MXPA02004656A - Compuesto con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento. - Google Patents

Compuesto con propiedades de liberacion de la hormona del crecimiento.

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MXPA02004656A
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Abstract

La presente invencion se refiere a un nuevo compuesto diastereomerico, sales farmaceuticamente aceptables del mismo, composiciones que lo contienen, y su uso para el tratamiento de trastornos medicos que resultan de una deficiencia en la hormona del crecimiento (figura l).

Description

COMPUESTO CON PROPIEDADES DE LIBERACIÓN DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto novedoso, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, composiciones que lo contienen y su uso para el tratamiento de trastornos médicos resultantes de una deficiencia en la hormona del crecimiento .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hormona del crecimiento es una hormona, la cual estimula el crecimiento de todos los tejidos capaces de crecer, Además, se sabe que la hormona del crecimiento tiene una variedad de efectos sobre los procesos metabólicos, por ejemplo, estimulación de la síntesis de proteinas y metabolismo de ácidos grasos libres y que causa una conmutación en el metabolismo de energía del metabolismo de carbohidratos a ácidos grasos. La deficiencia en la hormona del crecimiento puede dar por resultado una variedad de trastornos médicos severos, por ejemplo, enanismo. La hormona del crecimiento es liberada de la pituitaria. La liberación es bajo un estricto control de una variedad de hormonas y neurotransmisores ya sea directamente o indirectamente. La liberación de la hormona del crecimiento REF : 137987 puede ser estimulada por la hormona para la liberación de la hormona del crecimiento (GHRH) e inhibida por la so atostatina. En ambos casos, las hormonas son liberadas del hipotálamo pero su acción es mediada principalmente por los receptores específicos localizados en la pituitaria. También se han descrito otros compuestos los cuales estimulan la liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria. Por ejemplo, la arginina, L-3, 4-dihidroxifenilalanina (L- Dopa) , glucagón, vasopresina, PACAP (péptido que activa la adenilil ciclasa de la pituitaria) , agonistas de receptores muscarinicos y un hexapéptido sintético, GHRP (péptido que libera la hormona del crecimiento) liberan la hormona del crecimiento endógena ya sea por un efecto directo sobre la pituitaria o al afectar la liberación de la GHRH y/o somatostatina del hipotálamo. En los trastornos y condiciones donde se desean niveles incrementados de la hormona del crecimiento, la naturaleza proteinica de la hormona del crecimiento hace no viable ninguna administración parenteral. Además, otros secretagogos naturales de acción directa, por ejemplo, GHRH y PACAP, son polipéptidos más grandes razón por la cual se prefiere la administración parenteral. El uso de ciertos compuestos para incrementar los niveles de la hormona del crecimiento en mamíferos ha sido propuesto previamente, por ejemplo en EP 18 072, EP 83 564, WO 8302272, WO 8907110, WO 8901711, WO 8910933, WO 8809780; WO 9118016, WO 9201711, WO 9304081, WO 9413696, WO 9517423, WO 9514666, WO 9615148, WO 9622997, WO 9635713, WO 9700894, WO 9722620, WO 9723508, WO 9740023, y WO 9810653. La composición de los compuestos para la liberación de la hormona del crecimiento es importante para su potencia para liberar la hormona del crecimiento asi como también su biodisponibilidad. Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar un compuesto novedoso con propiedades de liberación de la hormona del crecimiento. Además, es un objetivo proporcionar un compuesto novedoso para la liberación de la hormona del crecimiento (secretagogo de la hormona del crecimiento) el cual sea especifico y/o selectivo y no tenga o sustancialmente no tenga efectos colaterales, tales como por ejemplo, la liberación de LH, FSH, TSH, ACTH, vasopresina, oxitocina, cortisol y/o prolactina. Es también un objetivo proporcionar un compuesto el cual tenga buena biodisponibilidad oral.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto novedoso el cual actúa directamente sobre las células de la pituitaria bajo condiciones experimentales normales in vi tro para liberar la hormona del crecimiento de la misma.
El compuesto para la liberación de la hormona del crecimiento se puede utilizar in vi tro como la única herramienta de investigación para el entendimiento, inter alia, de como se regula la secreción de la hormona del crecimiento al nivel de la pituitaria. Además, el compuesto para la liberación de la hormona del crecimiento de la presente invención también se puede administrar in vivo para incrementar la liberación de la hormona en crecimiento endógena.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención se refiere al compuesto que se puede obtener mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención se refiere al compuesto que se puede obtener mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, y el compuesto que es 2-amino-N- [ (IR) -2- [ (3R) -3-bencil-3- (N,N' ,N' , -trimetilhidrazinocarbonil ) piperidin-1-il] -1- (lH-indol-3-ilmetil) -2-oxoetil] -2-metilpropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente invención se refiere al compuesto 2-amino-N- [ (IR) -2- [ (3R) -3-bencil-3- (N, N" , N' , -trimetilhidrazinocarbonil)piperidin-l-il] -1- (lH-indol-3-ilmetil) -2-oxoetil] -2-metilpropionamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La estructura del compuesto que se puede obtener mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1 puede ser verificada por ejemplo mediante el análisis de distracción de rayos X (por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edición (1995) , especialmente las paginas 160 y 561-562) . Cualquier combinación posible de dos o más de las modalidades descritas en este documento está comprendida dentro del alcance de la presente invención.
El método en general El procedimiento utilizado en esta patente se basa en los acoplamientos de péptidos bien conocidos en la técnica, y de ninguna manera se debe interpretar como limitante de la invención. En el procedimiento, antes del acoplamiento de residuos de aminoácidos o péptidos, se puede eliminar un grupo protector adecuado tal como ter-butiloxicarbonilo (Boc) con métodos bien conocidos para aquellas personas expertas en la técnica. También es posible evitar el uso de grupos protectores. Los aminoácidos apropiados pueden ser protegidos y desprotegidos por métodos conocidos en la técnica y descritos por T.W. Green. (Protective Groups in Organic Synthesis, 2a Ed., John Wiley and Sons, Nueva York, 1991) . El ejemplo 1 describe el procedimiento en detalle. Mediante la resolución de la mezcla racémica del éster 1-ter-butilico del ácido 3-bencilpiperidin-l, 3-dicarboxilico para obtener uno de los compuestos enantioméricos, el compuesto final obtenido por el procedimiento es el diastereómero 2- Amino-N- [ ( lR) -2- [ ( 3R) -3-bencil-3- (N, N' , N' -trimetilhidrazino carbonil) piperidin-1-il] -1- ( lH-indol-3-ilmetil ) -2-oxoetil ] -2- metilpropionamida en lugar de la mezcla de los dos diastereómeros . Los compuestos de la presente invención exhiben una resistencia mejorada a la degradación proteolitica por enzimas debido a que no es natural, en particular debido a que los enlaces de amida naturales son reemplazados por enlaces iméticos de amida no naturales. La resistencia incrementada a la degradación proteolitica del compuesto de la invención en comparación con los péptidos conocidos para la liberación de hormonas se espera que mejore su biodisponibilidad comparada con aquella de los péptidos sugeridos en la bibliografía anterior.
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA El compuesto de la presente invención puede estar opcionalmente en una forma de sal farmacéuticamente aceptable tal como las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención las cuales incluyen aquellas preparadas al hacer reaccionar el compuesto de la formula I con un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, acético, fosfórico, láctico, maleico, mandélico, ftálico, cítrico, glutárico, glucónico, metanosulfónico, salicilico, succinico, tartárico, toluensulfónico, trifluoroacético, sulfámico o fumárico y/o agua. El compuesto de la presente invención puede ser administrado en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o, donde sea apropiado, como una sal de metal alcalino o metal alcalinotérreo o alquilamonio inferior. Se cree que estas formas de sal exhiben aproximadamente el mismo orden de actividad como las formas de bases libres. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención se pueden preparar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 o en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edición (1995) . Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas. El portador o diluyente farmacéutico, empleado puede ser un portador sólido o liquido, convencional. Ejemplos de portadores sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico o éteres alquilicos inferiores de celulosa. Ejemplos de portadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de oliva, fosfolipidos, ácidos grasos, aminoácidos grasos, polioxietileno o agua. De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo, o distearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser formada en tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pelotillas o puede estar en la forma de un trocisco o pastilla. La cantidad de portador sólido variará ampliamente pero será usualmente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se utiliza un portador liquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave, o liquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución liquida, acuosa o no acuosa. Una tableta típica la cual puede ser preparada mediante las técnicas convencionales de formación de tabletas puede contener: Núcleo: Compuesto activo (como compuesto libre o sal del mismo) 10 mg Dióxido de silicio coloidal (Aerosol) 1.5 mg Celulosa, microcristalina (Avicel) 70 mg goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol) 7.5 mg Estearato de magnesio Revestimiento : HPMC aprox . 9 mg *Mywacett 9-40 T aprox. 0.9 mg *Monoglicérido acilado utilizado como plastificante para revestimiento de película. Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la presente invención disuelto o suspendido en un portador liquido, en particular un portador acuoso, para la aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes de solubilización, por ejemplo, propilenglicol, surfactantes, aumentadores de la absorción tales como lecitinas (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservadores tales comp parabenos. generalmente, los compuestos de la presente invención son suministrados en forma de dosificación unitaria que comprende 50-200 mg del ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable por dosificación unitaria. La dosificación de los compuestos de acuerdo con esta invención es de manera adecuada 0.01-500 mg/dia, por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg, tal como aproximadamente 10 mg por dosis, cuando se administra a pacientes, por ejemplo, humanos, como un fármaco. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica en una forma de dosis unitaria, que comprende como un ingrediente activo de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg del compuesto de la formula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se ha demostrado que el compuesto de la presente invención posee la capacidad para liberar la hormona del crecimiento endógena in vivo . Por lo tanto, el compuesto puede ser utilizado en el tratamiento de condiciones las cuales requieren niveles incrementados de hormona del crecimiento en el plasma tal como en humanos con deficiencia de la hormona del crecimiento o en pacientes de edad avanzada o en el ganado vacuno .
De esta manera, en un aspecto particular, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para estimular la liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria, la composición que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método para estimular la liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria, el método comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto aun adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para estimular la liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria. Para aquellas personas expertas en la técnica, es bien conocido que los usos actuales y potenciales de la hormona del crecimiento en humanos son variados e innumerables. De esta manera, el compuesto de la presente invención puede ser administrado para los propósitos de estimular la liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria y entonces tendrían efectos o usos similares como la hormona del crecimiento misma. El compuesto de la presente invención es útil para: la estimulación de la liberación de la hormona del crecimiento en personas de edad avanzada, prevención de efectos colaterales catabólicos de glucocorticoides, prevención y tratamiento de la osteoporosis, tratamiento del síndrome de fatiga crónica (CFS), tratamiento del síndrome de fatiga aguda, y perdida de músculo después de la cirugía electiva, estimulación del sistema inmune, aceleración de la curación de heridas, aceleración de la reparación de fracturas de huesos, aceleración de fracturas complicadas, por ejemplo, osteogénesis de distracción, tratamiento de la emancipación secundaria a las fracturas, tratamiento del retardo del crecimiento, tratamiento del retardo del crecimiento resultante de la falla o insuficiencia renal, tratamiento de la cardiomiopatia, tratamiento de la emancipación en conexión con una enfermedad hepática crónica, tratamiento de la trombocitopenia, tratamiento del retardo del crecimiento en conexión con la enfermedad de Crohn, tratamiento del síndrome del intestino corto, tratamiento de la emancipación en conexión con la enfermedad pulmonar obstructiva, crónica (COPD) , tratamiento de complicaciones asociadas con el trasplante, tratamiento de estatura corta fisiológica que incluye niños con deficiencia de la hormona del crecimiento y estatura corta asociada con enfermedades crónicas, tratamiento de la obesidad y retardo del crecimiento asociado con la obesidad, tratamiento de la anorexia, tratamiento del retardo del crecimiento asociado con el síndrome Prader-Willi y síndrome de Turner; incremento de la velocidad del crecimiento de un paciente que tiene síndrome insensible a la hormona parcial, aceleración de la recuperación y reducción de la hospitalización de pacientes quemados, tratamiento del retardo del crecimiento intrauterino, displacía esquelética, hipercortisonismo y síndrome de Cushing; inducción de la liberación pulsátil de la hormona del crecimiento; reemplazo de la hormona del crecimiento en pacientes estresados, tratamiento de osteocondrodisplasias, síndrome de Noonan, esquizofrenia, depresiones, enfermedad de Alzheimer, curación retardada de heridas y carencia psicosocial, tratamiento del catabolismo en conexión con la disfunción pulmonar y la dependencia a ventiladores; tratamiento de la falla cardiaca o disfunción vascular relacionada, tratamiento de la función cardiaca deteriorada, tratamiento o prevención del infarto al miocardio, disminución de la presión sanguínea, protección contra la disfunción ventricular o prevención de los casos de reperfusión; tratamiento de adultos en diálisis crónica; atenuación de las respuestas catabólicas a las proteinas después de la cirugía mayor, reducción de la caquexia y pérdida de proteinas debido a enfermedades crónicas tales como cáncer o SIDA; tratamiento de la hiperinsulinemia que incluye nesidioblastosis, tratamiento con adyuvantes de la inducción de la ovulación; estimulación del desarrollo timico y prevención de la disminución relacionada con la edad de la función tínica, trataniento de pacientes inmunosuprimidos; tratamiento de sarcopenia, tratamiento de la emancipación en conexión con el SIDA; mejoramiento en la resistencia muscular, movilidad, mantenimiento del espesor de la piel, heteromorfosis metabólica y heteromorfosis renal en pacientes de edad avanzada delicados, estimulación de osteoblastos, remodelación de hueso y crecimiento de cartílago; regulación de la captación de alinentos; estinulación del sistema inmune en animales de compañía y tratamiento de trastornos de envejecimiento en animales de compañía, promoción del crecimiento en ganado vacuno y estimulación del crecimiento de lana en ovejas, incremento de la producción de leche en ganado vacuno, tratamiento del síndrome metabólico (síndrome X) , tratamiento de la resistencia a la insulina, que incluye NIDDM, en mamíferos, por ejemplo humanos, tratamiento de la resistencia a la insulina en el corazón, mejoramiento de la calidad de sueño y corrección del hiposomatotropismo relativo de la senescencia debido al alto incremento en el sueño REM y una disminución en la latencia de REM, tratamiento de la hipotermia, tratamiento de la debilidad asociada con el envejecimiento, tratamiento de la falla cardiaca congestiva, tratamiento de fracturas de la cadera, tratamiento de la deficiencia inmune en individuos con una relación de células T4/T8 disminuida, tratamiento de la atrofia muscular, tratamiento del deterioro músculo-esquelético en pacientes de edad avanzada, aumento de la actividad de la proteina cinasa B (PKB) , mejoramiento de la función pulmonar total, tratamiento de los trastornos del sueño, tratamiento del retardo del crecimiento en conexión con el asma, tratamiento del retardo del crecimiento en conexión con la artritis reumática juvenil y tratamiento del retardo del crecimiento en conexión con la fibrosis cística. Para las indicaciones anteriores, la dosificación variará dependiendo del modo de administración y de la terapia deseada. Sin embargo, generalmente se administran niveles de dosificación entre 0.0001 y 100 mg/kg de peso corporal diariamente a pacientes y animales para obtener una liberación efectiva de la hormona del crecimiento endógena. Además, el compuesto de la presente invención no tiene o substancialmente no tiene efectos colaterales, cuando se administra en los niveles de dosificación anteriores, tales efectos colaterales que son por ejemplo, la liberación de LH, FSH, TSH, ACTH, vasopresina, oxitocina, cortisol y/o prolactina. Usualmente, las formas de dosificación adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar, o transdérmica comprenden de aproximadamente 0.0001 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 50 mg de los compuestos de la presente invención mezclados con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, la composición farmacéutica de la invención puede comprender el compuesto de la presente invención combinado con uno o más compuestos que exhiben una actividad diferente, por ejemplo, un antibiótico u otro material farmacológicamente activo. La ruta de administración puede ser cualquier ruta que transporte de manera efectiva el compuesto activo al sitio de acción apropiado o deseado, tal como la administración oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, siendo preferida la ruta oral. Aparte del uso farmacéutico del compuesto de la presente invención, éste puede ser útil en herramientas in vivo para investigar la regulación de la liberación de la hormona del crecimiento. El compuesto de la presente invención también puede ser una herramienta útil in vivo para evaluar la capacidad de la pituitaria para liberar la hormona del crecimiento. Por ejemplo, las muestras de suero tomadas antes y después de la administración del compuesto a humanos se pueden someter a ensayos para la hormona del crecimiento. La comparación de la hormona del crecimiento en cada muestra de suero determinarla directamente la capacidad de la pituitaria del paciente para liberar la hormona del crecimiento. El compuesto de la presente invención se puede administrar a animales comercialnente inportantes para incrementar su velocidad y grado del crecimiento, y para incrementar la producción de leche. Un uso adicional del compuesto de la presente invención es en combinación con otros secretagogos tales como GHRP (2 o 6) , GHRH y sus análogos, la hormona del crecimiento y sus análogos o somatomedinas que incluye IGF-1 e IGF-2.
Métodos farmacológicos El compuesto de la presente invención puede ser evaluado in vitro para su eficacia y potencia para liberar la hormona del crecimiento en cultivos primarios de la pituitaria de rata, y esta evaluación se puede realizar como se describe a continuación. El aislamiento de células de la pituitaria de rata es una modificación de O. Sartor y colaboradores, Endocrinology 116, 1985, páginas 952-957. Las ratas Sprague-Da ley albinas, macho (50 +/- 25 gramos) se adquirieron de M0llegaard, Lille Skensved, Dinamarca. Las ratas se alojaron en jaulas de grupos (4 animales/jaula) y se colocaron en cuartos con un ciclo de 12 horas de luz. La temperatura ambiente varió de 19-24°C y la humedad 30-60%.
Las ratas se decapitaron y las pituitarias se disectaron. Los lóbulos neurointermedios se removieron y el tejido restante se colocó inmediatamente en amortiguador de aislamiento enfriado con hielo (medio de Gey (Gibco 041- 04030) complementado con D-glucosa al 0.25%, aminoácidos no esenciales al 2% (Gibco 043-01140) y albúmina de suero bovino al 1% (BSA) (Sigma A-4503) ) . El tejido se corto en piezas pequeñas y se transfirió a un amortiguador de aislamiento complementado con 3.8 mg/ml de tripsina (Worthington #3707 TRL-3) y 330 mg/ml o DNase (Sigma D-4527) . Esta mezcla se incubó a 70 rotaciones/minuto durante 35 minutos a 37 °C en una atmósfera de 95/5% de 02/C02. El tejido entonces se lavó tres veces en el amortiguador anterior. Utilizando una pipeta Pasteur estándar, el tejido entonces se aspiró en células individuales. Después de la dispersión, las células se filtraron a través de un filtro de nilón (160 mm) para remover el tejido no digerido. La suspensión de células se lavó tres veces con amortiguador de aislamiento complementado con inhibidor de tripsina (0.75 mg/ml, Worthington #2829) y se resuspendió finalmente en un medio de cultivo; DMEM (Gibco 041-01965) complementado con HEPES 25 mM (sigma H-3375) , glutamina 4 mM (Gibco 043-05030H) , bicarbonato de sodio al 0.075% (sigma S-8875) , aminoácidos no esenciales al 0.1%, suero bovino fetal al 2.5% (FCS, Gibco 011-06290), suero de equino al 3% (Gibco 034-06050), suero de rata nuevo al 10%, T: 1 nM (Sigma T-2752) y 40 mg/l dexametasona (Sigma D-4902) pH 7.3, a una densidad de 2 x 105 células/ml. Las células se sembraron en placas de microtítulo (Nunc, Dinamarca) , 200 ml/pocillo, y se cultivaron durante 3 días a 37°C y C02 al 8%.
PRUEBA DEL COMPUESTO Después del cultivo, las células se lavaron dos veces con amortiguador de estimulación (solución salina balanceada Hanks (Gibco 041-04020) complementada con BSA al 1% (sigma A-4503) , D-glucosa al 0.25% (Sigma G-5250) y HEPES 25 mM (sigma H-3375) pH 7.3) y se pre-incubaron durante 1 hora a 37 °C. El amortiguador se intercambio con 90 ml de amortiguador de estimulación (37 °C) . Se adicionaron 10 ml de la solución del compuesto de prueba y las placas se incubaron durante 15 minutos a 37 °C y C02 al 5%. El medio se decantó y se analizó para el contenido de la hormona del crecimiento en un sistema de prueba de rGH SPA. El compuesto se sometió a prueba en dosis que variaban de 10 pM a 100 mM. Una relación de respuesta-dosis se construyó utilizando la ecuación Hill (Fig P, Biosoft) . La eficacia (HG máxima liberada, Emax) se expresó en % del Emax de GHRP-6. La potencia (EC50) se determinó como la concentración que induce a la mitad de la estimulación máxima de la liberación de la GH.
Los compuestos de la presente invención pueden ser evaluados por su estabilidad metabólica utilizando los procedimientos descritos a continuación: El compuesto se disuelve en una concentración de 1 mg/ml en agua. Se adicionan 25 ml de esta solución a 175 ml de la solución de enzima respectiva (lo que da por resultado una relación de enzima: sustrato (p/p) de aproximadamente 1:5). La solución se deja a 37°C durante toda la noche. Se analizan 10 ml de diversas soluciones de degradación contra una muestra cero correspondiente utilizando una espectrometría de masas de electrorrocío de inyección de flujo (ESMS) con un monitoreo iónico seleccionado del ion molecular. Si la señal ha disminuido más de 20% comparado con la muestra cero, el resto de la solución se analiza mediante la CLAR y la espectrometría de masas a fin de identificar de manera precisa el grado y el (los) sitio (s) de la degradación. Varios péptidos estándar (ACTH 4-10, angiotensina 1-14 y Glucagón) han sido incluidos en las pruebas de estabilidad a fin de verificar la capacidad de diversas soluciones para degradar los péptidos. Los péptidos estándar (angiotensina 1-14, ACTH 4-10 y glucagón) se adquirieron de sigma, MO, USA) . Las enzimas (tripsina, quimotripsina, elastasa aminopeptidasa M y carboxipeptidasa Y y B) todas se adquirieron de Boehririger Mannheim GmbH (Mannheim, Alemania) . Mezclas de enzimas pancreáticas: tripsina, quimotripsina y elastasa en bicarbonato de amonio 100 mM, pH 8.0 (todas las concentraciones 0.025 mg/ml). Mezcla de carboxipeptidasa: carboxipeptidasa Y y B en acetato de amonio 50 mM, pH 4.5 (todas las concentraciones 0.025 mg/ml) . Solución de aminopeptidasa M: aminopeptidasa M (0.025 mg/ml) en bicarbonato de amonio 100 mM, pH 8.0. El análisis espectrométrico de masas se realizó utilizando dos diferentes espectrómetros de masas diferentes. Un instrumento de CL-EM de triple cuadrípolo Sciex API III (Scíex instruments, Thornhill, Ontario) equipado con una fuente de iones de electrorrocío y un instrumento de Desorción de Plasma de tiempo de vuelo Bio-Ion 20 (Bio-Ion Nordic AB, Uppasala, Suecia) . La cuantificación del compuesto (antes y después de la degradación) se hizo en el instrumento API III utilizando un monitoreo iónico individual del ion molecular en cuestión con una inyección de flujo del analito. El flujo de líquido (MeOH: agua 1:1) de 100 ml/minuto se controló por una unidad de CLAR ABI 140B (Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA) . Los parámetros del instrumento se ajustaron para las condiciones de operación estándar y el monitoreo de SIM se realizó utilizando el ion molecular más intenso (en la mayoría de los casos éste correspondió al ion molecular de doble carga) . La identificación de los productos de degradación involucro además el uso de la espectrometría de masas de desorción de plasma (PDMS) con una aplicación de muestra en objetivos de revestidos con nitrocelulosa y entornos instrumentales estándar. La precisión de las masas determinadas por este medio fue generalmente mejor de 0.1%. La separación y aislamiento de los productos de degradación se hizo utilizando una columna de CLAR de 4.6x105 mm de fase inversa C-18 HY-TACH (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) con un gradiente de separación estándar de acetonitrilo: TFA. El sistema de la CLAR utilizado fue HP1090M (Hewett-Packard Company, Palo Alto, CA) . + : estable (menos de 20% de disminución en la señal de SIM después de 24 horas en la solución de degradación) -: inestable (más de 20% de disminución en la señal de SIM después de 24 horas en la solución de degradación) .
Métodos fármacocinéticos El compuesto de la presente invención se puede evaluar por su biodisponibilidad oral y esta evaluación se puede realizar como se describe a continuación. La farmacocinética de los compuestos se puede investigar en perros sabuesos en ayunas. La administración intravenosa y oral de los compuestos de prueba, en solución de glucosa al 5%, se separó por un lavado de arrastre por una semana. Se colectaron muestras de sangre inmediatamente antes de la administración del fármaco (tiempo cero) y 0.08, 0.25, 0.50, 0.75, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, y 6.0 horas después de la administración. Las muestras de plasma se almacenaron congeladas (<-18°C) hasta el análisis.
El método de la CLAR con una extracción de fase sólida y detección con radiación UV se utilizó para la cuantificación del compuesto en el plasma. El compuesto de la presente invención tiene una disponibilidad oral de aproximadamente de 50%. Los parámetros fármacocinéticos para los compuestos se calcularon por métodos no divididos utilizando el programa (software) farmacocinético en base a PC WinNonlin, versión 1.1 (Scientific Consulting Inc., Apex, NC, EAU) . Cualquier característica o combinación novedosa de las características descritas en este documento se considera esencial para esta invención.
EJEMPLOS : El proceso para preparar el compuesto de la presente invención y las preparaciones que contienen el compuesto se ilustra adicionalmente en los siguientes ejemplos, los cuales, sin embargo, no se deben interpretar como limitantes. Las estructuras del compuesto se confirman por ya sea la cromatografía liquida de alta resolución (CLAR) , la resonancia magnética nuclear (RMN, Bruker 400 MHz) o cromatografía liquida-espectrometría de masas (CL-EM) . Los cambios de la RMN (d) se presentan en partes por millón (ppm) y únicamente se proporcionan los picos seleccionados. El punto de fusión es p.f. y se presenta en grados centígrados. La cromatografía en columna se llevó a cabo utilizando la técnica descrita por W.C Still y colaboradores, J, Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 en gel de sílice Merck 60 (Art 9385) . Los compuestos utilizados como materiales de inicio son ya sea compuestos conocidos o compuestos los cuales se pueden preparar fácilmente por métodos conocidos per se. La solución de metanol/amoniaco utilizada es una solución de amoniaco al 10% en metanol.
Análisis de CLAR. Método Al. El análisis RP se realizó utilizando detecciones con radiación UV a 214, 254, 276, y 301 nm en una columna de sílice C-18 5 m de 4.6 mm x 250 mm 218TP54 (The Separations Group, Hesperia), la cual se eluyó en 1 mL/minuto a 42°C. La columna se equilibró con acetonitrilo al 5% en un amortiguador que consistía de sulfato de amonio 0.1 M, el cual se ajustó a pH 2.5 con ácido sulfúrico 4M. Después de la inyección, la mezcla se eluyó con un gradiente a 5% a 60% de acetonitrilo en el mismo amortiguador durante 50 minutos.
Método Bl. El análisis RP se analizó utilizando detecciones con radiación UV a 214, 254, 276, y 301 nm en una columna de sílice C-18 5m de 4.6 mm x 250 mm 218TP54 (The Separations Group, Hesperia), la cual se eluyó en 1 mL/minuto a 42°C. La columna se equilibró con 5% (acetonitrilo + TFA al 0.1%) en una solución acuosa de TFA en agua (0.1%). Después de la inyección, la muestra se eluyó con un gradiente de 5% a 60% (acetonitrilo + TFA al 0.1%) en el mismo amortiguador acuoso durante 50 minutos.
Método h8: El análisis RP se realizó utilizando detecciones con radiación UV a 214 y 254 nm en una columna de sílice C-18 de 4.6 mm x 150 mm 218TP54, la cual se eluyó en 1 mL/minuto a 42°C. La columna se equilibró con acetonitrilo al 5%, agua 85%, y 10% de una solución de ácido trifluoroacético al 0.5' en agua y se eluyó por un gradiente lineal de acetonitrilo al 5%, agua 85% y 10% de una solución de ácido trifluoroacético al 0.5% a acetonitrilo a 90% y 10% de una solución de ácido trifluoracético al 0.5% durante 15 minutos.
CLAR quiral: La CLAR quiral se realizó utilizando detecciones con radiación UV a 225 y 254 nm en una columna Chiracel OJ de 4.6 mm x 250 mm equipada con una precolumna Chiracel OJ de 4.6 mm x 80 mm (ambas de Diacel Chemical Industries, LTD), las cuales se eluyeron a 0.7 mL/minuto a temperatura ambiente. La muestra se eluyó con un eluyente isocrático de heptano (92) : iPrOH ( 8 ) : FA (0.1) .
Análisis de CL-EM Los análisis de CL-MS realizaron en un sistema de CL/MS PE Sciex API 100 utilizando una columna Symmetry C-18 3.5 m de 3 mm x 150 mm Waters® y un roclo iónico positivo con una velocidad de flujo de 20 ml/minuto. La columna se eluyó con un gradiente lineal de acetonitrilo 5-90%, agua 85-0% y ácido trifluoroacético al 10% (0.1%) /agua en 15 minutos a una velocidad de flujo de 1 ml/minuto.
Abreviaciones ; CCL: cromatografía de capa delgada DMSO: sulfóxido de dimetilo min: minutos h: horas Boc: ter-butiloxicarbonilo DMF: dimetilformamida THF: tetrahidrofurano EDAC: clorhidrato de N-etil-N'- dimetilaminopropilcarbodiimida HOAt: l-hidroxi-7-azabenzotriazol DIEA: diisopropiletilamina TFA: ácido trifluoroacético Construcción de bloques: Los aminoácidos N-metilados utilizados en los siguientes ejemplos se prepararon como en Can. J. Chem. 1977, 55, 906. N' ,N' -dimetilhidrazida de ácido fórmico Una mezcla de 50 ml de formiato de metilo y 50 ml de 1, 1-dimetilhidrazida se agitó durante 3 dias a temperatura ambiente. Se concentró in vacuo para formar cristales los cuales se agitaron en EtOH (5) : heptano (95) , se enfrio en un refrigerador durante toda la noche y se filtró: 50.7 g (575 mmol) (Rendimiento: 88%) .
Diclorhidrato de N, N, N' -trimetilhidrazina Un matraz de fondo redondo de tres cuellos con capacidad de 2 litros, equipado con un agitador magnético y un embudo de adición se cargó con 20.4 g de LiAlH4, se evacuó y se llenó con nitrógeno. El embudo de adición entonces se equipó con un borboteador de nitrógeno y se adicionaron lentamente 250 ml de tetrahidrofurano seco (exotérmico) . La suspensión color gris se agitó vigorosamente y se adicionó gota a gota durante 1 hora una solución de 40.0 g de N',N'-dimetilhidrazida de ácido fórmico en 250 ml de tetrahidrofurano seco. Se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó mediante la CCL (CH2C12(100) :MeOH(10) : H (D ) . Otro matraz de fondo redondo de tres cuellos con capacidad de 2 litros, equipado con un condensador de hielo secó se cargo con 350 ml de HCl 4.8M/CH3OH y se colocó en un baño de hielo seco (-70°C) . Luego se conectó al matraz de reacción por medio de un condensador vigreux, y el matraz de reacción se colocó en un baño de aceite. Una mezcla de 200 ml de tetrahidrofurano y 200 ml MeOH se adicionó cuidadosamente a la reacción. La destilación del producto y el solvente se realizó al calentar lentamente a 130°C, lo que dio por resultado la colección de una sal de clorhidrato cristalino de la trimetilhidrazina (a -70°C) . El baño de hielo secó se eliminó y la temperatura se dejó alcanzar la temperatura ambiente. La concentración in vacuo dio un aceite incoloro, delgado el cual se secó durante toda la noche utilizando una bomba de alto vacio: 45.2 g (309 mmol) (Rendimiento: 68%). El producto muy higroscópico se mantuvo bajo nitrógeno. Otros materiales de inicio se pueden adquirir de Aldrich.
Ejemplo 1 Un procedimiento para la preparación del compuesto el cual es ya sea 2-Amino-N[ (lR)-2-[ (3R) -3-bencil-3- (N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil)piperidin-l-il] -1- (lH-indol-3-ilmetil) -2-oxoetil] -2-metilpropionamida o 2-Amino-N-[ (lR)-2-[ (3S) -3-bencil-3- (N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil)piperidin-l-il] -1- (lH-indol-3-ilmetil) -2-oxoetil] -2-metilpropionamida Etapa a Éster 3-etilico del éster 1-te -butilico del ácido piperidin- 1, 3-dicarboxilico Un matraz de fondo redondo de un cuello (1 1) equipado con un agitador magnético y un embudo de adición se encargo con pelotillas de NaOH (15.6 g) , tetrahidrofurano (400 ml) y etilnipecotato (50 ml, 324 mmol) . A la solución agitada a temperatura ambiente se adicionó gota a gota una solución de Boc20 (84.9 g, 389 mmoles), disuelta en tetrahidrofurano (150 ml) (1 hora, precipitación de un sólido blanco, pelotillas de NaOH disueltas, exoterma) . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se adiciono a EtOAc (500 ml) y H20 (2000 ml) , y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (2x500 ml), y las capas -orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el éster 3-etilico del éster-ter-butilico del ácido piperidin-1, 3-dicarboxilico (82.5 g) como un aceite color amarillo delgado.
RMN-1!! (300 MHz, CDC13) : d 1.25 (t, 3H, CH3) ; 1.45 (s, 9H, 3 X CH3) ; 2.05 (m, 1H) ; 2.45 (m, 1H) ; 2.85 (m, 1H) ; 3.95 (d (amplio), 1H) ; 4.15 (q, 2H, CH2) .
Etapa b Éster 3-etilico de éster 1-ter-butilico del ácido 3- bencilpiperidin-1, 3-dicarboxílico (mezcla racémica) Un matraz de fondo redondo de tres cuellos (2 1) equipado con un agitador magnético, termopar, borboteador de nitrógeno y embudo de adición se evacuó, se llenó con nitrógeno, se cargó con tetrahidrofurano anhidro (500 ml) y se enfrio a -70°C. Luego se adicionó diisopropilamina de litio (164 ml de una solución 2.0 M en tetrahidrofurano, 327 mmoles) . A la solución agitada a -70°C se adicionó gota a gota durante 45 minutos una solución del éster 3-etilico de éster 1- ter-butilico del ácido piperidin-1, 3-dicarboxílico (80 g, 311 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) (temperatura entre -70°C y -60°C, solución color rojo claro) . La mezcla se agitó durante 20 minutos y seguida por la adición gota a gota durante 40 minutos de una solución de bromuro de bencilo (37 ml, 311 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml) (temperatura entre -70°C y -60°C) . La mezcla se agitó durante 1 hora a -70°C, y luego se dejó durante toda la noche a temperatura ambiente (anaranjado pálido) . La mezcla de reacción se concentró in vacuo a aproximadamente 300 ml, se transfirió a un embudo de decantación, se diluyó con CH2C12 (900 ml) y se lavó con H20 (900 ml) . Debido a la pobre separación, la capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2C12 (200 ml) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHSOjj acuoso (200 ml, 10%), NaHC03 acuoso (200 ml, saturado), H20 (200 ml), salmuera (100 ml) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un aceite, el cual se disolvió en EtOAc (1) : heptano (10) y se dejaron reposar durante toda la noche. Los sólidos formados se removieron por filtración, se lavaron con heptano y se secaron in vacuo para dar una mezcla racémica del éster 3-etílico del -éster 1-ter-butílico del ácido 3-bencilpiperidin-l, 3-dicarboxílico (81.4 g) • CLAR (h8) Rt = 15.79 min. CL/EM: Rt = 7.67 min (m+1) =348.0 Etapa c Éster 1-ter-butílico del ácido 3-bencilpiperidin-l, 3- dicarboxílico (mezcla racémica) El éster 3-etilico del éster 1-ter-butilico del ácido 3-bencilpiperidin-l, 3-dicarboxilico (81 g, 233 mmol) se disolvió en EtOH (400 ml) y NaOH (400 ml, solución acuosa al 16%) en un matraz de fondo redondo de un cuello (1 L) equipado con un condensador y un agitador magnético. La mezcla se calentó a reflujo durante 10 horas bajo nitrógeno y se enfrio atemperara ambiente, se concentro in vacuo a aproximadamente 600 ml (precipitación de un sólido) , se diluyó con H20 (400 ml) , se enfrió en un baño de hielo y bajo agitación vigorosa se acidificó con H2S04 4 M hasta pH = 3 (temperatura final: 28°C) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2X 700 ml) , y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml) , se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar un aceite, el cual se disolvió en EtOAc (1) ¡heptano (10) y se dejo reposar durante toda la noche. Los cristales formados se removieron por filtración, se lavaron con heptano y se secaron in vacuo para dar una mezcla racémica de éster 1- ter-butílico del ácido 3- bencilpiperidin-1, 3-dicarboxilico (66.0 g) CLAR(h8) : Rt = 12.85 min. CL-EM: ' Rt = 5.97 min (m+1) =320.0 CLAR quiral (Chiracel OJ, heptano (92) : iPrOH (8) :TFA(0.1) ) : Rt=8.29 min 46.5% Rt=13.69 min 53.5% Etapa d Éster 1-ter-butílico del ácido (3R) -3-bencilpiperidin-l, 3-dicarboxílico éster 1-ter-butilico del ácido ;3S)-3-bencilpiperidin-1, 3-dicarboxilico (Resolución del éster 1-ter-butilico del ácido 3-bencilpiperidin-1, 3-dicarboxilico) El éster 1- ter-butílico del ácido 3-bencilpiperidin-1, 3-dicarboxílico (76 g, 238 mmoles) se disolvió en EtOAc (3.0 L) en un matraz de un cuello (5 L) equipado con agitación magnética. Luego se adicionaron H20 (30 ml), R(+ )-l-fenetilamina (18.2 ml, 143 mmoles) y Et3N (13.2 ml, 95 mmoles) y la mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente lo que dio por resultado la precipitación de. cristales blancos (41.9 g) , los cuales se removieron por filtración, se lavaron con EtOAc y se secaron in vacuo. El producto precipitado se disolvió en una mezcla de NaHS04 acuoso (300 ml, 10%) y EtOAc (600 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) , se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente se removió in vacuo para dar un aceite incoloro, el cual se disolvió en EtOAc (1) : heptano (10) y se dejo reposar durante la noche. Los cristales que se habían formado se removieron por filtración, se lavaron con heptano y se secaron in vacuo para dar un compuesto el cual es ya sea éster 1-ter-butilico del ácido (3R) -3-bencilpiperidin-l, 3-dicarboxílico o éster 1-ter-butílico del ácido (3S)-3-bencilpiperidin-1, 3-dicarboxilico (27.8 g) .
CLAR quiral (Chiracel OJ, heptano (92) : iPrOH ( 8) : TFA(0.1 ) : Rt 7.96 minutos 95.8% de ee.
Etapa e Éster ter-butílico del ácido (3R) -3-bencil-3- (N, N' , N' - trimetilhidrazinocarbonil)piperidin-l-carboxílico o éster ter-butílico (3S) -3-bencil-3- (N,Nf ,N" - trimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1-carboxílíco El diclorhidrato de trimetilhidrazina (15.3 g, 104 mmoles) se suspendió en tetrahidrofurano (250 ml) en un matraz de fondo redondo de un cuello (1 1) equipado con un agitador magnético grande y un embudo de adición/borboteador de nitrógeno. El matraz entonces se colocó en un baño de agua (temperatura: 10-20°C) , se adicionó hexafluorofosfato de bromo- tris-pirrolidino-fosfonio (40.4 g, 86.7 mmoles) y se adiciono gota a gota con agitación vigorosa diisopropiletilamina (59 ml, 347 mmol) . La mezcla (con precipitación pesada) se agitó durante 5 minutos, y se adicionó lentamente durante 1.5 horas una solución del producto de la etapa d el cual es ya sea éster 1- er-butilico del ácido (3R) -3-bencilpiperidin-l, 3-dicarboxílico o éster 1-ter-butilico del ácido (3R) -3-bencilpiperidin-l, 3- dicarboxílico (27.7 g, 86.7 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) . La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc (1000 ml) , se lavó con H20 (500 ml) , NaHS04 acuoso (200 ml, 10%), NaHC03 acuoso (200 ml, saturado), salmuera (200 ml) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para dar un aceite color anaranjado delgado. La mezcla se disolvió en EtOAc (300 ml), se adicionó en Si02 (150 g) , y se concentró in vacuo a un polvo secó el cual se aplicó sobre un filtro empacado con SiOr (150 g) , se lavó con heptano (1 1) y el compuesto deseado se liberó con EtOAc (2.5 1). Después de la concentración in vacuo, se obtuvo el producto es ya sea éster ter-butilico del ácido (3R) -3-bencil-3- (N,N' , N' -trimetilhidrazinocarbonil) -piperidin-1-carboxílico, éster te_r-butílico del ácido (3S)-3-bencil-3- (N, N' , N' -trimetilhidrazinocarbonil ) -piperidin-1-carboxílico (49 g) como un aceite color anaranjado. ClAR(h8) : Rt = 14.33 minutos Etapa f Trimetilhidrazida del ácido (3R) -3-bencil-piperidin-3-carboxilico o trimetilhidrazida del ácido (3S) -3-bencil-piperidin-3-carboxilico El producto de la etapa e, el cual es ya sea éster ter-butílico del ácido o (3R) -3-bencil-3- (N, N' , N' - trimetilhidrazinocarbonil) -piperidin-1-carboxílico o éster ter-butílico del ácido (3S) -3-bencil-3- (N, N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) -piperidin-1-carboxílico (56.7 g, 100.9 mmol) se disolvió en EtOAc (500 ml) (solución incolora, clara) en un matraz de fondo redondo de un cuello (2 1) equipado con agitación magnética. El matraz entonces se colocó en un baño de agua (Temp.: 10-20°C), y la solución se pasó a través de un gas de HCl durante 5 minutos (precipitación similar a un polvo) . Después de la agitación durante 1 hora (precipitación de gran cantidad de cristales blancos), la solución se calentó a reflujo con N2 para remover el exceso de HCl. El producto precipitado se eliminó por filtración suave, se lavó con EtOac (2 x 100 ml) , y se secó bajo vacío a 40°C durante toda la noche para dar producto el cual es ya sea trimetilhidrazida del ácido (3R) -3-bencil-piperidin-3-carboxílico o trimetilhidrazida del ácido (3S)-3-bencil-piperidin-3-carboxilico (37.0 g) .
CLAR(h8) Rt= 7.84 minutos Etapa g Éster ter-butílico del ácido [ (IR) -2- [ (3R) 3-bencil-3- (N,N', N' ' -trimetilhidrazinocarbonil ) piperidin-l-i. 1]-K (1H- indol-•3--il)metil) -2-oxoetil] carbámico o éster ter-butílico del ácido [ (lR)-2-[ (3S)--3-bencil-3- (N,N' ,N'- trimet .ilhidrazinocarbonil) piperidin-1-il] -1-((1H--indol-3- il) metil) -2-oxoetil] carbámico Se disolvió Boc-D-Trp-OH (32.3 g, 106 mmol) en dimetilacetamida (250 ml) en una matraz de fondo redondo de un cuello (500 ml) equipado con un agitador magnético y un borboteador de nitrógeno. La solución se enfrio a 0-5 °C y se adicionaron l-hidroxi-7-azabenzotriazol (14.4 g, 106 mmol), clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (20.3 g, 106 mmol), N-metilmorfolina (11.6 ml, 106 mmol). Después de la agitación durante 20 minutos a 0-5°C, el producto de la etapa f el cual es ya sea trimetilhidrazida del ácido (3R) -3-bencil-piperidin-3-carboxilico o trimetilhidrazida del ácido (3S) -3-bencil-piperidin-3- carboxilico (37.0 g, 106 mmol) y N-metilmorfolina (24.4 ml, 223 mmoles) . La reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla entonces se adicionó a EtOAc (750 ml) y se lavó con NaHS04 acuoso (300 ml, 10%) . Las capas se dejaron separar y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (500 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (100 ml), NaHCOs acuoso (300 ml, saturado), H20 (100 ml ) , salmuera (300 ml) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para dar el producto el cual es ya sea éster ter-butílico del ácido [ (IR) -2- [ (3R) -3-bencil-3- (N,N' , N' -trimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1-il] -1- ( (1H-indol-3-il) etil) -2-oxoetil] carbámico o éster ter-butilico del ácido [ ( IR) -2- [3S) -3-bencil-3- (N, N' , N' -trimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1-il] -1- ( ( 1H-indo1-3-il) metil) -2-oxoetil] carbámico (56.7 g) como un aceite color anaranj ado .
CLAR(h8; Rt=14.61 minutos CL-EM: Rt=7.35 minutos (m+l)=562.6 Etapa h Trimetilhidrazida del ácido 1- [ (2R) -2-amino-3- (lH-indol-3-il) propionil] - (3R) -3-bencilpiperidin-3-carboxílico c trimetilhidrazida del ácido 1- [ (2R) -2-amino-3- (lH-indol-3- il) -propionil] - (3S) -3-bencilpiperidin-3-carboxílico El producto de la etapa g, el cual es ya sea éster ter-butílico del ácido [ (IR) -2- [ (3R) -3-bencil-3- (N, N' , N' - trimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1-il] -1- ( (lH-indol-3-il) metil) -2-oxoetil] carbámico o éster ter-butilico [(IR) -2- [ (3R) -3-bencil-3- (N, N' , ' -trimetilhidrazinocarbonil ) piperidin-1-il] -1- ( (lH-indol-3-il)metil) -2-oxoetil] carbámico (56.7 g, 100.9 mmoles) se disolvió en EtOAc (500 ml) (solución incolora, clara) en un matraz de fondo redondo de un cuello (2L) equipado con agitación magnética. El matraz entonces se colocó en un baño de agua (temperatura: 10-20°C) , y a través de la solución se pasó gas de HCl durante 10 minutos (precipitación pesada de aceite) . La mezcla se inundó con N2 para remover el exceso de HCl y luego se separó en una capa de aceite y una capa de EtOAc. La capa de EtOAc se desechó. El aceite se disolvió en H20 (500 ml) , CH2C12 (1000 ml) , y se adicionó Na2C03 sólido hasta pH>7. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con H20 (100 ml), salmuera (100 ml) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para dar al producto el cual es ya sea trimetilhidrazida del ácido 1- [ (2R) -2-amino-3- (lH-indol-3-il) propionil]- (3R) -3-bencilpiperidin-3-carboxílico o trimetilhidrazida del ácido 1- [ (2R) -2-amino-3- (lH-indol-3-iDpropionil] - (3S) -3-bencilpiperidin-3-carboxílico (27 g) como una espuma color anaranjado.
CLAR(h8] Rt = 10.03 minutos Etapa i Éster ter-butílico del ácido {1 [ (IR) -2- [ (3R) -3-bencil-3- (N, N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1-il] -1- (1H-indol-3-ilmetil) -2-oxo-etilcarbamoil) -l-metiletil}carbámico Ester ter-butílico del ácido { 1- [ (IR) -2- [ (3S) -3-bencil-3-(N,N' , N' -trimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1-il] -1- (1H-indol-3-ilmetil) -2-oxo-etilcarbamoil] -1-metileti1 } carbámico Se disolvió Boc-Aib-OH (11.9 g, 58.4 mmoles) en dimetilacetamida (125 ml) en un matraz de fondo redondo de un cuello (500 ml) equipado con un agitador magnético y un borboteador de nitrógeno. A la solución agitada a temperatura ambiente se adicionaron l-hidroxi-7-azabenzotriazol (7.95 g, 58.4 mmol), y clorhidrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida (11.2 g, 58.4 mmoles), y diisopropiletilamina (13.0 ml, 75.8 mmol). Después de 20 minutos, (amarillo con precipitación, se adiciono una solución del producto de la etapa h el cual es ya sea trimetilhidrazida del ácido 1 [ (2R) -2-amino-3- (lH-indol-3-il) propionil] - (3R) -3-bencilpiperidin-3-carboxilico o trimetilhidrazida del ácido 1 [ (2R) -2-amino-3- (lH-indol-3-il) propionil] - (3S) -3-bencilpiperidin-3-carboxílico (27.0 g, 58.4 mmol) en dimetilacetamina (125 ml) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se adicionó a EtOAc (750 ml) y se lavó con NaHS04 acuoso (300 ml, 10%) . Las capas se dejaron separar, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc (500 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (100 ml) , NaHC03 acuoso (300 ml, saturado), H20 (100 ml) , salmuera (300 ml) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo a aproximadamente 500 ml. Luego se adicionó Si02 (150 g) y el EtOAc restante se removió in vacuo para dar un polvo seco el cual se aplicó sobre un filtro empacado con Si02 (150 g) , se lavó con heptano (1 L) , y el compuesto deseado se liberó con EtOAc (2.5 L) . Después de la concentración in vacuo, se obtuvo el producto el cual es ya sea éster ter-butilico del ácido {l-[(lR)-2- [ (3R) -3-bencil-3- (N,N' , N' -trimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1-il] -1- (lH-indol-3-ilmetil) -2-oxo-etilcarbamoil] -1-metiletil} carbámico o éster ter-butilico del ácido (1[(1R)-2-[ (3S) -3-bencil-3- (N,N' ,N' -trimetilhidrazinocarbonil) piperidin-l-il]-l- (lH-indol-3-ilmetil) -2-oxo-etilcarbanoil] -1-metiletil }carbánico 33.9 g cono una espuna color anaranjado .
CLAR (h8) : Rt = 14.05 ninutos Etapa j Fumarato de 2-amino-N- [ (IR) -2- [ (3R) -3-bencil-3- (N, N , N' trimetilhidrazinocarbonil)piperidin-l-il] -1- (lH-indol-3-ilmetil) -2-oxoetil] -2-metilpropionanida o fumarato de 2 amino-N- [ (IR) -2- [ (3S) -3-bencil-3- (N,Nf ,N' -trimetilhidrazinocarbonil)piperidin-l-il] -1- (lH-indol-3-ilmetil) -2-oxoetil] -2-metilpropionamida El producto de la etapa i, el cual es ya sea éter ter-butílico del ácido {1- [ (IR) -2- [ (3R) -3-bencil-3- (N,N' , ' - trinetilhidrazinocarbonil)piperidin-l-il] -1- (lH-indol-3- ilnetil) -2-oxo-etilcarbanoil}-l-netiletil}carbánico o éster ter-butílico del ácido {1- [ (IR) -2- [ (3S) -3-bencil-3- (N, N' , N' - trimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1-il] -1- (lH-indol-3- ilmetil) -2-oxo-etilcarbamoil} -1-metiletil} carbámico (23.8 g, 36.8 mmol) se disolvió en EtOAc (800 ml) (solución amarilla clara) en un matraz de fondo redondo de un cuello (1 L) equipado con agitación magnética. El matraz luego se colocó en un baño de agua (temp. : 10-20°C) y se paso a través de la solución gas de HCl durante 5 minutos (precipitación similar a un polvo) . Después de la agitación durante 1 hora (precipitación de gran cantidad de polvo color amarillo) , la solución se inundó con N2 para remover el exceso de HCl. El producto precipitado se removió mediante la filtración suave y se secó bajo vacío a 40°C durante toda la noche. El producto precipitado no cristalino se disolvió en H20 (500 ml) y se lavó con EtOAc (100 ml) . Luego se adicionó CH2C12 (1000 ml) y Na2C03 sólido hasta un pH > 7. Las dos capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo nuevamente con CH2C12 (200 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml) , se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente se evaporó bajo presión reducida y se disolvió nuevamente en EtOAc (500 ml) en un matraz de fondo redondo de un cuello (1 L) equipado con agitación magnética. Una suspensión de ácido fumárico (3.67 g) e isopropanol (20 ml) y EtOAc (50 ml) se adicionó lentamente (5 minutos), lo cual dio por resultado la precipitación de una sal cristalina de color blanco. Después de 1 hora, la precipitación se aisló mediante la filtración y se secó durante toda la noche al vacío a 40°C para dar la sal de fumarato del conpuesto el cual es ya sea 2-anino-N- [ (IR) -2- [ (3R) -3-bencil-3- (N,N' ,N' -trinetilhidrazinocarbonil)piperidin-l-il] -1- (lH-indol-3-ilnetil) -2-oxoetil] -2-netilpropionanida o 2-amino-N [ ( IR) -2- [ (3S) -3-bencil-3- (N,N' , N' -trimetilhidrazinocarbonil) piperidin-1-il] -1- (lH-indol-3-ilmetil) -2-oxoetil] -2-netilpropionanida (13.9 g) cono un polvo blanco. CLAR (Al): Rt=33.61 ninutos CLAR (Bl) : Rt=34.62 ninutos CL-EM: Rt=5.09 ninutos (n+l) = 547.4 Se hace constar que con relación a esta fecha, el nejor nétodo conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención cono antecede, se reclana cono propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. La 2-anino-N-[ (lR)-2-[ (3R)-3-bencil-3- (N,N' ,N'-trimetilhidrazinocarbonil)piperidin-l-il] -1- (lH-indol-3-ilnetil) -2-oxoetil] -2-netilpropionanida o una sal farnacéuticanente aceptable de la nisma.
  2. 2. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque es para estimular la liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria.
  4. 4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2 o 3, caracterizada porque es para la administración a animales para incrementar su velocidad y grado del crecimiento, para incrementar su producción de leche o lana o para el tratamiento de malestares.
  5. 5. Un método para estimular la liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria de un mamífero, el método está caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4.
  6. 6. Un método para incrementar la velocidad y el grado del crecimiento, incrementar la producción de leche o lana o para el tratamiento de malestares, el método está caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4.
  7. 7. El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación del medicamento.
  8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7 para la preparación de un medicamento para estimular la liberación de la hormona del crecimiento de la pituitaria de un mamífero.
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