 2023-01-12 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成glp-1类似物的方法
CN113929734B (zh) * 2021-09-22 2023-09-05 湖北泓肽生物科技有限公司 二肽-2的合成方法
CN115286706A (zh) * 2022-07-21 2022-11-04 西南民族大学 一组索马鲁肽类似物及其制备方法和应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030082671A1 (en) 2001-07-24 2003-05-01 Thomas Hoeg-Jensen Method for making acylated polypeptides
PL2358737T3 (pl) * 2008-10-23 2017-10-31 Steba Biotech S A Peptydomimetyki zawierające RGD i ich zastosowania
WO2014199397A2 (en) 2013-06-11 2014-12-18 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of liraglutide
CN103980358B (zh) * 2014-01-03 2016-08-31 杭州阿诺生物医药科技股份有限公司 一种制备利拉鲁肽的方法
CN105111303B (zh) * 2015-06-23 2019-07-26 济南康和医药科技有限公司 一种固液结合制备利拉鲁肽的方法
JP6991196B2 (ja) 2016-03-23 2022-02-03 バッヘン・ホールディング・アクチエンゲゼルシャフト グルカゴン様ペプチドを製造するための方法
JP7203025B2 (ja) * 2016-12-10 2023-01-12 バイオコン・リミテッド リラグルチドの合成
CN106699871B (zh) * 2016-12-27 2020-06-12 哈药集团技术中心 一种利拉鲁肽的制备方法
CN108059666B (zh) * 2018-02-10 2018-09-25 润辉生物技术（威海）有限公司 一种固液结合制备索玛鲁肽的方法
CN109180801B (zh) * 2018-11-01 2021-08-13 汉肽生物医药集团有限公司 一种合成索玛鲁肽的方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2020188510A3 (en) 2021-01-07
CN113748125A (zh) 2021-12-03
KR20210141600A (ko) 2021-11-23
EP3941936A2 (en) 2022-01-26
AU2020243516A1 (en) 2021-10-14
WO2020188510A2 (en) 2020-09-24
US20220153804A1 (en) 2022-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10344069B2 (en) Process for the preparation of liraglutide
JP5199126B2 (ja) グルカゴン様ペプチドの合成
JP2022526115A (ja) グルカゴン様ペプチド－１（ｇｌｐ－１）受容体アゴニストとその類似体の製造プロセス
KR20160048122A (ko) 아미노 2산을 함유한 펩타이드 변형제
US11168114B2 (en) Process for the manufacture of degarelix and its intermediates
EP3864032B1 (en) Process for the manufacture of glp-1 analogues
WO2019069274A1 (en) PROCESS FOR THE PREPARATION OF A GLUCAGON-LIKE PEPTIDE
KR20100036326A (ko) 프람린타이드의 생산 방법
US20130030148A1 (en) Process for the synthesis of (aib8,35)hglp-1(7-36)-nh2
EP3414257B1 (en) Method for preparation of liraglutide using bal linker
CN114401981A (zh) 胰高血糖素制造方法
JP2022527041A (ja) プレカナチドを製造する改善された方法
EP3196207A1 (en) Method for preparation of peptides with pswang linker
JP7362148B2 (ja) Ｗｎｔヘキサペプチドの逐次液相経路
US20230044268A1 (en) An improved process for preparation of liraglutide
EP3233899B1 (en) A process for the preparation of pasireotide
KR101454892B1 (ko) 엑세나타이드의 제조방법
TW202348620A (zh) 胰高血糖素樣肽-1的製備方法
CN116178523A (zh) 一种Tirzepatide的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230316

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240229

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240305

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20240530