KR20230041029A - V1a 수용체 부분 효능제 및 이용 방법 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 V1a 수용체를 부분적으로 활성화시키기 위한 신규한 V1a 부분 효능제를 제공한다. 부분 V1a 효능제는 적어도 20(예를 들어, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100)의 치료 지수를 갖는다. 또한, 선택적으로 V2 길항제와 조합하여, 본 개시내용의 V1a 부분 효능제(들)를 포함하는 치료적 유효 용량의 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위저부 정맥류, 출혈, 동맥 저혈압 및/또는 간신 증후군의 치료 방법이 제공된다.

Description

V1A 수용체 부분 효능제 및 이용 방법

관련 출원에 관한 상호-참조

본 출원은 2020년 7월 17일자에 출원된 미국 특허 출원 제63/053340호의 이익을 주장하며, 이의 개시내용은 이의 전체가 본원에 참조로 포함된다.

서열 목록에 관한 진술

본 출원과 관련된 서열 목록은 종이 사본 대신 텍스트 포맷으로 제공되며, 본원에서 명세서 내로 참조로 포함된다. 서열 목록을 함유하는 텍스트 파일명은 3097_P27WO_Seq_List_Final.txt이다. 텍스트 파일은 18.0 KB이며; 2021년 7월 16일에 생성하였으며; 본 명세서의 출원과 함께 EFS-Web을 통해 제출된다.

정부 라이선스 권리에 관한 진술

본 발명은 미국 국립 보건원에서 수여한 DK103553 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 발명에 소정의 권리를 갖는다.

복수는 간경변증 진단 후 10년 이내에 약 50%의 환자에서 발생하고, 2년 내의 50% 사망률과 연관된 심각한 간경변증의 합병증이다. 복수는 간 내의 혈액 흐름의 폐색으로 인한 문맥 고혈압의 결과이며, 이는 산화질소의 증가를 초래하고, 이는 내장 동맥 혈관확장을 야기하고, 이는 차례로 유입하는 혈액 공급을 증가시키고, 이는 이어서, 더 많은 혈액이 문맥 영역 내에 포획되게 하여, 간문맥 고혈압을 야기한다. 생성된 산화질소-유도된 혈관확장은 신장에 의해 저혈량증으로 해석되고, 신장은 레닌 안지오텐신 알도스테론 체계(RAAS)를 통해 염분 및 수분을 유지함으로써 반응한다. 복수의 현행의 표준 치료는 체액 축적을 감소시키기 위한 이뇨제 및 복수액을 제거하기 위한 천자를 사용하여 RAAS 활성에 대응하는 것을 포함한다. 그러나, 이 치료는 기저의 병리생리학을 개선시키지 않으며, 말초 혈액 부피 및 체내의 전체 염분 함량이 여전히 이러한 치료를 받아들일 수 있는 조기 질병 단계에서만 효과적이다. 또한, RAAS 체계가 과활성화되고, 신장으로의 동맥 혈액 공급을 정지시켜, 신부전 및 간신 증후군 가능성을 증가시키는 이러한 낮은 수준으로 전체 염분 함량 및 혈액 부피가 감소되는 때, 이 치료는 효과적이지 않게 된다.

일반적으로 혈관수축제 및 특히 V1a 효능제는 중증 신장 기능장애 없이 비대상성(decompensated) 간경변증에서 유리한 효과를 갖는 것으로 보이며, 복수를 포함하는 간경변증 합병증에 대한 잠재적인 치료를 나타내는 것으로 여겨진다. 문헌[Krag et al., Hepatology 2007;46:1863-1871]을 참조한다. 이론에 구속되고자 하지 않고, 혈관수축제가 동맥 혈관확장을 역전시키고, 동맥압을 회복시키고, 혈관수축과 이에 따른 문맥압의 감소에 의해 내장 혈액 공급을 감소시키는 것으로 여겨지며; 혈관수축제는 신관류 및 여과압을 추가로 증가시키고, RAAS 체계 반응을 역전시킬 수 있다.

항이뇨 호르몬(ADH)으로도 지칭되는 바소프레신은 V1 및 V2 수용체 둘 모두에 대한 이의 작용 때문에, 혈관수축제이면서 항이뇨제 둘 모두인 호르몬이다. 바소프레신은 시상하부에서 합성되고, 뇌하수체 후엽 아래로 이동하여, 세포외액 고장성(고오스몰농도)에 반응하여 순환계 내로 방출된다. 인간에서, 바소프레신은 아미노산 위치 8에서 아르기닌 잔기를 함유하며, 아르기닌 바소프레신(AVP) 또는 아르기프레신(argipressin)으로 지칭된다. 돼지에서, 바소프레신은 아미노산 위치 8에서 아르기닌 대신에 라이신 잔기를 함유하며, 라이신 바소프레신(LVP)으로 지칭된다. 테를리프레신(terlipressin)은 N-말단에 3개의 추가의 글리신 잔기를 갖는 돼지 바소프레신이며, 트리-글리실[8-lys] 바소프레신으로 지칭된다. 테를리프레신은 LVP의 비활성 전구-약물인 것으로 여겨지며, 이는 투여 이후에 활성 LVP로 신속하게 전환되어, AVP와 유사한 작용을 갖는다. 바소프레신은 단백질-결합되지 않으며, 이것이 간 및 신장 바소프레시나제에 의해 신속하게 대사되고(35%), 마지막으로 신장을 통해 배설되기 때문에(65%), 10 내지 35분의 혈장 반감기와 함께 140 ml/kg의 분포 부피를 갖는다. LVP는 또한, 50분의 짧은 반감기를 갖는다. 문헌[Keun Suk Park and Kyung Yeon Yoo, Korean J Anesthesiol. 2017 Jun; 70(3): 245-257] 및 문헌[Jayanta K. Mitra et al., Indian J Crit Care Med. 2011 Apr-Jun; 15(2): 71-77]을 참조한다. 바소프레신은 V1(V1a로도 지칭됨, 주로 혈관에 존재함), V2, V3(V1b로도 지칭됨, 주로 중추신경계(CNS)에 존재함) 및 옥시토신-형 수용체(OTR)에서 작용한다. 문헌[Continuing Education in Anaesthesia Critical Care & Pain 2008, 8(4): 134-137]을 참조한다.

바소프레신은 2가지 주요 기능을 갖는다. 먼저, 바소프레신은 평활근에서 V1 수용체를 활성화시켜(V1a로도 지칭됨), 혈관수축 및 산화질소(NO) 합성의 약화를 초래하고; 동맥 혈압을 상승시키는 증가된 말초 혈관 저항을 초래한다. 두번째로, 신장에서의 바소프레신에 의한 V2 수용체의 활성화는 용질-비함유 물의 재흡수를 증가시켜, 고장성을 역전시킨다(즉, 물에 비하여 더 많은 염분 배설). 그러나, V2 수용체의 과다활성화는 낮은 혈액 나트륨 농도 또는 저나트륨혈증을 야기할 수 있다. 문헌[Sima, M. et al., Prague Medical Report 2016, 117 (1):68-72]; 문헌[Sola E. et al., Hepatology 2010 52(5):1783-90]; 문헌[Krag et al., Hepatology 2011,53(1):367-369]; 문헌[Eriksen, P.L., et al., United European Gastroenterology Journal 2018, (8):1199-1205]을 참조한다.

바소프레신이 3가지 상이한 수용체(V1, V2, V3)에서 작용할 수 있기 때문에, 3가지 수용체 상의 활성의 균형의 변화는 현저한 생리학적 결과를 가질 수 있다. 바소프레신의 작은 구조적 변형은 활성의 현저하고 예측할 수 없는 변화를 초래할 수 있다. 예를 들어, AVP의 L-아르기닌 잔기에서 D-아르기닌으로의 변화 및 N-말단의 탈아미드화는 데스모프레신(desmopressin)을 제공하며, 이는 2-시간 반감기를 가지며, AVP 및 LVP에 비하여 더욱 선택적인 V2 효능제 또는 항이뇨 효과를 갖는다. 이에 따라, 데스모프레신은 다뇨증, 예컨대 요붕증성 당뇨병 및 야뇨증의 치료에 사용하기에 적합하다. 반직관적으로, 변형된 바소프레신이 항이뇨 호르몬으로 지칭될지라도, 이들 중 전부가 항이뇨 효과를 갖지는 않을 것이며, 이는 펩티드 구조에 대한 특정 변형에 좌우된다.

예를 들어, 테를리프레신은 제한된 V2 또는 항-이뇨 활성을 가지며(오직 3%, www.medicines.org.uk/emc/product/2115/smpc/print 참조), 이의 V1a 기능촉진 효과는 출혈성 식도 정맥류 및 간신 증후군의 치료에 유용하다. www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/g/Glypressin01mgmlFerringinj.pdf를 참조한다. 그러나, 테를리프레신의 이용은 이의 짧은 반감기 때문에, 현재 응급 진료 시설(acute care setting)에 제한된다. 추가로, 테를리프레신의 짧은 반감기를 보상하기 위한 대량의 볼루스 용량은 매우 높은 C_max(최대 혈중 농도)로 인하여 많은 기관에서 심각한 고혈압 및 허혈을 야기하며, 이는 테를리프레신의 허혈을 유도하는 높은 혈중 농도를 회피하기 위하여 4 내지 6시간마다의 소량 및 빈번한 정맥내(IV) 볼루스 주사가 필요하게 만든다. 또한, 테를리프레신의 피하 투여는 피부 아래의 높은 국소 농도를 초래하여, 높은 지속적 투여량에서 신체의 다른 부분의 피부 괴사에 더하여 주사 부위 괴사를 초래할 수 있다. 따라서, 테를리프레신이 지난 20년 동안 유럽에서 이용 가능하였지만, 이의 약동학적 특성을 개선시키고 (그러나 허혈을 야기하지 않는 C_max와 함께) 이의 반감기를 증가시키기 위한 시도는 실패하여, 종종 수용체 특이성의 소실을 초래하였으며, 일부 경우에, 대신에 표적 및 비-표적 수용체의 길항제 또는 저해제를 제공하였다. 문헌[Rihakova, L. et al., VRQ397 (CRAVKY): a novel noncompetitive V2 receptor antagonist. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2009. 297(4): p. R1009-18]; 문헌[Gupta, J. et al., Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V1a receptors and not oxytocin receptors. Br J Pharmacol, 2008. 155(1): p. 118-26]; 문헌[Chan, W.Y. et al., Discovery and design of novel and selective vasopressin and oxytocin agonists and antagonists: the role of bioassays. Exp Physiol, 2000. 85 Spec No: p. 7S-18S]; 문헌[Yea, C.M. et al., New benzylureas as a novel series of potent, nonpeptidic vasopressin V2 receptor agonists. J Med Chem, 2008. 51(24): p. 8124-34]; 문헌[Saito, M., A. Tahara, and T. Sugimoto, 1-desamino-8-D-arginine vasopressin (DDAVP) as an agonist on V1b vasopressin receptor. Biochem Pharmacol, 1997. 53(11): p. 1711-7]; 문헌[Yazawa, H. et al., Oxytocin receptors expressed and coupled to Ca2+ signaling in a human vascular smooth muscle cell line. Br J Pharmacol, 1996. 117(5): p. 799-804]; 문헌[Tsukamoto, I., Recent patenting activities in the discovery and development of vasopressin V2 receptor agonists. Expert Opin Ther Pat, 2012. 22(6): p. 579-86]; 및 문헌[Wisniewski, K., et al., Discovery of Potent, Selective, and Short-Acting Peptidic V2 Receptor Agonists. J Med Chem, 2019. 62(10): p. 4991-5005]을 참조한다.

수분배설증가(aquaretic)(즉, 나트륨배설증가(natriuresis)가 없는 이뇨제)로서 작용하는 V2 저해제(톨밥탄(Tolvaptan))는 심부전 및 항이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH)을 갖는 환자를 포함하여, 고혈량성(hypervolemic) 및 정상혈량성(euvolemic) 저나트륨혈증(즉, 125 mEq/L 이하의 혈청 나트륨의 현저한 저나트륨혈증)의 치료를 위해 승인되었다. 톨밥탄은 간독성이기 때문에, 이것은 간경변증, 간신 및 문맥 고혈압 복수를 갖는 환자에게 금기이다. www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/204441lbl.pdf에서 이용 가능한 톨밥탄에 대한 약물 경고 라벨을 참고한다. 따라서, 효능을 개선하면서 간독성을 회피하기 위하여 이러한 약제의 용량을 더 낮출 임의의 혁신은 간경변증, 간신 및 문맥 고혈압-유도된 복수 및 정맥류를 갖는 환자의 치료를 개선하려는 오랜 열망에 유의미하게 기여할 것이다.

테를리프레신의 단점 또는 한계를 회피하거나 최소화시키는 V1a 수용체 효능제가 필요하다. V1a 수용체 효능제는 일반적으로 혈관 수력학적 불균형, 예컨대, 예를 들어, 간경변증, 문맥 고혈압, 출혈, 복수, 패혈증 및 간신 증후군에서 관찰되는 혈압, 혈액 부피 및 전해질 불균형을 표적화할 것이다. 치료제는 1) 주사 부위 괴사를 야기하지 않고, 반복적으로 피하 투여될 수 있는 V1a 효능제, 2) 심지어 고 용량에서도 이의 활성을 제한하여, 수용체를 이의 최대 잠재력으로 활성화하지 않게 함으로써, 이에 의해 기관 허혈 부작용을 제한하는 (그리고 이에 의해 매우 높은 치료 지수를 갖는) V1a 효능제(즉, V1a의 부분 효능제) 및/또는 3) 생체 내에서 유의미한 V2 활성 또는 항이뇨 활성을 갖지 않는 V1a 효능제일 수 있다. 본 개시내용은 이들 요구를 충족하려고 하고, 추가의 이점을 제공한다.

요약

이러한 요약은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 하기 추가로 기재된 단순화된 형태의 개념의 선택을 도입하기 위해 제공된다. 이러한 요약은 청구된 대상의 주요 특징을 확인하는 것으로 의도되지 않으며, 청구된 대상의 범주를 결정하는데 있어서 보조로서 사용될 것으로 의도되지도 않는다.

일 양태에서, 본 개시내용은 화학식 A의 V1a 부분 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함하는 조성물을 특징으로 하며;

조성물은 적어도 20(예를 들어, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90 또는 적어도 100)의 치료 지수를 갖는다:

[화학식 A]

[Mpa-Tyr-Phe-Z-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 1-2]

상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 Hgn 또는 Gln이고;

Z가 Hgn[SEQ ID NO. 1]인 경우:

B는 L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Dab, D-Dab, L-Dap 또는 D-Dap 중 어느 하나이고,

X는 아미노산 잔기이고, 당해 아미노산 잔기는 각각의 경우에 Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, a는 0 내지 10(예를 들어, 0 내지 1, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 10, 1 내지 6, 4 내지 10 또는 6 내지 10)의 정수이거나,

X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산(예를 들어, C_3-6, C_3-10, C_4-12, C_4-6, C_4-10, C_6-10, C_8-10 또는 C_10-12 지방산)으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1 내지 3의 정수이고;

Z가 Gln[SEQ ID NO. 2]인 경우:

B는 L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Dab, D-Dab, L-Dap 또는 D-Dap 중 어느 하나이고,

X는 아미노산 잔기이고, 해당 아미노산 잔기는 각각의 경우에 Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, a는 6 내지 10의 정수이거나,

X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산(예를 들어, C_3-6, C_3-10, C_4-12, C_4-6, C_4-10, C_6-10, C_8-10 또는 C_10-12 지방산)으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1 내지 3의 정수이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 선택적으로 치료적 유효 용량의 V2 길항제의 투여 이전 또는 이후, 바람직하게는 치료적 유효 용량의 V2 길항제의 투여 이전 1 내지 8시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 내에 투여되는 V2 길항제와 조합하여, 치료적 유효 용량의 화학식 A의 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 치료 방법을 특징으로 한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효 용량의 V2 길항제의 투여 이전 또는 이후, 바람직하게는 치료적 유효 용량의 V2 길항제의 투여 이후 1 내지 8시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 내에 투여되는 화학식 B의 펩티드를 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 치료 방법을 특징으로 하며, 화학식 B의 펩티드는 화학식 B의 V1a 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:

[화학식 B]

[X'-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro- Lys(Z)_d-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 3-4]

상기 식에서,

X'는 (U)_c-Cys 또는 Mpa이고,

X'이 (U)_c-Cys[SEQ ID NO. 3]인 경우,

2개의 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고;

U는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

c는 0 내지 10의 정수이고;

Z는 부재이고;

d는 Z의 수이고, 0이고,

X'이 Mpa[SEQ ID NO. 4]인 경우,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, D-Ala, L-Ala, D-Lys, L-Lys, D-Orn, L-Orn, D-Glu, L-Glu, D-Asp 및 L-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

d는 0 내지 5의 정수이다.

일부 실시형태에서, 대상체는 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위저부 정맥류(fundal varices), 출혈, 동맥 저혈압, 간신 증후군 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 질환을 갖거나; 대상체는 간 섬유증을 갖거나; 대상체는 간경변증을 갖거나; 대상체는 문맥 고혈압을 갖거나; 대상체는 식도 정맥류를 갖거나; 대상체는 위저부 정맥류를 갖거나; 대상체는 출혈성 정맥류를 갖거나; 대상체는 동맥 저혈압을 갖거나; 대상체는 간신 증후군을 갖는다.

본 발명의 상기 양태 및 많은 수반되는 이점은 이것이 첨부된 도면과 함께 취해질 때, 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 참고하여 보다 잘 이해될 것인 바와 같이 보다 용이하게 이해될 것이다:
본 개시내용의 상기 양태 및 많은 수반되는 이점은 이것이 첨부된 도면과 함께 취해질 때, 하기 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 참고로 보다 잘 이해될 것인 바와 같이 보다 용이하게 이해될 것이다:
도 1은 간 섬유증 및 간경변증의 병기의 예시이다.
도 2는 V1a 수용체에 대한 화학식 I 펩티드[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-Lys(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 5]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]의 EC50 결정의 결과를 보여주는 그래프이다. "(X)_a"에서, X가 Lys이고, a가 0, 3, 6 또는 9인 화학식 I 펩티드는 V1a 수용체에 대하여 5.2, 53.5, 45.9 또는 104.8 nM의 EC50을 갖는다(n=2). 이는 100% 조절인 아르기닌 바소프레신(AVP)과 비교하여 42.8, 32.9, 28.2 또는 28.1%의 가장 높은 효능제 효과를 갖는 부분 V1a 효능제이다(n=2).
도 3은 V1a 수용체에 대한 화학식 II 펩티드[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 6]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]의 EC50의 그래프이다. "(X)_a"에서, X가 Lys이고, a가 6 또는 9인 화학식 II 펩티드는 V1a 수용체에 대하여 27.3 nM 또는 12.6 nM의 EC50을 갖는다(n=2). 이는 100% 조절인 아르기닌 바소프레신(AVP)과 비교하여 60.9% 또는 55.9%의 가장 높은 효능제 효과를 갖는 부분 V1a 효능제이다(n=2).

본 개시내용에는 화학식 A의 V1a 부분 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함하는 조성물이 기재되며,

조성물은 적어도 20(예를 들어, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90 또는 적어도 100)의 치료 지수를 갖는다:

[화학식 A]

[Mpa-Tyr-Phe-Z-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 1-2]

상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 Hgn 또는 Gln이고;

Z가 Hgn[SEQ ID NO. 1]인 경우:

B는 L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Dab, D-Dab, L-Dap 또는 D-Dap 중 어느 하나이고,

X는 아미노산 잔기이고, 당해 아미노산 잔기는 각각의 경우에 Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, a는 X의 수이고, 0 내지 10(예를 들어, 0 내지 1, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 10, 1 내지 6, 4 내지 10 또는 6 내지 10)의 정수이거나,

X는 각각의 경우에, 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산(예를 들어, C_3-6, C_3-10, C_4-12, C_4-6, C_4-10, C_6-10, C_8-10 또는 C_10-12 지방산)으로부터 유래된 모이어티이고, a는 X의 수이고, 1 내지 3의 정수이고;

Z가 Gln[SEQ ID NO. 2]인 경우:

B는 L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Dab, D-Dab, L-Dap 또는 D-Dap 중 어느 하나이고,

X는 아미노산 잔기이고, 당해 아미노산 잔기는 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, a는 X의 수이고, 6 내지 10의 정수이거나,

X는 각각의 경우에, 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산(예를 들어, C_3-6, C_3-10, C_4-12, C_4-6, C_4-10, C_6-10, C_8-10 또는 C_10-12 지방산)으로부터 유래된 모이어티이고, a는 X의 수이고, 1 내지 3의 정수이다.

V2 길항제는 본 개시내용의 V1a 부분 효능제 펩티드(들)의 투여 이전 또는 이후, 바람직하게는 V1a 부분 효능제 펩티드(들)의 투여 이전 1 내지 8시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 내에 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 치료적 유효 용량의 V2 길항제의 투여 이전 또는 이후, 바람직하게는 치료적 유효 용량의 V2 길항제의 투여 이후 1 내지 8시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 내에 투여되는 치료적 유효 용량의 (i) 또는 (ii)의 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 치료 방법을 특징으로 하며, (i) 및 (ii)는 하기에 정의된 바와 같고,

대상체는 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위저부 정맥류, 출혈, 동맥 저혈압, 간신 증후군 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 질환을 갖거나;

대상체는 간 섬유증을 갖거나;

대상체는 간경변증을 갖거나;

대상체는 문맥 고혈압을 갖거나;

대상체는 식도 정맥류를 갖거나;

대상체는 위저부 정맥류를 갖거나;

대상체는 출혈성 정맥류를 갖거나;

대상체는 동맥 저혈압을 갖거나;

대상체는 간신 증후군을 갖는다:

(i) 화학식 III의 V1a 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물:

[화학식 III]

[(U)_c-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 7]

(상기 식에서,

2개의 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

U는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

c는 U의 수이고, 0 내지 10의 정수임);

(ii) 화학식 IV의 V1a 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물:

[화학식 IV]

[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(Z)_d-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 4]

(상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, D-Ala, L-Ala, D-Lys, L-Lys, D-Orn, L-Orn, D-Glu, L-Glu, D-Asp 및 L-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

d는 Z의 수이고, 0 내지 5의 정수임).

정의

본 명세서의 다양한 곳에서, 본 개시내용의 화합물의 치환기가 그룹 또는 범위로 개시된다. 본 개시내용은 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각의 및 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 구체적으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C_1-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C₃ 알킬, C₄ 알킬, C₅ 알킬 및 C₆ 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리머"는 함께 공유 결합된 많은 유사한 반복 단위로 주로 또는 전적으로 형성된 거대분자를 지칭한다. 용어 폴리머는 셀룰로스 유도체, 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 메톡시 폴리(에틸렌 글리콜)(MPEG), 폴리(락틱-코-글리콜산) 및 폴리(N-비닐 피롤리돈) 및 이의 유도체를 포함한다. 이들 폴리머는 분지형 또는 선형일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 폴리머는 아미드, 에스테르, 에테르, 티오에테르, 티오에스테르 또는 카바메이트 결합에 의해 또는 이들 결합 중 하나를 함유하는 링커에 의해 펩티드, 단백질 또는 링커 기에 부착될 수 있다. 폴리머는 또한, 활성 약제학적 성분과 혼합되는 경우, 생체 내의 투여 후 혈액 또는 혈장에서의 이의 존재를 연장시킴으로써 활성 약제학적 성분의 약동학 및 약력학적 특성을 향상시킬 수 있는 보호된 그라프트(graft) 코-폴리머 부형제를 제조하기 위하여 서로 그라프트될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "아미노산"은 각각의 아미노산에 특이적인 측쇄(R 기)와 함께, 아미노(-NH₂) 및 카복실(-COOH) 작용기를 함유하는 500Da 미만의 분자량을 갖는 유기 화합물이다. 다른 원소가 특정 아미노산의 측쇄에서 관찰되지만, 아미노산의 주요 원소는 탄소(C), 수소(H), 산소(O) 및 질소(N)이다. 약 500가지의 자연 발생 아미노산이 1983년 당시에 알려져 있다(오직 20가지만이 포유동물 유전 코드에 나타나지만, 이들 20가지 아미노산은 본원에서 "천연 아미노산"으로도 지칭된다). 아미노산은 알파 아미노산일 수 있으며, 아미노기는 알파 탄소에 직접적으로 결합된다. 아미노산은 비-알파 아미노산일 수 있으며, 일차 아미노기는 알파 위치 이외의 탄소에 연결된다. 알파 탄소는 카복실기에 바로 인접한 탄소이다. 아미노산은 단백질의 빌딩 블록을 형성할 수 있으며, 아미노산이 D 또는 L 광학 이성질체일 수 있도록 키랄 탄소를 가질 수 있다.

비-알파 일차 아미노기-함유 지방산 모이어티를 제외하고, 아미노산 및/또는 펩티드 잔기에 대한 3-문자 코드가 본원에서 사용되며, 하기에 기재된다. 예를 들어, 알라닌은 Ala이고, 아르기닌은 Arg이고, 아스파라긴은 Asn이고, 아스파르트산은 Asp이고, 시스테인은 Cys이고, 디아미노부티르산은 Dab이고, 디아미노피멜산은 Dap이고, 글루탐산은 Glu이고, 글루타민은 Gln이고, 글리신은 Gly이고, 히스티딘은 His이고, 호모글루타민은 Hgn이고, 이소류신은 Ile이고, 류신은 Leu이고, 라이신은 Lys이고, 머캅토프로피온산은 Mpa이고, 메티오닌은 Met이고, 오르니틴은 Orn이고, 페닐알라닌은 Phe이고, 프롤린은 Pro이고, 세린은 Ser이고, 트레오닌은 Thr이고, 트립토판은 Trp이고, 티로신은 Tyr이고, 발린은 Val이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 아미노산에 대한 코드는 달리 코드 앞에 "D-"로 나타내지 않는 한(예를 들어, D-Arg 등), L-아미노산을 나타낸다.

아미노산에 대한 1 문자 코드가 본원에서 사용되는 경우, 알라닌은 A이고, 아르기닌은 R이고, 아스파라긴은 N이고, 아스파르트산은 D이고, 시스테인은 C이고, 글루탐산은 E이고, 글루타민은 Q이고, 호모글루타민은 homoQ이고, 글리신은 G이고, 히스티딘은 H이고, 이소류신은 I이고, 류신은 L이고, 라이신은 K이고, 메티오닌은 M이고, 페닐알라닌은 F이고, 프롤린은 P이고, 세린은 S이고, 트레오닌은 T이고, 트립토판은 W이고, 티로신은 Y이고, 발린은 V이다. 본 출원의 목적을 위하여, 아미노산에 대한 1 문자 코드는 L 및/또는 D 아미노산 입체이성질체를 포함한다.

아미노산을 조합하여 펩티드를 형성하는 경우, 아미노산이 물의 원소가 제거된 아미노산 잔기로 지칭되는 것이 이해된다. 또한, 본 개시내용이 펩티드 서열 내의 아미노산을 언급하는 경우, 이는 아미노산 잔기인 것으로 이해된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "잔기"는 알파-아미노산의 카복실기로부터 하이드록실 기 및 알파 아미노 기로부터 수소의 제거 시에 수득되는 2가 모이어티를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같은 용어 "유도체" 또는 "유사체"는 코어 구조가 부모 화합물과 동일하거나, 밀접하게 유사하지만, 화학적 또는 물리적 변형, 예컨대 상이한 또는 추가의 기를 갖는 화합물을 포함하며; 당해 용어는 다른 원자 또는 분자에 연결될 수 있는 부모 화합물의 코-폴리머를 포함한다. 당해 용어는 또한, 부모 펩티드 또는 단백질과 적어도 적어도 80%(예를 들어, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 98%) 서열 동일성을 갖는 펩티드 또는 단백질을 포함한다. 당해 용어는 또한, 부모 펩티드에 비하여, 이에 부착된 추가의 기, 예컨대 추가의 표지 또는 태그를 갖는 펩티드를 포함한다. 당해 용어는 또한, 부모 폴리머에 비하여 이에 부착된 추가의 기, 예컨대 알콕시 또는 메톡시기를 갖는 폴리머를 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "부가 유도체" 또는 "확장 유도체"는 펩티드에 대한 주 골격 아미노산 서열이 동일하게 유지되지만, 주 아미노산 서열 내의 하나 이상의 반응성 모이어티를 이용한 주 아미노산 서열로의 추가의 작용기 및/또는 아미노산 잔기의 부가가 부가 유도체 또는 확장 유도체를 제공하는 펩티드 유도체를 지칭한다. 부가 유도체 또는 확장 유도체는 펩티드의 주 골격 아미노산 서열 내의 하나 이상의 아미노산 잔기가 각각 제거되고/제거되거나, 상이한 작용기 및/또는 아미노산에 의해 대체된 절단 및/또는 치환 펩티드 유도체와는 상이하다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "지방산"은 알킬 쇄에 공유적으로 결합된 카복실기를 갖는 분자이며, 지방산은 3-16개 이상의 탄소 단위를 갖는다. 일부 실시형태에서, 지방산은 카복실기로부터의 탄소를 포함하는 C_3-12 탄소 단위(예를 들어, C_3-6, C_3-10, C_4-12, C_4-6, C_4-10, C_6-10, C_8-10 또는 C_10-12 탄소 단위)를 포함한다. 지방산은 비-알파 일차 아미노기로 작용화될 수 있으며, 작용화된 지방산은 지방산 또는 카복실 아민으로부터 수득될 수 있다. 지방산은 포화되거나 불포화될 수 있다. 지방산의 예는 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 및/또는 리그노세르산을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "비-알파 일차 아미노기-함유 지방산"은은 카복실 기에 비하여 알파 위치에 존재하지 않는 탄소 원자에 연결된 일차 아미노기를 함유하는 지방산이며, 아미노 기는 아실화되지 않는다. 예를 들어, 베타-아미노 프로판(프로피온)산은 3개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 4-아미노 부탄(부티르)산은 4개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 5-아미노 펜탄(발레르)산은 5개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 6-아미노 헥산(카프로)산은 6개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 7-아미노 헵탄(에난트)산은 7개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 8-아미노 옥탄(카프릴)산은 8개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 9-아미노 노난(펠라곤)산은 9개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 10-아미노 데칸(카프르)산은 10개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 11-아미노 운데칸(운데실)산은 11개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 12-아미노 도데칸(라우르)산은 12개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 13-아미노 트리데칸(트리데실)산은 13개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 14-아미노 테트라데칸(미리스트)산은 14개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 15-아미노 펜타데칸(펜타데실)산은 15개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산이고, 16-아미노 팔미트산은 16개의 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산 등이다. 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산은 이의 N-말단에서 카복실기를 통해, 또는 이의 C-말단에서 아미노기를 통해 펩티드 서열에 공유적으로 결합될 수 있다. 펩티드 서열에 또는 또 다른 분자에 공유적으로 결합되는 경우, 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산 잔기는 "비-알파 일차 아미노기-함유 지방산으로부터 유래된 모이어티"로 지칭된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "지방산 에스테르"는 쇄의 말단에 -C(=O)O- 모이어티를 갖는 긴 지방족 쇄(포화 또는 불포화)를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "지방산 아미드"는 쇄의 말단에 -C(=O)NR- 모이어티를 갖는 긴 지방족 쇄(포화 또는 불포화)를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄형(예를 들어, 선형) 또는 분지형인 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예에는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸(예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함된다. 알킬 기는 1 내지 약 30개, 1 내지 약 24개, 2 내지 약 24개, 1 내지 약 20개, 2 내지 약 20개, 1 내지 약 10개, 1 내지 약 8개, 1 내지 약 6개, 1 내지 약 4개 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "섬유증" 또는 "간 섬유증"은 간의 반흔을 지칭하며, 용어 "간경변증"은 몇몇의 문맥 및 중앙 영역의 가교로 인하여 유의미한 수의 소엽이 섬유성 콜라겐 반흔 조직에 둘러싸이게 하는 간의 광범위한 반흔 또는 섬유증을 지칭한다. 도 1을 참조하여, 만성 간염에서 간 섬유증은 METAVIR 점수평가 시스템(1994)의 5가지 병기(0-4)에 따라 등급화된다. 이 점수를 사용하여, F0는 섬유증 부재를 나타내며; F1(경증 섬유증)은 중격 없이 문맥 영역의 섬유성 확장을 가지며; F2(중등도 섬유증)에서, 문맥에서 문맥 및/또는 문맥에서 중앙 가교를 포함하여, 인접한 혈관 구조 사이에 간헐적인 가교를 형성하도록 섬유성 격벽이 연장되며; F3(중증 섬유증)은 간경변증 없이 수많은 가교 또는 격벽을 가지며(두꺼운 콜라겐 반흔 가교 문맥 영역 및 중앙 영역); 및 F4(간경변증)에서, 조직이 섬유증으로 완전히 둘러싸인 결절을 갖는다(예를 들어, 유의미한 수의 소엽이 섬유성 콜라겐 반흔으로 둘러싸인 결절로 바뀐다). 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌[lipid peroxidation in hepatic fibrosis by Ichiro Shimizu et al., Lipid Peroxidation in Hepatic Fibrosis, published Aug 29th, 2012; DOI: 10.5772/46180, www.intechopen.com/books/lipid-peroxidation/lipid-peroxidation-in-hepatic-fibrosis]을 참조한다. 이론에 의해 구속되고자 하지 않고, 간의 경변증이 만성적인 심각한 알코올 섭취, 만성 B형 간염 또는 C형 간염, 간 내의 지방의 축적, 철의 축적, 낭성 섬유증, 구리의 축적, 불량하게 형성된 담관, 간의 자가면역 질병, 담관 손상, 간 감염 및/또는 특정 약제, 예컨대 메토트렉세이트의 복용을 포함하는 많은 인자에 의해 야기되는 것으로 여겨진다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상성 간경변증"은 임상 증상, 예컨대 정맥류 및/또는 복수를 갖지 않으며, 간이 여전히 적절하게 기능하고 있는 간경변증을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "비대상성 간경변증"은 간이 적절하게 기능할 수 없도록 간 반흔이 중증이 되는 진행된 병기인 간경변증을 지칭한다. 임상적으로, 이는 하나 이상의 복수, 출혈이 있거나 없는 정맥류, 황달, 피로, 체중 감소, 빈번한(easy) 출혈 및 타박상, 복수, 다리 부종, 착란, 불명료 언어, 졸음, 간 뇌병증, 구역 및 식욕 부진, 거미 정맥, 손바닥의 발적, 남성의 수축 고환 및 유방 성장 및/또는 설명되지 않는 가려움증을 특징으로 한다. 혈청 빌리루빈, 크레아티닌 및 프로트롬빈 시간에 대한 국제 표준화 비(INR)는 6 내지 40 범위의 말기 간 질병(MELD) 점수에 대하여 모델링하기 위하여 사용되며, 진행성 간 질병에 가장 흔하게 사용되는 진단 도구이다. MELD 점수 = 3.78 × ln[혈청 빌리루빈(mg/dL)] + 11.2×ln[INR] + 9.57×ln[혈청 크레아티닌(mg/dL)] + 6.43.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "평균 동맥압" 또는 "MAP"는 수축기(SBP) 및 이완기압(DBP) 간의 차이의 1/3에 DBP를 더한 것을 지칭한다(즉, MAP = 1/3 (SBP - DBP) + DBP).

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "저혈압"은 낮은 혈압, 예를 들어, 동맥 벽의 벽을 밀어내는 혈액의 압력이 낮은 경우 또는 수축기압이 90 mm Hg 미만인 경우 및/또는 이완기압이 60 mm Hg 미만인 경우를 지칭한다. 저혈압은 혈관 직경을 증가시키는 혈관을 둘러싸는 평활근의 이완에 의해 야기될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "간문맥"은 식도, 위, 비장, 췌장, 소장 및/또는 결장에서 나온 혈액을 간으로 수송하는 혈관을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "문맥 고혈압" 또는 "간문맥 고혈압"은 높은 간문맥압, 예를 들어, 간문맥의 벽을 밀어내는 혈압이 간을 통과하는 혈류의 저항성 또는 차단 때문에 증가하는 경우를 지칭한다 (예를 들어, 차단은 간경변증으로 인한 것일 수 있음). 문맥 고혈압 또는 간문맥 고혈압은 평균 동맥압 또는 MAP의 감소와 동시에 발생할 수 있다. 간문맥 고혈압은 5 mm Hg 초과(예를 들어, 7 mm Hg 초과, 10 mm Hg 초과 또는 15 mm Hg 초과)인 간정맥 압력차(HVPG)를 특징으로 할 수 있다. 임상적으로 유의미한 문맥 고혈압(CSPH)은 10 mm Hg 이상의 HVPG로 정의된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "간정맥 압력차" 또는 HVPG는 간정맥 쐐기압(WHVP)과 간정맥 자유압(FHVP) 간의 압력차의 임상 측정치를 나타내며, 간문맥과 하대정맥 간의 압력차의 추정치이다. HVPG는 간정맥에 팽창식 카테터(전주정맥, 대퇴정맥 또는 우측 경정맥을 통해 삽입)를 삽입하고 팽창 전 압력인 FHVP를 측정함으로써 결정된다. WHVP는 흐름을 차단하기 위한 우측 간정맥에서의 풍선 카테터의 팽창에 이어서 근위 정적 혈액의 압력(동양혈관의 압력을 반영함)의 측정에 의해 측정된다. 이후에, HVPG는 WHVP에서 FHVP를 감함으로써 결정된다(즉, HVPG = WHVP - FHVP). WHVP는 사실상 간경변증이 없는 환자에서 동양혈관 평형으로 인하여 문맥압을 약간 과소평가하지만, 둘 간의 차이는 임상적으로 유의미하지 않다. 간경변성 간을 갖는 환자에서, 동양혈관간 통신이 파괴되어, 동양혈관압 평형이 유지될 수 없게 되고, 이에 따라, WHVP가 문맥압 카테터의 훨씬 더 정확한 척도이며, 문맥압을 추산하기 위한 표준 접근법이 되었다. 5 mm Hg 이상의 HVPG는 문맥 고혈압을 정의하며, 측정치가 10 mm Hg를 초과하면, 이는 임상적으로 유의미한 문맥 고혈압으로 지칭된다. 12 mm Hg 초과에서, 정맥류 출혈이 언제든지 발생할 수 있어, 생명을 위협하는 응급 사태를 야기한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "복수"는 흔히 간경변증에 의해 야기되는 복부 내의 체액의 비정상적인 축적을 지칭한다(예를 들어, 25 ml 이상). 체액은 자발적인 박테리아 복막염을 야기하는 박테리아 성장에 이상적인 배지이다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "난치성 복수"는 나트륨 제한 및 이뇨제 치료에도 불구하고, 치료적 천자술 직후에 약해지지 않거나 재발하는 복수를 지칭한다. 현재까지, 난치성 복수를 위한 특별히 승인된 의료 요법이 존재하지 않는다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "천자술"은 체액(또는 가스)을 제거하기 위하여 중공 니들(hollow needle)을 사용한 체강(복강)의 천공을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "정맥류"는 식도 또는 위저부에 존재할 때 생명을 위협할 수 있는 문맥 고혈압에 의해 야기되는 확대된 또는 종창성 또는 확장된 혈관을 지칭한다. 정맥류는 파열되어 출혈되지 않는 한, 증상을 야기하지 않으며, 파열되고 출혈되는 경우에, 이는 즉각적인 의학적 주의를 필요로 하는 생명을 위협하는 사건을 나타낸다. 본원에 사용되는 바와 같이, "식도 정맥류"는 간으로의 정상적인 정맥 혈류가 혈전 또는 간경변증에 의해 차단될 때 발생하는 식도의 비정상적으로 확대된 정맥을 지칭한다. 이러한 정맥류는 이들이 파열되고 출혈되면, 생명을 위협할 수 있다. 식도는 인후를 위에 연결하는 관이다. 확대된 정맥이 식도의 내벽에 발생하는 경우, 이는 식도 정맥류로 지칭된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "위 정맥류"는 위 내의 확장된 점막하 정맥을 지칭하며, 이는 생명을 위협하는 상부 위장관 내의 출혈의 원인일 수 있다. 이들은 간경변증의 합병증일 수 있는 문맥 고혈압 또는 상승된 간문맥계의 압력을 갖는 환자에서 가장 흔하게 관찰된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "위저부 정맥류"는 위의 저부 영역의 위 정맥류를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "간신 증후군" 또는 "HRS"는 간경변증에 의해 가장 자주 야기되는 중증 간 손상을 갖는 사람들에서 관찰되는 유형의 진행성 신부전을 지칭하며, 매우 심각한 질환이며, 거의 항상 치사이다. 신장이 기능을 중단함에 따라, 체내에서 독소가 축적되기 시작한다. 결국, 이는 간부전을 야기한다. 2가지 형태의 HRS가 존재한다: 1형 HRS(2주의 생존 중간값, 간 이식 없이 8-10주에 100% 사망)는 신속한 신부전 및 크레아티닌의 축적과 관련이 있으며; 2형 HRS(6개월의 생존 중간값)는 더욱 점진적인 신장 손상과 관련이 있다. 2형 HRS는 일반적으로 더욱 천천히 진행한다. 증상은 일반적으로 미묘하며, 문맥 고혈압 및 복수 발생, 또는 복수 발생의 시작과 관련된다. 2형 HRS는 이뇨제 및 염분 제한으로 치료되지만, 결국 이들 환자는 이뇨 약제의 사용에도 이뇨제-저항성 복수가 발생하며, 여기서, 신장은 체액을 제거하기 위해 충분한 나트륨을 배설할 수 없다. 2형 HRS를 갖는 대부분의 개체는 이들이 신장 기능의 악화가 발생하기 전에 이뇨제-저항성 복수를 갖는다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "V1a 부분 효능제"는 V1a 수용체에 결합하지만 완전한 효능제에 비해 수용체에서 단지 부분적인 효능만을 갖는 치료제(예를 들어, 펩티드)를 지칭한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 아르기닌 바소프레신은 완전한 효능제이고, 또한 그 자체가 당업계에 공지되어 있다. 부분 효능제는 효능제 및 길항제 효과 둘 모두를 나타내며, 완전 효능제의 존재 하에, 부분 효능제는 길항제로서 작용하고, 동일한 수용체에 대해 완전 효능제와 경쟁함으로써 완전 효능제가 이의 최대 효과를 생성하는 능력을 감소시킨다. V1a 부분 효능제는 말초 동맥 혈관의 평활근 내벽에 작용하여, 부분적인 혈관수축을 야기하여, 혈압의 증가를 초래한다. 부분 혈관수축은 허혈의 위험을 최소화하면서, 혈압이 증가되게 하고; 부분 혈관수축은 또한 내장 영역으로의 혈액의 공급을 감소시킬 수 있으며, 이는 간경변증에 더하여, 문맥 고혈압에 기여한다. 생체내에서, 고용량의 완전 효능제는 혈관이 완전히 폐쇄되어 조직 산소화의 소실 또는 조직 허혈을 초래할 위험이 더 높다. 부분 효능제는 세포 배양물 중의 포화 농도에서 시험 효능제의 최대 활성(예컨대, 칼슘 유입)을 측정하고, 최대 활성을 동일한 조건 하의 아르기닌 바소프레신의 최대 활성과 비교함으로써 입증될 수 있다. 포화 농도가 측정 동안 달성되는 것을 보장하기 위하여, 포화가 입증될 때까지(대략적인 s-형 포화 곡선으로부터 명백함), 다수의 농도의 시험 효능제를 사용한다. 완전 효능제의 포화 농도는 병행하여 및/또는 유사한 방식으로 행해질 수 있다. 완전 효능제는 포화 시에 기준 100% 신호일 수 있으며, 부분 효능제는 포화 시에 100% 미만(예를 들어, 80%, 60%, 50%, 40%, 20% 또는 10%)의 신호를 갖는다. 이 결정은 또한 50% 포화 또는 수용체로의 최대 결합의 절반에 필요한 농도인 EC50에서의 유효 농도를 제공한다. 이 절차는 당업계에 잘 알려져 있고, 본 출원의 몇몇의 실시예에서 설명된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료 지수"(TI; 치료비로도 지칭됨)는 약물의 상대적인 안전성의 정량적 척도이다. 본 개시내용의 목적을 위하여, TI는 분자가 대조군과 비교하여 기면(lethargy) 또는 유해 효과를 야기하지 않는 가장 높은 용량(유해 효과 무관측 수준 또는 NOAEL)이고; 분모가 미처리 대조군과 비교하여 관찰 가능한 말초 혈관수축을 야기하지 않는 가장 높은 용량(효과 수준 무관측 또는 NOEL)인 비이다(즉, TI는 NOAEL/NOEL 비이다). 본 출원의 목적을 위하여, 기면은 에너지의 결여 및/또는 졸음이며, 이는 심지어 인간 활동의 존재 하에서의 운동성의 결여와 같은 운동성의 결여로서 랫트에서 가시적으로 관찰된다. 본 명세서의 목적을 위하여, 말초 혈관수축은 사지(예를 들어, 손, 발, 귀 및 입술의 피부)의 창백에 의해 가시적으로 관찰된다. 랫트에서, 말초 혈관수축은 처리된 대상체(예를 들어, 스프라그 다우리(Sprague Dawley) 랫트, 용이하게 가시화 가능한 발적/창백의 변화를 갖는 흰 랫트) 대 미처리 대조군 대상체에서 귀 창백을 나란히 비교함으로써 결정된다. 높은 치료 지수를 갖는 V1a 효능제(또는 부분 효능제)는 질병의 치료 동안 더 넓은 투여 안전성의 경계를 제공함으로써 낮은 치료 지수를 갖는 것보다 더 나은 안전성 프로파일을 가질 것이다. 상대적 안전성의 정량적 척도인 이 NOAEL/NOEL 비는 독성을 야기하는 양에 대한 치료 효과(유용한 효과, 본 명세서의 목적을 위한 혈관수축)를 야기하는 치료제의 양의 비교이다. 중증 혈관수축을 야기하는 V1a 효능제는 몇몇의 층의 평활근을 갖는 말초 혈관뿐만 아니라 다른 기관(예를 들어, 심장, 폐, 신장, 뇌)에 존재하는 다른 혈관에도 영향을 미칠 것이며, 이는 기면 및 결국 운동실조가 관찰되게 할 것이다. 부분 효능제는 이러한 극단적인 수준의 혈관수축에 도달할 가능성이 적고, 더 높은 치료 지수를 갖는 것으로 여겨진다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "V2 길항제"는 V2 수용체에 결합하고 이의 기능을 저해하는 치료제를 지칭한다. V2 수용체의 저해가 저염 소변의 생성 증가를 초래하기 때문에, V2 길항제는 수분배설증가로도 지칭된다. V2 길항제의 일 예는 V2 수용체의 활성화 없이 V₂ 수용체에 경쟁적으로 그리고 선택적으로 결합하고, 고유 V2 수용체 효능제가 수용체에 결합하고 이를 활성화시켜 사구체 여과액에서 혈액으로의 수분 재흡수를 야기할 가능성을 감소시키는 톨밥탄이다. 따라서, V2 길항제는 혈액의 수분 함량과 차례로 혈액 부피의 감소를 야기한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 상호교환 가능하게 사용되는 용어 "개체", "대상체" 또는 "환자"는 포유동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류 및 가장 바람직하게는 인간을 포함하는 임의의 동물을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 상호교환 가능하게 사용되는 어구 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 하기 중 하나 이상을 포함하는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 추구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 치료제(즉, 약물 또는 치료제 조성물)의 양을 지칭한다:

(1) 질병을 예방하는 것; 예를 들어, 질병, 질환 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질병의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내지 않은 개체에서 질병, 질환 또는 장애를 예방하는 것;

(2) 질병을 저해하는 것; 예를 들어, 질병, 질환 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질병, 질환 또는 장애를 저해하는 것; 및

(3) 질병을 개선하는 것; 예를 들어, 질병, 질환 또는 장애의 병리상태 또는 증상을 경험하거나 나타내고 있는 개체에서 질병, 질환 또는 장애를 개선하는 것(즉, 병리상태 및/또는 증상을 역전시키는 것), 예컨대 질병의 중증도를 감소시키거나, 생존 시간을 연장시키거나, 사망을 예방하는 것.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질환의 진단 후에 수행되는 절차를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "경감"은 예기된 손상 또는 질병을 예방하거나, 이의 가능성을 감소시키기 위해 수행되는 절차를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "건강한 대상체"는 유의미한 건강 관련 문제를 갖지 않는 조사 연구에 참여하는 개체(인간 및/또는 포유류 동물)를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "볼루스", "볼루스 용량" 또는 "볼루스 투여"는 짧은 기간, 예를 들어, 10분 미만(예를 들어, 8분 미만, 5분 미만, 3분 미만 또는 1분 미만)에 걸쳐 제공되거나 투여되는 단일의 용량의 약물 또는 기타 물질을 지칭한다. 투여는 하기 중 하나를 포함한다: 신체의 임의의 부분에서의 주사(비제한적으로 혈관, 피하, 척추강내 또는 피내 포함), 장내(예를 들어, 투여형으로서 경구로), 흡입(예를 들어, 대상체가 고농도의 에어로졸에 노출되어 활성 약제 성분이 하기도에 바로 침착되게 하는 기관내 흡입 투여에 의함) 또는 비강내(예를 들어, 에어로졸, 액체 또는 분말로서). 본 개시내용의 목적을 위하여, 볼루스 투여는 완료되는데 통상 30분 이상 걸리는 주입 투여와 구분된다.

본원에 사용되는 바와 같이, "투여 경로"로도 지칭되는 "투여"는 약리학적 작용제가 대상체에게 제공되거나 적용되는 체내의 위치를 지칭한다. 예: 경구, 직장, 설하 및 협측을 포함하는 입에서 직장까지의 전체 소화계를 포함하는 위장관을 통해 전달되는 장관/위장. 위장관 이외의 경로, 예컨대 정맥내, 피하, 진피하, 근육내, 복강내, 흉막강내, 비강내 등을 통해 전달되는 비경구.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "피하 투여", "s.c.", "s.c. 투여", "SC" 또는 "SC 투여"는 피부 바로 아래의 지방 조직 내로의 직접적인 통상 액체 형태의 약물의 전달을 지칭한다. 전달은 통상 직접적인 주사에 의해 수행된다. 이들 주사는 근육 조직 내로 주사되는 것들보다 더 얕다. 제공자는 혈류에 천천히 그리고 꾸준하게 흡수되기에 적합한 약제에 대해 종종 피하 주사를 사용한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "정맥내 투여", "IV 투여" 또는 "IV 주사"는 동물 또는 인간의 정맥 내로의 직접적인, 전형적으로 액체 형태의 약물의 전달을 지칭한다. 전달 방법은 통상 직접적인 주사에 의해 이루어진다. 정맥내 투여 경로는 더 높은 압력에서 주사기를 이용하는 주사; 및 예를 들어, 중력에 의해 공급되는 압력을 이용하는 주입 둘 모두를 위해 사용될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "근육내 투여", "IM 투여" 또는 "IM 주사"는 동물 또는 인간의 근육 내로의 직접적인, 통상 액체 형태의 약물의 근육내 전달을 지칭한다. 전달은 통상 직접적인 주사에 의해 이루어진다. 이는 약제가 혈류 내로 신속하게 흡수되게 한다. 일부 예에서, 개인은 또한 IM 주사를 자가-투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, IM 주사는 예를 들어, 특정 치료제가 정맥에 자극성인 경우에, 또는 적합한 정맥의 위치를 찾을 수 없는 경우에, 정맥내 주사 대신에 사용될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "비강 투여"는 동물 또는 인간의 코 내로의 국소 도포, 액체로서의 적하, 통기법(또는 불어넣기 또는 분무)에 의한 (예를 들어, 겔, 액체, 에어로졸, 기체 또는 분말의 형태의) 치료제의 전달을 지칭한다. 이 투여 형태는 제형에 의존하여, 예를 들어, 치료제를 (사용되는 디바이스에 의존하여) 비강 또는 폐에 전달하기 위해 사용될 수 있고/있거나, 전신으로 흡수되지 않을 수 있고/있거나(순전히 국소 투여), 전적으로 전신으로 흡수될 수 있고/있거나(순전히 전신), 더욱 빈번하게 부분적으로 흡수될 수 있다(국소 및 전신 둘 모두). 비강 분무는 국소로 작용하는 약물, 예컨대 감기 및 알레르기 치료용 충혈제거제를 포함할 수 있으며, 이의 전신 효과는 전형적으로 최소이다. 비강 분무로서 이용 가능한 전신 활성 약물의 예에는 예를 들어, 편두통 약물, 니코틴 대체제 및 호르몬 치료제가 포함된다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "비경구" 또는 "비-위장" 투여는 장관 또는 위장 경로를 통해 이루어지지 않는 투여 경로를 지칭한다. 비경구 투여의 예에는 피하(피부 아래), 정맥내(정맥 내로), 동맥내(동맥 내로), 근육내(근육 내로), 복강내(복막 내로의 주입 또는 주사), 흡입(예를 들어, 대상체가 고농도의 활성 약제학적 성분의 에어로졸에 노출되어 활성 약제학적 성분이 하기도에 바로 침착되게 하는 기관내 흡입 투여에 의함) 비강 투여(코를 통함), 설하 및 협측 약제, 척추강내(척추관 내로), 뇌내(대뇌 내로), 뇌실내(뇌실 내로), 피내(피부 자체 내로) 또는 위장관을 포함하지 않는 임의의 다른 투여 경로가 포함된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "장관"은 입(구강), 인두(인후), 식도, 위, 소장, 대장, 직장 및 항문을 포함하거나 임의의 이들 부위의 인공 개구를 통한 것을 포함하여, 소화관의 임의의 영역으로의 투여를 의미한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "장관"은 입(구강), 인두(인후), 식도, 위, 소장, 대장, 직장, 항문 및/또는 임의의 이들 부위의 인공 개구를 통한 것을 포함하여, 소화관의 임의의 영역으로의 투여를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "P.O."로도 약칭되는 용어 "경구 투여"는 물질이 입을 통해 복용되는 투여 경로를 지칭하며, 마시기(drinking), 연하, 설하(혀 아래에서 용해/흡수), 협측(볼 내측에서 용해/흡수) 및 구순하(입술 아래에서 용해/흡수) 투여 경로를 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료제", "약물" 또는 "활성 약제학적 성분"은 질병 상태에서 치유 효과를 야기할 수 있는 물질 또는 분자를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "제형" 및 "약제학적 제형"은 상호교환 가능하게 사용되며, 다양한 비활성 화학 물질, 부형제 및/또는 완충제와 함께 활성 약물(들)을 갖는 최종 의약품을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 제형은 대상체 내로의 투여용 정제, 액체기침약(linctus), 연고 또는 주사 가능한 액체와 같은 투여형을 취할 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "부형제"는 예를 들어, 장기간 안정화를 제공하고/제공하거나; 제형의 부피를 늘리고/늘리거나(이에 따라 종종 "증량제", "충전제" 또는 "희석제"로 지칭됨); 최종 투여형의 활성 약제학적 성분에 치료적 향상을 부여하기 위하여, 예컨대 약물 흡수 및/또는 효력/용량을 촉진시키기 위하여, 점도를 감소시키기 위하여, 용해도를 향상시키기 위하여, 및/또는 혈중 활성 약제학적 성분의 작용 또는 존재를 연장하기 위하여 활성 약물(들) 또는 활성 약제학적 성분과 혼합되는 물질 또는 성분을 지칭한다. 적합한 부형제의 선택은 투여 경로 및 투여형, 활성 약제학적 성분 및 기타 인자에 좌우될 수 있다. 부형제는 예를 들어, 당, 아미노산, 완충제, 항산화제, 킬레이트제, 용매 또는 비히클 및/또는 시험관내 및/또는 생체내에서 활성 약제학적 성분에 결합하고 이를 안정화시키는 복합 폴리머를 포함할 수 있다. 이러한 및 기타 첨가제의 예는 이의 전문이 본원에 참조로 포함되는 문헌["Handbook of Pharmaceutical Excipients"; Ed. A.H. Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000]에서 관찰된다.

본원에 사용되는 바와 같이, "액체"는 예를 들어, 물 또는 오일과 같이, 이의 형상이 변경되지만, 이의 부피가 일정하게 유지되도록 실온에서 자유롭게 흐르는 물질이다.

본원에 사용되는 바와 같이, "실온"은 약 25℃의 전형적인 실내 주위 온도를 나타낸다.

다르게 정의되지 않는 한, 본 개시내용의 임의의 양태 또는 실시형태 내의 임의의 특징은 본 발명의 임의의 다른 양태 또는 실시형태 내의 임의의 특징과 조합될 수 있으며, 이러한 조합은 본 개시내용에 포함된다. 이는 또한, 본원에 개시된 범위의 종점에 적용되지만 배타적이지는 않다. 예를 들어, 주어진 물질이 조성물에서 X-Y% 또는 A-B%의 농도 범위로 존재하는 것으로 개시된다면, 본 개시내용은 범위 X-Y% 및 A-B% 뿐만 아니라, 범위 X-B%, A-Y% 및 수치적으로 가능한 한, Y-A% 및 B-X%를 명시적으로 개시하는 것이 이해되어야 한다. 각각의 이들 범위 및 범위 조합이 고려되며, 본 출원에서 직접적으로 그리고 분명하게 개시되는 것으로 이해되어야 한다.

다르게 언급되지 않는 한, 본 출원에서 2개의 묶은 값 X 및 Y, 또는 2개의 묶은 비를 분리하는 하이픈("-")을 사용한 범위의 지정은 종점 값 X와 Y 둘 모두가 포함되는 명시된 범위를 의미하고 개시하는 것으로 이해되어야 한다. 이는 "X 내지 Y"로서 표현되는 범위에 대해서도 동일하게 적용된다. 따라서, "X-Y", "X 내지 Y의", "X 내지 Y", "X-Y의" 및 "X-Y"로서의 범위의 표현은 종점값 X, X와 Y 사이의 모든 값(소수 포함), 그리고 종점값 Y를 포괄하는 범위를 의미하고 개시하는 것으로 동등하게 이해되어야 한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특정 값, 예를 들어 범위의 종점 또는 종점들을 지칭할 때, 구체적으로 열거된 값 자체에 더하여, 구체적으로 열거된 값 근처의 소정의 변동을 포괄하고 개시한다. 이러한 변동은 예를 들어, 정상적인 측정 변동성으로부터, 예를 들어 숙련자에게 알려진 방법에 의한 다양한 물질의 칭량 또는 배분(apportioning)에서 발생할 수 있다. 용어 "약"은 지시된 구체적인 값 초과의 및 그 미만의 변동성 범위를 포괄하고 개시하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 백분율 값은 하기와 같이 구체적인 열거된 값 자체에 비한 것이다: 용어 "약"은 ± 5.0%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.5%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 4.0%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.5%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 3.0%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.5%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 2.0%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.5%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 1.0%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 용어 "약"은 ± 0.5%의 변동성을 포괄하고 개시할 수 있다. 특정 열거된 값과 관련하여 용어 "약"은, 정확한 특정 값이 포함된다는 임의의 명백한 언급에 상관없이 이 정확한 특정 값 자체를 포괄하고 개시할 수 있으며; 용어 "약"이 열거된 정확한 특정 값을 포함한다는 명백한 지시(indication)가 없는 경우에도, 이 정확한 특정 값은 용어 "약"에 의해 생성되는 변동 범위에 여전히 포함되고, 따라서, 본 출원에서 개시된다. 다르게 언급되지 않는 한, 용어 "약"이 수치 범위의 제1 종점 앞에 열거되지만, 그 범위의 제2 종점 앞에 열거되지 않는 경우, 이 용어, 및 이 용어가 범주 및 개시내용에서 암시하는 변동성은 범위의 제1 종점 및 범위의 제2 종점 둘 모두를 지칭한다. 예를 들어 "약 X 내지 Y"의 열거된 범위는 "약 X 내지 약 Y"로서 판독되어야 한다. 비의 열거된 범위에 대해서도 동일하게 적용된다. 예를 들어, "약 X:Y - A:B"의 중량비의 열거된 범위는 "(약 X):(약 Y) - (약 A):(약 B)"의 중량비로서 판독되어야 한다.

다르게 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 해당 분야의 숙련자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 이와 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그들 전체가 참조로 포함된다. 상충하는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 제어할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 예는 단지 예시일 뿐이며, 제한하고자 하지 않는다.

본원에 일반적으로 기재되고, 도면에 예시된 바와 같은 본 개시내용의 양태가 매우 다양한 상이한 구성으로 배열, 치환, 조합, 분리 및 설계될 수 있는 것이 용이하게 이해될 것이며, 이의 모두는 본원에서 명시적으로 고려된다.

또한, 도면에 나타낸 특정 배열은 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 다른 실시형태가 주어진 도면에 나타낸 각각의 요소를 더 많이 또는 더 적게 포함할 수 있는 것이 이해되어야 한다. 또한, 예시된 요소의 일부는 조합되거나 생략될 수 있다. 또한, 예시적인 실시형태는 도면에 예시되지 않은 요소를 포함할 수 있다.

조성물

본 개시내용은 화학식 A의 V1a 부분 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함하는 조성물을 특징으로 하며;

조성물은 적어도 20(예를 들어, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90 또는 적어도 100)의 치료 지수를 갖는다:

[화학식 A]

[Mpa-Tyr-Phe-Z-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 1-2]

상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 Hgn 또는 Gln이고;

Z가 Hgn[SEQ ID NO. 1]인 경우, 화학식 A의 펩티드는 화학식 I의 펩티드이고:

[화학식 I]

[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 1]

상기 식에서,

B는 L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Dab, D-Dab, L-Dap 또는 D-Dap 중 어느 하나이고,

X는 아미노산 잔기이고, 당해 아미노산 잔기는 각각의 경우에 Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, a는 0 내지 10(예를 들어, 0 내지 1, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 10, 1 내지 6, 4 내지 10 또는 6 내지 10)의 정수이거나,

X는 각각의 경우에 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산(예를 들어, C_3-6, C_3-10, C_4-12, C_4-6, C_4-10, C_6-10, C_8-10 또는 C_10-12 지방산)으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1 내지 3의 정수이고;

Z가 Gln[SEQ ID NO. 2]인 경우, 화학식 A의 펩티드는 화학식 II의 펩티드이고:

[화학식 II]

[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 2]

상기 식에서,

B는 L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Dab, D-Dab, L-Dap 또는 D-Dap 중 어느 하나이고,

X는 아미노산 잔기이고, 당해 아미노산 잔기는 각각의 경우에 Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, a는 6 내지 10의 정수이거나,

X는 각각의 경우에 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산(예를 들어, C_3-6, C_3-10, C_4-12, C_4-6, C_4-10, C_6-10, C_8-10 또는 C_10-12 지방산)으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1 내지 3의 정수이다.

일부 실시형태에서, Z는 Hgn이고, B는 Lys이고, X는 선택적으로 Gly이고, a는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 실시형태에서, Z는 Hgn이고, X는 Gly이고, a는 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 실시형태에서, Z는 Gln이고, X는 Gly이고, a는 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 특징으로 한다:

[화학식 I]

[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly-NH₂] [SEQ ID NO. 1]

상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고;

B는 L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Dab, D-Dab, L-Dap 또는 D-Dap 중 어느 하나이고;

X는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, a는 0 내지 10의 정수이거나; 또는

X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1 내지 3의 정수이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I에서, X는 각각의 경우에 Gly, Ala, Lys, Orn, Glu 및 Asp로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I에서, X는 각각의 경우에 Gly, Ala, Lys로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시형태에서, 화학식 I에서, X가 상기 임의의 실시형태에서 정의된 바와 같은 아미노산 잔기인 경우, a는 0 내지 10, 0 내지 1, 1 내지 2, 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 6, 1 내지 10, 2 내지 3, 3 내지 4, 4 내지 5, 4 내지 10, 5 내지 6, 6 내지 8, 6 내지 10 또는 8 내지 10의 정수일 수 있다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I에서, X가 각각의 경우에, 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산으로부터 유래된 모이어티인 경우, 지방산은 C_3-12 지방산, C_3-6 지방산, C_3-10 지방산, C_4-12 지방산, C_4-6 지방산, C_4-10 지방산, C_6-10 지방산, C_8-10 지방산 또는 C_10-12 지방산이다.

일부 실시형태에서, X가 각각의 경우에, 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산으로부터 유래된 모이어티인 경우, a는 1, 2 또는 3(예를 들어, 1 또는 2, 2 또는 3, 또는 1 또는 3)이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I에서, B는 L-Lys이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I에서, B는 D-Lys이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I에서, B는 L-Orn이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I에서, B는 D-Orn이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I에서, B는 L-Dab이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I에서, B는 D-Dab이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I에서, B는 L-Dap이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I에서, B는 D-Dap이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 화합물에서, B는 Lys이고, X는 Lys을 포함한다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 L-Lys이고, X는 Gly이고, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Lys이고, X는 Gly이고, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 L-Dap이고, X는 Gly이고, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dap이고, X는 Gly이고, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 L-Orn이고, X는 Gly이고, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Orn이고, X는 Gly이고, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 L-Dab이고, X는 Gly이고, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dab이고, X는 Gly이고, a는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, a는 0이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 Gly이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 Gly이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 Gly이고, a는 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 Gly이고, a는 4이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 Gly이고, a는 5이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 Gly이고, a는 6이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 Gly이고, a는 7이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 Gly이고, a는 8이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 Gly이고, a는 9이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 Gly이고, a는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Lys이고, a는 0이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Lys이고, X는 Gly이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Lys이고, X는 Gly이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, D-Lys이고, X는 Gly이고, a는 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Lys이고, X는 Gly이고, a는 4이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Lys이고, X는 Gly이고, a는 5이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Lys이고, X는 Gly이고, a는 6이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Lys이고, X는 Gly이고, a는 7이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Lys이고, X는 Gly이고, a는 8이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Lys이고, X는 Gly이고, a는 9이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Lys이고, X는 Gly이고, a는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Orn이고, a는 0이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Orn이고, X는 Gly이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Orn이고, X는 Gly이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Orn이고, X는 Gly이고, a는 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Orn이고, X는 Gly이고, a는 4이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Orn이고, X는 Gly이고, a는 5이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Orn이고, X는 Gly이고, a는 6이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Orn이고, X는 Gly이고, a는 7이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Orn이고, X는 Gly이고, a는 8이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Orn이고, X는 Gly이고, a는 9이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Orn이고, X는 Gly이고, a는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Orn이고, a는 0이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Orn이고, X는 Gly이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Orn이고, X는 Gly이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Orn이고, X는 Gly이고, a는 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Orn이고, X는 Gly이고, a는 4이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Orn이고, X는 Gly이고, a는 5이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Orn이고, X는 Gly이고, a는 6이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Orn이고, X는 Gly이고, a는 7이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Orn이고, X는 Gly이고, a는 8이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Orn이고, X는 Gly이고, a는 9이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Orn이고, X는 Gly이고, a는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dap이고, a는 0이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dap이고, X는 Gly이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dap이고, X는 Gly이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dap이고, X는 Gly이고, a는 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dap이고, X는 Gly이고, a는 4이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dap이고, X는 Gly이고, a는 5이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dap이고, X는 Gly이고, a는 6이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dap이고, X는 Gly이고, a는 7이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dap이고, X는 Gly이고, a는 8이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dap이고, X는 Gly이고, a는 9이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dap이고, X는 Gly이고, a는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dap이고, a는 0이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dap이고, X는 Gly이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dap이고, X는 Gly이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dap이고, X는 Gly이고, a는 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dap이고, X는 Gly이고, a는 4이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dap이고, X는 Gly이고, a는 5이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dap이고, X는 Gly이고, a는 6이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dap이고, X는 Gly이고, a는 7이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dap이고, X는 Gly이고, a는 8이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dap이고, X는 Gly이고, a는 9이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dap이고, X는 Gly이고, a는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dab이고, a는 0이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dab이고, X는 Gly이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dab이고, X는 Gly이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dab이고, X는 Gly이고, a는 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dab이고, X는 Gly이고, a는 4이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dab이고, X는 Gly이고, a는 5이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dab이고, X는 Gly이고, a는 6이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dab이고, X는 Gly이고, a는 7이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dab이고, X는 Gly이고, a는 8이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dab이고, X는 Gly이고, a는 9이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Dab이고, X는 Gly이고, a는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dab이고, a는 0이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dab이고, X는 Gly이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dab이고, X는 Gly이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dab이고, X는 Gly이고, a는 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dab이고, X는 Gly이고, a는 4이다.

일부 실시형태에서, 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dab이고, X는 Gly이고, a는 5이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dab이고, X는 Gly이고, a는 6이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dab이고, X는 Gly이고, a는 7이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dab이고, X는 Gly이고, a는 8이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dab이고, X는 Gly이고, a는 9이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 D-Dab이고, X는 Gly이고, a는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, a는 0이 아니다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 각각의 경우에, 비-알파 일차 아미노기-함유 C₃-C₁₂ 지방산(예를 들어, C₃-C₆, C₄-C₁₀, C₆-C₁₀, C₈-C₁₀ 또는 C₁₀-C₁₂ 지방산)으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₁₂ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₁₀ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₈ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₆ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₆ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₄ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₄ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₄ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₃ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₃ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₃ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드에서, B는 Lys이고, X는 베타 아미노 프로판(프로피온)산, 4-아미노 부탄(부티르)산, 5-아미노 펜탄(발레르)산, 6-아미노 헥산(카프로)산, 7-아미노 헵탄(에난트)산, 8-아미노 옥탄(카프릴)산, 9-아미노 노난(펠라곤)산, 10-아미노 데칸(카프르)산, 11-아미노 운데칸(운데실)산 및 12-아미노 도데칸(라우르)산으로부터 선택되는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산으로부터 유래된 모이어티이다.

일부 실시형태에서, B가 상기 화학식 A 또는 화학식 I의 실시형태에서 상이하게 정의되지 않는 한, B는 Lys이다.

화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드는 V1a 부분 효능제일 수 있다. V1a 부분 효능제는 V1a 수용체를 부분적으로 활성화시킨다.

상기 언급된 임의의 실시형태에서, 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드를 포함하는 조성물은 적어도 20(예를 들어, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90 또는 적어도 100의 치료 지수를 가질 수 있다. 화학식 A 또는 화학식 I의 펩티드는 V1a 수용체에 대하여 특이성을 갖는다.

아미노산 서열 (X)_a는 화학식 A 및/또는 화학식 I의 펩티드의 용해도 및/또는 안정성 특성을 조정하는 능력을 제공할 수 있어, 펩티드가 부분 V1a 효능제 특성을 변경시키지 않고, 적어도 20(예를 들어, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100)의 치료 지수를 유지하면서, 의도된 투여 경로 및 원하는 용해도에 맞도록 맞춤화될 수 있게 된다. 치료 지수는 비 NOAEL/NOEL로서 본원에서 정의된다. 제형의 안정성은 예를 들어, 확립된 크로마토그래피 프로토콜을 사용하여 해당 분야의 숙련자에 의해 측정될 수 있다. 용해도는 주어진 제형의 원심분리 또는 여과에 이어서, 상청액 용액 또는 여액의 크로마토그래피 분석에 의해 해당 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 부분 V1a 효능제 특성을 확인하기 위하여, 부분 효능제 활성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 측정될 수 있다. 또한, (X)_a에 대한 아미노산 서열은 부분 효능제 활성을 보유하는 유사한 활성의 분해 중간체를 방출하면서 생체내에서 시간이 지남에 따라 천천히 분해되는 치료제를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 개시내용의 조성물은 지속된 기간에 걸쳐 혈중 연장된 부분 V1a 효능제 존재를 제공할 수 있다.

본 개시내용은 또한, 화학식 II의 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 기재한다:

[화학식 II]

[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 2]

상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

B는 L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Dab, D-Dab, L-Dap 또는 D-Dap 중 어느 하나이고,

X는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, a는 6 내지 10의 정수이거나;

X는 각각의 경우에, 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1 내지 3의 정수이다.

화학식 II의 펩티드는 적어도 20(예를 들어, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90 또는 적어도 100)의 치료 지수를 가질 수 있다. 펩티드는 V1a 부분 효능제일 수 있다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X가 아미노산 잔기인 경우, a는 3 내지 4, 4 내지 6, 4 내지 8, 4 내지 10, 4 내지 12, 6 내지 10, 8 내지 10 또는 10 내지 12의 정수일 수 있다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 Gly이고, a는 6, 7, 8, 9 및/또는 10이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 각각의 경우에, 비-알파 일차 아미노기-함유 C₃-C₁₂ 지방산(예를 들어, C₄-C₁₂, C₄-C₆, C₄-C₁₀, C₃-C₆, C₆-C₁₀, C₈-C₁₀ 또는 C₁₀-C₁₂ 지방산)으로부터 유래된 모이어티이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 비-알파 일차 아민 함유 12 탄소 지방산이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₁₀ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₈ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₆ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₆ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, Z는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₄ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₄ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₄ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₃ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₃ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 2이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C₃ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드에서, X는 베타 아미노 프로판(프로피온)산, 4-아미노 부탄(부티르)산, 5-아미노 펜탄(발레르)산, 6-아미노 헥산(카프로)산, 7-아미노 헵탄(에난트)산, 8-아미노 옥탄(카프릴)산, 9-아미노 노난(펠라곤)산, 10-아미노 데칸(카프르)산, 11-아미노 운데칸(운데실)산 및 12-아미노 도데칸(라우르)산으로부터 선택되는 비-알파 일차 아미노기-함유 지방산으로부터 유래된 모이어티이며; a는 1 내지 3이다.

일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드는 (X)_a 모이어티를 포함하지 않으며, 여기서, X는 Gly이고, a는 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드는 (X)_a 모이어티를 포함하지 않으며, 여기서, X는 Gly이고, a는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드는 (X)_a 모이어티를 포함하지 않으며, 여기서, X는 Gly, L- 또는 D-Ala, L- 또는 D-Val, L- 또는 D-Leu, L- 또는 D Pro, L- 또는 D Trp, L- 또는 D Tyr 및/또는 L- 또는 D-Phe이고, a는 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드는 (X)_a 모이어티를 포함하지 않으며, 여기서, X는 Gly, L-Ala, L-Val, L-Leu, L-Pro, L-Trp, L-Tyr 및/또는 L-Phe이고, a는 1, 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드는 (X)_a 모이어티를 포함하지 않으며, 여기서, X는 Gly, L- 또는 D-Ala, L- 또는 D-Val, L- 또는 D-Leu, L- 또는 D Pro, L- 또는 D Trp, L- 또는 D Tyr 및/또는 L- 또는 D-Phe이고, a는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 펩티드는 (X)_a 모이어티를 포함하지 않으며, 여기서, X는 Gly, L-Ala, L-Val, L-Leu, L-Pro, L-Trp, L-Tyr 및/또는 L-Phe이고, a는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

일부 실시형태에서, B가 상기 화학식 II의 실시형태에서 상이하게 정의되지 않는 한, B는 Lys이다.

화학식 II의 펩티드는 V1a 부분 효능제일 수 있다. V1a 부분 효능제는 V1a 수용체를 부분적으로 활성화시킨다.

(X)_a에 대한 아미노산 서열은 화학식 II의 펩티드의 용해도 및/또는 안정성 특성을 조정하는 능력을 제공할 수 있어, 펩티드가 부분 V1a 효능제 특성을 변경시키지 않고, 적어도 20(예를 들어, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90, 적어도 100)의 치료 지수를 유지하면서 의도된 투여 경로 및 원하는 용해도에 맞도록 맞춤화될 수 있게 된다. 치료 지수는 비 NOAEL/NOEL로서 본원에서 정의된다. 제형의 안정성 및 용해도 측정은 상기 기재된 바와 같다. 부분 V1a 효능제 특성을 확인하기 위하여, 부분 효능제 활성은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 측정될 수 있다. 또한, (X)_a에 대한 아미노산 서열은 부분 효능제 활성을 보유하는 유사한 활성의 분해 중간체를 방출하면서 생체내에서 시간이 지남에 따라 천천히 분해되는 치료제를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다. 화학식 II에서 a가 6-10인 (X)_a를 가짐으로써, 놀랍게도, V1a 부분 효능제 활성이 연장될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 조성물은 지속된 기간에 걸쳐 혈중 연장된 부분 V1a 효능제 존재를 제공할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물의 V1a 부분 효능제는 X가 Gly인 화학식 I의 펩티드; 및/또는 B가 Lys이고, X가 Gly인 화학식 II의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물의 V1a 부분 효능제는 X가 Gly이고 a가 6인 화학식 I의 펩티드; 및/또는 B가 Lys이고, X가 Gly이고, a가 6인 화학식 II의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물의 V1a 부분 효능제는 X가 Gly이고 a가 7인 화학식 I의 펩티드; 및/또는 B가 Lys이고, X가 Gly이고, a가 7인 화학식 II의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물의 V1a 부분 효능제는 X가 Gly이고, a가 8인 화학식 I의 펩티드; 및/또는 B가 Lys이고, X가 Gly이고, a가 8인 화학식 II의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물의 V1a 부분 효능제는 X가 Gly이고 a가 9인 화학식 I의 펩티드; 및/또는 B가 Lys이고, X가 Gly이고 a가 9인 화학식 II의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물의 V1a 부분 효능제는 X가 Gly이고 a가 10인 화학식 I의 펩티드; 및/또는 B가 Lys이고, X가 Gly이고 a가 10인 화학식 II의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, V1a 수용체를 부분적으로 활성화시키기 위한 약제학적 조성물은 상기 언급된 화학식 I, 화학식 II의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 완충제를 포함한다. 완충제는 시트르산염 완충제, 아세트산염 완충제, 숙신산염 완충제 및/또는 히스티딘 완충제와 같이 3.5 내지 6.5의 최적의 완충 pH를 가질 수 있다. 완충제 농도는 100 mM 미만(예를 들어, 90 mM 미만, 75 mM 미만, 60 mM 미만, 45 mM 미만, 30 mM 미만, 15 mM 미만, 10 mM 미만 또는 5 mM 미만)일 수 있다.

본 개시내용은 또한, 화학식 B의 펩티드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 특징으로 한다:

[화학식 B]

[X'-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(Z)_d-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 7 및 4]

상기 식에서,

X'는 (U)_c-Cys 또는 Mpa이고,

X'가 (U)_c-Cys이고, (Z)_d가 부재인 경우[SEQ ID NO. 7], 화학식 B의 펩티드는 화학식 III의 펩티드이고:

[화학식 III]

[(U)_c-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH₂] [SEQ ID NO. 7]

상기 식에서,

2개의 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

U는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, c는 U의 수이고, 0 내지 10의 정수이고;

X'이 Mpa인 경우[SEQ ID NO. 4], 화학식 B의 펩티드는 화학식 IV의 펩티드이고:

[화학식 IV]

[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(Z)_d-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 4]

상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, D-Ala, L-Ala, D-Lys, L-Lys, D-Orn, L-Orn, D-Glu, L-Glu, D-Asp 및 L-Asp로부터 독립적으로 선택되고, d는 Z의 수이고, 0 내지 5의 정수이다.

일부 실시형태에서, 화학식 III 또는 IV의 펩티드는 완전 또는 부분 V1a 효능제일 수 있지만, 활성은 V2 길항제와 함께 사용되는 경우 조절될 수 있다.

일부 실시형태에서, 화학식 B의 펩티드는 화학식 III의 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염이다:

[화학식 III]

[(U)_c-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 7]

상기 식에서,

2개의 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

U는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

c는 아미노산 잔기(들) U의 수이고, 0 내지 10(예를 들어, 1 내지 10, 4 내지 10 또는 6 내지 10)의 정수이다. 펩티드는 V1a 효능제일 수 있다.

일부 실시형태에서, 화학식 III의 펩티드는 V2 길항제와 함께 사용되는 경우, 완전 또는 부분 V1a 효능제로서 거동할 수 있다.

일부 실시형태에서, 화학식 III의 펩티드에 있어서, c는 0이 아니다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 펩티드의 말단 중 하나 또는 둘 모두는 알킬기(예를 들어, 3 내지 36개 탄소 단위를 갖는 알킬기)를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 펩티드의 말단 중 하나 또는 둘 모두는 3 내지 36개 탄소 단위를 갖는 알킬기, 니트릴로트리아세트산, 이미도 디아세트산 또는 하나 이상의 히스티딘 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 펩티드는 U가 Gly 및/또는 His이고, c가 1-6의 정수인 펩티드를 포함하지 않으며, 펩티드는 선택적으로 말단 알킬기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 펩티드에서 (U)_c는 Leu, Phe, Tyr, Trp, Pro, Gly-Gly, Leu-Leu, Gly-Pro, 사르코실-Gly 및/또는 Gly-Gly-Gly을 포함하지 않는다.

일부 실시형태에서, 화학식 B의 펩티드는 화학식 IV의 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염이다:

[화학식 IV]

[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(Z)_d-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 4]

상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, D-Ala, L-Ala, D-Lys, L-Lys, D-Orn, L-Orn, D-Glu, L-Glu, D-Asp 및 L-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

d는 아미노산 잔기(들) Z의 수이고, 0 내지 5의 정수이다.

펩티드는 V1a 효능제일 수 있다.

일부 실시형태에서, 화학식 IV의 펩티드는 V2 길항제와 함께 사용되는 경우, 완전 또는 부분 V1a 효능제로서 거동할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV의 펩티드의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 상기 언급된 조성물 중 어느 하나는 약제학적 제형의 형태일 수 있으며, 약제학적 제형은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 일 예로서, 조성물은 선택적으로 시트르산염 완충제, 아세트산염 완충제, 숙신산염 완충제 및/또는 히스티딘 완충제와 같이, 3.5 내지 6.5의 최적의 완충 pH를 갖는 완충제를 포함할 수 있다. 완충제 염 농도는 100 mM 미만(예를 들어, 90 mM 미만, 75 mM 미만, 60 mM 미만, 45 mM 미만, 30 mM 미만, 15 mM 미만, 10 mM 미만 또는 5 mM 미만)일 수 있다.

치료 방법

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 상기 제목이 "조성물"인 섹션에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 임의의 실시형태의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물의 투여에 의한, 하기의 질환 중 하나 이상을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공한다: 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 정맥류(예를 들어, 식도 정맥류, 위 정맥류), 출혈(예를 들어, 정맥류 출혈), 동맥 저혈압 및/또는 간신 증후군. 예를 들어, 대상체는 평균 동맥압이 95 mm Hg 미만(예를 들어, 90 mm Hg 미만, 85 mm Hg 미만, 80 mm Hg 미만, 75 mm Hg 미만 또는 70 mm Hg 미만)인 저혈압을 가질 수 있다. 또 다른 예로서, 대상체는 간경변증 및 95 mm Hg 미만(예를 들어, 90 mm Hg 미만, 85 mm Hg 미만, 80 mm Hg 미만, 75 mm Hg 미만, 70 mm Hg 미만)의 평균 동맥압을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 간 섬유증을 갖는다. 특정 실시형태에서, 대상체는 간경변증을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 문맥 고혈압을 갖는다. 특정 실시형태에서, 대상체는 복수를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 식도 정맥류를 갖는다. 특정 실시형태에서, 대상체는 위 정맥류를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 정맥류 출혈을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 95 mm Hg 미만(예를 들어, 90 mm Hg 미만, 85 mm Hg 미만, 80 mm Hg 미만, 75 mm Hg 미만 또는 70 mm Hg 미만)의 평균 동맥압을 갖는다.

상기 논의된 바와 같이, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제(들) 및/또는 3.5 내지 6.5의 최적의 완충 pH를 갖는 완충제, 예컨대 시트르산염 완충제, 아세트산염 완충제, 숙신산염 완충제 및/또는 히스티딘 완충제를 추가로 포함할 수 있다. 완충제 염 농도는 100 mM 미만(예를 들어, 90 mM 미만, 75 mM 미만, 60 mM 미만, 45 mM 미만, 30 mM 미만, 15 mM 미만, 10 mM 미만 또는 5 mM 미만)일 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B가 Lys인 상기 언급된 실시형태의 화학식 I의 펩티드 중 임의의 것 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 완충제를 추가로 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 하기의 질환: 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위 정맥류, 출혈, 동맥 저혈압 및/또는 간신 증후군 중 하나 이상을 갖는 대상체의 치료 방법을 특징으로 한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B가 Lys이고, X가 Gly인 상기 언급된 실시형태의 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 완충제를 추가로 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 하기 질환: 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위 정맥류, 출혈, 동맥 저혈압 및 간신 증후군 중 하나 이상을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B가 Lys이고, X가 Gly이고, a가 6인 상기 언급된 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 완충제를 추가로 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 하기 질환: 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위 정맥류, 출혈, 동맥 저혈압 및 간신 증후군 중 하나 이상을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 B가 Lys이고, X가 비-알파 일차 아미노기-함유 C₁₂ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 1인 상기 언급된 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 완충제를 추가로 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 하기 질환: 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위 정맥류, 출혈, 동맥 저혈압 및 간신 증후군 중 하나 이상을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공한다.

예를 들어, 하기 질환: 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위 정맥류, 출혈, 동맥 저혈압 및 간신 증후군 중 하나 이상을 갖는 대상체의 치료 방법은 예를 들어,

B가 Lys이고, X가 10개 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아민 함유 지방산이고, a가 1인 상기 언급된 임의의 실시형태의 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,

B가 Lys이고, X가 8개 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아민 함유 지방산이고, a가 1인 상기 언급된 임의의 실시형태의 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,

B가 Lys이고, X가 6개 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아민 함유 지방산이고, a가 1인 상기 언급된 임의의 실시형태의 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,

B가 Lys이고, X가 6개 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아민 함유 지방산이고, a가 2인 상기 언급된 임의의 실시형태의 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,

B가 Lys이고, X가 4개 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아민 함유 지방산이고, a가 1인 상기 언급된 임의의 실시형태의 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,

B가 Lys이고, X가 4개 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아민 함유 지방산이고, a가 2인 상기 언급된 임의의 실시형태의 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,

B가 Lys이고, X가 4개 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아민 함유 지방산이고, a가 3인 상기 언급된 임의의 실시형태의 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,

B가 Lys이고, X가 3개 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아민 함유 지방산이고, a가 1인 상기 언급된 임의의 실시형태의 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염,

B가 Lys이고, X가 3개 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아민 함유 지방산이고, a가 2인 상기 언급된 임의의 실시형태의 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및/또는

B가 Lys이고, X가 3개 탄소 단위를 갖는 비-알파 일차 아민 함유 지방산이고, a가 3인 상기 언급된 임의의 실시형태의 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며,

각각의 약제학적 조성물은 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 완충제를 추가로 포함한다.

일부 실시형태에서, 95 mm Hg 미만(예를 들어, 90 mm Hg 미만, 85 mm Hg 미만, 80 mm Hg 미만, 75 mm Hg 미만 또는 70 mm Hg 미만)의 평균 동맥압을 갖는 대상체의 치료 방법; 간경변증을 갖고, 95 mm Hg 미만(예를 들어, 90 mm Hg 미만, 85 mm Hg 미만, 80 mm Hg 미만, 75 mm Hg 미만 또는 70 mm Hg 미만)의 평균 동맥압을 갖는 대상체의 치료 방법; 간경변증을 갖는 대상체; 문맥 고혈압을 갖는 대상체의 치료 방법; 복수를 갖는 대상체의 치료 방법; 식도 정맥류를 갖는 대상체의 치료 방법; 위 정맥류를 갖는 대상체의 치료 방법; 정맥류 출혈을 갖는 대상체의 치료 방법; 또는 간신 증후군을 갖는 대상체의 치료 방법은 각각 독립적으로 하기를 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함할 수 있으며,

각각의 약제학적 조성물은 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 완충제를 추가로 포함한다:

예를 들어, B가 Lys이고, a가 0이거나, X가 Gly이고, a가 1 내지 10의 정수인(예를 들어, 바람직하게는 a가 6인) 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는

예를 들어, B가 Lys이고, X가 Gly이고, a가 6, 7, 8, 9 또는 10인 상기 기재된 바와 같은 화학식 II의 펩티드 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 또는

예를 들어, B가 Lys이고,

X가 비-알파 일차 아미노기-함유 C₁₂ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 1이거나,

X가 비-알파 일차 아미노기-함유 C₁₀ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 1이거나,

X가 비-알파 일차 아미노기-함유 C₈ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 1이거나,

X가 비-알파 일차 아미노기-함유 C₆ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 1이거나,

X가 비-알파 일차 아미노기-함유 C₆ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 2이거나,

X가 비-알파 일차 아미노기-함유 C₄ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 1이거나,

X가 비-알파 일차 아미노기-함유 C₄ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 2이거나,

X가 비-알파 일차 아미노기-함유 C₄ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 3이거나,

X가 비-알파 일차 아미노기-함유 C₃ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 1이거나,

X가 비-알파 일차 아미노기-함유 C₃ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 2이거나,

X가 비-알파 일차 아미노기-함유 C₃ 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 3인 상기 기재된 바와 같은 화학식 A의 펩티드; 및/또는

이의 약제학적으로 허용 가능한 염.

일부 실시형태에서, 간신 증후군을 갖는 대상체의 치료 방법은 X가 12-아미노 도데칸(라우르)산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 1인 상기 언급된 화학식 A의 펩티드; 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 완충제를 추가로 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 펩티드가 화학식 II의 펩티드인 경우, B는 추가로 Lys이다.

일부 실시형태에서, 간신 증후군을 갖는 대상체의 치료 방법은 X가 8-아미노 옥탄(카프릴)산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 1인 상기 언급된 화학식 A의 펩티드; 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 완충제를 추가로 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 펩티드가 화학식 II의 펩티드인 경우, B는 추가로 Lys이다.

일부 실시형태에서, 간신 증후군을 갖는 대상체의 치료 방법은 X가 6-아미노 헥산(카프로)산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 1인 상기 언급된 화학식 A의 펩티드; 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 완충제를 추가로 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 펩티드가 화학식 II의 펩티드인 경우, B는 추가로 Lys이다.

일부 실시형태에서, 간신 증후군을 갖는 대상체의 치료 방법은 X가 4-아미노 부탄(부티르)산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 1인 상기 언급된 화학식 A의 펩티드; 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 완충제를 추가로 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 펩티드가 화학식 II의 펩티드인 경우, B는 추가로 Lys이다.

일부 실시형태에서, 간신 증후군을 갖는 대상체의 치료 방법은 X가 베타-아미노 프로판(프로피온)산으로부터 유래된 모이어티이고, a가 1인 상기 언급된 화학식 A의 펩티드; 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및/또는 완충제를 추가로 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 A의 펩티드가 화학식 II의 펩티드인 경우, B는 추가로 Lys이다.

일부 실시형태에서, 상기 언급된 대상체의 치료 방법 중 임의의 것에서, 약제학적 조성물은 장관 경로(예를 들어, 마시기, 연하, 설하, 협측 및/또는 구순하를 포함하는 구강; 및/또는 직장/항문 경로)에 의해 투여된다.

일부 실시형태에서, 상기 언급된 대상체의 치료 방법 중 임의의 것에서, 약제학적 조성물은 비경구 경로(예를 들어, 정맥내, 피하, 진피하, 근육내, 복강내, 흉막강내 및/또는 비강내 경로)에 의해 투여된다.

일부 실시형태에서, 상기 언급된 대상체의 치료 방법 중 임의의 것에서, 약제학적 조성물은 볼루스 용량으로서 투여된다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 정맥내 볼루스 용량으로서 및/또는 피하 볼루스 용량으로서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정맥내 볼루스 용량으로서 투여된다.

일부 실시형태에서, 상기 언급된 대상체의 치료 방법 중 임의의 것에서, 약제학적 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 피하 볼루스로서 정맥내로 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 언급된 대상체의 치료 방법 중 임의의 것에 있어서, 용량은 500 nmol/Kg/일 미만(예를 들어, 450 nmol/Kg/일 미만, 300 nmol/Kg/일 미만, 250 nmol/Kg/일 미만, 200 nmol/Kg/일 미만, 175 nmol/Kg/일 미만, 150 nmol/Kg/일 미만, 125 nmol/Kg/일 미만 또는 100 nmol/Kg/일 미만); 바람직하게는 200 nmol/Kg/일 미만(예를 들어, 175 nmol/Kg/일 미만, 150 nmol/Kg/일 미만, 125 nmol/Kg/일 미만, 100 nmol/Kg/일 미만, 90 nmol/Kg/일 미만, 80 nmol/Kg/일 미만, 70 nmol/Kg/일 미만 또는 50 nmol/Kg/일 미만); 더욱 바람직하게는 100 nmol/Kg/일 미만(예를 들어, 90 nmol/Kg/일 미만, 80 nmol/Kg/일 미만, 60 nmol/Kg/일 미만, 50 nmol/Kg/일 미만, 40 nmol/Kg/일 미만, 30 nmol/Kg/일 미만, 20 nmol/Kg/일 미만 또는 10 nmol/Kg/일 미만)이다. 일부 실시형태에서, 용량 제한은 대상체가 동일한 또는 상이한 적응증에 대한 다른 약물 치료도 또한 겪고 있는지 여부, 평균 동맥 혈압, 혈관 부피에 영향을 미치는 약물(들), 전체 장기 관류 및/또는 허혈의 존재에 좌우될 수 있다.

일부 실시형태에서, 상기 언급된 대상체의 치료 방법 중 임의의 것에 있어서, 용량은 150 nmol/Kg/일 미만(예를 들어, 140 nmol/Kg/일 미만, 130 nmol/Kg/일 미만, 120 nmol/Kg/일 미만, 110 nmol/Kg/일 미만, 100 nmol/Kg/일 미만, 90 nmol/Kg/일 미만, 80 nmol/Kg/일 미만, 70 nmol/Kg/일 미만 또는 50 nmol/Kg/일 미만)일 수 있다.

특정 실시형태에서, 상기 언급된 대상체의 치료 방법 중 임의의 것에 있어서, 용량은 100 nmol/Kg/일 미만(예를 들어, 90 nmol/Kg/일 미만, 80 nmol/Kg/일 미만, 70 nmol/Kg/일 미만, 60 nmol/Kg/일 미만, 50 nmol/Kg/일 미만, 40 nmol/Kg/일 미만, 30 nmol/Kg/일 미만, 20 nmol/Kg/일 미만 또는 10 nmol/Kg/일 미만)이다.

일부 실시형태에서, 상기 언급된 대상체의 치료 방법 중 임의의 것에 있어서, 투여 빈도는 1일 3회 이하(예를 들어, 8시간마다 1회, 12시간마다 1회 또는 24시간마다 1회)이다.

일부 실시형태에서, 상기 언급된 대상체의 치료 방법 중 임의의 것에 있어서, 투여는 오직 6:00 내지 18:00의 주간 시간 동안에만 4 내지 6시간마다 1회의 빈도로 발생하며, 투여는 18:00 내지 6:00의 야간에는 발생하지 않는다.

일부 실시형태에서, 상기 언급된 대상체의 치료 방법 중 임의의 것에 있어서, 방법은 V2 길항제/저해제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. V2 길항제는 V1a 부분 효능제의 투여 이전 또는 이후(바람직하게는 이전) 1 내지 8시간(바람직하게는 1 내지 3시간 이내)에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, V2 길항제는 예를 들어, 모자밥탄(mozavaptan), 톨밥탄, 톨밥탄 포스페이트 에스테르, 사타밥탄(satavaptan), 릭시밥탄(lixivaptan), 코니밥탄(conivaptan), RWJ-351647, VP-343, VP-393, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8, Ala9] 바소프레신, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8] 바소프레신 및/또는 [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8, Ala9] 바소프레신-(1-8)-OH를 포함한다. V1a 부분 효능제는 1 nmol/Kg 내지 250 nmol/Kg(예를 들어, 1 nmol/Kg 내지 150 nmol/Kg 또는 1 nmol/Kg 내지 75 nmol/Kg)의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, V2 길항제가 톨밥탄인 경우, 톨밥탄은 1 μg/kg 내지 300 μg/kg(예를 들어, 1 μg/kg 내지 200 μg/kg 또는 1 μg/kg 내지 100 μg/kg)의 용량으로 비경구로 투여된다.

일부 실시형태에서, 상기 언급된 대상체의 치료 방법 중 임의의 것에 있어서, 대상체는 복수(예를 들어, 난치성 복수)를 앓는다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위저부 정맥류, 출혈, 95 mmHg 미만의 평균 동맥압, 간신 증후군 또는 이들의 임의의 조합을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하거나, 대상체는 간 섬유증을 갖거나; 대상체는 간경변증을 갖거나; 대상체는 문맥 고혈압을 갖거나; 대상체는 식도 정맥류를 갖거나; 대상체는 위저부 정맥류를 갖거나; 대상체는 출혈성 정맥류를 갖거나; 대상체는 95 mm Hg 미만의 평균 동맥압과 함께 간경변증을 갖거나; 대상체는 간신 증후군을 가지며; 당해 방법은 치료적 유효 용량의 V2 길항제의 투여 이전 또는 이후(예를 들어, 바람직하게는 이후) 1 내지 8시간 내에(예를 들어, 바람직하게는 1 내지 3시간 내에) 시행되는 하기 단계 (i) 또는 단계 (ii)를 포함하며,

단계 (i)은 화학식 III의 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고:

[화학식 III]

[(U)_c-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 7]

상기 식에서,

2개의 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

U는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

c는 아미노산 잔기(들) U의 수이고, 0 내지 10의 정수이고;

단계 (ii)는 화학식 IV의 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하고:

[화학식 IV]

[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(Z)_d-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 4]

상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, D-Ala, L-Ala, D-Lys, L-Lys, D-Orn, L-Orn, D-Glu, L-Glu, D-Asp 및 L-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

d는 아미노산 잔기(들) Z의 수이고, 0 내지 5의 정수이다.

일부 실시형태에서, V2 길항제가 투여되는 경우, V2 길항제는 모자밥탄, 톨밥탄, 톨밥탄 포스페이트 에스테르, 사타밥탄, 릭시밥탄, 코니밥탄, RWJ-351647, VP-343, VP-393, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8, Ala9] 바소프레신, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8] 바소프레신 및/또는 [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8, Ala9] 바소프레신-(1-8)-OH이다.

일부 실시형태에서, V2 길항제는 톨밥탄이다. 톨밥탄은 1 내지 300 μg/Kg(예를 들어, 1 μg/Kg 내지 200 μg/Kg 또는 1 μg/Kg 내지 100 μg/Kg)의 용량으로 투여될 수 있다.

화학식 III의 펩티드의 실시형태는 상기 논의된 바와 같다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 화학식 III의 펩티드에 있어서, c는 0이 아니다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 펩티드의 말단 중 하나 또는 둘 모두는 알킬기(예를 들어, 3 내지 36개 탄소 단위를 갖는 알킬기)를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 펩티드의 말단 중 하나 또는 둘 모두는 3 내지 36개 탄소 단위를 갖는 알킬기, 니트릴로트리아세트산, 이미도 디아세트산 또는 하나 이상의 히스티딘 잔기를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 펩티드는 U가 Gly 및/또는 His이고, c가 1-6의 정수인 펩티드를 포함하지 않으며, 펩티드는 선택적으로 말단 알킬기를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 III의 펩티드에서, (U)_c는 Leu, Phe, Tyr, Trp, Pro, Gly-Gly, Leu-Leu, Gly-Pro, 사르코실-Gly 및/또는 Gly-Gly-Gly을 포함하지 않는다.

일부 실시형태에서, 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위저부 정맥류, 출혈, 95 mm Hg 미만의 평균 동맥압, 간신 증후군 또는 이들의 임의의 조합을 갖는 대상체의 치료 방법은 치료적 유효 용량의 V2 길항제의 투여 이전 또는 이후(예를 들어, 바람직하게는 이후) 1 내지 8시간 이내(예를 들어, 바람직하게는 1 내지 3시간 이내)에 투여되는 V1a 효능제를 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하며,

V1a 효능제는 화학식 IV의 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함한다:

[화학식 IV]

[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(Z)_d-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 4]

상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, D-Ala, L-Ala, D-Lys, L-Lys, D-Orn, L-Orn, D-Glu, L-Glu, D-Asp 및 L-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

d는 아미노산 잔기(들) Z의 수이고, 0 내지 5의 정수이고;

V2 길항제는 모자밥탄, 톨밥탄, 톨밥탄 포스페이트 에스테르, 사타밥탄, 릭시맙탄, 코니밥탄, RWJ-351647, VP-343, VP-393, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8, Ala9] 바소프레신, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8] 바소프레신 및/또는 [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8, Ala9] 바소프레신-(1-8)-OH이다.

일부 실시형태에서, 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위저부 정맥류, 출혈, 95 mm Hg 미만의 평균 동맥압, 간신 증후군 또는 이들의 임의의 조합을 갖는 대상체의 치료 방법은 V1a 효능제를 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계에 이어서, 2 내지 8시간 후에 치료적 유효 용량의 V2 길항제를 투여하는 단계를 포함하며,

V1a 효능제는 화학식 III의 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함하고,

V2 길항제는 모자밥탄, 톨밥탄, 톨밥탄 포스페이트 에스테르, 사타밥탄, 릭시밥탄, 코니밥탄, RWJ-351647, VP-343, VP-393, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8, Ala9] 바소프레신, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8] 바소프레신 및/또는 [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8, Ala9] 바소프레신-(1-8)-OH이다:

[화학식 III]

[(U)_c-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 7]

상기 식에서,

2개의 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

U는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

c는 아미노산 잔기(들) U의 수이고, 0 내지 10의 정수이다.

일부 실시형태에서, 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위저부 정맥류, 출혈, 95 mm Hg 미만의 평균 동맥압, 간신 증후군 또는 이들의 임의의 조합을 갖는 대상체의 치료 방법은 V1a 효능제를 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계에 이어서, 2 내지 8시간 후에, 1 내지 300 μg/Kg(예를 들어, 1 μg/Kg 내지 200 μg/Kg 또는 1 μg/Kg 내지 100 μg/Kg)의 용량의 톨밥탄을 비경구로 투여하는 단계를 포함하며,

V1a 효능제는 화학식 IV의 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함한다:

[화학식 IV]

[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(Z)_d-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 4]

상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, D-Ala, L-Ala, D-Lys, L-Lys, D-Orn, L-Orn, D-Glu, L-Glu, D-Asp 및 L-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

d는 아미노산 잔기(들) Z의 수이고, 0 내지 5의 정수이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위저부 정맥류, 출혈, 95 mm Hg 미만의 평균 동맥압, 간신 증후군 또는 이들의 임의의 조합을 갖는 대상체의 치료 방법을 제공하며, V1a 효능제를 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계에 이어서, 2 내지 8시간 후에, 1 내지 300 μg/Kg(예를 들어, 1 μg/Kg 내지 200 μg/Kg 또는 1 μg/Kg 내지 100 μg/Kg)의 용량의 톨밥탄을 비경구로 투여하는 단계를 포함하며,

V1a 효능제는 화학식 III의 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함한다:

[화학식 III]

[(U)_c-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 7]

상기 식에서,

2개의 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

U는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

c는 아미노산 잔기(들) U의 수이고, 0 내지 10의 정수이다.

상기 언급된 방법 중 임의의 것에서, 투여는 경구 및/또는 비경구일 수 있다. 특정 실시형태에서, 투여는 비경구 투여, 예컨대 피하 또는 정맥내 투여이다. 특정 실시형태에서, 비경구 투여는 피하 투여이다.

실시예

실시예 1: 화학식 I의 펩티드에 대한 펩티드 합성.

화학식 I 펩티드를 자동화 마이크로파 펩티드 합성기(Automated Microwave Peptide Synthesizer)(리버티블루(LibertyBlue) HT12, CEM, 미국 노스캐롤라이나주 매튜스 소재)에서, 출발 고체 지지체로서 링크 아미드 레진(Rink Amide Resin) - 프로티드(ProTide)(0.59 mmol/g)(CEM, 미국 노스캐롤라이나주 매튜스 소재)를 사용하여 고체상 펩티드 합성(SPPS)에 의해 합성하였다. Fmoc-Gly-OH(콤비-블록스(Combi-Blocks), 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-Lys(dde)-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-Pro-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-Cys(Mmt)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-Homogln(Trt)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-Phe-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-Tyr(tBu)-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-12-Ado-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), MPA(Mmt)-OH(GL Biochem, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Dab(Dde)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Dab(Dde)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Dap(Dde)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Dap(Dde)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Orn(Dde)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Orn(Dde)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Lys(Dde)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Ala-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Ala-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Lys(Boc)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Orn(Boc)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Orn(Boc)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재) 및 Fmoc-Gly-Gly-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재)를 포함하는 Fmoc 보호된 아미노산을 사용하였다. 각각의 아미노산을 Fmoc 화학을 사용하여 펩티드 수지 상에 순차적으로 고정하여, 수지 상에서 보호된 선형 펩티드가 달성되게 하였다. 다음으로, Lys(또는 B)의 Dde-보호된 측쇄를 DMF 중 2% 하이드라진에서 선택적으로 탈보호시킨 후, 다시 Fmoc 화학을 행하여, 수지 상의 보호된 분지형 펩티드를 야기하였다. 다음으로, 시스테인 및 3-머캅토프로피온산의 Mmt-보호된 측쇄를 DCM 중 2% TFA에서 선택적으로 탈보호시킨 후, N-클로로숙신이미드를 사용한 수지 상에서의 이황화 결합 형성을 행하였다. 환화된 미정제 펩티드를 탄소양이온 스캐빈저의 존재 하에서 트리플루오로아세트산을 사용한 산분해 및 에테르 침전에 의해 수득하였다. 마지막으로, 펩티드를 정제하고, 하기의 방법을 사용하여 역상 HPLC(1260 인피니티(Infinity) II 분취 LC 시스템, 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)에 의해 특성화하였다:

[표 1]

이어서, 분획을 수집하고, 백색 분말로서 동결건조시켰다. 펩티드의 질량을 하기의 기울기 조건에 의해 아질런트 LCMS 시스템(6100 시리즈 단일 사중극자 LC/MS, 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)을 사용하여 결정하였다:

[표 2a]

[표 2b]

B가 Lys이고, X가 Gly 잔기이고, a가 1인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 8]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 이 펩티드의 HPLC 분석은 21.615분의 머무름 시간 및 92% 순도를 보여준다 . 실험식은 C₄₉H₆₉N₁₃O₁₃S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1111.5였다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 LCMS [M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1112.5였다.

B가 Lys이고, X가 Gly이고, a가 2인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 9]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 이 펩티드의 HPLC 분석은 21.515분의 머무름 시간 및 94% 순도를 갖는 피크를 보여준다. 실험식은 C₅₁H₇₂N₁₄O₁₄S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1168.5였다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 LCMS [M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1169.5였다.

B가 Lys이고, X가 Gly이고, a가 3인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 10]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 이 펩티드의 HPLC 분석은 21.355분의 머무름 시간 및 95% 순도를 갖는 피크를 보여준다. 실험식은 C₅₃H₇₅N₁₅O₁₅S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1226.4였다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 LCMS [M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1227.5였다.

B가 Lys이고, X가 Gly이고, a가 4인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 11]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 이 펩티드의 HPLC 분석은 21.281분의 머무름 시간 및 91% 순도를 보여준다. 실험식은 C₅₅H₇₈N₁₆O₁₆S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1282.5였다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 LCMS[M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1283.5였다.

B가 Lys이고, X가 Gly이고, a가 5인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 12]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 상기 펩티드의 HPLC 분석은 20.959분의 머무름 시간 및 93% 순도를 보여준다. 실험식은 C₅₇H₈₁N₁₇O₁₇S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1339.5였다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 LCMS[M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1340.5였다.

B가 Lys이고, X가 Gly이고, a가 6인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 13]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 상기 펩티드의 HPLC 분석은 20.73분의 머무름 시간 및 90% 순도를 보여준다. 실험식은 C₅₉H₈₄N₁₈O₁₈S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1396.5였다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 LCMS에서 관찰되는 질량: [M+H]⁺ =1397.5.

B가 Lys이고, X가 Gly이고, a가 7인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 14]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 상기 펩티드의 이러한 HPLC 분석은 20.988분의 머무름 시간 및 89% 순도를 보여준다. 실험식은 C₆₁H₈₇N₁₉O₁₉S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1453.5였다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 LCMS[M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1454.5였다.

B가 Lys이고, X가 Gly이고, a가 8인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 15]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 상기 펩티드의 HPLC 분석은 20.836분의 머무름 시간 및 87% 순도를 보여준다. 실험식은 C₆₃H₉₀N₂₀O₂₀S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1510.6이었다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 LCMS[M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1511.6이었다.

B가 Lys이고, X가 Gly이고, "a"가 9인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 16]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 상기 펩티드의 HPLC 분석은 20.729분의 머무름 시간 및 86% 순도를 보여준다. 실험식은 C₆₅H₉₃N₂₁O₂₁S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1567.6이었다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 LCMS[M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1568.6이었다.

B가 Dap이고, "a"가 0인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 17]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 상기 펩티드의 HPLC 분석은 20.981분의 머무름 시간 및 86% 순도를 보여준다. 실험식은 C₄₄H₆₀N₁₂O₁₂S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1012.4였다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 LCMS[M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1013.4였다.

B가 d-Lys이고, "a"가 0인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 18]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 상기 펩티드의 HPLC 분석은 21.382분의 머무름 시간 및 91% 순도를 보여준다. 실험식은 C₄₇H₆₆N₁₂O₁₂S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1054.4였다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 LCMS[M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1055.5였다.

B가 Lys이고; "(X)"가 12-아미노도데칸산이고, "a"가 1인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 19]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 상기 펩티드의 HPLC 분석은 31.354분의 머무름 시간 및 91% 순도를 보여준다. 실험식은 C₅₉H₈₉N₁₃O₁₃S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1251.6이었다. 본원에 기재된 방법을 사용하여 LCMS[M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1252.5였다.

실시예 2: 화학식 II 및 IV의 펩티드를 위한 펩티드 합성.

화학식 II 및 화학식 IV 펩티드를 자동화 마이크로파 펩티드 합성기(리버티블루 HT12, CEM, 미국 노스캐롤라이나주 매튜스 소재)에서, 출발 고체 지지체로서 링크 아미드 레진 - 프로티드(0.59 mmol/g)(CEM, 미국 노스캐롤라이나주 매튜스 소재)를 사용하여 고체상 펩티드 합성(SPPS)에 의해 합성하였다. Fmoc-Gly-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-Lys(dde)-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-Pro-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-Cys(Mmt)-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-Asn(Trt)-OH, (콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-Gln(Trt)-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-Phe-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), Fmoc-Tyr(tBu)-OH(콤비-블록스, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), MPA(Mmt)-OH(GL Biochem, 중국 상하이 소재), Fmoc-Gly-Gly-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Orn(Dde)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Orn(Dde)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Lys(Dde)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Ala-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Ala-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Glu(OtBu)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Asp(OtBu)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Lys(Boc)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-D-Lys(Boc)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재), Fmoc-L-Orn(Boc)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재) 및 Fmoc-D-Orn(Boc)-OH(BLDPharm, 중국 상하이 소재)를 포함하는 Fmoc 보호된 아미노산을 사용하였다. 각각의 아미노산을 Fmoc 화학을 사용하여 펩티드 수지 상에 순차적으로 고정하여, 수지 상에서 보호된 선형 펩티드가 달성되게 하였다. 다음으로, Lys의 측쇄를 DMF 중 2% 하이드라진에서 선택적으로 탈보호시킨 후, 다시 Fmoc 화학을 행하여, 수지 상의 보호된 분지형 펩티드를 야기하였다. 다음으로, 시스테인 및 3-머캅토프로피온산의 측쇄를 DCM 중 2% TFA에서 선택적으로 탈보호시킨 후, N-클로로숙신이미드를 사용한 수지 상 이황화 결합 형성을 행하였다. 환화된 미정제 펩티드를 탄소양이온 스캐빈저의 존재 하의 트리플루오로아세트산을 사용한 산분해 및 에테르 침전에 의해 수득하였다. 마지막으로, 펩티드를 정제하고, 실시예 1의 방법을 사용하여 역상 HPLC에 의해 특성화한 다음, 백색 분말로서 동결건조시켰다. 실시예 1의 동일한 LCMS 방법을 사용하여 아질런트 LCMS 시스템에 의해 펩티드의 질량을 결정하였다.

X가 Gly이고 a가 6인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 20]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 이러한 펩티드의 HPLC 분석은 20.624분의 머무름 시간 및 96% 순도를 보여준다. 실험식은 C₅₈H₈₂N₁₈O₁₈S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1382.5였다. 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 LCMS[M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1383.5였다.

X가 Gly이고 a가 7인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 21]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 상기 펩티드의 HPLC 분석은 20.495분의 머무름 시간 및 95% 순도를 보여준다. 실험식은 C₆₀H₈₅N₁₉O₁₉S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1439.6이었다. 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 LCMS[M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1440.5였다.

X가 Gly이고 a가 8인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 22]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 상기 펩티드의 HPLC 분석은 21.121분의 머무름 시간 및 90% 순도를 보여준다. 실험식은 C₆₂H₈₈N₂₀O₂₀S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1496.6이었다. 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 LCMS[M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1497.6이었다.

X가 Gly이고 a가 9인, 서열[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(X)_a-Gly[SEQ ID NO. 23]; Mpa와 Cys 사이에 이황화 결합을 가짐]을 갖는 펩티드를 TFA 염과 함께 본 실시예에 기재된 일반 방법을 사용하여 합성하고 정제하였다. 상기 펩티드의 HPLC 분석은 20.409분의 머무름 시간 및 93% 순도를 보여준다. 실험식은 C₆₄H₉₁N₂₁O₂₁S₂였으며, 이론적 단일 동위원소 중량은 1553.6이었다. 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 LCMS[M+H]⁺에서 관찰되는 질량은 1554.6이었다.

실시예 3: (X)_a가 (Gly)_0-9인 화학식 I 펩티드 -- 부분 효능제

화학식 I의 펩티드는 (X)_a가 "a" 잔기를 갖는 펩티드이고, 각각의 잔기 X가 Gly, 및 Ala, Lys, Orn, Glu 및 Asp의 D- 또는 L- 아미노산 버전으로부터 독립적으로 선택되고, "a"가 0-10인 Mpa-Tyr-Phe-Hgn-Asn-Cys-Pro-Lys(X)_a-Gly-NH₂[SEQ ID NO. 24]를 포함한다. V1a 인간 바소프레신 GPCR 세포 기반의 효능제 칼슘 유동 검정을 서비스 기준별로 유료로 유로핀스 세레프 에스에이(Eurofins Cerep SA)(프랑스)에서 행하였다. 인간 V1 수용체를 발현하는 인간 재조합 CHO 세포를 마이크로플레이트에 분배하였다. 세포내 칼슘 신호를 형광측정법에 의해 검출하였으며, 알려져 있는 효능제 농도의 첨가 이전 및 이후에 신호를 획득하였다. 하기의 효능제 농도를 시험하였다(nM); 0.0128, 0.064, 0.32, 1.6, 8, 40, 200 및 1,000. 결과는 1,000 nM의 AVP 효능제 반응의 퍼센트로서 표현되어 있다. 모든 검정을 2벌로 수행하였다. 형광 세기의 변화는 유리 시토졸 칼슘의 농도의 변화를 반영하였다. 표준 기준 효능제는 AVP였으며, 다른 효능제의 최대 활성은 최대 AVP 활성의 퍼센트로서 표현되어 있다. 절반-최대 유효 농도(EC50)를 Hill 식 곡선 핏팅(세레프, 프랑스 르베스코 소재)을 사용하여 평균 중복 값으로 생성된 농도-반응 곡선의 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. 도 2는 예시적인 그래픽 데이터를 보여주며, 화학식 I의 대표적인 종의 요약은 또한 표 3에 요약되어 있다. 모든 종은 부분 효능제이다.

[표 3]

실시예 4: (X)_a가 (Gly)₆ 또는 (Gly)₉인 경우 화학식 II 펩티드: 부분 효능제(표 4).

V1a 인간 바소프레신 GPCR 세포 기반의 효능제 칼슘 유동 검정을 인간 V1 수용체를 발현하는 인간 재조합 CHO 세포를 사용하여 행하였다. 요약하여, 인간 V1 수용체를 발현하는 인간 재조합 CHO 세포를 4.5 x 10⁴개 세포/웰로 마이크로플레이트에 분배하였다. 이어서, 20 mM HEPES(인비트로겐(Invitrogen))(pH 7.4)가 보충된 HBSS 완충제(인비트로겐) 중 프로베니시드와 혼합된 형광 프로브(Fluo4 Direct, 인비트로겐)를 각각의 웰에 첨가하고, 37℃에서 60분에 이어서, 22℃에서 15분 동안 세포와 평형화시켰다. 이후에, 검정 플레이트를 마이크로플레이트 판독기(CellLux, 퍼킨엘머(PerkinElmer))에 배치하고, 이를 시험 화합물, 기준 효능제 또는 HBSS 완충제(기저 대조군)의 첨가, 및 유리 시토졸 Ca²⁺ 이온 농도에 비례하여 변하는 형광 세기의 변화의 측정을 위해 사용한다. 하기의 효능제 농도를 시험하였다(nM), 0.0128, 0.064, 0.32, 1.6, 8, 40, 200 및 1,000. 결과는 1,000 nM의 AVP 효능제 반응의 퍼센트로서 표현되어 있다. 모든 검정을 2벌로 수행하였다. 형광 세기의 변화는 유리 시토졸 칼슘의 농도의 변화를 반영하였다. 표준 기준 효능제는 AVP였으며, 다른 효능제의 최대 활성은 최대 AVP 활성의 퍼센트로서 표현되어 있다. 도 3 및 표 4를 참조하여, 절반-최대 유효 농도(EC50)를 Hill 식 곡선 핏팅(세레프, 프랑스 르베스코 소재)을 사용하여 평균 중복 값으로 생성된 농도-반응 곡선의 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.

[표 4]

실시예 5: 위스타 랫트의 급성 이뇨 활성에서의 톨밥탄 및 테를리프레신을 사용한 조합 요법(표 5)

본 연구에서, 수컷 위스타 랫트(약 8주; 엔비고(Envigo); 미국 뉴저지주 서머싯 소재)를 하룻밤 금식시킨 다음(18시간; 물에는 자유롭게 접근), 경구 위관영양을 통한 20 ml/Kg의 염수로의 처리를 행하여, 모든 동물을 균일하게 수화시켰다. 이어서, 동물을 피하 투여되는 다양한 농도의 테를리프레신(바켐(Bachem), 미국 캘리포니아주 톨런스 소재), 톨밥탄(피셔 사이언티픽, 미국 매사추세츠주 월섬 소재) 및 2가지 화합물의 조합으로 처리하였다(n=4). 시험 물품은 테를리프레신 0.05 mg/Kg 및 0.15 mg/Kg, 톨밥탄 0.3 mg/Kg 및 1.0 mg/Kg, 테를리프레신 0.05 mg/Kg + 톨밥탄 0.3 mg/Kg, 테를리프레신 0.05 mg/Kg + 톨밥탄 1.0 mg/Kg, 테를리프레신 0.15 mg/Kg + 톨밥탄 0.3 mg/Kg 및 테를리프레신 0.15 mg/Kg + 1.0 mg/Kg이었다. 푸로세미드(furosemide)(피셔 사이언티픽, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)를 양성 대조군으로서 사용하였으며, 경구 위관영양을 통해 20 mg/kg으로 투여하였다. 피하 투여되는 비히클 투여 대조군(9% tween 80; 피셔 사이언티픽, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)을 포함시켰으며, 생성된 데이터를 개별 시험 물품 데이터로부터 제하였다. 투여 후에, 동물을 대사 케이지(테크니플라스트(Tecniplast); 이탈리아 바레세도 소재)에 배치하고, 시험 물품의 투여 후 2, 4 및 8시간에 소변을 수집하고, 측정하였다. 소변 부피를 체중(투여전) 곱하기 100으로 나누어, ml/100g(체중)으로 표현하였다. 표 4는 낮은 용량의 피하 톨밥탄(0.3 mg/Kg)에서, 1:2 내지 1:6의 테를리프레신 대 톨밥탄 중량비 조합이 바람직하며, 총 소변 부피에 대하여 상가적 효과를 가지며, 독립적으로 투여되는 경우의 총 조합 소변 부피와 유사한 것을 보여준다. 고 용량의 톨밥탄 및 1:7 내지 1: 20의 비는 총 소변 부피에 대하여 감산적 효과를 가지며, 독립적으로 투여되는 경우 총 조합 부피보다 더 낮다. 그러나, 임의의 비에서, 랫트에 투여되는 약 0.3 mg/Kg(즉, 0.3 + 0.05 mg/Kg)(체중에 따라 약 2-5mg/인간과 상대적으로 동등함)의 톨밥탄 용량은, 본 개시내용의 조성물과 조합되는 경우 단독으로 투여되는 개별 이뇨 효과의 합의 50% 초과를 제공하는 이상적인 용량이다. 0.3 mg/Kg의 저 용량의 피하 톨밥탄은 유효한 안전 인간 용량보다 13배 낮은 것으로 여겨지며, 이에 따라, 이는 간 질병을 갖는 환자에게 추가의 이점을 제공한다. 이는 본 개시내용의 조성물에 의해 야기되는 V1a 효과인 평균 동맥 혈압(MAP)을 증가시키면서, 둘 모두의 유의성(단독으로 투여되는 개별 이뇨 효과의 합의 적어도 50%)을 유지할 수 있다.

[표 5]

실시예 6: 위스타 랫트의 급성 이뇨 활성에서 톨밥탄 및 화학식 II 및 IV의 펩티드를 사용한 조합 요법(표 6)

본 연구에서, 수컷 위스타 랫트(약 8주; 엔비고; 미국 뉴저지주 서머싯 소재)를 하룻밤 금식시킨 다음(18시간; 물에는 자유롭게 접근), 경구 위관영양을 통한 20 ml/Kg의 염수로의 처리를 행하여, 모든 동물을 균일하게 수화시켰다. 이어서, 동물을 피하 투여되는 다양한 농도의 시험 물질로 처리하였다(n=4)(표 5). 피하 투여되는 비히클 투여 대조군(9% tween 80; 피셔 사이언티픽, 미국 매사추세츠주 월섬 소재)을 포함시켰으며, 생성된 데이터를 개별 시험 물품 데이터로부터 제하였다. 투여 후에, 동물을 대사 케이지(테크니플라스트; 이탈리아 바레세도 소재)에 배치하고, 시험 물품의 투여 후 2, 4 및 8시간에 소변을 수집하고, 측정하였다. 소변 부피를 체중(투여전) 곱하기 100으로 나누어, ml/100g(체중)으로 표현하였다. 표 4는 낮은 용량의 피하 톨밥탄(0.3 mg/Kg)에서, 1:2 내지 1:6의 테를리프레신 대 톨밥탄 중량비 조합이 바람직하며, 총 소변 부피에 대하여 상가적 효과를 가지며, 독립적으로 투여되는 경우의 총 조합 소변 부피와 유사한 것을 보여준다. 고 용량의 톨밥탄 및 1:7 내지 1:20의 비는 총 소변 부피에 대하여 감산적 효과를 가지며, 독립적으로 투여되는 경우 총 조합 부피보다 더 낮다. 그러나, 임의의 비에서, 랫트에 투여되는 약 0.3 mg/Kg(즉, 0.3 + 0.05 mg/Kg)(개인 체중에 따라 약 2-7mg/인간과 상대적으로 동등함)의 톨밥탄 용량은, 본 개시내용의 조성물과 조합되는 경우 단독으로 투여되는 개별 이뇨 효과의 합의 50% 초과를 제공하는 이상적인 용량이다. 0.3 mg/Kg의 저 용량의 피하 톨밥탄은 유효한 안전 인간 용량보다 13배 낮은 것으로 여겨지며, 이에 따라, 이는 간 질병을 갖는 환자에게 추가의 이점을 제공한다. 이는 본 개시내용의 조성물에 의해 야기되는 V1a 효과인 평균 동맥 혈압(MAP)을 증가시키면서, 둘 모두의 유의성(단독으로 투여되는 개별 이뇨 효과의 합의 적어도 50%)을 유지할 수 있다.

[표 6]

실시예 7: 본 개시내용의 조성물은 다른 알려져 있는 V1a 효능제보다 훨씬 더 높은 치료 지수를 갖는다.

본 연구에서, 이소플루란 마취 하의 8 내지 10주 수컷 스프라그-다우리 랫트(찰스 리버(Charles River); 미국 매사추세츠주 윌밍턴 소재)(n=3 또는 6)에, 다양한 시험 물품을 정맥내(IV) 또는 피하(SC) 주사하거나 투여하였다. 시험 물품의 투여 이전에, 주사 영역의 털을 제거하여, 투여 부위의 명백한 가시화를 가능하게 하였으며, 동물 체중을 측정하고 기록하였다. 동물을 케이지당 2마리로 가두었다. 각각의 주사 후에, 동물을 적어도 30분 최대 8시간마다 관찰하고, 이들을 다음날 점검하였다. 증상의 시작 및 종료 시간은 표 6에 기록되고 요약되어 있다. 효과 수준 무관측(NOEL)에 대한 정의는 미처리 대조군과 비교하는 경우, 동물이 주사 후 24시간 내에 증상을 전혀 보이지 않았던 시험 용품의 최고 용량이다. 유해 효과 수준 무관측(NOAEL)에 대한 정의는 미처리 대조군과 비교하는 경우, 동물이 주사 후에 귀 창백을 보였지만 기면을 보이지 않았던 최고 용량이다. 온건한 유해 효과의 정의는 미처리 대조군과 비교하는 경우, 동물이 귀의 창백에 더하여, 기면을 보였던 최저 용량이다. 현저한 유해 효과의 정의는 미처리 대조군과 비교하는 경우, 동물이 기면 및 귀의 창백에 더하여, 운동실조를 보였던 최저 용량이다. 기면은 동물이 눈을 완전히 뜰 수 없는 때이며, 깊은 호흡과 관련되고, 인간의 존재 하에서도 움직임이 제한된다. 운동실조는 동물이 운동성 문제를 보이는 때이며, 이는 옆으로 누워 있는 동물에 의해 분명히 나타난다. 24시간 후에, 4가지 증상 분류 중 어느 것도 관찰되지 않았으며, 이는 시험 물품 및/또는 약물 활성이 계/체로부터 제거/대사/분해되었음을 나타낸다.

[표 7]

실시예 8. 위스타 랫트에서의 피하 주사를 통한 화학식 I의 펩티드 및 톨밥탄의 조합의 급성 이뇨 활성(표 8).

표 8을 참조하여: 본 연구는 4 및 8시간에, V2 길항제, 예컨대 톨밥탄(Tol)과, 2시간 후에 제공되는 화학식 I의 펩티드(Mpa-YFhomoQNCPK(GGGGGG)G-NH2[SEQ ID NO. 13]; Mpa 및 C는 이황화 결합됨; TA-1로 표시됨)의 조합이 비히클 군과 비교하여 소변 부피의 유의미한 증가를 보여주었으며, 조합은 2가지 약물의 상승적/상가적 효과를 보여주었다. 개별적으로 약물을 투여하는 것, 및 특히 톨밥탄을 먼저 투여하는 것은 화학식 I의 펩티드를 조합하고, 동일하거나 더 높은 치료 효능에 도달하기 위하여 처방되거나 현재 사용되는 것보다 더 낮은 용량으로 톨밥탄을 낮추기 위한 최적의 경로일 것이다. 이러한 더 낮은 치료적 용량의 톨밥탄이 많은 환자에 대한 알려져 있는 간독성 위험을 완화시킬 것이다.

본 연구를 위하여, 20 내지 22℃를 유지하도록 동물 실온을 설정하였다. 연구 절차에 의해 방해되지 않는 한, 14-시간 명, 10-시간 암 주기를 구현하였다. 다양한 시험 물품의 이뇨 효과를 시험하기 대략 45분 전에, 수컷 위스타 랫트(찰스 리버 래보러터리(Charles River Laboratory)로부터의 약 8주; 그룹당 n=4)에 경구 위관영양(PO)을 통해 20 ml/Kg의 염수를 투여하여, 동물 간의 수분 함량을 정규화시켰다. 하기의 시험 물품 및 조합을 피하 투여하였다: 그룹 1-비히클(9% Tween 80); 그룹 2-단독의 TA-1; 그룹 3-단독의 톨밥탄(Tol); 그룹 4-함께 투여되는 TA-1 0.08 mg/kg + Tol 0.3 mg/kg; 그룹 5-시간 0에 TA-1 0.08 mg/kg에 이어서 2시간 후에 Tol 0.3 mg/kg; 그룹 6-시간 0에 Tol 0.3 mg/kg에 이어서 2시간 후에 TA-1 0.08 mg/kg. 투여 후 다양한 시간에 소변을 수집하고, 누적 부피를 측정하였다.

[표 8]

실시예 9. 담관 결찰을 갖는 랫트에서 간문맥압에 대한 MPA-YFHOMOQNCPK(GGGGGG)G-NH2[SEQ ID NO. 13] 및 테를리프레신의 영향의 원격계측 평가.

표 9를 참조하여, 화학식 I의 펩티드(12 μg/kg 용량)는 테를리프레신(41 μg/kg 용량)에 비하여 문맥압의 지속적인 하강을 제공하는데 더욱 효과적이다. 본 연구를 위하여, 동물(스프라그 다우리 랫트(찰스 리버 래보러터리로부터 수술 시에 240-300g)을 연구 절차를 수행하지 않는 경우 14-시간 광, 10-시간 암 주기와 함께, 실온(20 내지 22℃)에서 유지하였다. 화학식 I의 펩티드(Mpa-YFhomoQNCPK(GGGGGG)G-NH2[SEQ ID NO. 13]; Mpa 및 C는 이황화 결합됨; TA-1로 표시됨)의 평균 간문맥압(MPVP) 감소 효능을 담관 결찰(BDL) 및 샴(sham) 수술을 갖는 원격계측 수컷에서 테를리프레신과 비교하였다. 연구 제1일에, 랫트에게 담관 결찰 수술 및 원격계측기 이식을 제공하였다. BDL 그룹(n=4)에서는, 2가닥의 실크 봉합사를 조이고 묶어, 담관을 폐색시켰으며; 샴 그룹(n=3)에서는, 봉합사를 담관 주위에 느슨하게 묶어, 폐색이 발생하지 않도록 하였다. 수술로부터 회복한 후에, 모든 랫트를 제22일까지 원격계측기를 통해 이들의 간문맥압을 지속적으로 모니터링하였다. 비히클을 제14일에 피하 투여하였으며; 화학식 I의 펩티드를 제15일 내지 제19일 및 제23일에 상이한 농도로 피하 투여하였으며; 테를리프레신을 제20일 및 제21일에 옆 꼬리 정맥 내로 정맥내 볼루스를 통해 투여하였다. 모든 동물을 수동 통제 하에 투여하였다. 수축기 간문맥압 및 이완기 간문맥압을 측정하여, 평균 간문맥압(MPVP)을 계산하였으며; 투여 후 처음 4시간 동안 5분 간격의 평균을 구한 후에, 24시간까지 투여 후 1시간 간격의 평균을 구함으로써 MPVP를 분석하였다. 투여 전 45분 내지 15분의 평균을 사용하여 시간 0(T0)을 계산하였다.

담관 결찰을 갖는 랫트에서 간문맥압에 대한 Mpa-YFhomoQNCPK(GGGGGG)G-NH2[SEQ ID NO. 13] 및 테를리프레신의 원계계측 평가. 20 내지 22℃를 유지하도록 동물 실온을 설정하였다. 연구 절차에 의해 방해되지 않는 한, 14시간-광, 10-시간 암 주기를 구현하였다. 담관 결찰(BDL) 및 샴 수술을 갖는 원격계측 수컷 스프라그 다우리 랫트(찰스 리버 래보러터리로부터 수술 시에 240-300g)에서 상이한 농도의 화학식 1 및 테를리프레신에서 평균 간문맥압(MPVP)을 평가함으로써 효능을 평가하였다. 연구 제1일에, 랫트에게 담관 결찰 수술 및 원격계측기 이식을 제공하였다. BDL 그룹(n=4)에서는, 2가닥의 실크 봉합사를 조이고 묶어, 담관을 폐색시켰으며; 샴 그룹(n=3)에서는, 봉합사를 담관 주위에서 느슨하게 묶어, 폐색이 발생하지 않도록 하였다. 수술로부터 회복한 후에, 모든 랫트를 제22일까지 원격계측기를 통해 이들의 간문맥압을 지속적으로 모니터링하였다. 비히클을 제14일에 피하 투여하였으며; 화학식 I을 제15일 내지 제19일 및 제23일에 상이한 농도로 피하 투여하였으며; 테를리프레신을 제20일 및 제21일에 옆 꼬리 정맥 내로 정맥내 볼루스를 통해 투여하였다. 모든 동물을 수동 통제 하에 투여하였다. 수축기 간문맥압 및 이완기 간문맥압을 측정하여, 평균 간문맥압(MPVP)을 계산하였으며; 투여 후 처음 4시간 동안 5분 간격의 평균을 구한 후에, 24시간까지 투여 후 1시간 간격의 평균을 구함으로써 MPVP를 분석하였다. 투여 전 45분 내지 15분의 평균을 사용하여 시간 0(T0)을 계산하였다.

[표 9]

실시예 10. 특이성 및 안전성을 평가하기 위한 다양한 수용체 및/또는 표적에 대한 결합/활성을 위한 검정.

수용체 결합, 채널 흡수 활성 및 효소 활성에 대한 저해 검정(Safetyscreen87)을 각각의 수용체/효소/채널에 적절한 다양한 조건과 함께 서비스 기준별로 유료로 유로핀스 세레프 에스에이(프랑스)에서 행하였다. 각각의 실험에서, 그리고 적용 가능하다면, 각각의 기준 화합물을 시험 화합물과 동시에 시험하였으며, 데이터를 유로핀스에서 결정된 종래의 값과 비교하였다. 실험은 유로핀스 검증 표준 운영 절차에 따라 승인되었다. 각각의 시험 화합물을 2벌로 시험하였으며, 평균 값을 기록하였다. 화합물 결합을 각각의 표적에 특이적으로 방사성 표지된 리간드의 결합의 저해%로서 계산하였다. 화합물 효소 저해 효과를 대조군 효소 활성의 저해%로서 계산하였다(각각의 수용체 결과는 본원에 나타나 있지 않다). 50% 초과의 저해 또는 자극을 보여주는 결과는 시험 화합물의 유의미한 효과를 나타내는 것으로 여겨진다. 50%는 가장 흔한 컷-오프 값이며, 약물 안전성에 중요한 87개의 표적-외 단백질 중 임의의 것에서 50% 임계값을 초과하지 않는 임의의 시험 물품은 안전한 것으로 간주된다.

일반적으로, 경쟁적 결합 검정을 위하여, 세포막 균질액을 적절한 세포주로부터 제조하였다. 방사성표지된 리간드를 시험 화합물(10 μM)의 부재 또는 존재 하에 균질액에 첨가하고, 적절한 온도에서 적절한 시간 동안 인큐베이션시켰다. 비-특이적인 결합을 적절한 대조군을 사용하여 결정하였다. 인큐베이션 후에, 시료를 유리 섬유 필터(퍼킨 엘머; 미국 매사추세츠주 월섬 소재)를 통해 진공 하에서 신속하게 여과하고, 96-시료 세포 수집기(퍼킨 엘머; 미국 매사추세츠주 월섬 소재)를 사용하여 빙냉 완충제로 수회 헹구었다. 필터를 건조시킨 다음, 신틸레이션 칵테일(퍼킨 엘머; 미국 매사추세츠주 월섬 소재)을 사용하여 신틸레이션 계수기에서 방사능에 대하여 계수한다. 결과는 대조군 방사성리간드 특이적인 결합의 저해 퍼센트로서 표현되어 있다.

효소 및 흡수 검정에 있어서, 시험 화합물(10 μM), 기준 화합물 또는 물(대조군으로서)을 완충제 중 효소와 혼합한다. 적절한 기질 용액을 첨가함으로써 반응을 개시한 다음, 혼합물을 적절한 온도에서 화합물에 적절한 기간 동안 인큐베이션시켰다. 형광(효소 활성과 관련됨)을 마이크로플레이트 판독기(엔비젼, 퍼킨 엘머; 미국 매사추세츠주 월섬 소재)를 사용하여 측정하였다. 효소가 없는 동일한 플레이트를 동시에 준비하여, 적절한 파장의 형광계수 검출 방법을 사용하여, 백그라운드 형광 또는 화합물 간섭을 확인하였다. 효소 없이 측정된 신호를 효소와 함께 측정된 신호로부터 제함으로써 효소 활성을 결정한다. 결과는 대조군 효소 활성의 저해 퍼센트로서 표현되어 있다.

(X)_a가 (Gly)_0-9인 화학식 I 펩티드는 관련된 수용체에서의 치료 효능에 대하여 예측된 최고 혈장 수준(50 ng/mL)보다 280배 더 높은 10 μM을 사용한 라이신 바소프레신(LVP)과 유사한 안전성 프로파일을 보였다. 화학식 I 펩티드는 예상되는 바와 같이 V1a 수용체를 제외한 이들 수용체에 대하여 유의미한 효과를 보이지 않았다(50% 초과의 저해는 유의미할 것이다). Safetyscreens87 패널의 목록은 하기를 포함한다: mGluR5(h)(효능제 방사성리간드), 5-HT 수송체(h)(길항제 방사성리간드), 5-HT1A(h)(효능제 방사성리간드), 5-HT1B(h)(길항제 방사성리간드), 5-HT2A(h)(효능제 방사성리간드), 5-HT2B(h)(효능제 방사성리간드), 5-HT2C(h)(길항제 방사성리간드), 5-HT3(h)(길항제 방사성리간드), A1(h)(길항제 방사성리간드), A2A(h)(효능제 방사성리간드), ACE(h), 아세틸콜린에스테라제(h), 아데노신 수송체(길항제 방사성리간드), 알파 1A(h)(길항제 방사성리간드), 알파 1B(h)(길항제 방사성리간드), 알파 1D(h)(길항제 방사성리간드), 알파 2A(h)(길항제 방사성리간드), 알파 2B(h)(길항제 방사성리간드), AMPA(효능제 방사성리간드), AR(h)(효능제 방사성리간드), AT1(h)(길항제 방사성리간드), ATPase(Na+/K+), B2(h)(효능제 방사성리간드), 베타 1(h)(효능제 방사성리간드), 베타 2(h)(길항제 방사성리간드), BZD(중앙)(효능제 방사성리간드), Ca2+ 채널,(L, 디하이드로피리딘 부위)(길항제 방사성리간드), Ca2+ 채널(L, 딜티아젬 부위)(벤조티아제핀)(길항제 방사성리간드), Ca2+ 채널(L, 베라파밀 부위)(페닐알킬아민)(길항제 방사성리간드), Ca2+ 채널(N)(길항제 방사성리간드), 카텝신 G(h), CB1(h)(효능제 방사성리간드), CB2(h)(효능제 방사성리간드), CCK1(CCKA)(h)(효능제 방사성리간드), CCK2(CCKB)(h)(효능제 방사성리간드), CCR1(h)(효능제 방사성리간드), Cl- 채널(GABA-게이티드(gated))(TBOB 부위)(길항제 방사성리간드), COX1(h), COX2(h), CXCR2(IL-8B)(h)(효능제 방사성리간드), CysLT1(LTD4)(h)(효능제 방사성리간드), D1(h)(길항제 방사성리간드), D2L(h)(길항제 방사성리간드), D2S(h)(효능제 방사성리간드), 델타(DOP)(h)(효능제 방사성리간드), 도파민 수송체(h)(길항제 방사성리간드), 에스트로겐 ER 알파(h)(효능제 방사성리간드), ETA(h)(효능제 방사성리간드), GABA 수송체(길항제 방사성리간드), GABAA1(h)(알파 1, 베타 2, 감마 2)(효능제 방사성리간드), 글리신(스트리크닌-비감수성)(길항제 방사성리간드), 글리신(스트리크닌-감수성)(길항제 방사성리간드), GR(h)(효능제 방사성리간드), H1(h)(길항제 방사성리간드), H2(h)(길항제 방사성리간드), IRK(h)(InsR), 카이네이트(kainate)(효능제 방사성리간드), 카파(h)(KOP)(효능제 방사성리간드), KV 채널(길항제 방사성리간드), Lck 키나제(h), M1(h)(길항제 방사성리간드), M2(h)(길항제 방사성리간드), M3(h)(길항제 방사성리간드), M4(h)(길항제 방사성리간드), MAO-A(길항제 방사성리간드), MAO-B(h) 재조합 효소, MC1(효능제 방사성리간드), MC4(h)(효능제 방사성리간드), mu(MOP)(h)(효능제 방사성리간드), N 근육-형(h)(길항제 방사성리간드), N 뉴런 알파 4베타 2(h)(효능제 방사성리간드), Na+ 채널(부위 2)(길항제 방사성리간드), NK1(h)(효능제 방사성리간드), NMDA(길항제 방사성리간드), 노르에피네프린 수송체(h)(길항제 방사성리간드), PAF(h)(효능제 방사성리간드), PCP(길항제 방사성리간드), PDE3A(h), PDE4D2(h), PKC알파(h), 칼륨 채널 hERG(인간)- [3H] 도페틸리드(Dofetilide), PPAR감마(h)(효능제 방사성리간드), PR(h)(효능제 방사성리간드), RAR알파(h)(효능제 방사성리간드), V1a(h)(효능제 방사성리간드) 및 Y1(h)(효능제 방사성리간드).

예를 들어, 제한 없이, 실시형태가 하기의 열거된 단락에 따라 개시된다:

A1. 화학식 A의 V1a 부분 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함하는 조성물로서, 조성물이 적어도 20(예를 들어, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 90 또는 적어도 100)의 치료 지수를 갖는 조성물:

[화학식 A]

[Mpa-Tyr-Phe-Z-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 1-2]

상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 Hgn 또는 Gln이고;

Z가 Hgn[SEQ ID NO. 1]인 경우:

B는 L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Dab, D-Dab, L-Dap 또는 D-Dap 중 어느 하나이고,

X는 아미노산 잔기이고, 당해 아미노산 잔기는 각각의 경우에 Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, a는 0 내지 10(예를 들어, 0 및 1, 1 및 2, 1 내지 3, 1 내지 10, 1 내지 6, 4 내지 10 또는 6 내지 10)의 정수이거나,

X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산(예를 들어, C_3-6, C_3-10, C_4-12, C_4-6, C_4-10, C_6-10, C_8-10 또는 C_10-12 지방산)으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1 내지 3의 정수이고;

Z가 Gln[SEQ ID NO. 2]인 경우:

B는 L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Dab, D-Dab, L-Dap 또는 D-Dap 중 어느 하나이고,

X는 아미노산 잔기이고, 당해 아미노산 잔기는 각각의 경우에 Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, a는 6 내지 10의 정수이거나,

X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산(예를 들어, C_3-6, C_3-10, C_4-12, C_4-6, C_4-10, C_6-10, C_8-10 또는 C_10-12 지방산)으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1 내지 3의 정수이다.

A2. 단락 A1에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 Lys인 조성물.

A3. 단락 A1 또는 단락 A2에 있어서, Z가 Hgn이고, X가 Gly이고, a가 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인 조성물.

A4. 단락 A1 내지 단락 A3 중 어느 한 단락에 있어서, Z가 Hgn이고, X가 Gly이고, a가 6, 7, 8, 9 또는 10인 조성물.

A5. 단락 A1에 있어서, Z가 Gln이고, B가 L-Lys인 조성물.

A6. 단락 A1 또는 A5에 있어서, Z가 Gln이고, B가 L-Lys이고, X가 Gly이고, a가 6, 7, 8, 9 또는 10인 조성물.

A7. 단락 A1에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 D-Lys인 조성물.

A8. 단락 A1에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 L-Orn인 조성물.

A9. 단락 A1에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 D-Orn인 조성물.

A10. 단락 A1에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 L-Dab인 조성물.

A11. 단락 A1에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 D-Dab인 조성물.

A12. 단락 A1에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 L-Dap인 조성물.

A13. 단락 A1에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 D-Dap인 조성물.

A14. 단락 A1 내지 A13 중 어느 한 단락에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 조성물로서,

약제학적으로 허용 가능한 부형제가 선택적으로 3.5 내지 6.5의 완충 pH를 포함하는 완충제를 포함하고,

완충제가 선택적으로 아세트산염 완충제, 시트르산염 완충제, 숙신산염 완충제, 히스티딘 완충제 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 조성물.

A15. 치료적 유효 용량의 단락 A1 내지 A14 중 어느 한 단락의 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 치료 방법으로서,

대상체가 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위저부 정맥류, 출혈, 동맥 저혈압, 간신 증후군 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 질환을 갖거나,

대상체가 간 섬유증을 갖거나;

대상체가 간경변증을 갖거나;

대상체가 문맥 고혈압을 갖거나;

대상체가 복수를 갖거나;

대상체가 난치성 복수를 갖거나;

대상체가 식도 정맥류를 갖거나;

대상체가 위저부 영역에 위 정맥류를 갖거나;

대상체가 출혈성 정맥류를 갖거나;

대상체가 동맥 저혈압을 갖거나;

대상체가 간신 증후군을 갖는 방법.

A16. 단락 A15에 있어서, 치료적 유효 용량의 단락 A2 내지 A6 중 어느 한 단락의 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 방법.

A17. 단락 A15에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 L-Lys이고, X가 Gly인 방법.

A18. 단락 A17에 있어서, a가 6인 방법.

A19. 단락 A15에 있어서, Z가 Gln이고, B가 L-Lys인 방법.

A20. 단락 A15 내지 A19 중 어느 한 단락에 있어서, 대상체가 간경변증 및 문맥 고혈압을 갖는 방법.

A21. 단락 A15 내지 A20 중 어느 한 단락에 있어서, 대상체가 5 mm Hg 이상의 간정맥 압력차를 갖는 문맥 고혈압을 갖는 방법.

A22. 단락 A15 내지 A21 중 어느 한 단락에 있어서, 대상체가 10 mm Hg 이상의 간정맥 압력차를 갖는 임상적으로 유의미한 문맥 고혈압을 갖는 방법.

A23. 단락 A15 내지 A22 중 어느 한 단락에 있어서, 대상체가 복수를 갖는 방법.

A24. 단락 A15 내지 A23 중 어느 한 단락에 있어서, 대상체가 난치성 복수를 갖는 방법.

A25. 단락 A15 내지 A24 중 어느 한 단락에 있어서, 대상체가 정맥류를 갖는 방법.

A26. 단락 A15 내지 A25 중 어느 한 단락에 있어서, 대상체가 정맥류 출혈을 갖는 방법.

A27. 단락 A15 내지 A26 중 어느 한 단락에 있어서, 대상체가 95 mm Hg 미만(예를 들어, 90 mm Hg 미만, 85 mm Hg 미만, 80 mm Hg 미만, 75 mm Hg 미만 또는 70 mm Hg 미만)의 평균 동맥압을 갖는 방법.

A28. 단락 A15 내지 A27 중 어느 한 단락에 있어서, 투여가 비경구 투여를 포함하는 방법.

A29. 단락 A15 내지 A28 중 어느 한 단락에 있어서, 투여가 정맥내 투여를 포함하는 방법.

A30. 단락 A15 내지 A28 중 어느 한 단락에 있어서, 투여가 피하 투여를 포함하는 방법.

A31. 단락 A15 내지 A28 중 어느 한 단락에 있어서, 투여가 완속 주입(slow infusion)을 포함하는 방법.

A32. 단락 A15 내지 A30 중 어느 한 단락에 있어서, 투여가 볼루스 투여를 포함하는 방법.

A33. 단락 A15 내지 A30 및 A32 중 어느 한 단락에 있어서, 투여가 1일 3회 이하의 빈도(예를 들어, 8시간마다 1회의 투여, 12시간마다 1회의 투여 또는 24시간마다 1회의 투여)를 포함하는 방법.

A34. 단락 A33에 있어서, 투여가 오직 6:00 내지 18:00(24시간 시계)의 주간 시간 동안에만 4 내지 6시간마다 1회의 빈도로 발생하며, 투여가 18:00 내지 6:00(24시간 시계)의 야간에는 발생하지 않는 방법.

A35. 단락 A15 내지 A34 중 어느 한 단락에 있어서, V2 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.

A36. 단락 A35에 있어서, V2 길항제가 V1a 부분 효능제의 투여 이전 또는 이후, 바람직하게는 V1a 부분 효능제의 투여 이전 1 내지 8시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 이내에 투여되는 방법.

A37. 치료적 유효 용량의 V2 길항제의 투여 이전 또는 이후, 바람직하게는 치료적 유효 용량의 V2 길항제의 투여 이후 1 내지 8시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 이내에 투여되는 화학식 B의 펩티드를 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 치료 방법으로서, 화학식 B의 펩티드가 화학식 B의 V1a 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,

대상체가 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위저부 정맥류, 출혈, 동맥 저혈압, 간신 증후군 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 질환을 갖거나;

대상체가 간 섬유증을 갖거나;

대상체가 간경변증을 갖거나;

대상체가 문맥 고혈압을 갖거나;

대상체가 식도 정맥류를 갖거나;

대상체가 위저부 정맥류를 갖거나;

대상체가 출혈성 정맥류를 갖거나;

대상체가 동맥 저혈압을 갖거나;

대상체가 간신 증후군을 갖는 방법:

[화학식 B]

[X'-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(Z)_d-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 3-4]

상기 식에서,

X'는 (U)_c-Cys 또는 Mpa이고,

X'이 (U)_c-Cys이고, (Z)_d가 부재[SEQ ID NO. 3]인 경우,

2개의 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고;

U는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, c는 0 내지 10의 정수이고;

X'이 Mpa[SEQ ID NO. 4]인 경우,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, D-Ala, L-Ala, D-Lys, L-Lys, D-Orn, L-Orn, D-Glu, L-Glu, D-Asp 및 L-Asp로부터 독립적으로 선택되고, d는 0 내지 5의 정수이다.

A38. 단락 A37에 있어서, 화학식 B의 V1a 효능제 펩티드가 화학식 III의 V1a 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염인 방법:

[화학식 III]

[(U)_c-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 7]

상기 식에서,

2개의 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

U는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

c는 0 내지 10의 정수이다.

A39. 단락 A37에 있어서, 화학식 B의 V1a 효능제 펩티드가 화학식 IV의 V1a 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염인 방법:

[화학식 IV]

[Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(Z)_d-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 4]

상기 식에서,

Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,

Z는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, D-Ala, L-Ala, D-Lys, L-Lys, D-Orn, L-Orn, D-Glu, L-Glu, D-Asp 및 L-Asp로부터 독립적으로 선택되고,

d는 0 내지 5의 정수이다.

A40. 단락 A35 내지 A39 중 어느 한 단락에 있어서, V2 길항제가 모자밥탄, 톨밥탄, 톨밥탄 포스페이트 에스테르, 사타밥탄, 릭시밥탄, 코니밥탄, RWJ-351647, VP-343, VP-393, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8, Ala9] 바소프레신, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8] 바소프레신, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8, Ala9] 바소프레신-(1-8)-OH 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 방법.

A41. 단락 A35 또는 A40 중 어느 한 단락에 있어서, V2 길항제가 선택적으로 1 μg/kg 내지 300 μg/kg(예를 들어, 1 μg/kg 내지 200 μg/kg 또는 1 μg/kg 내지 100 μg/kg)의 용량으로 비경구로 투여되는 톨밥탄인 방법.

A42. 단락 A35 내지 A41 중 어느 한 단락에 있어서, 대상체는 인간이고, V2 길항제는 선택적으로 2 mg 내지 7 mg의 용량으로 비경구로 투여되는 톨밥탄인 방법.

A43. 단락 A38 및 A40 내지 A42 중 어느 한 단락에 있어서, 약제학적 조성물은 U가 Gly이고 c가 3인 화학식 III의 V1a 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고;

V2 길항제가 톨밥탄을 포함하고;

V1a 효능제 펩티드 대 톨밥탄의 용량 중량비가 1:6 내지 1:2인 방법.

A44. 단락 A15 내지 A43 중 어느 한 단락에 있어서, V1a 부분 효능제 또는 V1a 효능제가 150 nmol/용량/Kg 미만(예를 들어, 140 nmol/용량/Kg 미만, 130 nmol/용량/Kg 미만, 120 nmol/용량/Kg 미만, 110 nmol/용량/Kg 미만, 100 nmol/용량/Kg 미만, 90 nmol/용량/Kg 미만, 80 nmol/용량/Kg 미만, 70 nmol/용량/Kg 미만 또는 50 nmol/용량/Kg 미만)의 용량으로 투여되는 방법.

예시적인 실시형태가 예시되고 기재되었지만, 본 발명의 목적과 범주로부터 벗어남 없이 여기에서 다양한 변경이 이루어질 수 있음이 인식될 것이다.

독점적 재산권 또는 특권이 청구되는 본 발명의 실시형태는 하기와 같이 정의된다:

SEQUENCE LISTING <110> PhamaIN Corporation <120> V1A RECEPTOR PARTIAL AGONIST AND METHOD OF USE <130> 3097-P27WO <150> US 63/053,340 <151> 2020-07-17 <160> 33 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Wherein X at position 8 is defined as any one of L-Lysine, D-Lysine, L-Ornithine, D-Ornithine, L-Diaminobutyric acid, D-Diaminobutyric acid, L-Diaminopimelic acid , or D-Diaminopimelic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Wherein X at position 9 is defined as an amino acid residue selected from Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp, and D-Asp, or a moiety derived from a non-alpha primary amino group-containing C3-12 fatty acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Wherein X at position 10 is defined as a number of the amino acid residue which is an integer from 0 to 10, or a number of the moiety which is an integer from 1 to 3 <400> 1 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Xaa Xaa Xaa Gly 1 5 10 <210> 2 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Wherein X at position 8 is defined as any one of L-Lysine, D-Lysine, L-Ornithine, D-Ornithine, L-Diaminobutyric acid, D-Diaminobutyric acid, L-Diaminopimelic acid, or D-Diaminopimelic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Wherein X at position 9 is defined as an amino acid residue selected from Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp, and D-Asp, or a moiety derived from a non-alpha primary amino group-containing C3-12 fatty acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Wherein X at position 10 is defined as a number of the amino acid residue which is an integer from 6 to 10, or a number of the moiety which is an integer from 1 to 3 <400> 2 Xaa Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Xaa Xaa Xaa Gly 1 5 10 <210> 3 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as an amino acid residue selected from Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp, and D-Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Wherein X at position 2 is defined as a number of the amino acid residue which is an integer from 0 to 10 <400> 3 Xaa Xaa Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys Gly 1 5 10 <210> 4 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Wherein X at position 9 is defined as an amino acid residue selected from Gly, D-Ala, L-Ala, D-Lys, L-Lys, D-Orn, L-Orn, D-Glu, D-Glu, D-Asp,and L-Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Wherein X at position 10 is defined as a number of the amino acid residue which is an integer from 0 to 5 <400> 4 Xaa Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys Xaa Xaa Gly 1 5 10 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Wherein X at position 10 is defined as a number of Lysine which is 0, 3, 6, or 9 <400> 5 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Lys Xaa Gly 1 5 10 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Wherein X at position 10 is defined as a number of Glycine which is 6 or 9 <400> 6 Xaa Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys Gly Xaa Gly 1 5 10 <210> 7 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as an amino acid residue selected from Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp, and D-Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (2)..(2) <223> Wherein X at position 2 is defined as a number of the amino acid residue which is an integer from 0 to 10 <400> 7 Xaa Xaa Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys Gly 1 5 10 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hga) <400> 8 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Gly Gly 1 5 10 <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hga) <400> 9 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly 1 5 10 <210> 10 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is homoglutamine (Hgn) <400> 10 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly Gly 1 5 10 <210> 11 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <400> 11 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 <210> 12 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <400> 12 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 <210> 13 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 1 is defined as homoglutamine (Hgn) <400> 13 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 <210> 14 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 1 is homoglutamine (Hgn) <400> 14 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 <210> 15 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <400> 15 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Tyr Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly <210> 16 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <400> 16 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Wherein X at position 8 is defined as diaminopimelic acid (Dap) <400> 17 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Wherein X at position 8 is defined as d-Lysine (d-Lys) <400> 18 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 19 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Wherein X at position 9 is defined as 12-aminododecanoic acid <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Wherein X at position 10 is defined as a number of 12-aminododecanoic acid with an integer of 1 <400> 19 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Xaa Xaa Gly 1 5 10 <210> 20 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <400> 20 Xaa Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 <210> 21 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <400> 21 Xaa Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 <210> 22 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <400> 22 Xaa Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly <210> 23 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <400> 23 Xaa Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly <210> 24 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Wherein X at position 9 is defined as a residue selected from Gly and a D- or L- amino acid version of Ala, Lys, Orn, Glu, and Asp <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Wherein X at position 10 is defined as a number of the residue(s) selected from Gly and a D- or L- amino acid version of Ala, Lys, Orn, Glu, and Asp, which is a number from 0 to 10 <400> 24 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Xaa Xaa Gly 1 5 10 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <400> 25 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Gly 1 5 <210> 26 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (18)..(18) <223> Wherein X at position 18 is defined as acetyl (Ac) <400> 26 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Xaa Gly <210> 27 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Wherein X at position 9 is defined as Lauric acid <400> 27 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Xaa Gly 1 5 10 <210> 28 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Wherein X at position 9 is defined as acetyl (Ac) <400> 28 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Xaa Gly 1 5 10 <210> 29 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Wherein X at position 9 is defined as diaminopimelic acid (Dap) <400> 29 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Lys Xaa Gly 1 5 10 <210> 30 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Wherein X at position 8 is defined as ornithine (Orn) <400> 30 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 31 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Wherein X at position 4 is defined as homoglutamine (Hgn) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (8)..(8) <223> Wherein X at position 8 is defined as diaminobutyric acid (Dab) <400> 31 Xaa Tyr Phe Xaa Asn Cys Pro Xaa Gly 1 5 <210> 32 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <400> 32 Xaa Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys Gly 1 5 <210> 33 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Wherein X at position 1 is defined as mercaptopropionic acid (Mpa) <400> 33 Xaa Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10

Claims (44)

1. 화학식 A의 V1a 부분 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물이 적어도 20의 치료 지수를 갖는, 조성물:
   [화학식 A]
   [Mpa-Tyr-Phe-Z-Asn-Cys-Pro-B(X)_a-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 1-2]
   상기 식에서,
   Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,
   Z는 Hgn 또는 Gln이고;
   Z가 Hgn[SEQ ID NO. 1]인 경우:
   B는 L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Dab, D-Dab, L-Dap 또는 D-Dap 중 어느 하나이고,
   X는 아미노산 잔기이고, 상기 아미노산 잔기는 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, a는 0 내지 10의 정수이거나,
   X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1 내지 3의 정수이고;
   Z가 Gln[SEQ ID NO. 2]인 경우:
   B는 L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Dab, D-Dab, L-Dap 또는 D-Dap 중 어느 하나이고,
   X는 아미노산 잔기이고, 상기 아미노산 잔기는 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, a는 6 내지 10의 정수이거나,
   X는 비-알파 일차 아미노기-함유 C_3-12 지방산으로부터 유래된 모이어티이고, a는 1 내지 3의 정수이다.
2. 제1항에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 Lys인 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 Hgn이고, X가 Gly이고, a가 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10인 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 Hgn이고, X가 Gly이고, a가 6, 7, 8, 9 또는 10인 조성물.
5. 제1항에 있어서, Z가 Gln이고, B가 L-Lys인 조성물.
6. 제1항 또는 제5항에 있어서, Z가 Gln이고, X가 Gly이고, a가 6, 7, 8, 9 또는 10인 조성물.
7. 제1항에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 D-Lys인 조성물.
8. 제1항에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 L-Orn인 조성물.
9. 제1항에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 D-Orn인 조성물.
10. 제1항에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 L-Dab인 조성물.
11. 제1항에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 D-Dab인 조성물.
12. 제1항에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 L-Dap인 조성물.
13. 제1항에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 D-Dap인 조성물.
14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 추가로 포함하는 조성물로서,
    상기 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 선택적으로 3.5 내지 6.5의 완충 pH를 포함하는 완충제를 포함하고,
    상기 완충제가 선택적으로 아세트산염 완충제, 시트르산염 완충제, 숙신산염 완충제, 히스티딘 완충제 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는, 조성물.
15. 치료적 유효 용량의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 치료 방법으로서,
    상기 대상체가 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위저부 정맥류, 출혈, 동맥 저혈압, 간신 증후군 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 질환을 갖 거나,
    상기 대상체가 간 섬유증을 갖거나;
    상기 대상체가 간경변증을 갖거나;
    상기 대상체가 문맥 고혈압을 갖거나;
    상기 대상체가 복수를 갖거나;
    상기 대상체가 난치성 복수를 갖거나;
    상기 대상체가 식도 정맥류를 갖거나;
    상기 대상체가 위저부 영역에 위 정맥류를 갖거나;
    상기 대상체가 출혈성 정맥류를 갖거나;
    상기 대상체가 동맥 저혈압을 갖거나;
    상기 대상체가 간신 증후군을 갖는, 방법.
16. 제15항에 있어서, 치료적 유효 용량의 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항의 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는, 방법.
17. 제15항에 있어서, Z가 Hgn이고, B가 L-Lys이고, X가 Gly인 방법.
18. 재17항에 있어서, a가 6인 방법.
19. 제15항에 있어서, Z가 Gln이고, B가 L-Lys인 방법.
20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 간경변증 및 문맥 고혈압을 갖는, 방법.
21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 5 mm Hg 이상의 간정맥 압력차를 갖는 문맥 고혈압을 갖는, 방법.
22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 10 mm Hg 이상의 간정맥 압력차를 갖는 임상적으로 유의미한 문맥 고혈압을 갖는, 방법.
23. 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 복수를 갖는, 방법.
24. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 난치성 복수를 갖는, 방법.
25. 제15항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 정맥류를 갖는, 방법.
26. 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 정맥류 출혈을 갖는, 방법.
27. 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 95 mm Hg 미만의 평균 동맥압을 갖는, 방법.
28. 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 비경구 투여를 포함하는, 방법.
29. 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 정맥내 투여를 포함하는, 방법.
30. 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 피하 투여를 포함하는, 방법.
31. 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 완속 주입(slow infusion)을 포함하는, 방법.
32. 제15항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 볼루스 투여를 포함하는, 방법.
33. 제15항 내지 제30항 및 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 1일 3회 이하의 빈도를 포함하는, 방법.
34. 제33항에 있어서, 투여가 오직 6:00 내지 18:00의 주간 시간 동안에만 4 내지 6시간마다 1회의 빈도로 발생하며, 투여가 18:00 내지 6:00의 야간에는 발생하지 않는, 방법.
35. 제15항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, V2 길항제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
36. 제35항에 있어서, 상기 V2 길항제가 V1a 부분 효능제의 투여 이전 또는 이후, 바람직하게는 V1a 부분 효능제의 투여 이전 1 내지 8시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 이내에 투여되는, 방법.
37. 치료적 유효 용량의 V2 길항제의 투여 이전 또는 이후, 바람직하게는 치료적 유효 용량의 V2 길항제의 투여 이후 1 내지 8시간, 바람직하게는 1 내지 3시간 이내에 투여되는 화학식 B의 펩티드를 포함하는 치료적 유효 용량의 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체의 치료 방법으로서, 상기 화학식 B의 펩티드가 화학식 B의 V1a 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고,
    상기 대상체가 간 섬유증, 간경변증, 문맥 고혈압, 복수, 식도 정맥류, 위저부 정맥류, 출혈, 동맥 저혈압, 간신 증후군 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 질환을 갖거나;
    상기 대상체가 간 섬유증을 갖거나;
    상기 대상체가 간경변증을 갖거나;
    상기 대상체가 문맥 고혈압을 갖거나;
    상기 대상체가 식도 정맥류를 갖거나;
    상기 대상체가 위저부 정맥류를 갖거나;
    상기 대상체가 출혈성 정맥류를 갖거나;
    상기 대상체가 동맥 저혈압을 갖거나;
    상기 대상체가 간신 증후군을 갖는, 방법:
    [화학식 B]
    [X'-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(Z)_d-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 3-4]
    상기 식에서,
    X'는 (U)_c-Cys 또는 Mpa이고,
    X'이 (U)_c-Cys이고, (Z)_d가 부재[SEQ ID NO. 3]인 경우,
    2개의 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고;
    U는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고, c는 0 내지 10의 정수이고;
    X'이 Mpa[SEQ ID NO. 4]인 경우,
    Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,
    Z는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, D-Ala, L-Ala, D-Lys, L-Lys, D-Orn, L-Orn, D-Glu, L-Glu, D-Asp 및 L-Asp로부터 독립적으로 선택되고, d는 0 내지 5의 정수이다.
38. 제37항에 있어서, 상기 화학식 B의 V1a 효능제 펩티드가 화학식 III의 V1a 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염인 방법:
    [화학식 III]
    [(U)_c-Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 7]
    상기 식에서,
    2개의 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,
    U는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, L-Ala, D-Ala, L-Lys, D-Lys, L-Orn, D-Orn, L-Glu, D-Glu, L-Asp 및 D-Asp로부터 독립적으로 선택되고,
    c는 0 내지 10의 정수이다.
39. 제37항에 있어서, 상기 화학식 B의 V1a 효능제 펩티드가 화학식 IV의 V1a 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 유효한 염인 방법:
    [화학식 IV]
    [Mpa-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Lys(Z)_d-Gly-NH₂][SEQ ID NO. 4]
    상기 식에서,
    Mpa 및 Cys 잔기는 이황화 결합으로 공유적으로 연결되고,
    Z는 아미노산 잔기이고, 각각의 경우에, Gly, D-Ala, L-Ala, D-Lys, L-Lys, D-Orn, L-Orn, D-Glu, L-Glu, D-Asp 및 L-Asp로부터 독립적으로 선택되고,
    d는 0 내지 5의 정수이다.
40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 V2 길항제가 모자밥탄(mozavaptan), 톨밥탄(tolvaptan), 톨밥탄 포스페이트 에스테르, 사타밥탄(satavaptan), 릭시밥탄(lixivaptan), 코니밥탄(conivaptan), RWJ-351647, VP-343, VP-393, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8, Ala9] 바소프레신, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8] 바소프레신, [PmP1, D-Ile2, Ile4, Arg8, Ala9] 바소프레신-(1-8)-OH 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
41. 제35항 또는 제40항에 있어서, 상기 V2 길항제가 선택적으로 1 μg/kg 내지 300 μg/kg의 용량으로 비경구로 투여되는 톨밥탄인 방법.
42. 제35항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간이고, 상기 V2 길항제가 선택적으로 2 mg 내지 7 mg의 용량으로 비경구로 투여되는 톨밥탄인 방법.
43. 제38항 및 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 U가 Gly이고 c가 3인 화학식 III의 V1a 효능제 펩티드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하고;
    상기 V2 길항제가 톨밥탄을 포함하고;
    상기 V1a 효능제 펩티드 대 톨밥탄의 용량 중량비가 1:6 내지 1:2인 방법.
44. 제15항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, V1a 부분 효능제 또는 V1a 효능제가 150 nmol/용량/Kg 미만의 용량으로 투여되는, 방법.

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