TW201348262A - Ｖ１ａ受體促效劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係描述式(I)化合物、其鹽類，以及組成物與其用途。本發明化合物可使用作為V1a血管加壓素(V1a vasopressin)促效劑，以治療如肝硬化(肝硬化)之併發症，包括細菌性腹膜炎(bacterial peritonitis)、HRS2與難治性腹水(refractory ascites)。□

Description

V1A受體促效劑 發明領域
本發明係關於一種胜肽化合物，更特別的是，係關於具有部分V1a受體促效劑活性之化合物、含有此類化合物之組成物，與此類化合物之用途。
發明背景
血管加壓素-血管加壓素受體系統係參與兩個關鍵的體內恆定功能。血管加壓素之一主要功能為經由腎臟之V2受體(V2R)調節血液滲透壓。血管加壓素之第二種功能為可作為升壓劑，其由血管V1a受體(V1aR)所媒介。
已有一些血管加壓素受體之促效劑與拮抗劑進行實驗，以治療多種疾病。Lenz,et al.,Gut,1985,26(12),1385-1386；Lenz,et al.,Gut,1989,30(1),90-96；Russell,et al.,N.Engl.J.Med.,2008,358(9),877-887；Fimiani,et al.,Eur.J. Intern.Med.,2011,22(6),587-590；Cardenas,et al.,J.Hepatol.,2012,56(3),571-578；Sanyal,et al.,Gastroenterol.,2008,134(5),1360-1368。
特定之臨床上興趣在於，利用血管加壓素促效劑對於低血容量(hypovolemia)或低血壓病患之升壓活性，提 高動脈壓。現有此類用途之血管加壓素促效劑的明顯缺點為，以醫藥劑量使用時，可能會引起嚴重血管收縮與組織灌注不足(tissue hypoperfusion)。Gulberg,et al.,Hepatol.,1999,30(4),870-875；Yefet,et al.,Isr.Med.Assoc.J.,2011,13(3),180-181；Sanyal,et al.,Gastroenterol.,2008,134(5),1360-1368。這些化合物的狹小治療指數，侷限其於病患之用途，其中組織灌注不足之風險，因治療病況之嚴重程度而可被接受。
V2受體(V2R)主要存在於腎臟，特別是集尿管之主細胞(principal cells)，其負責尿液濃縮，係由腎小球過濾物中進行水分之再吸收。若液體攝入量未依比例限制，則水分滯留會造成低鈉血症(hyponatremia)。V2R亦可見於腎臟以外部位，例如內皮細胞，其職司多種效用，包括溫韋伯氏因子(von Willebrand factor)與一氧化氮之釋出。V1a受體(V1aR)主要存在於整個血管之平滑肌細胞，其作為血管張力的關鍵調節者。血管加壓素類似物，特利加壓素(terlipressin)，係經某些國家許可用於治療數種肝硬化併發症(食道靜脈曲張出血與第一型肝腎症候群)，並已證實其效用為利用血管收縮以治療其他硬化併發症(自發性細菌性腹膜炎、第二型肝腎症候群與腹腔穿刺術後(post paracentesis)之循環功能障礙)。
肝硬化係過量飲酒或肝炎常見之末期。在大約三分之一的肝硬化病患中，液體積聚於腹腔，其可由腹腔穿刺術控制。腹腔穿刺術之併發症包括低血容量與動脈血壓 之不合理下降。這些傳統上以輸注人類白蛋白進行檢查，而最近則使用特利加壓素。
因肝硬化而發展成的門靜脈高壓(portal hypertension)，為肝病末期引發心血管併發症之關鍵因子。肝臟之正常肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient；HVPG)為1-5mm Hg。肝硬化發展時，肝內血管阻力之主動與被動增加造成HVPG增加。這會驅動一種反射性內臟動脈擴張(splanchnic arteriolar vasodilation)，造成門脈血流量增加，並進一步促使HVPG增加，一旦數值超過12mm Hg即被診斷為門脈高血壓。這種由總血量至內臟循環之轉移，造成有效血容量(亦即，心血管系統中央部位之血容量)減少，其可驅動反射機制以增加血容量、基礎鈉與水分滯留機制及血管收縮機制，此外，更增加血容量強度以轉移至內臟循環，其可增加門脈血流量。最終，腎臟之血管收縮惡化並開始減少腎血流量，造成慢性(第二型肝腎症候群；HRS2)或急性腎衰竭(第一型肝腎症候群；HRS1)，並依據惡化速度而定。這兩種腎衰竭類型之臨床上管理(亦即，腎血管過度收縮之回復)非常困難，尤其是想要阻止內臟血管擴張與門脈高血壓。
目前對於肝硬化之多數嚴重心血管併發症之醫療管理，主要仰賴血管收縮劑治療(vasoconstrictor therapy)或白蛋白給藥。血管收縮劑之治療，可具體地減少內臟血管擴張，而不會使腎血流量惡化，故為治療斡旋之選擇。然而，目前照護上並無”黃金標準”，因為可用的血管收縮 試劑都有明顯負擔，例如無效程度之內臟血管收縮及/或過度之額外的內臟血管收縮、作用時程過短、或治療窗(therapeutic window)太狹窄。在歐洲國家，治療HRS1之新興照護標準為投予特利加壓素。肝硬化之其他較早期、較不嚴重的併發症，常以白蛋白管理，以作為沒有安全血管收縮劑時之容量擴充劑。
特利加壓素在一項大規模、隨機、以安慰劑為對照組、雙盲之臨床試驗中(Orphan Therapeutics)證實可有效治療HRS1，其提供概念證明，血管收縮可有效治療肝硬化造成之腎衰竭(HRS1)。雖然該項試驗未達其主要終點(逆轉HRS而存活)，但是特利加壓素將可能成為世界上許可地區之HRS1治療首選。雖然特利加壓素被認定優於液體/白蛋白之單獨治療，但其僅能逆轉30-40%病患之腎衰竭，具有增進空間。特利加壓素已證實其對於食道靜脈曲張出血(bleeding esophageal varices；BEV)與HRS1之臨床功效，但仍有缺點，例如使用較低或較安全劑量時作用時間相當短，以及較高劑量時之過多的額外內臟血管收縮。若無監控之住院設置，使用特利加壓素並不實際，因其需要頻繁給藥(每4-6h或經由IV輸注)與存在嚴重不良情況之可能性。雖然這些嚴重不良情況並不常見，但是具有潛在生命威脅性，故必須管理得宜。
發明概要
本發明係提供如式(I)之化合物：
或其鹽類，其中：R1係選自於(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基NH、Ar1-L1-與未經取代或經取代之環烷基；Ar1-L1-係選自於Ar1-、Ar1-CH2-、Ar1-CH2CH2-、Ar1-O-、Ar1-CH2O-、Ar1-NH-與Ar1-CH2NH-；Ar1係未經取代之芳基或經取代之芳基；R2係選自於氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基與鹵素；R3係選自於(C1-C6)烷基、未經取代或經取代之環烷基與Cy3-CH2-；Cy3-係未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之環烷基； R4係選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-((C1-C6)伸烷基)-OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-S(C1-C6)烷基、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)OR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)--C(=NR4a)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)R4a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)R4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)--NR4aC(=NR4a)NR4a 2、Ar4與-((C1-C6)伸烷基)--Ar4；R4a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；Ar4係選自於未經取代或經取代之芳基與未經取代或經取代之雜芳基；R5係選自於-((C1-C6)伸烷基)-NR5a 2與-((C1-C6)伸烷基)-NR5aC(=NR5a)NR5a 2；R5a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；Q係選自於Q1、Q2、Q3與Q4基團： a與b表示連接Q至分子其餘部位之鍵結；R6係選自於氫、(C1-C6)烷基與-C(=NR6a)NR6a 2；R6a之每一者皆為氫或(C1-C6)烷基；R7係選自於(C1-C6)烷基、未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取代之環烷基與經取代之環烷基；R8係選自於NH2與羥基；R9係選自於氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-((C1-C6)伸烷基)-OR9a、-((C1-C6)伸烷基)-NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-SR9a、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)OR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)--C(=NR9a)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)R9a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)OR9a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)R9b、-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)OR9a、-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)--NR9aC(=NR9a)NR9a 2、Ar9與-((C1-C6)伸烷基)--Ar9；R9a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；R9b之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C10)烷基；Ar9係選自於未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取 代之雜芳基與經取代之雜芳基；R10係選自於-((C1-C6)伸烷基)-OR10a、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR10a 2與Ar10-CH2-；Ar10係未經取代之雜芳基或經取代之雜芳基；R10a之每一者皆為選自於氫與(C1-C6)烷基；Ar為選自於芳基或經取代之芳基；X之每一者皆為NH，以及Y之每一者皆為C=O；或者X之每一者皆為C=O，以及Y之每一者皆為NH；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2、3或4；o為1或2；p為1、2或3；以及r為0、1、2、3、4、5或6；其中若r大於1，則R9為氫。
係描述本發明所揭示之化合物，包括示範性之化合物，之多個實施例。
本發明亦描述一醫藥組成物，其包括如式(I)之化合物、或其實施例之任一者，或其醫藥上可接受之鹽類，以及一醫藥上可接受載體。
本發明亦描述利用式(I)化合物治療之方法。本發明方法包括投予\有效量之式(I)化合物或其任一實施例，或其醫藥上可接受鹽類，至一需要治療之個體。
本發明化合物亦可用於治療肝硬化引起之併發症，例如，當增加血壓為治療上所希望之方式。可以所揭示之化合物治療之肝硬化併發症，包括細菌性腹膜炎 (bacterial peritonitis)、第二型肝腎症候群或難治性腹水(refractory ascites)。本發明化合物亦可用於，例如，增加血壓。本發明化合物亦可用於治療低血容量性休克(hypovolemic shock)；血管擴張性休克；食道靜脈曲張出血；肝腎症候群；第一型肝腎症候群；第二型肝腎症候群；麻醉引起之低血壓；腹腔穿刺術(paracentesis)引起之循環功能障礙；術中失血；急性出血；燒傷清創相關之失血；流鼻血相關之失血；自發性細菌性腹膜炎；難治性腹水；高壓胃病變出血(hypertensive gastropathy bleeding)；敗血症；嚴重敗血症；敗血性休克；低血壓；心跳停止；創傷相關之失血；體外循環(cardio-pulmonary bypass)引起之血管擴張性休克；米力農(milrinone)引起之鬱血性心衰竭之血管擴張性休克；過敏性休克；腦死引起之心血管功能不穩定；急性呼吸窘迫症候群；急性肺損傷；美特福敏(metformin)中毒引起之休克；粒腺體疾病引起之休克；氰化物中毒引起之休克；介白素-2、另一細胞介素、地尼介白素(denileukin diftitox)或另一免疫毒素引起之血管滲漏症候群，或者卵巢過度刺激症候群，引起之休克；末期腎病引起之低血壓；發炎性腸道疾病；再灌流損傷；嬰兒呼吸窘迫症候群；嚴重急性呼吸症候群；腹水；血管減壓性暈厥(vasodepressor syncope)；血管迷走性暈厥(vasovagal syncope)；中毒性休克症候群；以及原發性全身性毛細血管滲漏症候群。
除非有另外定義，所有於此使用之技術與科學術語，與一般本發明技術領域者所知者具有相同意義。儘管 與此述類似或相等之方法與材料皆可用於實施或測試本發明，下列亦描述出適用之方法與材料。所有文獻、專利申請案、專利與其他提及之參考資料，其完整內容皆於此併入本案作為參考資料。為了避免衝突，本說明書，包括定義，將經控制。此外，該材料、方法與範例僅用於說明，並非用於限制本發明。
本發明之一或多個實施例係以後附圖示與下列描述說明。本發明其他特徵、目標與優點，將由說明與圖示，以及申請專利範圍而更臻清楚。
較佳實施例之詳細說明
雖然不受任何理論侷限，一般相信V1a之血管收縮藥效最大限度，可使其用於大丸藥(bolus)投藥處方，其可提供長期之作用並有一致性程度之血管收縮，因此可極大地增進安全性、便利性與臨床功效，以扭轉肝硬化併發症有關之腎衰竭。一般相信，這類化合物可提供增進之安全性，故此血管收縮劑可用於低強度之臨床設施或甚至製成門診產品，因此可以治療病症如自發性細菌性腹膜炎、HRS2與難治性腹水。
本發明之揭示係描述選擇性之部分V1a促效劑，其實質上可提供如特利加壓素之臨床益處，並經由長期之作用，提供增進之安全性與便利性，使其更甚於特利 加壓素。血管收縮作用時不希望之波動亦因此減少。此類化合物可成為治療藥劑之首選，以治療心血管之併發症，其對於門脈高血壓之降低具有臨床功效。這些優點可使其進行肝硬化併發症之實際治療，一般而言，完全促效劑化合物並不適合。
現有的完全促效劑化合物如特利加壓素，其具有狹窄之治療指數。當完全促效劑藥物之濃度增加時，可能會超出血管收縮之治療範圍，並造成過度血管收縮。這會造成嚴重的組織缺氧與缺血。減少最大功效或"部分功效"化合物，將可用於更高之濃度，其較現有之完全促效劑化合物更具可能性，而不會造成不喜歡的額外血管收縮。由此類化合物所達到之最大血管收縮作用，將因V1a受體之次最大促效劑活化作用而降低。
在本發明之說明中，應該理解的是，某些為了清楚說明之目的而於此描述之特徵，係單獨描述於各實施例中，其亦可於單一實施例中組合提供。相反地，為了簡便目的，於單一實施例中描述之各特徵，亦可單獨或以任何適當之組合方式提供。
I.定義
除非有另外定義，所有於此使用之技術與科學術語，與一般本發明技術領域者所知者具有相同意義。
術語"例如"與"如，"及其文法上之同義詞、詞組"但不限於此"應可理解並遵循，除非另有明確說明。
使用於此，單數形式"一"、"一個"與"該"包括 複數對象，除非文中另有清楚規定。
使用於此，術語"約"係指"大約"(例如，指示值加上或減去大約10%)。
使用於此，"部分V1a促效劑"係指一化合物，可提供人類V1a受體促效作用(agonism)(如本文描述之FLIPR試驗所測定)，相較於被視為完全V1a促效劑的精胺酸血管加壓素(AVP)，作用介於約15%與約70%之間。
使用於此，"烷基"係指飽和之烴鏈，其可為直鏈或支鏈。烷基一般係對應於烷類，其中一C-H鍵被烷基與化合物其他部分之連接點取代。術語"(Cx-Cy)烷基"(其中x與y係整數)，其本身或作為其他取代基之一部分，除非另有說明，係指烷基含有由x至y個碳原子。舉例而言，(C1-C6)烷基可具有由一至六個(包含在內)碳原子於其上。(C1-C6)烷基之範例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、新戊基與異己基，但不侷限於此。(Cx-Cy)烷基包括(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基與(C1-C3)烷基。
術語"(Cx-Cy)伸烷基"(其中x與y係整數)係指伸烷基含有由x至y個碳原子。伸烷基一般係對應於烷類，其中二C-H鍵被伸烷基與化合物其他部分之連接點取代。範例為由伸甲基組成之二價直鏈烴基，如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-。(Cx-Cy)伸烷基包括(C1-C6)伸烷基與(C1-C3)伸烷基。
使用於此，"烷氧基"係指R-O-基團，其中R係烷 基，如前面所定義。術語"(Cx-Cy)烷氧基"(其中x與y係整數)，其本身或作為其他取代基之一部分，除非另有說明，係指烷基含有由x至y個碳原子。(C1-C6)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基與第三丁氧基，但不侷限於此。(Cx-Cy)烷氧基包括(C1-C6)烷氧基與(C1-C3)烷氧基。
使用於此，"烯基"係指不飽和烴鏈，其包括C=C雙鍵。烯基一般係對應於烯類，其中一C-H鍵被烯基與化合物其他部分之連接點取代。術語"(Cx-Cy)烯基"(其中x與y係整數)，代表一含有由x至y個碳原子之自由基，其中至少存在一個C=C雙鍵(因此x必須至少為2)。某些實施例係2至4個碳、某些實施例係2至3個碳，及某些實施例具有2個碳。烯基可包括E與Z立體異構物。烯基可包括大於一者之雙鍵。烯基之範例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2,4-己二烯基，及其類似物。
使用於此，"炔基"係指不飽和烴鏈，其包括C≡C三鍵。炔基一般係對應於炔類，其中一C-H鍵被炔基與化合物其他部分之連接點取代。術語"(Cx-Cy)炔基"(其中x與y係整數)，代表一含有由x至y個碳原子之自由基，其中至少存在一個C≡C參鍵(因此x必須至少為2)。某些實施例係2至4個碳、某些實施例係2至3個碳，及某些實施例具有2個碳。炔基之範例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊 炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及其類似物。術語"炔基"包括二-與三-炔。
使用於此，"鹵化"或"鹵素"係指-F、-Cl、-Br與-I。
術語"鹵烷基"使用於此係指一烷基，其中一或更多之氫原子係經鹵素原子置換。術語"(Cx-Cy)鹵烷基"(其中x與y係整數)，其本身或作為其他取代基之一部分，除非另有說明，係指一含有由x至y個碳原子之烷基。該烷基可經一鹵素取代至完全經取代，例如，由式CnF2n+1所表示；當大於一者之鹵素存在時，其可相同或不同，並選自於F、Cl、Br或I。有些實施例係1至3個碳原子。鹵烷基可為直鏈或支鏈。範例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基及其類似物。術語"全氟烷基"代表式-CnF2n+1基團；換言之，全氟烷基係於此所定義之烷基，其中該烷基係完全經氟原子取代，因此被視為一種鹵烷基。全氟烷基之範例包括CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2、CF(CF3)CF2CF3及其類似物。
使用於此，"環烷基"係指一非芳香族、飽和之單環、雙環或多環之烴環系統。術語"(Cx-Cy)環烷基"(其中x與y係整數)，代表環烷基之環上含有由x至y個碳原子。環烷基包括(C3-C12)環烷基、(C5-C7)環烷基與(C6)環烷基。(C3-C12)環烷基之代表範例包括，但不侷限於，環丙基、環戊基、環庚基、環辛基、十氫萘-1-基、八氫-1H-茚-2-基、十氫-1H-苯并[7]輪烯-2-基，以及十二氫-s-苯并二茚-4-基。 (C3-C10)環烷基之代表範例包括，但不侷限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、十氫萘-1-基，以及八氫-1H-茚-2-基。(C3-C8)環烷基之代表範例包括，但不侷限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基與八氫並環戊二烯-2-基。
環烷基可為未經取代或經取代。經取代之環烷基係由一或更多之基團取代，例如，1、2或3個基團，包括：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-C(=NR)NR2、-NR2、-NRC(=O)R、-NRC(=O)O(C1-C6)烷基、-NRC(=O)NR2、-NRC(=NR)NR2、-NRSO2R、-OR、-O(C1-C6)鹵烷基、-OC(=O)R、-OC(=O)O(C1-C6)烷基、-OC(=O)NR2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-OSO2(C1-C6)烷基、-SO2NR2、-(C1-C6)伸烷基-CN、-(C1-C6)伸烷基-C(=O)OR、-(C1-C6)伸烷基-C(=O)NR2、-(C1-C6)伸烷基-OR、-(C1-C6)伸烷基-OC(=O)R、-(C1-C6)伸烷基-NR2、-(C1-C6)伸烷基-NRC(=O)R、-NR(C1-C6)伸烷基-C(=O)OR、-NR(C1-C6)伸烷基-C(=O)NR2、-NR(C2-C6)伸烷基-OR、-NR(C2-C6)伸烷基-OC(=O)R、-NR(C2-C6)伸烷基-NR2、-NR(C2-C6)伸烷基-NRC(=O)R、-O(C1-C6)伸烷基-C(=O)OR、-O(C1-C6)伸烷基-C(=O)NR2、-O(C2-C6)伸烷基-OR、-O(C2-C6)伸烷基-OC(=O)R、-O(C2-C6)伸烷基-NR2與-O(C2-C6)伸烷基-NRC(=O)R。此外，碳環上之同一碳原子之任二氫原子，其每一者皆可被氧原子置換，以形成側 氧基(=O)取代基。
術語"芳香族"係指具有一或更多之多不飽和多環之碳環或雜環，其具有芳香性(亦即，具有(4n+2)非定域π(pi)電子，其中n係一整數)。
使用於此，"芳基"，單獨使用或組合其他術語，意指芳香烴基團。芳基可由，例如，單環或雙環組成，並含有如6至12個碳原子於環上，如苯基、聯苯基與萘基。術語"(Cx-Cy)芳基"(其中x與y係整數)代表芳基含有由x至y個環碳原子。(C6-C14)芳基之範例包括苯基、α-萘基、β-萘基、聯苯基、蒽基、四氫萘基、茀基(fluorenyl)、二氫茚基(indanyl)、伸聯苯基(biphenylenyl)與苊基(acenanaphthyl)，但不侷限於此。C6-C10芳基之範例包括，但不侷限於苯基、α-萘基、β-萘基、聯苯基與四氫萘基。
芳基可為未經取代或經取代。經取代之芳基係由一或更多之基團取代，例如，1、2或3個基團，包括：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-C(=O)R、-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-C(=NR)NR2、-NR2、-NRC(=O)R、-NRC(=O)O(C1-C6)烷基、-NRC(=O)NR2、-NRC(=NR)NR2、-NRSO2R、-OR、-O(C1-C6)鹵烷基、-OC(=O)R、-OC(=O)O(C1-C6)烷基、-OC(=O)NR2、-SR、-S(O)R、-SO2R、-OSO2(C1-C6)烷基、-SO2NR2、-(C1-C6)伸烷基-CN、-(C1-C6)伸烷基-C(=O)OR、-(C1-C6)伸烷基-C(=O)NR2、-(C1-C6)伸烷基-OR、-(C1-C6)伸烷基-OC(=O)R、-(C1-C6)伸烷 基-NR2、-(C1-C6)伸烷基-NRC(=O)R、-NR(C1-C6)伸烷基-C(=O)OR、-NR(C1-C6)伸烷基-C(=O)NR2、-NR(C2-C6)伸烷基-OR、-NR(C2-C6)伸烷基-OC(=O)R、-NR(C2-C6)伸烷基-NR2、-NR(C2-C6)伸烷基-NRC(=O)R、-O(C1-C6)伸烷基-C(=O)OR、-O(C1-C6)伸烷基-C(=O)NR2、-O(C2-C6)伸烷基-OR、-O(C2-C6)伸烷基-OC(=O)R、-O(C2-C6)伸烷基-NR2與-O(C2-C6)伸烷基-NRC(=O)R。
術語"雜芳基"或"雜芳香族"使用於此，係指芳香環系統之至少一環上具有至少一雜原子，以及該環系統上具有2至9個碳原子。該雜芳基之環上具有1或2個氧原子、1或2個硫原子，及/或1至4個氮原子，並可經由碳或雜原子結合至分子之其餘部分。示範性之雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、噁唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或異喹啉基，及其類似物。該雜芳基環系統之雜原子可包括選自於氮、氧與硫之雜原子之一或多者。
非芳香族雜環之範例包括單環基團，如：氮丙啶(aziridine)、環氧乙烷、硫環丙烷(thiirane)、氮環丁烷(azetidine)、氧環丁烷(oxetane)、硫環丁烷(thietane)、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啉、吡唑啶、二氧戊環(dioxolane)、環丁碸(sulfolane)、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩(thiophane)、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4-二氫吡啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉、吡喃、2,3-二氫吡喃、四氫吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、單哌、單哌啶、1,3-二氧雜環庚烷、4,7-二氫-1,3-二氧雜環庚烷(dioxepin)與六伸甲基氧化物。
雜芳基之範例包括：吡啶基、吡基、嘧啶基，特別是2-與4-嘧啶基、嗒基、噻吩基、呋喃基、吡咯基，特別是2-吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基，特別是3-與5-吡唑基、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基與1,3,4-噁二唑基。
多環型雜環之範例包括：吲哚基，特別是3-、4-、5-、6-與7-吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基，特別是1-與5-異喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、噌啉基、喹啉基，特別是2-與5-喹啉基、喹唑啉基、呔基、1,5-萘啶基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二噁烷基、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃基，特別是3-、4-、5-、6-與7-苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并異噁唑基、苯并噻吩基，特別是3-、4-、5-、6-與7-苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基，特別是2-苯并噻唑基與5-苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基，特別是2-苯并咪唑基與苯并三唑基。
雜芳基可為未經取代或經取代。經取代之雜芳基可被一或更多之基團取代，例如，1、2或3個基團，包括：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-C(=O)R,-C(=O)OR、-C(=O)NR2、-C(=NR)NR2、-NR2、-NRC(=O)R、-NRC(=O)O(C1-C6)烷基、-NRC(=O)NR2、-NRC(=NR)NR2、-NRSO2R、-OR、-O(C1-C6)鹵烷基、-OC(=O)R、-OC(=O)O(C1-C6)烷基、-OC(=O)NR2,-SR、-S(O)R、-SO2R、-OSO2(C1-C6)烷 基、-SO2NR2、-(C1-C6)伸烷基-CN、-(C1-C6)伸烷基-C(=O)OR、-(C1-C6)伸烷基-C(=O)NR2、-(C1-C6)伸烷基-OR、-(C1-C6)伸烷基-OC(=O)R、-(C1-C6)伸烷基-NR2、-(C1-C6)伸烷基-NRC(=O)R、-NR(C1-C6)伸烷基-C(=O)OR、-NR(C1-C6)伸烷基-C(=O)NR2、-NR(C2-C6)伸烷基-OR、-NR(C2-C6)伸烷基-OC(=O)R、-NR(C2-C6)伸烷基-NR2、-NR(C2-C6)伸烷基-NRC(=O)R、-O(C1-C6)伸烷基-C(=O)OR、-O(C1-C6)伸烷基-C(=O)NR2、-O(C2-C6)伸烷基-OR、-O(C2-C6)伸烷基-OC(=O)R、-O(C2-C6)伸烷基-NR2與-O(C2-C6)伸烷基-NRC(=O)R。
以上所列之雜環基與雜芳基片段，目的在於示範而非限制。
術語"經取代"係指原子或原子團，在形式上置換氫以作為"取代基"而連接至其他基團。術語"經取代"，除非另有指明，係指任何程度之取代作用，亦即單-、雙-、三-、四-或五-取代作用，其中該取代被允許進行。該取代基係獨立地選出，而取代作用可位於任何化學上可接觸之位置進行。
於此之描述與申請專利範圍中，係使用胜肽領域，更特別地，血管加壓素化學領域中常見之命名法。物質中之胺基酸可為L-或D-胺基酸。當未註明組態時，胺基酸係L形式，或自然發生之形式。為了清楚起見，某些結構式會加入β-巰基丙酸(1)之硫基與半胱胺酸(6)單元。於此所述之物質亦包括具備反向胜肽鍵之胜肽序列。這些序列較 佳為反向序列，更佳為包含D-胺基酸。
術語"鹽類"包括化合物之任何離子形式，以及一或更多相對離子物種(陽離子及/或陰離子)。鹽類亦包括兩性離子之化合物(亦即，分子中含有一或更多陽離子與陰離子物種，例如，兩性離子性胺基酸)。鹽類之相對離子可包括任何陽離子、陰離子、或兩性離子之物種。示範性之陰離子包括，但不侷限於，氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、過氯酸鹽、氯酸鹽、亞氯酸鹽、次氯酸鹽、過碘酸鹽、碘酸鹽、亞碘酸鹽、次碘酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、異菸鹼酸鹽、醋酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡醣醛酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、對三氟甲基苯磺酸鹽、氫氧化物、鋁酸鹽與硼酸鹽。示範性之陽離子包括單價之鹼金屬陽離子，如鋰、鈉、鉀與銫，以及二價鹼土金屬，如鈹、鎂、鈣、鍶與鋇，但不侷限於此。亦包括過渡金屬陽離子，如金、銀、銅與鋅，以及非金屬陽離子，如銨鹽。
於此所描述與揭示之化合物，其參考物被認為包括游離鹼基與所有加成鹽類。加成鹽類可為具有醫藥上可接受陽離子之鹽類，如Na+、Ca2+、K+或位於末端酸性基團 之Na+，如當C-端胺基酸為Gly或OH時，或可為胜肽之鹼性中心具有醫藥上可接受之酸加成鹽類，如Arg單元。可使用醋酸鹽形式，亦可使用鹽酸鹽、溴酸鹽與具有強酸之鹽類。在範例所列之分離步驟中，胜肽產物常以醋酸鹽形式分離與純化。當存在游離之末端羧基時，化合物亦可形成內鹽或兩性離子。術語"醫藥上可接受之鹽類"係指鹽類之毒性限制於某一範圍內，其可提供醫藥上之應用。然而，醫藥上不可接受鹽類可能具有某些特性，如高結晶性，則可考慮用於如於此所描述之化合物合成、純化或製劑流程中。一般而言，於此所描述之化合物之可用性質，無須仰賴該化合物是否為鹽類形式，除非另有清楚指明(如指定該化合物應為"游離鹼"或"游離酸"形式)，而本說明書中之參考化合物應可理解為包括該化合物之鹽類形式，無論是否有清楚陳述。適用之鹽類形式之製備與選取係描述之Stahl等人之Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,Wiley-VCH 2002。
當以固體狀態時，於此所述之化合物及其鹽類可出現各種形式，並可為如媒合物形式，包括水合物。一般而言，於此所描述之化合物之可用性質，無須仰賴該化合物或其鹽類是否為特定固態形式，如多晶形或媒合物，除非另有清楚指明，本說明書中之參考化合物應可理解為包括該化合物之任何固態形式，無論是否有清楚陳述。
此處提供之化合物亦可包括中間物或最終化合物中出現原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子數 卻有不同質量數之原子。舉例而言，氫之同位素包括氚與氘。
"醫藥上可接受"一詞於此係指化合物、材料、組成物及/或劑型，於健全之醫療判斷範疇內，適用於接觸人體與動物之組織，而不產生過多毒性、刺激性、過敏反應、或其他問題或併發症，並具有合理之利益/風險比。
"醫療上有效量"之表達，當用於描述以投予一定量化合物之方法時，係指該化合物之量達到所希望之醫藥效用或其他效用，例如，可抑制癌細胞之異常生長或增生或誘發細胞凋亡，產生有用之功效之量。
術語"治療"與"療法"係指產生醫療上有益之效用，如減輕現有之症狀、預防或減少其他症狀、減輕或預防症狀之相關代謝成因、延緩或預防病症之進一步發展，及/或降低即將或預期會惡化之症狀的嚴重性。
下列縮寫亦可於本文中發現：AcOH(醋酸)；Boc(第三丁氧基羰基)；DCM(二氯甲烷)；DIAD(N,N'-二異丙基疊氮二羧酸鹽)；DIC(N,N'-二異丙基碳二亞胺)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；Et(乙基)；Fmoc(9-茀基甲基甲氧基羰基)；h(小時)；ivDde(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環己-1-亞基)3-甲基丁基；HIPF(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇；HOBt(N-羥基苯并三唑)；HPLC(高效能液相層析法)；LC(液相層析法)；MeOH(甲醇)；MS(質譜法)；Mtt(4-甲基三苯甲基)；NMM(4-甲基嗎啉)；Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯 基)；t-Bu(第三丁基)；TEAP(三乙基磷酸銨)；TFA(三氟醋酸)；TFE(2,2,2-三氟乙醇)；TIS(三異丙基矽烷)；TPP(三苯基膦)；以及Trt(三苯甲基[三苯基甲基，(C6H5)3C-])。
使用於此之其他縮寫如下：3-Pal(3-吡啶基丙胺酸)；5-Ava(5-胺基戊酸)；chexcarbonyl或cHxCO(環己基羰基)；Orn(鳥胺酸)；Tyr(Me)(酪胺酸之甲氧基類似物)；Cit(瓜胺酸)；Dab(2,4-二胺基丁酸)；Hmp(2-羥基-3-硫基丙酸)；Hgn(類麩醯胺酸)；iBuCO(異戊醯基),beta-Ala(β-丙胺酸；3-胺基丙酸)；以及isohArg(異類精胺酸)。
II.化合物
於此提供胜肽型部分V1a受體促效劑，其具有一特定之通用結構式如下式(I)所示：
其中： R1係選自於(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基NH、Ar1-L1-與未經取代或經取代之環烷基；Ar1-L1-係選自於Ar1-、Ar1-CH2-、Ar1-CH2CH2-、Ar1-O-、Ar1-CH2O-、Ar1-NH-與Ar1-CH2NH-；Ar1係未經取代之芳基或經取代之芳基；R2係選自於氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基與鹵素；R3係選自於(C1-C6)烷基、未經取代或經取代之環烷基與Cy3-CH2-；Cy3-係未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之環烷基；R4係選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-((C1-C6)伸烷基)-OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-S(C1-C6)烷基、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)OR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)--C(=NR4a)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)R4a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)R4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)--NR4aC(=NR4a)NR4a 2、Ar4與-((C1-C6)伸烷基)--Ar4；R4a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；Ar4係選自於未經取代或經取代之芳基與未經取代或經 取代之雜芳基；R5係選自於-((C1-C6)伸烷基)-NR5a 2與-((C1-C6)伸烷基)-NR5aC(=NR5a)NR5a 2；R5a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；Q係選自於Q1、Q2、Q3與Q4基團： a與b表示連接Q至分子其餘部位之鍵結；R6係選自於氫、(C1-C6)烷基與-C(=NR6a)NR6a 2；R6a之每一者皆為氫或(C1-C6)烷基；R7係選自於(C1-C6)烷基、未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取代之環烷基與經取代之環烷基；R8係選自於NH2與羥基；R9係選自於氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-((C1-C6)伸烷基)-OR9a、-((C1-C6)伸烷基)-NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-SR9a、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)OR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)--C(=NR9a)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)R9a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)OR9a、-((C1-C6) 伸烷基)-OC(=O)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)R9b、-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)OR9a、-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)--NR9aC(=NR9a)NR9a 2、Ar9與-((C1-C6)伸烷基)--Ar9；R9a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；R9b之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C10)烷基；Ar9係選自於未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取代之雜芳基與經取代之雜芳基；R10係選自於-((C1-C6)伸烷基)-OR10a、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR10a 2與Ar10-CH2-；Ar10係未經取代之雜芳基或經取代之雜芳基；R10a之每一者皆為選自於氫與(C1-C6)烷基；Ar為選自於芳基或經取代之芳基；X之每一者皆為NH，以及Y之每一者皆為C=O；或者X之每一者皆為C=O，以及Y之每一者皆為NH；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2、3或4；o為1或2；p為1、2或3；以及r為0、1、2、3、4、5或6；其中若r大於1，則R9為氫。
在一些實施例中，R1可為(C1-C10)烷基，例如，(C1-C7)烷基、(C1-C6)烷基或(C1-C4)烷基。R1可為，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三 丁基、新戊基、正己基或正庚基。在一些實施例中，R1可為(C1-C10)烷氧基，例如，(C1-C7)烷氧基或(C1-C6)烷氧基。R1可為，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基、正己氧基或正庚氧基。在一些實施例中，R1可為(C1-C10)烷基胺基，例如，(C1-C7)烷基胺基或(C1-C6)烷基胺基。R1可為，例如，甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、新戊基胺基、正己基胺基或正庚基胺基。
在一些實施例中，R1可為未經取代或經取代之環烷基，例如，(C3-C12)環烷基，例如，(C5-C7)環烷基或(C6)環烷基。R1可為，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中，該環烷基可為未經取代。在一些實施例中，該環烷基可為經取代。當R1係經取代之環烷基時，該環烷基可為，例如，經1、2或3個取代基取代，該取代基獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-OR1a與側氧基，其中R1a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基或正己基。
在一些實施例中，R1可以式Ar1-L1-表示，其中Ar1-L1-可為Ar1-、Ar1-CH2-、Ar1-CH2CH2-、Ar1-O-、Ar1-CH2O-、Ar1-NH-或Ar1-CH2NH-。在一些實施例中，Ar1-L1-可為Ar1-CH2-在一些實施例中，Ar1-L1-可為Ar1-或 Ar1-CH2CH2-。Ar1係未經取代之芳基或經取代之芳基，例如，未經取代或經取代之苯基。當Ar1係經取代時，該芳基，例如，苯基可為，例如，經1、2或3個取代基取代，其獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-OR1a、-NR1a 2與-NR1aC(=O)R1a，其中R1a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基或正己基。
在一些實施例中，R1係(C1-C10)烷基、(C5-C7)環烷基或Ar1-CH2-。在一些實施例中，R1係異丁基、正己基或環己基。在一些實施例中，R1係芐基。
在一些實施例中，R2可為(C1-C6)烷基，例如，(C1-C4)烷基。R2可為，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基或正己基。在一些實施例中，R2可為羥基。在一些實施例中，R2可為(C1-C6)烷氧基，例如，(C1-C4)烷氧基。R2可為，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基或正己氧基。在一些實施例中，R2可為甲氧基。在一些實施例中，R2可為鹵素，例如，氟、氯或溴。
在一些實施例中，其第11號碳原子作為α-碳原子之胺基酸具有D組態，或者，在其他實施例中，L組態。該胺基酸可為，例如，D-鄰-甲基-酪胺酸、D-對-氯苯基丙胺酸、L-鄰-甲基-酪胺酸或L-對-氯苯基丙胺酸。
在一些實施例中，R3可為(C1-C6)烷基，例如，(C1-C4)烷基。R3可為，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基或正己基。
在一些實施例中，R3可為未經取代或經取代之環烷基或Cy3-CH2-，其中Cy3係未經取代或經取代之環烷基。該環烷基可為，例如，(C3-C12)環烷基，例如，(C5-C7)環烷基或(C6)環烷基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中，環烷基，單獨或作為Cy3-CH2-之一部份，可為未經取代。在一些實施例中，環烷基，單獨或作為Cy3-CH2-之一部份，可為經取代。當經取代時，該環烷基可經如1、2或3個取代基取代，該取代基獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-OR3a與側氧基，其中R3a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基或正己基。
在一些實施例中，R3可為Cy3-CH2-，其中Cy3係未經取代或經取代之芳基(Ar3)。Ar3係未經取代之芳基或經取代之芳基，例如，未經取代或經取代之苯基。在一些實施例中，當Ar3係經取代時，該芳基，例如，苯基可為，例如，經1、2或3個取代基取代，其獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-OR3a、-NR3a 2與-NR3aC(=O)R3a，其中R3a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基，例如，甲基、 乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基或正己基。在一些實施例中，該經取代之芳基，例如，苯基，係經鹵素取代，例如，經單鹵素取代。
在一些實施例中，R3係選自於(C1-C6)烷基與Ar3-CH2-，其中Ar3-係未經取代或經取代之芳基。在一些實施例中，Ar3係未經取代之芳基或經鹵素取代之芳基。在一些實施例中，Ar3係苯基。在一些實施例中，Ar3可為苯基或經羥基、烷氧基或經鹵素取代之苯基，例如，4-氯苯基。在一些實施例中，R3係選自於(C1-C6)烷基與Ar3-CH2-，其中Ar3係苯基或經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R3係第二丁基、新戊基、芐基或4-氯芐基。
在一些實施例中，其第12號碳原子作為α-碳原子之胺基酸(亦即，以R3作為其側鏈)可為，例如，丙胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、苯基丙胺酸、4-氯苯基丙胺酸或酪胺酸。
在一些實施例中，R4可為(C1-C10)烷基，例如，(C1-C7)烷基或(C1-C6)烷基。R4可為，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基、正己基或正庚基。
在一些實施例中，R4可為-((C1-C6)伸烷基)-OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-S(C1-C6)烷基、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)OR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-C(=NR4a)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷 基)-OC(=O)R4a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)R4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)--NR4aC(=NR4a)NR4a 2或-((C1-C6)伸烷基)--Ar4，其中R4a係氫或(C1-C6)烷基，例如，甲基。該(C1-C6)伸烷基鏈可具有1、2、3、4、5或6個碳原子，並可由伸甲基組成。舉例而言，R4可為式-(CH2)1-6-OR4a、-(CH2)1-6-NR4a 2、-(CH2)1-6-C(=O)NR4a 2、-(CH2)1-6-NR4aC(=O)NR4a 2、-(CH2)1-6-NR4aC(=NR4a)NR4a 2與-(CH2)1-6--Ar4，例如，-(CH2)-OR4a、-(CH2)2-4-NR4a 2、-(CH2)1-3-C(=O)NR4a 2、-(CH2)2-4-NR4aC(=O)NR4a 2、-(CH2)2-4-NR4aC(=NR4a)NR4a 2與-(CH2)-Ar4。
在一些實施例中，R4係(C1-C6)烷基、-((C1-C6)伸烷基)-OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)--NR4aC(=NR4a)NR4a 2或-((C1-C6)伸烷基)-Ar4。在一些實施例中，R4係選自於(C1-C6)烷基，-(CH2)1-6-OR4a、-(CH2)1-6-NR4a 2、-(CH2)1-6-C(=O)NR4a 2、-(CH2)1-6-NR4aC(=O)NR4a 2、-(CH2)1-6-NR4aC(=NR4a)NR4a 2與-(CH2)1-6--Ar4。在一些實施例中，R4係選自於(C1-C6)烷 基、-(CH2)-OR4a、-(CH2)2-4-NR4a 2、-(CH2)1-3-C(=O)NR4a 2、-(CH2)2-4-NR4aC(=O)NR4a 2、-(CH2)2-4-NR4aC(=NR4a)NR4a 2與-(CH2)-Ar4。
在R4中，R4a之每一者皆獨立地為氫或(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些實施例中，R4a之每一者皆獨立地為氫或甲基。在一些實施例中，R4a之每一者皆為氫。在一些實施例中，當R4具有大於一個R4a基團時，所有R4a基團皆為氫，或僅其中一R4a基團為(C1-C6)烷基，例如，甲基。
在R4及其實施例中，Ar4可為未經取代之芳基或經取代之芳基，例如，未經取代或經取代之苯基，或未經取代之雜芳基或經取代之雜芳基。當Ar4係經取代時，該芳基，例如，苯基、或雜芳基可經如1、2或3個取代基取代，其獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-OR4b、-NR4b 2與-NR4bC(=O)R4b，其中R4b之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基或正己基。在一些實施例中，Ar4係雜芳基，例如，未經取代之雜芳基，例如，吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基與苯并咪唑基。在一些實施例中，Ar4係咪唑基，例如，1H-咪唑基-4-基或吲哚基，例如，吲 哚-3-基。
在一些實施例中，R4係甲基、異丁基、-CH2OH、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-C(=O)NH2、-(CH2)3-NHC(=NH)NH2、-(CH2)3-NHC(=O)NH2或-CH2(1H-咪唑基-4-基)。
在一些實施例中，其第15號碳原子作為α-碳原子之胺基酸(亦即，以R4作為其側鏈)可為，例如，丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺酸、瓜胺酸、2,4-二胺基丁酸、麩醯胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、鳥胺酸、苯基丙胺酸、絲胺酸、色胺酸或纈胺酸。
R5係-((C1-C6)伸烷基)-NR5a 2或-((C1-C6)伸烷基)-NR5aC(=NR5a)NR5a 2；其中R5a之每一者皆獨立地為氫或(C1-C6)烷基，例如，甲基。(C1-C6)伸烷基鏈可具有1、2、3、4、5或6個碳原子，並可由伸甲基組成。舉例而言，R5可為式-(CH2)1-6-NR5a 2、或式-(CH2)1-6-NR5aC(=NR5a)NR5a 2。在一些實施例中，R5係-(CH2)2-4-NR5a 2或-(CH2)2-4-NR5aC(=NR5a)NR5a 2。在一些實施例中，R5a之每一者皆獨立地為氫或甲基。在一些實施例中，R5a之每一者皆為氫。在一些實施例中，當R5係-((C1-C6)伸烷基)-NR5aC(=NR5a)NR5a 2時，所有R5a基團皆為氫、或僅其中一R5a基團為(C1-C6)烷基，例如，甲基。
在一些實施例中，R5係-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2或-(CH2)3-NHC(=NH)NH2。在一些實施例中，R5 係-(CH2)3-NHC(=NH)NH2。
因此，在一些實施例中，其第17號碳原子作為α-碳原子之胺基酸(亦即，以R5作為其側鏈)可為，例如，丙胺酸、精胺酸、2,4-二胺基丁酸、離胺酸或鳥胺酸。
在一些實施例中，R7可為(C1-C6)烷基，例如，(C1-C4)烷基。R7可為，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基或正己基。
在一些實施例中，R7可為未經取代或經取代之環烷基，例如，(C3-C12)環烷基，例如，(C5-C7)環烷基或(C6)環烷基。R7可為，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。在一些實施例中，環烷基可為未經取代。在一些實施例中，環烷基可經取代。當R7係經取代之環烷基時，該環烷基可經如1、2或3個取代基取代，該取代基獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-OR7a與側氧基，其中R7a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基或正己基。
在一些實施例中，R7可為未經取代或經取代之芳基(Ar7)，例如，未經取代或經取代之苯基。當芳基係經取代時，該芳基，例如，苯基可經如1、2或3個取代基取代，該取代基獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-OR7a、-NR7a 2與-NR7aC(=O)R7a，其中R7a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、新戊基或正己基。
在一些實施例中，R7係(C1-C6)烷基或(C4-C7)環烷基。在一些實施例中，R7係(C1-C6)烷基。在一些實施例中，R7係s-丁基。
在一些實施例中，因此，其第3號碳原子作為α-碳原子之胺基酸(亦即，以R7作為其側鏈)可為，例如，丙胺酸、白胺酸、異白胺酸或纈胺酸。
R8可為-NH2或OH。在一些實施例中，R8係-NH2。在一些實施例中，R8係-OH。因此，在一些實施例中，其第1號碳原子作為α-碳原子之酸可為，例如，半胱胺酸或(R)-2-羥基-3-巰基丙酸。
在一些實施例中，R10係選自於-((C1-C6)伸烷基)-OR10a與-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR10a 2。(C1-C6)伸烷基鏈可具有1、2、3、4、5或6個碳原子，並可由伸甲基組成。舉例而言，R10可為式-(CH2)1-6-C(=O)NR10a 2，例如，-(CH2)1-6-C(=O)NR10a 2。R10a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些實施例中，R10a之每一者皆為氫。
在一些實施例中，R10係Ar10-CH2-。在一些實施例中，Ar10係未經取代之雜芳基。在一些實施例中，Ar10係經取代之雜芳基。在一些實施例中，當Ar10係經取代時，雜芳基係經如1、2或3個取代基取代，該取代基選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-OR10b、-NR10b 2與-NR10bC(=O)R10b。R10b 之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些實施例中，Ar10係雜芳基，例如未經取代之雜芳基，並可為如吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。在一些實施例中，Ar10係吡啶基，例如，3-吡啶基。
在一些實施例中，R10係1-羥基乙基、-(CH2)2-C(=O)NH2或3-吡啶基-CH2-。在一些實施例中，R10係-(CH2)2-C(=O)NH2。
在一些實施例中，因此，其第13號碳原子作為α-碳原子之胺基酸(亦即，以R10作為其側鏈)可為，例如，天冬醯胺酸、麩醯胺酸、蘇胺酸或3-吡啶基丙胺酸。
Ar可為未經取代或經取之代芳基，例如，未經取代或經取代之苯基。當Ar係經取代時，該芳基如苯基可經如1、2或3個取代基取代，該取代基獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-ORAr、-NRAr 2與-NRArC(=O)RAr，其中RAr之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基或正己基。在一些實施例中，Ar係苯基或經取代之苯基。在一些實施例中，Ar係苯基。
在一些實施例中，因此，其第2號碳原子作為α- 碳原子之胺基酸(亦即，以-CH2Ar作為其側鏈)可為，例如，苯基丙胺酸。
在一些實施例中，X之每一者皆為NH，以及Y之每一者皆為C=O。
在其他實施例中，X之每一者皆為C=O，以及Y之每一者皆為NH。
m可為0、1、2、3、4或5。在一些實施例中，m係0、1、2、3或4。在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係3。
o可為1或2。在一些實施例中，o係1。在一些實施例中，o係2。
p係1、2或3。在一些實施例中，p係1。在一些實施例中，p係2。在一些實施例中，p係3。
因此，在一些實施例中，其第4號碳原子作為α-碳原子之胺基酸(亦即，以(CH2)p(C=O)NH2作為其側鏈)可為，例如，天冬醯胺酸、麩醯胺酸或類麩醯胺酸。
在一些實施例中，Q係Q1。n可為0、1、2、3或4之任一者。r可為0、1、2、3、4、5或6之任一者。在一些實施例中，當Q係Q1時，n係1。在一些實施例中，當Q係Q1時，n係2。在一些實施例中，當Q係Q1時，n係3。在一些實施例中，當Q係Q1時，R6係氫或-C(=NR6a)NR6a 2。R6a之每一者皆獨立地為氫或(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些實施例中，R6a之每一者皆為氫或甲基。在一些實施例中，R6a之至少之二者皆為氫。在一些實施例中，R6a之每一者皆為 氫。在一些實施例中，當Q係Q1時，R6係氫或-C(=NH)NH2。
在一些實施例中，當Q係Q1時，Q1係a-NH(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b、a-NH(CH2)4CH(NHC(=NH)NH2)-C(=O)-b或a-C(=O)(CH2)2CH(NH2)-C(=O)-b。在一些實施例中，當Q係Q1時，Q1係a-NH(CH2)4C(S)H(NH2)-C(=O)-b、a-NH(CH2)4C(S)H(NHC(=NH)NH2)-C(=O)-b或a-C(=O)(CH2)2C(S)H(NH2)-C(=O)-b或a-C(=O)(CH2)2C(R)H(NH2)-C(=O)-b。
在一些實施例中，Q係Q2。n可為0、1、2、3或4之任一者。在一些實施例中，當Q係Q2時，n係0。在一些實施例中，當Q係Q2時，n係1。在一些實施例中，當Q係Q2時，n係2。在一些實施例中，當Q係Q2時，n係3。
在一些實施例中，當Q係Q2時，Q2係a-NH(CH2)4-b、a-NH(CH2)5-b、a-NH(CH2)6-b、a-C(=O)-(CH2)3-b或a-C(=O)-(CH2)5-b。
在一些實施例中，Q係Q3。n可為0、1、2、3或4之任一者。r可為0、1、2、3、4、5或6之任一者。在一些實施例中，當Q係Q3時，n係3。在一些實施例中，當Q係Q3時，r係0。在一些實施例中，當Q係Q3時，r係3。在一些實施例中，當Q係Q3時，R6係氫或-C(=NR6a)NR6a 2。R6a之每一者皆獨立地為氫或(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些實施例中，R6a之每一者皆為氫或甲基。在一些實施例中，R6a之至少之二者皆為氫。在一些實施例中，R6a之每一者皆為 氫。在一些實施例中，當Q係Q3時，R6係氫或-C(=NH)NH2。
在一些實施例中，Q3中之R9可為(C1-C6)烷基。例如，(C1-C7)烷基或(C1-C6)烷基。R9可為，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基、正己基或正庚基。
在一些實施例中，R9可為(C1-C6)鹵烷基、-((C1-C6)伸烷基)-OR9a、-((C1-C6)伸烷基)-NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-SR9a、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)OR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)--C(=NR9a)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)R9a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)OR9a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)R9b、-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)OR9a、-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)NR9a 2或-((C1-C6)伸烷基)--NR9aC(=NR9a)NR9a 2。(C1-C6)伸烷基鏈可具有1、2、3、4、5或6個碳原子，並可由伸甲基組成。舉例而言，R9可為式-(CH2)1-6-OR9a、-(CH2)1-6-NR9a 2、-(CH2)1-6-SR9a、-(CH2)1-6-C(=O)OR9a 2、-(CH2)1-6-C(=O)NR9a 2、-(CH2)1-6--C(=NR9a)NR9a 2、-(CH2)1-6-OC(=O)R9b、-(CH2)1-6-OC(=O)OR9a、-(CH2)1-6-OC(=O)NR9a 2、-(CH2)1-6-NR9aC(=O)R9b、-(CH2)1-6-NR9aC(=O)OR9a、-(CH2)1-6-NR9aC(=O)NR9a 2或-(CH2)1-6-NR9aC(=NR9a)NR9a 2。在一些實施例中，R9可為-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR9a 2或-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)R9b，例如，-(CH2)1-6-NR9a 2 或-(CH2)1-6-NR9aC(=O)R9b。R9a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些實施例中，R9a之每一者皆為氫。R9b之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C10)烷基，例如，(C1-C6)烷基，例如，甲基或正己基。在一些實施例中，R9可為如-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2或-(CH2)4-NH2、-CH2-NHC(=O)R9b、-(CH2)2-NHC(=O)R9b、-(CH2)3-NHC(=O)R9b或-(CH2)4-NHC(=O)R9b；或者舉例而言，式R9b之每一者可為甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基。在一些實施例中，R9可為，例如，-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NHAc或-(CH2)4-NH庚醯基。
在一些實施例中，R9可為Ar9或-((C1-C6)伸烷基)-Ar9。(C1-C6)伸烷基鏈可具有1、2、3、4、5或6個碳原子，並可由伸甲基組成。舉例而言，R9可為式-(CH2)1-6-Ar9，例如，-CH2-Ar9。Ar9可為未經取代或經取代之芳基，例如，苯基、或未經取代或經取代之雜芳基。在一些實施例中，當Ar9係經取代時，芳基如苯基，或雜芳基可經如1、2或3個取代基取代，其獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-OR9c、-NR9c 2與-NR9cC(=O)R9c，其中R9c之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、新戊基或正己基。在一些實施例中，當Ar9係雜芳基時，例如，未經取代之雜芳基，該Ar9可為，例如，吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、吡 唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噁二唑基、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基，異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。
在一些實施例中，Q3係a-NH(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b、a-NHCH((CH2)4NH2)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b、a-NHCH((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b或a-NHCH((CH2)4NH庚醯基)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b。在一些實施例中，Q3係a-NH(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)H(NH2)-C(=O)-b、a-NHC(S)H((CH2)4NH2)-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)H(NH2)-C(=O)-b、a-NHC(S)H((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)H(NH2)-C(=O)-b、a-NHC(S)H((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4C(R)H(NH2)-C(=O)-b或a-NHC(S)H((CH2)4NH庚醯基)-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)H(NH2)-C(=O)-b。
在一些實施例中，Q係Q4。n可為0、1、2、3或4之任一者。r可為0、1、2、3、4、5或6之任一者。在一些實施例中，當Q係Q4時，n係1。在一些實施例中，當Q係Q4時，n係2。在一些實施例中，當Q係Q4時，n係3。在一些實施例中，當Q係Q4時，r係1。在一些實施例中，當Q係Q4時，r係2。在一些實施例中，當Q係Q4時，r係3。
在一些實施例中，當Q係Q4時，Q4可為a-NH-(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)5-b、a-NH-(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)6-b、a-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)6-b或a-C(=O)-(CH2)3-C(=O)-NH-(CH2)4-b。
下列之胜肽型部分V1a促效劑化合物，可說明式(I)所提供之通用結構。在下列序列中，請參照結構式(1)，頂端序列係列出胜肽片段之胺基酸，其所含之碳原子係如式(I)之10-18所標示，以及底部序列係列出胜肽片段之胺基酸，其所含之碳原子係如式(I)之1-9所標示，並以Q基團相連。Q與含有碳原子1-9之胜肽片段之間的連結(亦即，式(I)之鍵結"b")係以垂直線表示。
1號化合物
2號化合物
3號化合物
4號化合物
5號化合物
6號化合物
7號化合物
8號化合物
9號化合物
10號化合物
11號化合物
12號化合物
13號化合物
14號化合物
15號化合物
16號化合物
17號化合物
18號化合物
19號化合物
20號化合物
21號化合物
22號化合物
23號化合物
24號化合物
25號化合物
26號化合物
27號化合物
28號化合物
29號化合物
30號化合物
31號化合物
32號化合物
33號化合物
35號化合物
36號化合物
37號化合物
38號化合物
39號化合物
41號化合物
42號化合物
43號化合物
44號化合物
45號化合物
46號化合物
47號化合物
48號化合物
49號化合物
50號化合物
51號化合物
52號化合物
53號化合物
54號化合物
55號化合物
56號化合物
57號化合物
58號化合物
59號化合物
60號化合物
61號化合物
62號化合物
63號化合物
64號化合物
65號化合物
66號化合物
以下為特定例證之化合物之分子結構。
18號化合物(下圖)
39號化合物(下圖)
41號化合物(下圖)
42號化合物(下圖)
47號化合物(下圖)
48號化合物(下圖)
49號化合物(下圖)
50號化合物(下圖)
54號化合物(下圖)
55號化合物(下圖)
III.合成
一般而言，胜肽合成之方法可用於式(I)化合物之合成。胜肽合成之方法已於該領域中發展完備，且典型上使用經保護之胺基酸，一般以胺基甲酸酯基團(例如，第三丁基氧基羰基("BOC")或茀基甲氧基羰基(Fmoc)保護。在典型之步驟中，經保護之胺基酸係耦合至形成中之胜肽鏈之游離胺基，以產生一經額外胺基酸單元延伸之胜肽。形成中胜肽鏈之新合成末端胺基酸，其上之胺基隨後經去保護，即可用於進一步之耦合反應。由於胜肽合成方法已發展完備，適用於式(I)化合物之合成方法為該領域者所習知。特定化合物之合成係描述於範例中，且所述之方法可適用於式(I)範疇內之其他化合物，例如，視需要取代適當胺基酸之衍生物。
由於胜肽與胜肽類似物在生物上的重要性，各種胺基酸皆可於商業上購得或為該領域中所習知。此外，許多製造此類化合物之方法為該領域中所習知。因此，製備式(I)化合物所需之胺基酸(以及其他中間物)係於商業上購得、該領域中所習知、或可由習知技藝之方法製備。
胺基酸與胜肽之合成方法係描述於，例如，Benoiton,Chemistry of Peptide Synthesis,CRC Press,2006；Hughes,et al.,Amino Acids,Peptides and Proteins in Organic Chemistry,Vol.1,Origins and Synthesis of Amino Acids,Wiley-VCH 2009；Hughes,et al.,Amino Acids,Peptides and Proteins in Organic Chemistry,Vol.2.Modified Amino Acids,Organocatalysis and Enzymes；Wiley-VCH 2010；Hughes,et al.,Amino Acids,Peptides and Proteins in Organic Chemistry Vol.3：Building Blocks,Catalysis and Coupling Chemistry,Wiley-VCH 2011；Hughes,et al.,Amino Acids,Peptides and Proteins in Organic Chemistry,Vol.4：Amino Acids,Peptides and Proteins in Organic Chemistry,Protection Reactions,Medicinal Chemistry,Combinatorial Synthesis,Wiley-VCH 2011；Amino Acids,Peptides and Proteins in Organic Chemistry,Vol.5：Amino Acids,Peptides and Proteins in Organic Chemistry,Analysis and Function of Amino Acids and Peptides,Wiley-VCH 2011；Howl,et al.,Peptide Synthesis and Applications(Methods in Molecular Biology Vol.298),Humana Press,2010；Jones,Amino Acid and Peptide Synthesis,2nd edn.,Oxford University Press,2002；Jones,The Chemical Synthesis of Peptides (International Series of Monographs on Chemistry),Oxford University Press,1994；Pennington,et al.,Peptide Synthesis Protocols(Methods in Molecular Biology Vol.35),Humana Press,1994；Sewald,et al.,Peptides：Chemistry and Biology,Wiley-VCH,2009；Williams,et al.,Chemical Approaches to the synthesis of Peptides and Proteins(New Directions in Organic & Biological Chemistry),CRC Press 1997。
IV.製劑與投藥
此處提供之組成物可包含部分V1a受體促效 劑。此處提供之化合物係特別地可於生理上pH值(例如，約6.8至約7.4)呈可溶性，並可以相對較濃之溶液製備以投藥，特別是針對皮下注射。當以皮下注射有效濃度時，這些化合物的體內耐受性良好，且不傾向形成膠狀物。
一般而言，包含此類化合物與適當之醫藥上可接受賦形劑之醫藥組成物，可非經腸胃投藥，例如，靜脈、腹腔、肌肉、皮下，或其類似途徑。醫藥組成物通常包含有效量之化合物，並結合一般醫藥上可接受之載體或稀釋劑。通常當以靜脈注射時，宿主每公斤體重之胜肽投劑量由約1微克至約2.5毫克。這些化合物之特性可允許有效之口服投藥；然而，口服之劑量可能更高。
在非經腸胃投藥方面，化合物可配製成，例如，無菌之溶液或懸浮液。化合物可配製成，例如，無菌水性製劑，其可等張於接受者之血液。水性製劑之配製，例如，係依據習知之方法使用適當之分散劑、潤濕劑、及/或懸浮劑。水、林格氏液與等張之氯化鈉溶液係適用之稀釋劑範例。無菌、非揮發性油可作為溶劑或懸浮系統。可使用溫和之非揮發性油，包括合成之單-或雙-甘油酯，及脂肪酸，如油酸。
該化合物或組成物之投藥量由負責之醫師決定，並考量所有相關因素。在一較佳之實施例中，化合物或組成物之每次注射藥量為每日每公斤約0.001mg至約2.5mg，其中約0.2mg/Kg/day通常足夠。
該化合物，及含有該化合物之組成物，可以靜脈 或皮下方式，例如，單次、或長期地投藥，以增加全身之血管阻力，及/或減少內臟血流量，以治療任何症狀。在一些實施例中，化合物以靜脈注射方式投藥。單次之療程可為單劑注射或重複注射。
一般而言，投藥頻率可少至一週數次，多至每日數次。一般而言，治療期可短至約數日或一週，多至持續不間斷。當以如腹腔穿刺術治療病患時，療程可包含腹腔穿刺術開始前之單次注射，與腹腔穿刺術後之一或更多次(如二或三次)注射，以及至少一次，如兩次之後續注射。該注射之間隔期為數小時，如介於4至12小時之間，更佳為介於6至10小時之間。療程可包含腹腔穿刺術開始前之單次注射，以及8與16小時後之追蹤注射。
此處提供之化合物常以醫藥上可接受之無毒鹽類，如酸加成鹽類，或金屬錯合物，例如，與鋅、鋇、鈣、鎂、鋁，或其類似物形成之錯合物(就本申請之目的而言，其可視為加成鹽類)、或以上兩者之結合物，之形式投藥。這些酸加成鹽類之範例包括鹽酸鹽、溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、單寧酸鹽、雙羥基萘酸鹽(pamoate)、馬來酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、藻酸鹽、蘋果酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽，及其類似物。
V.使用方法
此處亦提供數種治療方法，及使用本文所描述與提供之化合物與組成物，例如，以製成具治療功效之醫藥 產品之方法。本發明之化合物，以及含有本發明化合物之組成物，係用於治療如肝硬化之併發症，包括細菌性腹膜炎、HRS2與難治性腹水。
此處所提供之化合物，對於V1a受體之藥效最大值降低，故血管過度收縮之風險可明顯降低。化合物亦可用於如治療以增加血壓。這些化合物尤其適用於治療希望適度增加血壓之症狀，如低血容量性休克(例如，出血性)或血管擴張性(例如，敗血性)成因、食道靜脈曲張出血(BEV)、肝腎症候群(HRS)，包括第一型與第二型肝腎症候群、心肺復甦術與麻醉引起之低血壓。這些化合物亦尤其適用於治療肝硬化引起之併發症，包括自發性細菌性腹膜炎、第二型肝腎症候群(HRS2)與難治性腹水。難治性腹水係指一種腹水傳動失能，可以下列標準診斷出：至少一週對於最大劑量之利尿劑缺乏反應；在沒有其他突發因素下由利尿劑引起併發症；在流體傳動4週內出現腹水早期復發；儘管限制鈉仍持續腹水；儘管使用最大劑量之利尿劑，4天之平均重量損失仍低於0.8kg；以及尿液鈉排出量低於鈉攝入量(Siqueira,et al.,Gastroenterol.Hepatol.,(N.Y.),2009,September,5(9),647-656)。
於此描述之化合物亦具有臨床用途，包括治療體位性低血壓、腹腔穿刺術引起之循環功能障礙、急性出血、術中失血與燒傷清創相關之失血，及流鼻血相關之失血。
可以本文描述之化合物治療之其他症狀包括：高壓胃病變出血；敗血症；嚴重敗血症；敗血性休克；低血 壓，包括長期性與嚴重性低血壓，以及姿態性低血壓與透析中低血壓；心跳停止；創傷相關之失血；體外循環引起之血管擴張性休克；鬱血性心衰竭之米力農(milrinone)引起之血管擴張性休克；第一型肝腎症候群；第二型肝腎症候群；過敏性休克；腦死引起之心血管功能不穩定；急性呼吸窘迫症候群；急性肺損傷；美特福敏(metformin)中毒引起之休克；粒腺體疾病引起之休克；氰化物中毒引起之休克；介白素-2、另一細胞介素、地尼介白素(denileukin diftitox)或另一免疫毒素引起之血管滲漏症候群，或者卵巢過度刺激症候群，引起之休克；末期腎病引起之低血壓；發炎性腸道疾病；再灌流損傷；嬰兒呼吸窘迫症候群；嚴重急性呼吸症候群；腹水；血管減壓性暈厥(vasodepressor syncope)；血管迷走性暈厥(vasovagal syncope)；中毒性休克症候群；以及原發性全身性毛細血管滲漏症候群(克拉克森氏症(Clarkson's disease))。
這些化合物對於涉及，例如，特利加壓素之治療，亦展現增進之治療指數。
範例 1.一般方法
胺基酸衍生物係購自供應商(Bachem,EMD Biosciences and Peptides International)。樹脂係購自供應商(PCAS BioMatrix Inc.and EMD Biosciences)。所有其他試劑、化學藥品與溶劑係購自Sigma-Aldrich與VWR。
於此之多數化合物之合成，係藉由固相胜肽化學 之標準方法，並利用Fmoc方法學。胜肽之組合係利用手動、自動化Protein Technologies Tribute Peptide Synthesizer或結合手動與自動合成進行。若需更便利，可以結合Boc與Fmoc策略之類似方式進行手動組合(亦即，化合物26、29)。
製備型HPLC係以Waters Prep LC System操作，並使用流速100mL/min之PrepPack匣Delta-Pack C18管柱，300Å，15μm,47 x 300mm及/或流速40mL/min之Phenomenex Luna C18管柱，100Å,5μm,30 x 100mm。以Agilent Technologies 1200rr系列之液相層析儀操作分析型逆相HPLC，並使用流速1.5mL/min之Agilent Zorbax C18管柱，1.8μm,4.6 x 110mm。以Agilent Technologies 1200系列之層析儀進行最終化合物之分析，係於流速0.3mL/min之Phenomenex Gemini 110Å C18管柱，3μm,2 x 150mm，進行逆相HPLC。以MAT Finningan LCQ電灑質譜儀記錄質譜數據。除非另有說明，所有反應皆於室溫進行。下列之標準參考文獻係提供一般實驗設計之進一步指導方針，以及可供使用之所需起始材料與試劑：Kates,et al.,Solid Phase Synthesis：A Practical Guide,Marcel Dekker,New York,Basel,2000；Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley Sons Inc.,2nd Edition,1991；Stewart,et al.,Solid Phase Synthesis,Pierce Chemical Company,1984；Bisello,et al.,J.Biol.Chem.,1998,273,22498-22505；Merrifield,J.Am.Chem.Soc.,1963,85,2149-2154；以及Chang,et al.,Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis：a Practical Approach,Oxford University Press,Oxford,2000。H-Rink-ChemMatrix樹脂(PCAS BioMatrix Inc.,St-Jean-sur-Richelieu,Canada)係作為自動合成之起始材料，以及Fmoc-Rink-AM樹脂(EMD Biosciences,San Diego,California)係作為手動合成之用。
下列之保護基團係用於保護所得之胺基酸側鏈官能基：Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基)係針對Arg；tBu(第三丁基)係針對Glu、Asp、Ser、Thr與Tyr；Trt(三苯甲基)係針對Cys、His、Gln與Asn；Boc(第三丁氧基羰基)基團係針對Dab、Orn與Lys。Mtt(4-甲基三苯甲基)或ivDde(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代環伸己-1-基)3-甲基丁基)保護基團，係用於α-胺基酸8之二胺基酸殘基之側鏈，以提供分支時額外程度之正交性。
胜肽係於固體支撐物上製備，其始於如式(I)所示之胜肽殘基1-9，接著移除位置8側鏈上之正交保護基，並加上含有胜肽片段之α-胺基酸10-18。固相胜肽合成係以手動方式、自動方式於Tribute胜肽合成儀(Protein Technologies Inc.,Tucson,Arizona)進行，或結合手動與自動之方法進行。
經Fmoc保護之胺基酸於Tribute合成儀之耦合作用，係以溶於DMF之HBTU/NMM媒介，半胱胺酸衍生物除外，其以溶於DMF之DIC/HOBt耦合。合成期間，以5倍過量之經活化、經Fmoc保護之胺基酸進行30-60分鐘之單循環。Fmoc保護基之移除係以UV監測。以溶於DMF之20%哌 啶進行多次的(至多10次，視需要)兩分鐘胜肽樹脂之清洗。
DIC/HOBt於DMF中媒介之耦合作用，係用於手動模式之所有胺基酸。合成期間，以3倍過量之經活化、經Fmoc保護之胺基酸進行至少2小時之單循環。耦合之完成度以寧海準(Kaiser)試驗進行評估。以溶於DMF之20%哌啶進行單次30分鐘之胜肽樹脂清洗，以移除Fmoc保護基。
含有α-碳1-9之胜肽片段組合後，移除位置8上側鏈之保護基。經Mtt基團保護之胜肽樹脂，係以HIPF/TFE/TIS/DCM 4/2/1/13(v/v/v/v)混合液(3次，每次1h)處理。欲移除ivDde保護基，胜肽樹脂係以2%聯胺/DMF(3次，每次10分鐘)處理。在正交保護基移除後，胜肽之剩餘部分(殘基10-18)依序加入每一胺基酸進行組合。
完成胜肽合成後，胜肽樹脂以DCM清洗並真空乾燥。樹脂以TFA/H2O/TIS 96：2：2(v/v/v)處理2小時，以移除側鏈保護基，其可由樹脂上裂解胜肽。胜肽經過濾、乙醚沈澱並倒出。沈澱物溶於10mL之純淨TFA中，且溶液隨後倒入含有10%乙腈之200mL水中。直線型胜肽以0.1M I2/MeOH氧化。氧化劑溶液係逐滴加入，直到黃色維持不變。過量之碘以抗壞血酸還原。隨即以濃氨水將pH值調至約4。所得溶液係直接載入HPLC製備級管柱中，並以成分B(請見下表)之梯度沖提。
每一粗胜肽以緩衝溶液系統P純化。由逆相分析型HPLC判定純度大於93%之分液，將其匯集並再載入至管柱中，並以緩衝溶液T沖提，以提供三氟醋酸鹽。欲取得醋 酸鹽，由緩衝溶液P沖提之分液係再載入至管柱，且管柱以5倍體積之0.1M醋酸銨清洗。由緩衝溶液A沖提出最終產物。各分液經匯集並冷凍乾燥。
欲製備烷基交聯(式(I)之取代基"Q"為烷基)雜合體，係如前所述組合殘基1-9，其中位置8具正交保護基(Mtt或ivDde)。隨後移除正交保護基，並以溶於DCM之2-硝基苯磺醯氯/2,4,6-三甲基吡啶導入2-硝基苯磺醯基團。所得之樹脂結合型磺醯胺係於Mitsunobu反應條件下(於無水DME中之10當量之醇/TPP/DIAD，放置隔夜)，以適當之一級醇(例如，5-Fmoc-胺基-1-戊醇)進行烷化。隨後逐一加入其餘之殘基10-18，並以溶於DMF之5%硫苯酚鉀移除2-硝基苯磺醯基(3次，每次30分鐘)。如前述進行裂解、環化與純化。
所製備之化合物，典型而言，具有至少約90%純度，例如，至少約95%純度、或至少約97%純度、或至少約98.5%純度。
於此提供特定化合物之合成說明。
2. 2號化合物之合成
手動組合1-9片段，其始於15g(10mmol)之Rink Amide AM樹脂(EMD Biosciences，目錄編號855004， 0.68mmol/g)。以溶於DCM/DMF(1：1 v/v，針對Gly、Orn、Pro、Cys、Ile、Phe與Cys)或DMF(Asn、Gln)之DIC/HOBt媒介耦合作用。合成期間，以1.5-3倍過量之經活化、經Fmoc保護之胺基酸，進行至少2小時之單循環。耦合之完成度以寧海準試驗進行評估。以溶於DMF之20%哌啶進行單次30分鐘之胜肽樹脂清洗，以移除Fmoc保護基。下列之胺基酸衍生物係用於組合樹脂結合型胜肽之殘基1-9：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Orn(Mtt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH與Boc-Cys(Trt)-OH。在殘基1-9胜肽片段組合後，樹脂以DCM徹底清洗，並以DCM/HFIP/TFE/TIS 13：4：2：1(v/v/v/v)混合液(2 x 2h，每次200mL)處理。樹脂隨後以DCM、MeOH、DMF與DCM清洗。樹脂在此時產生濕分裂(wet-split)，而合成以1mmol規模繼續進行(分裂部分之剩餘物係用於合成其他類似物，如此處所述)。
以溶於DCM之2-硝基苯磺醯氯(1.11g,5mmol)與2,4,6-三甲基吡啶(1mL,7.5mmol)導入2-硝基苯磺醯基團。兩小時後，寧海準試驗為陰性。所得之樹脂結合型磺醯胺以無水之DME清洗，並懸浮於5mL之無水DME中。隨即以2.63g(10mmol)5-Fmoc-胺基-1-戊醇與2.63g(10mmol)加入懸浮液中，接著加入1.97mL(10mmol)之DIAD溶液，並搖晃樹脂隔夜。裂解一分液之樹脂，以檢測其烷化之完成度。經由HPLC分析，裂解之胜肽未偵測出受 質尖峰。樹脂再次分裂，合成以0.2mmol規模進行。樹脂隨後置於兩自動合成管中，每一者皆含有約0.1mmol之樹脂結合型中間物胜肽。合成反應以平行方式繼續於Tribute胜肽合成儀中進行。以溶於DMF之HBTU/NMM媒介單耦合作用(其中加入胺基酸10-18之每一者，每次一個)，並使用5倍過量之經Fmoc保護之胺基酸。以溶於DMF之20%哌啶進行兩次之連續10分鐘之清洗，以移除Fmoc保護基。下列之衍生物係用於自動合成：Fmoc-Glu-NH2、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-D-Tyr(Me)-OH與PhAc-OH。
在所有的胜肽組合後，匯集兩樹脂，並以溶於DMF之5%硫苯酚鉀移除2-硝基苯磺醯基(2次，每次30分鐘)。完成胜肽合成後，胜肽樹脂以DCM清洗，並於真空中乾燥。樹脂以20mL之TFA/H2O/TIS 96：2：2(v/v/v)處理2h，由樹脂上裂解胜肽。樹脂經濾除，並蒸發TFA。粗產物以乙醚沈澱並倒出。沈澱物溶於10mL之純淨TFA中，且溶液隨後倒入含有10%乙腈之200mL水中。直線型胜肽以0.1M I2/MeOH氧化。氧化劑溶液係逐滴加入，直到黃色維持不變。過量之碘以固體抗壞血酸還原。隨即以濃氨水將pH值調至約4。所得溶液係直接載入HPLC製備管柱、以緩衝溶液系統P純化、並以成分B(請見下表)之梯度沖提。純度大於93%之分液，由逆相分析型HPLC判定，將其匯集並再載入至管柱，並以緩衝溶液T沖提以提供三氟醋酸鹽。分 液經匯集並冷凍乾燥。取得46.2mg(0.018mmol，9%假設85%之胜肽含量)之白色胜肽粉末。
產物純度經分析型HPLC之測定為99.0%，且M+H觀察值為2213.8(M+H計算值為2214.1)。
3. 42號化合物之合成
手動組合含有殘基5-9之片段(參考式(I))，其始於0.68g(1mmol)之Rink Amide AM樹脂(EMD Biosciences，目錄編號855004，0.68mmol/g)。以溶於DMF之DIC/HOBt媒介耦合作用。合成期間，以3-4倍過量之經活化、經Fmoc保護之胺基酸，進行至少2小時之單循環。耦合之完成度以寧海準試驗進行評估。以溶於DMF之20%哌啶進行單次30分鐘之胜肽樹脂清洗，以移除Fmoc保護基。下列之胺基酸衍生物係用於組合殘基編號5-9樹脂結合胜肽：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Dab(ivDde)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH與Fmoc-Asn(Trt)-OH。在含有殘基編號5-9之片段組合後，樹脂經濕分裂，而合成以0.3mmol規模繼續於Tribute胜肽合成儀中進行，並以UV偵測(本產物之剩餘物係用於合成其他化合物，如此處所述)。
以溶於DMF之HBTU/NMM媒介單耦合作用，並使用5倍過量之Fmoc保護之胺基酸。以溶於DMF之20%哌啶進行數次之連續2分鐘之清洗，以移除Fmoc保護基。下列之胺基酸衍生物係用於組合含有殘基編號1-4(請見式(I))之片段，以成為樹脂結合型胜肽：Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH與Boc-Cys(Trt)-OH。在殘基編 號1-4之片段組合後，以2%聯胺/DMF(20mL,3 x 10min.)移除ivDde基團，使合成繼續於Tribute進行，以導入交聯物(Q)與胜肽序列之殘基10-18。合成儀之設定與1-4片段組合時所使用的一致。下列之衍生物係用於此部分之自動合成：Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Glu-NH2、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-D-Tyr(Me)-OH與PhAc-OH。在所有的胜肽序列組合後，胜肽樹脂以DCM徹底清洗，並以DCM/HFIP/TFE/TIS 13：4：2：1(v/v/v/v)混合液(3 x 1h，每次20mL)處理。樹脂隨即以DCM與DMF清洗，並以溶於DMF之醋酸酐(0.28mL,3mmol)進行乙醯化。最後，樹脂以DMF、MeOH與DCM清洗，並於真空中乾燥。以20mL之TFA/H2O/TIS 96：2：2(v/v/v)處理2小時，由樹脂上裂解胜肽。後續之步驟係相同於化合物2之合成。分液經匯集並冷凍乾燥。取得249.6mg(0.088mmol，29%，假設85%之胜肽含量)之白色胜肽粉末。
產物純度經分析型HPLC測定為95.3%，且M+H觀察值為2413.0(M+H計算值為2413.2)。
4. 47號化合物之合成
手動組合含有殘基編號5-9之片段(請見式(I))，其始於0.6g(1mmol)之Rink Amide ChemMatrix樹脂(PCAS BioMatrix Inc，目錄編號7-600-1310，0.6mmol/g)。以溶於DMF之DIC/HOBt媒介耦合作用。合成期間，以3-4倍過量 之經活化、經Fmoc保護之胺基酸，進行至少2小時之單循環。耦合之完成度以寧海準試驗進行評估。以溶於DMF之20%哌啶進行單次30分鐘之胜肽樹脂清洗，以移除Fmoc保護基。下列之胺基酸衍生物係用於組合1-9樹脂結合型胜肽：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Dab(ivDde)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Hgn(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH與Boc-Cys(Trt)-OH。在1-9胜肽片段組合後，樹脂以20mL之2%聯胺/DMF清洗3次，並於此時產生濕分裂，而合成以0.3mmol規模繼續於Tribute胜肽合成儀中進行，並以UV偵測，以導入交聯物(Q)與殘基10-18胜肽序列(1-9殘基樹脂產物之剩餘物係用於合成其他化合物，如此處所述)。
以溶於DMF之HBTU/NMM媒介單耦合作用，並使用5倍過量之Fmoc保護之胺基酸進行自動合成。以溶於DMF之20%哌啶進行數次之連續2分鐘之清洗，以移除Fmoc保護基。下列之衍生物係用於自動合成：Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-Glu-NH2、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cit-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-D-Tyr(Me)-OH與PhAc-OH。完成胜肽合成後，胜肽樹脂以DCM清洗並於真空中乾燥。以20mL之TFA/H2O/TIS 96：2：2(v/v/v)處理2小時，由樹脂上裂解胜肽。後續之步驟係相同於化合物2之合成。分液經匯集並冷凍乾燥。取得174.3mg(0.063mmol，21%，假設85%之胜肽含量)之白色胜肽粉末。
產物純度經分析型HPLC測定為96.9%，且M+H觀察值為2343.2(M+H計算值為2343.1)。
5.藉由Boc/Fmoc策略之29號化合物之合成
手動組合含有殘基8-9之片段(參考式(I))，其始於5.00g(3.5mmol)之樹脂(EMD Biosciences，目錄編號855006，0.70mmol/g)。以溶於DCM之DCC或DIC/HOBt媒介耦合作用。合成期間，以2-4倍過量之經活化、經Boc保護之胺基酸，進行至少2小時之單循環。耦合之完成度以寧海準試驗進行評估。以含有1%間-甲酚之50% TFA/DCM進行兩次連續之胜肽樹脂清洗(5與25分鐘)，以移除Boc保護基。以5% TEA/DCM進行兩個5分鐘之胜肽樹脂清洗，以完成中和反應。下列之胺基酸衍生物係用於組合殘基編號8-9樹脂結合胜肽：Boc-Gly-OH與Boc-Dab(Fmoc)-OH。在含有殘基編號8-9之片段組合後，樹脂係分裂，而合成以0.5mmol規模繼續手動進行(本產物之剩餘物係用於合成其他化合物，如此處所述)。
利用8-9片段所描述之合成方法，隨後組合含有殘基編號2-7之片段(請見式(I))。下列之衍生物係用於此片段：Boc-Pro-OH、Boc-Cys(Mob)-OH、Boc-Asn-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Ile-OH與Boc-Phe-OH。樹脂再次分裂，而合成以0.13mmol規模繼續手動進行。位置1之胺基酸經導入成為Z(2-Cl)-Cys(Mob)-OH，並以溶於DMF之25%哌啶進行兩次連續之清洗，以移除Fmoc基團(分別為5與20分鐘)。Fmoc-Lys(Boc)-OH隨後經耦合，而剩餘之含有殘基編 號10-18之片段(請見式(I))接著以Boc化學法組合。下列之胺基酸衍生物係用於此片段：Boc-Glu-NH2、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-Pro-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asn-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Phe-OH、Boc-D-Tyr(Me)-OH與PhAc-OH。在所有的胜肽序列組合後，樹脂以DMF徹底清洗，並以溶於DMF之25%哌啶(5與20分鐘)處理。樹脂隨即以DMF清洗、懸浮於NMP/DMSO(1：1,v/v)中，並以1H-吡唑-1-甲脒HCl(Aldrich #02729LB)/DIPEA進行鳥苷酸化。最後，樹脂以DMF、MeOH與DCM清洗，並於真空中乾燥。於0℃下，以20mL之HF/苯甲醚20：1(v/v)處理1.5小時，由樹脂上裂解胜肽。樹脂/粗胜肽以100mL之乙醚清洗，而胜肽以100mL之醋酸/水3：1,(v/v)萃取。後續之步驟係相同於化合物2之合成。分液經匯集並冷凍乾燥。取得47.5mg(0.018mmol，7%，假設85%之胜肽含量)之白色胜肽粉末。
產物純度經分析型HPLC測定為100.0%，且M+H觀察值為2285.1(M+H計算值為2285.2)。
6.範例化合物之分析數據
額外之範例化合物係經製備，一般而言，使用類似前述之合成方法。所製備之範例化合物之分析數據列於表2。
7.範例化合物之生物數據 a.作用於血管加壓素V1a受體之促效劑活性
本方法之設計，係以細胞為主之螢光影像盤讀儀(FLIPR)試驗，測定化合物作用於血管加壓素V1a受體之促效劑活性，並評估其EC50值(化合物產生50%之最大可能反應之濃度)。功效(%MPE)亦以最大可能效用之百分比測定。此促效劑試驗係使用表達血管加壓素V1a受體之穩定細胞株(HEK-flpin)。利用細胞內鈣敏感染料之即時螢光法測量因促效劑造成之胞內鈣增加。細胞係暴露於不同濃度之待測促效劑化合物下，胞內鈣釋出後即可被測出，以判定促效劑之效價與功效。
材料
所使用之人類細胞係源自Flp-InTM 293細胞株(HEK-flpin)。細胞株穩定表達lacZ-ZeocinTM融合基因，並被設計為可配合Flp-InTM表達載體使用，其中包含感興趣之基因與Flp重組酶表達質體，pOG44。細胞株含有源自pFRT/lacZeo或pFRT/lacZeo2之單一整合性Flp重組標的(FRT)位點。欲產生穩定表達人類V1aR之HEK-flpin細胞株，細胞係共轉染含有感興趣基因之Flp-InTM表達載體(pcDNA5/FRT-hV1aR)與Flp重組酶表達質體pOG44。Flp重組酶係媒介Flp-InTM表達載體插入基因組之整合性Flp位點，經由位點特異性DNA重組而達成。經由Flp-InTM表達載體，表達hV1aR之穩定細胞株係利用潮黴素B(hygromycin B)篩選而產生。請見Life Technologies/Invitrogen manual, Growth and Maintenance of Flp-InTM Cell Lines,Version E，發表於2003年2月12日，之相關詳細訊息。
精胺酸血管加壓素(AVP)於試驗中作為參考促效劑。本化合物之功效訂為100%。5mM之原液係以DMSO製備並保存於-20℃。
所使用之試劑如下：二甲基亞碸(DMSO)(Sigma,D8779)；Dulbecco's Modification of Eagle's Medium(DMEM)內含葡萄糖與丙酮酸鈉，而不含L-麩醯胺酸(Mediatech,15-013-CV)；熱失活之胎牛血清(FBS-HI)(Invitrogen,16140-071)；FLIPR Calcium 4 Assay Kit，大宗規格(Molecular Devices,R8141)；Hanks' Balanced Salt Solution(HBSS)(Invitrogen,14025-092)；Hepes緩衝溶液，pH 7.2(Mediatech,25-060-CI)；潮黴素B 50mg/mL(Mediatech,30-240-CR)；GlutaMAXTM-I Supplement,200mM(Invitrogen,35050-061)；無酚紅DMEM：DMEM內含4.5g/L葡萄糖與丙酮酸鈉，而不含L-麩醯胺酸與酚紅(Mediatech,17-205-CV)；丙磺舒(Sigma-Aldrich,P-8761)；以及胰蛋白酶EDTA：0.05%胰蛋白酶/0.53mM EDTA(Mediatech,25-052-CI)。
所使用之耗材如下：384孔黑色透明底盤，聚-D-離胺酸塗佈試驗盤(Corning,3712)；384孔V型底盤，稀釋盤(Greiner,781280)；聚苯乙烯試管(BD Biosciences,352057)；以及T175細胞長頸瓶(Sarstedt,83.1812.302)。所使用之設備與軟體如下：螢光影像盤讀儀(FLIPR Tetra) (Molecular Devices)；以及ActivityBase軟體(IDBS,UK)。
HEK-flpin-hV1aR、cmcqV1aR、dV1aR與pV1aR細胞皆培養於含有10%(v/v)FBS-HI、4mM GlutaMAXTM-I、25μg/mL潮黴素B之DMEM中，並於37℃之5% CO2加濕環境下生長。分離半滿之培養物為1：3至1：6以完成繼代培養。試驗前一天，細胞以胰蛋白酶EDTA移出培養瓶，並收取至含有10% FBS-HI、4mM GlutaMAXTM-I之無酚紅DMEM中。細胞接種於384孔、黑色透明底部、經聚-D-離胺酸處理(20μl/孔)之培養盤，其中細胞密度為20,000細胞/孔，並隔夜培養。
所有化合物皆以100% DMSO配製成10mM濃度原液，並保存於-20℃。試驗前才解凍化合物。化合物以二重複方式進行試驗，並以半對數增加之形式逐漸降低濃度，最高濃度為1或10μm，取決於化合物之功效。10X最終試驗濃度之典型稀釋步驟包括1：100之頂部稀釋(例如，2μl原液加入198μl稀釋培養基)，接著進行半對數系列稀釋(例如，25.3μl加入54.7μl稀釋培養基，內含1% DMSO(v/v))(稀釋培養基包括無酚紅DMEM，內含10% FBS-HI、4mM GlutaMAXTM-I)。參考體(AVP)之檢測係使用1μm最高濃度(例如，1μl原液加入999μl稀釋培養基)。試驗之最終DMSO濃度為0.1%。參考體(AVP)與空白組包含稀釋培養基，並補以0.1% DMSO(v/v)，每一次實驗皆然。
EC 50 測定
載入緩衝溶液之製備，係以溶解1小瓶Calcium 4 Assay試劑於100mL之1X HBSS-20mM Hepes緩衝溶液中而完成。丙磺舒再懸浮於250mM之1M NaOH中，接著以1：100稀釋於載入緩衝溶液中，最終工作濃度為2.5mM。pH值調整為7.4。
細胞以載入緩衝溶液進行載入，如下所述。細胞培養盤移出培養箱，以含有丙磺舒(2.5mM)之20μl載入緩衝溶液加入每一孔中。細胞於37℃之5% CO2加濕環境培養1小時。取得鈣影像，如下所述。FLIPR Tetra以下列之原始參數設定，其中讀取模式為激發光波長470-495nm，發射光波長515-575nm，依濾片之選擇而定：增益值20；激發光強度為80%(原始值)；曝光時間0.4秒(原始值)。
細胞培養盤移至FLIPR Tetra，並伴隨一384孔V形底培養盤，其預先載入半對數濃度之待測化合物，使成10X之最終檢測濃度。試驗之其餘步驟於FLIPR Tetra進行。進行間隔1秒(s)之基線讀取，全程共5秒，接著加入5μl之10X化合物(待測組、參考組、或空白組)。接著，測量180秒之促效劑引起之螢光訊號，其中初始之120次讀取之間隔為1秒，隨後20次讀取之間隔為3秒。整體而言，FLIPR試驗中，每一孔皆由以下成分組成，且總體積50μl：20μl細胞；20μl Calcium 4載入緩衝溶液；4.4μl 10X待測或參考化合物。
平均EC50(以nM表示)與功效平均(相較於AVP)係列於表3。
其他實施例
應瞭解到，當本發明以詳細說明進行描述時，前述說明僅用於示範，而非限制本發明範疇，本發明範疇係由後附申請專利範圍所定義為。其他態樣、優點與修飾皆落於下列申請專利範圍之範疇中。

Claims (93)

  1. 一種如式(I)之化合物： 或其鹽類，其中：R1係選自於(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基NH、Ar1-L1-與未經取代或經取代之環烷基；Ar1-L1-係選自於Ar1-、Ar1-CH2-、Ar1-CH2CH2-、Ar1-O-、Ar1-CH2O-、Ar1-NH-與Ar1-CH2NH-；Ar1係未經取代之芳基或經取代之芳基；R2係選自於氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基與鹵素；R3係選自於(C1-C6)烷基、未經取代或經取代之環烷基與Cy3-CH2-； Cy3-係未經取代或經取代之芳基或未經取代或經取代之環烷基；R4係選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-((C1-C6)伸烷基)-OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-S(C1-C6)烷基、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)OR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)--C(=NR4a)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)R4a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)R4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)--NR4aC(=NR4a)NR4a 2、Ar4與-((C1-C6)伸烷基)--Ar4；R4a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；Ar4係選自於未經取代或經取代之芳基與未經取代或經取代之雜芳基；R5係選自於-((C1-C6)伸烷基)-NR5a 2與-((C1-C6)伸烷基)-NR5aC(=NR5a)NR5a 2；R5a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；Q係選自於Q1、Q2、Q3與Q4基團： a與b表示連接Q至分子其餘部位之鍵結；R6係選自於氫、(C1-C6)烷基與-C(=NR6a)NR6a 2；R6a之每一者皆為氫或(C1-C6)烷基；R7係選自於(C1-C6)烷基、未經取代之芳基、經取代之芳基、未經取代之環烷基與經取代之環烷基；R8係選自於NH2與羥基；R9係選自於氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-((C1-C6)伸烷基)-OR9a、-((C1-C6)伸烷基)-NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-SR9a、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)OR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)--C(=NR9a)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)R9a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)OR9a、-((C1-C6)伸烷基)-OC(=O)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)R9b、-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)OR9a、-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)NR9a 2、-((C1-C6)伸烷基)--NR9aC(=NR9a)NR9a 2、Ar9與-((C1-C6)伸烷基)--Ar9；R9a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；R9b之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C10)烷基；Ar9係選自於未經取代之芳基、經取代之芳基、未經 取代之雜芳基與經取代之雜芳基；R10係選自於-((C1-C6)伸烷基)-OR10a、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR10a 2與Ar10-CH2-；Ar10係未經取代之雜芳基或經取代之雜芳基；R10a之每一者皆為選自於氫與(C1-C6)烷基；Ar為選自於芳基或經取代之芳基；X之每一者皆為NH，以及Y之每一者皆為C=O；或者X之每一者皆為C=O，以及Y之每一者皆為NH；m為0、1、2、3、4或5；n為0、1、2、3或4；o為1或2；p為1、2或3；以及r為0、1、2、3、4、5或6；前提是，若r大於1，則R9為氫。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽類，其中：R1係選自於(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基NH、Ar1-L1-與Cy1；Cy1係未經取代之環烷基，或經1、2或3個取代基取代之環烷基，每一取代基皆獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-OR1a與側氧基；Ar1係未經取代之芳基或經1、2或3個取代基取代之芳基，每一取代基皆獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷 基、-CN、-NO2、-OR1a、-NR1a 2與-NR1aC(=O)R1a；R1a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；Cy3係Ar3或未經取代之環烷基，或經1、2或3個取代基取代之環烷基，每一取代基皆獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-OR3a與側氧基；Ar3-係未經取代之芳基或經1、2或3個取代基取代之芳基，每一取代基皆獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-OR3a、-NR3a 2與-NR3aC(=O)R3a；R3a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；Ar4係選自於未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，以及經1、2或3個取代基取代之芳基與雜芳基，每一取代基皆獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-OR4b、-NR4b 2，以及-NR4b C(=O)R4b；R4b之每一者皆為選自於氫與(C1-C6)烷基；R7係選自於(C1-C6)烷基、Ar7與Cy7；Cy7係未經取代之環烷基，或經1、2或3個取代基取代之環烷基，每一取代基皆獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-OR7a與側氧基；Ar7係未經取代之芳基或經1、2或3個取代基取代之芳基，每一取代基皆獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6) 烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-OR7a、-NR7a 2與-NR7aC(=O)R7a；R7a之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；Ar9係選自於未經取代之芳基、未經取代之雜芳基，以及經1、2或3個取代基取代之芳基與雜芳基，每一取代基皆獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-OR9c、-NR9c 2與-NR9cC(=O)R9c；R9c之每一者皆為選自於氫與(C1-C6)烷基；Ar10係選自於未經取代之雜芳基與經1、2或3個取代基取代之雜芳基，每一取代基皆獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-OR10b、-NR10b 2與-NR10bC(=O)R10b；R10b之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基；Ar係選自於未經取代之芳基，以及經1、2或3個取代基取代之芳基，每一取代基皆獨立地選自於(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、鹵素、(C1-C6)鹵烷基、-CN、-NO2、-ORAr、-NRAr 2與-NRArC(=O)RAr；以及RAr之每一者皆獨立地選自於氫與(C1-C6)烷基。
  3. 如申請專利範圍第1與2項任一項之化合物或其鹽類，其中R1係(C1-C10)烷基、(C5-C7)環烷基或Ar1-CH2-。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽類，其中R1係異丁基、正己基或環己基。
  5. 如申請專利範圍第3項之化合物或其鹽類，其中R1係芐基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項之任一項之化合物或其鹽類，其中R2係選自於羥基、(C1-C6)烷氧基，以及鹵素。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物或其鹽類，其中R2係(C1-C6)烷氧基。
  8. 如申請專利範圍第6項之化合物或其鹽類，其中R2係甲氧基。
  9. 如申請專利範圍第1至8項任一項之化合物或其鹽類，其中R3係選自於(C1-C6)烷基與Ar3-CH2-，其中Ar3-係未經取代或經取代之芳基。
  10. 如申請專利範圍第1至9項任一項之化合物或其鹽類，其中Ar3係未經取代之芳基或經鹵素取代之芳基。
  11. 如申請專利範圍第1至10項之任一項之化合物或其鹽類，其中Ar3係苯基。
  12. 如申請專利範圍第1至11項之任一項之化合物或其鹽類，其中R3係選自於(C1-C6)烷基與Ar3-CH2-，其中Ar3係苯基或經鹵素取代之苯基。
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物或其鹽類，其中R3係選自於s-丁基、新戊基、芐基與4-氯芐基。
  14. 如申請專利範圍第1至13項任一項之化合物或其鹽類，其中R4係選自於(C1-C6)烷基、-((C1-C6)伸烷基)-OR4a、-((C1-C6)伸烷基)-NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)-NR4aC(=O)NR4a 2、-((C1-C6)伸烷基)--NR4aC(=NR4a)NR4a 2，以及-((C1-C6)伸烷基)-Ar4。
  15. 如申請專利範圍第14項之化合物或其鹽類，其中R4係選自於(C1-C6)烷基、-(CH2)1-6-OR4a、-(CH2)1-6-NR4a 2、 -(CH2)1-6-C(=O)NR4a 2、-(CH2)1-6-NR4aC(=O)NR4a 2、-(CH2)1-6-NR4aC(=NR4a)NR4a 2，以及-(CH2)1-6--Ar4。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物或其鹽類，其中R4係選自於(C1-C6)烷基、-(CH2)-OR4a、-(CH2)2-4-NR4a 2、-(CH2)1-3-C(=O)NR4a 2、-(CH2)2-4-NR4aC(=O)NR4a 2、-(CH2)2-4-NR4aC(=NR4a)NR4a 2，以及-(CH2)-Ar4。
  17. 如申請專利範圍第1至16項任一項之化合物或其鹽類，其中Ar4係未經取代之雜芳基。
  18. 如申請專利範圍第1至17項任一項之化合物或其鹽類，其中Ar4係咪唑基或吲哚基。
  19. 如申請專利範圍第1至18項任一項之化合物或其鹽類，其中R4a之每一者皆獨立地選自於氫與甲基。
  20. 如申請專利範圍第19項之化合物或其鹽類，其中R4a之每一者皆為氫。
  21. 如申請專利範圍第14項之化合物或其鹽類，其中R4係選自於Me、異丁基、-CH2OH、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-C(=O)NH2、-(CH2)3-NHC(=NH)NH2、-(CH2)3-NHC(=O)NH2，以及-CH2(1H-咪唑基-4-基)。
  22. 如申請專利範圍第1至21項任一項之化合物或其鹽類，其中R5係選自於-(CH2)1-6-NR5a 2與-(CH2)1-6-NR5aC(=NR5a)NR5a 2。
  23. 如申請專利範圍第1至22項任一項之化合物或其鹽類，其中R5a之每一者皆獨立地選自於氫與甲基。
  24. 如申請專利範圍第23項之化合物或其鹽類，其中R5a之每一者皆為氫。
  25. 如申請專利範圍第22項之化合物或其鹽類，其中R5係-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2或-(CH2)3-NHC(=NH)NH2。
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物或其鹽類，其中R5係-(CH2)3-NHC(=NH)NH2。
  27. 如申請專利範圍第1至26項之任一項之化合物或其鹽類，其中R7係(C1-C6)烷基或(C4-C7)環烷基。
  28. 如申請專利範圍第27項之化合物或其鹽類，其中R7係(C1-C6)烷基。
  29. 如申請專利範圍第27項之化合物或其鹽類，其中R7係s-丁基。
  30. 如申請專利範圍第1至29項任一項之化合物或其鹽類，其中R8係-NH2。
  31. 如申請專利範圍第1至29項任一項之化合物或其鹽類，其中R8係-OH。
  32. 如申請專利範圍第1至31項任一項之化合物或其鹽類，其中R10係選自於-(CH2)1-6-C(=O)NR10a 2，以及Ar10-CH2-。
  33. 如申請專利範圍第1至32項任一項之化合物或其鹽類，其中Ar10係未經取代之雜芳基。
  34. 如申請專利範圍第1至33項任一項之化合物或其鹽類，其中Ar10係吡啶基。
  35. 如申請專利範圍第1至34項任一項之化合物或其鹽類，其中R10a之每一者皆為氫或甲基。
  36. 如申請專利範圍第35項之化合物或其鹽類，其中R10a之每一者皆為氫。
  37. 如申請專利範圍第1至31項任一項之化合物或其鹽類，其中R10係選自於1-羥基乙基、-(CH2)2-C(=O)NH2，以及3-吡啶基-CH2-。
  38. 如申請專利範圍第37項之化合物或其鹽類，其中R10係-(CH2)2-C(=O)NH2。
  39. 如申請專利範圍第1至38項任一項之化合物或其鹽類，其中Ar係苯基或經取代之苯基。
  40. 如申請專利範圍第39項之化合物或其鹽類，其中Ar係苯基。
  41. 如申請專利範圍第1至40項任一項之化合物或其鹽類，其中X之每一者皆為NH，以及Y之每一者皆為C=O。
  42. 如申請專利範圍第1至40項任一項之化合物或其鹽類，其中X之每一者皆為C=O，以及Y之每一者皆為NH。
  43. 如申請專利範圍第1至42項任一項之化合物或其鹽類，其中m係0、1、2、3或4。
  44. 如申請專利範圍第1至42項任一項之化合物或其鹽類，其中m係1。
  45. 如申請專利範圍第1至42項任一項之化合物或其鹽類，其中m係3。
  46. 如申請專利範圍第1至45項任一項之化合物或其鹽類，其中o係1。
  47. 如申請專利範圍第1至45項任一項之化合物或其鹽類，其中o係2。
  48. 如申請專利範圍第1至47項任一項之化合物或其鹽類，其中p係1。
  49. 如申請專利範圍第1至47項任一項之化合物或其鹽類，其中p係2。
  50. 如申請專利範圍第1至47項任一項之化合物或其鹽類，其中p係3。
  51. 如申請專利範圍第1至50項任一項之化合物或其鹽類，其中Q係Q1。
  52. 如申請專利範圍第51項之化合物或其鹽類，其中n係1。
  53. 如申請專利範圍第51項之化合物或其鹽類，其中n係2。
  54. 如申請專利範圍第51項之化合物或其鹽類，其中n係3。
  55. 如申請專利範圍第51項之化合物或其鹽類，其中Q1係a-NH(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b、a-NH(CH2)4CH(NHC(=NH)NH2)-C(=O)-b或a-C(=O)(CH2)2CH(NH2)-C(=O)-b。
  56. 如申請專利範圍第51項之化合物或其鹽類，其中Q1係a-NH(CH2)4C(S)H(NH2)-C(=O)-b、a-NH(CH2)4C(S)H(NHC(=NH)NH2)-C(=O)-b或a-C(=O)(CH2)2C(S)H(NH2)-C(=O)-b或a-C(=O)(CH2)2C(R)H(NH2)-C(=O)-b。
  57. 如申請專利範圍第1至50項任一項之化合物或其鹽類，其中Q係Q3。
  58. 如申請專利範圍第57項之化合物或其鹽類，其中n係3。
  59. 如申請專利範圍第57或58項之化合物或其鹽類，其中r係0。
  60. 如申請專利範圍第57至59項任一項之化合物或其鹽類，其中R9係選自於氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵烷基、-(CH2)1-6-OR9a、-(CH2)1-6-NR9a 2、-(CH2)1-6-SR9a、-(CH2)1-6-C(=O)OR9a 2、-(CH2)1-6-C(=O)NR9a 2、-(CH2)1-6--C(=NR9a)NR9a 2、-(CH2)1-6-OC(=O)R9b、-(CH2)1-6-OC(=O)OR9a、-(CH2)1-6-OC(=O)NR9a 2、-(CH2)1-6-NR9aC(=O)R9b、-(CH2)1-6-NR9aC(=O)OR9a、-(CH2)1-6-NR9aC(=O)NR9a 2、-(CH2)1-6-NR9aC(=NR9a)NR9a 2、Ar9，以及-(CH2)1-6--Ar9。
  61. 如申請專利範圍第57至59項任一項之化合物或其鹽類，其中R9係選自於-((C1-C6)伸烷基)-C(=O)NR9a 2，以及-((C1-C6)伸烷基)-NR9aC(=O)R9b。
  62. 如申請專利範圍第61項之化合物或其鹽類，其中R9係選自於-(CH2)1-6-NR9a 2，以及-(CH2)1-6-NR9aC(=O)R9b。
  63. 如申請專利範圍第57至62項任一項之化合物或其鹽類，其中R9b之每一者皆獨立地選自於氫以及(C1-C6)烷基。
  64. 如申請專利範圍第57至63項任一項之化合物或其鹽類，其中R9a之每一者皆為氫。
  65. 如申請專利範圍第57或58項之化合物或其鹽類，其中r係3。
  66. 如申請專利範圍第51至65項任一項之化合物或其鹽類，其中R6係氫或-C(=NR6a)NR6a 2。
  67. 如申請專利範圍第51至66項任一項之化合物或其鹽類，其中R6a係氫或甲基。
  68. 如申請專利範圍第51至67項任一項之化合物或其鹽類，其中R6a之至少二者為氫。
  69. 如申請專利範圍第51至68項任一項之化合物或其鹽類，其中R6a之每一者皆為氫。
  70. 如申請專利範圍第51至69項任一項之化合物或其鹽類，其中R6係氫或-C(=NH)NH2。
  71. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中Q3係a-NH(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b、a-NHCH((CH2)4NH2)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b、a-NHCH((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b，或a-NHCH((CH2)4NH庚醯基)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b。
  72. 如申請專利範圍第57項之化合物，其中Q3係a-NH(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)H(NH2)-C(=O)-b、a-NHC(S)H((CH2)4NH2)-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)H(NH2)-C(=O)-b、a-NHC(S)H((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4C(S)H(NH2)-C(=O)-b、a-NHC(S)H((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4C(R)H(NH2)-C(=O)-b，或a-NHC(S)H((CH2)4NH庚醯基)-C(=O)NH-(CH2)4C(S)H(NH2)-C(=O)-b。
  73. 如申請專利範圍第1至50項任一項之化合物或其鹽類，其中Q係Q2。
  74. 如申請專利範圍第73項之化合物，其中n係0。
  75. 如申請專利範圍第73項之化合物，其中n係1。
  76. 如申請專利範圍第73項之化合物，其中n係2。
  77. 如申請專利範圍第73項之化合物，其中n係3。
  78. 如申請專利範圍第54項之化合物，其中Q2係a-NH(CH2)4-b、a-NH(CH2)5-b、a-NH(CH2)6-b、a-C(=O)-(CH2)3-b或a-C(=O)-(CH2)5-b。
  79. 如申請專利範圍第1至50項任一項之化合物或其鹽類，其中Q係Q4。
  80. 如申請專利範圍第79項之化合物，其中n係1。
  81. 如申請專利範圍第79項之化合物，其中n係2。
  82. 如申請專利範圍第79項之化合物，其中n係3。
  83. 如申請專利範圍第79至82項任一項之化合物，其中r係1。
  84. 如申請專利範圍第79至82項任一項之化合物，其中r係2。
  85. 如申請專利範圍第79至82項任一項之化合物，其中r係3。
  86. 如申請專利範圍第79項之化合物，其中Q4係a-NH-(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)5-b、a-NH-(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)6-b、a-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)6-b，或a-C(=O)-(CH2)3-C(=O)-NH-(CH2)4-b。
  87. 一種化合物，其選自於下式之化合物以及其鹽類： ；以及
  88. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至87項任一項之化合物，或其醫藥上可接受鹽類，以及一種醫藥上可接受之載體。
  89. 一種治療肝硬化引起之併發症之方法，包含投予有此類治療需求之個體有效量之如申請專利範圍第1至87項任一項之化合物，或其醫藥上可接受鹽類。
  90. 如申請專利範圍第89項之方法，其中該肝硬化引起之該併發症係一種併發症，其中增加血壓具治療上之助益。
  91. 如申請專利範圍第89項之方法，其中該併發症為自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis)、第二型肝腎症候群(type II heptoarenal syndrome；HRS2)，或難治性腹水(refractory ascites)。
  92. 一種增加血壓之治療方法，包含投予有此類治療需求之個體有效量之如申請專利範圍第1至87項任一項之化合物、或其醫藥上可接受鹽類。
  93. 一種治療一症狀之方法，該症狀選自於：低血容量性休克(hypovolemic shock)；血管擴張性休克；食道靜脈曲張出血；肝腎症候群；第一型肝腎症候群；第二型肝腎症候群；麻醉引起之低血壓；腹腔穿刺術(paracentesis)引起之循環功能障礙；術中失血；急性出血；燒傷清創相關之失血；流鼻血相關之失血；自發性細菌性腹膜炎；難治性腹水；高壓胃病變出血(hypertensive gastropathy bleeding)；敗血症；嚴重敗血症；敗血性休克；低血壓；心跳停止；創傷相關之失血；體外循環(cardio-pulmonary bypass)引起之血管擴張性休克；米力農(milrinone)引起之鬱血性心衰竭之血管擴張性休克；過敏性休克；腦死引起之心血管功能不穩定；急性呼吸窘迫症候群；急性肺損傷；美特福敏(metformin)中毒引起之休克；粒腺體疾病引起之休克；氰化物中毒引起之休克；介白素-2、另一細胞介素、地尼介白素(denileukin diftitox)或另一免疫毒素引起之血管滲漏症候群，或者卵巢過度刺激症候群，引起之休克；末期腎病引起之低血壓；發炎性腸道疾病；再灌流損傷；嬰兒呼吸窘迫症候群；嚴重急性呼吸症候群；腹水；血管減壓性暈厥(vasodepressor syncope)；血管迷走性暈厥(vasovagal syncope)；中毒性休克症候群；以及原發性全身性毛細血管滲漏症候群；或者促進心肺復甦之治療，該方法包含投予有此類治療需求之個體有效量之如申請專利範圍第1至87項任一項之化合物，或其醫藥上可接受鹽類。
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