KR102050356B1 - V1a 수용체 작용제 - Google Patents
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Abstract
식 (I)의 화합물, 그 염 및 이의 조성물과 용도를 개시한다. 본 화합물은, 예를 들어, 세균성 복막염, HRS2 및 난치성 복수 등의 간경변 합병증을 치료하기 위한 V1a 바소프레신 작용제로서 사용가능하다.
Description
관련 출원에 대한 교차 언급
본 출원은 2012년 5월 10일자 미국 가출원 61/645,558에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체 내용이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 펩타이드 화합물, 보다 상세하게는 부분적인 V1a 수용체 작용제 활성을 가진 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
바소프레신-바소프레신 수용체 시스템은 주된 항상성 기능 2가지에 관여한다. 바소프레신의 기본적인 기능은 신장에서 발견되는 V2 수용체 (V2R)를 통해 혈액의 삼투질 농도를 조절하는 것이다. 바소프레신의 2번째 기능은 혈관에서 발견되는 V1a 수용체 (V1aR)에 의해 매개되는 승압제로서의 기능이다.
다양한 질환을 치료하는데 사용하기 위해 다수의 바소프레신 수용체 작용제 및 길항제를 이용한 실험들이 수행되어 왔다. Lenz, et al., Gut, 1985, 26(12), 1385-1386; Lenz, et al., Gut, 1989, 30(1), 90-96; Russell, et al., N. Engl. J. Med., 2008, 358(9), 877-887; Fimiani, et al., Eur. J. Intern. Med., 2011, 22(6), 587-590; Cardenas, et al., J. Hepatol., 2012, 56(3), 571-578; Sanyal, et al., Gastroenterol., 2008, 134(5), 1360-1368.
동맥압을 높이기 위해 저혈량증 또는 저혈압 환자들에서 승압제 활성용으로서 바소프레신 작용제의 사용은 특히 임상적인 관심사이다. 이러한 용도에서 기존 완전 바소프레신 작용제의 심각한 문제는 약리학적 용량으로 사용하였을 때 심각한 혈관수축과 조직 저관류를 유도할 가능성이다. Gulberg, et al., Hepatol., 1999, 30(4), 870-875; Yefet, et al., Isr. Med. Assoc. J., 2011, 13(3), 180-181; Sanyal, et al., Gastroenterol., 2008, 134(5), 1360-1368. 이들 화합물의 좁은 치료 지수는, 이들 화합물을 조직 저관류 위험성이 치료 중인 근원 증상의 심각성으로 인해 허용되는 환자에게만 사용하는 것으로 제한시킨다.
V2 수용체 (V2R)는 주로 신장에서, 특히 사구체 초여과물로부터 물을 재흡수하여 뇨를 농축하는 집합관의 기본 세포 상에서 발견된다. 이러한 물의 체류는, 유체 흡수가 비례적으로 제한되지 않는다면, 저나트륨혈증으로 이어질 수 있다. 또한, V2R은, 폰 빌레브란트 인자 및 일산화질소의 방출 등의 다양한 효과를 야기하는 것으로 보이는 내피 세포 등의 신장 이외의 위치들에서도 발견된다. V1a 수용체 (V1aR)는 혈관 구조 전역의 평활근 세포 상에서 주로 발견되며, 혈관 톤 (vascular tone)의 주요 조절자로서 작용한다. 바소프레신 유사체인 터리프레신 (terlipressin)은 중증 간경변 합병증 (출혈성 식도 정맥류 및 1형 간신 증후군) 치료용으로 일부 국가들에서 승인되었으며, 이를 이용하여 다른 간경변 합병증 (자연적인 세균성 복막염, 2형 간신 증후군 및 천자 후 순환 장애)을 치료하기 위한 혈관 수축제로서의 유용성이 입증되었다.
간의 간경변은 알코올 과다 섭취 또는 간염의 공통된 말기 단계이다. 간경변 환자의 약 1/3은, 체액이 복강 안을 차지하고 있으며, 이는 천자에 의해 조절된다. 천자 합병증으로는 저혈량증과 부적절한 동맥압 강하가 있다. 이는 전통적으로 인간 알부민을 주입하여, 최근에는 터리프레신의 주입을 통해 체크된다.
간경변의 결과로서 문맥 고혈압의 발병은 말기 간 질환과 관련된 심혈관 합병증의 주요 인자이다. 간은 정상 간 정맥 압력차 (HVPG)가 1-5 mm Hg이다. 간경변 발생과 관련된 간내 능동적이고 수동적인 혈관 저항성 증가에 의해 HVPG의 상승이 유발된다. 이는 반사적인 내장 세동맥 혈관 확장을 촉발하여, 문맥 혈류를 증가시키게 되며, 일단 12 mm Hg를 초과하게 되면, 문맥 고혈압으로 진단되는 HVPG 상승에 더욱 기여하게 된다. 이러한 내장 순환으로의 전체적인 혈량 이동은 유효 혈량 감소로 이어져 (즉, 심혈관계의 중심부의 혈량), 혈량 증가를 목적으로 하는 반사 기전, 특히 나트륨 및 물 체류 기전과 혈관수축제 기전이 촉발되며, 추가로 내장 순환으로의 상당한 혈량 이동 증가로 문맥 혈액의 흐름이 증가되게 된다. 궁극적으로, 신장의 혈관 수축 악화는 신장의 혈류 감소를 발생시키며, 악화됨에 따라 만성 (II형 간신 증후군, HRS2) 또는 급성 신부전 (I형 간신 증후군; HRS1) 중 어느 하나로 진행되게 된다. 이들 신부전 타입 2종은 내장 혈관 확장과 문맥 고혈압을 악화시키지 않으면서 임상적으로 관리 (즉, 과도한 신장 혈관 수축을 치유함)하기가 매우 어렵다.
간경변의 가장 심각한 심혈관 합병증에 대한 현행 의학적 조치는 주로 혈관 수축제 요법 또는 알부민 투여 중 어느 하나에 의존한다. 치료학적 개입으로 선택되는 방법은 신장 혈류를 더욱 악화시키지 않으면서 내장 혈관 확장을 특이적으로 낮추기 위한 타겟화된 혈관 수축제 요법이다. 그러나, 이용가능한 혈관수축제는 내장 혈관에 대한 수축 효과가 거의 없는 수준의 효과와, 및/또는 내장 외 혈관에 대한 수축 효과는 과도한 수준인 효과를 가지며, 매우 짧은 작동 지속 기간, 또는 매우 좁은 치료학적 범위 등의 상당한 문제를 나타내는 편이므로, 현재 치료에 대한 "골드 스탠다드"가 없는 실정이다. 유럽 국가들의 경우, HRS1을 치료하기 위한 새로운 관리 기준은 터리프레신의 투여이다. 다른, 초기의, 중증 미만의 간경변 합병증은, 안전한 혈관수축제 없이, 부피 증량제로서 알부민을 이용하여 대개 관리되고 있다.
터리프레신은 대규모의 무작위 위약-대조군의 맹검 임상 실험 (Orphan Therapeutics)을 통해 HRS1을 치료하는데 효과적인 것으로 입증되어, 간경변 (HRS1)으로 인한 신부전을 치료하는데 혈관 수축이 유효할 수 있다는 개념에 대한 증거가 제시되었다. 이 실험은 1차 엔드포인트 (HRS가 치유되어 생존함)를 달성하진 못했지만, 터리프레신이 전세계에서 HRS1의 선택 치료제로서 틀림없이 승인받게 될 것이다. 터리프레신은 유체/알부민 단독 치료 보다 효과적인 것으로 여겨지지만, 환자의 30-40%에서만 신부전을 치료할 수 있어, 개선의 여지가 남아있다. 터리프레신은 출혈성 식도 정맥류 (BEV) 및 HRS1에 대한 임상 효과는 입증되었지만, 적은 용량, 따라서 안전한 용량으로 사용하였을 때는 상대적으로 작용 기간이 짧고, 고 용량에서 훨씬 심각한 내장 외 혈관의 수축 발생과 문제들을 가지고 있다. 또한, 잦은 (4-6시간 마다 또는 IV 주입을 통한) 투약 필요성 및 심각한 부작용 잠재성으로 인해, 모니터링 받는 입원 환자 이외에는 터리프레신을 사용하는 것이 현실적이지 않다. 이러한 심각한 부작용은 드물지만, 잠재적으로 생명을 위협하므로 관리되어야 한다.
본 발명은 식 (I)에 따른 화합물 또는 그 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬NH, Ar1-L1- 및 비치환되거나 또는 치환된 사이클로알킬로부터 선택되며,
Ar1-L1-은 Ar1-, Ar1-CH2-, Ar1-CH2CH2-, Ar1-O-, Ar1-CH2O-, Ar1-NH- 및 Ar1-CH2NH-로부터 선택되며;
Ar1은 비치환된 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R2는 수소, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시 및 할로겐으로부터 선택되며;
R3는 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 또는 치환된 사이클로알킬, 및 Cy3-CH2-로부터 선택되며;
Cy3-는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 비치환되거나 또는 치환된 사이클로알킬이며;
R4는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, -((C1-C6)알킬렌)-OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-S(C1-C6)알킬, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)OR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=NR4a)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)R4a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)R4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=NR4a)NR4a 2, Ar4 및 -((C1-C6)알킬렌)-Ar4로부터 선택되며;
각각의 R4a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Ar4는 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
R5는 -((C1-C6)알킬렌)-NR5a 2 및 -((C1-C6)알킬렌)-NR5aC(=NR5a)NR5a 2로부터 선택되며;
각각의 R5a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되며;
Q는 기 Q1, Q2, Q3 및 Q4로부터 선택되며:
a 및 b는 Q를 분자의 나머지 부분과 연결하는 결합이고;
R6는 수소, (C1-C6)알킬 및 -C(=NR6a)NR6a 2로부터 선택되며;
각각의 R6a는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R7은 (C1-C6)알킬, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8은 NH2 및 하이드록실로부터 선택되고;
R9은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, -((C1-C6)알킬렌)-OR9a, -((C1-C6)알킬렌)-NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-SR9a, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)OR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=NR9a)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)R9a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)OR9a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)R9b, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)OR9a, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=NR9a)NR9a 2, Ar9 및 -((C1-C6)알킬렌)-Ar9으로부터 선택되고;
각각의 R9a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
각각의 R9b는 독립적으로 수소 및 (C1-C10)알킬로부터 선택되고;
Ar9은 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R10은 -((C1-C6)알킬렌)-OR10a, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR10a 2 및 Ar10-CH2-로부터 선택되고;
Ar10은 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10a는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Ar은 아릴 또는 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 X는 NH이고, 각각의 Y는 C=O이거나; 또는 각각의 X는 C=O이고, 각각의 Y는 NH이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 1 또는 2이고;
p는 1, 2 또는 3이고; 및
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; 단, r이 >1이면, R9은 수소이다.
예시적인 화합물들을 비롯한 기술된 화합물들에 대한 다양한 구현예들을 기술한다.
또한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 구현예, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물을 기술한다.
또한, 식 (I)의 화합물을 이용한 치료 방법을 기술한다. 본 방법은 식 (I)의 화합물 또는 이의 구현예, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 화합물은, 간경변으로 인한 합병증, 예를 들어, 혈압 상승이 치료학적으로 적합한 경우를 치료하는데 유용하다. 청구된 화합물로 치료가능한 간경병의 합병증으로는, 세균성 복막염, II형 간신 증후군 또는 난치성 복수를 포함한다. 또한, 본 화합물은, 예를 들어, 혈압을 높이는데 사용가능하다. 또한, 본 화합물은, 저혈량성 쇼크; 혈관확장성 쇼크; 출혈성 식도 정맥류; 간신 증후군; I형 간신 증후군; II형 간신 증후군; 마취로 인한 저혈압; 천자로 인한 순환 장애; 수술 중 실혈; 급성 출혈; 화상 변연부 관련 실혈; 코피로 인한 실혈; 자연적인 세균성 복막염; 난치성 복수; 고혈압성 위장 출혈; 패혈증; 중증 패혈증; 패혈증 쇼크; 기립성 저혈압 및 투석중 저혈압 등의 저혈압; 심정지; 외상성 실혈; 심폐 우회술로 인한 혈관확장성 쇼크; 울혈성 심부전에서 밀리논 유발성 혈관확장성 쇼크; 과민성 쇼크; 뇌사로 인한 심혈관 불안정; 급성 호흡 곤란 증후군; 급성 폐 상해; 메트포르민 중독으로 인한 쇼크; 미토콘드리아성 질환으로 인한 쇼크; 시아니드 중독으로 인한 쇼크; 인터루킨-2, 그외 사이토카인, 데니루킨 디프티톡스 (denileukin diftitox) 또는 그외 면역독소에 의해 유발되는 혈관 누출 증후군, 또는 난소 과자극 증후군으로 인한 쇼크; 말기 신장 질환으로 인한 저혈압; 염증성 장 질환; 재관류 손상; 유아 호흡 곤란 증후군; 중증 급성 호흡 증후군; 복수; 혈관억제 실신; 혈관미주신경 실신; 독소성 쇼크 증후군; 및 특발성 전신 모세관 누출 증후군을 치료하는데 사용가능하다.
달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술적 용어들과 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 공통적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 가진다. 본원에 기술된 방법 및 물질과 동일하거나 유사한 것을 본 발명을 실시하거나 검사하는데 사용할 수 있지만, 적합한 방법들과 물질들을 아래에 기술한다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 그외 참조문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 비롯하여 본 명세서에 따를 것이다. 아울러, 물질, 방법 및 예들은 예시적인 것에 불과하며, 한정되는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명의 하나 이상의 구현예들에 대한 상세한 내용들은 첨부된 도면과 아래 내용에 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 과제 및 효과들은 상세한 설명과 도면 및 청구항으로부터 자명해질 것이다.
임의의 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 혈관수축 잠재력에 상한을 가진 V1a 바소프레신 작용제가 일정한 수준의 혈관 수축성 작용을 장기간 제공하는 볼루스 투약 패러다임을 구현함으로써, 간경병 합병증과 관련된 신부전을 치료하는데 있어 안전성, 편리성 및 임상적인 효능을 극도로 개선할 수 있는 것으로 여겨진다. 이런 화합물은 저 집중 임상 상황 또는 심지어 외래 환자용 제품으로서 혈관수축제를 사용가능하도록 개선된 안전성을 제공하여, 자연적인 세균성 복막염, HRS2 및 난치성 복수 등의 병태를 치료할 수 있는 것으로 여겨진다.
본원은 터리프레신의 임상적인 효능을 실질적으로 제공할 수 있으며, 동시에 터리프레신 보다 긴 작용 기간 동안 개선된 안전성과 편리성을 제공할 수 있는, 선택적인 V1a 부분 작용제를 개시한다. 또한, 혈관수축 효과에 있어 원치않은 교란도 감소된다. 이러한 화합물은, 문맥 고혈압의 감소가 임상적으로 유익한 심혈관 합병증을 치료하는데 있어, 선택적인 치료학적 제제가 될 수 있다. 이러한 이점은 완전 작용제 화합물이 포괄적으로 적합하지 않을 수 있는 간경병 합병증에 대한 실질적인 치료를 구현할 수 있다.
터리프레신과 같은 기존의 완전 작용제 화합물들은 치료 지수가 좁다. 완전 작용제 약물의 농도가 증가할수록, 혈관 수축이 치료학적 수준을 넘어서 과도한 혈관 수축을 야기할 수 있다. 이로써 중증의 조직 저산소증과 허혈증이 발생할 수 있다. 최대 효능 감소 또는 "부분 효능" 화합물은 부적절한 부가적인 혈관 수축을 야기하지 않으면서도, 기존의 완전 작용제 화합물에서 가능할 것 보다 훨씬 높은 농도로 이용할 수 있을 것이다. 이 화합물로 달성가능한 최대 혈관 수축 효과는 V1a 수용체에 대한 최고 수준 보다 낮은 작용제 활성화로 인해 감소된다.
본원에서, 명확화를 위해 개개 구현예들로 기술된 본원에 기술된 특정한 특징들은 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 반대로, 간결화를 위해 하나의 구현예로 기술된 본원에 기술된 다양한 특징들 역시 분리하여 또는 임의의 적합한 서브 조합으로 제공될 수 있다.
I.
정의
달리 정의되지 않은 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어들과 과학 용어들은 본원이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 공통적으로 이해되는 동일한 의미를 가진다.
용어 "예컨대", "와 같은" 및 이의 문법적인 동일 문구인 "비제한적인 예로"라는 표현은 명시적으로 다르게 언급되지 않은 한 수반하는 것으로 이해된다.
본원에서, 단수형 관사 ("a," "an," 및 "the")는 문맥 상 명확하게 다르게 명시되지 않은 한 복수의 언급도 포함한다.
본원에서, 용어 "약"은 "대략" (예, 기재된 값에서 ± 대략 10%)을 의미한다.
본원에서, "V1a 부분 작용제"는 완전 V1a 작용제로 간주되는 아르기닌 바소프레신 (AVP)에 의해 제공되는 작용 효과 (본원에 기술된 FLIPR 분석에 의한 측정에 따름)에 비해 약 15% - 약 70%의 작용 효과를 인간 V1a 수용체에 제공하는 화합물이다.
본원에서, "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬 기는 형식적으로 알킬 기가 화합물의 나머지 부분과 결합되는 지점에 하나의 C-H 결합을 가진 알칸이다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y는 정수임)은, 그 자체로 또는 다른 치환 수단의 일부로서, 달리 지칭되지 않은 한, x - y개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기이다. 예를 들어, (C1-C6)알킬 기는 1-6 (포괄적임)개의 탄소 원자를 가질 수 있다. (C1-C6)알킬 기의 예로는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 이소헥실을 포함한다. (Cx-Cy)알킬 기는 (C1-C10)알킬, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬 및 (C1-C3)알킬을 포함한다.
용어 "(Cx-Cy)알킬렌" (x 및 y는 정수임)은 x - y개의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 형식적으로 알킬렌 기가 화합물의 나머지 부분과 결합되는 지점에 2개의 C-H 결합을 가진 알칸이다. 그 예로는 메틸렌 기들로 구성된 2가 선형 탄화수소 기, 예로, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-를 포함한다. (Cx-Cy)알킬렌 기는 (C1-C6)알킬렌과 (C1-C3)알킬렌을 포함한다.
본원에서, "알콕시"는 R이 상기 정의된 알킬 기인 R-O- 기를 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y는 정수임)는, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않은 한, x - y개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 기를 의미한다. (C1-C6)알콕시 기로는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다. (Cx-Cy)알콕시 기로는 (C1-C6)알콕시와 (C1-C3)알콕시를 포함한다.
본원에서, "알케닐"은 C=C 이중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐 기는 형식적으로 알킬렌 기가 화합물의 나머지 부분과 결합되는 지점에 1개의 C-H 결합을 가진 알켄이다. 용어 "(Cx-Cy)알케닐" (x 및 y는 정수임)은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하는 (따라서 x는 2 이상이어야 함) x - y개의 탄소 원자를 함유한 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예는 탄소 2-4개이며, 일부 구현예는 탄소 2-3개이며, 일부 구현예는 탄소 2개를 가진다. 알케닐 기는 E 및 Z 입체이성질체 둘다를 포함할 수 있다. 알케닐 기는 이중 결합을 2개 이상 가질 수 있다. 알케닐 기의 예로는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥사닐, 2,4-헥사디에닐, 등을 포함한다.
본원에서, "알키닐"은 C≡C 삼중 결합을 포함하는 불포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐 기는 형식적으로 알킬 기와 화합물의 나머지 부분과의 결합 지점에 의해 치환된 하나의 C-H 결합을 가진 알킨을 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy)알키닐" (x 및 y는 정수임)은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재하는 (따라서 x는 2 이상이어야 함) x - y개의 탄소 원자를 함유한 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예는 탄소 2-4개이며, 일부 구현예는 탄소 2-3개이며, 일부 구현예는 탄소 2개를 가진다. 알키닐 기의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 포함한다. 용어 "알키닐"은 다이- 및 트리-인 (tri-yne)을 포함한다.
본원에서, "할로" 또는 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 및 -I를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은, 본원에서, 수소 원자 1개 이상이 할로겐 원자로 치환된 알킬 기이다. 용어 "(Cx-Cy)할로알킬" (x 및 y는 정수임)은, 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않은 한, x - y개의 탄소 원자를 함유한 알킬 기를 의미한다. 알킬은 할로겐 1개로 치환되거나 또는 전체적으로, 예컨대 식 CnF2n+1로 표시되는 바와 같이 치환될 수 있으며; 2개 이상의 할로겐이 존재하는 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있으며, F, Cl, Br 또는 I로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예는 탄소가 1-3개이다. 할로알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 그 예로는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로다이플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다. 용어 "퍼플루오로알킬"은 식 -CnF2n+1의 기를 지칭하며; 다르게 언급되며, 퍼플루오로알킬은 본원에 정의된 알킬이 모두 불소 원자로 치환된 알킬이며, 따라서 할로알킬의 아종으로 간주된다. 퍼플루오로알킬의 예로는, CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 등을 포함한다.
본원에서, "사이클로알킬"은 비-방향족, 포화된, 단환식, 이환식 또는 다환식의 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 용어 "(Cx-Cy) 사이클로알킬" (x 및 y는 정수임)은 고리에 x -y개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬 기를 지칭한다. 사이클로알킬 기로는 (C3-C12)사이클로알킬, (C5-C7)사이클로알킬 및 (C6)사이클로알킬을 포함한다. (C3-C12)사이클로알킬에 대한 대표적인 예로는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데카하이드로나프탈렌-1-일, 옥타하이드로-1H-인덴-2-일, 데카하이드로-1H-벤조[7]아눌렌-2-일 및 도데카하이드로스-인다센-4-일을 포함한다. (C3-C10)사이클로알킬에 대한 대표적인 예로는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 데카하이드로나프탈렌-1-일 및 옥타하이드로-1H-인덴-2-일을 포함한다. (C3-C8)사이클로알킬에 대한 대표적인 예로는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 옥타하이드로펜탈렌-2-일을 포함한다.
사이클로알킬은 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 치환된 사이클로알킬은 하나 이상의 기, 예컨대 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있으며, 하기를 포함한다: (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=NR)NR2, -NR2, -NRC(=O)R, -NRC(=O)O(C1-C6)알킬, -NRC(=O)NR2, -NRC(=NR)NR2, -NRSO2R, -OR, -O(C1-C6)할로알킬, -OC(=O)R, -OC(=O)O(C1-C6)알킬, -OC(=O)NR2,-SR, -S(O)R, -SO2R, -OSO2(C1-C6)알킬, -SO2NR2, -(C1-C6)알킬렌-CN, -(C1-C6)알킬렌-C(=O)OR, -(C1-C6)알킬렌-C(=O)NR2, -(C1-C6)알킬렌-OR, -(C1-C6)알킬렌-OC(=O)R, -(C1-C6)알킬렌-NR2, -(C1-C6)알킬렌-NRC(=O)R, -NR(C1-C6)알킬렌-C(=O)OR, -NR(C1-C6)알킬렌-C(=O)NR2, -NR(C2-C6)알킬렌-OR, -NR(C2-C6)알킬렌-OC(=O)R, -NR(C2-C6)알킬렌-NR2, -NR(C2-C6)알킬렌-NRC(=O)R, -O(C1-C6)알킬렌-C(=O)OR, -O(C1-C6)알킬렌-C(=O)NR2, -O(C2-C6)알킬렌-OR, -O(C2-C6)알킬렌-OC(=O)R, -O(C2-C6)알킬렌-NR2 및 -O(C2-C6)알킬렌-NRC(=O)R. 부가적으로, 카보사이클릭 고리의 동일 원자에 존재하는 임의의 수소 원자 2개 각각이 산소 원자로 치환되어 옥소 (=O) 치환기를 형성할 수 있다.
용어 "방향족"은 방향족 특징을 가진 하나 이상의 폴리불포화된 고리를 가진 카보사이클 또는 헤테로사이클을 지칭한다 (즉, n이 정수인 π (pi) 전자가 비국재화된 (delocalize) (4n + 2)를 가짐).
본원에서, "아릴"은 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되며, 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 아릴 기는, 예를 들어, 단환식 또는 이환식 고리로 구성될 수 있으며, 예컨대 페닐, 바이페닐 및 나프틸과 같이 고리에 탄소 6-12개를 포함할 수 있다. 용어 "(Cx-Cy)아릴" (x 및 y는 정수임)은 x - y개의 고리 탄소 원자를 함유한 아릴 기를 지칭한다. (C6-C14)아릴 기의 예로는, 비제한적으로, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 바이페닐, 안트릴, 테트라하이드로나프틸, 플루오레닐, 인다닐, 바이페닐레닐 및 아세나나프틸을 포함한다. C6-C10 아릴 기의 예로는, 비제한적으로, 페닐, α-나프틸, β-나프틸, 바이페닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
아릴 기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 치환된 아릴 기는 하나 이상의 기, 예컨대 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있으며, 하기를 포함한다: (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -C(=O)R, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=NR)NR2, -NR2, -NRC(=O)R, -NRC(=O)O(C1-C6)알킬, -NRC(=O)NR2, -NRC(=NR)NR2, -NRSO2R, -OR, -O(C1-C6)할로알킬, -OC(=O)R, -OC(=O)O(C1-C6)알킬, -OC(=O)NR2,-SR, -S(O)R, -SO2R, -OSO2(C1-C6)알킬, -SO2NR2, -(C1-C6)알킬렌-CN, -(C1-C6)알킬렌-C(=O)OR, -(C1-C6)알킬렌-C(=O)NR2, -(C1-C6)알킬렌-OR, -(C1-C6)알킬렌-OC(=O)R, -(C1-C6)알킬렌-NR2, -(C1-C6)알킬렌-NRC(=O)R, -NR(C1-C6)알킬렌-C(=O)OR, -NR(C1-C6)알킬렌-C(=O)NR2, -NR(C2-C6)알킬렌-OR, -NR(C2-C6)알킬렌-OC(=O)R, -NR(C2-C6)알킬렌-NR2, -NR(C2-C6)알킬렌-NRC(=O)R, -O(C1-C6)알킬렌-C(=O)OR, -O(C1-C6)알킬렌-C(=O)NR2, -O(C2-C6)알킬렌-OR, -O(C2-C6)알킬렌-OC(=O)R, -O(C2-C6)알킬렌-NR2 및 -O(C2-C6)알킬렌-NRC(=O)R.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은, 본원에서, 하나 이상의 고리에 하나 이상의 이종 원자와 고리 시스템에 2-9개의 탄소 원자를 가진 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴 기는 산소 원자 1 또는 2개, 황 원자 1 또는 2개, 및/또는 질소 원자 1-4개를 고리에 가지며, 탄소 또는 이종 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 결합될 수 있다. 헤테로아릴의 예로는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 고리 시스템의 이종 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 1개 이상 선택되는 이종 원자를 포함할 수 있다.
비-방향족 헤테로사이클의 예로는, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제틴, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 다이옥솔란, 설폴란, 2,3-다이하이드로푸란, 2,5-다이하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘, 1,4-다이하이드로피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 2,3-다이하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-다이옥산, 1,3-다이옥산, 호모피페라진, 호모피페리딘, 1,3-다이옥세판, 4,7-다이하이드로-1,3-다이옥세핀 및 헥사메틸렌옥사이드와 같은 단환식 기를 포함한다.
헤테로아릴 기의 예로는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 특히 2- 및 4-피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 특히 2-피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 특히 3- 및 5-피라졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴 및 1,3,4-옥사다이아졸릴을 포함한다.
다환식 헤테로사이클의 예로는, 인돌릴, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 특히 1- 및 5-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 특히 2- 및 5-퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 1, 5-나프티리디닐, 1, 8-나프티리디닐, 1,4-벤조다이옥사닐, 쿠마린, 다이하이드로쿠마린, 벤조푸릴, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조푸릴, 2, 3-다이하이드로벤조푸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티에닐, 특히 3-, 4-, 5-, 6- 및 7-벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 특히 2-벤조티아졸릴 및 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 벤즈이미다졸릴, 특히 2-벤즈이미다졸릴 및 벤즈트리아졸릴을 포함한다.
헤테로아릴 기는 비치환되거나 또는 치환될 수 있다. 치환된 헤테로아릴 기는 1개 이상의 기, 예컨대 1, 2 또는 3개의 기로 치환될 수 있으며, 하기를 포함한다: (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -C(=O)R,-C(=O)OR, -C(=O)NR2, -C(=NR)NR2, -NR2, -NRC(=O)R, -NRC(=O)O(C1-C6)알킬, -NRC(=O)NR2, -NRC(=NR)NR2, -NRSO2R, -OR, -O(C1-C6)할로알킬, -OC(=O)R, -OC(=O)O(C1-C6)알킬, -OC(=O)NR2,-SR, -S(O)R, -SO2R, -OSO2(C1-C6)알킬, -SO2NR2, -(C1-C6)알킬렌-CN, -(C1-C6)알킬렌-C(=O)OR, -(C1-C6)알킬렌-C(=O)NR2, -(C1-C6)알킬렌-OR, -(C1-C6)알킬렌-OC(=O)R, -(C1-C6)알킬렌-NR2, -(C1-C6)알킬렌-NRC(=O)R, -NR(C1-C6)알킬렌-C(=O)OR, -NR(C1-C6)알킬렌-C(=O)NR2, -NR(C2-C6)알킬렌-OR, -NR(C2-C6)알킬렌-OC(=O)R, -NR(C2-C6)알킬렌-NR2, -NR(C2-C6)알킬렌-NRC(=O)R, -O(C1-C6)알킬렌-C(=O)OR, -O(C1-C6)알킬렌-C(=O)NR2, -O(C2-C6)알킬렌-OR, -O(C2-C6)알킬렌-OC(=O)R, -O(C2-C6)알킬렌-NR2 및 -O(C2-C6)알킬렌-NRC(=O)R.
전술한 헤테로사이클릴 모이어티와 헤테로아릴 모이어티 리스트는 예시하기 위한 것일 뿐, 한정되는 것은 아니다.
용어 "치환된"은 원자 또는 원자의 기가 형식적으로 다른 기에 결합된 "치환기"로서 수소를 치환하는 것을 의미한다. 용어 "치환된"은, 달리 언급되지 않은 한, 모든 수준의 치환, 즉 모노-, 다이-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-치환을 지칭하며, 여기서 이들 치환은 허용된다. 치환기는 독립적으로 선택되며, 치환은 임의의 화학적으로 접근가능한 위치에 존재할 수 있다.
본원과 청구항에서, 펩타이드 분야, 보다 구체적으로 바소프레신 화학 분야에서 공통된 명명법이 사용된다. 물질에서 아미노산은 L-아미노산이거나 D-아미노산일 수 있다. 배위가 언급되지 않은 경우, 아미노산은 L 이거나 천연 형태이다. β-머캅토프로피온산 (1) 및 시스테인 (6) 유닛들의 티오 부분은 특정한 구조 식으로 명확하게 부여된다. 또한, 본원에 언급된 물질들은 역방향 펩타이드 결합을 가진 서열의 펩타이드를 포함한다. 이들 서열은 바람직하게는 역위된 서열이며, 더 바람직하게는 D-아미노산을 포함한다.
용어 "염"은 화합물의 임의의 이온 형태와 하나 이상의 카운터-이온 종 (양이온 및/또는 음이온)을 포함한다. 또한, 염은 양성 이온 화합물 (즉, 하나 이상의 양이온 종과 음이온 종을 포함하는 분자, 예로, 양성 이온의 아미노산)을 포함한다. 염에 존재하는 카운터 이온은 임의의 양이온, 음이온 또는 양성 이온 종들을 포함할 수 있다. 예시적인 음이온으로는, 비제한적으로, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 퍼클로레이트, 클로레이트, 클로라이트, 하이포클로라이트, 퍼아이오데이트, 아이오데이트, 아이오다이트, 하이포아이오다이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 사이트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 트리플루오르메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, p-트리플루오로메틸벤젠설포네이트, 하이드록사이드, 알루미네이트 및 보레이트를 포함한다. 예시적인 양이온으로는, 비제한적인 예로, 1가 알칼리 금속 양이온, 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘 및 세슘, 그리고 2가 알칼리 토금속, 예컨대 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨을 포함한다. 또한, 금, 은, 구리 및 아연과 같은 전이 금속 양이온 뿐만 아니라 암모늄 염과 같은 비-금속성 양이온도 포함한다.
본원에 기술되고 개시된 화합물에 대한 내용은 유리 염기 및 모든 부가 염 둘다를 포함하는 것으로 간주된다. 부가 염은, C-말단 아미노산이 Gly이거나 OH가 존재하는 경우에서와 같이, 말단 산 기에 Na+, Ca2+, K+ 또는 Na+와 같은 약제학적으로 허용가능한 양이온을 가지거나, 또는 Arg 유닛에서와 같이 펩타이드의 염기성 센터에 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 가진 염일 수 있다. 아세테이트 염 형태가 이용가능하며, 또한 다른 강산과의 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 염도 이용가능하다. 실시예에 개괄적으로 기술된 분리 공정에서, 펩타이드 산물을 종종 분리하고, 아세테이트 염으로서 정제한다. 또한, 화합물은, 유리 말단 카르복시 기가 존재하는 경우 내부 염 또는 양성 이온을 형성할 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약학적 용도로 유용성을 부여하는 범위내에서 독성 프로파일을 가진 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용불가한 염은, 그럼에도 불구하고, 예를 들어, 본원에 기술된 화합물의 합성, 정제 또는 제형화 공정에서 이를 유용하게 만들 수 있는, 높은 결정성과 같은 특성을 가질 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 화합물의 유용한 특성들은, 화합물이 염 형태인지 또는 아닌 지에 의존하지 않으며, 그래서 명확하게 아닌 것으로 언급되지 않은 한 (예, 화합물은 "유리 염기" 또는 "유리 산" 형태이어야 하는 것으로 명시됨), 본원에서 화합물에 대한 언급은, 이것이 명확하게 명시되던 아니던 간에, 화합물의 염 형태를 포함하는 것으로서 이해되어야 한다. 적합한 염 형태의 제조 및 선택은 Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH 2002에 기술되어 있다.
본원에 기술된 화합물과 이의 염은, 고상일 경우, 다양한 형태로 형성될 수 있으며, 예를 들어 수화물 등의 용매화물 형태를 취할 수 있다. 일반적으로, 본원에 기술된 화합물의 유용한 특성들은, 화합물 또는 이의 염이 다형체 또는 용매화물과 같은 특정한 고상 형태로 존재하는 지의 여부에 의존하지 않으므로, 명확하게 달리 언급되지 않은 한, 화합물 및 염에 대한 내용에서의 언급이 명확하게 명시되던 아니던 간에 화합물의 임의의 고상 형태를 포괄하는 것으로서 이해되어야 한다.
또한, 본원에 제공된 화합물들은 중간 화합물 또는 최종 화합물에서 이루어지는 원자의 모든 동위원소들을 포함할 수 있다. 동위원소는 원자 번호는 동일하지만 질량수는 다른 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소로는 삼중 수소와 이중 수소를 포함한다.
표현 "약제학적으로 허용가능한"은, 본원에서, 적절한 의학적 판단 범위 내에서, 합리적인 효과/위험 비에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 그외 문제나 합병증 없이도 인간과 동물의 조직에 접촉시켜 사용하는 것이 적합한, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭하는데 사용된다.
방법에서 투여되는 화합물의 양을 나타내는데 사용되는 경우, "치료학적인 유효량"이라는 표현은, 바람직한 약리학적 효과나 그외 효과를 달성하는 화합물의 양, 예컨대 암 세포의 비정상적인 생장 또는 증식을 저해하거나 또는 세포 자살을 유도하여 결과적으로 유익한 효과를 발생시키는 양을 지칭한다.
용어 "치료하는" 및 "치료"는 기존 증상의 완화, 추가적인 증상의 예방 또는 경감, 증상의 기저 대사 요인들의 완화 또는 예방, 장애의 추가적인 발생을 연기 또는 예방, 및/또는 발생할 것으로 예상되는 증상의 중증도 경감 등의 치료학적으로 유익한 효과를 유발하는 것을 의미한다.
아래 약어들도 본원에서 찾아볼 수 있다: AcOH (아세트산); Boc (t-부톡시카르보닐); DCM (다이클로로메탄); DIAD (N,N'-다이이소프로필 아지도다이카르복실레이트); DIC (N,N'-다이이소프로필카르보디이미드); DIPEA (N,N-다이이소프로필에틸아민; DME (1,2-다이메톡시에탄); DMF (N,N-다이메틸포름아미드); Et (에틸); Fmoc (9-플루오레닐메틸메톡시카르보닐); h (시간(들)); ivDde (1-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥스-1-일리덴)3-메틸부틸; HIPF (1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올; HOBt (N-하이드록시벤조트리아졸); HPLC (고성능 액체 크로마토그래피); LC (액체 크로마토그래피); MeOH (메탄올); MS (mass spectrometry); Mtt (4-메틸트리틸); NMM (4-메틸모르폴린); Pbf (2,2,4,6,7-펜타메틸다이하이드로벤조푸란-5-설포닐); t-Bu (tert-부틸); TEAP (트리에틸암모늄 포스페이트); TFA (트리플루오로아세트산); TFE (2,2,2-트리플루오로에탄올); TIS (트리이소프로필실란); TPP (트리페닐포스핀); 및 Trt (트리틸 [트리페닐메틸, (C6H5)3C-]).
본원에 사용된 그외 약어들은 다음과 같다: 3-Pal (3-피리딜알라닌); 5-Ava (5-아미노 발레르산); 케스카르보닐 또는 cHxCO (사이클로헥실카르보닐); Orn (오르니틴); Tyr(Me) (티로신의 메톡시 유사체); Cit (시트룰린); Dab (2,4-다이아미노부티르산); Hmp (2-하이드록시-3-머캅토프로피온산); Hgn (호모글루타민); iBuCO (이소발레로일), beta-Ala (beta 알라닌; 3-아미노 프로피온산); 및 isohArg (이소호모아르기닌).
II.
화합물
본 발명은 하기 식 (I)로 표시되는 구체적인 일반 구조식을 가진 펩타이드성의 부분 V1a 수용체 작용체를 제공한다:
상기 식에서,
R1은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬NH, Ar1-L1-, 및 비치환되거나 또는 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고,
Ar1-L1-은 Ar1-, Ar1-CH2-, Ar1-CH2CH2-, Ar1-O-, Ar1-CH2O-, Ar1-NH- 및 Ar1-CH2NH-로부터 선택되고;
Ar1은 비치환된 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R2는 수소, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시 및 할로겐으로부터 선택되며;
R3는 (C1-C6)알킬, 비치환되거나 또는 치환된 사이클로알킬, 및 Cy3-CH2-로부터 선택되고;
Cy3-는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 비치환되거나 또는 치환된 사이클로알킬이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, -((C1-C6)알킬렌)-OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-S(C1-C6)알킬, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)OR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=NR4a)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)R4a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)R4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=NR4a)NR4a 2, Ar4 및 -((C1-C6)알킬렌)-Ar4로부터 선택되고;
각각의 R4a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Ar4는 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 -((C1-C6)알킬렌)-NR5a 2 및 -((C1-C6)알킬렌)-NR5aC(=NR5a)NR5a 2로부터 선택되고;
각각의 R5a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Q는 기 Q1, Q2, Q3 및 Q4로부터 선택되고:
a 및 b는 Q가 분자의 나머지 부분과 결합되는 결합을 표시하며;
R6는 수소, (C1-C6)알킬 및 -C(=NR6a)NR6a 2로부터 선택되고;
각각의 R6a는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R7은 (C1-C6)알킬, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8은 NH2 및 하이드록실로부터 선택되고;
R9은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, -((C1-C6)알킬렌)-OR9a, -((C1-C6)알킬렌)-NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-SR9a, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)OR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=NR9a)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)R9a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)OR9a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)R9b, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)OR9a, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=NR9a)NR9a 2, Ar9 및 -((C1-C6)알킬렌)-Ar9으로부터 선택되고;
각각의 R9a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
각각의 R9b는 독립적으로 수소 및 (C1-C10)알킬로부터 선택되고;
Ar9은 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R10은 -((C1-C6)알킬렌)-OR10a, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR10a 2 및 Ar10-CH2-로부터 선택되고;
Ar10은 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R10a는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Ar은 아릴 또는 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 X는 NH이고, 각각의 Y는 C=O이거나; 또는
각각의 X는 C=O이고, 각각의 Y는 NH이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 1 또는 2이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이되; 단 r이 >1인 경우 R9은 수소이다.
일부 구현예들에서, R1은 (C1-C10)알킬, 예로, (C1-C7)알킬, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C4)알킬일 수 있다. R1은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸일 수 있다. 일부 구현예들에서, R1은 (C1-C10)알콕시, 예로, (C1-C7)알콕시 또는 (C1-C6)알콕시일 수 있다. R1은 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시 또는 n-헵톡시일 수 있다. 일부 구현예들에서, R1은 (C1-C10)알킬아미노, 예로, (C1-C7)알킬아미노 또는 (C1-C6)알킬아미노일 수 있다. R1은 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, tert-부틸아미노, 네오펜틸아미노, n-헥실아미노 또는 n-헵틸아미노일 수 있다.
일부 구현예들에서, R1은 비치환되거나 또는 치환된 사이클로알킬, 예로, (C3-C12)사이클로알킬, 예로, (C5-C7)사이클로알킬 또는 (C6)사이클로알킬일 수 있다. R1은, 예로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸일 수 있다. 일부 구현예들에서, 사이클로알킬은 비치환될 수 있다. 일부 구현예들에서, 사이클로알킬은 치환될 수 있다. R1이 치환된 사이클로알킬인 경우, 사이클로알킬은 예컨대, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -OR1a 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R1a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, R1은 식 Ar1-L1-으로 표시되며, 여기서 Ar1-L1-은 Ar1-, Ar1-CH2-, Ar1-CH2CH2-, Ar1-O-, Ar1-CH2O-, Ar1-NH- 또는 Ar1-CH2NH-일 수 있다. 일부 구현예들에서, Ar1-L1-은 Ar1-CH2-일 수 있다. 일부 구현예들에서, Ar1-L1-은 Ar1- 또는 Ar1-CH2CH2-일 수 있다. Ar1은 비치환된 아릴 또는 치환된 아릴, 예로, 비치환되거나 또는 치환된 페닐일 수 있다. Ar1이 치환되는 경우, 아릴, 예로, 페닐은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -OR1a, -NR1a 2 및 -NR1aC(=O)R1a로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환될 수 있으며, 각각의 R1a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, R1은 (C1-C10)알킬, (C5-C7)사이클로알킬 또는 Ar1-CH2-이다. 일부 구현예들에서, R1은 이소부틸, n-헥실 또는 사이클로헥실이다. 일부 구현예들에서, R1은 벤질이다.
일부 구현예들에서, R2는 (C1-C6)알킬, 예로, (C1-C4)알킬일 수 있다. R2는 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실일 수 있다. 일부 구현예들에서, R2는 하이드록시일 수 있다. 일부 구현예들에서, R2는 (C1-C6)알콕시, 예로, (C1-C4)알콕시일 수 있다. R2는, 예로, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜톡시 또는 n-헥속시일 수 있다. 일부 구현예들에서, R2는 메톡시일 수 있다. 일부 구현예들에서, R2는 할로겐, 예로, 플루오로, 클로로 또는 브로모일 수 있다.
일부 구현예들에서, α-탄소 원자에 11번으로 지정된 탄소 원자를 가진 아미노산은 D 배위를 가지거나, 또는 다른 구현예에서, L 배위를 가진다. 아미노산은 예를 들어 D-O-메틸-티로신, D-p-클로로페닐알라닌, L-O-메틸-티로신 또는 L-p-클로로페닐알라닌일 수 있다.
일부 구현예들에서, R3는 (C1-C6)알킬, 예로, (C1-C4)알킬일 수 있디. R3는 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실일 수 있다.
일부 구현예들에서, R3는 비치환되거나 또는 치환된 사이클로알킬, 또는 Cy3-CH2-일 수 있으며, 여기서 Cy3는 비치환되거나 또는 치환된 사이클로알킬이다. 사이클로알킬은, 예로, (C3-C12)사이클로알킬, 예로, (C5-C7)사이클로알킬 또는 (C6)사이클로알킬, 예로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸일 수 있다. 일부 구현예들에서, 사이클로알킬은, 단독으로 또는 Cy3- CH2-의 일부로서, 비치환될 수 있다. 일부 구현예들에서, 사이클로알킬은 단독으로 또는 Cy3- CH2-의 일부로서 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 사이클로알킬은, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -OR3a 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R3a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, R3는 Cy3- CH2-일 수 있으며, 여기서 Cy3는 치환 또는 비치환된 아릴 (Ar3)이다. Ar3는 비치환된 아릴 또는 치환된 아릴이며, 예로, 비치환되거나 또는 치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, Ar3이 치환되는 경우, 아릴, 예로, 페닐은, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -OR3a, -NR3a 2 및-NR3aC(=O)R3a로부터 독립적으로 선택된 치환기 1, 2 또는 3개로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R3a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 치환된 아릴, 예로, 페닐은, 할로-치환되며, 예로, 모노-할로-치환된다.
일부 구현예들에서, R3는 (C1-C6)알킬 및 Ar3- CH2-로부터 선택되며, 여기서 Ar3-는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, Ar3는 비치환된 아릴 또는 할로-치환된 아릴이다. 일부 구현예들에서, Ar3는 페닐이다. 일부 구현예들에서, Ar3는 페닐이거나, 또는 하이드록시, 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 예로, 4-클로로페닐이다. 일부 구현예들에서, R3는 (C1-C6)알킬 및 Ar3- CH2-로부터 선택되며, 여기서 Ar3는 페닐 또는 할로-치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, R3는 s-부틸, 네오펜틸, 벤질 또는 4-클로로벤질이다.
일부 구현예들에서, α-탄소 원자에 12번으로 지정된 탄소 원자를 가지는 아미노산 (즉, 측쇄로서 R3를 가짐)은, 예로, 알라닌, 루신, 이소루신, 발린, 페닐알라닌, 4-클로로페닐알라닌 또는 티로신일 수 있다.
일부 구현예들에서, R4는 (C1-C10)알킬, 예로, (C1-C7)알킬 또는 (C1-C6)알킬일 수 있다. R4는, 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸일 수 있다.
일부 구현예들에서, R4는 -((C1-C6)알킬렌)-OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-S(C1-C6)알킬, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)OR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=NR4a)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)R4a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)R4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=NR4a)NR4a 2 또는 -((C1-C6)알킬렌)-Ar4일 수 있으며, 여기서 R4a는 수소 또는 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸이다. (C1-C6)알킬렌 쇄는 탄소 원자 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 가질 수 있으며, 메틸렌 기들로 구성될 수 있다. 예를 들어, R4는 식 -(CH2)1-6-OR4a, -(CH2)1-6-NR4a 2, -(CH2)1-6-C(=O)NR4a 2, -(CH2)1-6-NR4aC(=O)NR4a 2, -(CH2)1-6-NR4aC(=NR4a)NR4a 2 및 -(CH2)1-6-Ar4, 예로, -(CH2)-OR4a, -(CH2)2-4-NR4a 2, -(CH2)1-3-C(=O)NR4a 2, -(CH2)2-4-NR4aC(=O)NR4a 2, -(CH2)2-4-NR4aC(=NR4a)NR4a 2 및 -(CH2)-Ar4일 수 있다.
일부 구현예들에서, R4는 (C1-C6)알킬, -((C1-C6)알킬렌)-OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=NR4a)NR4a 2 또는 -((C1-C6)알킬렌)-Ar4이다. 일부 구현예들에서, R4는 (C1-C6)알킬, -(CH2)1-6-OR4a, -(CH2)1-6-NR4a 2, -(CH2)1-6-C(=O)NR4a 2, -(CH2)1-6-NR4aC(=O)NR4a 2, -(CH2)1-6-NR4aC(=NR4a)NR4a 2 및 -(CH2)1-6-Ar4로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, R4는 (C1-C6)알킬, -(CH2)-OR4a, -(CH2)2-4-NR4a 2, -(CH2)1-3-C(=O)NR4a 2, -(CH2)2-4-NR4aC(=O)NR4a 2, -(CH2)2-4-NR4aC(=NR4a)NR4a 2 및 -(CH2)-Ar4로부터 선택된다.
R4에서, 각각의 R4a는, 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸일 수 있다. 일부 구현예들에서, 각각의 R4a는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R4a는 수소이다. 일부 구현예들에서, R4가 R4a 기를 2개 이상 가진다면, R4a 기들 모두 수소이거나, 또는 R4a 기들 중 오직 하나만 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸이다.
R4 및 이의 구현예에서, Ar4는 비치환된 아릴 또는 치환된 아릴일 수 있으며, 예로, 비치환되거나 또는 치환된 페닐, 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. Ar4가 치환되는 경우, 아릴, 예로, 페닐, 또는 헤테로아릴은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -OR4b, -NR4b 2 및 -NR4bC(=O)R4b로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R4b는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, Ar4는 헤테로아릴, 예로, 비치환된 헤테로아릴, 예로, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 및 벤즈이미다졸릴이다. 일부 구현예들에서, Ar4는 이미다졸릴, 예로, 1H-이미다졸-4-일 또는 인돌릴, 예로, 인돌-3-일이다.
일부 구현예들에서, R4는 메틸, 이소부틸, -CH2OH, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-C(=O)NH2, -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, -(CH2)3-NHC(=O)NH2 또는 -CH2(1H-이미다졸-4-일)이다.
일부 구현예들에서, α-탄소 원자에 15번으로 지정된 탄소 원자를 가지는 아미노산 (즉, 측쇄로서 R4를 가짐)은, 예로, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 시트룰린, 2,4-다이아미노부티르산, 글루타민, 히스티딘, 이소루신, 루신, 라이신, 오르니틴, 페닐알라닌, 세린, 트립토판 또는 발린일 수 있다.
R5는 -((C1-C6)알킬렌)-NR5a 2 또는 -((C1-C6)알킬렌)-NR5aC(=NR5a)NR5a 2이며, 여기서 각각의 R5a는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸이다. (C1-C6)알킬렌 쇄는 탄소 원자를 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 가질 수 있으며, 메틸렌 기들로 구성될 수 있다. 예를 들어, R5는 식 -(CH2)1-6-NR5a 2 또는 식 -(CH2)1-6-NR5aC(=NR5a)NR5a 2일 수 있다. 일부 구현예들에서, R5는 -(CH2)2-4-NR5a 2 또는 -(CH2)2-4-NR5aC(=NR5a)NR5a 2이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R5a는 독립적으로 수소 또는 메틸이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R5a는 수소이다. 일부 구현예들에서, R5가 -((C1-C6)알킬렌)-NR5aC(=NR5a)NR5a 2인 경우, R5a 기들 모두 수소이거나, 또는 오직 하나의 R5a 기만 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸이다.
일부 구현예들에서, R5는 -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2 또는 -(CH2)3-NHC(=NH)NH2이다. 일부 구현예들에서, R5는 -(CH2)3-NHC(=NH)NH2이다.
일부 구현예들에서, 따라서, α-탄소 원자에 17번으로 지정된 탄소 원자를 가지는 아미노산 (즉, 측쇄로서 R5를 가짐)은, 예로, 알라닌, 아르기닌, 2,4-다이아미노부티르산, 라이신 또는 오르니틴일 수 있다.
일부 구현예들에서, R7은 (C1-C6)알킬, 예로, (C1-C4)알킬일 수 있다. R7은, 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실일 수 있다.
일부 구현예들에서, R7은 비치환되거나 또는 치환된 사이클로알킬일 수 있으며, 예로, (C3-C12)사이클로알킬, 예로, (C5-C7)사이클로알킬 또는 (C6)사이클로알킬일 수 있다. R7은, 예로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸일 수 있다. 일부 구현예들에서, 사이클로알킬은 비치환될 수 있다. 일부 구현예들에서, 사이클로알킬은 치환될 수 있다. R7이 치환된 사이클로알킬인 경우, 사이클로알킬은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -OR7a 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R7a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, R7은 치환 또는 비치환된 아릴 (Ar7)일 수 있으며, 예로, 비치환되거나 또는 치환된 페닐일 수 있다. 아릴이 치환되는 경우, 아릴, 예로, 페닐은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -OR7a, -NR7a 2 및 -NR7aC(=O)R7a로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R7a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실로부터 선택된다.
일부 구현예들에서, R7은 (C1-C6)알킬 또는 (C4-C7)사이클로알킬이다. 일부 구현예들에서, R7은 (C1-C6)알킬이다. 일부 구현예들에서, R7은 s-부틸이다.
일부 구현예들에서, 따라서, α-탄소 원자로서 3번으로 지정된 탄소 원자를 가진 아미노산 (즉 측쇄로서 R7을 가짐)은, 예로, 알라닌, 루신, 이소루신 또는 발린일 수 있다.
R8은 -NH2 또는 OH일 수 있다. 일부 구현예들에서, R8은 -NH2이다. 일부 구현예들에서, R8은 -OH이다. 일부 구현예들에서, 따라서, α-탄소 원자로서 1번으로 지정된 탄소 원자를 가진 아미노산은, 예로, 시스테인 또는 (R)-2-하이드록시-3-머캅토프로판산일 수 있다.
일부 구현예들에서, R10은 -((C1-C6)알킬렌)-OR10a 및 -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR10a 2로부터 선택된다. (C1-C6)알킬렌 쇄는 탄소 원자를 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 가질 수 있으며, 메틸렌 기들로 구성될 수 있다. 예를 들어, R10은 식 -(CH2)1-6-C(=O)NR10a 2, 예로, -(CH2)1-6-C(=O)NR10a 2일 수 있다. 각각의 R10a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 각각의 R10a는 수소이다.
일부 구현예들에서, R10은 Ar10-CH2-이다. 일부 구현예들에서, Ar10은 비치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, Ar10은 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구현예들에서, Ar10이 치환되는 경우, 헤테로아릴은 예를 들어 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -OR10b, -NR10b 2 및 -NR10bC(=O)R10b로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환된다. 각각의 R10b는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, Ar10은 헤테로아릴, 예로, 비치환된 헤테로아릴이며, 예로, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴일 수 있다. 일부 구현예들에서, Ar10은 피리딜, 예로, 3-피리딜이다.
일부 구현예들에서, R10은 1-하이드록시에틸, -(CH2)2-C(=O)NH2 또는 3-피리딜-CH2-이다. 일부 구현예들에서, R10은 -(CH2)2-C(=O)NH2이다.
일부 구현예들에서, 따라서, α-탄소 원자로서 13번으로 지정된 탄소 원자를 가지는 아미노산 (즉, 측쇄로서 R10을 가짐)은, 예로, 아스파라긴, 글루타민, 트레오닌 또는 3-피리딜알라닌일 수 있다.
Ar은 치환 또는 비치환된 아릴, 예로, 비치환되거나 또는 치환된 페닐일 수 있다. Ar이 치환되는 경우, 아릴, 예로, 페닐은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -ORAr, -NRAr 2 및 -NRArC(=O)RAr로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 RAr은 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, Ar은 페닐 또는 치환된 페닐이다. 일부 구현예들에서, Ar은 페닐이다.
일부 구현예들에서, 따라서, α-탄소 원자로서 2번으로 지정된 탄소 원자를 가지는 아미노산 (즉, 측쇄로서 -CH2Ar을 가짐)은 예로 페닐알라닌일 수 있다.
일부 구현예들에서, 각각의 X는 NH이고, 각각의 Y는 C=O이다.
다른 구현예들에서, 각각의 X는 C=O이고, 각각의 Y는 NH이다.
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있다. 일부 구현예들에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 일부 구현예들에서, m은 1이다. 일부 구현예들에서, m은 3이다.
o는 1 또는 2일 수 있다. 일부 구현예들에서, o는 1이다. 일부 구현예들에서, o는 2이다.
p는 1, 2 또는 3이다. 일부 구현예들에서, p는 1이다. 일부 구현예들에서, p는 2이다. 일부 구현예들에서, p는 3이다.
일부 구현예들에서, 따라서, α-탄소 원자로서 4번으로 지정된 탄소 원자를 가지는 아미노산 (즉, 측쇄로서 (CH2)p(C=O)NH2을 가짐)은 예로, 아스파라긴, 글루타민 또는 호모글루타민일 수 있다.
일부 구현예들에서, Q는 Q1이다. n은 0, 1, 2, 3 또는 4 중 임의의 것일 수 있다. r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중 임의의 것일 수 있다. 일부 구현예들에서, Q가 Q1인 경우, n은 1이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q1인 경우, n은 2이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q1인 경우, n은 3이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q1인 경우, R6는 수소 또는 -C(=NR6a)NR6a 2이다. 각각의 R6a는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R6a는 수소 또는 메틸이다. 일부 구현예들에서, 2 이상의 R6a가 수소이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R6a가 수소이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q1인 경우, R6는 수소 또는 -C(=NH)NH2이다.
일부 구현예들에서, Q가 Q1인 경우, Q1은 a-NH(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b, a-NH(CH2)4CH(NHC(=NH)NH2)-C(=O)-b 또는 a-C(=O)(CH2)2CH(NH2)-C(=O)-b이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q1인 경우, Q1은 a-NH(CH2)4C( S )H(NH2)-C(=O)-b, a-NH(CH2)4C( S )H(NHC(=NH)NH2)-C(=O)-b 또는 a-C(=O)(CH2)2C( S )H(NH2)-C(=O)-b 또는 a-C(=O)(CH2)2C( R )H(NH2)-C(=O)-b이다.
일부 구현예들에서, Q는 Q2이다. n은 0, 1, 2, 3 또는 4 중 임의의 것일 수 있다. 일부 구현예들에서, Q가 Q2이면, n은 0이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q2이면, n은 1이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q2이면, n은 2이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q2이면, n은 3이다.
일부 구현예들에서, Q가 Q2이면, Q2는 a-NH(CH2)4-b, a-NH(CH2)5-b, a-NH(CH2)6-b, a-C(=O)-(CH2)3-b 또는 a-C(=O)-(CH2)5-b이다.
일부 구현예들에서, Q는 Q3이다. n은 0, 1, 2, 3 또는 4 중 임의의 것일 수 있다. r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중 임의의 것일 수 있다. 일부 구현예들에서, Q가 Q3인 경우, n은 3이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q3인 경우, r은 0이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q3인 경우, r은 3이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q3인 경우, R6는 수소 또는 -C(=NR6a)NR6a 2이다. 각각의 R6a는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R6a는 수소 또는 메틸이다. 일부 구현예들에서, 2 이상의 R6a는 수소이다. 일부 구현예들에서, 각각의 R6a는 수소이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q3인 경우, R6는 수소 또는 -C(=NH)NH2이다.
Q3에서, 일부 구현예들에서, R9은 (C1-C6)알킬, 예를 들어, (C1-C7)알킬 또는 (C1-C6)알킬일 수 있다. R9은, 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸일 수 있다.
일부 구현예들에서, R9은 (C1-C6)할로알킬, -((C1-C6)알킬렌)-OR9a, -((C1-C6)알킬렌)-NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-SR9a, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)OR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=NR9a)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)R9a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)OR9a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)R9b, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)OR9a, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)NR9a 2 또는 -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=NR9a)NR9a 2일 수 있다. (C1-C6)알킬렌 쇄는 탄소 원자 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 가질 수 있으며, 메틸렌 기들로 구성될 수 있다. 예를 들어, R9은 식 -(CH2)1-6-OR9a, -(CH2)1-6-NR9a 2, -(CH2)1-6-SR9a, -(CH2)1-6-C(=O)OR9a 2, -(CH2)1-6-C(=O)NR9a 2, -(CH2)1-6-C(=NR9a)NR9a 2, -(CH2)1-6-OC(=O)R9b, -(CH2)1-6-OC(=O)OR9a, -(CH2)1-6-OC(=O)NR9a 2, -(CH2)1-6-NR9aC(=O)R9b, -(CH2)1-6-NR9aC(=O)OR9a, -(CH2)1-6-NR9aC(=O)NR9a 2 또는 -(CH2)1-6-NR9aC(=NR9a)NR9a 2이다. 일부 구현예들에서, R9은 -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR9a 2 또는 -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)R9b, 예로, -(CH2)1-6-NR9a 2 또는 -(CH2)1-6-NR9aC(=O)R9b일 수 있다. 각각의 R9a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, 각각의 R9a는 수소이다. 각각의 R9b는 독립적으로 수소 및 (C1-C10)알킬, 예로, (C1-C6)알킬, 예로, 메틸 또는 n-헥실로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, R9은, 예로, -CH2-NH2, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2 또는 -(CH2)4-NH2, -CH2-NHC(=O)R9b, -(CH2)2-NHC(=O)R9b, -(CH2)3-NHC(=O)R9b 또는 -(CH2)4-NHC(=O)R9b일 수 있거나; 또는 각각의 식 R9b는, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실일 수 있다. 일부 구현예들에서, R9은, 예로, -(CH2)4-NH2, -(CH2)4-NHAc 또는 -(CH2)4-NH헵타노일일 수 있다.
일부 구현예들에서, R9은 Ar9 또는 -((C1-C6)알킬렌)-Ar9일 수 있다. (C1-C6)알킬렌 쇄는 탄소 원자 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 가질 수 있으며, 메틸렌 기들로 구성될 수 있다. 예를 들어, R9은 식 -(CH2)1-6-Ar9, 예로, -CH2-Ar9일 수 있다. Ar9은 치환 또는 비치환된 아릴, 예컨대 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴일 수 있다. 일부 구현예들에서, Ar9이 치환되는 경우, 아릴, 예로, 페닐, 또는 헤테로아릴은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -OR9c, -NR9c 2 및 -NR9cC(=O)R9c로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환될 수 있으며, 여기서 각각의 R9c는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬, 예로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실로부터 선택된다. 일부 구현예들에서, Ar9이 헤테로아릴, 예로, 비치환된 헤테로아릴인 경우, Ar9은, 예로, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴일 수 있다.
일부 구현예들에서, Q3는 a-NH(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b, a-NHCH((CH2)4NH2)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b, a-NHCH((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b 또는 a-NHCH((CH2)4NH헵타노일)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b이다. 일부 구현예들에서, Q3는 a-NH(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)4C( S )H(NH2)-C(=O)-b, a-NHC( S )H((CH2)4NH2)-C(=O)-NH-(CH2)4C( S )H(NH2)-C(=O)-b, a-NHC( S )H((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4C( S )H(NH2)-C(=O)-b, a-NHC( S )H((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4C( R )H(NH2)-C(=O)-b 또는 a-NHC( S )H((CH2)4NH헵타노일)-C(=O)-NH-(CH2)4C( S )H(NH2)-C(=O)-b이다.
일부 구현예들에서, Q는 Q4이다. n은 0, 1, 2, 3 또는 4 중 임의의 것일 수 있다. r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 중 임의의 것일 수 있다. 일부 구현예들에서, Q가 Q4이면, n은 1이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q4이면, n은 2이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q4이면, n은 3이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q4이면, r은 1이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q4이면, r은 2이다. 일부 구현예들에서, Q가 Q4이면, r은 3이다.
일부 구현예들에서, Q가 Q4이면, Q4는 a-NH-(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)5-b, a-NH-(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)6-b, a-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)6-b 또는 a-C(=O)-(CH2)3-C(=O)-NH-(CH2)4-b일 수 있다.
아래 V1a 부분 작용제인 펩타이드 화합물들은 식 (I)에 제공된 일반 구조를 예시할 수 있다. 아래 서열들에서, 식 (I)의 구조를 참조하여, 기 Q와 더불어, 하단 라인은 식 (I)에서 10-18로 표시된 탄소 원자들을 함유한 펩타이드 단편의 아미노산을 열거하며, 하단 라인은 식 (I)에서 1-9로 표시된 탄소 원자를 함유한 펩타이드 단편의 아미노산들을 열거한다. 탄소 원자 1-9를 함유한 펩타이드 단편과 Q 간의 결합 (즉, 식 (I)에서 결합 "b")은 수직선으로 표시된다.
구체적으로 예시되는 화합물들의 분자 구조들은 아래와 같다.
화합물 1
화합물 2
화합물 3
화합물 4
화합물 5
화합물 6
화합물 7
화합물 8
화합물 9
화합물 10
화합물 11
화합물 12
화합물 13
화합물 14
화합물 15
화합물 16
화합물 17
화합물 18
화합물 19
화합물 20
화합물 21
화합물 22
화합물 23
화합물 24
화합물 25
화합물 26
화합물 27
화합물 28
화합물 29
화합물 30
화합물 31
화합물 32
화합물 33
화합물 35
화합물 36
화합물 37
화합물 38
화합물 39
화합물 41
화합물 42
화합물 43
화합물 44
화합물 45
화합물 46
화합물 47
화합물 48
화합물 49
화합물 50
화합물 51
화합물 52
화합물 53
화합물 54
화합물 55
화합물 56
화합물 57
화합물 58
화합물 59
화합물 60
화합물 61
화합물 62
화합물 63
화합물 64
화합물 65
화합물 66
구체적으로 예시된 화합물들에 대한 분자 구조들을 아래에 나타낸다.
화합물 18 (하기)
화합물 39 (하기)
화합물 41 (하기)
화합물 42 (하기)
화합물 47 (하기)
화합물 48 (하기)
화합물 49 (하기)
화합물 50 (하기)
화합물 54 (하기)
화합물 55 (하기)
III.
합성
일반적으로, 펩타이드 합성 방법은 식 (I)의 화합물의 합성에 적용가능하다. 펩타이드 합성 방법들은 당해 기술 분야에서 잘 개발되어 있으며, 전형적으로 통상 카바메이트 기로 보호된 보호된 아미노산을 사용한다 (예, t-부틸옥시카르보닐 ("BOC") 또는 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)임). 전형적인 프로세스에서, 보호된 아미노산은 자라는 펩타이드 쇄의 유리 아미노기에 커플링되어, 부가적인 아미노산 유닛에 의해 길어진 펩타이드가 된다. 자라나는 펩타이드 쇄의 새로운 말단 아미노산의 아미노기를 그런 후 탈보호하고, 추가적인 커플링 반응에 이용가능하다. 펩타이드 합성에 이용가능한 잘 개발된 방법으로 인해, 식 (I)의 화합물을 합성하는데 적합한 방법은 당해 기술 분야의 당업자들에게 자명할 것이다. 특정 화합물의 합성은 실시예들에 기술되어 있으며, 기술된 방법들은, 예를 들어 필요에 따라 적절한 아미노산 유도체를 치환함으로써 식 (I)의 범위에 포함되는 추가적인 화합물에 대해서도 맞게 조정할 수 있다.
펩타이드 및 펩타이드 유사체의 생물학적 중요성으로 인해, 광범위하게 다양한 아미노산들이 당해 기술 분야에서 공지되어 있거나 상업적으로 구입가능하다. 아울러, 이러한 화합물에 대한 다수의 제조 방법들이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 따라서, 식 (I)의 화합물을 제조하는데 필요한 아미노산 (뿐만 아니라 그외 중간산물)들은 상업적으로 구입가능하거나, 당해 기술 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
아미노산 및 펩타이드 합성 방법들은, 예로, Benoiton, Chemistry of Peptide Synthesis, CRC Press, 2006; Hughes, et al., Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol. 1, Origins and Synthesis of Amino Acids, Wiley-VCH 2009; Hughes, et al., Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol. 2. Modified Amino Acids, Organocatalysis and Enzymes; Wiley-VCH 2010; Hughes, et al., Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry Vol. 3: Building Blocks, Catalysis and Coupling Chemistry, Wiley-VCH 2011; Hughes, et al., Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol. 4: Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Protection Reactions, Medicinal Chemistry, Combinatorial Synthesis, Wiley-VCH 2011; Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Vol. 5: Amino Acids, Peptides and Proteins in Organic Chemistry, Analysis and Function of Amino Acids and Peptides, Wiley-VCH 2011; Howl, et al., Peptide Synthesis and Applications (Methods in Molecular Biology Vol. 298), Humana Press, 2010; Jones, Amino Acid and Peptide Synthesis, 2nd edn., Oxford University Press, 2002; Jones, The Chemical Synthesis of Peptides (International Series of Monographs on Chemistry), Oxford University Press, 1994; Pennington, et al., Peptide Synthesis Protocols (Methods in Molecular Biology Vol. 35), Humana Press, 1994; Sewald, et al., Peptides: Chemistry and Biology, Wiley-VCH, 2009; Williams, et al., Chemical Approaches to the synthesis of Peptides and Proteins (New Directions in Organic & Biological Chemistry), CRC Press 1997에 기술되어 있다.
IV.
제형 및 투여
본원에 제공된 조성물은 V1a 수용체에 대한 부분 작용제를 포함할 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 생리 pH (예, 약 6.8 - 약 7.4)에서 특히 용해되며, 투여하기 위해, 특히 피하 주사하기 위해 상대적으로 농축된 용액으로서 조제될 수 있다. 이들 화합물은 체내에서 충분히 용인되며, 유효한 농도로 피하 투여하였을 때 겔화되는 경향이 없다.
일반적으로, 이들 화합물과 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물은, 비경구, 예로, 정맥내, 복막내, 근육내, 피하 등으로 투여할 수 있다. 약학 조성물은 일반적으로 전통적인 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합하여, 유효량의 화합물을 포함할 것이다. 통상적으로, 투여량은, 정맥내 제공시, 숙주의 체중 1 kg 당 펩타이드 1 ㎍ - 약 2.5 mg일 것이다. 이들 화합물의 특성은 효과적인 경구 투여를 허용할 수 있지만, 경구 투여량은 더 높을 것이다.
비경구 투여의 경우, 화합물은 멸균 용액 또는 현탁물로서 제형화될 수 있다. 화합물은, 예를 들어, 수여체의 혈액과 등장성일 수 있는 멸균 수성 조제물로서 제형화될 수 있다. 수성 조제물은, 예를 들어, 적합한 분산화제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 이용하여 공지 방법에 따라 제형화될 수 있다. 적합한 희석제의 예로는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 시스템으로서 사용될 수 있다. 블랜드 고정 오일, 예컨대 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드, 및 지방산, 예컨대 올레산도 사용될 수 있다.
투여되는 화합물 또는 조성물의 양은, 관련 인자들을 모두 고려하여, 담당 의사가 결정할 것이다. 바람직한 구현예에서, 각 주사시 화합물 또는 조성물의 투여 양은 체중 1 kg /일 당 약 0.001 mg - 약 2.5 mg일 것이며, 일반적으로 약 0.2 mg/Kg/일이 충분할 것이다.
화합물 및 화합물을 포함하는 조성물은, 전신 혈관 저항성을 높이거나 및/또는 임의 증상을 치료하기 위해 내장 혈류를 낮추기 위해, 한번 또는 만성적으로, 정맥내 또는 피하로 제공될 수 있다. 일부 구현예들에서, 화합물은 정맥내 주사에 의해 투여된다. 치료 코스는 1회 주사 또는 반복 주사를 수반할 수 있다.
일반적으로, 투약 빈도는 1주일에 수회의 드문 빈도에서 최대 1일 수회의 범위일 수 있다. 일반적으로, 요법의 지속 기간은 짧게는 약 수일 또는 일주일에서, 길게는 계속적일 수 있다. 환자의 치료가 천자를 포함하는 경우, 치료 코스는 천자 개시 직전 주사와, 천자 이후의 1회 이상 (예, 2 또는 3회)의 주사, 및 이후 2회 등의 1회 이상의 주사를 포함할 수 있다. 주사는 수 시간, 예컨대 4 - 12시간의 간격으로 이루어질 수 있으며, 더 바람직하게는 6-10시간의 간격이 있을 수 있다. 치료 코스는 천자 개시전의 주사와, 8 및 16시간 이후의 추적 주사를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 약제학적으로 허용가능한, 무독성 염, 예컨대, 산 부가 염의 형태, 또는 예를 들어 (본 출원의 목적에서 부가 염으로서 간주되는) 아연, 바륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등과의 금속 착화물 형태, 또는 이들의 조합 형태로 대개 투여된다. 이러한 산 부가염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 탄네이트 (tannate), 파모에이트, 말리에이트, 아세테이트, 사이트레이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 알기네이트, 말레이트, 아스코르베이트, 타르트레이트, 등이 있다.
V.
이용 방법
본 발명은 또한 치료 방법, 및 치료학적 효과를 위해 의학적인 제품을 제조하기 위한 본원에 기술되고 제공된 화합물 및 조성물의 이용 방법을 제공한다. 화합물, 및 화합물을 포함하는 조성물은, 예를 들어, 세균성 복막염, HRS2 및 난치성 복수를 비롯한 간경병 합병증을 치료하는데 유용하다.
본 발명은, 과도한 혈관 수축 위험성이 현저하게 감소되도록 V1a 수용체에 감소된 최대 효능을 가지는 화합물을 제공한다. 또한, 본 화합물은, 예를 들어, 혈압을 높이기 위한 치료에 사용가능하다. 이들 화합물은 특히 저혈량 (예, 출혈성) 또는 혈관이완성 (예, 패혈성) 기원, 출혈성 식도 정맥류 (BEV), 간신 증후군 (HRS), 예로 I형 및 II형 간신 증후군, 심폐 소생 및 마취로 인한 저혈압과 같이, 혈압의 소폭 증가가 바람직한 병태를 치료하는데 특히 유용하다. 이들 화합물은 또한 자연적인 세균성 복막염, II형 간신 증후군 (HRS2) 및 난치성 복수를 비롯한, 간경변으로 인한 합병증을 치료하는데 특히 유용하다. 난치성 복수는 복수 체액의 유동성 불능을 의미하며, 다음과 같은 기준으로 진단할 수 있다: 1주일 이상 동안 최고 용량의 이뇨제에 대한 반응 불량; 다른 촉진 요인들이 없는 경우 이뇨제-유발성 합병증; 체액 유동 4주 이내에 복수의 조기 재발생; 소듐 제한에도 불구하고 계속적인 복수; 이뇨제를 최대 용량으로 사용함에도 불구하고 4일간 평균 체중이 0.8 kg 미만으로 감소됨; 소듐 배출 < 소듐 섭취 (Siqueira, et al., Gastroenterol. Hepatol., (N.Y.), 2009, September, 5(9), 647-656.)
또한, 본원에 기술된 화합물은 기립성 저혈압, 천자로 인한 순환 장애, 급성 출혈, 수술 중 실혈, 화상 변연부 관련 실혈 및 코피로 인한 실혈을 치료하는데 임상적인 용도를 가질 것이다.
본원에 기술된 화합물로 치료할 수 있는 다른 병태로는, 고혈압성 위장 출혈; 패혈증; 중증 패혈증; 패혈증 쇼크; 저혈압, 예로, 장기적이고 중증인 저혈압, 기립성 저혈압 및 투석 중 저혈압; 심정지; 외상성 실혈; 심폐 우회술로 인한 혈관확장성 쇼크; 울혈성 심부전에서 밀리논 유발성 혈관확장성 쇼크; I형 간신 증후군; II형 간신 증후군; 과민성 쇼크; 뇌사로 인한 심혈관 불안정; 급성 호흡 곤란 증후군; 급성 폐 상해; 메트포르민 중독으로 인한 쇼크; 미토콘드리아성 질환으로 인한 쇼크; 시아니드 중독으로 인한 쇼크; 인터루킨-2, 그외 사이토카인, 데니루킨 디프티톡스 또는 그외 면역독소에 의해 유발되는 혈관 누출 증후군, 또는 난소 과자극 증후군으로 인한 쇼크; 말기 신장 질환으로 인한 저혈압; 염증성 장 질환; 재관류 손상; 유아 호흡 곤란 증후군; 중증 급성 호흡 증후군; 복수; 혈관억제 실신; 혈관미주신경 실신, 예로, 실신을 동반한 체위성 저혈압, 또는 미주신경성 실신; 독소성 쇼크 증후군; 및 특발성 전신 모세관 누출 증후군 (클락슨 질환)을 포함한다.
또한, 이들 화합물은, 예를 들어 터리프레신을 수반한 치료에 비해 개선된 치료 지수를 나타낸다.
실시예
1.
일반적인 방법
아미노산 유도체는 상업 공급사 (Bachem, EMD Biosciences 및 Peptides International)로부터 구입하였다. 수지는 상업 공급사 (PCAS BioMatrix Inc. 및 EMD Biosciences)로부터 구입하였다. 추가적인 모든 시약, 화학제 및 용매들은 Sigma-Aldrich와 VWR에서 구입하였다.
본원에서 화합물 대부분은 Fmoc 방법을 이용한 고상 펩타이드 화학법의 표준 방법으로 합성하였다. 펩타이드는 단백질 테크놀로지스 트리부트 펩타이드 합성기를 이용하여 매뉴얼에 따라 또는 자동적으로 조립하거나, 또는 매뉴얼 합성과 자동 합성을 조합하여 조립하였다. 보다 편리하다면, Boc 및 Fmoc 전략들을 조합하여 이용하여 유사체들을 매뉴얼로 조립하였다 (즉, 화합물 26, 29).
분취용 HPLC는 PrepPack cartridge Delta-Pack C18, 300Å, 15 ㎛, 47 x 300 mm를 유속 100 mL/min으로 이용하거나 및/또는 Phenomenex Luna C18 column, 100Å, 5 ㎛, 30 x 100 mm에서 유속 40 mL/min으로 이용하여 Waters Prep LC System에서 수행하였다. 분석용 역상 HPLC는 Agilent Zorbax C18 column, 1.8 ㎛, 4.6 x 110 mm를 유속 1.5 mL/min으로 이용하여 Agilent Technologies 1200rr series 액체 크로마토그래피에서 수행하였다. 최종 화합물 분석은Phenomenex Gemini 110Å C18 column, 3 ㎛, 2 x 150 mm에서 유속 0.3 mL/min으로 이용하여 Agilent Technologies 1200 Series 크로마토그래프에서 수행하였다. 질량 스펙트럼은 MAT Finningan LCQ 전자분사 질량 분광측정기에서 기록하였다. 달리 언급되지 않은 한, 모든 반응들은 실온에서 수행하였다. 아래 표준 참조 문헌은 일반적인 실험 설정 뿐만 아니라 필요한 출발 물질과 시약의 이용가능성에 대한 가이드를 추가로 제공해준다: Kates, et al., Solid Phase Synthesis: A Practical Guide, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000; Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons Inc., 2nd Edition, 1991; Stewart, et al., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984; Bisello, et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 22498-22505; Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2149-2154; 및 Chang, et al., Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: a Practical Approach, Oxford University Press, Oxford, 2000. H-Rink-ChemMatrix 수지 (PCAS BioMatrix Inc., St-Jean-sur-Richelieu, Canada)는 자동 합성의 출발 물질로 사용하였으며, Fmoc-Rink-AM 수지 (EMD Biosciences, San Diego, California)는 매뉴얼 합성에 사용하였다.
아래 보호기들을 이용하여, 해당 아미노산 측쇄의 기능기를 보호하였다: Arg의 경우, Pbf (2,2,4,6,7-펜타메틸다이하이드로벤조푸란-5-설포닐); Glu, Asp, Ser, Thr 및 Tyr의 경우, tBu (t-부틸); Cys, His, Gln 및 Asn의 경우, Trt (트리틸); Dab, Orn 및 Lys의 경우, Boc (t-부톡시카르보닐) 기. Mtt (4-메틸트리틸) 또는 ivDde (1-(4,4-다이메틸-2,6-다이옥소사이클로헥스-1-일리덴)3-메틸부틸) 보호기는 α 아미노산 8의 다이아미노산 잔기의 측쇄에 사용하여, 분지에 추가적인 수준의 직교성 (orthogonality)을 제공하였다.
펩타이드는, 식 (I)에 나타낸 펩타이드의 1-9번 잔기들로 출발하여, 8번 위치의 측쇄 직교 보호기를 제거한 다음 α 아미노산 10-18이 포함된 펩타이드 단편을 부가함으로써, 고상 지지체 상에서 제조하였다. 고상 펩타이드 합성은 매뉴얼에 의해 또는 자동적으로 트리부트 펩타이드 합성기 (Protein Technologies Inc., Tucson, Arizona)에서 수행하거나, 또는 매뉴얼 방법과 자동 방법을 조합하여 수행하였다.
트리부트 합성기에서의 Fmoc-보호된 아미노산들의 커플링은, DMF 중의 HBTU/NMM을 이용하여 매개되며, 단 시스테인 유도체는 DMF 중의 DIC/HOBt를 이용하여 커플링시킨다. 1회 사이클은 30-60분이며, 합성 중에 활성화된 Fmoc-보호된 아미노산을 5배 과량으로 사용하였다. Fmoc 보호기의 제거는 UV로 모니터링하였다. 펩타이드는 DMF 중의 20% 피페리딘으로 여러번 (필요에 따라 최대 10회) 2분 세척을 수행하였다.
매뉴얼 방식에서 모든 아미노산에 대해 DMF 중의 DIC/HOBt 매개된 커플링을 사용하였다. 1회 사이클은 적어도 2시간이며, 합성 중에 활성화된 Fmoc-보호된 아미노산을 3배 과량으로 사용하였다. 커플링의 완벽성은 니히드린 (Kaiser) 검사로 분석하였다. Fmoc 보호기의 제거는, 펩타이드를 DMF 중의 20% 피페리딘으로 30분 세척을 1회 수행함으로써 달성하였다.
α 탄소 1-9가 포함된 펩타이드 단편을 조합한 후, 8번 위치의 측쇄 보호기를 제거하였다. Mtt 기로 보호된 펩타이드 수지에 HIPF/TFE/TIS/DCM 4/2/1/13 (v/v/v/v) 칵테일 (1시간 동안 3회)을 처리하였다. ivDde 보호기를 제거하기 위해, 펩타이드 수지에 2% 하이드라진/DMF를 처리하였다 (10분간 3회). 직교 보호기를 제거한 후, 아미노산 각각을 순차적으로 부가하여, 펩타이드의 나머지 부분 (10-18 잔기들)을 조합하였다.
펩타이드 합성을 종료한 후, 펩타이드 수지를 DCM으로 헹구고, 진공 건조하였다. 잔사에 2시간 동안 TFA/H2O/TIS 96:2:2 (v/v/v)를 처리하여, 촉쇄 보호기를 제거하고 동시에 수지로부터 펩타이드를 절단하였다. 펩타이드를 여과하고, 다이에틸 에테르를 이용하여 석출한 다음 디켄트하였다. 석출물을 neat TFA 10 mL에 용해시킨 후, 용액을 수중 10% 아세토니트릴 200 mL에 부었다. 선형 펩타이드를 0.1 M I2/MeOH로 산화하였다. 노란색이 계속될 때까지 산화제 용액을 점적 첨가하였다. 과량의 요오드는 고상 아스코르브산으로 낮추었다. 그런 후, pH는 진한 암모니아를 이용하여 약 4로 조절하였다. 수득되는 용액은 HPLC prep 컬럼에 직접 주입하였으며, B 성분의 농도 구배를 이용하여 용출시켰다 (하기 표 참조).
각각의 조 펩타이드는 완충 시스템 P를 이용하여 정제하였다. 역상 분석용 HPLC에 의해 측정시 순도가 93%를 넘는 분획들을 모아, 컬럼에 다시 주입한 다음 완충제 T로 용출시켜, 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 아세테이트 염을 수득하기 위해, 완충제 P를 이용한 수행에서 수득한 분획들을 컬럼에 다시 주입한 다음, 0.1 M 암모늄 아세테이트를 5배 부피로 사용하여 컬럼을 세척하였다. 최종 산물은 완충제 A로 용출시켰다. 분획들을 모아, 동결건조하였다.
표 1. 완충제 조성물
| 완충제 | A 성분 | B 성분 |
| P | 0.25 M 트리에틸암모늄 포스페이트 (TEAP) (pH 5.2) | 60% 아세토니트릴, 40% A 성분 |
| T | 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA) | 60% 아세토니트릴, 0.1% TFA |
| A | 2% 아세트산 (AcOH) | 60% 아세토니트릴, 2% AcOH |
식 (I) 하이브리드에서 알킬-연결된 (치환기로서 알킬) "Q"를 제조하기 위해, 1-9 잔기들을 전술한 바와 같이 8번 위치에서 직교 보호기 (Mtt 또는 ivDde)와 함께 조합하였다. 그런 후, 직교 보호기는 제거하고, 2-니트로벤젠설포닐 기를 DCM 중의 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드/2,4,6-콜리딘을 이용하여 도입하였다. 제조되는 수지-결합된 설폰아미드를 적절한 1차 알코올 (예, 5-Fmoc-아미노-1-펜탄올)을 이용하여 미츠노부 반응 조건 (드라이 DME 중의 알코올/TPP/DIAD 10당량, 밤새)에서 알킬화하였다. 그런 후 나머지 잔기들 10-18을 순차적으로 하나씩 첨가하고, DMF 중의 5% 포타슘 티오페놀레이트를 이용하여 2-니트로벤젠설포닐을 제거하였다 (30분간 3회). 절단, 고리화 및 정제를 전술한 바와 같이 수행하였다.
제조된 화합물은 전형적으로 순도가 약 90% 이상, 예로 약 95% 이상, 또는 약 97% 이상, 또는 약 98.5% 이상의 순도인 것으로 확인되었다.
구체적으로 예시된 화합물들의 합성 방법을 본원에 제공한다.
2.
화합물 2번 합성
1-9 단편은 Rink 아미드 AM 수지 (EMD Biosciences, 카탈로그 번호 855004, 0.68 mmol/g) 15 g (10 mmol)에서 시작하여 매뉴얼로 조립하였다. DCM/DMF (Gly, Orn, Pro, Cys, Ile, Phe 및 Cys의 경우, 1:1 v/v) 또는 DMF (Asn, Gln) 중의 DIC/HOBt 매개 커플링을 사용하였다. 합성시 1.5 - 3배 과량의 활성화된 Fmoc-보호된 아미노산을 이용한 2시간 이상의 1회 사이클을 사용하였다. 커플링의 완료는 니히드린 검사로 평가하였다. Fmoc 보호기 제거는 펩타이드 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘을 이용하여 1회 30분 세척하여 달성하였다. 다음과 같은 아미노산 유도체들을 사용하여 수지 결합된 펩타이드의 1-9 잔기들을 조립하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Orn(Mtt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH 및 Boc-Cys(Trt)-OH. 잔기 1-9 펩타이드 단편을 조립한 후, 수지를 DCM으로 잘 헹군 다음 DCM/HFIP/TFE/TIS 13:4:2:1 (v/v/v/v) 칵테일 (2 x 2 h, 각 200 mL)을 처리하였다. 그런 후, 수지를 DCM, MeOH, DMF 및 DCM으로 헹구었다. 이 시점에 수지는 습식 분할 (wet-split)되었으며, 1 mm 스케일로 합성을 계속하였다 (분할된 부분의 나머지는, 본원에 기술된 바에 따라 다른 유사체를 합성하는데 사용하였다).
2-니트로벤젠설포닐 기를, DCM 중의 2-니트로벤젠설포닐 클로라이드 (1.11 g, 5 mmol) 및 2,4,6-콜리딘 (1 mL, 7.5 mmol)을 이용하여 도입하였다. 2시간 후, 닌히드린 검사는 음성이었다. 제조되는 수지-결합된 설폰아미드를 드라이 DME로 헹구고, 드라이 DME 5 mL에 현탁하였다. 5-Fmoc-아미노-1-펜탄올 2.63 g (10 mmol)을 이후 현탁물에 첨가한 다음, DIAD 용액 1.97 mL (10 mmol)을 첨가하고, 밤새 수지를 교반하였다. 수지의 분액을 취하여, 알킬화의 완료를 검사하였다. 절단된 펩타이드를 HPLC 분석시 기질 피크은 검출되지 않았다. 수지를 다시 분할하여, 0.2 mmol 스케일로 합성을 수행하였다. 그런 후, 수지를 약 0.1 mmol 수지-결합된 중간 펩타이드가 각각 든 2개의 자동 합성 용기에 넣었다. 합성은 트리부트 펩타이드 합성기에서 병렬식으로 계속 진행하였다. (하나씩 아미노산 10-18을 각각 첨가하면서) 단일 커플링을 DMF 중의 HBTU/NMM을 이용하여 매개하였으며, Fmoc-보호된 아미노산을 5배 과량으로 사용하였다. DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여 2번 연속하여 10분간 세척하여, Fmoc 보호기를 제거하였다. 자동 합성에 다음과 같은 유도체를 사용하였다: Fmoc-Glu-NH2, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-D-Tyr(Me)-OH 및 PhAc-OH.
전체 펩타이드의 조립이 완료된 후, 수지 2종을 모아, DMF 중의 5% 포타슘 티오페놀레이트로 2-니트로벤젠설포닐을 (각각 30분간 2회 세척) 제거하였다. 펩타이드 합성을 완료한 후, 펩타이드 수지를 DCM으로 헹군 다음 진공 건조하였다. 2시간 동안 TFA/H2O/TIS 96:2:2 (v/v/v) 20 mL을 사용하여 수지에서 펩타이드를 절단하였다. 수지를 여과 제거하고, TFA를 증발시켰다. 조 산물을 다이에틸에테르로 석출하고, 디캔트하였다. 석출물을 neat TFA 10 mL에 용해하고, 이 용액을 이후 10% 아세토니트릴 수용액 200 mL에 부었다. 선형 펩타이드를 0.1 M I2/MeOH로 산화하였다. 산화제 용액을 노란색 용액이 지속될 때까지 점적 첨가하였다. 과량의 요오드는 아스코르브산 고체로 제거하였다. 그런 후, pH를 진한 암모니아를 사용하여 약 4로 조절하였다. 수득되는 용액을 바로 HPLC prep 컬럼에 주입하여, B 성분의 농도 구배를 적용한 완충 시스템 P로 용출시켜 정제하였다 (하기 표 참조). 역상 분석용 HPLC로 측정시 순도 93%를 넘는 분획들을 모아 컬럼에 다시 주입한 다음 완충제 T로 용출시켜, 트리플루오로아세테이트 염을 수득하였다. 분획들을 모아 동결건조하였다. 백색 펩타이드 분말 46.2 mg (0.018 mmol, 9% 추정 85% 펩타이드 함유율)을 수득하였다.
산물의 순도는 분석용 HPLC에 의해 99.0%로 측정되었으며, M+H 2213.8로 관찰되었다 (계산치 M+H = 2214.1).
3.
화합물 42번 합성
잔기 5-9를 포함하는 단편 (식 (I) 참조)은 Rink 아미드 AM 수지 (EMD Biosciences, 카탈로그 번호 855004, 0.68 mmol/g) 0.68 g (1 mmol)에서 출발하여 매뉴얼로 조립하였다. DMF 중의 DIC/HOBt 매개 커플링을 적용하였다. 합성시 3 - 4배 과량의 활성화된 Fmoc-보호된 아미노산을 이용한 2시간 이상의 1회 사이클을 사용하였다. 커플링의 완료는 니히드린 검사로 평가하였다. Fmoc 보호기 제거는 펩타이드 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘을 이용하여 1회 30분 세척하여 달성하였다. 다음과 같은 아미노산 유도체들을 사용하여 수지 결합된 펩타이드의 5-9번 잔기들을 조립하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Dab(ivDde)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH 및 Fmoc-Asn(Trt)-OH. 5-9번의 잔기들을 포함하는 단편을 조립한 후, 수지를 습식 분할하고, 트리부트 펩타이드 합성기에서 0.3 mm 스케일로 합성을 계속하였으며, UV 모니터링하였다 (이 산물의 나머지는 본원에 기술된 바에 따라 다른 화합물의 합성에 사용하였다).
5배 과량의 Fmoc-보호된 아미노산을 사용하여 DMF 중의 HBTU/NMM 매개 단일 커플링을 사용하였다. DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여 2번 연속하여 2분간 세척하여, Fmoc 보호기를 제거하였다. 다음과 같은 아미노산 유도체를 사용하여, 수지-결합된 펩타이드로서 1-4번의 잔기들을 포함하는 단편을 조립하였다 (식 (I) 참조): Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH 및 Boc-Cys(Trt)-OH. 1-4번 잔기로 구성된 단편을 조립한 후, 2% 하이드라진/DMF (20 mL, 3 x 10분)를 사용하여 ivDde 기를 제거하고, 합성을 트리부트에서 계속하여 링커 (Q)와 펩타이드 서열의 10-18번 잔기들을 도입하였다. 합성기 설정 조건은 1-4단편의 조립시 사용된 설정 조건과 동일하였다. 이 자동 합성 부문에서는 다음과 같은 유도체를 사용하였다: Boc-Lys(Fmoc)-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Glu-NH2, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-D-Tyr(Me)-OH 및 PhAc-OH. 전체 펩타이드의 조립이 완료된 후, 수지를 DCM으로 잘 헹군 다음 DCM/HFIP/TFE/TIS 13:4:2:1 (v/v/v/v) 칵테일 (3 x 1 h, 각 20 mL)을 처리하였다. 그런 후, 수지를 DCM과 DMF로 헹구고, DMF 중의 아세틱 무수물 (0.28 mL, 3 mmol)로 아세틸화하였다. 마지막으로, 수지를 DMF, MeOH 및 DCM으로 헹군 다음 진공 건조하였다. 2시간 동안 TFA/H2O/TIS 96:2:2 (v/v/v) 20 mL을 사용하여 수지에서 펩타이드를 절단하였다. 그 다음 단계는 화합물 2의 합성과 동일하였다. 분획들을 모아 동결건조하였다. 백색 펩타이드 분말 249.6 mg (0.088 mmol, 29% 추정 85% 펩타이드 함유율)을 수득하였다.
산물의 순도는 분석용 HPLC에 의해 95.3%로 측정되었으며, M+H 2413.0로 관찰되었다 (계산치 M+H = 2413.2).
4.
화합물 47번 합성
5-9번 잔기들을 포함하는 단편 (식 (I) 참조)은 Rink 아미드 ChemMatrix 수지 (PCAS BioMatrix Inc, 카탈로그 번호 7-600-1310, 0.6 mmol/g)에서 출발하여 매뉴얼로 조립하였다. DMF 중의 DIC/HOBt 매개 커플링을 적용하였다. 합성시 3 - 4배 과량의 활성화된 Fmoc-보호된 아미노산을 이용한 2시간 이상의 1회 사이클을 사용하였다. 커플링의 완료는 니히드린 검사로 평가하였다. Fmoc 보호기 제거는 펩타이드 수지를 DMF 중의 20% 피페리딘을 이용하여 1회 30분 세척하여 달성하였다. 다음과 같은 아미노산 유도체들을 사용하여 수지 결합된 펩타이드의 1-9번 잔기들을 조립하였다: Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Dab(ivDde)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Hgn(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Phe-OH 및 Boc-Cys(Trt)-OH. 1-9번 펩타이드 단편을 조립한 후, 2% 하이드라진/DMF 20 mL로 3번 헹구고, 이 시점에 습식 분할한 다음, 링커 (Q)와 잔기 10-18 펩타이드 서열을 도입하기 위해 트리부트 펩타이드 합성기에서 0.3 mm 스케일로 합성을 계속하였으며, UV 모니터링하였다 (1-9 잔기의 수지 산물의 나머지는 본원에 기술된 다른 화합물의 합성에 사용하였다).
5배 과량의 Fmoc-보호된 아미노산을 사용하여 DMF 중의 HBTU/NMM 매개 단일 커플링을 자동 합성에서 사용하였다. DMF 중의 20% 피페리딘을 사용하여 수회 연속하여 2분간 세척하여, Fmoc 보호기를 제거하였다. 다음과 같은 유도체를 자동 합성에 사용하였다: Boc-Lys(Fmoc)-OH, Fmoc-Glu-NH2, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Cit-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-D-Tyr(Me)-OH 및 PhAc-OH. 펩타이드 합성을 완료한 후, 펩타이드 수지를 DCM으로 헹군 다음 진공 건조하였다. 2시간 동안 TFA/H2O/TIS 96:2:2 (v/v/v) 20 mL을 사용하여 수지에서 펩타이드를 절단하였다. 그 다음 단계는 화합물 2의 합성과 동일하였다. 분획들을 모아 동결건조하였다. 백색 펩타이드 분말 174.3 mg (0.063 mmol, 21% 추정 85% 펩타이드 함유율)을 수득하였다.
산물의 순도는 분석용 HPLC에 의해 96.9%로 측정되었으며, M+H 2343.2로 관찰되었다 (계산치 M+H = 2343.1).
5.
Boc/Fmoc 전략에 의한 화합물 29번 합성.
8-9번 잔기들을 포함하는 단편 (식 (I)을 참조함)을, MBHA 수지 (EMD Biosciences, 카탈로그 번호 855006, 0.70 mmol/g) 5.00 g (3.5 mmol)에서 출발하여 매뉴얼로 조립하였다. DCM 중의 DCC 또는 DIC/HOBt 매개 커플링을 사용하였다. 합성시 2 - 4배 과량의 활성화된 Boc-보호된 아미노산을 이용한 2시간 이상의 1회 사이클을 사용하였다. 커플링의 완료는 니히드린 검사로 평가하였다. Boc 보호기 제거는 펩타이드 수지를 1% m-크레솔을 함유한 50% TFA/DCM을 이용하여 2번 역속 세척 (5 및 25분)하여 달성하였다. 펩타이드 수지를 5% TEA/DCM으로 2번 5분간 세척하여 중화시켰다. 다음과 같은 아미노산 유도체들을 사용하여 수지 결합된 펩타이드의 8-9번 잔기들을 조립하였다: Boc-Gly-OH 및 Boc-Dab(Fmoc)-OH. 8-9번 잔기를 포함하는 단편을 조립한 후, 수지를 분할한 다음, 0.5 mm 스케일로 매뉴얼로 합성을 계속하였다 (이 산물의 나머지는 본원에 기술된 다른 화합물의 합성에 사용하였다).
2-7번 잔기들을 포함하는 단편 (식 (I)을 참조함)을 이후 8-9 단편에서 기술된 합성 방법을 이용하여 조립하였다. 이 단편에는 다음과 같은 유도체들을 사용하였다: Boc-Pro-OH, Boc-Cys(Mob)-OH, Boc-Asn-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Ile-OH 및 Boc-Phe-OH. 수지를 다시 분할하고, 0.13 mmol 스케일로 매뉴얼 합성을 계속하였다. 1번 위치 아미노산은 Z(2-Cl)-Cys(Mob)-OH로서 도입하였으며, Fmoc 기는 DMF 중의 25% 피페리딘으로 2회 연속 세척 (각각 5 및 20분)하여 제거하였다. 그런 후, Fmoc-Lys(Boc)-OH를 커플링시키고, 10-18번 잔기들을 포함하는 나머지 단편 (식 (I) 참조)을 BOC 화학법으로 조립하였다. 이 단편을 합성하는데 다음과 같은 아미노산 유도체를 사용하였다: Boc-Glu-NH2, Boc-Arg(Tos)-OH, Boc-Pro-OH, Boc-Ala-OH, Boc-Asn-OH, Boc-Gln-OH, Boc-Phe-OH, Boc-D-Tyr(Me)-OH 및 PhAc-OH. 전체 펩타이드 서열의 조립이 완료된 후, 수지를 DMF로 잘 세척하고, DMF 중의 25% 피페리딘으로 처리 (5 및 20분)하였다. 그런 다음, 수지를 DMF로 헹군 다음 NMP/DMSO (1:1, v/v)에 현탁하고, 1H-피라졸-1-카복스아미딘 HCl (Aldrich #02729LB)/DIPEA로 구아닐화하였다. 마지막으로, 수지를 DMF, MeOH 및 DCM로 헹군 다음 진공 건조하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 HF/아니솔 20:1 (v/v) 20 mL을 사용하여 수지에서 펩타이드를 절단하였다. 수지/조 펩타이드를 에틸에테르 100 mL로 헹구고, 펩타이드를 아세트산/물 3:1, (v/v) 100 mL로 추출하였다. 이후 단계는 화합물 2의 합성과 동일하였다. 분획들을 모아, 동결건조하였다. 백색 펩타이드 분말 47.5 mg (0.018 mmol, 7% 추정 85% 펩타이드 함유율)을 수득하였다.
산물의 순도는 분석용 HPLC에 의해 100.0%로 측정되었으며, M+H 2285.1로 관찰되었다 (계산치 M+H = 2285.2).
6.
화합물 예들의 분석 데이타
추가적인 화합물 예들을 일반적으로 전술한 방법과 유사한 합성 방법을 이용하여 제조하였다. 제조한 화합물 예들에 대한 분석 데이타를 표 2에 제공한다.
| 화합물 | 구조 | 질량 분광측정 데이타 (M+H) | |
| 계산치 | 실측치 | ||
| 1 |
 |
2412.0 | 2412.0 |
| 2 |
 |
2214.1 | 2213.8 |
| 3 |
 |
2398.2 | 2398.3 |
| 4 |
 |
2228.1 | 2227.8 |
| 5 |
 |
2327.2 | 2326.8 |
| 6 |
 |
2327.2 | 2327.2 |
| 7 |
 |
2299.1 | 2299.2 |
| 8 |
 |
2242.1 | 2242.0 |
| 9 |
 |
2284.2 | 2284.0 |
| 10 |
 |
2285.1 | 2284.9 |
| 11 |
 |
2230.1 | 2230.2 |
| 12 |
 |
2271.1 | 2271.2 |
| 13 |
 |
2280.1 | 2280.2 |
| 14 |
 |
2271.1 | 2271.2 |
| 15 |
 |
2300.1 | 2300.2 |
| 16 |
 |
2243.1 | 2243.2 |
| 17 |
 |
2222.5 | 2222.4 |
| 18 |
 |
2243.1 | 2243.2 |
| 19 |
 |
2220.1 | 2220.2 |
| 20 |
 |
2285.1 | 2285.4 |
| 21 |
 |
2194.1 | 2194.2 |
| 22 |
 |
2315.2 | 2314.8 |
| 23 |
 |
2215.1 | 2215.0 |
| 24 |
 |
2362.2 | 2362.2 |
| 25 |
 |
2346.1 | 2346.0 |
| 26 |
 |
2384.2 | 2384.2 |
| 27 |
 |
2346.1 | 2346.0 |
| 28 |
 |
2257.1 | 2257.0 |
| 29 |
 |
2285.1 | 2285.2 |
| 30 |
 |
2244.1 | 2244.2 |
| 31 |
 |
2329.1 | 2329.4 |
| 32 |
 |
2301.1 | 2031.2 |
| 33 |
 |
2267.1 | 2267.2 |
| 35 |
 |
2300.1 | 2300.2 |
| 36 |
 |
2294.1 | 2294.4 |
| 37 |
 |
2342.1 | 2342.4 |
| 38 |
 |
2243.1 | 2243.2 |
| 39 |
 |
2243.1 | 2242.8 |
| 41 |
 |
2371.2 | 2371.4 |
| 42 |
 |
2413.2 | 2413.0 |
| 43 |
 |
2483.3 | 2483.6 |
| 44 |
 |
2329.1 | 2329.4 |
| 45 |
 |
2334.1 | 2334.4 |
| 46 |
 |
2280.1 | 2280.4 |
| 47 |
 |
2343.1 | 2343.2 |
| 48 |
 |
2344.1 | 2344.4 |
| 49 |
 |
2329.1 | 2329.0 |
| 50 |
 |
2257.1 | 2257.4 |
| 51 |
 |
2257.1 | 2257.4 |
| 52 |
 |
2343.1 | 2343.4 |
| 53 |
 |
2257.1 | 2257.4 |
| 54 |
 |
2243.1 | 2243.4 |
| 55 |
 |
2329.1 | 2329.4 |
| 56 |
 |
2243.1 | 2243.4 |
| 57 |
 |
2329.1 | 2329.4 |
| 58 |
 |
2427.2 | 2427.3 |
| 59 |
 |
2258.1 | 2258.3 |
| 60 |
 |
2229.1 | 2229.2 |
| 61 |
 |
2314.1 | 2314.4 |
| 62 |
 |
2257.1 | 2257.3 |
| 63 |
 |
2229.1 | 2229.2 |
| 64 |
 |
2257.1 | 2257.3 |
| 65 |
 |
2257.1 | 2257.3 |
| 66 |
 |
2229.1 | 2229.3 |
7.
화합물 예들에 대한 생물학적 데이타
a.
바소프레신 V1a 수용체에 대하 작용제 활성
본 방법은 세포-매개 FLIPR (Fluorescence Imaging Plate Reader) 분석으로 바소프레신 V1a 수용체에 대한 화합물의 작용제 활성을 측정하고, EC50 값 (가능한 최대 반응의 50%를 발생시키는 화합물의 농도)을 평가하기 위해 설계된 것이다. 또한, 효능 (%MPE)도 가능한 최대 효과에 대한 %로서 측정한다. 이러한 작용제 분석은 바소프레신 V1a 수용체를 발현하는 안정한 세포주 (HEK-flpin) 유래의 세포를 이용한다. 작용제에 대한 반응으로서 세포내 칼슘 증가는 세포내 칼슘-반응성 염료의 실시간 형광을 통해 측정한다. 세포를 농도를 달리하면서 테스트 작용제 화합물에 노출시켰으며, 이때 세포내 칼슘의 방출을 측정하여, 작용제 효력과 효능을 결정한다.
재료
사용한 인간 세포는 Flp-In™ 293 세포주 (HEK-flpin)로부터 유래된 것이다. 이 세포주는 lacZ-Zeocin™ 융합 유전자를 안정적으로 발현하며, 대상 유전자를 함유한 Flp-In™ 발현 벡터와 Flp 재조합효소 발현 플라스미드인 pOG44를 함께 사용하기 위해 고안된 것이다. 이 세포주는 pFRT/lacZeo 또는 pFRT/lacZeo2로부터 유래된 1개의 삽입된 Flp 재조합 타겟 (FRT) 부위를 가지고 있다. 인간 V1aR을 안정적으로 발현하는 HEK-flpin 세포주를 제조하기 위해, 세포에, 대상 유전자를 함유한 Flp-In™ 발현 벡터 (pcDNA5/FRT-hV1aR)와 Flp 재조합효소 발현 플라스미드인 pOG44를 공동-형질감염시켰다. Flp 재조합효소는 부위-특이적인 DNA 재조합을 통해 삽입된 FRT에서의 게놈으로의 Flp-In™ 발현 벡터의 삽입을 매개한다. Flp-In™ 발현 벡터로부터 유래된 hV1aR을 발현하는 안정적인 세포주는, 히그로마이신 B를 이용한 선별을 통해 제작할 수 있다. 상세한 정보는, 2003년 2월 12일 간행된 Life Technologies/Invitrogen manual, Growth and Maintenance of Flp-In™ Cell Lines, Version E를 참조한다.
아르기닌 바소프레신 (AVP)을 본 분석에서 기준 작용제로서 사용하였다. 이 화합물의 효능은 100%로 설정하였다. 5 mM 원액을 DMSO 중에 제조하여, -20℃에 보관하였다.
사용 시약은 다음과 같다: 다이메틸 설폭사이드 (DMSO) (Sigma, D8779); 글루코스 및 소듐 피루베이트가 첨가되나 L-글루타민은 무처가된 둘베코의 변형된 이글스 배지 (DMEM) (Mediatech, 15-013-CV); 소 태아 혈청 - 열 불화성화된 (FBS-HI) (Invitrogen, 16140-071); FLIPR 칼슘 4 분석 키트, 벌크 포멧 (Molecular Devices, R8141); 행크의 밸런스드 염 용액 (HBSS) (Invitrogen, 14025-092); Hepes 완충제, pH 7.2 (Mediatech, 25-060-CI); 히그로마이신 B 50 mg/mL (Mediatech, 30-240-CR); GlutaMAX™-I 보충제, 200 mM (Invitrogen, 35050-061); 페놀 레드-프리 DMEM: 4.5 g/L 글루코스 및 소듐 피루베이트가 첨가되고 L-글루타민 및 페놀 레드는 무첨가된 DMEM (Mediatech, 17-205-CV); Probenecid (Sigma-Aldrich, P-8761); 및 트립신 EDTA: 0.05% 트립신/0.53 mM EDTA (Mediatech, 25-052-CI).
사용된 용품은 다음과 같다: 384 웰의 블랙 클리어 바닥형태의, 폴리-D-라이신으로 코팅된 분석 플레이트 (Corning, 3712); V자 바닥의 384 웰 플레이트, 희석 플레이트 (Greiner, 781280); 폴리스티렌 시험관 (BD Biosciences, 352057); 및 T175 Cell+ 플라스크 (Sarstedt, 83.1812.302). 사용된 장치와 소프트웨어는 다음과 같다: 형광측정용 이미징 플레이트 리더 (FLIPR Tetra) (Molecular Devices); 및 ActivityBase 소프트웨어 (IDBS, UK).
HEK-flpin-hV1aR, cmcqV1aR, dV1aR 및 pV1aR 세포는 10% (v/v) FBS-HI, 4 mM GlutaMAX™-I, 25 ㎍/mL 히그로마이신 B가 함유된 DMEM에서 5% 이산화탄소 및 습윤 분위기 하 37℃에서 유지시켰다. 서브배양은, 세미-컨플루언트 배양물을 1:3 - 1:6으로 분할하여 달성하였다. 분석 전날, 세포 플라스크로부터 트립신 EDTA를 이용하여 세포를 회수하여, 10% FBS-HI, 4 mM GlutaMAX™-I이 함유된 페놀-레드 프리 DMEM에서 수확하였다. 세포를 384웰의 블랙 클리어 바닥의 폴리-D-라이신 처리된 플레이트 (20 ㎕/웰)에, 세포 밀도 20,000 세포/웰로 접종하여, 밤새 배양하였다.
화합물들 모두 100% DMSO를 이용하여 10 mM 스톡 농도로 준비하여, -20℃에 보관하였다. 화합물은 분석 직전에 해동시켰다. 화합물은 화합물의 효력에 따라 최고 농도 1 또는 10 μM에서, 하프-log 증가분으로 농도를 낮추면서 2세트로 분석하였다. 10X 최종 분석 농도의 전형적인 희석 공정은 1:100 탑 희석 (top dilution) (예, 스톡 2 ㎕를 희석 매질 198 ㎕에 혼합)과 이후의 하프-로그 연속 희석 (예, 25.3 ㎕를 1% DMSO (v/v)가 첨가된 희석 매질 54.7 ㎕에 혼합)을 수반하였다 (희석 매질은 10% FBS-HI, 4 mM GlutaMAX™-I이 첨가된 페놀-레드 프리 DMEM으로 구성됨). 기준 (AVP)은 1 μM 최고 농도 (예, 1 ㎕ 스톡 + 999 ㎕ 희석 배지)에서 테스트하였다. 분석에서 DMSO의 최종 농도는 0.1%이었다. 기준 (AVP)과 0.1% DMSO (v/v)가 첨가된 희석 배지로 구성된 블랭크를 각 실험에 포함시켰다.
EC
50
결정
로딩 완충제는 칼슘 4 분석 시약 바이얼 1개를 1X HBSS-20 mM Hepes 완충제 100 mL에 용해시켜, 준비하였다. Probenecid는 1 M NaOH에 250 mM로 재현탁한 다음, 로딩 완충제에 1:100으로 희석하여 최종 작동 농도 2.5 mM을 만들었다. pH는 7.4로 적정하였다.
세포를 로딩 완충제를 이용하여 다음과 같이 로딩하였다. 세포 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내, 각 웰에 probenecid (2.5 mM)가 첨가된 로딩 완충제 20 ㎕을 넣었다. 이후 세포는 5% 이산화탄소 및 습윤 분위기 하 37℃에서 1시간 배양하였다. 이후 다음과 같이 칼슘 이미지를 수득하였다. FLIPR Tetra를 다음과 같이 디폴트 파라미터로 설정하고, 필터 선택에 따라 결정되는 바와 같이 여기 파장 470-495 nm, 방출 파장 515-575 nm으로 판독 모드를 설정하였다: 게인(Gain) 20; 여기 세기 80% (디폴트); 노출 시간 0.4초 (디폴트).
세포 플레이트를, 하프-log 농도의 시험 화합물이 최종 테스트 농도 10X로 미리-주입된 V자 바닥형의 384웰 플레이트와 함께, FLIPR Tetra로 이동시켰다. 분석의 나머지 단계들은 FLIPR Tetra에 의해 진행되었다. 베이스라인 판독은 5초간 1초(s) 간격으로 취한 후, 10X 화합물 (시험군, 기준 또는 블랭크) 5 ㎕를 첨가하였다. 작용제-유발성 형광 신호를 180초간 측정하였으며, 처음에 120번의 판독은 1초 간격으로 수행한 다음, 3초 간격으로 20회 판독하였다. 총괄적으로, FLIPR 분석에서 각 웰은 총 부피 50 ㎕에, 다음과 같은 구성 성분들로 구성되었다: 세포 20 ㎕; 칼슘 4 로딩 완충제 20 ㎕; 10X 시험 또는 기준 화합물 4.4 ㎕.
평균 EC50 (nM)과 효능 평균 (AVP와 비교함)을 표 3에 나타낸다.
| 화합물 # | EC50 (Avg) nM | 효능 평균 (%) |
| AVP | 0.07 | 100.0 |
| 1 | 1.0 | 30 |
| 2 | 0.69 | 52 |
| 3 | 2.9 | 39 |
| 4 | 1.5 | 24 |
| 5 | 1.3 | 28 |
| 6 | 2.5 | 28 |
| 7 | >10,000 | 24 |
| 8 | >10,000 | 50 |
| 9 | >10,000 | 34 |
| 10 | >10,000 | 26 |
| 11 | 2.2 | 51 |
| 12 | 2.3 | 39 |
| 13 | 2.4 | 48 |
| 14 | 2.1 | 37 |
| 15 | 2.3 | 44 |
| 16 | 2.4 | 46 |
| 17 | 2.9 | 62 |
| 18 | 3.9 | 49 |
| 19 | 2.5 | 50 |
| 20 | 2.7 | 42 |
| 21 | 1.5 | 47 |
| 22 | 0.95 | 29 |
| 23 | 1.7 | 51 |
| 24 | 2.3 | 33 |
| 25 | 1.4 | 49 |
| 26 | 0.93 | 32 |
| 27 | 1.0 | 70 |
| 28 | 1.2 | 44 |
| 29 | 1.2 | 39 |
| 30 | 1.1 | 50 |
| 31 | 0.83 | 63 |
| 32 | 1.0 | 56 |
| 33 | 1.1 | 50 |
| 35 | 1.2 | 43 |
| 36 | 1.2 | 46 |
| 37 | 1.3 | 44 |
| 38 | 1.4 | 46 |
| 39 | 1.8 | 48 |
| 41 | 1.2 | 37 |
| 42 | 1.0 | 37 |
| 43 | 1.4 | 59 |
| 44 | 2.0 | 40 |
| 45 | 0.80 | 72 |
| 46 | 1.4 | 62 |
| 47 | 1.8 | 45 |
| 48 | 1.4 | 67 |
| 49 | 0.76 | 55 |
| 50 | 0.90 | 40 |
| 51 | 1.4 | 43 |
| 52 | 1.5 | 47 |
| 53 | 1.7 | 43 |
| 54 | 1.4 | 51 |
| 55 | 1.7 | 56 |
| 56 | 1.8 | 60 |
| 57 | 1.4 | 63 |
| 58 | 2.6 | 26 |
| 59 | 1.7 | 26 |
| 60 | 2.3 | 42 |
| 61 | 2.5 | 38 |
| 62 | 2.5 | 31 |
| 63 | 1.1 | 36 |
| 64 | 2.9 | 42 |
| 65 | 4.5 | 31 |
| 66 | 2.3 | 30 |
기타 구현예들
본 발명은 상세할 설명과 더불어 기술되어 있지만, 전술한 내용은 예시하기 위한 것일 뿐 첨부된 청구 범위에 의해 규정되는 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해된다. 그외 측면들, 이점 및 변형들도 아래 청구 범위에 포함된다.
Claims (93)
- 식 (I)의 화합물 또는 그 염:
상기 식에서,
R1은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬NH, Ar1-L1-, 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
Ar1-L1-은 Ar1-, Ar1-CH2-, Ar1-CH2CH2-, Ar1-O-, Ar1-CH2O-, Ar1-NH- 및 Ar1-CH2NH-로부터 선택되고;
Ar1은 비치환된 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R2는 수소, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고;
R3는 (C1-C6)알킬, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬, 및 Cy3-CH2-로부터 선택되고;
Cy3-는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬이고;
R4는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, -((C1-C6)알킬렌)-OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-S(C1-C6)알킬, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)OR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=NR4a)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)R4a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)R4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=NR4a)NR4a 2, Ar4 및 -((C1-C6)알킬렌)-Ar4로부터 선택되고;
각각의 R4a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Ar4는 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 -((C1-C6)알킬렌)-NR5a 2 및 -((C1-C6)알킬렌)-NR5aC(=NR5a)NR5a 2로부터 선택되고;
각각의 R5a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Q는 Q1, Q2, Q3 및 Q4로부터 선택되고:
a 및 b는 Q와 분자의 나머지 부분과의 결합을 나타내며;
R6는 수소, (C1-C6)알킬 및 -C(=NR6a)NR6a 2로부터 선택되고;
각각의 R6a는 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R7은 (C1-C6)알킬, 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 사이클로알킬, 및 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
R8은 NH2 및 하이드록실로부터 선택되고;
R9은 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, -((C1-C6)알킬렌)-OR9a, -((C1-C6)알킬렌)-NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-SR9a, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)OR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=NR9a)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)R9a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)OR9a, -((C1-C6)알킬렌)-OC(=O)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)R9b, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)OR9a, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)NR9a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=NR9a)NR9a 2, Ar9 및 -((C1-C6)알킬렌)-Ar9으로부터 선택되고;
각각의 R9a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
각각의 R9b는 독립적으로 수소 및 (C1-C10)알킬로부터 선택되고;
Ar9은 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R10은 -((C1-C6)알킬렌)-OR10a, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR10a 2 및 Ar10-CH2-로부터 선택되고;
Ar10은 비치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R10a는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Ar은 아릴 또는 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 X는 NH이고, 각각의 Y는 C=O이거나; 또는
각각의 X는 C=O이고, 각각의 Y는 NH이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 1 또는 2이고;
p는 1, 2 또는 3이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이되, 단 r > 1인 경우, R9은 수소임. - 제1항에 있어서,
R1은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C1-C10)알킬NH, Ar1-L1- 및 Cy1으로부터 선택되고;
Cy1은 비치환된 사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -OR1a 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환된 사이클로알킬이고;
Ar1은 비치환된 아릴, 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -OR1a, -NR1a 2 및 -NR1aC(=O)R1a로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환된 아릴이고;
각각의 R1a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Cy3는 Ar3, 비치환된 사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -OR3a 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환된 사이클로알킬이고;
Ar3-는 비치환된 아릴, 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -OR3a, -NR3a 2 및 -NR3aC(=O)R3a로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환된 아릴이고;
각각의 R3a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Ar4는 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -OR4b, -NR4b 2 및 -NR4b C(=O)R4b로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R4b는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R7은 (C1-C6)알킬, Ar7 및 Cy7으로부터 선택되고;
Cy7은 비치환된 사이클로알킬, 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -OR7a 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환된 사이클로알킬이고;
Ar7은 비치환된 아릴, 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -OR7a, -NR7a 2 및 -NR7aC(=O)R7a로부터 독립적으로 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환된 아릴이고;
각각의 R7a는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Ar9은 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -OR9c, -NR9c 2 및 -NR9cC(=O)R9c로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환된 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R9c는 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Ar10은 비치환된 헤테로아릴, 및 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -OR10b, -NR10b 2 및 -NR10bC(=O)R10b로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R10b는 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
Ar은 비치환된 아릴, 및 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 할로겐, (C1-C6)할로알킬, -CN, -NO2, -ORAr, -NRAr 2 및 -NRArC(=O)RAr로부터 선택되는 치환기 1, 2 또는 3개로 치환된 아릴로부터 선택되고;
각각의 RAr은 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는 것인, 화합물 및 그 염. - 제1항에 있어서,
R1이 (C1-C10)알킬, (C5-C7)사이클로알킬, Ar1-CH2-, 이소부틸, n-헥실, 사이클로헥실 또는 벤질이거나;
R2가 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 할로겐 및 메톡시로부터 선택되거나;
R3가 (C1-C6)알킬 및 Ar3-CH2-로부터 선택되며, 여기서 Ar3-는 치환 또는 비치환된 아릴이거나; 또는 Ar3는 비치환된 아릴, 할로-치환된 아릴 또는 페닐이거나;
R3가 (C1-C6)알킬 및 Ar3-CH2-로부터 선택되고, 여기서 Ar3는 페닐 또는 할로-치환된 페닐이거나;
R4가 (C1-C6)알킬, -((C1-C6)알킬렌)-OR4a, -((C1-C6)알킬렌)-NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=O)NR4a 2, -((C1-C6)알킬렌)-NR4aC(=NR4a)NR4a 2 및 -((C1-C6)알킬렌)-Ar4로부터 선택되거나; 또는 R4가 (C1-C6)알킬, -(CH2)1-6-OR4a, -(CH2)1-6-NR4a 2, -(CH2)1-6-C(=O)NR4a 2, -(CH2)1-6-NR4aC(=O)NR4a 2, -(CH2)1-6-NR4aC(=NR4a)NR4a 2 및 -(CH2)1-6-Ar4로부터 선택되거나; 또는 Ar4가 비치환된 헤테로아릴, 이미다졸릴 또는 인돌릴이거나; 또는 각각의 R4a가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되거나; 또는 각각의 R4a가 수소이거나;
R4가 Me, 이소부틸, -CH2OH, -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2, -(CH2)2-C(=O)NH2, -(CH2)3-NHC(=NH)NH2, -(CH2)3-NHC(=O)NH2 및 -CH2(1H-이미다졸-4-일)로부터 선택되거나;
R5가 -(CH2)1-6-NR5a 2 및 -(CH2)1-6-NR5aC(=NR5a)NR5a 2로부터 선택되거나; 또는 각각의 R5a가 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택되거나; 또는 각각의 R5a가 수소이거나;
R5가 -(CH2)2-NH2, -(CH2)3-NH2, -(CH2)4-NH2 또는 -(CH2)3-NHC(=NH)NH2이거나;
R7이 (C1-C6)알킬, (C4-C7)사이클로알킬 또는 s-부틸이거나;
R10이 -(CH2)1-6-C(=O)NR10a 2 및 Ar10-CH2-로부터 선택되거나; 또는 Ar10이 비치환된 헤테로아릴 또는 피리딜이거나; 또는 각각의 R10a가 수소 또는 메틸이거나;
R10이 1-하이드록시에틸, -(CH2)2-C(=O)NH2 및 3-피리딜-CH2-로부터 선택되거나; 또는
Ar이 페닐 또는 치환된 페닐인, 화합물 또는 그 염. - 제3항에 있어서,
R3가 s-부틸, 네오펜틸, 벤질 및 4-클로로벤질로부터 선택되거나;
R4가 (C1-C6)알킬, -(CH2)-OR4a, -(CH2)2-4-NR4a 2, -(CH2)1-3-C(=O)NR4a 2, -(CH2)2-4-NR4aC(=O)NR4a 2, -(CH2)2-4-NR4aC(=NR4a)NR4a 2 및 -(CH2)-Ar4로부터 선택되거나; 또는
각각의 R10a가 수소인, 화합물 또는 그 염. - 제1항에 있어서,
Q가 Q1이고,
n이 1, 2 또는 3이거나; 또는
Q1이 a-NH(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b, a-NH(CH2)4CH(NHC(=NH)NH2)-C(=O)-b, a-C(=O)(CH2)2CH(NH2)-C(=O)-b, a-NH(CH2)4C( S )H(NH2)-C(=O)-b, a-NH(CH2)4C( S )H(NHC(=NH)NH2)-C(=O)-b, a-C(=O)(CH2)2C( S )H(NH2)-C(=O)-b 또는 a-C(=O)(CH2)2C( R )H(NH2)-C(=O)-b인, 화합물 또는 그 염. - 제1항에 있어서,
Q가 Q3이고, n이 3이거나;
r이 0이거나;
R9이 수소, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C1-C6)할로알킬, -(CH2)1-6-OR9a, -(CH2)1-6-NR9a 2, -(CH2)1-6-SR9a, -(CH2)1-6-C(=O)OR9a 2, -(CH2)1-6-C(=O)NR9a 2, -(CH2)1-6-C(=NR9a)NR9a 2, -(CH2)1-6-OC(=O)R9b, -(CH2)1-6-OC(=O)OR9a, -(CH2)1-6-OC(=O)NR9a 2, -(CH2)1-6-NR9aC(=O)R9b, -(CH2)1-6-NR9aC(=O)OR9a, -(CH2)1-6-NR9aC(=O)NR9a 2, -(CH2)1-6-NR9aC(=NR9a)NR9a 2, Ar9 및 -(CH2)1-6-Ar9으로부터 선택되거나;
R9이 -((C1-C6)알킬렌)-C(=O)NR9a 2 및 -((C1-C6)알킬렌)-NR9aC(=O)R9b로부터 선택되거나;
R9이 -(CH2)1-6-NR9a 2 및 -(CH2)1-6-NR9aC(=O)R9b로부터 선택되거나;
각각의 R9b가 독립적으로 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되거나;
각각의 R9a가 수소이거나;
r이 3이거나;
R6가 수소 또는 -C(=NR6a)NR6a 2이거나;
R6a가 수소 또는 메틸이거나;
2 이상의 R6a가 수소이거나;
각각의 R6a가 수소이거나;
R6가 수소 또는 -C(=NH)NH2이거나;
Q3가 a-NH(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b, a-NHCH((CH2)4NH2)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b, a-NHCH((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b 또는 a-NHCH((CH2)4NH헵타노일)-C(=O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(=O)-b이거나; 또는
Q3가 a-NH(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)4C( S )H(NH2)-C(=O)-b, a-NHC( S )H((CH2)4NH2)-C(=O)-NH-(CH2)4C( S )H(NH2)-C(=O)-b, a-NHC( S )H((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4C( S )H(NH2)-C(=O)-b, a-NHC( S )H((CH2)4NHAc)-C(=O)-NH-(CH2)4C( R )H(NH2)-C(=O)-b 또는 a-NHC( S )H((CH2)4NH헵타노일)-C(=O)-NH-(CH2)4C( S )H(NH2)-C(=O)-b인, 화합물 또는 그 염. - 제1항에 있어서,
Q가 Q2이고, n이 0, 1, 2 또는 3이거나; 또는
Q2가 a-NH(CH2)4-b, a-NH(CH2)5-b, a-NH(CH2)6-b, a-C(=O)-(CH2)3-b 또는 a-C(=O)-(CH2)5-b인, 화합물 또는 그 염. - 제1항에 있어서,
Q가 Q4이고, n이 1, 2 또는 3이거나;
r이 1, 2 또는 3이거나; 또는
Q4가 a-NH-(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)5-b, a-NH-(CH2)4-C(=O)-NH-(CH2)6-b, a-C(=O)-(CH2)2-C(=O)-NH-(CH2)6-b 또는 a-C(=O)-(CH2)3-C(=O)-NH-(CH2)4-b인, 화합물 또는 그 염. - 하기 식의 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 그 염:
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; 및
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- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학 조성물로서,
혈압을 높이는 치료에 사용하기 위한,
저혈량성 쇼크; 혈관확장성 쇼크; 출혈성 식도 정맥류; 간신 증후군; I형 간신 증후군; II형 간신 증후군; 마취로 인한 저혈압; 천자로 인한 순환 장애; 수술 중 실혈; 급성 출혈; 화상 변연부 관련 실혈; 코피로 인한 실혈; 자연적인 세균성 복막염; 난치성 복수; 고혈압성 위장 출혈; 패혈증; 중증 패혈증; 패혈증 쇼크; 저혈압; 심정지; 외상성 실혈; 심폐 우회술로 인한 혈관확장성 쇼크; 울혈성 심부전에서 밀리논 유발성 혈관확장성 쇼크; 과민성 쇼크; 뇌사로 인한 심혈관 불안정; 급성 호흡 곤란 증후군; 급성 폐 상해; 메트포르민 중독으로 인한 쇼크; 미토콘드리아성 질환으로 인한 쇼크; 시아니드 중독으로 인한 쇼크; 인터루킨-2, 그외 사이토카인, 데니루킨 디프티톡스 (denileukin diftitox) 또는 그외 면역독소에 의해 유발되는 혈관 누출 증후군, 또는 난소 과자극 증후군으로 인한 쇼크; 말기 신장 질환으로 인한 저혈압; 염증성 장 질환; 재관류 손상; 유아 호흡 곤란 증후군; 중증 급성 호흡 증후군; 복수; 혈관억제 실신; 혈관미주신경 실신 (vasovagal syncope); 독소성 쇼크 증후군; 및 특발성 전신 모세관 누출 증후군으로부터 선택되는 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 또는
심폐 소생을 촉진하는 치료에 사용하기 위한 것인, 약학 조성물. - 삭제
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