JP2015518820A - V1a受容体アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年5月10日に出願された米国特許仮出願番号第61/645,558号の利益を主張するものであり、その全体の開示は参考として本明細書に組み込まれる。
R1は、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C1〜C10)アルキルNH、Ar1−L1−および非置換または置換シクロアルキルから選択され;
Ar1−L1−は、Ar1−、Ar1−CH2−、Ar1−CH2CH2−、Ar1−O−、Ar1−CH2O−、Ar1−NH−およびAr1−CH2NH−から選択され;
Ar1は、非置換アリールまたは置換アリールであり;
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシおよびハロゲンから選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキル、非置換または置換シクロアルキルおよびCy3−CH2−から選択され;
Cy3−は、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり;
R4は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、−((C1〜C6)アルキレン)−OR4a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−S(C1〜C6)アルキル、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)OR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=NR4a)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)R4a、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)OR4a、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=O)R4a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=O)OR4a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=O)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=NR4a)NR4a 2、Ar4および−((C1〜C6)アルキレン)−Ar4から選択され;
各R4aは、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Ar4は、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロアリールから選択され;
R5は、−((C1〜C6)アルキレン)−NR5a 2および−((C1〜C6)アルキレン)−NR5aC(=NR5a)NR5a 2から選択され;
各R5aは、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Qは、基Q1、Q2、Q3およびQ4:
aおよびbは、Qを分子の残部に付着させる結合を表し;
R6は、水素、(C1〜C6)アルキルおよび−C(=NR6a)NR6a 2から選択され;
各R6aは、独立して、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
R7は、(C1〜C6)アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され;
R8は、NH2およびヒドロキシルから選択され;
R9は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、−((C1〜C6)アルキレン)−OR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−SR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)OR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=NR9a)NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)R9a、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)OR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=O)R9b、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=O)OR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=O)NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=NR9a)NR9a 2、Ar9および−((C1〜C6)アルキレン)−Ar9から選択され;
各R9aは、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
各R9bは、独立して、水素および(C1〜C10)アルキルから選択され;
Ar9は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され;
R10は、−((C1〜C6)アルキレン)−OR10a、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)NR10a 2およびAr10−CH2−から選択され;
Ar10は、非置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
各R10aは、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Arは、アリールまたは置換アリールから選択され;
各XはNHであり、各YはC=Oであり;または各XはC=Oであり、各YはNHであり;mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
oは、1または2であり;
pは、1、2または3であり;
rは、0、1、2、3、4、5または6であり;但し、rが1より大きいとき、R9は水素である)の化合物またはその塩を提供する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書において、以下の式(I):
R1は、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C1〜C10)アルキルNH、Ar1−L1−および非置換または置換シクロアルキルから選択され;
Ar1−L1−は、Ar1−、Ar1−CH2−、Ar1−CH2CH2−、Ar1−O−、Ar1−CH2O−、Ar1−NH−およびAr1−CH2NH−から選択され;
Ar1は、非置換アリールまたは置換アリールであり;
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシおよびハロゲンから選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキル、非置換または置換シクロアルキルおよびCy3−CH2−から選択され;
Cy3−は、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり;
R4は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、−((C1〜C6)アルキレン)−OR4a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−S(C1〜C6)アルキル、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)OR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=NR4a)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)R4a、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)OR4a、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=O)R4a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=O)OR4a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=O)NR4a2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=NR4a)NR4a 2、Ar4および−((C1〜C6)アルキレン)−Ar4から選択され;
各R4aは、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Ar4は、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロアリールから選択され;
R5は、−((C1〜C6)アルキレン)−NR5a 2および−((C1〜C6)アルキレン)−NR5aC(=NR5a)NR5a 2から選択され;
各R5aは、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Qは、基Q1、Q2、Q3およびQ4:
aおよびbは、Qを分子の残部に付着させる結合を表し;
R6は、水素、(C1〜C6)アルキルおよび−C(=NR6a)NR6a 2から選択され;
各R6aは、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
R7は、(C1〜C6)アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され;
R8は、NH2およびヒドロキシルから選択され;
R9は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、−((C1〜C6)アルキレン)−OR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−SR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)OR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=NR9a)NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)NR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)NR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=O)R9b、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=O)OR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=O)NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=NR9a)NR9a 2、Ar9および−((C1〜C6)アルキレン)−Ar9から選択され;
各R9aは、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
各R9bは、独立して、水素および(C1〜C10)アルキルから選択され;
Ar9は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され;
R10は、−((C1〜C6)アルキレン)−OR10a、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)NR10a 2およびAr10−CH2−から選択され;
Ar10は、非置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
各R10aは、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Arは、アリールまたは置換アリールから選択され;
各XはNHであり、各YはC=Oであり;または
各XはC=Oであり、各YはNHであり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
oは、1または2であり;
pは、1、2または3であり;
rは、0、1、2、3、4、5または6であり;但し、rが1より大きいとき、R9は水素である)で表される特定の一般構造式を有するペプチド性部分的V1A受容体アゴニストが提供される。
一般に、ペプチド合成の方法は、式(I)の化合物の合成に適用可能である。ペプチド合成の方法は当該技術分野において十分に開発されており、典型的には、カルバメート基(例えば、t−ブチルオキシカルボニル(「BOC」)またはフルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc))で保護された保護アミノ酸を典型的に使用する。典型的なプロセスでは、保護アミノ酸は成長するペプチド鎖の遊離アミノ基に結合され、追加のアミノ酸単位によって延長ペプチドを得る。次いで、成長するペプチド鎖の新しい末端アミノ酸のアミノ基は脱保護され、さらなるカップリング反応のために利用可能である。ペプチド合成のために利用可能な十分に開発された方法であるため、式(I)の化合物の合成に適した方法は、このような化合物の構造から当業者には明らかであろう。特定の化合物の合成は、本実施例において記載されており、記載されている方法は、例えば、必要に応じて適切なアミノ酸誘導体で置換することによって、式(I)の範囲内のさらなる化合物に適合させることができる。
本明細書において提供される組成物は、本明細書に記載の式(I)の部分的V1A受容体アゴニスト、それらの塩またはそれらの実施形態のいずれかを含んでもよい。本明細書において提供される化合物は、生理学的pH(例えば、約6.8から約7.4)で、特に可溶性であり、投与、特に皮下注射用の比較的濃縮された溶液として調製することができる。これらの化合物は、体内における忍容性に優れ、有効濃度で皮下投与されたときにゲル化する傾向がない。
また、本明細書において、治療方法、ならびに例えば、治療効果のための医薬品の製造のための本明細書に記載され提供されている化合物および組成物を使用する方法が提供される。化合物および化合物を含有する組成物は、例えば、細菌性腹膜炎、HRS2および難治性腹水を含む肝硬変の合併症の治療のために有用である。
アミノ酸誘導体は、商業的供給元(Bachem、EMD BiosciencesおよびPeptides International)から購入した。樹脂は、商業的供給業者(PCAS BioMatrix Inc.およびEMD Biosciences)から購入した。すべての追加の試薬、化学物質および溶媒は、Sigma−AldrichおよびVWRから購入した。
Mtt基で保護されたペプチド樹脂をHIPF/TFE/TIS/DCM 4/2/1/13(v/v/v/v)カクテルで処理した(1時間で3回)。ivDde保護基を除去するために、ペプチド樹脂を2%ヒドラジン/DMFで処理した(10分間で3回)。直交保護基を除去した後、ペプチドの残りの部分(残基10〜18)は各アミノ酸を順次添加することにより組み立てた。
1〜9断片は、RinkアミドAM樹脂(EMD Biosciences、カタログ番号855004、0.68mmol/g)15g(10mmol)から出発して、手動で組み立てた。DCM/DMF(Gly、Orn、Pro、Cys、Ile、PheおよびCysを1:1v/v)中またはDMF(Asn、Gin)中のDIC/HOBtを介したカップリングを用いた。合成中、1.5〜3倍過剰の活性化Fmoc保護アミノ酸を用いて少なくとも2時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン試験で評価した。Fmoc保護基の除去は、DMF中20%ピペリジンでペプチド樹脂を30分間1回洗浄することで達成した。樹脂結合ペプチドの残基1〜9を組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Orn(Mtt)−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Gln(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Phe−OHおよびBoc−Cys(Trt)−OH。残基1〜9ペプチド断片を組み立てた後、樹脂をDCMで十分に洗浄し、DCM/HFIP/TFE/TIS 13:4:2:1(v/v/v/v)カクテル(2×2時間、各200mL)で処理した。次いで、樹脂をDCM、MeOH、DMFおよびDCMで洗浄した。樹脂は、この時点で湿式分割し、合成を1mmolのスケールで継続した。(分割部分の残りは、本明細書の記載に従って、他の化合物を合成するために使用した。)
残基5〜9を含む断片5〜9(式(I)を参照して)は、RinkアミドAM樹脂(EMD Biosciences、カタログ番号855004、0.68mmol/g)0.68g(1mmol)から出発して、手動で組み立てた。DMF中のDIC/HOBtを介したカップリングを用いた。合成中、3〜4倍過剰の活性化Fmoc保護アミノ酸を用いて少なくとも2時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン試験で評価した。Fmoc保護基の除去は、DMF中20%ピペリジンでペプチド樹脂を30分間1回洗浄することで達成した。残基番号5〜9の樹脂結合ペプチドを組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Dab(ivDde)−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OHおよびFmoc−Asn(Trt)−OH。番号5〜9の残基を含む断片を組み合わせた後、樹脂を湿式分割し、合成は、Tributeペプチドシンセサイザーで0.3mmolのスケールで、UVでモニターしながら継続した。(この生成物の残りを本明細書に記載の他の化合物の合成に使用した。)
番号5〜9の残基を含む断片(式(I)参照)は、RinkアミドChemMatrix樹脂(PCAS BioMatrix Inc、カタログ番号7−600−1310、0.6mmol/g)0.6g(1mmol)から出発して、手動で組み立てた。DMF中のDIC/HOBtを介したカップリングを用いた。合成中、3〜4倍過剰の活性化Fmoc保護アミノ酸を用いて少なくとも2時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン試験で評価した。Fmoc保護基の除去は、DMF中20%ピペリジンでペプチド樹脂を30分間1回洗浄することで達成した。1〜9の樹脂結合ペプチドを組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した:Fmoc−Gly−OH、Fmoc−Dab(ivDde)−OH、Fmoc−Pro−OH、Fmoc−Cys(Trt)−OH、Fmoc−Asn(Trt)−OH、Fmoc−Hgn(Trt)−OH、Fmoc−Ile−OH、Fmoc−Phe−OHおよびBoc−Cys(Trt)−OH。1〜9ペプチド断片を組み立てた後、樹脂を2%ヒドラジン/DMF20mLで3回洗浄し、この時点で湿式分割し、リンカー(Q)および残基10〜18ペプチド配列を導入するために、合成をTributeペプチドシンセサイザーで0.3mmolのスケールでUVでモニターしながら継続した。(1〜9残基樹脂生成物の残りを本明細書に記載の他の化合物の合成に使用した)
残基8〜9を含む断片5〜9(式(I)を参照して)は、MBHA樹脂(EMD Biosciences、カタログ番号855006、0.70mmol/g)5.00g(3.5mmol)から出発して、手動で組み立てた。DMF中のDCCまたはDIC/HOBtを介したカップリングを用いた。合成中、2〜4倍過剰の活性化Boc保護アミノ酸を用いて少なくとも2時間の単一サイクルを使用した。カップリングの完全性は、ニンヒドリン試験で評価した。Boc保護基の除去は、1%m−クレゾールを含有する50%TFA/DCMでペプチド樹脂を2回連続(5および25分)して洗浄することにより達成した。ペプチド樹脂の中和は、5%TEA/DCMで5分間の洗浄を2回行うことで達成された。残基番号8〜9の樹脂結合ペプチドを組み立てるために以下のアミノ酸誘導体を使用した:Boc−Gly−OHおよびBoc−Dab(Fmoc)−OH。番号8〜9の残基を含む断片を組み合わせた後、樹脂を分割し、合成を0.5mmolのスケールで手動で継続した。(この生成物の残りを本明細書に記載の他の化合物の合成に使用した。)
追加の実施例化合物は、一般に、上述したものと類似の合成方法を用いて調製した。調製された実施例化合物の分析データを表2に提供する。
a.バソプレシンV1a受容体におけるアゴニスト活性
方法は、細胞に基づいた蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR)アッセイでのバソプレシンV1a受容体における化合物のアゴニスト活性を決定し、それらのEC50値(最大の可能な応答の50%をもたらす化合物の濃度)を評価するために設計される。有効性(%MPE)も最大可能効果の百分率として決定される。このアゴニストアッセイは、バソプレシンV1a受容体を発現する安定な細胞株(HEK−flpin)からの細胞を利用する。アゴニストに応答する細胞内カルシウムの増加は、細胞内カルシウム感受性色素のリアルタイム蛍光により測定される。細胞は、試験アゴニスト化合物の様々な濃度にさらされ、細胞内カルシウムの放出がアゴニスト効力および有効性を決定するために測定される。
使用されるヒト細胞は、Flp−In(商標)293細胞株(HEK−flpin)から得た。細胞株は、lacZ−Zeocin(商標)融合遺伝子を安定的に発現し、関心のある遺伝子およびFlpリコンビナーゼ発現プラスミドpOG44を含有するFlp−In(商標)発現ベクターで使用するために設計されている。細胞株は、pFRT/lacZeoまたはpFRT/lacZeo2からの単一の統合されたFlp組換え標的(FRT)部位を含有する。安定的にヒトV1aRを発現するHEK−flpin細胞株を生成するために、細胞を関心のある遺伝子(pcDNA5/FRT−hv1aR)およびFlpリコンビナーゼ発現プラスミドpOG44を含有するFlp−In(商標)発現ベクターとともに同時トランスフェクトした。FlPリコンビナーゼは、部位特異的DNA組換えを介して統合されたFRT部位でゲノムへのFlp−In(商標)発現ベクターの挿入を媒介する。Flp−In(商標)発現ベクターからhVlaRを発現する安定な細胞株は、ハイグロマイシンBを用いた選択によって生成することができる。詳細な情報については、Life Technologies/Invitrogenマニュアル、Growth and Maintenance of Flp−In(商標)Cell Lines、Version E、2003年2月12日出版を参照のこと。
ローディングバッファーは、1バイアルのカルシウム4アッセイ試薬を100mLの1×HBSS−20mM Hepes緩衝液に溶解することにより調製した。プロベネシドを250mMで1M NaOHに再懸濁させ、続いて最終作業濃度を2.5mMにするために、ローディングバッファーに1:100希釈した。pHを7.4に調整した。
本発明をその詳細な説明とともに説明したが、前述の説明は例示であって、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により規定されるものであることを理解されたい。その他の態様、利点および改変は、以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (93)
- 式(I):
R1は、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C1〜C10)アルキルNH、Ar1−L1−および非置換または置換シクロアルキルから選択され;
Ar1−L1−は、Ar1−、Ar1−CH2−、Ar1−CH2CH2−、Ar1−O−、Ar1−CH2O−、Ar1−NH−およびAr1−CH2NH−から選択され;
Ar1は、非置換アリールまたは置換アリールであり;
R2は、水素、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシおよびハロゲンから選択され;
R3は、(C1〜C6)アルキル、非置換または置換シクロアルキルおよびCy3−CH2−から選択され;
Cy3−は、非置換もしくは置換アリール、または非置換もしくは置換シクロアルキルであり;
R4は、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、−((C1〜C6)アルキレン)−OR4a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−S(C1〜C6)アルキル、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)OR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=NR4a)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)R4a、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)OR4a、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=O)R4a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=O)OR4a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=O)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=NR4a)NR4a 2、Ar4および−((C1〜C6)アルキレン)−Ar4から選択され
各R4aは、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Ar4は、非置換または置換アリールおよび非置換または置換ヘテロアリールから選択され;
R5は、−((C1〜C6)アルキレン)−NR5a 2および−((C1〜C6)アルキレン)−NR5aC(=NR5a)NR5a 2から選択され;
各R5aは、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Qは、基Q1、Q2、Q3およびQ4:
aおよびbは、Qを分子の残部に付着させる結合を表し;
R6は、水素、(C1〜C6)アルキルおよび−C(=NR6a)NR6a 2から選択され;
各R6aは、水素または(C1〜C6)アルキルであり;
R7は、(C1〜C6)アルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択され;
R8は、NH2およびヒドロキシルから選択され;
R9は、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、−((C1〜C6)アルキレン)−OR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−SR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)OR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=NR9a)NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)R9a、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)OR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−OC(=O)NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=O)R9b、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=O)OR9a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=O)NR9a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=NR9a)NR9a 2、Ar9および−((C1〜C6)アルキレン)−Ar9から選択され;
各R9aは、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
各R9bは、独立して、水素および(C1〜C10)アルキルから選択され;
Ar9は、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールから選択され;
R10は、−((C1〜C6)アルキレン)−OR10a、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)NR10a 2およびAr10−CH2−から選択され;
Ar10は、非置換ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり;
各R10aは、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Arは、アリールまたは置換アリールから選択され;
各XはNHであり、各YはC=Oであり;または
各XはC=Oであり、各YはNHであり;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、2、3または4であり;
oは、1または2であり;
pは、1、2または3であり;
rは、0、1、2、3、4、5または6であり;但し、rが1より大きいとき、R9は水素である)の化合物またはその塩。 - R1が、(C1〜C10)アルキル、(C1〜C10)アルコキシ、(C1〜C10)アルキルNH、Ar1−L1−およびCy1から選択され;
Cy1が、非置換シクロアルキル、または(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、−OR1aおよびオキソから独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されているシクロアルキルであり;
Ar1が、非置換アリール、または(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、−CN、−NO2、−OR1a、−NR1a 2および−NR1aC(=O)R1aから独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されているアリールであり;
各R1aが、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Cy3が、Ar3または非置換シクロアルキル、または(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、−OR3aおよびオキソから独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されているシクロアルキルであり;
Ar3−が、非置換アリール、または(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、−CN、−NO2、−OR3a、−NR3a 2および−NR3aC(=O)R3aから独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されているアリールであり;
各R3aが、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Ar4が、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、−CN、−NO2、−OR4b、−NR4b 2および−NR4bC(=O)R4bから独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択され;
各R4bが、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
R7が、(C1〜C6)アルキル、Ar7およびCy7から選択され;
Cy7が、非置換シクロアルキル、または(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、−OR7aおよびオキソから独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されているシクロアルキルであり;
Ar7が、非置換アリール、または(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、−CN、−NO2、−OR7a、−NR7a 2および−NR7aC(=O)R7aから独立して選択される1、2または3個の置換基によって置換されているアリールであり;
各R7aが、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Ar9が、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、ならびに(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、−CN、−NO2、−OR9c、−NR9c 2および−NR9cC(=O)R9cから選択される1、2または3個の置換基によって置換されているアリールおよびヘテロアリールから選択され;
各R9cが、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Ar10が、非置換ヘテロアリール、ならびに(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、−CN、−NO2、−OR10b、−NR10b 2および−NR10bC(=O)R10bから選択される1、2または3個の置換基によって置換されているヘテロアリールから選択され;
各R10bが、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択され;
Arが、非置換アリール、ならびに(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、ハロゲン、(C1〜C6)ハロアルキル、−CN、−NO2、−ORAr、−NRAr 2および−NRArC(=O)RArから選択される1、2または3個の置換基によって置換されているアリールから選択され;
各RArが、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - R1が、(C1〜C10)アルキル、(C5〜C7)シクロアルキルまたはAr1−CH2−である、請求項1および2のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R1が、イソブチル、n−ヘキシルまたはシクロヘキシルである、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R1がベンジルである、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- R2が、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシおよびハロゲンから選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R2が(C1〜C6)アルコキシである、請求項6に記載の化合物またはその塩。
- R2がメトキシである、請求項6に記載の化合物またはその塩。
- R3が、(C1〜C6)アルキルおよびAr3−CH2−から選択され、Ar3−が、非置換または置換アリールである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Ar3が、非置換アリールまたはハロ置換アリールである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Ar3がフェニルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3が、(C1〜C6)アルキルおよびAr3−CH2−から選択され、Ar3が、フェニルまたはハロ置換フェニルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R3が、s−ブチル、ネオペンチル、ベンジルおよび4−クロロベンジルから選択される、請求項12に記載の化合物またはその塩。
- R4が、(C1〜C6)アルキル、−((C1〜C6)アルキレン)−OR4a、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=O)NR4a 2、−((C1〜C6)アルキレン)−NR4aC(=NR4a)NR4a 2および−((C1〜C6)アルキレン)−Ar4から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R4が、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)1〜6−OR4a、−(CH2)1〜6−NR4a 2、−(CH2)1〜6−C(=O)NR4a 2、−(CH2)1〜6−NR4aC(=O)NR4a 2、−(CH2)1〜6−NR4aC(=NR4a)NR4a 2および−(CH2)1〜6−Ar4から選択される、請求項14に記載の化合物またはその塩。
- R4が、(C1〜C6)アルキル、−(CH2)−OR4a、−(CH2)2〜4−NR4a 2、−(CH2)1〜3−C(=O)NR4a 2、−(CH2)2〜4−NR4aC(=O)NR4a 2、−(CH2)2〜4−NR4aC(=NR4a)NR4a 2および−(CH2)−Ar4から選択される、請求項15に記載の化合物またはその塩。
- Ar4が非置換ヘテロアリールである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Ar4が、イミダゾリルまたはインドリルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 各R4aが、独立して、水素およびメチルから選択される、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 各R4aが水素である、請求項19に記載の化合物またはその塩。
- R4が、Me、イソブチル、−CH2OH、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH2)4−NH2、−(CH2)2−C(=O)NH2、−(CH2)3−NHC(=NH)NH2、−(CH2)3−NHC(=O)NH2および−CH2(1H−イミダゾール−4−イル)から選択される、請求項14に記載の化合物またはその塩。
- R5が、−(CH2)1〜6−NR5a 2および−(CH2)1〜6−NR5aC(=NR5a)NR5a 2から選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 各R5aが、独立して、水素およびメチルから選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 各R5aが水素である、請求項23に記載の化合物またはその塩。
- R5が、−(CH2)2−NH2、−(CH2)3−NH2、−(CH2)4−NH2または−(CH2)3−NHC(=NH)NH2である、請求項22に記載の化合物またはその塩。
- R5が−(CH2)3−NHC(=NH)NH2である、請求項25に記載の化合物またはその塩。
- R7が、(C1〜C6)アルキルまたは(C4〜C7)シクロアルキルである、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R7が(C1〜C6)アルキルである、請求項27に記載の化合物またはその塩。
- R7がs−ブチルである、請求項27に記載の化合物またはその塩。
- R8が−NH2である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R8が−OHである、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R10が、−(CH2)1〜6−C(=O)NR10a 2およびAr10−CH2−から選択される、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Ar10が非置換ヘテロアリールである、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Ar10がピリジルである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 各R10aが水素またはメチルである、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 各R10aが水素である、請求項35に記載の化合物またはその塩。
- R10が、1−ヒドロキシエチル、−(CH2)2−C(=O)NH2および3−ピリジル−CH2−から選択される、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R10が−(CH2)2−C(=O)NH2である、請求項37に記載の化合物またはその塩。
- Arが、フェニルまたは置換フェニルである、請求項1から38のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Arがフェニルである、請求項39に記載の化合物またはその塩。
- 各XがNHであり、各YがC=Oである、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 各XがC=Oであり、各YがNHである、請求項1から40のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- mが、0、1、2、3または4である、請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- mが1である、請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- mが3である、請求項1から42のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- oが1である、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- oが2である、請求項1から45のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- pが1である、請求項1から47のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- pが2である、請求項1から47のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- pが3である、請求項1から47のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- QがQ1である、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- nが1である、請求項51に記載の化合物またはその塩。
- nが2である、請求項51に記載の化合物またはその塩。
- nが3である、請求項51に記載の化合物またはその塩。
- Q1が、a−NH(CH2)4CH(NH2)−C(=O)−b、a−NH(CH2)4CH(NHC(=NH)NH2)−C(=O)−bまたはa−C(=O)(CH2)2CH(NH2)−C(=O)−bである、請求項51に記載の化合物またはその塩。
- Q1が、a−NH(CH2)4C(S)H(NH2)−C(=O)−b、a−NH(CH2)4C(S)H(NHC(=NH)NH2)−C(=O)−bまたはa−C(=O)(CH2)2C(S)H(NH2)−C(=O)−bまたはa−C(=O)(CH2)2C(R)H(NH2)−C(=O)−bである、請求項51に記載の化合物またはその塩。
- QがQ3である、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- nが3である、請求項57に記載の化合物またはその塩。
- rが0である、請求項57または58に記載の化合物またはその塩。
- R9が、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)ハロアルキル、−(CH2)1〜6−OR9a、−(CH2)1〜6−NR9a 2、−(CH2)1〜6−SR9a、−(CH2)1〜6−C(=O)OR9a 2、−(CH2)1〜6−C(=O)NR9a 2、−(CH2)1〜6−C(=NR9a)NR9a 2、−(CH2)1〜6−OC(=O)R9b、−(CH2)1〜6−OC(=O)OR9a、−(CH2)1〜6−OC(=O)NR9a 2、−(CH2)1〜6−NR9aC(=O)R9b、−(CH2)1〜6−NR9aC(=O)OR9a、−(CH2)1〜6−NR9aC(=O)NR9a 2、−(CH2)1〜6−NR9aC(=NR9a)NR9a 2、Ar9および−(CH2)1〜6−Ar9から選択される、請求項57から59のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R9が、−((C1〜C6)アルキレン)−C(=O)NR9a 2および−((C1〜C6)アルキレン)−NR9aC(=O)R9bから選択される、請求項57から59のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R9が、−(CH2)1〜6−NR9a 2および−(CH2)1〜6−NR9aC(=O)R9bから選択される、請求項61に記載の化合物またはその塩。
- 各R9bが、独立して、水素および(C1〜C6)アルキルから選択される、請求項57から62のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 各R9aが水素である、請求項57から63のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- rが3である、請求項57または58に記載の化合物またはその塩。
- R6が、水素または−C(=NR6a)NR6a 2である、請求項51から65のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R6aが、水素またはメチルである、請求項51から66のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 少なくとも2つのR6aが水素である、請求項51から67のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- 各R6aが水素である、請求項51から68のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- R6が、水素または−C(=NH)NH2である、請求項51から69のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- Q3が、
a−NH(CH2)4−C(=O)−NH−(CH2)4CH(NH2)−C(=O)−b、
a−NHCH((CH2)4NH2)−C(=O)−NH−(CH2)4CH(NH2)−C(=O)−b、
a−NHCH((CH2)4NHAc)−C(=O)−NH−(CH2)4CH(NH2)−C(=O)−bまたは
a−NHCH((CH2)4NHヘプタノイル)−C(=O)−NH−(CH2)4CH(NH2)−C(=O)−bである、請求項57に記載の化合物。 - Q3が、
a−NH(CH2)4−C(=O)−NH−(CH2)4C(S)(NH2)−C(=O)−b、
a−NHC(S)H((CH2)4NH2)−C(=O)−NH−(CH2)4C(S)H(NH2)−C(=O)−b、
a−NHC(S)H((CH2)4NHAc)−C(=O)−NH−(CH2)4C(S)H(NH2)−C(=O)−b、
a−NHC(S)H((CH2)4NHAc)−C(=O)−NH−(CH2)4C(R)H(NH2)−C(=O)−bまたは
a−NHC(S)H((CH2)4NHヘプタノイル)−C(=O)−NH−(CH2)4C(S)H(NH2)−C(=O)−bである、請求項57に記載の化合物。 - QがQ2である、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- nが0である、請求項73に記載の化合物。
- nが1である、請求項73に記載の化合物。
- nが2である、請求項73に記載の化合物。
- nが3である、請求項73に記載の化合物。
- Q2が、a−NH(CH2)4−b、a−NH(CH2)5−b、a−NH(CH2)6−b、a−C(=O)−(CH2)3−bまたはa−C(=O)−(CH2)5−bである、請求項54に記載の化合物。
- QがQ4である、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
- nが1である、請求項79に記載の化合物。
- nが2である、請求項79に記載の化合物。
- nが3である、請求項79に記載の化合物。
- rが1である、請求項79から82のいずれか一項に記載の化合物。
- rが2である、請求項79から82のいずれか一項に記載の化合物。
- rが3である、請求項79から82のいずれか一項に記載の化合物。
- Q4が、
a−NH−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)5−b、
a−NH−(CH2)4−C(=O)−NH−(CH2)6−b、
a−C(=O)−(CH2)2−C(=O)−NH−(CH2)6−bまたは
a−C(=O)−(CH2)3−C(=O)−NH−(CH2)4−bである、請求項79に記載の化合物。 - 請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 肝硬変から生じる合併症の治療方法であって、そのような治療を必要とする個体に有効量の請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 前記肝硬変から生じる合併症が、血圧を上昇させることが治療的に有益である合併症である、請求項89に記載の方法。
- 前記合併症が、特発性細菌性腹膜炎、II型肝腎症候群(HRS2)または難治性腹水である、請求項89に記載の方法。
- 血圧を上昇させるための治療方法であって、そのような治療を必要とする個体に有効量の請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 血液量減少性ショック;血管拡張性ショック;出血性食道静脈瘤;肝腎症候群;I型肝腎症候群;II型肝腎症候群;麻酔誘発性低血圧症;穿刺誘発性循環機能障害;術中失血;急性出血;熱傷創面切除に関連した失血;鼻出血に関連した失血;特発性細菌性腹膜炎;難治性腹水;高血圧性胃出血;敗血症;重症敗血症;敗血症性ショック;低血圧症;心停止;外傷関連の失血;心肺バイパス術により誘発される血管拡張性ショック;うっ血性心不全におけるミルリノン誘発性血管拡張性ショック;アナフィラキシーショック;脳死により誘発される心血管不安定;急性呼吸窮迫症候群;急性肺損傷;メトホルミン中毒により誘発されるショック;ミトコンドリア病により誘発されるショック;シアン化物中毒により誘発されるショック;インターロイキン−2、別のサイトカイン、デニロイキンジフチトクスもしくは別の免疫毒素により誘発される血管漏出症候群、または卵巣過剰刺激症候群により誘発されるショック;末期腎疾患により誘発される低血圧症;炎症性腸疾患;再潅流損傷;乳児呼吸窮迫症候群;重症急性呼吸器症候群;腹水;血管抑制性失神;血管迷走神経性失神;毒素ショック症候群;および特発性全身性毛細管漏出症候群から選択される状態のための治療方法、または心肺蘇生を容易にするための治療方法であって、そのような治療を必要とする個体に有効量の請求項1から87のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
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