KR20010041325A - 스트렙토그래민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2및 Y가 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 그룹 B 스트렙토그래민 유도체에 관한 것이다. 유도체는 적어도 하나의 그룹 A 스트렙토그래민 유도체와 임의로 배합된 항미생물제로서 특히 유용하다.
화학식 1
Description
본 발명은 화학식 1의 그룹 B 스트렙토그래민 유도체, 및 이의 염에 관한 것으로, 특히 단독으로 또는 그룹 A 스트렙토그래민 유도체와 함께 유리한 항균 활성을 나타낸다:
상기식에서,
Y는 질소 원자 또는 라디칼 =CR3-이고,
R1은 수소 원자, 라디칼 알킬(1 내지 8 탄소), 알케닐(2 내지 8 탄소), 사이클로알킬(3 내지 8 탄소), 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴(3 내지 8원), 페닐, [1 이상의 할로겐 원자 또는 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼]로 치환된 페닐, 또는 라디칼 NR'R"(여기서, R' 및 R"는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3 탄소)이거나, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 [라디칼 알킬, 알케닐(2 내지 8 탄소), 사이클로알킬(3 내지 6 탄소), 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴(4 내지 6원), 벤질, 페닐 또는 R1의 정의를 위해 앞서 규정된 바와 같이 치환되는 페닐]로 임의 치환되는 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성할 수 있음)이거나, Y가 라디칼 =CR3-인 경우, R1은 또한 할로메틸, 하이드록시메틸, 알킬옥시메틸, 알킬 부위가 NR'R"로 임의 치환되는 알킬티오메틸, 알킬설피닐메틸, 알킬설포닐메틸, 아실옥시메틸, 벤조일옥시메틸, 사이클로프로필아미노메틸 또는 -(CH2)nNR'R"(n은 1 내지 4의 정수이고 R' 및 R"는 앞서 정의된 바와 같음)일 수 있거나, R3가 수소 원자인 경우, R1은 또한 포밀, 카복실, 알킬옥시카보닐, 또는 -CONR'R"(여기서, R' 및 R"는 앞서 정의된 바와 같음)일 수 있거나,
Y가 질소 원자인 경우, R1은 또한 라디칼 -XR°(여기서, X는 산소 또는 황 원자, 설피닐 또는 설포닐 라디칼, 또는 NH 라디칼이고 R°는 라디칼 알킬(1 내지 8 탄소), 사이클로알킬(3 내지 6 탄소), 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴(3 내지 8원), 헤테로사이클릴메틸(3 내지 8원)(여기서, 헤테로사이클릴 부위는 탄소 원자, 페닐, [1 이상의 할로겐 원자 또는 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼]로 치환되는 페닐에 의해 메틸 라디칼에 부착됨) 또는 라디칼 -(CH2)nNR'R"(R' 및 R"는 앞서 정의된 바와 같고 n은 2 내지 4의 정수임)이거나 X가 NH를 나타내면, R°는 또한 수소 원자를 나타낼 수 있으며,
R2는 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3 탄소)이며,
R3는 수소 원자 또는 알킬, 카복실, 알킬옥시카보닐 또는 구조 -CO-NR'R"(R' 및 R"는 앞서 정의된 바와 같음)를 지닌 카바모일 라디칼이며,
Ra는 메틸 또는 에틸 라디칼이며,
Rb, Rc 및 Rd는 하기의 정의를 가진다:
1) Rb와 Rc는 수소 원자이고 Rd는 수소 원자 또는 메틸아미노 또는 디메틸아미노 라디칼이고,
2) Rb는 수소 원자이고, Rc는 수소, 염소 또는 브롬 원자이거나, 알케닐 라디칼(3 내지 5 탄소)를 나타내며, Rd는 라디칼 -NMe-R"{여기서, R"는 라디칼 알킬, 하이드록시알킬(2 내지 4 탄소), 또는 페닐, 사이클로알킬(3 내지 6 탄소)메틸, 벤질, [1 이상의 할로겐 원자 또는 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬 아미노 라디칼]로 치환되는 벤질, 헤테로사이클로메틸 또는 헤테로사이클릴에틸(헤테로사이클릴 부위는 포화되거나 불포화되고 5 내지 6원 및, [라디칼 알킬, 알케닐(2 내지 8 탄소), 사이클로알킬(3 내지 6 탄소), 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴(4 내지 6원), 페닐, R1의 정의를 위해 앞서 정의된 것과 같이 치환되는 페닐 또는 벤질]로 임의 치환되는 황, 산소 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2 헤테로 원자를 함유함)로 임의 치환되는 알케닐(2 내지 8 탄소)을 나타내거나, R"는 라디칼 시아노메틸, 또는 -CH2CORe(여기서, Re는 -OR'e이고, R'e는 수소, 알킬(1 내지 6 탄소), 알케닐(2 내지 6 탄소), 벤질 또는 헤테로사이클릴메틸(여기서, 헤테로사이클릴 부위는 5 내지 6원 및, 황, 산소 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2 헤테로 원자를 함유함)이거나, Re는 알킬아미노, 알킬메틸아미노, 헤테로사이클릴아미노 또는 헤테로사이클릴메틸아미노 라디칼(여기서, 헤테로사이클릴 부위는 포화되고 5 내지 6원 및, 알킬, 벤질 또는 알킬옥시카보닐 라디칼로 임의 치환되는 황, 산소 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2 헤테로 원자를 함유함)이며},
3) Rb는 수소 원자이고, Rd는 라디칼 -NHCH3또는 -N(CH3)2이며 Rc는 염소 또는 브롬 원자이거나, [Rd가 -N(CH3)2인 경우] 알케닐 라디칼(3 내지 5 탄소)을 나타내며,
4) Rb와 Rd는 수소 원자이고 Rc는 할로겐 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 티오알킬, 알킬(1 내지 6 탄소) 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
5) Rb와 Rc는 수소 원자이고 Rd는 할로겐 원자, 또는 에틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노, 알킬옥시 또는 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬(1 내지 6 탄소), 페닐 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
6) Rb는 수소 원자이고 Rc는 할로겐 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬옥시 또는 트리플루오로메톡시, 티오알킬 또는 알킬(1 내지 3 탄소) 라디칼이며, Rd는 할로겐 원자 또는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬옥시 또는 트리플루오로메톡시, 티오알킬, 아릴(1 내지 6 탄소) 또는 트리할로메틸 라디칼이며,
7) Rc는 수소 원자이고 Rb와 Rd는 메틸 라디칼을 나타낸다.
상기 화학식 1에서, 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중에서 선택될 수 있고; 알킬 또는 아실 라디칼은 직쇄 또는 측쇄이며, 달리 언급이 없으면 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 하기에 언급될 알킬 라디칼의 경우도 동일하다. 알케닐 라디칼도 직쇄 또는 측쇄 형태일 수 있다.
또한, 예를 들어, R'과 R"가 이들이 부착된 질소와 함께 헤테로사이클을 형성하면, 후자는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고 예를 들면 피롤리디닐, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 피페라지닐, 메틸 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 메틸이미다졸리디닐 중에서 선택될 수 있다. 예를 들어, R1또는 R°가 헤테로사이클릴을 나타내거나, -NR'R" 및/또는 R"'가 헤테로사이클릴로 치환되거나 R"'가 헤테로사이클릴메틸을 나타낼 때, 헤테로사이클릴 라디칼은 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고 예를 들면 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴 (임의로 치환됨), 또는 -NR'R"의 경우에 선호되는 앞서 언급된 헤테로사이클릴 중에서 선택될 수 있다.
공지된 스트렙토그래민 중에서, 스트렙토마이세스 프리스티네스피랄리스(Streptomyces pristinaespiralis)에 의해 생산된 천연 기원의 항균제인 프리스티나마이신(RP 7293)이 1955년에 최초로 분리되었다. 상표명 Pyostacine하에 시판되고 있는 프리스티나마이신은 주로 프리스티나마이신 IIA와 배합된 프리스티나마이신 IA로 구성된다.
스트렙토그래민 부류의 또다른 항균제, 버지니아마이신은 스트렙토마이세스 버지니에(Streptomyces virginiae), ATCC 13161로부터 제조된다[Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. 버지니아마이신(Straphylomycin)은 주로 인자 M1과 배합된 인자 S로 구성된다.
스트렙토그래민의 반합성 유도체는 하기 식으로 표현된다:
(A)
상기식에서,
Ra는 구조 -CH2R'a(여기서 R'a는 치환될 수 있는 헤테로사이클릴티오형의 라디칼임)를 지닌 라디칼이거나 구조 =CHR'a(여기서 R'a는 알킬아미노, 치환되는 알킬옥시 또는 알킬티오 라디칼임)를 지닌 라디칼, 또는 치환될 수 있는 헤테로사이클릴아미노, 헤테로사이클릴옥시 또는 헤테로사이클릴티오형의 라디칼이며, Rb와 Rc는 수소 원자이며 Rd는 수소 원자 또는 디메틸아미노 라디칼이거나,
Ra는 수소 원자이고 Rb는 수소 또는 메틸이며, Rc와 Rd는 수소 또는 각종 치환체이며 이들은 특허 또는 특허 출원 EP 133097, EP 248703, EP 770132 및 EP 772630에 기재되어 있다. 그룹 A 스트렙토그래민의 반합성 성분과 함께, 이들은 상승 작용을 나타내고 주사 경로만으로, 또는 오직 경구 경로에 의해 항균제로서 사용될 수 있다.
화학식 1의 스트렙토그래민 유도체는 경구 및 비경구 경로 모두에 의해 유력한 활성을 나타내기 때문에 특히 유리하며, 특히 심각한 감염 치료의 경우, 병원에서의 주사 경로에 이어 환자에게 투여하기 좀더 쉬운 경구 경로에 의한 통원성 치료에 있어 더할 나위 없는 이점을 제공한다. 따라서, 의사는 병원 치료 목적과 치료의 총괄적 목적 사이에 환자의 약물 치료를 변화시킬 필요가 없다.
본 발명에 따르면, Y가 라디칼 =CR3-이고 R3가 알킬 라디칼 이외의 것인 스트렙토그래민 유도체는 화학식 3의 상응하는 5δ-메틸렌프리스티나마이신 유도체상에 화학식 2의 엔아미노 에스테르를 작용시켜 제조될 수 있고, 경우에 따라 얻어진 에스테르를 산으로 전환한 다음, 임의로는 탈카복실화, 또는 산을 원하는 화학식 1의 유도체에 따른 카바모일 라디칼로 전환시키고/전환시키거나, 경우에 따라 R1이 하이드록시메틸인 화학식 1의 유도체를 R1이 라디칼 포밀, 다음으로 경우에 따라 카복실, 그 다음으로 경우에 따라 알킬옥시카보닐 또는 -CONR'R"인 유도체로 전환시키고/전환시키거나 경우에 따라 Rd가 디메틸아미노 라디칼인 화학식 1의 유도체를 Rd가 메틸아미노인 유도체로 모노- N-탈메틸화한 다음, 임의로는 염(존재하는 경우)으로 전환시킬 수 있다.
상기식에서,
R1은 앞서 정의된 바와 같고,
R은 쉽게 가수분해가능한 에스테르 또는 알킬 라디칼의 잔기를 나타내며,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 앞서 정의된 바와 같고,
R2는 앞서 정의된 바와 같고, R4는 수소 원자이거나,
R2는 수소 원자를 나타내고 R4는 수소 원자 또는 디알킬아미노 라디칼이다.
쉽게 가수분해가능한 에스테르의 잔기는 예를 들면 벤질, 메틸, 트리메틸실릴에틸, 에틸, 알릴 또는 t-부틸 에스테르의 잔기(이에 한정되지 않음)인 것으로 이해한다.
반응은 일반적으로 40℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 알콜, 예를 들면 (특히 메탄올, 에탄올)과 같은 유기 용매에서 수행된다.
산, 아마이드로의 전환, 또는 R3가 카복실, 구조 -CO-NR'R"를 지닌 카바모일 또는 수소 원자인 유도체를 얻기 위한 탈카복실화는 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 공지된 방법, 좀더 구체적으로는 하기 실시예에서 언급된 방법에 따라 수행된다.
특히, R3가 카복실 라디칼인 화학식 1의 프리스티나마이신 유도체를 얻길 원한다면, 벤질 에스테르가 유리하게 제조된다. 에스테르의 가수분해는 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 공지된 방법, 예를 들면 문헌[참조: T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication(1981), or Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)]에 따라 수행된다. 예를 들면, 벤질 에스테르의 잔기는 알콜 매질(예, 메탄올, 에탄올), 0 내지 60℃의 온도에서, 탄소상 팔라듐 하이드록사이드의 존재하에 1,4-사이클로헥사디엔으로 처리하여 가수분해될 수 있다.
R3가 -CO-NR'R"인 화학식 1의 유도체를 제조하길 원한다면, R3가 카복실인 얻어진 화학식 1의 산물이 나머지 분자에 악영향을 미치지 않고 산을 아마이드로 전환시키는 일반적인 방법에 따라 처리된다. 특히, 상응하는 아민은 축합제(예, 카보디이미드)의 존재하에 0 내지 60℃의 온도에서, 염소화 용매(예, 클로로포름, 디클로로메탄), 아마이드(예, 디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈)와 같은 유기 용매에서 산과 반응한다.
R3가 수소 원자인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체를 얻길 원한다면, R3가 카복실인 산물이 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일반적인 방법에 따라 탈카복실화된다. 특히, 이 과정은 문헌[참조: Barton, Tetrahedron, 44(17), 5479-86(1988)]에 기재된 방법에 따라, N-하이드록시피리딘-2-티온 에스테르의 형성에 이어, 예를 들어 tert-부틸티올의 존재하에 광분해될 수 있다.
Rd가 디메틸아미노인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체의 모노-N-탈메틸화는 특허 출원 EP 821697에 기재된 방법에 따르면 아세트산 매질에서 페리오데이트를 처리한데 이어 수성 산 매질을 처리하거나 현장에서 포름알데히드를 소비할 수 있는 제제를 처리할 수 있다.
라디칼 R1= 하이드록시메틸을 포밀 라디칼로의 전환은 문헌[참조: J. Korean Chem. Soc., 38(7), 537-8(1994)]을 유추하여 셀레늄 옥사이드를 작용시켜 수행될 수 있다.
라디칼 R1= 포밀을 카복실 라디칼로의 전환은 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일반적인 방법에 따라 수행된다. 특히, 문헌[참조: Heterocycles 32(10), 1933-40 (1991)]에 기재된 주석 옥사이드가 사용될 수 있다.
라디칼 R1= 카복실을 알킬옥시카보닐 라디칼로의 전환은 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일상의 방법에 따라 수행된다. 특히 문헌[참조: The Chemistry of Acid Derivatives, Part I, page 411, Ed. S. Patai, John Wiley ＆ Sons (1979)]에 기재되어 있음.
라디칼 R1= 카복실을 구조 -CO-NR'R"를 지닌 카바모일 라디칼로의 전환은 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일상의 방법에 따라 수행된다. 특히, 상응하는 아민은 펩티드 화학의 통상적인 방법[참조: M. Bodanszky, Principles of Peptides Synthesis, Springer Verlag, Berlin - Heidelberg - New York - Tokyo (1984)]에 따라 축합제의 존재하에 산과 반응한다.
본 발명에 따라, Y가 라디칼 =CR3-이고 R3가 수소 원자 또는 알킬 라디칼인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체는 R4가 수소 원자이고 Ra, Rb, Rc, Rd 및 R2가 앞서 정의된 화학식 3의 상응하는 5δ-메틸렌프리스티나마이신에 화학식 4의 피리디늄 염을 작용시켜 제조될 수 있고, 이후에 임의로 하이드록실 라디칼을 유리시키거나 경우에 따라 니트로페닐 라디칼을 환원시켜 R1이 아미노페닐 라디칼인 유도체를 얻거나, 임의로 R1이 할로메틸인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체상에 화학식 HNR'R"의 아민을 작용시켜, R1이 라디칼 -CH2NR'R"인 상응하는 유도체를 얻거나, 경우에 따라 R1이 하이드록시메틸인 화학식 1의 유도체를 R1이 라디칼 포밀, 다음으로 경우에 따라 카복실, 그 다음으로 경우에 따라 알킬옥시카보닐 또는 -CONR'R"인 유도체로 전환시키고/전환시키거나 임의로 Rd가 디메틸아미노 라디칼인 화학식 1의 유도체를 Rd가 메틸아미노인 유도체로 모노- N-탈메틸화시킨데 이어, 임의로는 염(존재한다면)으로 전환시킬 수 있다.
상기식에서,
R3는 앞서 정의된 바와 같고,
R5는 라디칼 -NR'R"를 나타내는 경우를 제외하고는 R1이 앞서 정의된 바와 같은 케톤 R1-CO의 잔기이거나, 임의로는 보호된 하이드록실 라디칼 또는 니트로페닐 라디칼을 나타내거나 R5는 R1이 아미노 라디칼인 스트렙토그래민 유도체를 얻기 위해 시아노 라디칼을 나타내며,
X-는 음이온이다.
제한적인 의미는 아니지만, 음이온 X-는 유리하게는 할라이드 음이온(예를 들면 브로마이드, 클로라이드 또는 아이오다이드)을 나타낸다.
반응은 일반적으로 암모늄염(예, 암모늄 아세테이트)의 존재하에, 알콜(예, 메탄올, 에탄올), 니트릴(예, 아세토니트릴), 에스테르(예, 에틸 에스테르) 또는 케톤(예, 아세톤)과 같은 용매에서, 40℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행된다.
라디칼 R1이 하이드록실 치환체를 함유하면, 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 방법에 따라 앞서의 이러한 라디칼을 보호함이 바람직하다. 하이드록실 라디칼의 보호 및 탈보호는 일상의 방법에 따라 수행된다. 예를 들어, 보호는 아세틸 라디칼을 이용하거나 문헌[참조: T.W. Greene Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), or Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973)]에서 언급된 기타 하이드록실-보호 그룹의 도입 및 제거를 이용하여 수행된다.
R1이 아미노페닐인 산물을 얻길 원한다면, 상응하는 니트로페닐 유도체를 제조한 다음 얻어진 유도체의 니트로 라디칼을 환원시키는 것이 바람직하다. 특히, 철의 존재하에 산 매질(염산)에서의 환원에 의해 이 과정을 수행할 수 있다.
R1이 라디칼 -CH2NR'R"인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체를 얻길 원한다면, 아민 HNR'R"는 3차 아민(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민), 과량의 아민의 존재하에, 에테르(예, 테트라하이드로퓨란, 디옥산), 알콜(예, 메탄올), 염화 용매(예, 클로로포름, 디클로로메탄), 니트릴(예, 아세토니트릴) 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 유기 용매에서, 40℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 이 과정을 수행함으로써, R1이 할로메틸인 화학식 1의 상응하는 스트렙토그래민 유도체와 반응한다.
Rd가 디메틸아미노인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체의 모노-N-탈메틸화는 특허 출원 EP 821697에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 라디칼 R1= 하이드록시메틸을 포밀 라디칼로의 전환은 문헌[참조: J. Korean Chem. Soc., 38(7), 537-8(1994)]을 유추하여 셀레늄 옥사이드를 작용시켜 수행될 수 있다.
라디칼 R1= 포밀을 카복실 라디칼로의 전환은 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일상의 방법에 따라 수행된다. 특히, 문헌[참조: Heterocycles 32(10), 1933-40(1991)]에 기재된 주석 옥사이드가 사용될 수 있다.
라디칼 R1= 카복실을 알킬옥시카보닐 라디칼로의 전환은 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일상의 방법에 따라 수행된다. 특히 문헌[참조: The Chemistry of Acid Derivatives, part I, page 411, Ed. S. Patai, John Wiley ＆ Sons (1979)]에 기재되어 있음.
라디칼 R1= 카복실을 구조 -CO-NR'R"를 지닌 카바모일 라디칼로의 전환은 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일상의 방법에 따라 수행된다. 특히, 상응하는 아민은 펩티드 화학의 통상적인 방법[M. Bodanszky, Principles of Peptides Synthesis, Springer Verlag, Berlin - Heidelberg - New York - Tokyo (1984)]에 따라 축합제의 존재하에 산과 반응한다.
본 발명에 따르면, Y가 질소 원자인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체는 R4가 디알킬아미노인 화학식 3의 스트렙토그래민 유도체상에 아미딘염 또는 화학식 5의 이소우레아 또는 이소티오우레아 유도체를 작용시켜 제조될 수 있고, R1이 라디칼 XR°(여기서 X는 설포닐 또는 설피닐임)인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체를 얻기 위해서는, X가 황 원자인 상응하는 유도체를 산화시키며, R1이 라디칼 NR'R"인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체를 얻기 위해서는, 상응하는 아민 HNR'R"을 작용시켜 얻어진 설포닐 유도체를 치환시키고/치환시키거나 임의로 Rd가 메틸아미노인 유도체를 얻기 위해서는, Rd가 디메틸아미노 라디칼인 화학식 1의 유도체를 탈메틸화시킬 수 있으며, 임의로는 염(존재한다면)으로 전환시킬 수 있다.
상기식에서,
R1은 라디칼 XR°(여기서 X는 설포닐 또는 설피닐임), 또는 아미노 이외의 라디칼 NR'R"를 나타내는 것을 제외하고는 화학식 1의 경우와 동일하다.
화학식 5의 유도체의 반응은 일반적으로 아마이드(예, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드) 또는 니트릴(예, 아세토니트릴)과 같은 유기 용매에서, 특히 3차 아민(예, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민) 또는 알칼리 금속 비카보네이트(예, 나트륨 또는 칼륨 비카보네이트)와 같은 염기의 존재하에, 50℃ 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 반응은 유리하게는 하이드클로라이드, 설페이트 또는 화학식 5의 유도체의 수소 설페이트를 이용하여 수행된다.
설피닐 또는 설포닐 유도체에 대한 각각의 산화는 산성 매질(예, 0.1 내지 1N, 바람직하게는 0.5 내지 1N 황산)에서 -60 내지 60℃의 온도에서, 알콜(예, 메탄올, 에탄올, i-프로판올)과 같은 용매에서 1 또는 2 당량의 Oxone°로 처리하여 수행된다. 제조된 산물에 따라, 임의로는 산화 작용에 이어 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 임의의 공지된 특정 방법에 의해 N-옥사이드를 환원시키는 처리가 필요할 수 있다. 특히, 아세트산에서 철의 존재하에 가열하거나, 나트륨 비설파이트로 처리하여 이 과정을 수행할 수 있다.
아민으로 치환하는 차후 작업은 예를 들어 알칼리 금속 비카보네이트(예, 나트륨 또는 칼륨 비카보네이트)와 같은 염기 과량 또는 하나의 염기의 존재하에 화학식 HNR'R"의 상응하는 아민을 작용시켜 수행될 수 있으며, 이러한 과정은 20 내지 100℃의 온도에서, 아마이드(예, 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드) 또는 니트릴(예, 아세토니트릴)과 같은 유기 용매에서 수행된다.
Rd가 디메틸아미노인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체의 모노-N-탈메틸화는 특허 출원 EP 821697에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
라디칼 R1= 하이드록시메틸을 포밀 라디칼로의 전환은 문헌[참조: J. Korean Chem. Soc. 38(7), 537-8(1994)]에서 유추하여 셀레늄 옥사이드를 작용시켜 수행될 수 있다.
라디칼 R1= 포밀을 카복실 라디칼로의 전환은 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일상의 방법에 따라 수행된다. 특히, 문헌[참조: Heterocycles 32(10), 1933-40(1991)]에 기재된 주석 옥사이드가 사용될 수 있다.
라디칼 R1= 카복실을 알킬옥시카보닐 라디칼로의 전환은 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일상의 방법에 따라 수행된다. 특히 문헌[참조: Chemistry of Acid Derivatives, Part I, page 411, Ed. S. Patai, John Wiley ＆ Sons (1979)]에 기재되어 있음.
라디칼 R1= 카복실을 구조 -CO-NR'R"를 지닌 카바모일 라디칼로의 전환은 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일상의 방법에 따라 수행된다. 특히, 상응하는 아민은 펩티드 화학의 통상적인 방법[M. Bodanszky, Principles of Peptides Synthesis, Springer Verlag, Berlin - Heidelberg - New York - Tokyo (1984)]에 따라 축합제의 존재하에 산과 반응한다.
본 발명에 따르면, Y가 라디칼 =CR3-이고, R1이 수소 원자, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 방향족 헤테로사이클릴, 페닐, 치환 페닐, 할로메틸, 하이드록시메틸, 알킬옥시메틸, 알킬티오메틸, 알킬설피닐메틸, 알킬설포닐메틸 또는 -(CH2)nNR'R" 라디칼이거나, R3가 수소 원자일 때, R1이 포밀, 카복실, 알콕시카보닐 또는 앞서 정의된 -CONR'R"이고 R2가 수소 원자인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체는 화학식 7의 스트렙토그래민 유도체에 화학식 6의 포밀 엔아민을 작용시켜 제조될 수 있으며, 이후에 적절하다면 R3가 아마이드 또는 에스테르인 유도체는 R3가 카복실인 유도체로 전환되고/전환되거나 적절하다면 R1이 알킬티오메틸인 유도체는 R1이 알킬설피닐메틸 또는 알킬설포닐메틸인 유도체로 산화되거나, 적절하다면 R1이 하이드록시메틸 라디칼인 유도체는 R1이 할로메틸인 유도체로 전환된 다음, 적절하다면 R1이 할로메틸인 유도체는 R1이 -CH2NR'R"인 유도체로 전환되거나, 적절하다면 R1이 하이드록시메틸인 화학식 1의 유도체는 R1이 라디칼 포밀, 다음으로 경우에 따라 카복실, 알킬옥시카보닐 및/또는 -CONR'R"인 유도체로 전환되고/전환되거나 임의로는 Rd가 디메틸아미노 라디칼인 화학식 1의 유도체가 Rd가 메틸아미노인 유도체로 모노-N-탈메틸화된 다음, 임의로는 (존재한다면) 염으로 전환된다.
상기식에서,
R1은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 방향족 헤테로사이클릴, 페닐, 치환 페닐, 하이드록시메틸, 알킬옥시메틸, 알킬티오메틸 또는 -(CH2)nNR'R" 라디칼이고,
R3는 카복실을 나타내는 경우를 제외하고는 앞서 정의된 바와 같으며,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 앞서 정의된 바와 같다.
반응은 알콜(예, 메탄올, 에탄올)과 같은 유기 용매와 20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 예를 들어 암모늄 아세테이트와 같은 암모니아 공여체의 존재하에 수행된다.
알킬티오메틸 라디칼을 알킬설피닐메틸 또는 알킬설포닐메틸 라디칼로의 산화는 앞서 기재된 조건하에 Oxone를 처리하여 수행된다.
R1이 하이드록시메틸인 유도체로부터 R1이 할로메틸인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체의 생성은 일상의 방법에 따라 수행된다. 특히 예를 들면 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제의 작용에 의해.
R1이 할로메틸인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체상에서 아민 HNR'R"의 반응은 상술한 바와 같이 수행된다.
라디칼 R1= 하이드록시메틸을 포밀 라디칼로의 전환은 문헌[참조: J. Korean Chem. Soc., 38(7), 537-8(1994)]에서 유추하여 셀레늄 옥사이드를 작용시켜 수행될 수 있다.
라디칼 R1= 포밀을 카복실 라디칼로의 전환은 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일반적인 방법에 따라 수행된다. 특히, 문헌[참조: Heterocycles 32(10), 1933-40 (1991)]에 기재된 주석 옥사이드가 사용될 수 있다.
라디칼 R1= 카복실을 알킬옥시카보닐 라디칼로의 전환은 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일상의 방법에 따라 수행된다. 특히 문헌[참조: The Chemistry of Acid Derivatives, Part I, page 411, Ed. S. Patai, John Wiley ＆ Sons (1979)]에 기재되어 있음.
라디칼 R1= 카복실을 구조 -CO-NR'R"를 지닌 카바모일 라디칼로의 전환은 나머지 분자에 악영향을 미치지 않는 일상의 방법에 따라 수행된다. 특히, 상응하는 아민은 펩티드 화학의 통상적인 방법[참조: M. Bodanszky, Principles of Peptides Synthesis, Springer Verlag, Berlin - Heidelberg - New York - Tokyo (1984)]에 따라 축합제의 존재하에 산과 반응한다. 라디칼 R1= 포밀을 카바모일 라디칼로의 직접 전환은 실시예에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
Rd가 디메틸아미노인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체의 모노-N-탈메틸화는 특허 출원 EP 821697에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 2의 엔아미노 에스테르는 시판되거나 문헌[참조: Tetrahedron Letters 38(3), 443-6(1997)]과 FR 2216270에 기재된 방법에 따르거나 이를 유추하여 제조될 수 있다.
Ra가 메틸 라디칼이거나 Ra가 에틸 라디칼이지만 Rb, Rc 및 Rd가 동시에 정의["Rb와 Rc는 수소를 나타내고 Rd는 수소 또는 디메틸아미노를 나타냄"]를 가지지 않는 화학식 3의 5δ-메틸렌프리스티나마이신 유도체는 프리스티나마이신 Ic, 버지니아마이신 S4, 베르나마이신 Bδ, 프리스티나마이신 IB, 또는 Ra가 앞서 정의된 바와 같고 치환체 Rb, Rc 및 Rd가 1)의 화학식 1(단, Ra가 에틸인 경우, 동시에 Rb = Rc = 수소이고 Rd = 수소 또는 디메틸아미노를 나타내는 경우는 제외됨)과 같이 정의되거나, 2)-7)의 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 7의 유도체 또는 유사체로부터 제조될 수 있으며, 이 과정은 유럽 출원 EP 133097 또는 EP 133098에 기재된 방법을 유추하거나, 하기의 실시예에 기재된 방법을 유추하여 수행된다.
화학식 4의 피리디늄염은 문헌[참조: F. Krohnke, Synthesis, (1976) 1-24]에 기재된 방법에 따르거나 이를 유추하거나, 하기 실시예에 기재된 방법에 따르거나 유추하여 제조된다.
화학식 5의 아미딘은 시판되거나 문헌[참조: S. Patai, The Chemistry of amidines and Imidates, Interscience Publication, J. Wiley ＆ Sons, Chap. 7, p. 283(1975)]에 기재된 방법에 따르거나 이를 유추하여 제조된다.
화학식 6의 포밀 엔아민은 문헌[참조: J. Chem. Soc., Perkin trans I, 9, 2103(1984)]을 유추하여 제조될 수 있다.
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 1)의 화학식 1의 경우와 같이 정의되는 화학식 7의 산물은 천연 그룹 B 스트렙토그래민이다.
천연 그룹 B 스트렙토그래민 성분들의 제조 및 분리는 문헌[참조: J. Preud'homme et al., Bull. Soc. Chim. Fr., vol. 2, 585(1968)]에 의하거나 문헌[참조: Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]에 따르거나 이를 유추하여 발효시키거나 브로쓰로부터 구성분을 분리한다.
그룹 B 스트렙토그래민의 성분도 문헌[참조: Streptogramine als Modelsysteme fur en Kationentransport durch Membranen, Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Facultat der Georg-August Universitat zu Gottingen, Gottingen 1979, in Antibiotics III, 521(1975) and in Antibiotics of the virginiamycin family, Inhibitors which contain synergistic components, C. Cocito, Microbiological Reviews, 145-98(1979)]에 기재되어 있다.
달리, 그룹 B의 천연 성분의 제조는 특허 출원 FR 2,689,518에 기재된 특정 발효에 의해 수행될 수 있다.
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 3)의 화학식 1의 경우에 정해진 것과 같은 화학식 7의 스트렙토그래민 유도체는 유럽 출원 EP 772630에 기재된 바와 같이 제조된다.
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 4)의 화학식 1의 경우에 정해진 것과 같은 화학식 7의 스트렙토그래민 유도체는 유럽 출원 EP 770132에 기재된 바와 같이 제조된다.
Ra, Rb 및 Rc가 5)의 화학식 1의 경우에 정해진 것과 같고 Rd가 알킬설피닐 또는 알킬설포닐인 화학식 7의 스트렙토그래민 유도체는 Rd가 알킬티오인 상응하는 산물의 산화에 의해 제조될 수 있다.
Ra, Rb, Rc 및 Rd가 2)의 화학식 1에서 정의된 바와 같은 화학식 7의 스트렙토그래민 유도체는 화학식 8의 할로겐화 유도체의 작용에 의해 프리스티나마이신 IB(Ra = 에틸) 또는 베르나마이신 Bδ(Ra = 메틸) 또는 Ra, Rb 및 Rc가 3)에서 정의된 바와 같고 Rd가 -NHCH3인 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체로부터 제조될 수 있고, 이후에 경우에 따라 Rc가 염소 또는 브롬 원자인 유도체를 얻길 원한다면 프리스티나마이신 IB또는 베르나마이신 Bδ로 출발한 후 얻어진 산물의 염소화 또는 브롬화가 수행된다.
상기식에서,
R"'는 화학식 1에 대해 정의한 바와 같고,
X는 요오드, 브롬 또는 염소원자이다.
반응은 일반적으로 아마이드(예, 디메틸포름아마이드), 염소화 용매(예, 클로로포름, 디클로로메탄), 알콜(예, 메탄올, 에탄올)/염소화 용매 혼합물, 니트릴(예, 아세토니트릴)과 같은 유기 용매에서, 디메틸 설폭사이드 또는 N-메틸피롤리돈에서, 20 내지 100℃의 온도에서, 임의로는 나트륨 아이오다이드 또는 알칼리 금속 비카보네이트(나트륨 또는 칼륨)의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 이 과정은 질소하에 수행된다. 라디칼 R"가 아미노 라디칼을 함유할 때, 반응 이전에 이 라디칼을 보호함이 바람직한 것으로 이해된다. 보호 및 탈보호는 앞서 인용된 참조 문헌에 기재된 방법에 따라 수행된다.
경우에 따라, N-할로석신이미드를 이용하여 염소화 용매(예, 디클로로메탄, 클로로포름) 또는 니트릴(예, 아세토니트릴)과 같은 유기 용매에서, 20 내지 80℃의 온도에서 할로겐화가 유리하게 수행된다.
또다른 대안에 따르면, Ra와 Rb가 화학식 1에서 정의된 바와 같고, Rc가 수소 원자이며 Rd가 시아노메틸 메틸 아미노 또는 알킬옥시카보닐메틸 메틸 아미노 라디칼인 화학식 7의 스트렙토그래민 유도체도 R"가 시아노메틸 또는 알킬옥시카보닐메틸을 나타내는 화학식 8의 할로겐화 유도체의 작용에 의해 프리스티나마이신 IA(Ra = 에틸) 또는 프리스티나마이신 IC(Ra = 메틸)로부터 제조될 수 있다.
반응은 일반적으로 아마이드(예, 디메틸포름아마이드)와 같은 유기 용매에서 70 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 이 과정은 질소하에 수행된다.
Ra가 메틸 라디칼이고 Rb, Rc 및 Rd가 화학식 1에서 정의된 바와 같거나 Ra가 에틸 라디칼이고 Rb, Rc 및 Rd가 화학식 1의 2)-7)에 정의된 바와 같은 화학식 3의 스트렙토그래민 유도체 및 Ra, Rb, Rc 및 Rd가 화학식 1의 2)에서 정의된 바와 같은(단, Rb와 Rc가 수소라면 R"'가 에틸을 나타내는 것은 제외됨) 화학식 7의 스트렙토그래민 유도체가 신규 산물이다.
모든 이들 신규 중간산물은 화학식 9로 표현된다.
상기식에서,
Ra는 메틸 라디칼이고 Rb, Rc 및 Rd는 화학식 1에서 정의된 바와 같거나 Ra는 에틸 라디칼이고 Rb, Rc 및 Rd는 화학식 1의 2)-7)에서 정의된 바와 같으며,
R5는 R2와 R4가 앞서 정의된 바와 같은 구조식를 지닌 이치환 메틸레닐 라디칼을 나타내거나,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 화학식 1의 2)에 정의된 바와 같지만, Rb와 Rc가 수소인 경우 R"'는 에틸을 나타내며, R5는 수소 원자이다.
화학식 9의 산물도 본 발명의 범위내인 것으로 이해한다.
화학식 1 또는 9의 스트렙토그래민 유도체는 경우에 따라 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 물리적 방법에 의해 정제될 수 있다.
화학식 1의 스트렙토그래민 유도체 중 몇몇은 공지된 방법에 의해 산을 지닌 부가염 상태로 전환될 수 있다. 이들 염(존재하는 경우)도 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 해석한다.
약학적으로 허용가능한 산을 이용한 부가염의 예로는, 무기산(하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트), 또는 유기산(석시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 페닐 설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 이스에티오네이트, 나프틸설포네이트 또는 캠포르설포네이트, 또는 이들 화합물의 치환 유도체)을 이용하여 형성된 염이 언급될 수 있다.
카복실 치환체를 운반하는 유도체는 공지된 방법에 따라 금속염으로 전환되거나 질소성 염기를 이용한 부가염으로 전환될 수 있다. 이들 염은 알콜, 에테르 또는 물과 같은 적절한 용매에서 본 발명에 따른 산물에 금속 염기(예, 알칼리 금속 또는 알칼리-토 금속 염기), 암모니아 또는 아민을 작용시키거나, 유기산의 염과의 교환 반응에 의해 얻어질 수 있다. 형성된 염은 용액의 임의 농도 후에 침전되고, 여과, 기울여 따르거나 동결-건조에 의해 분리된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 알칼리 금속(나트륨, 칼륨, 리튬) 또는 알칼리 토금속(마그네슘, 칼슘)을 지닌 염, 암모늄염, 질소성 염기(에탄올아민, 디에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 프로필아민, 디이소프로필아민, N,N-디메틸에탄올아민, 벤질아민, 디사이클로헥실아민, N-벤질-β-펜에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디페닐렌디아민, 벤즈하이드릴아민, 퀴닌, 콜린, 아르기닌, 라이신, 루신, 디벤질아민)염이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 스트렙토그래민 유도체는 항균성과, 그룹 A 스트렙토그래민 유도체의 항균 활성을 상승시키는 성질을 가진다. 이는 이의 단독 활성 또는 그룹 A 스트렙토그래민 성분과의 배합된 활성, 특히 약제의 성질을 변화시키지 않고 통원성 릴레이 치료를 위한 길을 여는 경구 및 비경구 경로 모두에 의한 활성으로 인해 특히 유리하다.
이것이 성분 또는 그룹 A 스트렙토그래민 유도체와 합쳐지면, 경구적으로 투여가능한 형태 또는 비경구적으로 투여가능한 형태를 원하느냐에 따라, 특히 천연 성분: 프리스티나마이신 IIA, 프리스티나마이신 IIB, 프리스티나마이신 IIC, 프리스티나마이신 IID, 프리스티나마이신 IIE, 프리스티나마이신 IIF, 프리스티나마이신 IIG또는 특허 또는 특허 출원 US 4,590,004 및 EP 191662에 기재된 반합성 유도체 또는 화학식 (α)의 반합성 유도체, 및 이들의 염 중에서 선택될 수 있다.
(α)
상기식에서,
R1은 라디칼 -NR'R"{여기서, R'는 수소 원자 또는 메틸 라디칼이고, R"는 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 프로파르길, 벤질 또는 -OR"'라디칼(여기서 R"'는 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 프로파르길 또는 벤질 라디칼임)임}, 또는 -NR3R4(R3와 R4는 메틸 라디칼을 나타내거나, 이들이 부착된 수소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 부가적으로 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 4- 또는 5-원 헤테로사이클을 형성할 수 있음)이고,
R2는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 라디칼이며,
결합은 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다.
본 발명에 따른 유도체 및 그룹 A 스트렙토그래민의 배합물도 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해한다.
시험관내에서, 프리스티나마이신 IIB와 배합된 본 발명에 따른 화학식 1의 산물은 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 209P에서 0.25 내지 16 mg/ℓ의 농도로 활성을 보인다. 생체내에서, 스타필로코커스 아우레우스 IP 8203을 이용한 마우스의 실험적 감염에서, 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체는 프리스티나마이신 IIB와 배합되어 경구적으로 15 내지 150 mg/kg의 양으로 활성이고, 달포프리스틴(CD50)과 배합되어[30/70 배합] 피하적으로 5 내지 150 mg/kg의 양으로 활성을 보인다.
마지막으로, 본 발명에 따른 산물은 마우스에서 스타필로코커스 아우레우스 IP 8203 패혈증 모델에서 관찰된 낮은 독성으로 인해 특히 유리하다. 그룹 A 성분과 30/70으로 배합된 산물 모두가 경구 또는 피하적으로 최대 투여량 300 mg/kg으로, 5시간 간격으로 2회 투여시 낮은 치사율이 관찰되는 몇몇 경우를 제외하고는 무독성을 나타낸다.
화학식 9에서 정의된 중간 산물 중 몇몇, 특히 화학식 7의 스트렙토그래민 유도체의 서브그룹도 또한 항균성을 나타낸다. 생체내에서, 스타필로코커스 아우레우스 IP 8203을 이용한 마우스의 실험적 감염에서, 이는 프리스티나마이신 IIB와 배합(30/70 조합)되어 25 내지 150 mg/kg 양에서 경구적으로 활성을 나타낸다.
특히 주목되는 산물은 하기 화학식 1의 산물이다:
Y가 질소 원자 또는 라디칼 =CR3-이고,
R1은 수소 원자, 라디칼 알킬(1 내지 8 탄소), 사이클로알킬(3 내지 8 탄소), 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릴(3 내지 8원), 페닐, [1 이상의 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼]로 치환되는 페닐 또는 라디칼 NR'R"(R'와 R"는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3 탄소)일 수 있거나 이들이 부착된 질소 원자와 함께 알킬 라디칼로 임의 치환되는 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클을 형성할 수 있음)이거나 Y가 라디칼 =CR3-일 때, R1은 또한 할로메틸, 하이드록시메틸, 알킬티오메틸(여기서 알킬 부위는 NR'R"로 임의 치환됨), 알킬설피닐메틸, 알킬설포닐메틸, 알킬옥시메틸, 사이클로프로필아미노메틸 또는 -(CH2)nNR'R"(n은 1 내지 4의 정수이고 R'과 R"는 앞서 정의된 바와 같음)일 수 있거나, R3가 수소 원자이면, R1은 포밀 또는 -CONR'R"(여기서 R'와 R"는 앞서 정의된 바와 같음)일 수 있거나,
Y가 질소 원자이면, R1은 라디칼-XR°{여기서 X는 산소 또는 황 원자, 설피닐 또는 설포닐 라디칼, 또는 NH 라디칼이고 R°는 라디칼 알킬(1 내지 8 탄소), 헤테로사이클릴 부위가 탄소 원자에 의해 메틸 라디칼에 부착되는 헤테로사이클릴메틸(3 내지 8원)임}, 또는 라디칼 -(CH2)nNR'R"(R'와 R"는 앞서 정의된 바와 같고 n은 2 내지 4의 정수임)일 수 있거나,
R2는 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3 탄소)이며,
R3는 수소 원자 또는 카복실 또는 알킬옥시카보닐 라디칼이며,
Ra는 메틸 또는 에틸 라디칼이며,
Rb, Rc 및 Rd는 하기의 정의를 가진다:
· Rb와 Rc는 수소 원자이고 Rd는 수소 원자 또는 메틸아미노 또는 디메틸아미노 라디칼이고,
· Rb는 수소 원자이고, Rd는 라디칼 -NHCH3또는 -N(CH3)2이며 Rc는 염소 또는 브롬 원자이다.
이들 산물 중, 좀더 특히 바람직한 것은 하기 화학식 1의 산물이다:
Y가 질소 원자 또는 라디칼 =CR3-이고,
R1은 수소 원자, 라디칼 알킬(1 내지 3 탄소), 사이클로알킬(3 내지 8 탄소), 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴(3 내지 8원), 페닐, 아미노 라디칼로 치환되는 페닐이거나 Y가 라디칼 =CR3-일 때, R1은 또한 아실옥시메틸일 수 있고,
또는 Y가 질소 원자이면, R1은 또한 라디칼 -XR°{X는 산소 또는 황 원자이거나 라디칼 NH이고 R°는 알킬 라디칼(1 내지 4 탄소)임} 또는 라디칼 -(CH2)nNR'R"{R'와 R"는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3 탄소)이거나 이들이 부착된 질소 원자와 함께 알킬 라디칼로 임의 치환되는 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 또다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3- 또는 8-원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, n은 2 내지 4의 정수임}이고,
R2는 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3 탄소)이며,
R3는 수소 원자 또는 알킬옥시카보닐 라디칼이며,
Ra는 메틸 또는 에틸 라디칼이며,
Rb, Rc 및 Rd는 하기의 정의를 가진다:
· Rb와 Rc는 수소 원자이고 Rd는 수소 원자 또는 메틸아미노 또는 디메틸아미노 라디칼이고,
·Rb는 수소 원자이고, Rd는 라디칼 -NHCH3또는 -N(CH3)2이며 Rc는 염소 원자이다.
가장 특별하게는 하기의 산물이다:
· 2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE;
· 2"-사이클로프로필피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE;
· 피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE;
· 2"-에틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE;
· 4ε-클로로-2"-에틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE.
화학식(α)의 스트렙토그래민 유도체는 화학식(β)의 천연 프리스티나마이신 성분에 화학식(γ)의 아민을 작용시킨데 이어, 얻어진 중간산물 엔아민 (또는 옥심)을 환원시키는 제제를 작용시켜 제조되고, R'이 메틸 라디칼인 화학식(α)의 스트렙토그래민 유도체를 얻길 원한다면, 이 과정 이후에 두번째 환원성 아민화, 현장에서 포름알데히드, 또는 포름알데히드를 생성하는 유도체의 작용 및 중간산물 엔아민의 환원이 뒤따른다.
(β)
H2N-R" (γ)
상기식에서,
R2및 R"는 화학식(α)에서 정의된 바와 같다.
아민의 작용은 알콜(예, 메탄올, 에탄올), 염소화 용매(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름), 니트릴(예, 아세토니트릴), 피리딘과 같은 유기 용매에서, 0 내지 30℃의 온도에서, 임의로는 예를 들어 마그네슘 설페이트, 나트륨 설페이트 또는 분자체와 같은 탈수제의 존재하에 수행된다. 바람직하게는, 이 과정은 비활성 대기(예, 아르곤)하에 수행된다. 아민염도 반응을 야기할 수 있다.
바람직하게는, 결합가 이중결합을 나타내는 유도체를 제조하기 위해, 반응은 니트릴(예, 아세토니트릴)과 같은 유기 용매에서 유기 산(예, 아세트산)과 같은 산의 존재하에 수행되며; 이 경우, 탈수제의 첨가는 불필요하다.
R"가 라디칼 -OR"'인 화학식(α)의 스트렙토그래민 유도체가 제조되면, 화학식(δ)의 중간산물 옥심을 분리한 다음, 이 산물을 R'가 수소 원자인 화학식(α)의 유도체로 환원시킬 수 있으며, 임의로는 이를 차후 환원성 아민화 작업에 사용할 수 있다.
(δ)
상기식에서,
R2와 R"'는 화학식(α)에서 정의된 바와 같다.
환원은 유기 산(예, 아세트산)의 존재하에 아민 반응의 경우에 언급된 유기 용매에서 환원제, 예를 들면 알칼리 금속 보로하이드라이드(예, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 트리아세톡시보로하이드라이드)의 작용에 의해 수행된다. 경우에 따라, 이치환 아민을 얻길 원한다면 차후 환원성 아민화가 유사한 조건하에 수행된다.
하기의 실시예는 본 발명을 구체적으로 예를 들어 설명해 준다(이에 한정되지 않음).
하기의 실시예 A - AF는 중간산물, 특히 화학식 9 산물의 제조를 구체적으로 설명하고 있다. 실시예 1 - 33은 본 발명에 따른 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체를 구체적으로 설명해 준다.
하기 실시예에서, 중수소클로로포름에서 NMR 스펙트럼이 연구되고, 사용된 명명법은 문헌[참조: J.O. Anteunis et al., Eur. Biochem., 58, 259 (1975)]의 것, 특히 하기의 것이다.
컬럼 크로마토그래피는 달리 언급이 없으면 0.063-0.02 mm 실리카를 이용하여 대기압에서 수행된다. 몇몇 특정 경우에는, 0.04-0.063 mm 실리카를 이용하는 섬광 크로마토그래피에 의하거나, C8또는 C18그래프트 실리카상에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제를 수행한다.
화학식 1의 유도체의 제조
실시예 1
5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA2 g과 메틸 3-아미노크로토네이트 0.26 g(2.3 mmol)을 메탄올 20㎤를 함유하는 3-목 플라스크에 도입한다. 혼합물을 6시간 동안 환류시킨 다음 메틸 3-아미노크로토네이트 추가 0.1 g을 첨가하고 환류를 1시간 동안 유지한다. 반응 혼합물을 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시키면 황색 고체 2.4 g이 얻어지며 이를 실리카 30 g[용출제: 디클로로메탄-메탄올 95/5 용적]상에서 크로마토그래피를 행하여 정제하면 고체가 얻어지는데 이를 에테르-석유 에테르 혼합물 60㎤에서 굳히고 여과한 다음 감압(90 Pa)하에 40℃에서 건조시킨다. 융점 195℃의 황색 고체 형태의 3"-메톡시카보닐-2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.96 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.92(t, J = 7.5Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.30(d, J=7Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.50(dd, J = 16.5 및 5Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.50에서 1.85(mt: 위치 3γ에서 나머지 H와 위치 2β에서 CH2에 상응하는 3H); 2.05(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.77(s, 3H: ArCH3); 2.85(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.94(mt, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.11(d, J = 16.5Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.20에서 3.35(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.90(mt, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 3.95(s, 3H: COOCH3); 4.61(dd, J=7 및 4.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.80(mt, 1H: 위치 2α에서 CH); 4.89(광범위 d, J = 10Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.14(dd, J = 11 및 5Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.40(광범위 d, J = 5Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.46(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.60(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.33(d, J = 8Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.55(d, J = 9.5Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.86(d, J = 8Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.45(mt, 2H: 1' H4및 1'H5); 7.89(s, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.95(광범위 s, 1H: 1' H6); 8.40(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.66(d, J=8.5Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.64(s, 1H: OH).
실시예 2
5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA20.8 g, 에틸 3,3-디아미노아크릴레이트 하이드로클로라이드 3.94 g 및 트리에틸아민 3.3 ㎤를 200㎤ 에탄올을 함유하는 3-목 플라스크에 주입한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 냉각 후, 형성된 침전물을 여과하고, 물 100㎤에 취해 나트륨 비카보네이트를 이용하여 pH를 8로 맞춘 다음 산물을 에틸 아세테이트 100㎤로 2회 추출한다. 유기상을 모아, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 여과한 다음 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시키면 황색 고체 22 g이 얻어지며 이를 실리카 500 g상[용출제: 디클로로메탄/메탄올 97.5/2.5 용적]에서 크로마토그래피로 정제하면 고체가 생성되며 이를 디클로로메탄 20 ㎤에 용해시킨 다음 디이소프로필 에테르 60㎤를 첨가하여 침전시킨다. 여과하고 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면, 융점 190℃의 황색 고체 형태의 3"-에톡시카보닐-2"-아미노피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE1.35 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.86(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.30(mt, 3H: 위치 2γ에서 CH2의 1H - 위치 3γ에서 CH2의 1H 및 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.26(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 γ에서 CH3); 1.35(t, J = 7Hz, 3H: 에틸의 CH3); 1.53(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.61 및 1.70(2 mts, 각각 1H: 위치 2β에서 CH2); 2.00(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.75에서 2.95(mt, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 2.84(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.90(dd, J = 13 및 5Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.10에서 3.25(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.20(s, 3H: NCH3); 3.45(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.74(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.30(mt, 2H: 에틸의 COOCH2); 4.55(dd, J = 8 및 5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.77(mt, 1H: 위치 2α에서 CH); 4.86(dd, J = 10 및 1.5 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.12(dd, J = 11 및 5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.28(2d, 각각 J = 6 Hz 및 J = 17 Hz, 각각 1H: 위치 5α에서 CH 및 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.58(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.83(dq, J = 7 및 1.5 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.00에서 6.50(광범위 비분할 복합체, 2H: ArNH2); 6.36(d, J = 8Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.61(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.84(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.15에서 7.35(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.40(mt, 2H: 1' H4및 1' H5); 7.78(s, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.89(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.40(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.60(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.61(비분할 복합체, 1H: OH).
문헌[참조: H. Meyer et al., Liebigs Ann. Chem., 1895-1908(1977)]에 따라 에틸 3,3-디아미노아크릴레이트 하이드로클로라이드를 제조할 수 있다.
실시예 3
메탄올 50 ㎤, 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA3 g 및 벤질 3-아미노크로토네이트 0.65 g으로 출발하고 환류에서 36시간 동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 1의 절차를 수행하면서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 증류수 50 ㎤를 첨가한 후 침전물이 얻어지며, 이를 소결 글래스상에서 여과한 다음 증류수 50 ㎤와 디이소프로필 에테르 25 ㎤로 연속 세척한다. 얻어진 고체를 메탄올 25 ㎤에 고온 용해시키고 냉각 후, 형성된 결정을 여과하고, 메탄올 10 ㎤로 세척한 다음 40℃(90 Pa)에서 건조시키면 융점 250℃의 담황색 고체 형태의 3"-벤질옥시카보닐-2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE1.2 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.10에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.30(d, J = 7Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.50(dd, J = 17 및 5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.58(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.67 및 1.75(2 mts, 각각 1H: 위치 2β에서 CH2); 2.06(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.78(s, 3H: ArCH3); 2.85(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.95(mt, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.10(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.15에서 3.30(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.90(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.62(dd, J = 8 및 6.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.81(mt, 1H: 위치 2α에서 CH); 4.90(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.15(dd, J = 11 및 5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.37(s, 2H: COOCH2Ar); 5.40(d, J = 5Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.45(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.61(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.33(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.58(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.87(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.50(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H - 1'H4- 1'H5및 벤질옥시카보닐의 방향족 H에 상응하는 12H); 7.92(s, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.95(mt, 1H: 1'H6); 8.41(d, J = 10Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.68(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.66(s, 1H: OH).
3"-벤질옥시카보닐-2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE1.95 g에 이어 탄소상 20% 팔라듐 하이드록사이드 1.6 g과 1,4-사이클로헥사디엔 2 ㎤를 질소 스트림하에 메탄올 50㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한다. 혼합물을 60℃에서 30분간 가열한 다음 실온으로 냉각한다. 촉매를 와트만 필터 페이퍼상에서 여과하고 여액을 45℃에서 감압(2.7 kPa)하에 농축시키면 최종 용적 5 ㎤가 얻어진다. 디이소프로필에테르 100㎤를 첨가하고 형성된 침전물을 여과하고, 디이소프로필에테르 25㎤로 세척한 다음 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면 융점 234℃의 크림색 고체 형태의 3"-카복시-2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.95 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)):0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.32(d, J = 7Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.39(mt, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.60(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.71 및 1.80(2 mts, 각각 1H: 위치 2β에서 CH2); 2.05(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 1H); 2.67(s, 3H: ArCH3); 2.78(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.92(mt, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.05(매우 광범위 d, J = 16 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.15에서 3.35(mt, 1H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.48(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.57(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 4.01(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.60(mt, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.88(mt, 1H: 위치 2α에서 CH); 4.94(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.12(mt, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.40(비분할 복합체, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.43(d, HzJ = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.69(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.29(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.85(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.13(광범위 d, 1H: 위치 2에서 CONH); 7.20에서 7.45(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H - 1'H4및 1'H5에 상응하는 7H); 7.79(광범위 s, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.92(광범위 s, 1H: 1' H6); 8.34(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.61(s, 1H: OH).
문헌[참조: J. Daxoll, J. Chem. Soc., 3802-3808(1953)]에 기재된 바에 따라 벤질 3-아미노크로토네이트를 제조할 수 있다.
실시예 4
메탄올 150 ㎤, 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IB20 g 및 메틸 3-아미노크로토네이트 0.26 g으로 출발하고 6시간 동안 환류시키는 것을 제외하고 실시예 1의 절차를 수행하면, 황색 산물 20 g 얻어지며, 이 산물을 각각 1 kg과 200 g 실리카 상에서[용출제: 디클로로메탄/메탄올 98/2 용적]에서 두 연속 크로마토그래피를 행하여 정제하고 40℃, 감압(90 Pa)하에 건조시키면, 융점 208℃의 황색 고체 형태의 3"-메톡시카보닐-2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ][4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE13.4 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.29(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.55에서 1.80(mt: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H와 위치 2β에서 CH2에 상응하는 3H); 1.57(dd, J = 16 및 5.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 2.03(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.67(s, 3H: ArCH3); 2.76(s, 6H: ArNCH3); 2.91(dd, J = 13 및 5Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.10에서 3.30(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.13(d, J = 16 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.22(s, 3H: NCH3); 3.49(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.88(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 3.92(s, 3H: COOCH3); 4.60(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.78(mt, 1H: 위치 2α에서 CH); 4.87(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.12(dd, 위치 5 Hz에서 J = 11, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.38(d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.44(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.61(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α에서 CH); 5.87(광범위 q, J = 7Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.18(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.52(광범위 d, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.79(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.15에서 7.35(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.42(mt, 2H: 1'H4및 1'H5); 7.88(s, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.92(mt, 1H: 1'H6); 8.39(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.62(s, 1H: OH).
실시예 5
5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA3.4 g, 3,3-디메틸-2-옥소-1-부틸피리디늄 브로마이드 1 g 및 암모늄 아세테이트 3 g을 메탄올 100 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 증류수 100 ㎤를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 100㎤로 2회 추출한다. 유기상을 기울여 따라내어, 모아, 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 여과한 다음 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조상태로 농축하면 오렌지색 고체 3.6 g이 얻어지며 이를 실리카 40 g상에서 두 연속 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올 95/5 용적)를 행하여 정제하면 산물이 얻어지는 데 이를 에테르-석유 에테르 혼합물 60 ㎤에 취한다. 여과하고 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면, 융점 196℃의 크림색 고체 형태의 2"-tert-부틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.64 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.32(s, 9H: ArC(CH3)3); 1.60(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.66 및 1.75(2 mts: 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 1.98(dd, J = 16 및 5.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 2.02(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.86(s, 6H: ArN(CH3)2); 3.01(dd, J = 14 Hz 및 6.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.10에서 3.40(mt, 3H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H - 위치 5β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.18(s, 3H:NCH3); 3.51(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.94(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.58(t, J = 7.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.81(mt, 1H: 위치 2α에서 CH); 4.90(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.35에서 5.50(mt, 3H: 위치 4α에서 CH - 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H 및 위치 5α에서 CH); 5.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.43(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε에서 방향족 H); 6.75(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.87(d, J = 8Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.12(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 7.25에서 7.45(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H - N에 대해 위치 γ에서 방향족 H - 1'H4및 1'H5에 상응하는 8H); 7.87(mt, 1H: 1'H6); 8.49(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.73(d, J = 8.5 Hz, 1H:위치 6에서 CONH); 11.70(s, 1H: OH).
문헌[참조: F. Kroencke, Chem. Ber., 69, 921-923 (1936)]에 기재된 바와 같이 3,3-디메틸-2-옥소-1-부틸피리디늄 브로마이드를 제조할 수 있다.
실시예 6
5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA404 g, 1-아세토닐피리디늄 클로라이드 78.8 g 및 암모늄 아세테이트 354 g을 2 리터 아세톤을 함유한 3-목 플라스크에 주입한다. 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시킨다. 증류수 10 리터를 첨가한 다음 혼합물을 디클로로메탄 500 ㎤에 이어 에틸 아세테이트 3 리터로 추출한다. 유기상을 기울여 따라내어, 모아, 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 여과시킨 다음 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 농축하면 오렌지색 고체 205 g이 얻어지며 이를 실리카 1 kg상에서 크로마토크래피(용출제: 디클로로메탄/메탄올 98/2 용적)를 행하여 정제시키면 산물 67.7 g이 얻어지는 데 이를 디이소프로필 에테르 60 ㎤에 취한 다음 메탄올 100㎤로 2회 재결정한다. 여과 및 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면, 융점 253℃의 황색 고체 형태의 산물 2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE23.3 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.94(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.59(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.60에서 1.85(mt: 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 1.69(dd, J = 16 및 6 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 2.06(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.48(s, 3H: ArCH3); 2.86(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.98(dd, J = 13.5 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15(d, J = 16 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.15에서 3.30(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.24(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.92(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.61(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.81(mt, 1H: 위치 2α에서 CH); 4.90(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.23(dd, J = 10 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.42(각각 d 및 광범위 d, J = 17 Hz 및 J = 5.5 Hz, 각각 1H: 위치 5е에서 CH2의 나머지 H 및 위치 5α에서 CH); 5.63(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.90(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.36(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.61(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 방향족 H); 6.87(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ에서 방향족 H); 6.96(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.34(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.41(제한 AB, 2H: 1'H4및 1'H5); 7.92(mt, 1H: 1'H6); 8.44(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.66(s, 1H: OH).
문헌[참조: H. Dreser, Arch. Pharm., 232, 183 (1894)]에 따라 1-아세토닐피리디늄 클로라이드를 제조할 수 있다.
실시예 7
아세톤 1 리터에서 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA50 g, 1-(2-옥소부틸)-피리디늄 브로마이드 13.7 g, 암모늄 아세테이트 44 g으로 출발하고 환류하에 1시간 동안 가열한 다음 1-(2-옥소부틸)피리듐 브로마이드 2.6 g을 첨가하고 추가 1시간 동안 환류시키는 것을 제외하고 실시예 6의 절차를 수행하면, 실리카 200 g상에서의 크로마토그래피에 의한 정제 후(용출제: 디클로로메탄/메탄올 97/3 용적) 산물 19.5 g이 얻어지며, 이 산물을 하기의 방법으로 결정에 의해 정제할 수 있다. 이 고체 8 g을 메탄올 30㎤와 증류수 1㎤의 혼합물에 고온 용해시킨다. 냉각 후, 얻어진 결정을 모으면 고체 3.9 g이 얻어지며 이를 유사한 조건하에 재결정한다. 여과하고 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면, 융점 263℃의 백색 고체 형태의 2"-에틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE1.7 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.89(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.22(t, J = 7.5 Hz, 3H: 에틸의 CH3); 1.28(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.53(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.60에서 1.80(mt: 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 1.76(dd, J = 16 및 5.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 2.00(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.72(q, J = 7.5 Hz, 2H: 에틸의 ArCH2); 2.82(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.94(dd, J = 13.5 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.10에서 3.25(mt, 3H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H - 위치 5β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3β에서 CH2의 1H); 3.18(s, 3H: NCH3); 3.46(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 3.90(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.57(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.75(mt, 1H: 위치 2α에서 CH); 4.84(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.21(dd, J = 9 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.38(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H ); 5.39(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.60(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.85(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.32(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.53(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.82(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ에서 방향족 H); 6.93(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 7.25에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.29(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.33(mt, 2H: 1'H4및 1'H5); 7.85(mt, 1H: 1'H6); 8.39(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.63(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.62(s, 1H: OH).
문헌[참조: R.P. Soni, J.P. Saxena, J. Indian Chem.Soc. 58, 885-887(1981)]에 기재된 1-(2-옥소부틸)피리디늄 아이오다이드를 유추하여 1-(2-옥소부틸)피리디늄 브로마이드를 제조할 수 있다.
1-브로모-2-부타논 15 g과 피리딘 40 ㎤를 에탄올 150㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입하고 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한 후, 잔사를 디에틸 에테르 100 ㎤에 취한다. 여과하고, 디에틸 에테르 70㎤로 2회 세척한 후, 침전물을 건조시키면 융점 181℃의 황색 고체 22 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(250 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 1.06(t, J = 7 Hz, 3H: 에틸의 CH3); 2.70(q, J = 7 Hz, 2H: 에틸의 COCH2); 5.83(s, 2H: NCH2CO); 8.25(dd, J = 8 및 5Hz, 2H: 피리딘의 위치 β에서 방향족 H); 8.69(t, J = 8Hz, 2H: 피리딘의 위치 γ에서 방향족 H); 8.91(d, J = 5 Hz, 2H: 피리딘의 위치 α에서 방향족 H).
실시예 8
메탄올 500㎤에서 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA9.8 g, 1-사이클로프로필카보닐메틸피리디늄 브로마이드 2.7 g, 암모늄 아세테이트 8.6 g으로 출발하고 환류하에 40분간 가열하는 것을 제외하고 실시예 5의 절차를 수행하면서, 실리카 150 g상에서의 크로마토그래피에 의한 정제 후(용출제: 디클로로메탄/메탄올 97/3 용적) 산물 1.1 g이 얻어지며, 이 산물을 비등 에탄올 11 ㎤에서 재결정할 수 있다. 냉각 후, 얻어진 결정을 여과한 다음 메탄올 5㎤로 세정하면 융점 198℃의 백색 결정 형태의 2"-사이클로프로필피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.47 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.80에서 1.00(mt, 4H: 사이클로프로필의 2 CH2); 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.30(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.55에서 1.80(mt: 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 1.57(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.68(dd, J = 16 및 6.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.96(mt, 1H: 사이클로프로필의 ArCH2); 2.04(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.86(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.96(dd, J = 13 및 6 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.10(d, J = 16 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.10에서 3.30(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.22(s, 3H: NCH3); 3.49(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 3.90(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.79(mt, 1H: 위치 2α에서 CH); 4.88(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.23(dd, J = 10 및 6 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.36(광범위 d, J = 6.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.38(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.62(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.34(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.58(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.75에서 6.90(mt, 3H: 위치 4δ에서 방향족 H 및 N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 7.08(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.20에서 7.35(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.40(제한 AB, 2H: 1'H4및 1'H5); 7.91(mt, 1H: 1'H6); 8.43(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.63(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.62(s, 1H: OH).
하기의 방법에 따라 1-사이클로프로필카보닐메틸피리디늄 브로마이드를 제조할 수 있다:
1-브로모메틸사이클로프로필케톤 2.4 g과 피리딘 5.8 ㎤를 에탄올 40㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입하고 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한 후, 잔사를 디에틸 에테르 30 ㎤에 2회 취한다. 여과하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 침전물을 감압(90 kPa)하에 건조시키면 융점 160℃의 크림색 고체 형태의 1-사이클로프로필카보닐메틸피리디늄 브로마이드 3.4 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 1.08 및 1.16(2 mts, 각각 2H: 사이클로프로판의 2 CH3); 2.34(mt, 1H: 사이클로프로판의 COCH); 6.06(s, 2H: NCH2CO); 8.24(dd, J = 8 및 5Hz, 2H: 피리딘의 위치 β에서 방향족 H); 8.70(t, J = 8Hz, 2H: 피리딘의 위치 γ에서 방향족 H); 8.96(d, J = 5 Hz, 2H: 피리딘의 위치 α에서 방향족 H).
브로모메틸사이클로프로필케톤을 문헌[참조: V. K. Jinaraj et al., Ind. J. Chem., Sect. B, 22, 841-45(1983)]에 따라 제조할 수 있다.
실시예 9
메탄올 300㎤에서 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA10 g, 1-시아노메틸피리디늄 브로마이드 2.2 g, 암모늄 아세테이트 8.5 g으로 출발하고 환류하에 3시간 동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 5의 절차를 수행하면서, 실리카 70 g상에서의 크로마토그래피에 의한 정제 후(용출제: 디클로로메탄/메탄올 90/10 용적) 산물이 얻어지며, 이 산물을 용출제의 성질(디클로로메탄/메탄올 95/5에 이어, 디클로로메탄/메탄올 97/3에 이어, 디클로로메탄/메탄올 95/5)을 변화시켜가며 동일한 방법으로 3회 재정제하면 융점 222℃의 백색 고체 형태의 2"-아미노피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.16 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.90(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.28(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.45에서 1.80(mt: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H - 위치 5β에서 CH2의 1H 및 위치 2β에서 CH2에 상응하는 4H); 2.01(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.80에서 3.00(mt, 2H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 4β에서 CH2의 1H); 2.89(s, 6H: ArN(CH3)2); 3.10에서 3.25(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.20(s, 3H: NCH3); 3.45(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.80(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.27(비분할 복합체, 2H: ArNH2); 4.57(dd, J = 8.5 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.76(mt, 1H: 위치 2α에서 CH); 4.86(dd, J = 10 및 1.5 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.18(dd, J = 10 및 6 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.27(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.32(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.60(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.86(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.30(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 6.37(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.54(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.83(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.09(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.15에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H - 1'H4및 1'H5에 상응하는 7H); 7.84(dd, J = 4 및 1.5 Hz, 1H: 1'H6); 8.38(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.55(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.61(s, 1H: OH).
실시예 10
메탄올 300 ㎤에서 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA30 g, 1-(3-클로로-2-옥소프로필)피리디늄 클로라이드(50%에서) 7.1 g, 암모늄 아세테이트 26 g으로 출발하고 환류하에 10분간 가열하는 것을 제외하고 실시예 5의 절차를 수행하면서, 실리카 400 g상에서의 두 연속 크로마토그래핑(용출제: 디클로로메탄/메탄올 98/2 용적) 후에 산물 1.4 g이 얻어지며, 이 산물을 10 ㎛ C8실라카상에서의 HPLC(용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물:아세토니트릴 70:30 용적)로 정제한다. 분획을 모아, 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 아세토니트릴을 제거하고 수성상을 나트륨 비카보네이트로 포화된 물 3 ㎤를 이용하여 pH 7로 조절한다. 수성상을 디클로로메탄 60 ㎤로 2회 세척한다. 유기상을 풀링하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조시키며, 여과한 다음 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시키면 황색 고체 0.4 g이 얻어지는 데 이를 디에틸 에테르/석유 에테르 혼합물 60 ㎤에서 굳히고, 여과시킨 다음 감압(90 Pa)하에 건조시킨다. 융점 194℃의 크림색 고체 형태의 2"-클로로메틸 피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.3 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.30(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.57(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.60에서 1.80(mt: 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 1.63(dd, J = 16 및 6 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 2.03(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.85(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.95(dd, J = 13 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.12(d, J = 16 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.15에서 3.30(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.23(s, 3H: NCH3); 3.49(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.93(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.58(제한 AB, J = 14 Hz, 2H: ArCH2Cl); 4.55에서 4.75(mt, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.79(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.88(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.18(dd, J = 10.5 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.40(광범위 d, J = 6 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.46(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.60(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.87(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.36(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.55(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.86(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.22(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 7.25에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.38(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.42(mt, 2H: 1'H4및 1'H5); 7.89(mt, 1H: 1'H6); 8.40(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.68(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.64(s, 1H: OH).
1-(3-클로로-2-옥소프로필)피리디늄 클로라이드를 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
1,3-디클로로아세톤 클로라이드 66.9 g을 디에틸 에테르 800 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한다. 피리딘 28 ㎤를 적가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 얻어진 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르 100 ㎤로 2회 세척한 다음 40℃에서 90 Pa하에 건조시키면 융점 92℃의 크림색 고체 형태의 1-(3-클로라이드-2-옥소프로필)피리디늄 클로라이드 29.2 g이 얻어지는데 이를 그대로 사용한다.
실시예 11
메탄올 350 ㎤에서 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA36.5 g, 1-(3-아세톡시-2-옥소프로필)피리디늄 클로라이드 9.6 g, 암모늄 아세테이트 32.2 g으로 출발하고 환류하에 40분간 가열하는 것을 제외하고 실시예 6의 절차를 수행하면, 고체가 얻어지는 데 이를 실리카 350 g상에서 크로마토그래핑(용출제: 디클로로메탄/메탄올 구배 100/0 - 99/1 - 98/2 - 96/4 용적)시키면 황색 고체 1.3 g이 얻어진다. 후자를 10 ㎛ C8실리카(용출제: 물/아세토니트릴 70/30 용적, 0.1% 트리플루오로아세트산 포함)상에서 HPLC에 의해 정제한다. 분획을 모아, 아세토니트릴을 40℃ 감압(2.7 kPa)하에 제거하고 수성상의 pH를 나트륨 비카보네이트로 포화된 물을 첨가시켜 7로 맞춘다. 수성상을 디클로로메탄 200 ㎤로 3회 추출한다. 유기상을 풀링하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시킨 다음 여과하고 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 농축시키면 융점 190℃의 백색 고체 형태의 2"-하이드록시메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.5 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.50(dd, J = 16 및 6 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.50에서 1.70(mt, 위치 2β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H에 상응하는 2H); 1.75(mt, 1H: 위치 2β에서 CH2에서 나머지 H); 2.05(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.82(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.93(dd, J = 12 및 5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.11(d, J = 16 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.15에서 3.30(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.48(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.91(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 3.94(비분할 복합체, 1H: OH); 4.61(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.67(광범위 s, 2H: ArCH2O); 4.80(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.89(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.14(dd, J = 12 및 5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.37(광범위 d, J = 6 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.44(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.60(d, J = 8.5 Hz, 1H:
실시예 12
메탄올 100 ㎤에서 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA6 g, 1-펜아실피리디늄 클로라이드 1.9 g, 암모늄 아세테이트 5.3 g으로 출발하고 환류하에 30분간 가열하는 것을 제외하고 실시예 5의 절차를 수행하면, 실리카 90 g[용출제: 디클로로메탄/메탄올 95/5 용적]상에서 크로마토그래피에 의한 정제 후에 고체가 얻어지며 이를 에테르-석유 에테르 혼합물 60㎤에 취한다. 여과하고 40℃에서 감압 (90 Pa)하에 건조하면, 융점 212℃의 황색 고체 형태의 2"-페닐피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.8 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.32(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.50에서 1.85(mt: 위치 5β에서 CH2의 1H - 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H 및 위치 2β에서 CH2에 상응하는 4H); 2.06(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 1H); 2.70(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.98(dd, J = 13 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15에서 3.35(mt, 3H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H - 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 4.00(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.64(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.82(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.89(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.23(dd, J = 11 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.46(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.50(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.66(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.90(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.34(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.60(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.88(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.25에서 7.50(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H - N에 대해 위치 γ에서 방향족 H - 페닐의 파라 위치에서 방향족 H - 페닐의 메탄 위치에서 방향족 H - 1' H4및 1'H5에 상응하는 11H); 7.56(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 8.00(mt, 3H: 1'H6및 페닐의 오르토 위치에서 방향족 H); 8.45(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.58(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.66(s, 1H: OH).
1-펜아실피리디늄 브로마이드를 문헌[참조: F. Kroencke and H. Timmler, Chem. Ber., 69,614 (1936)]에 따라 제조할 수 있다.
실시예 13
메탄올 200 ㎤에서 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA29.6 g, 1-(4-니트로펜아실)피리디늄 브로마이드 10.9 g 및 암모늄 아세테이트 26 g으로 출발하고 환류하에 40분간 가열하는 것을 제외하고 실시예 5의 절차를 수행하면, 실리카 500 g[용출제: 디클로로메탄/메탄올 95/5 용적]상에서 크로마토그래피에 의한 정제 후에 고체가 얻어지며 이를 에테르-석유 에테르 혼합물 60㎤에 취한다. 여과하고 40℃에서 감압 (90 Pa)하에 건조하면, 융점 345℃의 오렌지색 고체 형태의 2"-(4-니트로페닐)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE16 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.94(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.55에서 1.85(mt: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H - 위치 5β에서 CH2의 1H 및 위치 2β에서 CH2에 상응하는 4H); 2.08(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 1H); 2.68(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.96(dd, J = 13 및 5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15에서 3.35(mt, 3H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H - 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.61(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.99(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.64(dd, J = 7 및 6 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.81(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.90(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.17(dd, J = 11.5 및 5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.44(광범위 d, J = 5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.53(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.63(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.32(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.58(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.88(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.45에서 7.55(mt, 2H: 1' H4및 1' H5); 7.49(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.64(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 7.90(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.20 및 8.31(2d, J = 8.5 Hz, 각각 2H: 각각 NO2에 대해 메타 위치에서 방향족 H 및 NO2에 대해 오르토 위치에서 방향족 H);8.42(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.70(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.66(s, 1H: OH).
2"-(4-니트로페닐)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE9.1 g에 이어 철 분말 50 g과 농염산 1 ㎤를 에탄올 90 ㎤과 증류수 20 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입하고 혼합물을 30분간 환류시킨다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 에탄올 60 ㎤로 세척한 다음 여액을 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 얻어진 잔사를 물 300 ㎤에 취한 다음, 나트륨 비카보네이트를 첨가하여 pH를 8로 맞추고 수성상을 디클로로메탄 100 ㎤로 2회 추출한다. 나트륨 설페이트 위에서 건조하고, 여과시킨 다음 감압하에 건조상태로 농축시키면, 땅콩색 고체 11.5 g이 얻어지고, 이 고체를 실리카 120 g[용출제: 디클로로메탄/메탄올 95/5 용적]상에서 크로마토그래피로 정제한다. 얻어진 고체를 에테르-석유 에테르 혼합물 60 ㎤에서 굳히고, 여과시킨 다음 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면 융점 226℃의 황색 고체 형태의 2"-(4-아미노페닐)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE1.5 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.30(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.50에서 1.85(mt: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H - 위치 5β에서 CH2의 1H 및 위치 2β에서 CH2의 나머지 H에 상응하는 4H); 2.04(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 1H); 2.73(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.96(dd, J = 13 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15에서 3.35(mt, 3H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H - 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.24(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.80(비분할 복합체, 2H: NH2); 3.97(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.63(mt, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.81(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.90(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.21(dd, J = 10 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.42(mt, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.45(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.89(mt, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.33(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.58(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.74(d, J = 8 Hz, 2H: NH2에 대해 오르토 위치에서 방향족 H); 6.88(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.50(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H - 1' H4- 1' H5- N에 대해 위치 γ에서 방향족 H 및 N에 대해 위치 β에서 방향족 H에 상응하는 9H); 7.82(d, J = 8 Hz, 2H: NH2에 대해 메타 위치에서 방향족 H); 7.98(비분할 복합체, 1H: 1' H6); 8.44(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.66(s, 1H: OH).
실시예 14
메탄올 100 ㎤에서 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA10 g, 1-(4-디에틸아미노펜아실)피리디늄 브로마이드 4 g 및 암모늄 아세테이트 9 g으로 출발하고 환류하에 40분간 가열하는 것을 제외하고 실시예 5의 절차를 수행하면, 실리카 150 g[용출제: 디클로로메탄/메탄올 95/5 용적]상에서 크로마토그래피에 의한 정제 후에 고체가 얻어지며 이를 에테르-석유 에테르 혼합물 60㎤에 취한다. 여과하고 40℃에서 감압 (90 Pa)하에 건조하면, 융점 210℃의 황색 고체 형태의 2"-(4-디에틸아미노페닐)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE2.4 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.22(t, J = 7 Hz, 6H: 디에틸아미노의 2 CH3); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.58(mt: 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.60에서 1.85(mt: 위치 5β에서 CH2의 1H 및 위치 2β에서 CH2에 상응하는 3H); 2.05(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 1H); 2.75(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.98(dd, J = 13 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15에서 3.35(mt, 3H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H - 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.24(s, 3H: NCH3); 3.42(mt, 4H: 디에틸아미노의 2 NCH2); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.97(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.62(dd, J = 8 및 8.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.81(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.90(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.24(dd, J = 10 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.43(2d, 각각 J = 6 Hz 및 J = 17 Hz, 2H: 위치 5α에서 CH 및 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.66(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.89(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.34(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.60(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.72(d, J = 8 Hz, 2H: 디에틸아미노에 대해 오르토 위치에서 방향족 H); 6.87(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H 및 N에 대해 위치 γ에서 방향족 H에 상응하는 6H); 7.40에서 7.50(mt, 3H: 1' H4- 1' H5및 N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 7.85(d, J = 8 Hz, 2H: 디에틸아미노에 대해 메타 위치에서 방향족 H); 7.98(mt, 1H: 1' H6); 8.44(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.63(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.67(s, 1H: OH).
1-(4-디에틸아미노펜아실)피리디늄 브로마이드를 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
4-디에틸아미노펜아실 브로마이드 10 g을 테트라하이드로퓨란 200 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입하고 피리딘 15 ㎤를 적가한다. 90시간 동안 계속 교반하여 형성된 침전물을 여과한 다음 디에틸 에테르 60 ㎤로 세척한다. 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면, 융점 ＞ 260℃의 백색 고체 형태의 4-디에틸아미노페닐피리디늄 브로마이드 14.1 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, (CD3)2SO d6, δ (ppm)): 1.18(t, J = 7 Hz, 6H: 디에틸아미노의 2 CH3); 3.50(q, J = 7 Hz, 4H: 디에틸아미노의 2 NCH2); 6.39(s, 2H: NCH2COAr); 6.84(d, J = 8 Hz, 2H: 디에틸아미노에 대해 오르토 위치에서 방향족 H); 7.88(d, J = 8 Hz, 2H: 디에틸아미노에 대해 메타 위치에서 방향족 H); 8.28(dd, J = 8 및 5 Hz, 2H: 피리딘의 위치 β에서 방향족 H); 8.74(t, J = 8 Hz, 2H: 피리딘의 위치 γ에서 방향족 H); 9.02(d, J = 5 Hz, 2H: 피리딘의 위치 α에서 방향족 H);
실시예 15
메탄올 75㎤에서 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA5 g, 1-[2-옥소-2-(2-피리딜)에틸]피리디늄 브로마이드 하이드로브로마이드 2.05 g 및 암모늄 아세테이트 4.3 g으로 출발하고 환류하에 3시간 동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 5의 절차를 수행하면, 고체가 얻어지는데 이를 10 ㎛ KromasilC8실리카[용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물/아세토니트릴 70/30 용적] 400 g상에서 예비 HPLC에 의해 정제시킨다. 분획을 농축시켜 아세토니트릴을 제거한 후, 수성상을 10% 나트륨 비카보네이트 용액으로 pH 7-8로 중화시킨다. 중화 동안 얻어진 침전물을 여과하고, 건조 디클로로메탄 25 ㎤에 취한 다음 유기상을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 건조 상태로 농축시키면 고체가 생성되며 이를 디이소프로필 에테르 10 ㎤에 취한다. 여과하고 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면, 융점 190℃의 베이지색 고체 형태의 2"-(2-피리딜)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.94 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.32(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.58(mt: 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.60에서 1.85(mt: 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 1.66(dd, J = 16 및 5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 2.07(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 1H); 2.65(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.96(dd, J = 13 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15에서 3.35(mt, 3H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H - 위치 5β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.51(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 4.00(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.64(dd, J = 8 및 6.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.82(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.91(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.19(dd, J = 12 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.44(광범위 d, J = 5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.52(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.66(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.90(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.31(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.58(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.88(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.25에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H 및 피리딘의 H5에 상응하는 6H); 7.40에서 7.55(mt, 3H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H - 1' H4및 1' H5); 7.78(분할 t, J = 8 및 1.5 Hz, 1H: 피리딘의 H4); 8.02(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.23(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 8.42(mt, 2H: 피리딘의 H3및 위치 1에서 CONH); 8.66(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 8.68(광범위 mt, 1H: 피리딘의 H6); 11.67(s, 1H: OH).
1-[2-옥소-2-(2-피리딜)에틸]피리디늄 브로마이드 하이드로브로마이드를 문헌[참조: F. Kronhke et al., Synthesis, 1-24(1976)]을 유추하여 제조할 수 있다.
2-브로모아세틸피리딘 하이드로브로마이드 5 g과 피리딘 7 ㎤를 테트하이드로퓨란 50 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한다. 실온에서 2일간 교반한 다음 형성된 침전물을 여과하고, 테트라하이드로퓨란 30 ㎤로 세척한 다음 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면 베이지색 고체 형태의 1-[2-옥소-2-(2-피리딜)에틸]피리디늄 하이드로브로마이드 6.9 g이 얻어지며 이를 그대로 사용한다.
2-브로모아세틸피리딘 하이드로브로마이드를 문헌[참조: J. L. Garcia Ruano et al., Tetrahedron, 43, 4407-4416 (1987)]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 16
5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA5 g, 1-[2-옥소-2-(2-피리딜)에틸]피리디늄 하이드로브로마이드 2.1 g과 암모늄 아세테이트 4.4 g을 메탄올 75 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한다. 1시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 반정도 농축한 다음 증류수 200 ㎤에 붓는다. 나타난 오렌지색 침전물을 여과하면 고체 3.5 g이 얻어지는데 이를 실리카 50 g[용출제: 디클로로메탄/메탄올 97/3]상에서 크로마토그래피로 정제한다. 분획을 농축한 후, 황색 고체 1 g이 얻어지면 이를 메탄올 30 ㎤에서 결정화한다. 여과하고 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면 융점 265℃의 백색 고체 형태의 2"-(3-피리딜)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.4 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.58(mt: 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.50에서 1.85(mt: 위치 2β에서 CH2및 위치 5β에서 CH2의 1H에 상응하는 3H); 2.05(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 1H); 2.68(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.95(dd, J = 13 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.20에서 3.35(mt, 3H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H - 위치 5β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.49(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.98(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.61(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.80(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.89(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.17(dd, J = 12 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.43(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.49(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.63(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.30(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.55(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.86(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.25에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H - 피리딘의 H5에 상응하는 6H); 7.40에서 7.55(mt, 3H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H- 1' H5및 1' H4); 7.58(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 8.00(dd, J = 4 및 1.5 Hz, 1H: 1' H6); 8.31(dt, J = 8 및 1.5 Hz, 1H: 피리딘의 H4); 8.40(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.63(dd, J = 5 및 1.5 Hz, 1H: 피리딘의 H6); 8.67(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 9.20(d, J = 1.5 Hz, 1H: 피리딘의 H2); 11.64(s, 1H: OH).
1-[2-옥소-2-(3-피리딜)에틸]피리디늄 하이드로브로마이드를 문헌[참조: F. Kronhke, Synthesis, 1-24 (1976)]에 따라 제조할 수 있다.
실시예 17
2"-에틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE2 g, 에틸렌 글리콜 0.17 ㎤, 아세트산 2.2 ㎤ 및 테트라-n-부틸암모늄 페리오데이트 0.44 g을 디클로로메탄 30㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음 물 20 ㎤로 3회 세척한다. 유기상을 기울여 따라내어, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시킨 다음, 여과하고 45℃에서 감압(2.7 kPa)하에 농축한다. 얻어진 잔사를 물 50 ㎤와 0.5 N 황산 10 ㎤에 취한 다음 5분간 교반한다. 불용성 물질을 여과로 제거하고 수성상을 에틸 아세테이트 30 ㎤로 3회 추출한다. 수성상을 포화 나트륨 비카보네이트 용액으로 약 pH 8로 조절하고 디클로로메탄 30 ㎤로 3회 추출한다. 클로로메틸렌상을 풀링하고, 나트륨 설페이트 위에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 건조 상태로 농축시키면 베이지색 포움 1.7 g이 얻어지며 이를 실리카 50 g[용출제: 디클로로메탄/메탄올 97/3 용적]상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다. 40℃에서 90 Pa하에 건조시키면 융점 194℃의 크림색 고체 형태의 2" -에틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE0.4 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.27(t, J = 7.5 Hz, 3H: 에틸의 CH3); 1.32(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.59(mt: 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.60에서 1.85(mt: 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 1.81(dd, J = 16 및 5.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 2.06(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.72(s, 3H: ArNCH3); 2.77(q, J = 7.5 Hz, 1H: 에틸의 ArCH2); 2.97(dd, J = 13.5 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15에서 3.30(mt, 3H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H - 위치 5β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.22(s, 3H: NCH3); 3.51(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.67(비분할 복합체, 1H: ArNH); 3.93(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.61(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.81(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.90(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.26(dd, J = 10 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.42(각각 광범위 d 및 d, 각각 J = 5.5 Hz 및 J = 17 Hz, 각각 1H: 위치 5α에서 CH 및 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.90(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.24(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.60(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.82(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 6.99(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 7.25에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.33(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.40(제한 AB, 2H: 1' H4및 1' H5); 7.92(mt, 1H: 1' H6); 8.47(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.69(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.67(s, 1H: OH).
실시예 18
메탄올 150 ㎤에서 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IB10 g, 1-[2-옥소-2-(2-피리딜)에틸]피리디늄 하이드로브로마이드 4.1 g 및 암모늄 아세테이트 8.7 g으로 출발하고 환류에서 3시간 동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 5의 절차를 수행하여, 고체 7.5 g이 얻어지면, 이 고체를 10 ㎛ KromasilC8실리카[용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물-아세토니트릴 70/30 용적]상에서 예비 HPLC로 정제한다. 분획을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하면, 수성상을 10% 나트륨 비카보네이트 용액으로 pH 7-8로 중화시킨다. 중화 동안 얻어진 침전물을 여과하고, 건조 디클로로메탄 50 ㎤에 취한 다음 유기상을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 건조 상태로 농축시키면 고체가 얻어지는데 이를 디이소프로필 에테르 50 ㎤에 취한다. 여과하고 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면, 융점 200℃의 핑크색 고체 형태의 2"-(2-피리딜)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE1.12g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.32(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.58(mt: 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.60에서 1.85(mt: 위치 2β에서 CH2); 1.70(dd, J = 16 및 5.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 2.06(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 1H); 2.53(s, 3H: ArNCH3); 2.94(dd, J = 13 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15에서 3.30(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.29(d, J = 16 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.99(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.62(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.81(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.90(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.16(dd, J = 10.5 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.43(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.52(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.67(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.90(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.15(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.58(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.81(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.25에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H 및 피리딘의 H5에 상응하는 6H); 7.40에서 7.55(mt, 3H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H - 1' H5및 1' H4); 7.78(분할 t, J = 8 및 1.5 Hz, 1H: 피리딘의 H4); 8.01(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.20(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 8.38(d, J = 8 Hz, 1H: 피리딘에 대해 H3); 8.46(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.66(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 8.70(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 피리딘의 H6); 11.68(s, 1H: OH).
1-[2-옥소-2-(2-피리딜)에틸]피리디늄 하이드로브로마이드를 문헌[참조: F. Kronhke et al., Synthesis, 1-24 (1976)]에 따라 제조할 수 있다.
실시예 19
2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE15 g, 에틸렌 글리콜 1.25 ㎤, 아세트산 16.4 ㎤ 및 테트라-n-부틸암모늄 페리오데이트 3.33 g을 메틸렌 클로라이드 60 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 증류수 50 ㎤로 2회 세척한다. 유기상을 기울여 따라내고 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한다. 잔사를 물 100 ㎤와 0.5 N 황산 200 ㎤에 취한 다음 에틸 아세테이트 100 ㎤로 5회 세척한다. 수성상을 기울여 따라내고, 포화 나트륨 비카보네이트 용액 200 ㎤를 이용하여 pH 7-8로 조절한 다음 에틸 아세테이트 150 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고 건조 상태로 농축시키면(40℃-2.7 kPa) 고체가 얻어지는데 이를 실리카 1 kg[용출제: 디클로로메탄/메탄올 구배 991/-99.5/2.5]상에서 크로마토그핑시킨다. 분획을 건조 상태로 농축한 다음 에틸 아세테이트에서 결정화하면, 40℃ 감압(90 Pa)하에 건조시킨 후 융점 244℃의 백색 결정 형태의 2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE4.7 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.57(mt: 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.60에서 1.85(mt, 2H: 위치 2β에서 CH2); 1.73(dd, J = 16 및 6.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 2.05(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 1H); 2.49(s, 3H: ArNCH3); 2.69(s, 3H: ArNCH3); 2.95(dd, J = 13.5 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15에서 3.30(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.16(d, J = 16 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.22(s, 3H: NCH3); 3.49(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.68(비분할 복합체, 1H: ArNH); 3.91(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.79(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.88(dd, J = 10 및 1.5 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.21(dd, J = 10 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.40(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.41(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.63(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(dq, J = 7 및 1.5 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.23(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.58(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.81(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 6.96(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.33(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 γ에서 방향족 H); 7.40(제한 AB, 2H: 1' H4및 1' H5); 7.91(mt, 1H: 1' H6); 8.44(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.65(s, 1H: OH).
실시예 20
2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE1.7 g과 모폴린 0.6 ㎤를 테트라하이드로퓨란 30 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 연속으로 첨가한 다음 혼합물을 환류시킨다. 18 시간 후, 모폴린 추가 0.3 ㎤와 트리에틸아민 0.3 ㎤를 첨가하고 6 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압(2.7 kPa)하에 40℃에서 건조 상태로 농축한다. 얻어진 잔사를 물 50 ㎤로 2회 취한 다음 수성상을 디클로로메탄 50 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 모아, 나트륨 설페이트 위에서 건조시킨 다음, 여과하고 건조 상태로 농축시키면 산물 1.3 g이 얻어지는 데 이를 실리카 80 g[용출제: 디클로로메탄/메탄올 구배 98/2 - 97.3 용적]상에서 크로마토그래피로 정제하면 고체 0.3 g이 얻어지며 이를 또다른 시험에서 얻어진 동일한 산물 0.26 g과의 혼합물에서 에테르-석유 에테르 혼합물 (20/80 용적)로부터 굳힌다. 여과하고 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면, 융점 189℃의 황색 고체 형태의 2"-(N-모폴리노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.3 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.29(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.50에서 1.70(mt, 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H 및 위치 2β에서 CH2의 1H에 상응하는 2H); 1.75(mt, 1H: 위치 2β에서 CH2의 나머지 H); 1.87(dd, J = 16 및 6 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 2.03(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 1H); 2.50(mt, 4H: 모폴린의 2 NCH2); 2.87(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.98(dd, J = 13.5 및 6 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.10에서 3.35(mt, 3H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H - 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.22(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.59(s, 2H: ArCH2N); 3.74(mt, 4H: 모폴린의 2 OCH2); 3.94(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 8 및 5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.79(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.88(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.29(dd, J = 9 및 6 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.43(mt, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.45(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.63(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.90(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.36(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.58(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.85(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.45(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H - N에 대해 위치 β에서 방향족 H - N에 대해 위치 γ에서 방향족 H - 1'H5및 1'H4에 상응하는 9H); 8.43(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.70(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.66(s, 1H: OH).
2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE를 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 21
테트라하이드로퓨란 50 ㎤, 2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE3.2 g 및 N-메틸피페라진 1.1 ㎤로 출발하는 것을 제외하고는 실시예 20의 절차를 수행하면, 2시간 환류 후에 고체 2.3 g이 얻어지며, 이 고체를 실리카 100 g[용출제: 디클로로메탄/메탄올 95/5 용적]상에서 두 연속 크로마토그래피로 정제하면 융점 221℃의 황색 고체 형태의 2"-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.4 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.50에서 1.85(mt, 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H - 위치 2β에서 CH2및 위치 5β에서 CH2의 1H에 상응하는 4H); 2.03(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.32(s, 3H: 피페라진의 NCH3); 2.40에서 2.70(mt, 8H: 피페라진의 4 NCH2); 2.90(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.99(dd, J = 13.5 및 6 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15에서 3.35(mt, 3H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H - 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.22(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.62(s, 2H: ArCH2N); 3.95(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 7.5 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.80(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.89(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.28(dd, J = 9 및 6 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.51(mt, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.55(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지H); 5.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.89(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.37(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.59(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.86(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.45(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H - N에 대해 위치 β에서 방향족 H - N에 대해 위치 γ에서 방향족 H - 1'H5및 1'H4에 상응하는 9H); 7.87(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.43(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.70(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.64(비분할 복합체, 1H: OH).
실시예 22
5δ-디메틸아미노메틸렌 프리스티나마이신 IA4.6 g, O-메틸이소우레아 수소 설페이트 1.1 g 및 나트륨 비카보네이트 1.75 g을 디메틸포름아마이드 30 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한다. 혼합물을 65℃에서 18 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 증류수 100 ㎤를 첨가하고 산물을 에틸 아세테이트 100 ㎤로 3회 추출한다. 유기상을 모아, 염수 200 ㎤로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시킨 다음, 여과하고 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축하여 황색 오일 5.05 g이 얻어지면 이를 실리카 90 g[용출제: 디클로로메탄/메탄올 97/3 용적]상에서 크로마토그래피로 정제시켜 고체 1.2 g을 얻는다. 얻어진 고체를 10 ㎛ C8실리카 450 g[용출제: 포스페이트 완충액 pH 2.9/아세토니트릴: 60/40 용적]상에서 HPLC로 정제한다. 분획을 모아, 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 아세토니트릴을 제거하고 나트륨 비카보네이트로 포화된 물을 이용하여 수성상의 pH를 7로 조절한 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 기울여 따라내고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키며, 여과한 다음 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 농축하면 고체가 얻어지는 데 이를 디이소프로필 에테르 10 ㎤에서 분쇄시킨다. 여과하고 40℃(90 Pa)에서 건조시키면, 융점 195-198℃의 백색 고체 형태의 2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.40 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.35(mt, 3H: 위치 3β에서 CH2의 1H - 위치 3γ에서 CH2의 1H 및 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.58(mt: 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.60에서 1.85(mt, 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 2.05(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.85(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.91(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 2.93(d, J = 16.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.15에서 3.30(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.21(t, J = 12 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.76(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 3.95(s, 3H: ArOCH3); 4.61(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.80(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.88(dd, J = 10 및 1.5 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.07(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.33(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.41(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(분할 q, J = 7 및 1.5 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.33(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.51(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.85(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.44(dd, J = 8.5 및 1.5 Hz, 1H: 1'H4); 7.49(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1'H5); 7.94(dd, J = 4 및 1.5 Hz, 1H: 1'H6); 8.16(s, 1H: CH=N); 8.37(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.69(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.63(s, 1H: OH).
실시예 23
디메틸포름아마이드 12 ㎤, 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA2.76 g, S-메틸이소티오우로늄 설페이트 0.54 g 및 나트륨 비카보네이트 0.35 g으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 22의 절차를 수행하고 65℃에서 4 시간 후, 냉각하고, 에틸 아세테이트 100 ㎤를 반응 혼합물에 첨가하고, 물 80 ㎤로 3회 유기상을 세척한 다음, 유기상을 기울여 따라내어 마그네슘 설페이트 위에서 건조시킨 다음, 여과하고 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한 후 황색 고체 2.5 g이 얻어진다. 고체를 실리카 200 g[용출제: 디클로로메탄/메탄올 95/5 용적]상에서 크로마토그래핑시켜 고체 1.9 g을 얻고 이를 10 ㎛ C8실리카 450 g[용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물-아세토니트릴 35-65 용적]상에서 HPLC로 정제한다. 분획을 모아, 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 아세토니트릴을 제거한 다음 나트륨 비카보네이트로 포화된 물을 이용하여 수성상의 pH를 7-8로 조절한다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르 5 ㎤로 2회 세척한 다음 40℃에서 90 Pa하에 건조시키면 융점 197℃의 크림색 고체 형태의 2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.7 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.40(mt, 3H: 위치 3β에서 CH2의 1H - 위치 3γ에서 CH2의 1H 및 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.59(mt: 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.67에서 1.76(2 mts, 각각 1H: 위치 2β에서 CH2); 2.06(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.52(s, 3H: ArSCH3); 2.80에서 3.00(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 1H 및 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 2.88(s, 6H: ArN(CH3)2); 3.15에서 3.35(mt, 2H: 위치 3δ에서 CH2의 1H 및 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.77(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.61(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.80(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.89(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.06(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.32(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.41(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.35(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.52(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.86(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.47(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1'H4); 7.52(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1'H5); 7.96(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1'H6); 8.18(s, 1H: CH=N); 8.38(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.70(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.64(s, 1H: OH).
실시예 24
95% 순도의 2"-메틸티오피리도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE16.2 g을 메탄올 130 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입하고 0.5 N 황산 551 ㎤를 4℃에서 첨가한 다음 6분에 걸쳐 Oxone19.94 g을 첨가한다. 혼합물을 4℃에서 2시간 동안 교반한 다음 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 4℃로 냉각하고, 디클로로메탄 150 ㎤로 희석시킨 다음 희석 나트륨 하이드록사이드 용액으로 pH를 3으로 조절한다. 수성상을 기울여 따라낸 다음 디클로로메탄 100 ㎤ 2회 세척한다. 유기상을 모아, 포화 나트륨 클로라이드 용액 50 ㎤로 세척하고, 건조시킨 다음 감압(2.7 kPa)하에 농축시키면 최종 용적 200 ㎤가 얻어진다. 3-목 플라스크에 놓인 얻어진 클로로메틸렌 용액에 희석수 100 ㎤를 첨가하고, 격렬히 교반하면서, 50%(중량/용적) 나트륨 비설파이트 용액 3 ㎤를 첨가한 다음 포화 나트륨 비카보네이트 용액을 첨가하여 pH 6으로 맞춘다. 기울여 따라낸 후, 수성상을 디클로로메탄 100 ㎤로 2회 세척한다. 유기상을 모아, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 여과시킨 다음 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시키면 고체 15.3 g이 얻어지는데 이를 섬광 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄/메탄올 95/5 용적]로 정제한다. 황색 고체 형태의 산물 10.2 g이 얻어지며, 이 고체를 그대로 사용할 수 있다.
산물 0.6 g을 섬광 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄/메탄올 98/2 용적]로 정제하여 분석용 샘플을 얻을 수 있다. 40℃ 감압(2.7 kPa)하에 분획을 농축시킨 후, 디에틸 에테르 5 ㎤에서 분쇄하고, 여과시킨 다음 50℃(90 Pa)에서 건조시키면, 융점 214℃의 담황색 고체 형태의 2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.35 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.25에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H - 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.32(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.44(dd, J = 17 및 5.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.55에서 1.85(mt, 위치 2β에서 CH2에 상응하는 3H 및 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 2.08(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.86(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.95(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.11(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H): 3.20(t, J = 12 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.20에서 3.35(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 1H ); 3.27(s, 6H: NCH3및 ArSO2CH3); 3.51(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.87(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.61(dd, J = 7.5 및 6 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.81(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.91(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.11(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.42(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.54(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.63(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.34(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.56(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.87(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.49(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1'H4); 7.54(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1'H5); 7.98(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1'H6); 8.41(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.53(s, 1H:CH=N); 8.84(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.65(s, 1H: OH).
실시예 25
피롤리딘 1.9 ㎤를 디옥산 25 ㎤ 및 2"-(4-메틸벤질설포닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE2 g을 함유한 3-목 플라스크에 주입한 다음 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시킨 후, 얻어진 잔사를 실리카 150 g상에서 크로마토그래핑[용출제: 디클로로메탄/메탄올 96/4 용적]시키면 크림색 고체 0.46 g이 얻어지는데 이를 메탄올 10 ㎤로부터 재결정한다. 결정을 여과하고, 최소량의 메탄올로 세정한 다음 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면 융점 255℃의 백색 결정 형태의 2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.32 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 3H: 위치 3β에서 CH2의 1H - 위치 3γ에서 CH2의 1H 및 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.29(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.56(mt: 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.60에서 1.85(mt: 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 1.93(mt, 4H: 피롤리딘의 2 CH2); 2.03(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.86(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.88(d, J = 17.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 2.94(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15에서 3.30(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.23(s, 3H: NCH3); 3.45에서 3.60(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.53(mt, 4H: 피롤리딘의 2 NCH2); 3.74(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.61(dd, J = 8 및 7 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.78(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.86(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.11(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.29(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.31(mt, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.62(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.87(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.38(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.55(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.86(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.43(제한 AB, 2H: 1'H4및 1'H5); 7.91(mt, 1H: 1'H6); 7.99(s, 1H: CH=N); 8.39(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.62(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.64(s, 1H: OH).
2"-(4-메틸벤질설포닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE를 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
1 N 황산 1 리터를 메탄올 800 ㎤ 및 2"-(4-메틸벤질티오)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE24.6 g을 함유한 3-목 플라스크에 첨가한다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음 Oxone28.4 g을 첨가한다. 실온에서 18시간 동안 계속 교반한 다음 나트륨 비카보네이트를 서서히 첨가하여 혼합물을 중화시켜 pH 8로 만든 다음 디클로로메탄 1 리터로 3회 추출한다. 유기상을 모아, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 여과한 다음 45℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시키면 고체 30 g이 얻어지며 이를 실리카 1.2 kg상에서 크로마토그래핑[용출제: 디클로로메탄/메탄올/아세트산, 89/10.1 용적]시킨다. 분획을 45℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시킨 후, 산물을 디에틸 에테르 100 ㎤에서 분쇄하고 여과한 다음 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시킨다. 융점 247℃의 담황색 고체 형태의 2"-(4-메틸벤질설포닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디메틸아미노 N 옥사이드)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE21.7 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 0.99(dd, J = 17 및 5.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.14(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 1H); 1.44(mt: 1H: 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.32(d, J = 7Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.55에서 1.75(mt, 3H: 위치 2β에서 CH2및 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 2.07(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.28(s, 3H: ArCH3); 3.10(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.17(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.24(s, 3H: NCH3); 3.27(t, J = 12 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.47 및 3.58(2mts, 각각 1H: 위치 3δ에서 CH2); 3.58 및 3.73(2 s, 각각 3H: ArN(CH3)2); 3.81(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.55(mt, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.58 및 4.79(2 d, J = 14 Hz, 각각 1H: O2SCH2Ar); 4.84(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.92(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.31(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.36(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.60(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.70(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.83(d, J = 9 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 7.08(d, J = 8 Hz, 2H: CH3에 대해 오르토 위치에서 방향족 H); 7.11(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.19(d, J = 8 Hz, 2H: CH3에 대해 메타 위치에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.47(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1'H4); 7.62(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 7.72(dd, J = 8.5 및 4.5 Hz, 1H: 1'H5); 7.85(mt, 1H: 1'H6); 8.41(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.55(s, 1H: CH=N); 8.75(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.65(광범위 비분할 복합체, 1H: OH).
2"-(4-메틸벤질설포닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디메틸아미노 N 옥사이드)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE4.8 g 및 철 분말 0.4 g을 빙초산 50 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한다. 혼합물을 60℃에서 2분간 가열하고, 냉각하며, 10% 나트륨 비카보네이트 용액을 첨가하여 중화시킨 다음 디클로로메탄 100 ㎤로 추출한다. 유기상을 모아, 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 여과한 다음 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시키면 땅콩색 고체 4.35 g이 얻어지며 이를 고온 이소프로판올 50 ㎤로부터 재결정한다. 여과하고, 디이소프로필 에테르 10 ㎤로 결정을 세척한 다음 40℃에서 감압(90 kPa)하에 건조시키면, 융점 188℃의 베이지색 고체 형태의 2"-(4-메틸벤질설포닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE2.06 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.45(dd: J = 17 및 5.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.55에서 1.75(mt: 위치 2β에서 CH2의 1H와 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H에 상응하는 2H); 1.74(mt, 1H: 위치 2β에서 CH2의 나머지 H); 2.08(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.30(s, 3H: ArCH3); 2.81(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.95(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.01(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.19(t, J = 12 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.20에서 3.35(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.51(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.88(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.50 및 4.74(2 d, J = 14 Hz, 각각 1H; O2SCH2Ar); 4.61(dd, J = 7.5 및 6 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.80(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.90(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.08(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.40(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.54(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.66(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.89(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.29(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.53(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.84(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.12(d, J = 8 Hz, 2H: CH3에 대해 오르토 위치에서 방향족 H); 7.10에서 7.35(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.20(d, J = 8 Hz, 2H: CH3에 대해 메타 위치에서 방향족 H); 7.48(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1'H4); 7.53(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1'H5); 7.96(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1'H6); 8.39(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.50(s, 1H: CH=N); 8.80(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.64(s, 1H: OH).
2"-(4-메틸벤질티오)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE를 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA4.3 g, (4-메틸벤질)이소티오우레아 하이드로클로라이드 1 g을 디메틸포름아마이드 35 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한 다음 N,N-디이소프로필아민 1.8 ㎤를 적가한다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 냉각한 다음 증류수 200 ㎤로 희석한다. 형성된 침전물을 여과하여 생긴 산물 1 g을 10 ㎛ C8실리카 450 g 상에서 HPLC[용출제:0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물-아세토니트릴 50/50 용적]를 행하여 정제한다. 분획을 모아, 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 아세토니트릴을 제거한 다음 나트륨 비카보네이트로 포화된 물을 이용하여 수성상의 pH를 7-8로 조절한다. 혼합물을 디클로로메탄 80 ㎤로 3회 추출하고, 유기상을 모아, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하여, 건조 상태로 농축시킨 다음 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면 융점 222℃의 크림색 고체 형태의 2"-(4-메틸벤질티오)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE1.09 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H - 위치 3γ에서 CH2의 1H 및 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.55에서 1.80(mt: 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 1.59(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 2.05(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.32(s, 3H: ArCH3); 2.86(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.91(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 2.94(d, J = 17.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.15에서 3.30(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.21(t, J = 12 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.76(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.27 및 4.39(2 d, J = 13.5 Hz, 각각 1H; ArSCH2Ar); 4.61(dd, J = 7.5 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.79(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.88(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.07(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.32(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.39(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.87(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.33(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.53(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.84(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.11(d, J = 8 Hz, 2H: CH3에 대해 오르토 위치에서 방향족 H); 7.15에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.32(d, J = 8 Hz, 2H: CH3에 대해 메타 위치에서 방향족 H); 7.44(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1'H4); 7.48(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1'H5); 7.93(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1'H6); 8.19(s, 1H: CH=N); 8.38(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.70(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.63(s, 1H: OH).
실시예 26
디옥산 40 ㎤, 2"-(4-메틸벤질설포닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE2 g, 아제티딘 1.02 ㎤로 출발하는 것을 제외하고 실시예 25의 절차를 수행하며 60℃에서 45분간 가열한 후, 냉각시켜 침전물이 얻어지면 이를 여과하고, 디이소프로필 에테르 10 ㎤로 재결정한 다음, 여과하고, 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면 융점 243℃의 백색 고체 형태의 2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE1.05 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H - 위치 3γ에서 CH2의 1H 및 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.29(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.56(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.65 및 1.72(2 mts, 각각 1H: 위치 2β에서 CH2); 2.05(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.33(mt, 2H: 아제티딘의 CH2); 2.86(d, J = 17.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 2.88(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.92(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.10에서 3.35(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.22(s, 3H: NCH3); 3.48(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.72(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.09(mt, 4H: 아제티딘의 2 NCH2); 4.59(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H; 위치 3α에서 CH); 4.78(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.88(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.12(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.29(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.31(광범위 d, J = 6 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.62(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.87(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.40(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.55(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.87(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.15에서 7.35(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.42(제한 AB, 2H: 1'H4및 1'H5); 7.90(mt, 1H: 1'H6); 7.97(s, 1H: CH=N); 8.40(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.63(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH).
실시예 27
디메틸포름아마이드 5㎤, 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA1.84 g, 4-아미노피리디늄 하이드로클로라이드 0.41 g, 나트륨 비카보네이트 0.235 g으로 출발하고 65℃에서 4 시간 동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 22의 절차를 수행하여, 냉각하면 용액이 얻어지며 이를 에틸 아세테이트 40 ㎤와 증류수 50㎤로 희석시킨다. 기울여 따라낸 후, 수성상을 에틸 아세테이트 40 ㎤로 2회 세척하고, 유기상을 풀링시킨 다음 염수 200 ㎤로 세척하고, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시킨 다음, 여과하고 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 농축하면 잔사가 얻어지는데 이를 실리카 90 g상에서 크로마토그래핑[용출제: 디클로로메탄/메탄올 96/4 용적]시킨다. 얻어진 산물 0.535 g을 10 ㎛ C8실리카 450 g상에서 HPLC[용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물-아세토니트릴 35/65 용적]에 의해 유사한 제조법에 의해 얻어진 동일한 산물 1.37 g과 함께 정제한다. 분획을 모아, 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 아세토니트릴을 제거한 다음 나트륨 비카보네이트로 포화된 물을 이용하여 수성상을 pH 7-8로 조절한다. 혼합물을 디클로로메탄 100 ㎤로 3회 추출하고, 유기상을 모아, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하며, 건조 상태로 농축시킨 다음 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면 백색 고체 0.73 g이 얻어지며 이를 디이소프로필 에테르 10 ㎤에서 분쇄시키고, 여과시킨 다음 40℃(90 Pa)에서 건조시킨다. 융점 277℃의 백색 고체 형태의 2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.67 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.41(dd: J = 17 및 6 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.60(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.60에서 1.85(mt, 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 2.07(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.63(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.92(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.10(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.20에서 3.35(mt, 2H: 위치 3δ에서 CH2의 1H 및 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.27(s, 3H: NCH3); 3.51(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.88(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.61(dd, J = 7.5 및 6 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.80(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.88(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.06(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.41(광범위 d, J = 6 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.52(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.38(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.54(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.86(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.49(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1'H4); 7.57(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1'H5); 8.04(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1'H6); 8.27(d, J = 5 Hz, 2H: 피리딘의 위치 β에서 방향족 H); 8.38(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.48(s, 1H: CH=N); 8.72(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 8.75(d, J = 5 Hz, 2H: 피리딘의 위치 α에서 방향족 H); 11.66(s, 1H: OH).
실시예 28
5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA6 g, 2-아미디노피리디늄 하이드로클로라이드 1.33 g을 디메틸포름아마이드 35 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한 다음 N,N-디이소프로필아민 3.4 ㎤를 적가한다. 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열하고, 냉각한 다음 나트륨 클로라이드로 포화된 증류수 500 ㎤로 희석시킨다. 형성된 침전물을 여과하고 디클로로메탄 300 ㎤에 취한다. 얻어진 용액을 나트륨 설페이트 위에서 건조시키고, 여과한 다음 40℃(2.7 kPa)에서 감압하에 건조 상태로 농축시키면 산물 4.36 g이 얻어지는데 이를 실리카 220 g상에서 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄/메탄올 95/5 용적]로 정제한다. 분획을 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시키면, 고체 3.15 g이 얻어지고, 이 고체를 이소프로판올 20 ㎤에서 재결정한다. 결정을 여과하고, 디이소프로필 에테르 20 ㎤로 세척한 다음 40℃(90 Pa)에서 건조시키면 융점 214℃의 백색 분말 형태의 2"-(2-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE1.08 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.51(dd: J = 17 및 6 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.55에서 1.80(mt: 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 1.59(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 2.06(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.64(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.93(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.13(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.15에서 3.30(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.22(t, J = 12 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.51(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.89(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.80(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.90(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.12(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.42(광범위 d, J = 6 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.52(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.87(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.28(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.56(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.85(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.15에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.35(mt, 1H: 피리딘의 위치 5에서 H); 7.46(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1'H4); 7.51(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1'H5); 7.82(분할 t, J = 8 및 1.5 Hz, 1H: 피리딘의 위치 4에서 H); 7.99(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1'H6); 8.41(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.47(d, J = 8 Hz, 피리딘의 위치 3에서 H); 8.56(s, 1H: CH=N); 8.72(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 8.82(광범위 d, J = 5 Hz, 1H: 피리딘의 위치 6에서 H); 11.65(s, 1H: OH).
실시예 29
디메틸포름아마이드 4 ㎤로, 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA0.92 g, 벤즈아미딘 하이드로클로라이드 0.22 g 및 나트륨 비카보네이트 0.12 g으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 22의 절차를 수행하며 60℃에서 4시간 후, 냉각하고 증류수 50 ㎤와 에틸 아세테이트 20 ㎤를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트 20 ㎤로 2회 세척하며, 유기상을 기울여 따라내어 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 여과한 다음 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시켜 얻어진 잔사 1 g을 실리카 170 g상에서 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄/메탄올 96/4 용적]를 행한다. 분획을 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 농축시킨 후, 산물을 디이소프로필 에테르 10 ㎤에서 분쇄하고, 여과한 다음 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면 융점 201℃의 백색 분말 형태의 2"-페닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.49 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.15에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.40(dd: J = 17 및 6 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.59(mt: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.65(mt, 위치 2β에서 CH2의 1H에 상응하는 1H); 1.74(mt, 1H: 위치 2β에서 CH2의 나머지 H); 2.06(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.64(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.93(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.09(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.15에서 3.30(mt, 2H: 위치 3δ에서 CH2의 1H 및 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.27(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.87(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.61(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.81(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.90(dd, J = 10 및 1.5 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.10(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.41(광범위 d, J = 6 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.49(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.90(분할 q, J = 7 및 1.5 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.30(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.56(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.87(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.40에서 7.50(mt, 3H: 페닐의 파라 및 메타 위치에서 방향족 H); 7.48(dd, J = 8.5 및 1.5 Hz, 1H: 1'H4); 7.56(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1'H5); 8.03(dd, J = 4 및 1.5 Hz, 1H: 1'H6); 8.35에서 8.45(mt, 3H: 페닐의 오르토 위치에서 방향족 H 및 위치 1에서 CONH); 8.44(s, 1H: CH=N); 8.70(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.66(s, 1H: OH).
실시예 30
디메틸포름아마이드 10 ㎤, 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA2g, 3-아미노벤즈아미딘 하이드로클로라이드 0.59 g 및 나트륨 비카보네이트 0.47 g으로 출발하는 것을 제외하고는 실시예 22의 절차를 수행하고 60℃에서 4 시간 후, 냉각하고, 증류수 50㎤와 에틸 아세테이트 40㎤를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트 40㎤로 2회 세척하며, 유기상을 기울여 따라내어 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키며, 여과한 다음 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축하여 얻어진 잔사를 실리카 200 g상에서 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄/메탄올 96/4 용적]를 행하면 고체 1.06 g이 얻어진다. 고체를 10 ㎛ C8실리카 450 g상에서 HPLC[용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물-아세토니트릴 65/35 용적]로 정제하고, 분획을 모아, 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 아세토니트릴을 제거한 다음 나트륨 비카보네이트로 포화된 물을 이용하여 수성상을 pH 7-8로 조절한다. 형성된 침전물을 여과하고, 디이소프로필 에테르로 세척하며, 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면 융점 212℃의 담황색 고체 형태의 2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.31 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.43(dd: J = 17 및 6 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.50에서 1.75(mt: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H와 위치 2β에서 CH2의 1H에 상응하는 2H); 1.76(mt, 1H: 위치 2β에서 CH2의 나머지 H); 2.08(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.69(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.94(dd, J = 12.5 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.10(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.15에서 3.35(mt, 2H: 위치 3δ에서 CH2의 1H 및 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.28(s, 3H: NCH3); 3.51(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.76(광범위 s, 2H: ArNH2); 3.88(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.63(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.82(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.90(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.11(dd, J = 12.5 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.41(광범위 d, J = 6 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.49(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.66(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.90(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.31(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.55(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.80(dd, J = 8 및 1.5 Hz, 1H: 3-아미노페닐의 위치 4에서 방향족 H); 6.85(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H와 3-아미노페닐의 위치 5에서 방향족 H에 상응하는 6H); 7.49(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1'H4); 7.55(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1'H5); 7.75(광범위 s, 1H: 3-아미노페닐의 위치 2에서 방향족 H); 7.82(광범위 d, 1H: 3-아미노페닐의 위치 6에서 방향족 H); 8.03(dd, J = 4 및 1.5 Hz, 1H: 1'H6); 8.40(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.42(s, 1H: CH=N); 8.70(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.66(s, 1H: OH).
실시예 31
디메틸포름아마이드 45 ㎤, 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IB5 g, S-메틸이소티오우로늄 설페이트 0.64 g 및 나트륨 비카보네이트 0.77 g으로 출발하는 것을 제외하고 실시예 22의 절차를 수행하고 60℃에서 18 시간 후, 냉각하고, 증류수 200 ㎤와 에틸 아세테이트 150 ㎤를 반응 혼합물에 첨가하며, 수성상을 에틸 아세테이트 150 ㎤로 2회 세척하고, 유기상을 기울여 따라내어 증류수 250 ㎤로 세척한 다음, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키며, 여과한 다음 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축시킨 후 얻어진 잔사를 실리카 250 g상에서 크로마토그래피[용출제: 디클로로메탄/메탄올 95/5 용적]시키면 고체 1.2 g이 얻어진다. 고체를 10 ㎛ C8실리카 450 g상에서 HPLC[용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물-아세토니트릴 65/35 용적]에 의해 정제하고, 분획을 모아, 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 아세토니트릴을 제거하며, 나트륨 비카보네이트로 포화된 물을 이용하여 수성상을 pH 7-8로 조절한 다음 디클로로메탄 100 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 기울여 따라내, 마그네슘 설페이트 위에서 건조시키고, 여과한 다음 건조 상태로 농축하고 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면 융점 282℃의 담황색 고체 형태의 2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE0.45 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H - 위치 3γ에서 CH2의 1H 및 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.32(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.58(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.60에서 1.85(mt: 위치 2β에서 CH2에 상응하는 2H); 2.06(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.64(s, 3H: ArSCH3); 2.77(s, 3H: ArNCH3); 2.89(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 2.97(d, J = 17.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.20(t, J = 12 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.20에서 3.35(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.65에서 3.85(광범위 비분할 복합체, 1H: ArNH); 3.75(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.61(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.80(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.88(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.03(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.32(광범위 d, J = 6 Hz, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.39(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.18(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.51(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.78(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.46(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1'H4); 7.50(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1'H5); 7.94(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1'H6); 8.17(s, 1H: CH=N); 8.38(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.67(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.62(s, 1H: OH).
실시예 32
2"-(1-피롤리디닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE97 mg, 에틸렌 글리콜 5.4 mg, 아세트산 65 mg 및 테트라-n-부틸암모늄 페리오데이트 20 mg을 디클로로메탄 0.4 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 물 8 ㎤와 디클로로메탄 4 ㎤에 취한다. 유기상을 기울여 따라내어, 증류수 8 ㎤로 4회 세척하고, 기울여 따라내고, 건조시킨 다음 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축하면 고체 70 mg이 얻어지며 이를 실리카 15 g[용출제: 디클로로메탄/메탄올 97/3 용적]상에서 유사한 제조법으로부터 얻어진 동일한 산물 210 mg과 함께 섬광 크로마토그래피로 정제하여 얻어진 분획을 건조 상태로 농축하고, 디에틸 에테르 4 ㎤에서 분쇄하여, 여과한 다음 20℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면, 융점 222℃의 크림색 분말 형태의 2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE98 mg이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.48(dd: J = 17 및 6 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 1H); 1.50에서 1.85(mt: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H와 위치 2β에서 CH2에 상응하는 3H); 1.95(mt, 4H: 피롤리딘의 2 CH2); 2.04(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.62(s, 3H: ArNCH3); 2.91(dd, J = 12.5 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 2.92(d, J = 17.5 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.15에서 3.35(mt, 2H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.22(s, 3H: NCH3); 3.45에서 3.65(mt, 5H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H 및 피롤리딘의 2 NCH2); 3.73(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 6.5 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.78(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.88(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.14(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.29(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.31(비분할 복합체, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.87(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.28(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.56(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.82(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.42(제한 AB, 2H: 1'H4및 1'H5); 7.90(mt, 1H: 1'H6); 7.98(s, 1H: CH=N); 8.42(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.62(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.65(s, 1H: OH).
실시예 33
프리스티나마이신 IA30 g, 3-아미노아크롤레인 2.42 g 및 암모늄 아세테이트 25.8 g을 메탄올 400 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한다. 혼합물을 3일간 환류시킨 다음 증류수 1 리터로 희석시킨다. 얻어진 침전물을 여과하고, 건조시킨 다음 실리카 1 kg상에서 크로마토그래핑[용출제: 디클로로메탄/메탄올 98/2 용적]한다. 얻어진 고체를 10 ㎛ C8실리카상에서 HPLC[용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물-아세토니트릴 70/30]로 정제한다. 분획을 모아, 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 아세토니트릴을 제거한 다음 나트륨 비카보네이트로 포화된 물 3 ㎤를 이용하여 수성상을 pH 8로 조절한다. 얻어진 침전물을 여과하고, 증류수 10 ㎤에 이어 디에틸 에테르 10 ㎤로 세정한 다음 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면, 융점 대략 170-180℃(분해)의 백색 고체 형태의 피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.45 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, δ (ppm)): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 1.20에서 1.40(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.34(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.55에서 1.85(mt, 4H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H - 위치 2β에서 CH2및 위치 5β에서 CH2의 1H); 2.04(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.91(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.95(dd, J = 12 및 5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.17(t, J = 12 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.24(s, 3H: NCH3); 3.30(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.43(광범위 d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 3.52(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.91(d, J = 17 Hz, 1H; 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.58(dd, J = 7 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.81(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.87(dd, J = 10 및 1.5 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.13(dd, J = 12 및 5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.43(mt, 1H: 위치 5α에서 CH); 5.46(d, J = 17 Hz, 1H: 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.87(dq, J = 7 및 1.5 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.40(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.58(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.85(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 7.20에서 7.40(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H); 7.30에서 7.45(mt, 1H: N의 위치 β에서 방향족 H); 7.43(d, J = 8 Hz, 1H: 1'H4); 7.56(dd, J = 8 및 4 Hz, 1H: 1'H5); 7.61(mt, 1H: N의 위치 γ에서 방향족 H); 8.13(mt, 1H: 1'H6); 8.38(d, J = 4 Hz, 1H: N의 위치 α에서 방향족 H); 8.42(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.69(d, J = 8.5 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.59(s, 1H: OH).
3-아미노아크롤레인을 문헌[참조: R.P. Thummel ＆ D.K.Kohli, J. Org. Chem., 42, 2742-2747 (1977)]에 따라 제조할 수 있다.
실시예 34
아세톤 200 ㎤에서 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA11.4 g, 1-(2-옥소펜틸)피리디늄 브로마이드 3.8 g, 암모늄 아세테이트 10 g으로 출발하고 환류하에 3 시간 동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 6의 절차를 수행하여, 고체를 얻고 이를 실리카 100 g상에서 크로마토그래핑[용출제: 아세토니트릴]한 다음 10 ㎛ C8실리카 450 g상에서 HPLC[용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유한 물-아세토니트릴 70/30 용적]를 행한다. 분획을 모아, 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 아세토니트릴을 제거한 다음 나트륨 비카보네이트로 포화된 물을 첨가하여 수성상의 pH를 8로 조절한다. 침전물을 여과하고, 증류수 20 ㎤로 세척한 다음 40℃에서 감압(90 Pa)하에 건조시키면 융점 172℃의 백색 고체 형태의 2"-프로필피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.8 g이 얻어진다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 위치 2γ에서 CH3); 0.98(t, J = 7.5 Hz, 3H: 프로필의 CH3); 1.20에서 1.35(mt, 2H: 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.30(d, J = 7 Hz, 3H: 위치 1γ에서 CH3); 1.58(mt, 1H: 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H); 1.50에서 1.90(mt, 위치 2β에 서 CH2및 위치 5β에서 CH2의 1H에 상응하는 3H); 1.70(mt, 2H: 프로필의 중앙 CH2); 2.03(mt, 1H: 위치 3β에서 CH2의 나머지 H); 2.68(t, J = 8 Hz, 2H: 프로필의 ArCH2); 2.84(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.97(dd, J = 13 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15에서 3.35(mt, 3H: 위치 5β에서 CH2의 나머지 H - 위치 4β에서 CH2의 나머지 H 및 위치 3δ에서 CH2의 1H); 3.21(s, 3H: NCH3); 3.49(mt, 1H: 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.92(d, J = 17 Hz, 1H; 위치 5ε에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 위치 3α에서 CH); 4.79(mt; 1H: 위치 2α에서 CH); 4.87(dd, J = 10 및 1 Hz, 1H: 위치 1α에서 CH); 5.28(dd, J = 10 및 5.5 Hz, 1H: 위치 4α에서 CH); 5.35에서 5.50(mt, 2H: 위치 5α에서 CH 및 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.63(d, J = 8 Hz, 1H: 위치 6α에서 CH); 5.88(분할 q, J = 7 및 1 Hz, 1H: 위치 1β에서 CH); 6.36(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4ε에서 방향족 H); 6.58(d, J = 9.5 Hz, 1H: 위치 2에서 CONH); 6.84(d, J = 8 Hz, 2H: 위치 4δ에서 방향족 H); 6.94(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 위치 β에서 방향족 H); 7.20에서 7.45(mt: 위치 6α에서 5 방향족 H - N에 대해 위치 γ에서 방향족 H - 1'H5및 1'H4에 상응하는 8H); 7.86(dd, J = 4 및 1 Hz, 1H: 1'H6); 8.43(d, J = 10 Hz, 1H: 위치 1에서 CONH); 8.66(d, J = 8 Hz, 1H: 위치 6에서 CONH); 11.64(s, 1H: OH).
1-(2-옥소펜틸)피리디늄 브로마이드를 문헌[참조: R.P. SONI, J.P. SAXENA, J. Indian Chem. Soc., 58, 885-887(1981)]에 기재된 1-(2-옥소펜틸)피리디늄 아이오다이드를 유추하여 제조할 수 있다.
1-브로모-2-펜타논 3.8 g과 피리딘 9.2 ㎤를 에탄올 25 ㎤를 함유한 3-목 플라스크에 주입한 다음 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열한다. 40℃에서 감압(2.7 kPa)하에 건조 상태로 농축한 후, 잔사를 디이소프로필 에테르 200 ㎤에 위한다. 여과 후, 디에틸 에테르 50 ㎤로 세척하고, 침전물을 건조시키면 융점 72℃의 80% 순도의 담황색 고체 3.8 g이 얻어지며 이를 그대로 사용한다.
1-브로모-2-펜타논을 문헌[참조: J. J. HA, Synth. Commun., 24, 2557, (1994)]에 따라 제조할 수 있다.
실시예 35
아세톤 200 ㎤에서 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA30 g, 1-(3-메틸-2-옥소부틸)피리디늄 브로마이드 10 g, 암모늄 아세테이트 26.3 g으로 출발하고 환류하에 3시간 동안 가열하는 것을 제외하고 실시예 6의 절차를 수행하면, 고체 34 g이 얻어지며, 이 고체를 실리카 1 kg(용출제: 메틸렌 클로라이드-아세토니트릴-물: 96/2/2 용적)에 이어 실리카 700 g(용출제: 메틸렌 클로라이드에 이어 메틸렌 클로라이드-메탄올-아세토니트릴 구배: 99/0.5/0.5 - 98/1/1 용적)상에서 두 연속 크로마토그래피로 정제한다. 메탄올로부터 2회 재결정화 후에, 산물 4.3 g이 수득되고, 산물 중 2 g을 10 ㎛ C8실리카 450 g 상에서 HPLC(용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는, 물-아세토니트릴 70/30 용적)로 정제한다. 분획을 합하고, 아세토니트릴을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 제거하며 수성상의 pH를 나트륨 비카보네이트로 포화된 물의 첨가에 의해 8로 조절한다. 침전물을 여과하고, 물 20 ㎤로, 이어서 디이소프로필 에테르 20 ㎤로 세척한다. 메탄올 15 ㎤로부터 재결정화하고, 여과하며, 메탄올 10 ㎤과 디이소프로필 에테르 10 ㎤로 세척한 다음 감압하(90 Pa) 40℃에서 건조시킨 후에, 2"-이소프로필피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.75 g을 융점 263℃의 백색 침상물의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ위치에서 CH3); 1.20 내지 1.35(mt, 11H: 3β 위치에서 CH2의 1H - 3γ 위치에서 CH2의 1H - 1γ 위치의 CH3및 이소프로필의 2 CH3); 1.58(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.66 및 1.75(2 mts, 각각 1H: 2β 위치에서 CH2); 1.89(mt: 5β 위치에서 CH2의 1H에 상응하는 1H); 2.03(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.85(s, 6H :ArN(CH3)2); 2.95 내지 3.05(mt, 1H: 이소프로필의 ArCH); 2.99(dd, J = 14 및 6.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.15 내지 3.30(mt, 3H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H - 4β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.20(s, 3H : NCH3); 3.49(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.93(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 7.5 및 6 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.79(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.88(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.32(dd, J = 9 및 6.5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.40 내지 5.50(mt, 2H: 5α 위치에서 CH 및 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.64(d, J = 8 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.39(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.60(d, J = 9.5 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.85(d, J= 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 6.99(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 β 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt: 6α 위치에서 5 방향족 H - N에 대해 γ 위치에서 방향족 H - 1' H5및 1' H4에 상응하는 8H); 7.85(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.44(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.69(d, J = 8 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.66(s, 1H: OH).
1-(3-메틸-2-옥소부틸)피리디늄 브로마이드를 J. P. SAXENA, J. Indian Chem. Soc., 68, 99-100(1991)에 의해 설명된 것처럼 제조할 수 있다.
실시예 36
아세토니트릴 1.5 ℓ, 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA100 g, 1-(3-클로로-2-옥소프로필)피리디늄 클로라이드 27.1 g, 암모늄아세테이트 88 g으로 출발하고 5시간의 환류를 실시예 5처럼 절차를 실행함으로써, 고체를 수득하고, 이 고체를 실리카 1.5 kg과 100 g 상에서 2회 연속 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 97/3 용적)로 정제한다. 기대 산물을 함유하는 분획을 농축시켜 고체를 수득하고 이 고체를 10 ㎛ C8실리카 450 g 상에서 HPLC(용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는, 물-아세토니트릴 70/30 용적)로 정제한다. 분획을 합하고, 아세토니트릴을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 제거하며 수성상의 pH를 나트륨 비카보네이트로 포화된 물의 첨가에 의해 8로 조절한다. 수성상을 메틸렌 클로라이드 50 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 풀링하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하며, 감압하(45℃, 2.7 kPa)에서 농축시킨 다음 수득되는 고체를 디에틸 에테르 20 ㎤에 취한다. 여과한 다음, 감압하(90 Pa) 40℃에서 건조시킨 후에, 2"-아세톡시메틸피리도[2,3-5γ, 5δ]프리스티나마이신 IE0.5g을 융점 206℃의 크림색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H : 2γ 위치에서 CH3); 1.25(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.30(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.58(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.60 내지 1.85(mts: 2β 위치에서 CH2및 5β 위치에서 CH2의 1H에 상응하는 3H); 2.03(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.14(s, 3H: OCOCH3); 2.84(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.96(dd, J = 13 및 5.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.14(d, J = 16.5 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.15 내지 3.30(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.22(s, 3H: NCH3); 3.49(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.93(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.79(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.88(dd, J = 10 및 1 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.07 및 5.18(2d, J = 13 Hz, 각각 1H: ArCH2OCO); 5.15 내지 5.25(mt, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.40(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.45(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.60(d, J = 8 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(분할된 q, J = 7 및 1 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.34(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.56(d, J = 9.5 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.85(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.15(d, J = 8Hz, 1H: N에 대해 β 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.35(mt: 6α 위치에서 방향족 H에 상응하는 5H); 7.36(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 γ 위치에서 방향족 H); 7.40(mt, 2H: 1' H5및 1' H4); 7.89(mt, 1H: 1' H6); 8.40(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.68(d, J = 8 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.65(s, 1H: OH).
실시예 37
아세토니트릴 40 ㎤, 2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ, 5δ]프리스티나마이신 IE2g, 사이클로프로필아민 1.5 ㎤ 및 칼륨 아이오다이드 0.34 g으로 출발하여 실시예 20처럼 절차를 실행하면, 24시간 동안 환류 후에, 포말 2.2 g이 수득되고, 이 포말을 실리카 60 g 상에서 2회 연속 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 95/5 용적)로 정제한다. 분획을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하며 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 농축시킨다; 수득된 포말을 디에틸 에테르 30 ㎤에서 분해시킨다. 여과하고 감압하(90 Pa) 40℃에서 건조시킨 후에, 2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ, 5δ]프리스티나마이신 IE0.55 g을 융점 184℃의 황색 고체의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.35 내지 0.50(mt, 4H: 사이클로프로판의 CH2CH2); 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.26(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.30(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.58(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.60 내지 1.85(mt, 2β 위치에서 CH2에 상응하는 2H); 1.78(dd, J = 16 및 6.5 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 1H); 2.03(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.16(mt, 1H: 사이클로프로판의 CH); 2.86(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.97(dd, J = 13.5 및 6 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.15 내지 3.30(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H - 5β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.22(s, 3H: NCH3); 3.49(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.88(s, 2H: ArCH2N); 3.94(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.79(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.88(dd, J = 10 및 1 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.26(dd, J = 10 및 6 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.40 내지 5.50(mt, 2H: 5α 위치에서 CH 및 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.62(d, J = 8 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(분할된 q, J = 7 및 1 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.36 (d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.57(d, J = 9.5 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.85(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.10(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 β 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.35(mt: 6α 위치에서 5 방향족 H 및 N에 대해 γ 위치에서 방향족 H에 상응하는 6H); 7.39(제한 AB, 2H: 1' H5및 1' H4); 7.87(dd, J = 4 및 2 Hz, 1H: 1' H6); 8.42(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.67(d, J = 8 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 8.67(d, J = 8 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.65(비분할 복합체 1H: OH).
실시예 38
아세토니트릴 30 ㎤ 중 2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ, 5δ]프리스티나마이신 IE1.5 g, 디에틸아민 0.5 ㎤, 칼륨 아이오다이드 0.26 g으로 출발하여 실시예 20처럼 절차를 실행하고 45℃에서 6시간 동안 환류한 후에 산물 1.35 g을 수득하고, 이 산물을 10 ㎛ C8실리카 450 g 상에서 HPLC(용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는, 물-아세토니트릴 60/40 용적)로 정제한다. 분획을 합하고 아세토니트릴을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 제거한다. 수성상을 나트륨 비카보네이트로 포화된 물의 첨가에 의해 pH 8로 조절한 다음 에틸 아세테이트 300 ㎤로 추출한다. 유기상을 가만히 따라서, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하(45℃, 2.7 kPa)에 농축시켜 고체를 수득하고 메탄올 30 ㎤로부터 결정화시킨다. 여과하고, 디이소프로필 에테르 50 ㎤으로 세척하며 감압하(90 Pa) 40℃에서 건조시킨 후에, 2"-N-디에틸아미노메틸피리도[2,3-5γ, 5δ]프리스티나마이신 IE0.4 g을 융점 264℃의 솜 같은 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.04(t, J = 7 Hz, 6H: 디에틸아미노의 CH3); 1.20 내지 1.35(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.30(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.58(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.60 내지 1.80(mt, 2β 위치에서 CH2에 상응하는 2H); 1.85(dd, J = 16.5 및 5.5 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 1H); 2.03(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.55(q, J = 7 Hz, 4H: 디에틸아미노의 2 NCH2); 2.85(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.98(dd, J = 14 및 6 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.15 내지 3.30(mt, 3H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H - 5β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.21(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.66(s, 2H: ArCH2N); 3.94(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 7.5 및 5.5 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.79(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.88(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.30(dd, J = 9 및 6 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.42(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.43(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.37(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.58(d, J = 9.5 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.85(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt: 6α 위치에서 5 방향족 H - N에 대해 β 위치에서 방향족 H - N에 대해 γ 위치에서 방향족 H - 1' H4및 1' H5에 상응하는 9H); 7.85(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.43(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.68(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.65(광범위 s, 1H: OH).
2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE가 실시예 10에서 설명된 것처럼 수득될 수 있다.
실시예 39
아세토니트릴 100 ㎤ 중 5δ-메틸렌버지니아마이신 S 5.6 g, 1-아세토닐-피리디늄 클로라이드 1.15 g, 암모늄 아세테이트 5.17 g으로 출발하여 실시예 6처럼 절차를 실행하고, 4시간 동안 환류하에서 가열함으로써 적색 오일을 수득하고, 이 오일을 실리카 500 g 상에서 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 98/2 용적)하여 황색 포말 2.1 g을 수득한다. 후자는 10 ㎛ C8실리카 450 g 상에서 HPLC(용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는, 물-아세토니트릴 65/35 용적)에 의해 정제된다. 분획을 합하고, 아세토니트릴을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 제거하고, 수성상의 pH를 나트륨 비카보네이트로 포화된 물의 첨가에 의해 7로 조절한다; 수득된 침전물을 여과하고, 물 20 ㎤로 이어서 디에틸 에테르 20㎤로 세척한다. 여과하고 감압하(90 Pa) 40℃에서 건조시킨 후에, 2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]-5γ-데옥시버지니아마이신 S 0.39 g을 융점 176℃의 백색 고체의 형태로 수득한다.
5δ-메틸렌버지니아마이신 S가 설명한 것처럼 수득될 수 있다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.27(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.50 내지 1.85(mt: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H - 2β 위치에서 CH2및 5β 위치에서 CH2의 1H에 상응하는 4H); 2.04(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.50(s, 3H: ArCH3); 3.07(dd, J = 13 및 6 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.15 내지 3.35(mt, 3H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H - 5β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.22(s, 3H: NCH3); 3.51(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.92(d, J = 17.5 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.58(dd, J = 8 및 6.5 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.80(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.87(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.34(dd, J = 10 및 6 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.35 내지 5.45(mt, 2H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H 및 5α 위치에서 CH); 5.64(d, J = 8 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.56(d, J = 9.5 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.95 내지 7.40(mt, 6α 위치에서 5 방향족 H - 4β 위치에서 5 방향족 H - N에 대해 γ 위치에서 방향족 H - 1' H4및 1' H5에 상응하는 13H); 6.96(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 β 위치에서 방향족 H); 7.81(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.42(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.64(d, J = 8 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.65(s, 1H: OH).
실시예 40
4ε-클로로-5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA로 출발하여 실시예 15와 유사한 절차를 실행함으로써, 4ε-클로로-2"-(2-피리딜)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE를 융점 194℃의 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.20 내지 1.35(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.58(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.60 내지 1.85(mt, 2β 위치에서 CH2및 5β 위치에서 CH2의 1H에 상응하는 3H); 2.04(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.56(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.99(dd, J = 13 및 5.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.20 내지 3.35(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.23(s, 3H: NCH3); 3.36(d, J = 16.5 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.51(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 4.01(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 7.5 및 6 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.81(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.91(dd, J = 10 및 1 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.26(dd, J = 10 및 5.5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.46(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.53(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.63(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.89(분할된 q, J = 7 및 1 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.47(d, J = 8 Hz, 1H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.57(d, J = 9.5 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.77(dd, J = 8 및 2 Hz, 1H: C1에 대해 파라 위치인 4δ 위치에서 방향족 H); 7.13(d, J = 2 Hz, 1H: C1에 대해 오르토 위치인 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt: 6α 위치에서 5 방향족 H 및 피리딘의 H5에 상응하는 6H); 7.41(광범위 d, J = 8 Hz, 1H: 1' H4); 7.50(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 γ 위치에서 방향족 H); 7.53(dd, J = 8 및 4.5 Hz, 1H: 1' H5); 7.74(분할된 t, J = 8 및 1.5 Hz, 1H: 피리딘의 H4); 7.90(광범위 d, J = 4.5 Hz, 1H: 1'H6); 8.24(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 β 위치에서 방향족 H); 8.37(d, J = 8 Hz, 1H: 피리딘의 H3); 8.38(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 8.67(광범위 d, J = 4.5 Hz, 1H: 피리딘의 H6); 11.67(s, 1H: OH).
실시예 41
4ε-클로로-5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA로 출발하여 실시예 18과 유사한 절차를 실행함으로써, 4ε-클로로-2"-(2-피리딜)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE를 융점 204℃의 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.27(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.59(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.67 및 1.75(2 mts, 각각 1H: 2β 위치에서 CH2); 1.84(dd, J = 16.5 및 6 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 1H); 2.04(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.53(s, 3H: ArNCH3); 2.94(dd, J = 13.5 및 6 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.15 내지 3.30(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.22(s, 3H: NCH3); 3.55(d, J = 16.5 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.49(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 4.00(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 8 및 7 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.79(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.89(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.19(dd, J = 10 및 6 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.45 내지 5.55(mt, 2H: 5α 위치에서 CH 및 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.09(d, J = 8 Hz, 1H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.57(d, J = 9.5 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.75(광범위 d, J = 8 Hz, 1H: C1에 대해 파라 위치인 4δ 위치에서 방향족 H); 6.95(광범위 s, 1H: C1에 대해 오르토 위치인 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt, 6α 위치에서 5 방향족 H 및 피리딘의 H5에 상응하는 6H); 7.41(광범위 d, J = 8 Hz, 1H: 1' H4); 7.48(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 γ 위치에서 방향족 H); 7.51(dd, J = 8 및 4 Hz, 1H: 1' H5); 7.77(광범위 t, J = 8 Hz, 1H: 피리딘의 H4); 7.97(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.19(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 β 위치에서 방향족 H); 8.35 내지 8.45(mt, 2H: 피리딘의 H3및 1 위치에서 CONH); 8.63(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 8.67(광범위 d, J = 4.5 Hz, 1H: 피리딘의 H6); 11.67(S, 1H: OH).
실시예 42
4ε-클로로-5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA로 출발하여 실시예 7과 유사한 절차를 실행함으로써, 4ε-클로로-2"-에틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE를 융점 184℃의 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.20 내지 1.40(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.27(t, J = 7.5 Hz, 3H: 에틸의 CH3); 1.30(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.59(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.67 및 1.75(2 mts, 각각 1H: 2β 위치에서 CH2); 1.90(dd, J = 16 및 5.5 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 1H); 2.04(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.72(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.77(mt, 2H: 에틸의 ArCH2); 3.01(dd, J = 14 및 7 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.15 내지 3.25(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.19(s, 3H: NCH3); 3.25 내지 3.35(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.33(d, J = 16 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.51(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.95(d, J = 17.5 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.57(광범위 t, J = 6.5 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.78(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.89(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.34(mt, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.41(d, J = 17.5 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.47(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.61(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.59(mt, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H 및 2 위치에서 CONH); 6.79(광범위 d, J = 8 Hz, 1H: C1에 대해 파라 위치인 4δ 위치에서 방향족 H); 6.98(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 β 위치에서 방향족 H); 7.06(광범위 s, 1H: C1에 대해 오르토 위치인 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt: 6α 위치에서 5 방향족 H - N에 대해 γ 위치에서 방향족 H - 1' H4및 1' H5에 상응하는 8H); 7.82(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.38(d, J = 10 HZ, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.67(s, 1H: OH).
실시예 43
4ε-클로로-5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA로 출발하여 실시예 17과 유사한 절차를 실행함으로써, 4ε-클로로-2"-에틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE를 융점 186℃의 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.20 내지 1.35(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.28(t, J = 7.5 Hz, 3H: 에틸의 CH3); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.58(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.60 내지 1.85(mt: 2β 위치에서 CH2에 상응하는 2H): 1.93(dd, J = 16 및 6 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 1H); 2.03(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.76(mt, 2H: 에틸의 ArCH2); 2.77(s, 3H: ArNCH3); 2.96(dd, J = 14 및 6.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.10 내지 3.30(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.19(s, 3H: NCH3); 3.30(d, J = 16 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.50(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.95(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.21(비분할 복합체, 11H: ArNH); 4.60(dd, J = 7.5 및 5.5 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.79(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.88(dd, J = 10 및 1 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.28(dd, J = 9 및 6.5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.42(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.46(광범위 d, J = 6 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.63(d, J = 8 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.89(분할된 q, J = 7 및 1 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.19(d, J = 8 Hz, 1H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.57(d, J = 9.5 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.77(dd, J = 8 및 1.5 Hz, 1H: C1에 대해 파라 위치인 4δ 위치에서 방향족 H); 6.94(d, J = 1.5 Hz, 1H: C1에 대해 파라 위치인 4δ 위치에서 방향족 H); 6.98(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 β 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.45(mt: 6α 위치에서 5 방향족 H 및 N에 대해 γ 위치에서 방향족 H에 상응하는 6H); 7.37(제한 AB, 2H: 1' H4및 1' H5); 7.84(dd, J = 4 및 1.5 Hz, 1H: 1' H6); 8.40(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.67(d, J = 8 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.66(s, 1H: OH).
실시예 44
4ε-클로로-5δ-메틸렌프리스티나마이신 IA로 출발하여 실시예 6과 유사한 절차를 실행함으로써, 4ε-클로로-2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE를 융점 210℃의 황색 분말의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.20 내지 1.40(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.29(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.50 내지 1.80(mt: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H 및 2β 위치에서 CH2에 상응하는 3H); 1.81(dd, J = 16 및 5.5 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 1H); 2.04(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.48(s, 3H: ArCH3); 2.74(s, 6H: ArN(CH3)2); 3.02(dd, J = 14 및 6.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.15 내지 3.30(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.20(s, 3H: NCH3); 3.28(d, J = 16 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.51(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.96(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.59(dd, J = 7.5 및 7 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.80(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.90(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.31(dd, J = 9 및 6.5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.40(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.47(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.61(d, J = 8 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.89(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.45(d, J = 8 Hz, 1H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.59(d, J= 9.5 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.80(광범위 d, J = 8 Hz, 1H: C1에 대해 파라 위치인 4δ 위치에서 방향족 H); 6.97(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 β 위치에서 방향족 H); 7.10(광범위 s, 1H: C1에 대해 오르토 위치인 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.35(mt: 6α 위치에서 5 방향족 H 및 N에 대해 γ 위치에서 방향족 H에 상응하는 6H); 7.37(광범위 d, J = 8 Hz, 1H: 1' H4); 7.42(dd, J = 8 및 4.5 Hz, 1H: 1' H5); 7.84(광범위 d, J = 4.5 Hz, 1H: 1' H6); 8.37(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.61(d, J = 8 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.68(s, 1H: OH).
실시예 45
2"-하이드록시메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE4 g과 셀레늄 옥사이드 0.48 g을 디옥산 70 ㎤를 함유하는 3-목 플라스크에 도입하고 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 CeliteR상에서 여과하고 여액을 감압하(2.7 kPa) 45℃에서 농축시켜 밤색 포말 5.7 g을 수득하고, 이 포말을 실리카 60 g 상에서 2회 연속 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 97/3 용적)로 정제한다. 분획을 합하고 감압하(2.7 kPa) 45℃에서 농축시킨다. 수득되는 고체를 디에틸 에테르 30 ㎤ 에서 교반하고, 여과하며 감압하(90 Pa) 40℃에서 건조시켜 2"-포밀피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.76 g을 융점 202℃의 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.20 내지 1.35(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.50 내지 1.75(mt, 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H - 2β 위치에서 CH2의 1H - 5β 위치에서 CH2의 1H에 상응하는 3H); 1.74(mt, 1H: 2β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.05(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.79(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.95(dd, J = 13 및 5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.15 내지 3.30(mt, 3H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H - 5β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.97(d, J = 18 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.62(dd, J = 7.5 및 6 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.81(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.89(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.14(dd, J = 11 및 5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.44(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.52(d, J = 18 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.62(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.29(d, J = 8Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.56(d, J = 9.5 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.86(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt: 6α 위치에서 방향족 H에 상응하는 5H); 7.45(광범위 d, J = 8 Hz, 1H: 1' H4); 7.45 내지 7.55(mt, 2H: 1' H5및 N에 대해 γ 위치에서 방향족 H); 7.77(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 β 위치에서 방향족 H); 8.00(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.40(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.69(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 9.97(s, 1H: COH); 11.65(s, 1H: OH).
2"-하이드록시메틸피리도[2,3-5γ,5δ]-프리스티나마이신 IE가 실시예 11에서 설명된 것처럼 수득될 수 있다.
실시예 46
2"-포밀피리도[2,3-5γ,5δ]-프리스티나마이신 IE1.7 g과 암모늄 아세테이트 1.4 g을 디옥산 100 ㎤을 함유하는 3-목 플라스크에 혼입하고 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 다음 물 100 ㎤과 메틸렌 클로라이드 100 ㎤에 취한다. 유기상을 가만히 따라서, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키며 여과하며 건조될 때까지 농축시킨 후에 고체 1.5 g이 수득되고, 이 고체를 실리카 60 g 상에서 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 97/3 용적)한다. 분획을 합한 다음 감압하(2.7 kPa) 45℃에서 농축시킨다. 수득된 고체를 에틸 에테르 30 ㎤에 취한 다음 여과하며 감압하(90 Pa) 40℃에서 건조시켜 2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ]-프리스티나마이신 IE0.32 g을 융점 226℃의 오렌지색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3); 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.26(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.30(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.43(dd, J = 16.5 및 5.5 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 1H); 1.50 내지 1.70(mt: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H 및 2β 위치에서 CH2의 1H에 상응하는 2H); 1.75(mt, 1H: 2β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.06(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.79(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.93(dd, J = 12.5 및 4.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.08(d, J = 16.5 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.15 내지 3.30(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.49(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.94(d, J = 17.5 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.62(dd, J = 8 및 6.5 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.81(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.89(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.09(dd, J = 11.5 및 4.5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.39(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.48(d, J = 5 Hz, 1H: CONH2의 1H); 5.51(d, J = 17.5 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.60(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.28(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.57(d, J = 9.5 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.87(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt, 6α 위치에서 방향족 H에 상응하는 5H); 7.46(광범위 d, J = 8 Hz, 1H: 1' H4); 7.50 내지 7.60(mt, 2H: 1' H5및 N에 대해 γ 위치에서 방향족 H); 7.78(d, J = 5 Hz, 1H: CONH2의 나머지 H); 7.99(mt, 1H: 1' H6); 8.00(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 β 위치에서 방향족 H); 8.38(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.67(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.67(s, 1H: OH).
2"-포밀피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE가 실시예 45에서 설명된 것처럼 수득될 수 있다.
실시예 47
아세토니트릴 40 ㎤, 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA4.6 g, 아세트아미딘 0.38 g으로 출발하여 실시예 22처럼 절차를 실행하고 12시간 동안 60℃에서 가열함으로써, 반응 혼합물을 45℃(2.7 kPa)에서 건조될 때까지 농축시킨 후에 고체를 수득하고, 이 고체를 실리카 400 g 상에서 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 97/3 용적)한다. 분획을 풀링하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하며 감압하(2.7 kPa) 45℃에서 농축시킨다. 수득된 고체를 메탄올 10 ㎤로부터 결정화한 다음 여과하며 40℃(90 Pa)에서 건조시켜 2"-메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.4 g을 융점 265℃의 백색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, (CD3)2SO d6의 첨가와 함께 CDCl3): 0.79(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.05 내지 1.20(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.14(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.24(dd, J = 17 및 5.5 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 1H); 1.46(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.52 및 1.62(2 mts, 각각 1H: 2β 위치에서 CH2); 1.95(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.51(s, 3H: ArCH3); 2.74(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.75 내지 2.85(mt, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 2.83(d, J = 17 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.05 내지 3.20(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.13(s, 3H: NCH3); 3.37(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.70(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.48(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.65(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.75(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 4.94(dd, J = 11.5 및 5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.24(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.30(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.45(d, J = 8 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.72(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.20(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.54(d, J = 9.5 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.72(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.05 내지 7.30(mt: 6α 위치에서 방향족 H에 상응하는 5H); 7.32(광범위 d, J = 8 Hz, 1H: 1' H4); 7.37(dd, J = 8 및 4 Hz, 1H: 1' H5); 7.81(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.17(s, 1H: CH=N); 8.22(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.56(d, J = 8Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.52(s, 1H: OH).
실시예 48
디메틸포름아마이드 40 ㎤, 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA1.84 g, 2-피라진카복스아미딘 하이드로클로라이드 0.41 g 및 디이소프로필아민 1 ㎤로 출발하여 실시예 22처럼 절차를 실행하고, 반응 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 가열한다. 2-피라진카복스아미딘 하이드로클로라이드 0.16 g을 첨가하고 추가 24시간 동안 계속 가열한다. 처리 및 45℃(2.7 kPa)에서 건조될 때까지 반응 혼합물을 농축시킨 후에 고체 2.1 g이 수득되고, 이 고체를 실리카 100 g 상에서 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 97/3 용적)한다. 분획을 풀링하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하며 감압하(2.7 kPa) 45℃에서 농축시킨다. 수득된 고체를 메탄올 10 ㎤로부터 결정화하고, 여과하며, 디이소프로필 에테르 5㎤로 2회 세척한 다음 40℃(90 Pa)에서 건조시켜 2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.49 g을 융점 254℃의 황색 결정의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3); 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.25 내지 1.40(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.51(dd, J = 17 및 6 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 1H); 1.55 내지 1.65(mt, 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H에 상응하는 1H); 1.67 및 1.75(2 mts, 1H 각각: 2β 위치에서 CH2); 2.08(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.64(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.94(dd, J = 12 및 5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.18(d, J = 17 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.20 내지 3.35(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 1H 및 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.51(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.90(d, J = 17.5 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.61(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.81(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.90(dd, J = 10 및 1 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.12(dd, J = 12 및 5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.45(광범위 d, J = 6 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.53(d, J = 17.5 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.89(분할된 q, J = 7 및 1 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.29(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.55(d, J = 10 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.87(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt: 6α 위치에서 방향족 H에 상응하는 5H); 7.48(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1' H4); 7.53(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1' H5); 8.02(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.41(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.58(s, 1H: CH=N); 8.67(d, J = 2 Hz, 1H: 피라진의 5 위치에서 H); 8.74(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 8.77(dd, J = 2 및 1.5 Hz, 1H: 피라진의 6 위치에서 H); 9.68(d, J = 1.5 Hz, 1H: 피라진의 3 위치에서 H); 11.65(s, 1H: OH).
실시예 49
디메틸포름아마이드 40 ㎤, 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA3 g, 1H-피라졸카복스아미딘 하이드로클로라이드 0.74 g 및 디이소프로필에틸아민 2 ㎤로 출발하여 실시예 22처럼 절차를 실행하고, 반응 혼합물을 65℃에서 4시간 동안 가열한다. 처리 및 45℃(2.7 kPa)에서 건조될 때까지 반응 혼합물을 농축시킨 후에 고체 2.4 g을 수득하고, 이 고체를 실리카 160 g 상에서 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 96/4 용적)한다. 분확을 합하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하며 감압하(2.7 kPa) 45℃에서 농축시킨다. 수득된 포말을 이소프로판올 10 ㎤로부터 결정화시킨다. 여과, 세척 및 40℃(90 Pa)에서 건조시킨 후, 2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.41 g을 융점 197℃의 황색 결정의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3); 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.20 내지 1.35(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.45(dd, J = 17 및 6 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 1H); 1.55 내지 1.65(mt, 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H에 상응하는 1H); 1.67 및 1.75(2 mts, 각각 1H: 2β 위치에서 CH2); 2.07(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.67(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.93(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.10(d, J = 17 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.15 내지 3.30(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 1H 및 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.27(s, 3H: NCH3); 3.51(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.84(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.62(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.81(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.89(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.07(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.41(광범위 d, J = 6 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.48(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.67(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.89(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.29(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.48(광범위 d, J = 2 Hz, 1H: 피라졸의 4 위치에서 H); 6.53(d, J = 10 Hz, 2 위치에서 CONH); 6.87(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt, 6α 위치에서 방향족 H에 상응하는 5H); 7.48(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1' H4); 7.53(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1' H5); 7.80(광범위 s, 1H: 피라졸의 3 위치에서 H); 8.00(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.38(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.38(s, 1H: CH=N); 8.54(d, J = 2 Hz, 1H: 피라졸의 5 위치에서 H); 8.71(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.65(s, 1H: OH).
실시예 50
디메틸포름아마이드 40 ㎤, 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA1.84 g, S-(2-모폴리노에틸)이소티오우로늄 하이드로클로라이드 0.60 g, 디이소프로필아민 1㎤로 출발하여 실시예 22처럼절차를 실행하고 65℃에서 밤새 가열함으로써 반응 혼합물을 45℃(2.7 kPa)에서 건조될 때까지 농축시킨 후에 황색 고체 1.5 g을 수득하고, 이 고체를 각각 실리카 100 g과 200 g으로 2회 연속 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 97/3 용적)로 정제한다. 분획을 풀링하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하며 감압하(2.7 kPa) 45℃에서 농축시킨다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르 10 ㎤에 취한다. 여과, 세척 및 40℃(90 Pa)에서 건조 후에, 2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.51 g을 융점 187℃의 회색이 도는 흰색의 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3); 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.15 내지 1.40(mt, 3H: 3β 위치에서 CH2의 1H - 3γ 위치에서 CH2의 1H 및 5β 위치에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.50 내지 1.70(mt: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H 및 2β 위치에서 CH2의 1H에 상응하는 2H); 1.75(mt, 1H: 2β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.04(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.53(비분할 복합체, 4H: 모폴린의 2 NCH2); 2.69(t, J = 7.5 Hz, 2H: NCH2); 2.80 내지 2.95(mt, 2H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 4β 위치에서 CH2의 1H); 2.90(s, 6H: ArN(CH3)2); 3.15 내지 3.35(mt, 4H: ArSCH2- 4β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.27(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.65 내지 3.80(mt, 5H: 모폴린의 2 OCH2및 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.80(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.89(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.08(dd, J = 11.5 및 5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.33(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.40(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.35(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.52(d, J = 10 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.85(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.15 내지 7.40(mt, 6α 위치에서 방향족 H에 상응하는 5H); 7.45(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1' H4); 7.49(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1' H5); 7.92(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.16(s, 1H: CH=N); 8.37(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.70(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.64(s, 1H: OH).
S-(2-모폴리노에틸)이소티오우로늄 디하이드로클로라이드가 DOHERTY Chem. Soc., 79, 5667-70, (1957) 또는 CLINTON J. Am. Chem. Soc., 70, 950, (1948)에 따라 제조될 수 있다.
실시예 51
디메틸포름아마이드 50 ㎤, 5δ-디메틸아미노메틸렌프리스티나마이신 IA2 g, S-(4-피리딜메틸)이소티오우로늄 하이드로클로라이드 0.67 g, 디이소프로필아민 1.5 ㎤로 출발하여 실시예 22처럼 절차를 실행하고 48시간 동안 65℃에서 가열함으로써, 처리하고 반응 혼합물을 45℃(2.7 kPa)에서 건조될 때까지 농축시킨 후에 고체를 수득하고, 이 고체를 실리카 40 g 상에서 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 98/2 용적)한 다음 10 ㎛ C8실리카 450 g 상에서 HPLC(용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는, 물-아세토니트릴 72.5/27.5 용적)한다. 분획을 합하고, 아세토니트릴을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 제거한 다음 수성상의 pH를 나트륨 비카보네이트로 포화된 물의 첨가로 7-8로 조절한다. 수득된 침전물을 여과하고, 90 Pa하 40℃에서 건조시켜 2"-(4-피리딜메틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.22 g을 융점 195℃의 백색 고체의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.20 내지 1.40(mt, 3H: 3β 위치에서 CH2의 1H - 3γ 위치에서 CH2의 1H 및 5β 위치에서 CH2의 1H); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.50 내지 1.75(mt, 2β 위치에서 CH2의 1H에 상응하는 2H 및 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.74(mt, 1H: 2β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.05(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.83(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.90 내지 3.00(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 1H 및 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.15 내지 3.30(mt, 2H: 3δ 위치에서 CH2의 1H 및 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.76(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.27 및 4.39(2d, J = 15 Hz, 각각 1H: ArSCH2Ar); 4.61(dd, J = 7.5 및 5.5 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.79(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.87(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.07(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.33(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.39(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.64(d, J = 8 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.87(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.33(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.53(d, J = 10 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.84(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt: 6α 위치에서 방향족 H 및 피리딘의 β 위치에서 H에 상응하는 7H); 7.45(광범위 d, J = 8.5 Hz, 1H: 1' H4); 7.48(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1' H5); 7.93(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 8.18(s, 1H: CH=N); 8.36(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.52(d, J = 6 Hz, 2H: 피리딘의 α 위치에서 H); 8.72(d, J = 8 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.63(s, 1H: OH).
실시예 52
물 25 ㎤, 나트륨 메타페리오데이트 1.1 g을, 이어서 루테늄 트리클로라이드 21 mg을 아세토니트릴 100 ㎤과 2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE5 g을 함유하는 3-목 플라스크에 혼입하고 혼합물을 12시간 동안 교반하에 유지한다. 나트륨 페리오데이트의 추가 0.55 g을 다시 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 교반하에 유지한다. 물 25 ㎤, 나트륨 티오설페이트 1.25 g을, 이어서 메틸렌 클로라이드 250 ㎤과 물 150 ㎤을 반응 혼합물에 첨가한다. 유기상을 가만히 따라내고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하며 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 건조될 때까지 농축시킨다. 수득된 고체를 디에틸 에테르에서 분해하여 고체 3.57 g을 수득하고, 이 고체를 각각 실리카 250 g과 70 g 상에서 2회 섬광 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 95/5 및 이어서 97/3 용적)로 정제한다. 분획을 풀링하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하며 감압하(2.7 kPa) 45℃에서 농축시켜 40℃(90 Pa)에서 건조시킨 후에 2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)-(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE0.60 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.20 내지 1.40(mt, 3H: 3β 위치에서 CH2의 1H - 3γ 위치에서 CH2의 1H 및 5β 위치에서 CH2의 1H)); 1.31(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.50 내지 1.70(mt: 2β 위치에서 CH2의 1H에 상응하는 2H 및 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.74(mt, 1H: 2β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.07(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.82(s, 3H: ArNCH3); 2.88(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.10(d, J = 18 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.16(t, J = 12 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.20 내지 3.30(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.33(s, 3H: SO2CH3); 3.50(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.82(d, J = 17.5 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.12(비분할 복합체, 1H: ARNH); 4.60(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.80(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.90(dd, J = 10 및 1 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 4.97(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.41(광범위 d, J = 6.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.55(d, J = 17.5 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.65(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.87(분할된 q, J = 7 및 1 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.05(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.53(d, J = 10 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.72(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.15 내지 7.40(mt: 6α 위치에서 방향족 H에 상응하는 5H); 7.49(dd, J = 8.5 및 1.5 Hz, 1H: 1' H4); 7.56(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1' H5); 8.00(dd, J = 4 및 1.5 Hz, 1H: 1' H6); 8.38(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.50(s, 1H: CH=N); 8.73(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.63(s, 1H: OH).
2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE가 실시예 24에서 설명된 것처럼 수득될 수 있다.
실시예 53
2-디에틸아미노에탄티올 0.146 ㎖와 나트륨 하이드라이드 47 mg을 디메틸포름아마이드 10 ㎤을 함유하는 3-목 플라스크에 첨가한 다음, 디메틸포름아마이드 10 ㎤ 중 2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE의 칼륨염 1 g을 적가한다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하에 유지한다. 반응 혼합물을 물 100 ㎤에 붓고 0.1 N 염산 10 ㎤을 pH 7까지 첨가한 다음 메틸렌 클로라이드 40 ㎤을 첨가한다. 수성상을 가만히 따라서 메틸렌 클로라이드 40 ㎤로 4회 추출한다. 유기상을 합하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하에서 농축시킨다. 수득된 고체를 에테르에서 분해하여, 여과한 후에 섬광 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 97/3 용적)에 의해 정제되는 고체 0.64 g을 수득한다. 분획을 풀링하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa) 45℃에서 농축시켜 40℃(90 Pa)에서 건조시킨 후에 2"-디에틸아미노에틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.23 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.90(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.06(비분할 복합체, 6H: 디에틸아민의 2 CH3); 1.20 내지 1.35(mt, 3H: 3β 위치에서 CH2의 1H - 3γ 위치에서 CH2의 1H 및 5β 위치에서 CH2의 1H); 1.30(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.50 내지 1.65(mt: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H에 상응하는 1H); 1.65 및 1.74(2 mts, 각각 1H: 2β 위치에서 CH2); 2.05(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.58(비분할 복합체, 4H: 디에틸아민의 2 NCH2); 2.79(mt, 2H: NCH2); 2.85 내지 3.00(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 1H 및 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.88(s, 6H: ArN(CH3)2); 3.10 내지 3.30(mt, 4H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H - 3δ 위치에서 CH2의 1H 및 ArSCH2); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.50(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.76(d, J = 17.5 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 7.5 및 5.5 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.80(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.89(dd, J = 10 및 1 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.07(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.33(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.38(d, J = 17.5 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.65(d, J = 8 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(분할된 q, J = 7 및 1 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.34(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.53(d, J = 10 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.85(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt, 6α 위치에서 방향족 H에 상응하는 5H); 7.46(dd, J = 8.5 및 1.5 Hz, 1H: 1' H4); 7.49(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1' H5); 7.92(dd, J = 4 및 1.5 Hz, 1H: 1' H6); 8.15(s, 1H: CH=N); 8.38(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.68(d, J = 8 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.64(비분할 복합체, 1H: OH).
2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE의 칼륨염을 하기의 방법으로 제조할 수 있다:
칼륨 비카보네이트 1.4 g을 아세톤 150 ㎤와 2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE10 g을 함유하고 아르곤하에 둔 둥근바닥 플라스크에 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하에 유지한다. 크림색 침전물을 여과하고, 아세톤과 디에틸 에테르로 수차례 세척한 다음 여과하며, 감압하에서 건조시켜 그대로 사용되는 2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE의 칼륨염 7.4 g을 수득한다.
2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE를 실시예 24에서 설명된 것처럼 수득할 수 있다.
실시예 54
2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE의 칼륨염 3.7 g과 에탄올 중 메틸아민의 8 M 용액 2.2 ㎤을 디메틸포름아마이드 37 ㎤를 함유하는 오토클레이브에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하(2.7 kPa) 50℃에서 건조될 때까지 농축시켜 물 20 ㎤과 에틸 아세테이트 15 ㎤에 취한 오렌지색 잔사 4.1 g을 수득한다. 유기상을 가만히 따라서, 물 10 ㎤로 2회 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하며 감압하(2.7 kPa) 35℃에서 건조될 때까지 농축시킨다. 실리카 40 g 상에서 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 96/4 용적)로 정제되는 베이지색 고체 0.4 g이 이렇게 수득된다. 분획을 합하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하며, 감압하(2.7 kPa) 45℃에서 농축시켜 아세토니트릴-물 혼합물(50/50 용적) 3.2 ㎤로부터 결정화된 고체 0.16 g을 수득한다. 여과한 다음 40℃(90 Pa)에서 건조시킨 후에, 2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.13 g을 융점 210-220℃의 베이지색 결정의 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.15 내지 1.35(mt, 3H: 3β 위치에서 CH2의 1H - 3γ 위치에서 CH2의 1H 및 5β 위치에서 CH2의 1H); 1.30(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.50 내지 1.70(mt, 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H 및 2β 위치에서 CH2의 1H에 상응하는 2H); 1.74(mt, 1H: 2β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.04(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.80 내지 3.00(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 1H 및 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.88(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.97(d, J = 5 Hz, 3H: ArNCH3); 3.15 내지 3.30(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.48(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.72(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 8 및 7 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.80(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.85 내지 4.95(mt, 2H: 1α 위치에서 CH 및 ArNH); 5.10(dd, J = 10.5 및 4 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.30(mt, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.31(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.64(d, J = 8 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.40(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.54(d, J = 10 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.87(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.15 내지 7.40(mt, 6α 위치에서 방향족 H에 상응하는 5H); 7.44(제한 AB, 2H: 1' H4및 1' H5); 7.91(광범위 d, J = 4 Hz, 1H: 1' H6); 7.97(s, 1H: CH=N); 8.38(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.64(d, J = 8 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.65(s, 1H: OH).
2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE의 칼륨염이 실시예 53에 따라 제조될 수 있다.
실시예 55
메틸렌 클로라이드 20 ㎤, 2"-(2-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE2.3 g, 에틸렌 글리콜 0.2 g, 아세트산 2.35 g, 테트라-n-부틸암모늄 페리오데이트 0.48 g으로 출발하여 실시예 32와 유사한 절차를 실행하고 12시간 동안 교반함으로써, 조산물 3.4 g이 수득되고, 이 산물을 0.5 N 황산 70 ㎤에 용해시킨다. 혼합물을 에틸 아세테이트 50 ㎤로 3회 추출한다. 처리와 농축 후에 황색 고체 1.58 g이 수득되고, 이 고체를 각각 실리카 100 g과 30 g 상에서 2회 연속 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 95/5 다음 메틸렌 클로라이드-아세토니트릴-메탄올 86/8/6 용적)로 정제한다. 분획을 풀링하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa) 45℃에서 농축시킨다. 수득된 고체를 디이소프로필 에테르 10 ㎤에 취하고, 여과하며, 디이소프로필 에테르 10 ㎤로 세척한 다음 감압하(90 Pa) 40℃에서 건조시켜 융점 209℃의 담황색 고체의 형태로 2"-(2-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]-(4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE0.52 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.93(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.25 내지 1.40(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.32(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.52(dd, J = 18 및 6 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 1H); 1.62(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.60 내지 1.85(mt: 2β 위치에서 CH2에 상응하는 2H); 2.08(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.58(s, 3H: ArNCH3); 2.92(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.15 내지 3.30(mt, 3H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H - 3δ 위치에서 CH2의 1H 및 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.27(s, 3H: NCH3); 3.51(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.89(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.63(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.82(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.90(dd, J = 10 및 1 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.10(dd, J = 11 및 4.5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.42(광범위 d, J = 6 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.53(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.69(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.89(분할된 q, J = 7 및 1 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.16(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.56(d, J = 10 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.79(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt: 6α 위치에서 방향족 H에 상응하는 5H); 7.40(광범위 dd, J = 8 및 5 Hz, 1H: 피리딘의 5 위치에서 H); 7.48(dd, J = 8.5 및 1 Hz, 1H: 1' H4); 7.53(dd, J = 8.5 및 4 Hz, 1H: 1' H5); 7.85(분할된 t, J = 8 및 2 Hz, 1H: 피리딘의 4 위치에서 H); 8.01(dd, J = 4 및 1 Hz, 1H: 1' H6); 8.43(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.46(광범위 d, J = 8 Hz, 피리딘의 3 위치에서 H); 8.56(s, 1H: CH=N); 8.71(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 8.84(광범위 d, J = 5 Hz, 1H: 피리딘의 6 위치에서 H); 11.64(s, 1H: OH).
2"-(2-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE가 실시예 28에서 설명된 것처럼 수득될 수 있다.
실시예 56
2"-아지도피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE3.9 g과 트리페닐포스핀 2.16 g을 테트라하이드로퓨란 70 ㎤과 0.1 N 염산 100 ㎤을 함유하는 3-목 플라스크에 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하에 유지한다. 반응 혼합물을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 건조될 때까지 농축시키고; 고무질 잔사를 물 50 ㎤과 0.1 N 염산 100 ㎤에 취하며 메틸렌 클로라이드 80 ㎤로 3회 추출한다. 가만히 따른 후에, 수성상을 나트륨 비카보네이트로 포화된 물의 첨가에 의해 중화시키고 메틸렌 클로라이드 100 ㎤로 3회 추출한다. 유기상을 풀링하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과하며 감압하 45℃에서 농축시켜 황색 고체 3.5 g을 수득하고, 이 고체를 실리카 300 g 상에서 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올: 96/4 용적)로 정제한다. 분획을 풀링하여, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa) 45℃에서 농축시켜 이소프로판올 40 ㎤로부터 재결정화되는 황색 고체를 수득한다. 여과하고, 이소프로판올 10 ㎤로 세척하며 감압하 40℃에서 건조시킨 후에, 2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE0.97 g을 융점 214℃의 담황색 분말 형태로 수득한다.
2"-아지도피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE는 디메틸포름아마이드 250 ㎤, 2"-(4-메틸-벤젠설포닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE10 g, 나트륨 아지드 2.42 g으로 출발하여 3일 동안 65℃에서 가열하여 실시예 25처럼 제조될 수 있다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축시킨 후에, 나트륨 클로라이드로 포화된 물 400 ㎤를 첨가한다. 생성된 오렌지-황색 침전물을 여과한 다음 메틸렌 클로라이드 200 ㎤에 취한다. 가만히 따라서, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하며 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 건조될 때까지 농축시킨 후에 고체를 수득하고, 이 고체를 실리카 150 g 상에서 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 96/4 용적)로 정제하고 농축시킨 후에 그대로 사용되는 오렌지색 고체 형태로 2"-아지도피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE3.9 g 분획을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.15 내지 1.35(mt, 3H: 3β 위치에서 CH2의 1H - 3γ 위치에서 CH2의 1H 및 5β 위치에서 CH2의 1H); 1.30(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.56(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.60 내지 1.80(mt: 2β 위치에서 CH2에 상응하는 2H); 2.04(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.81(d, J = 17.5 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.85 내지 2.95(mt, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 2.89(s, 6H: ArN(CH3)2); 3.15 내지 3.30(mt, 2H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.49(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.71(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 8 및 6 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.80(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.86(s, 2H: ArNH2); 4.88(광범위 d, J = 10 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.08(dd, J = 11.5 및 5 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.31(mt, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.33(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.88(광범위 q, J = 7 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.40(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.54(d, J = 10 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.86(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.35(mt: 6α 위치에서 방향족 H에 상응하는 5H); 7.42(dd, J = 8 및 1.5 Hz, 1H: 1' H4); 7.45(dd, J = 8 및 4 Hz, 1H: 1' H5); 7.89(dd, J = 4 및 1.5 Hz, 1H: 1' H6); 7.97(s, 1H: CH=N); 8.36(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.64(d, J = 8.5 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.65(s, 1H: OH).
2"-(4-메틸벤젠설포닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE가 실시예 25에서 설명된 것처럼 수득될 수 있다.
실시예 57
2"-하이드록시메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE1 g과 티오닐 클로라이드 0.155 ㎤를 질소 스트림하에 두고 아세토니트릴 10 ㎤를 함유하는 3-목 플라스크에 첨가한다. 혼합물을 30분 동안 교반하에 유지하고 트리에틸아민 0.9 ㎤을 첨가한다. 형성된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과한 후에, 2-디에틸아미노에탄티올의 나트륨염 용액(디에틸아미노에탄티올 0.324 ㎤과 아세토니트릴 20 ㎤ 중 나트륨 하이드라이드 102 mg을 30분 동안 교반후에 수득)을 첨가한다. 3시간 동안 50℃에서 가열한 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 다음 아세토니트릴 20 ㎤로 세척한다. 여액을 감압하(45℃ - 2.7 kPa)에서 건조될 때까지 농축시킨 다음 잔사를 메틸렌 클로라이드 50 ㎤와 물 50 ㎤에 취한다. 유기상을 가만히 따라서, 물 25 ㎤로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키며 여과하여, 건조될 때까지 농축시킨 후에 잔사 1.1 g을 수득하고, 이 잔사를 실리카 50 g 상에서 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 구배 98/2 내지 90/10 용적)로 정제하여 산물 150 mg을 수득하며, 이 산물을 10 ㎛ C8실리카 450 g 상에서 HPLC(용출제: 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는, 물-아세토니트릴 70/30 용적)로 정제한다. 분획을 합하여 아세토니트릴을 감압하(2.7 kPa) 40℃에서 제거한다. 수성상을 나트륨 비카보네이트로 포화된 물의 첨가에 의해 pH 7-8로 조절한 다음 메틸렌 클로라이드 25 ㎤로 2회 추출한다. 유기상을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 건조될 때까지 농축시켜 융점 132℃의 황색 고체의 형태로 2"-디에틸아미노에틸티오-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE30 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3): 0.92(t, J = 7.5 Hz, 3H: 2γ 위치에서 CH3); 1.02(t, J = 7 Hz, 6H: 디에틸아미노의 CH3); 1.20 내지 1.35(mt, 2H: 3β 위치에서 CH2의 1H 및 3γ 위치에서 CH2의 1H); 1.29(d, J = 7 Hz, 3H: 1γ 위치에서 CH3); 1.57(mt, 1H: 3γ 위치에서 CH2의 나머지 H); 1.60 내지 1.80(mt: 2β 위치에서 CH2에 상응하는 2H); 1.88(매우 광범위 d, J = 16.5 Hz, 1H: 5β 위치에서 CH2의 1H); 2.03(mt, 1H: 3β 위치에서 CH2의 나머지 H); 2.45 내지 2.65(비분할 복합체, 4H: 디에틸아미노의 NCH2); 2.60 내지 2.75(mt, 4H: SCH2CH2N); 2.84(s, 6H: ArN(CH3)2); 2.98(dd, J = 13.5 및 6 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.10 내지 3.30(mt, 3H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H - 5β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 3δ 위치에서 CH2의 1H); 3.20(s, 3H: NCH3); 3.49(mt, 1H: 3δ 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.79(s, 2H: ArCH2S); 3.94(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 1H); 4.60(dd, J = 8 및 5.5 Hz, 1H: 3α 위치에서 CH); 4.79(mt, 1H: 2α 위치에서 CH); 4.87(dd, J = 10 및 1 Hz, 1H: 1α 위치에서 CH); 5.28(dd, J = 9 및 6 Hz, 1H: 4α 위치에서 CH); 5.44(광범위 d, J = 5.5 Hz, 1H: 5α 위치에서 CH); 5.44(d, J = 17 Hz, 1H: 5ε 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.60(d, J = 8 Hz, 1H: 6α 위치에서 CH); 5.87(분할된 q, J = 7 및 1 Hz, 1H: 1β 위치에서 CH); 6.36(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 6.57(d, J = 10 Hz, 1H: 2 위치에서 CONH); 6.84(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.20(d, J = 8 Hz, 1H: N에 대해 β 위치에서 방향족 H); 7.20 내지 7.40(mt, 6α 위치에서 5 방향족 H - N에 대해 γ 위치에서 방향족 H - 1' H4및 1' H5에 상응하는 8H); 7.83(dd, J = 4 및 1 Hz, 1H: 1' H6); 8.40(d, J = 10 Hz, 1H: 1 위치에서 CONH); 8.67(d, J = 8 Hz, 1H: 6 위치에서 CONH); 11.65(광범위 비분할 복합체, 1H: OH).
2"-하이드록시메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE가 실시예 11에서 설명된 것처럼 수득될 수 있다.
실시예 58
ㆍ4ε-클로로-2"-tert-부틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-tert-부틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-tert-부틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-아미노피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아미노피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-아미노피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-3"-메톡시카보닐-2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-페닐피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-페닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-페닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-(4-아미노페닐)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-아미노페닐)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-(4-아미노페닐)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-(4-디에틸아미노페닐)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-디에틸아미노페닐)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-(4-디에틸아미노페닐)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-3"-메톡시카보닐-2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-(2-피리딜)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신IE
ㆍ4ε-클로로-2"-모폴리노메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-모폴리노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-(3-피리딜)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-클로로-2"-(3-피리딜)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-(4-메틸-1-피페라지닐메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-클로로-2"-메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-사이클로프로필피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-클로로-2"-프로필피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-tert-부틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-tert-부틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-tert-부틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(4-디에틸아미노페닐)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-디에틸아미노페닐)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-클로로메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-이소프로필피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-아세톡시메틸메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-아세톡시메틸메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-아세톡시메틸메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-아세톡시메틸메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-아세톡시메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-아세톡시메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아세톡시메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아세톡시메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아세톡시메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아세톡시메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아세톡시메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아세톡시메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아세톡시메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아세톡시메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-알릴-2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2",3"-디메틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에톡시카보닐피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(N-디에틸아미노메틸)피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-카바모일피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피라졸)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피라졸)피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피라졸)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(디에틸아미노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(디에틸아미노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(디에틸아미노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-프로필피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-프로필피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)-4ε-클로로프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메톡시피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸티오피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(3-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피롤리디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-아제티디닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-알릴-2"-(3-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(3-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-(3-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-(2-피리딜)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-브로모-2"-메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-피라지닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-알릴-2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(2-모폴리노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(1-피라졸릴)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(디에틸아미노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-(디에틸아미노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-알릴-2"-(디에틸아미노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-(디에틸아미노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-(디에틸아미노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-(디에틸아미노에틸티오)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸아미노피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-메틸설포닐피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-(4-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-(4-아미노페닐)피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-트리플루오로메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-사이클로프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-모폴리노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-알릴-2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-에틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-프로필피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-프로필피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
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ㆍ2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-이소프로필피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-브로모-2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
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ㆍ4ε-알릴-2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE
ㆍ4ε-(2-메틸프로펜-1-일)-2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-디에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-알릴아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-에틸아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-프로필아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(4-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-N-메틸-N-(3-피리딜메틸)아미노)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-메틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
ㆍ2"-사이클로프로필아미노메틸피리미도[4,5-5γ,5δ](4ζ-tert-부틸)(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE
중간체의 제조
실시예 A
방법 a
건조 디메틸포름아마이드 0.5 ㎤에 용해된 프리스티나마이신 IB170 mg을 질소 대기하에 유지된 3-목 플라스크에 둔 다음, 건조 디메틸포름아마이드 0.2 ㎤에 용해된 3,3-디메틸알릴 브로마이드 0.026 ㎤을 첨가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증류수 10 ㎤로 희석시킨 다음 에틸 아세테이트 20 ㎤로 2회 세척한다. 유기상을 가만히 따라서, 물로 세척하며 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa)에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이 고체를 에틸 에테르에 취한 다음 건조시킨다. 고체를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 97/3)로 정제하여 융점 170℃의 담황색 고체의 형태로 4-N-(2-메틸-2-부텐-4-일)프리스티나마이신 IB57 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 1.70(s, 6H: CH3); 2.85(s, 3H: ArNCH3); 2.87(mt, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.23(s, 3H: NCH3); 3.30(t, J = 12 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.82 및 3.91(2 dd, J = 16.5 및 5 Hz, 각각 1H: ArNCH2); 5.08(mt, 1H: CH=); 5.18(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 4α); 6.62(d, J = 8.5 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 7.03(d, J = 8.5 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H).
방법 b
건조 클로로포름(아밀렌 상에서) 3.3 ㎤에 용해된 프리스티나마이신 IB660 mg을 질소 대기하에 유지된 3-목 플라스크에 둔 다음, NaHCO3분말 65 mg을 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후에, 건조 클로로포름(아밀렌 상) 0.9 ㎤에 용해된 3.3-디메틸알릴 브로마이드 0.09 ㎤를 첨가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 클로로포름 20 ㎤로 희석시킨 다음 증류수 5 ㎤로 3회 세척한다. 유기상을 가만히 따라서, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa)에서 농축시켜 고체를 수득하고, 이 고체를 에테르 20 ㎤에 취한 다음 건조시킨다. 이러한 고체를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 97/3)로 정제하여 융점 170℃의 담황색 고체의 형태로 4-N-(2-메틸-2-부텐-4-일)-프리스티나마이신 IB360 mg을 수득한다.
실시예 B
건조 디메틸포름아마이드 5.1 ㎤ 중 프리스티나마이신 IB1.7 g을 질소 대기하에 유지된 3-목 플라스크에 둔 다음, 크로틸 브로마이드 310 mg을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 교반과 함께, 증류수 50 ㎤로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 20 ㎤로 2회 추출한다. 수성상을 가만히 따르고 유기상을 증류수 10 ㎤로 2회 세척하고, 가만히 따라서, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa)에서 농축시켜 황색 오일 1.1 g을 수득하고, 이 오일을 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 97/3)로 정제하여 융점 180℃의 백색 고체의 형태로 4-N-(2-부테닐)프리스티나마이신 IB0.62 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 1.70(d, J = 6 Hz, 3H: CH3); 2.85 내지 2.90(mt, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 2.90(s, 3H: ArNCH3); 3.28(s, 3H: NCH3); 3.32(t, J = 12 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.81 및 3.91(2 광범위 d, J = 18 Hz, 각각 1H: ArNCH2); 5.22(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 4α); 5.43 및 5.57(각각 d mt 및 dq, J = 14 Hz 및 14 및 6 Hz, 각각 1H: CH=CH); 6.62(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 7.05(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H).
실시예 C
프리스티나마이신 IB2.5 g, 건조 디메틸포름아마이드 8 ㎤ 중 브로모아세트산 400 mg으로 출발하여 실시예 A처럼 절차를 실행함으로써, 실온에서 48시간 동안 교반한 후에 백색 고체 2.1 g을 수득하고, 이 고체를 섬광 크로마토그래피(연속 용출제: 디클로로메탄-메탄올 95/5 이어서 90/10 이어서 80/20)로 정제하여 오일 1.1 g을 수득하고, 이 오일을 디클로로메탄에 취하고, 아세트산으로 pH 4로 산성화시킨 다음 증류수로 세척한다.
유기상을 가만히 따라서, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa)에서 농축시킨 다음, 디에틸 에테르에 취하여 융점 230℃의 백색 고체의 형태로 4-N-(카복시메틸)-프리스티나마이신 IB750 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.85(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.03(s, 3H: ArNCH3); 3.10 내지 3.40(mt, 1H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.25(s, 3H: NCH3); 4.04(제한 AB, J = 18 Hz, 2H: ArNCH2); 5.25(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 4α); 6.62(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 7.07(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H).
실시예 D
프리스티나마이신 IB1 g, 건조 디메틸포름아마이드 3 ㎤ 중 알릴 브로마이드 0.1 ㎖로 출발하여 실시예 A처럼 절차를 실행함으로써, 실온에서 72시간 동안 교반한 후에 백색 고체 620 mg이 수득되고, 이 고체를 섬광 크로마토그래피(용출제:디클로로메탄-메탄올 97/3)로 정제하여 융점 208℃의 담황색 고체의 형태로 4-N-알릴프리스티나마이신 IB290 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.88(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 2.90(s, 3H: ArNCH3); 3.21(s, 3H: NCH3); 3.29(t, J = 12 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.85 및 3.95(2 광범위 d, J = 18 Hz, 각각 1H: ArNCH2); 5.10 및 5.17(각각 2 d, J = 17 Hz 및 J = 11.5 Hz, 각각 1H: =CH2); 5.20(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 4α); 5.78(mt, 1H: CH=); 6.60(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 7.02(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H).
실시예 E
건조 디메틸포름아마이드 3 ㎤ 중 프리스티나마이신 IB1 g과 신나밀 브로마이드 230 mg으로 출발하여 실시예 A처럼 절차를 실행함으로써, 실온에서 72시간 후에 백색 고체 0.8 g이 수득되고, 이 고체를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 97/3)로 정제하여 융점 204℃의 백색 고체의 형태로 4-N-신나밀프리스티나마이신 IB0.31 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(600 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.90(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 2.97(s, 3H: ArNCH3); 3.24(s, 3H: NCH3); 3.33(t, J = 12.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 4.70(제한 AB, J = 18 및 5.5 Hz, 2H: ArNCH2); 5.20(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H: 4α); 6.23 및 6.52(각각 광범위 dt, J = 16.5 및 5.5 Hz 및 J = 16.5 Hz, 각각 1H: CH=CH); 6.68(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 7.07(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.25 내지 7.40(mt, 5H: 페닐의 방향족 H).
실시예 F
건조 디메틸포름아마이드 3 ㎤ 중 프리스티나마이신 IB1 g과 벤질 브로마이드 240 mg으로 출발하여 실시예 A처럼 절차를 실행함으로써, 실온에서 72시간 후에 백색 고체 0.85 g이 수득되고, 이 고체를 섬광 크로마토그래피(용출제:디클로로메탄-메탄올 97/3)로 정제하여 융점 260℃ 이상의 백색 고체의 형태로 4-N-벤질프리스티나마이신 IB0.64 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.86(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.10(s, 3H: ArNCH3); 3.26(s, 3H: NCH3); 3.32(t, J = 12.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 4.52 및 4.69(2d, J = 18 Hz, 각각 1H: ArNCH2); 5.16(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H: 4α); 6.59(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 7.01(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.18(mt, 2H: 벤질의 오르토 위치에서 H); 7.28(mt, 2H: 벤질의 메타 위치에서 H); 7.40(t, J = 7.5 Hz, 1H: 벤질의 파라 위치에서 H).
실시예 G
건조 디메틸포름아마이드 3 ㎤ 중 프리스티나마이신 IB1 g과 에틸 아이오다이드 200 mg으로 출발하여 실시예 A처럼 절차를 실행함으로써, 60℃에서 5시간 이어서 실온에서 72시간 후에 및 에틸 아이오다이드의 추가 20 mg을 첨가하고 4시간 동안 60℃에서 가열한 후에 담황색 고체 0.65 g이 수득되고, 이 고체를 섬광 크로마토그래피(용출제:디클로로메탄-메탄올 97/3)로 정제하여 융점 260℃ 이상의 백색 고체의 형태로 4-N-에틸프리스티나마이신 IB0.37 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(400 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 1.10(t, J = 7 Hz, 3H: 에틸의 CH3); 2.87(s, 3H: ArNCH3); 2.90(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.32(t, J = 12.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.39(mt, 2H: ArNCH2); 5.21(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H: 4α); 6.60(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 7.04(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H).
실시예 H
건조 디메틸포름아마이드 3 ㎤ 중 프리스티나마이신 IB1 g을 질소 대기하에 유지된 3-목 플라스크에 둔 다음, 4-브로모-1-부텐 약 20%, 브로모메틸사이클로프로판 15% 및 브로모사이클로부탄 65%의 혼합물 175 mg과 나트륨 아이오다이드 195 mg을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음, 60℃에서 7시간 동안 가열한다. 이 혼합물 175 mg을 다시 첨가하고 48시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 교반과 함께, 증류수 50 ㎤로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 20 ㎤로 2회 추출한다. 수성상을 가만히 따른 다음 유기상을 증류수 10 ㎤로 2회 세척하고, 가만히 따라서, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa)에서 농축시켜 백색 분말 800 mg을 수득한 다음, 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 98/2) 이어서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정제하여 융점 190℃의 백색 고체의 형태로 4-N-(부트-2-에닐)프리스티나마이신 IB220 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.29(mt, 2H: CH2); 2.88(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 2.90(s, 3H: ArNCH3); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.31(t, J = 12 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 3.38(mt, 2H: ArNCH2); 5.05 및 5.10(2 dd, 각각 J = 10.5 및 2 Hz 및 J = 16.5 및 2 Hz, 각각 1H: =CH2); 5.20(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H: 4α); 5.78(mt, 1H: CH=); 6.62(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 7.04(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H).
실시예 I
건조한 디메틸포름아마이드 3 ㎤ 중 프리스티나마이신 IB1 g을 질소 대기하에 유지한 3-목 플라스크에 둔 다음, 4-브로모-1-부텐 약 20%, 브로모메틸사이클로프로판 15% 및 브로모사이클로부탄 65%의 혼합물 175 mg과 나트륨 아이오다이드 195 mg을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 다음 60℃에서 7시간 동안 가열한다. 이 혼합물 175 mg을 다시 첨가한 다음 48시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합믈을 교반과 함께 증류수 50 ㎤로 희석한 다음 에틸 아세테이트 20 ㎤로 2회 추출한다. 수성상을 가만히 따른 다음 유기상을 증류수 10 ㎤로 2회 세척하고, 가만히 따라서, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa)에 농축시켜 백색 분말 800 mg을 수득하고, 이 분말을 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 98/2) 이어서 HPLC 크로마토그래피로 정제하여 융점 190℃의 백색 고체의 형태로 4-N-사이클로프로필메틸프리스티나마이신 IB222 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 0.20 및 0.53(2 mts, 각각 2H: 사이클로프로판의 CH2); 0.92(mt, 1H: 사이클로프로판의 CH); 2.90(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 2.93(s, 3H: ArNCH3); 3.13 및 3.25(각각 dd 및 mt, J = 15 및 7 Hz, 각각 1H: ArNCH2); 3.25(s, 3H: NCH3); 3.32(t, J = 12.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 5.20(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H: 4α); 6.67(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 7.04(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H).
실시예 J
건조 디메틸포름아마이드 10 ㎤ 중 프리스티나마이신 IB2 g을 질소 대기하에 유지한 3-목 플라스크에 둔 다음, 4-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 460 mg과 나트륨 아이오다이드 350 mg을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 증류수 150 ㎤ 상에 붓고 에틸 아세테이트 100 ㎤로 3회 추출한다. 수성상을 가만히 따른 다음 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 여과한 다음 감압하(2.7 kPa)에 농축시켜 황색 오일 2.6 g을 수득하고, 이 오일을 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 97/3)로 정제하여 융점 260℃의 백색 고체의 형태로 4-N-(4-피리딜메틸)프리스티나마이신 IB130 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 2.90(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.07(s, 3H: ArNCH3); 3.27(s, 3H: NCH3); 3.32(t, J = 12.5 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 나머지 H); 4.50 및 4.63(2d, J = 17 Hz, 각각 1H: ArNCH2); 5.16(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H: 4α); 6.59(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 7.01(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H); 7.13(d, J = 5.5 Hz; 2H: 피리딘의 β 위치에서 H); 8.60(d, J = 5.5 Hz, 2H: 피리딘의 α 위치에서 H).
실시예 K
건조 디메틸포름아마이드 3 ㎤ 중 프리스티나마이신 IB1 g과 아이오도부탄 237 mg으로 출발하여 실시예 A처럼 절차를 실행함으로써, 60℃에서 48시간 이어서 실온에서 72시간 후에 담황색 고체 0.94 g을 수득하고, 이 고체를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 98/2)로 정제하여 융점 170℃의 백색 고체의 형태로 4-N-부틸프리스티나마이신 IB0.23 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼(300 MHz, CDCl3, ppm으로 δ): 0.95(t, J = 7.5 Hz, 3H: 부틸의 CH3); 1.35 및 1.55(2 mts, 각각 2H: 부틸의 CH2CH2); 2.90 (s, 3H: ArNCH3); 2.90(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H: 4β 위치에서 CH2의 1H); 3.20 내지 3.40(mt, 3H : 4β 위치에서 CH2의 나머지 H 및 ArNCH2); 3.28(s, 3H: NCH3); 5.21(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H: 4α); 6.60(d, J = 8 Hz, 2H: 4ε 위치에서 방향족 H); 7.05(d, J = 8 Hz, 2H: 4δ 위치에서 방향족 H).
실시예 L
실시예 A에서와 같이 절차를 수행하되, 건조 디메틸포름아마이드 15 cm3중의 프리스티나마이신 IB3 g 및 아이오도프로판 720 mg을 출발물질로 하여, 50℃에서 22시간 후에 담황색 오일 2.07 g을 수득하고, 이 오일을 2번의 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 98/2 및 디클로로메탄-메탄올 99/1) 정제하여 융점 220℃(분해)의 백색 고체 형태의 4-N-프로필프리스티나마이신 IB0.49 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.95(t, J = 7.5 Hz, 3H : 프로필의 CH3); 1.58(mt, 2H : 프로필의 CH2); 2.88(mt, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 2.90(s, 3H : ArNCH3); 3.15 내지 3.40(mt, 3H : 위치 4β 및 ArNCH2에서 CH2의 나머지 H); 3.25(s, 3H : NCH3); 5.20(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.60(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.03(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H).
실시예 M
실시예 A에서와 같이 절차를 수행하되, 건조 디메틸포름아마이드 5 cm3중의 프리스티나마이신 IB2 g 및 아이오도프로판 480 mg을 출발물질로 하여, 60℃에서 6시간 및 실온에서 17시간 후에 담황색 오일 2.07 g을 수득하고, 이 오일을 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 97/3) 정제하여 융점 220℃(분해)의 백색 고체 형태의 4-N-이소프로필프리스티나마이신 IB0.19 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 1.14 및 1.17(2 d, J = 6.5 Hz, 6H : 이소프로필의 CH3); 2.68(s, 3H : ArNCH3); 2.88(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.23(s, 3H : NCH3); 3.30(t, J = 12 Hz, 1H : 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.90(mt, 1H : ArNCH); 5.20(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.68(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.03(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H).
실시예 N
실시예 A에서와 같이 절차를 수행하되, 건조 디메틸포름아마이드 15 cm3중의 프리스티나마이신 IB3 g 및 3-메틸-2-프로판아이오다이드 780 mg을 출발물질로 하여, 실온에서 70시간 후, 이어서 추가로 3-메틸-2-프로판 아이오다이드 160 mg을 가한 다음 50℃에서 24시간 가열한 후 고체 3.86 g을 수득하고, 이 고체를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 98/2) 정제하여 융점 190℃(분해)의 백색 고체 형태의 4-N-이소부틸프리스티나마이신 IB690 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.93(d, J = 7 Hz, 6H : 이소부틸의 CH3); 2.05(mt, 1H : 이소부틸의 CH); 2.92(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 2.98(s, 3H : ArNCH3); 3.10 및 3.18(2 dd, J = 15 및 7.5 Hz, 1H 각각 : ArNCH2); 3.30(s, 3H : NCH3); 3.35(t, J = 12.5 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 5.20(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 4δ); 6.60(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.03(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H).
실시예 O
건조 디메틸포름아마이드 15 cm3중의 프리스티나마이신 IB3 g을 질소 대기하에 유지시킨 3-목 플라스크에 넣은 다음, 3-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 690 mg 및 나트륨 아이오다이드 350 mg을 가한다. 혼합물을 60℃에서 24시간 교반한 다음 실온에서 48시간 교반한다. 반응 혼합물을 나트륨 비카보네이트로 보충한 증류수 50 cm3위에 붓고 에틸 아세테이트 50 cm3로 3회 추출한다. 수성상을 경사시킨 다음 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축시켜 황색 고체 2.96 g을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로메탄-메탄올 98/2) 정제하여 융점 186℃의 백색 고체 형태의 4-N-(3-피리딜메틸)프리스티나마이신 IB409 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 2.87(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.05(s, 3H : ArNCH3); 3.23(s, 3H : NCH3); 3.29(t, J = 12.5 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 4.50 및 4.65(2 d, J = 18 Hz, 1H 각각 : ArNCH2); 5.15(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.62(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.05(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H); 7.35(mt, 1H : 피리딘의 위치 5에서 H); 7.42(광범위 d, J = 8 Hz, 1H : 피리딘의 위치 4에서 H); 8.45(광범위 d, J = 5 Hz, 1H ; 피리딘의 위치 6에서 H); 8.58(광범위 s, 1H : 피리딘의 위치 2에서 H).
실시예 P
건조 디메틸포름아마이드 15 cm3중의 프리스티나마이신 IB3 g을 질소 대기하에 유지시킨 3-목 플라스크에 넣은 다음, 2-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드 690 mg 및 나트륨 아이오다이드 70 mg을 가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 교반한 다음 추가로 나트륨 아이오다이드 0.48 g을 가하고 60℃에서 23시간 교반한다. 반응 혼합물을 나트륨 비카보네이트로 보충한 증류수 150 cm3위에 붓고 에틸 아세테이트 100 cm3로 3회 추출한다. 수성상을 경사시킨 다음 유기상을 모아 나트륨 설파이트 수용액으로 세척한다. 유기상을 경사시키고 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축시켜 황색 고체 3.34 g을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로메탄-메탄올 98/2) 정제하여 융점 190℃의 백색 고체 형태의 4-N-(2-피리딜메틸)프리스티나마이신 IB1.16 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 2.85(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.15(s, 3H : ArNCH3); 3.24(s, 3H : NCH3); 3.29(t, J = 12.5 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 4.55 및 4.83(2 d, J = 18 Hz, 1H 각각 : ArNCH2); 5.10(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.57(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 6.99(mt, 1H : 피리딘의 위치 3에서 H); 7.00(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H); 7.08(dd, J = 7.5 및 5 Hz, 1H : 피리딘의 위치 5에서 H); 7.80(dt, J = 7.5 및 1 Hz, 1H : 피리딘의 위치 4에서 H); 8.57(광범위 d, J = 5 Hz; 1H : 피리딘의 위치 6에서 H).
실시예 Q
건조 디메틸포름아마이드 7 cm3중의 프리스티나마이신 IB5 g을 질소 대기하에 유지시킨 3-목 플라스크에 넣은 다음, 1-클로로-3-하이드록시프로판 0.66 g, 나트륨 아이오다이드 50 mg 및 칼륨 비카보네이트 580 mg을 가한다. 혼합물을 70℃에서 22시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시켜 증류수 30 cm3위에 부은 다음 에틸 아세테이트 40 cm3로 3회 추출한다. 수성상을 경사시킨 다음 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축시켜 고체 5.41 g을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 98/2) 정제하여 융점 186℃의 백색 고체 형태의 4-N-(3-하이드록시-3-프로필)프리스티나마이신 IB0.28 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 1.75(mt, 2H : 프로필의 중앙 CH2); 2.88(mt, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 2.90(s, 3H : ArNCH3); 3.24(s, 3H : NCH3); 3.30(t, J = 12.5 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.43 및 3.62(2 mts, 2H 각각 : ArNCH2및 CH2O); 5.20(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.68(비분할 복합체, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.03(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H).
실시예 R
실시예 Q에서와 같이 절차를 수행하되, 프리스티나마이신 IB4 g, 건조 디메틸포름아마이드 12 cm3중의 3-(디옥소-1,2-에틸렌)브로모프로판 1.7 cm3을 출발물질로 하여, 60℃에서 24시간 가열 후에 황색 고체 3.8 g을 수득하고, 이 고체를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 97/3) 정제하여 융점 260℃ 이상의 백색 고체 형태의 4-N-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]프리스티나마이신 IB0.81 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 1.91(mt, 2H : 중앙 CH2); 2.87(s, 3H : ArNCH3); 2.88(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.25(s, 3H : NCH3); 3.29(t, J = 12 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.35 내지 3.55(mt, 2H : ArNCH2); 3.87 및 3.97(2 mts, 2H 각각 : OCH2CH2O); 4.92(t, J = 4 Hz, 1H : OCHO); 5.21(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.64(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.04(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H).
실시예 S
실시예 A에서와 같이 절차를 수행하되, 4ε-클로로프리스티나마이신 IB0.53 g, 건조 디메틸포름아마이드 3 cm3중의 알릴 브로마이드 0.082 cm3을 출발물질로 하여, 50℃에서 7시간, 이어서 추가로 알릴 브로마이드 0.5 cm3첨가 및 2시간 30분 가열 후에 고체를 수득하고, 이 고체를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 98/2) 정제하여 융점 175℃(분해)의 매우 옅은 황색 고체 형태의 4-N-알릴-4ε-클로로프리스티나마이신 IB77 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 2.71(s, 3H : ArNCH3); 2.93(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.21(s, 3H : NCH3); 3.33(t, J = 12 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.58(d, J = 6 Hz, 2H : ArNCH2); 5.20 및 5.27(2 dd, 각각 J = 11 및 1 Hz 및 J = 16 및 1 Hz, 1H 각각: =CH2); 5.30(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 4α); 5.75 내지 5.95(mt, 1H : CH=); 6.95(d, J = 8 Hz, 1H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.03(dd, J = 8 및 1.5 Hz, 1H : 위치 4δ에서 방향족 H); 7.18(d, J = 1.5 Hz, 1H : 위치 4δ 및 Cl에 대해 오르토 위치에서 방향족 H).
4ε-클로로프리스티나마이신 IB는 특허출원 EP 772630에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 T
디클로로메탄 3.5 cm3중의 4-N-에톡시카보닐메틸-프리스티나마이신 IB0.3 g을 환저 플라스크에 넣은 다음, N-클로로석신이미드 51 mg을 가한다. 혼합물을 실온에서 5일간 교반한다. 반응 혼합물을 30℃에서 감압하에(2.7 kPa) 농축건고시킨다. 수득 고체를 증류수 5 cm3에서 3회 교반하여 여과하고 에테르 3 cm3로 3회 세척하여 황색 고체를 수득하고 이를 에탄올 4 cm3로부터 재결정한다. 결정을 여과하고 감압하에(2.7 kPa) 50℃에서 건조시킨 후, 4ε-클로로-(4-N-에톡시카보닐메틸)프리스티나마이신 IB0.15 g을 융점 176℃의 담베이지색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 1.34(t, J = 7 Hz, 3H : 에틸의 CH3); 2.95(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.05(s, 3H : ArNCH3); 3.32(s, 3H : NCH3); 3.38(t, J = 12 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.85 및 4.19(2 d, J = 17.5 Hz, 1H 각각 : ArNCH2); 4.22(q, J = 7 Hz, 2H : 에틸의 CH2); 5.29(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 4α); 7.10(d, J = 8.5 Hz, 1H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.25(mt, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H).
4-N-에톡시카보닐메틸프리스티나마이신 IB는 실시예 AD에 후술되는 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 U
실시예 T에서와 같이 절차를 수행하되, 4-N-에틸프리스티나마이신 IB0.3 g 및 디클로로메탄 3.5 cm3중의 N-클로로석신이미드 0.545 g을 출발물질로 하여, 실온에서 1주일 교반 후에 고체 0.33 g을 수득하고 이 고체를 에탄올 6 cm3으로부터 재결정한다. 결정을 여과하고 감압하에(135 Pa) 50℃에서 건조시킨 후, 4ε-클로로-4-N-에틸프리스티나마이신 IB0.15 g을 융점 260℃ 이상의 담베이지색 결정 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 1.16(t, J = 7 Hz, 3H : 에틸의 CH3); 2.70(s, 3H : ArNCH3); 2.92(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.00(q, J = 7 Hz, 2H : 에틸의 NCH2); 3.22(s, 3H : NCH3); 3.33(t, J = 12 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 5.22(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.95(d, J = 8 Hz, 1H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.03(dd, J = 8 및 1.5 Hz, 1H : 위치 4δ에서 방향족 H); 7.23(d, J = 1.5 Hz, 1H : 위치 4δ 및 Cl에 대해 오르토 위치에서 방향족 H).
실시예 V
실시예 T에서 같이 절차를 수행하되, 4-N-이소부틸프리스티나마이신 IB200 mg, N-클로로석신이미드 44 mg 및 디클로로메탄 3 cm3을 출발물질로 하여, 실온에서 36시간, 이어서 환류하에 40분간 교반 후에 백색 고체 99 mg을 수득하고 이 고체를 물 10 cm3에서 교반하고 여과한 다음 세정하여 융점 190℃(분해)의 백색 고체 형태의 4-N-이소부틸프리스티나마이신 IB690 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.88(d, J = 7 Hz, 6H : 이소부틸의 CH3); 1.80(mt, 1H : 이소부틸의 CH); 2.69(s, 3H : ArNCH3); 2.75(제한 AB, 2H : ArNCH2); 2.95(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.25(s, 3H : NCH3); 3.34(t, J = 12 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 5.27(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.99(d, J = 8 Hz, 1H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.06(광범위 d, J = 8 Hz, 1H : 위치 4δ에서 방향족 H); 7.25 내지 7.40(mt, 1H : 위치 4δ 및 Cl에 대해 오르토 위치에서 방향족 H).
실시예 W
실시예 T에서 같이 절차를 수행하되, 4-N-(4-피리딜메틸)프리스티나마이신 IB224 mg, N-클로로석신이미드 32 mg 및 아세토니트릴 3 cm3을 출발물질로 하여, 65℃에서 2시간 교반 후에 베이지색 고체를 수득하고, 이 고체를 물 10 cm3에서 교반하고 여과한 다음 세정하고 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 98/2) 정제하여 융점 232℃(분해)의 백색을 땐 담황색 고체 형태의 4ε-클로로-4-N-피리딜메틸프리스티나마이신 IB190 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 2.67(s, 3H : ArNCH3); 2.97(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.24(s, 3H : NCH3); 3.32(t, J = 12.5 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 4.10(s, 2H : ArNCH2); 5.29(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.99(d, J = 8 Hz, 1H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.06(광범위 d, J = 8 및 1.5 Hz, 1H : 위치 4δ에서 방향족 H); 7.15 내지 7.40(mt, 1H : 위치 4δ 및 Cl에 대해 오르토 위치에서 방향족 H); 7.37(d, J = 6 Hz; 2H : 피리딘의 위치 β에서 H); 8.57(d, J = 6 Hz; 2H : 피리딘의 위치 α에서 H).
실시예 X
실시예 T에서와 같이 절차를 수행하되, 4-N-(3-피리딜메틸)프리스티나마이신 IB260 mg, N-클로로석신이미드 37 mg 및 아세토니트릴 3 cm3을 출발물질로 하여, 65℃에서 20시간 교반 후에 백색 고체 270 mg을 수득하고, 이 고체를 물 10 cm3에서 교반하고 여과한 다음 세정하여 융점 258℃(분해)의 백색 고체 형태의 4ε-클로로-4-N-(3-피리딜메틸)프리스티나마이신 IB120 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 2.65(s, 3H : ArNCH3); 2.98(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.23(s, 3H : NCH3); 3.33(t, J = 12 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 4.13(s, 2H : ArNCH2); 5.19(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 4α); 7.00(d, J = 8 Hz, 1H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.08(dd, J = 8 및 1.5 Hz, 1H : 위치 4δ에서 방향족 H); 7.15 내지 7.40(mt, 2H : 위치 4δ 및 Cl에 대해 오르토 위치에서 방향족 H 및 피리딘의 위치 5에서 H); 7.80(mt, 1H : 피리딘의 위치 4에서 H); 8.55(광범위 d, J = 6 Hz; 1H : 피리딘의 위치 6에서 H); 8.65(광범위 s, 1H : 피리딘의 위치 2에서 H).
실시예 Y
건조 디메틸포름아마이드 6 cm3중의 프리스티나마이신 IB2 g을 질소 대기하에 유지시킨 3-목 플라스크에 넣고, 이어서 4-피리딜메틸 브로모아세테이트 하이드로브로마이드 1.46 g 및 트리에틸아민 0.33 cm3을 가한다. 혼합물을 60℃에서 18시간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시켜 증류수 100 cm3에 부은 다음 에틸 아세테이트 30 cm3로 4회 추출한다. 수성상을 경사시키고 이어서 유기상을 증류수 10 cm3로 3회 다시 세척하여 경사시킨 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축시켜 담황색 고체 1.2 g을 수득하여 이를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 97/3) 정제하여 고체 0.53 g을 수득하고 이를 HPLC 재정제하여 융점 252℃의 분말 형태의 (4-N-피리딜메톡시카보닐메틸)프리스티나마이신 IB197 mg을 수득한다.
4-피리딜메틸 브로모아세테이트 하이드로브로마이드는 하기 방법으로 제조할 수 있다:
클로로포름(아밀렌 위에서 건조) 20 cm3에 용해시킨 4-하이드록시메틸피리딘 1.09 g을 질소 대기하에 유지시킨 3-목 플라스크에 넣고 이어서 클로로포름 2 cm3에 용해시킨 브로모아세틸 브로마이드 0.88 cm3을 실온에서 1시간에 걸쳐서 가한다. 24시간 교반한 후, 추가의 10% 브로모아세틸 브로마이드를 가하고 이어서 24시간 교반을 지속한다. 반응 혼합물을 여과하고 클로로포름에 취한 다음 에테르에 취한다. 생성되는 고체를 감압하에 건조시켜 고체 2.1 g을 수득하며 이 고체는 후속단계에 그 자체로 사용된다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 2.92(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.08(s, 3H : ArNCH3); 3.27(s, 3H : NCH3); 3.33(t, J = 12 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 4.17(s, 2H : ArNCH2); 5.19(s, 2H : COOCH2); 5.25(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.67(d, J = 8.5 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.07(d, J = 8.5 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H); 7.22(d, J = 5.5 Hz, 2H : 피리딘의 위치 β에서 H); 8.59(d, J = 5.5 Hz; 2H : 피리딘의 H α).
실시예 Z
실시예 Y에서와 같이 절차를 실행하되, 프리스티나마이신 IB1.5 g 및 건조 디메틸포름아마이드 4.5 cm3중의 N-메틸-N-(1-메틸피페리드-4-일)브로모아세트아마이드 640 mg을 출발물질로 사용하고 실온에서 72시간 교반 후에, 부분압력하에 50℃에서 디메틸포름아마이드 일부를 증발시킨 후 용액을 수득하고, 이 용액을 증류수 15 cm3에 취한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 15 cm3으로 2회 세척한다. 수성상을 경사시키고 pH 5-6으로 조정하여 에틸 아세테이트로 다시 세척한 다음 0.1 N 나트륨 하이드록사이드로 pH 8로 알칼리화 한다. 수성상을 나트륨 클로라이드로 보충한 다음 메틸렌 클로라이드 15 cm3로 추출한다. 유기상을 물 2 cm3로 세척하고 경사시킨 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축시켜 담황색 고체 1.1 g을 수득하고 이 고체를 메틸렌 클로라이드/메탄올 농축 암모니아 혼합물(70/20/1 용적) 30 cm3에 용해시킨 다음 실리카 5.5 g을 보충한다. 45분간 교반 후, 혼합물을 여과하여 동용적의 용매 혼합물로 2회 세정한 다음 농축건고시킨다. 수득산물을 에테르 15 cm3로부터 굳히고 이어서 여과하여 융점 210℃의 백색 고체 형태의 [N-(1-메틸피페리드-4-일)-N-메틸아미노카보닐메틸]프리스티나마이신 IB680 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 1.60 내지 2.10 및 2.75 내지 3.00(2 mts, 각각 6H 및 2H : 피페리딘의 CH2CH2N); 2.30(s, 3H : 피페리딘의 NCH3); 2.85(s, 3H : CONCH3); 2.80 내지 3.00(mt, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.00(s, 3H : ArNCH3); 3.22(s, 3H : NCH3); 3.28(t, J = 12 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 4.04(s, 2H : ArNCH2); 4.45(mt, 1H : CONCH); 5.25(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.60(d, J = 8.5 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.00(d, J = 8.5 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H).
N-메틸-N-(1-메틸피페리드-4-일)브로모아세트아마이드 하이드로브로마이드는 하기 방법으로 수득할 수 있다:
건조 디메틸 포름아마이드 30 cm3중의 1-메틸-4-메틸아미노피페리딘 1.45 g을 질소하에 5℃에서 유지시킨 3-목 플라스크에 넣은 다음 클로로포름 10 cm3에 용해시킨 브로모아세틸 브로마이드 0.95 g을 1시간에 걸쳐 가한다. 실온에서 18시간 후에 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 에테르 30 cm3에 취한 다음 3시간 교반한다. 생성 고체를 여과하고 에테르로 세척한 다음 감압하에(2.7 kPa) 건조시켜 그 자체로 사용되는 담황색 고체 형태의 N-메틸-N-(1-메틸피페리드-4-일)-브로모아세트아마이드 하이드로브로마이드 3.2 g을 수득한다.
실시예 AA
실시예 Y에서와 같이 절차를 실행하되, 프리스티나마이신 IB2.4 g 및 건조 디메틸포름아마이드 7.5 cm3중의 (1-에톡시카보닐피페리드-4-일)브로모아세트아마이드 0.91 g을 출발물질로 사용하고 실온에서 96시간 교반 후에, 용액을 수득하여 증류수 80 cm3로 희석시킨다. 혼합물을 나트륨 비카보네이트로 pH 8로 조정하고 나트륨 클로라이드로 보충한 다음 에틸 아세테이트 20 cm3으로 2회 추출한다. 수성상을 경사시키고 이어서 에틸 아세테이트 20 cm3로 재추출한다. 유기상을 모아 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축시켜 담황색 고체를 수득하고 이 고체를 에테르에 취하여 여과 및 건조 후 담황색 분말 2.6 g을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 97/3) 정제하여 융점 195℃의 백색 고체 형태의 [N-(1-에톡시카보닐피페리드-4-일)아미노카보닐메틸]프리스티나마이신 IB1.1 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 1.23(t, J = 7 Hz, 에틸의 CH3); 1.20 내지 1.50 및 1.70 내지 1.95(2 mts, 2H 각각 : 피페리딘의 CH2); 2.85 및 3.90 내지 4.15(각각 mt 및 비분할 복합체, 각각 2H 및 3H : 피페리딘의 NCH2및 NCH); 2.95(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 2.97(s, 3H : ArNCH3); 3.25(s, 3H : NCH3); 3.34(t, J = 12.5 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.79 및 3.90(2 d, J = 18 Hz, 1H 각각 : ArNCH2); 4.20(q, J = 7 Hz, 2H : 에틸의 COOCH2); 5.19(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.55(mt, 1H : CONH); 6.63(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.15(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H).
(1-에톡시카보닐피페리드-4-일)브로모아세트아마이드는 하기 방법으로 제조할 수 있다:
1-에톡시카보닐-4-아미노피페리딘 860 mg 및 이어서 건조 클로로포름(아밀렌 상에서) 15 cm3와 트리에틸아민 0.84 cm3을 질소상에서 유지시킨 3-목 환저 플라스크에 넣는다. 혼합물을 5℃로 냉각시킨 다음 건조 클로로포름 2 cm3에 용해시킨 브로모아세틸 브로마이드 0.48 cm3을 45분에 걸쳐 가하고 실온에서 5시간 동안 교반을 지속한다. 클로로포름을 감압하에 증발시키고 혼합물을 에틸 아세테테이트 20 cm3와 증류수 120 cm3에 취한다. 유기상을 경사시키고 물 5 cm3로 2회 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과하여 감압하에(2.7 kPa) 농축하여 담황색 고체를 수득하고 이를 여과 및 건조 후 에테르에 취하여 그 자체로 사용되는 백색 분말 형태의 (1-에톡시카보닐피페리드-4-일)브로모아세트아마이드 970 mg을 수득한다.
실시예 AB
실시예 Y에서와 같이 절차를 수행하되, 프리스티나마이신 IB3 g 및 건조 디메틸포름아마이드 9 cm3중의 N-(1-벤질피페리드-4-일)브로모아세트아마이드 하이드로브로마이드를 출발물질로 하고 실온에서 72시간 교반 후에, 용액을 수득하고 이를 증류수 120 cm3로 희석시킨다. 혼합물을 pH 8로 조정한 다음 에틸 아세테이트 30 cm3로 3회 추출한다. 유기상을 경사시키고, 물 30 cm3로 세척한 다음 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축시켜 담황색 고체를 수득하고 이 고체를 여과 및 건조 후에 에테르에 취하여 백색 분말 3.3 g을 수득하여 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 97/3) 정제하여 융점 195℃의 백색 고체 형태의 [(1-벤질피페리드-4-일)아미노카보닐메틸]프리스티나마이신 IB0.95 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 1.35 내지 1.65 및 1.95 내지 2.20(2 mts, 2H 각각 : 피페리딘의 CH2) ; 2.70 내지 2.85 및 3.25 내지 3.40(2 mts, 2H : 피페리딘의 NCH2); 2.95(dd, J = 12 및 4 Hz, 1 H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 2.97(s, 3H : ArNCH3); 3.26(s, 3H : NCH3); 3.35(t, J = 12 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.47(s, 2H : NCH2Ar); 3.80 및 3.90(2 d, J = 18 Hz, 1H 각각 : ArNCH2); 3.75 내지 3.95(mt, 1H : 피페리딘의 NCH); 5.25(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.50(d, J = 7.5 Hz, 1H : CONH); 6.65(d, J = 8.5 Hz, 위치 4ε에서 방향족 H); 7.15(d, J = 8.5 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H); 7.15 내지 7.40(mt, 5H : 벤질의 방향족 H).
N-(1-벤질피페리드-4-일)브로모아세트아마이드 하이드로브로마이드는 하기 방법으로 수득할 수 있다:
4-아미노-1-벤질피페리딘 950 mg 및 이어서 건조 클로로포름(아밀렌 상에서) 15 cm3를 질소하에 유지시킨 3-목 플라스크에 넣는다. 혼합물을 5℃로 냉각시킨 다음 건조 클로로포름 5 cm3에 용해시킨 브로모아세틸 브로마이드 0.47 cm3을 45분에 걸쳐 가하고 5℃에서 30분간 교반을 지속한다. 클로로포름을 감압하에 증발시키고 혼합물을 에테르 15 cm3에 취하여 여과 및 건조 후에 그 자체로 사용되는 백색 분말 형태의 N-(1-벤질피페리드-4-일)브로모아세트아마이드 하이드로브로마이드 2 g을 수득한다.
실시예 AC
메탄올 12 cm3과 디클로메탄 6 cm3중의 [(1-벤질피페리드-4-일)아미노카보닐메틸]프리스티나마이신 IB605 mg, 탄소상 10% 팔라듐 120 mg 및 이어서 2.5 N 염산 에테르 0.22 cm3을 질소하에 유지시킨 3-목 플라스크에 넣는다. 혼합물을 질소 대기하에 18℃에서 두고 이어서 33℃로 가열한다. 3일 후에 혼합물을 질소로 퍼징하고, ClarcelR상에서 여과하며 감압하에 농축한 다음 물 15 cm3에 취한다. 용액을 1 N 나트륨 하이드록사이드로 pH 8로 조정하고, 나트륨 클로라이드로 보충한 다음 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 경사시키고 나트륨 클로라이드 포화수로 세척하며, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축하여 고체를 수득하고 이를 0.1 N 염산 11.2 cm3에서 18시간 교반한다. 매질을 0.1 N 나트륨 하이드록사이드 11.2 cm3을 첨가하여 pH 8로 조정한 다음 나트륨 클로라이드 3.6 g으로 보충한다. 2시간 교반 후, 침전물을 여과하여 최소량의 빙냉수로 세정한 다음 에테르에 취한다. 고체를 디클로로메탄에 취하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 여과한 다음 감압하에(90 Pa) 35℃에서 건조시켜 융점 230℃의 크림색 고체 형태의 [(4-피페리디닐)아미노카보닐메틸]프리스티나마이신 IB270 mg을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 1.45 내지 1.65 및 1.80 내지 2.00(2 mts, 2H 각각 : 피페리딘의 CH2) ; 2.65 내지 2.85 및 3.05 내지 3.25(2 mts, 2H 각각 : 피페리딘의 NCH2); 2.95(dd, J = 12 및 4 Hz, 1 H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 2.98(s, 3H : ArNCH3); 3.27(s, 3H : NCH3); 3.32(t, J = 12 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.80 및 3.88(2 d, J = 18 Hz, 1H 각각 : ArNCH2); 3.95(mt, 1H : 피페리딘의 CONCH); 5.22(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.63(d, J = 8.5 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 6.68(d, J = 8 Hz, 1H : CONH); 7.10(d, J = 8.5 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H).
실시예 AD
건조 디메틸포름아마이드 30 cm3중의 프리스티나마이신 IA15 g을 질소 대기하에 유지시킨 3-목 플라스크에 넣은 다음 에틸 브로모아세테이트 2.2 cm3을 가한다. 혼합물을 80℃에서 22시간 교반시킨다. 냉각 후에 반응 혼합물을 증류수 300 cm3로 희석한 다음 교반한다. 형성된 침전물을 여과하여 증류수 50 cm3로 3회 세정한 다음 에테르로 세정한다. 생성 고체를 에틸 아세테이트에 가용화시키고 여과한 다음 분리 깔때기에서 증류수 50 cm3로 3회 세척한다. 유기상을 경사시키고 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며 여과한 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축시켜 갈색 오일 7.2 g을 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 98/2) 정제하여 융점 244℃의 백색 고체 형태의 4-N-(에톡시카보닐메틸]프리스티나마이신 IB3.2 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 1.28(t, J = 7 Hz, 3H : 에틸의 CH3); 2.90(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1 H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.05(s, 3H : ArNCH3); 3.26(s, 3H : NCH3); 3.34(t, J = 12.5 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 4.02 및 4.08(2 d, J = 18 Hz, 1H 각각 : ArNCH2); 4.20(q, J = 7 Hz, 2H : 에틸의 CH2); 5.22(dd, J = 12.5 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.62(d, J = 8.5 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.07(d, J = 8.5 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H).
실시예 AE
실시예 AD에서와 같이 절차를 수행하되, 건조 디메틸포름아마이드 3 cm3중의 프리스티나마이신 IA1.5 g 및 브로모아세토니트릴 240 mg을 출발물질로 하여, 백색 고체 0.8 g을 80℃에서 6시간 후에 수득하고 이를 섬광 크로마토그래피(용출제: 디클로로메탄-메탄올 97/3) 정제하여 융점 258℃의 백색 고체 형태의 4-N-시아노메틸프리스티나마이신 IB0.48 g을 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 2.95(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 2.97(s, 3H : ArNCH3); 3.20(s, 3H : NCH3); 3.32(t, J = 12 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 4.10(제한 AB, J = 18 Hz, 2H : ArNCH2); 5.23(dd, J = 12 및 4 Hz, 1H : 4α); 6.75(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 7.09(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H).
실시예 AF
5δ-메틸렌프리스티나마이신 IB는 하기의 방법으로 수득할 수 있다.
메탄올 10 cm3및 모폴린 1 cm3을 질소 대기하에 유지시킨 3-목 플라스크에 넣고 이어서 메탄설폰산 0.6 cm3을 서서히 가하면서 온도는 20℃ 이하로 유지시킨다. 폴리옥시메틸렌 0.17 g 및 이어서 프리스티나마이신 IB1 g을 교반하에 가한다. 수득된 우유빛 현탁액을 40℃에서 4시간 가열한 다음 실온에서 12시간 교반한다. 혼합물을 농축건고시키고 에틸 아세테이트 20 cm3및 증류수 20 cm3에 취한 다음 ClarcelR상에서 여과한 다음 경사시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트 10 cm3로 2회 추출한 다음 유기상을 모아 나트륨 클로라이드 수용액 30 cm3로 세척하고 경사시키며 나트륨 설페이트 상에서 건조시킨 다음 감압하에(2.7 kPa) 농축시켜 50 cm3용적으로 만든다. 농축된 50 cm3의 유기상을 3-목 플라스크에, 교반하에, 증류수 35 cm3, 아세트산 1.3 cm3및 나트륨 아세테이트 트리하이드레이트 0.16 g에 가한다. 혼합물을 40-50℃에서 3시간 가열한 다음 냉각 후에 나트륨 비카보네이트 포화용액을 5-6의 pH로 가한다. 수성상을 경사시키고, 에틸 아세테이트 20 cm3로 추출한 다음 유기상을 합하여 증류 중탄산수 30 cm3로 세척한다. 수성상을 경사시킨 다음 에틸 아세테이트 20 cm3로 추출한다. 모든 유기상을 모아 나트륨 클로라이드 포화 수용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키며 여과한 다음 감압하에 농축건고시켜 고체 1.03 g을 수득하고 이를 2회 연속 섬광 크로마토그래피(용출제: 메틸렌 클로라이드-메탄올 96/4) 정제하여 산물 0.21 g을 수득하고 이를 디에틸 에테르 5 cm3로부터 굳힌다. 감압하에(90 Pa) 50℃에서 여과 및 건조 후에, 5δ-메틸렌프리스티나마이신 IB169 mg을 융점 210(그다지 매우 뚜렷하지 않음)의 회백색 고체 형태로 수득한다.
1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3, δ(ppm)): 0.66(dd, J = 16.5 및 6 Hz, 1 H : 위치 5β에서 CH2의 1H); 0.91(t, J = 7.5 Hz, 3H : 위치 2γ에서 CH3); 1.15 내지 1.35(mt, 2H : 위치 3β에서 CH2의 1H 및 위치 3γ에서 CH2의 1H); 1.33(d, J = 7 Hz, 3H : 위치 1γ에서 CH3); 1.50 내지 1.85(mt : 위치 3γ에서 CH2의 나머지 H 및 위치 2β에서 CH2에 상응하는 3H); 2.03(mt, 1H : 위치 3β에서 CH2의 나머지 H): 2.50(d, J = 16.5 Hz, 1H : 위치 5β에서 CH2의 나머지 H); 2.81(s, 3H : ArNCH3); 2.88(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H : 위치 4β에서 CH2의 1H); 3.20 내지 3.35(mt, 2H : 위치 3δ에서 CH2의 1H 및 위치 4β에서 CH2의 나머지 H); 3.26(s, 3H : NCH3); 3.52(mt, 1H : 위치 3δ에서 CH2의 나머지 H); 3.59(광범위 d, J = 16.5 Hz, 1H : 위치 5ε에서 CH2의 1H); 3.65 내지 3.90(광범위 비분할 복합체, 1H : ArNH); 4.60(dd, J = 9 및 6 Hz, 1H : 위치 3α에서 CH); 4.82(mt, 1H : 위치 2α에서 CH); 4.88(dd, J = 10 및 1 Hz, 1H : 위치 1α에서 CH); 5.05(dd, J = 12 및 4.5 Hz, 1H : 위치 4α에서 CH); 5.28(광범위 d, J = 16.5 Hz, 1H : 위치 5ε에서 CH2의 나머지 H); 5.28(d, J = 6Hz, 1H : 위치 5α에서 CH); 5.35 및 6.17(2개의 광범위 s, 1H 각각 : =CH2); 5.84(d, J = 9 Hz, 1H : 위치 6α에서 CH); 5.90(dq, J = 7 및 1 Hz, 위치 1β에서 CH); 6.46(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4ε에서 방향족 H); 6.50(d, J = 10 Hz, 위치 2에서 CONH); 6.91(d, J = 8 Hz, 2H : 위치 4δ에서 방향족 H); 7.15 내지 7.35(mt: 위치 6에서 5개의 방향족 H); 7.47(제한 AB, 2H : 1′H4및 1′H5); 7.82(dd, J = 4 및 2 Hz, 1H : 1′H6); 8.38(d, J = 10 Hz, 1H : 위치 1에서 CONH); 8.73(d, J = 9 Hz, 1H : 위치 6에서 CONH); 11.60(s, 1H : OH).
상기 실시예의 산물은 화학식 1의 스트렙토그래민 유도체 제조를 위해 실시예 1 내지 33에 기재된 방법과 유사하게 처리될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 하나의 스트렙토그래민 유도체를 순수한 상태로, 적어도 한 그룹의 A 스트렙토그래민 유도체와 배합하여, 경우에 따라 염 형태로, 및/또는 하나 이상의 상용성이고 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제와의 배합물 형태로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 경구, 비경구, 국소 또는 직장 경로에 의해 또는 에어로졸 형태로 사용될 수 있다.
경구투여용 고체 조성물로는 정제, 환제, 젤라틴 캡슐, 분말 또는 입제가 사용될 수 있다. 이들 조성물에서, 일반적으로 배합물 형태의 본 발명에 따른 활성 산물은 슈크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 또는 보조제와 혼합된다. 이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제 또는 방출 조절용 코팅을 포함할 수 있다.
경구투여용 액체 조성물로는 물 또는 파라핀 오일 같은 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용되는 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭서가 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 희석제 이외의 물질, 예를 들면, 습윤제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
비경구투여용 조성물은 에멀션 또는 멸균 용액일 수 있다. 용매 또는 비히클로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브 오일, 또는 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트가 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정제도 함유할 수 있다.
멸균은 몇 가지 방법으로, 예를 들면 세균학적 필터의 도움하에, 조사 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 사용시에 멸균수 또는 여타 주사가능한 멸균 매질에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 제조될 수 있다.
국소투여용 조성물은 예를 들면, 크림, 연고, 로션 또는 에어로졸일 수 있다.
직장투여용 조성물은 활성성분 이외에 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 부형제를 함유하는 좌제 또는 직장 캡슐이다.
조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸 형태로 사용할 경우, 조성물은 안정한 멸균 용액 또는 사용시에 무발열원 멸균수, 식염수 또는 여타 약학적으로 허용되는 비히클에 용해되는 고체 조성물일 수 있다. 직접 흡입하기 위한 건조 에어로졸 형태로 사용할 경우, 활성성분은 미분되어 30 내지 80 ㎛의 입자크기 분포를 갖는 수용성 고체 희석제 또는 비히클, 예를 들면, 덱스트란, 만니톨 또는 락토스와 배합된다.
인간 치료시, 본 발명에 따른 신규 스트렙토그래민 유도체는 박테리아 기원의 감염증 치료에 특히 유용하다. 투여량은 목저하는 효과 및 치료 지속기간에 좌우된다. 담당의사는 연령, 체중 및 감염 정도 및 치료 대상에 특이적인 기타 요인에 따라, 치료별로 가장 적당할 것으로 판단되는 투여량을 결정하게 된다. 일반적으로, 투여량은 성인의 경우 경구투여시 1일 2 또는 3회 투여량으로 활성산물 1 내지 3 g이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다.
실시예
활성성분 250 mg 투여량을 함유하고 조성이 하기와 같은 정제를 통상의 기술에 따라 제조한다:
2″-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE75 mg
프리스티나마이신 IIB175 mg
부형제: 전분, 수화 실리카, 덱스트린
젤라틴, 마그네슘 스테아레이트: 충분량 500 mg
Claims (17)
- 화학식 1의 그룹 B 스트렙토그래민의 유도체 및 존재할 경우 이의 염.화학식 1상기식에서,Y는 질소 원자 또는 라디칼 =CR3-이고,R1은 수소 원자, 라디칼 알킬(1 내지 8 탄소), 알케닐(2 내지 8 탄소), 사이클로알킬(3 내지 8 탄소), 포화되거나 불포화되는 헤테로사이클릴(3 내지 8원), 페닐, [하나 이상의 할로겐 원자 또는 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼로] 치환되는 페닐 또는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3 탄소)일 수 있거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, [라디칼 알킬, 알케닐(2 내지 8 탄소), 사이클로알킬(3 내지 6 탄소), 포화되거나 불포화되는 헤테로사이클릴(4 내지 6원), 벤질, 페닐 또는 R1의 정의에 대해 상기 정의한 바와 같이 치환되는 페닐로] 임의로 치환되는 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3 내지 8원 헤테로사이클을 형성할 수 있는 라디칼 NR′R″, R′및 R″이거나,또는 Y가 라디칼 =CH3-일 때, R1은 또한 할로메틸, 하이드록시메틸, 알킬옥시메틸, 알킬 부분이 NR′R″으로 임의로 치환되는 알킬티오메틸, 알킬설피닐메틸, 알킬설포닐메틸, 아실옥시메틸, 벤조일옥시메틸, 사이클로프로필아미노메틸 또는 -(CH2)nNR′R″(여기에서, n은 1 내지 4의 정수이고 R′및 R″은 상기 정의한 바와 같다)일 수 있거나, 또는 R3가 수소 원자이면, R1은 또한 포밀, 카복실, 알킬옥시카보닐, 또는 -CONR′R″(여기에서, R′및 R″은 전술한 바와 같다)일 수 있거나,또는 Y가 질소 원자일 때, R1은 또한 라디칼 -XR。(여기에서, X는 산소 또는 황 원자, 설피닐 또는 설포닐 라디칼, 또는 NH 라디칼이고 R。은 라디칼 알킬(1 내지 8 탄소), 사이클로알킬(3 내지 6 탄소), 포화되거나 불포화되는 헤테로사이클릴(3 내지 8 탄소), 헤테로사이클릴 부분이 탄소 원자에 의해 메틸 라디칼에 부착되는 헤테로사이클릴메틸(3 내지 8원), 페닐, [하나 이상의 할로겐 원자 또는 하이드록실, 알킬, 일킬옥시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼로] 치환되는 페닐 또는 라디칼 -(CH2)nNR′R″(여기에서, R′및 R″상기 정의한 바와 같고 n은 2 내지 4의 정수이다)이거나, 또는 X가 NH이면, R。은 또한 수소 원자를 나타낼 수 있으며,R2는 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3 탄소)이며,R3는 수소 원자 또는 알킬, 카복실, -CO-NR′R″(여기에서, R′및 R″은 상기 정의한 바와 같다)의 구조를 갖는 알킬옥시카보닐 또는카바모일 라디칼이며,Ra는 메틸 또는 에틸 라디칼이며,Rb, Rc 및 Rd의 정의는 하기와 같다:1)Rb 및 Rc는 수소 원자이고 Rd는 수소 원자 또는 메틸아미노 또는 디메틸아미노 라디칼이며,2)Rb는 수소 원자이고, Rc는 수소, 염소 또는 브롬 원자이거나, 알케닐 라디칼(3 내지 5C)을 나타내고, Rd는 라디칼 -NMe-R″′를 나타내며, 여기에서, R″′는 라디칼 알킬, 하이드록시알킬(2 내지 4C), 또는 페닐, 사이클로알킬(3 내지 6C), 메틸, 벤질, [하나 이상의 할로겐 원자 또는 하이드록실, 알킬, 알킬옥시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼로] 치환되는 벤질, 헤테로사이클릴 부분이 포화되거나 불포화되고 5 내지 6원 및 [라디칼 알킬, 알케닐(2 내지 8 탄소), 사이클로알킬(3 내지 6 탄소), 포화되거나 불포화되는 헤테로사이클릴(4 내지 6원), 페닐, R1의 정의에 대해 상기 정의한 바와 같이 치환되는 페닐 또는 벤질로] 임의로 치환되는 황, 산소 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릴메틸 또는 헤테로사이클릴에틸로 임의로 치환되는 알케닐(2 내지 8C)이거나, 또는 R″′는 라디칼 시아노메틸, 또는 -CH2CORe이고 여기에서, Re는 -OR′e이고, R′e는 수소, 알킬(1 내지 6 탄소) 알케닐(2 내지 6 탄소), 벤질 또는 헤테로사이클릴 부분이 5 내지 6원 및 황, 산소 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클릴메틸이거나, Re는 알킬아미노, 알킬메틸아미노, 헤테로사이클릴아미노 또는 헤테로사이클릴메틸아미노 라디칼(여기에서, 헤테로사이클릴 부분은 포화되고 5 내지 6원 및 알킬, 벤질 또는 알킬옥시카보닐 라디칼로 임의로 치환되는 황, 산소 또는 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유한다)이며,3)Rb는 수소 원자이고, Rd는 라디칼 -NHCH3또는 -N(CH3)2이고 Rc는 염소 또는 브롬 원자이거나, 알케닐 라디칼(3 내지 5C)를 나타내며, [Rd가 -N(CH3)2일 경우],4)Rb 및 Rd는 수소 원자이고 Rc는 할로겐 원자, 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 티오알킬, 알킬(1 내지 6C) 또는 트리할로메틸 라디칼이며,5)Rb 및 Rc는 수소 원자이고 Rd는 할로겐 원자, 또는 에틸아미노, 디에틸아미노 또는 메틸에틸아미노, 알킬옥시 또는 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬(1 내지 6C), 페닐 또는 트리할로메틸 라디칼이며,6)Rb는 수소 원자이고 Rc는 할로겐 원자 또는 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬옥시 또는 트리플루오로메톡시, 티오알킬 또는 알킬(1 내지 3C) 라디칼이며, Rd는 할로겐 원자 또는 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노, 알킬옥시 또 는 트리플루오로메톡시, 티오알킬, 알킬(1 내지 6C) 또는 트리할로메틸 라디칼이며,7)Rc는 수소 원자이고 Rb 및 Rd는 메틸 라디칼을 나타내며,알킬, 알케닐 또는 아실 라디칼은 직쇄이거나 측쇄이며, 달리 언급하지 않는 한, 알킬 또는 아실 라디칼은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다.
- 제 1 항에 있어서,Y가 질소 원자 또는 라디칼 =CR3-이고,R1이 수소 원자, 라디칼 알킬(1 내지 8 탄소), 사이클로알킬(3 내지 8 탄소), 포화되거나 불포화되는 헤테로사이클릴(3 내지 8원), 페닐, [하나 이상의 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 라디칼로] 치환되는 페닐 또는 라디칼 NR′R″, R′및 R″(동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3 탄소)일 수 있거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬 라디칼로 임의로 치환되는 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3원 내지 8원 헤테로사이클을 형성할 수 있다)이거나,또는 Y가 라디칼 =CR3-일 때, R1은 또한 할로메틸, 하이드록시메틸, 알킬 부분이 NR′R″로 임의로 치환되는 알킬티오메틸, 알킬설피닐메틸, 알킬설포닐메틸, 아실옥시메틸, 사이클로프로필아미노메틸 또는 -(CH2)nNR′R″(여기에서, n은 1 내지 4의 정수이고 R′및 R″는 상기 정의한 바와 같다)이거나, R3가 수소 원자이면, R1은 또한 포밀 또는 -CONR′R″(여기에서, R′및 R″은 상기 정의한 바와 같다)일 수 있거나,또는 Y가 질소 원자일 때, R1은 또한 라디칼 -XR°이고, 여기에서, X는 산소 또는 황 원자, 설피닐 또는 설포닐 라디칼, 또는 NH 라디칼일 수 있고 R°는 라디칼 알킬(1 내지 8 탄소), 헤테로사이클릴 부분이 탄소 원자에 의해 메틸 라디칼에 부착되는 헤테로사이클릴메틸(3 내지 8원), 또는 라디칼 -(CH2)nNR′R″(여기에서, R′및 R″는 상기 정의한 바와 같고 n은 2 내지 4의 정수이다)이며,R2는 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3 탄소)이며,R3는 수소 원자 또는 카복실 또는 알킬옥시카보닐 라디칼이며,Ra는 메틸 또는 에틸 라디칼이며,Rb, Rc 및 Rd의 정의는 하기와 같다:·Rb 및 Rc는 수소 원자이고 Rd는 수소 원자 또는 메틸아미노 또는 디메틸아미노 라디칼이고,·Rb는 수소 원자이고, Rd는 라디칼 -NHCH3또는 -N(CH3)2이며 Rc는 염소 또는 브롬 원자인 그룹 B 스트렙토그래민의 유도체 및 존재할 경우 이의 염.
- 제 1 항에 있어서,Y가 질소 원자 또는 라디칼 =CR3-이고,R1이 수소 원자, 라디칼 알킬(1 내지 8 탄소), 사이클로알킬(3 내지 8 탄소), 포화되거나 불포화되는 헤테로사이클릴(3 내지 8원), 페닐, 아미노 라디칼로 치환되는 페닐이거나,Y가 라디칼 =CR3-일 때, R1은 또한 아실옥시메틸일 수 있거나,또는 Y가 질소 원자일 때, R1은 또한 라디칼 -XR°일 수 있고, 여기에서, X는 산소 또는 황 원자, 또는 라디칼 NH이고 R°는 라디칼 알킬(1 내지 4 탄소) 또는 라디칼 -(CH2)nNR′R″(여기에서, 동일하거나 상이한 R′및 R″는 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3 탄소)일 수 있거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 알킬 라디칼로 임의로 치환된 산소, 황 또는 질소 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 임의로 함유하는 3원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하며, n은 2 내지 4의 정수이며,R2는 수소 원자 또는 알킬 라디칼(1 내지 3 탄소)이며,R3는 수소 원자 또는 알킬옥시카보닐 라디칼이며,Ra는 메틸 또는 에틸 라디칼이며,Rb, Rc 및 Rd의 정의는 하기와 같다:·Rb 및 Rc는 수소 원자이고 Rd는 수소 원자 또는 메틸아미노 또는 디메틸아미노 라디칼이고,·Rb는 수소 원자이고, Rd는 라디칼 -NHCH3또는 -N(CH3)2이며 Rc는 염소 원자인 그룹 B 스트렙토그래민의 유도체 및 존재할 경우 이의 염.
- 제 1 항에 있어서, 2″-메틸피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE임을 특징으로 하는 그룹 B 스트렙토그래민의 유도체.
- 제 1 항에 있어서, 2″-사이클로프로필피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE임을 특징으로 하는 그룹 B 스트렙토그래민의 유도체.
- 제 1 항에 있어서, 피리도[2,3-5γ,5δ]프리스티나마이신 IE임을 특징으로 하는 그룹 B 스트렙토그래민의 유도체.
- 제 1 항에 있어서, 2″-에틸피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)-(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE임을 특징으로 하는 그룹 B 스트렙토그래민의 유도체.
- 제 1 항에 있어서, 4ε-클로로-2″-(에틸)-피리도[2,3-5γ,5δ](4ζ-메틸아미노)-(4ζ-데디메틸아미노)프리스티나마이신 IE임을 특징으로 하는 그룹 B 스트렙토그래민의 유도체.
- Y가 라디칼 =CR3-이고 R3가 알킬 라디칼이 아닌 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체의 제조방법에 있어서,화학식 2의 엔아미노 에스테르를 화학식 3의 상응하는 5δ-메틸렌프리스티나마이신 유도체와 반응시키고, 이어서 경우에 따라 수득된 에스테르를 산으로 전환시킨 다음, 임의로 탈카복실화하거나, 산을 목적하는 제 1 항의 유도체에 따른 카바모일 라디칼로 전환시키며, 및/또는 경우에 따라 R1이 하이드록시메틸인 제 1 항에 따른 유도체를 R1이 라디칼 포밀, 및 이어서 경우에 따라 카복실, 및 이어서 경우에 따라 알킬옥시카보닐 또는 -CONR′R″인 유도체로 전환시키며, 및/또는 임의로 Rd가 디메틸아미노 라디칼인 제 1 항에 따른 유도체를 Rd가 메틸아미노인 유도체로 모노-N-탈메틸화한 다음, 임의로 존재할 경우, 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.화학식 2화학식 3상기식에서,R1은 상기 정의한 바와 같고,R은 용이하게 가수분해 가능한 에스테르 잔기 또는 알킬 라디칼이며,Ra, Rb, Rc 및 Rd는 제 1 항에 대해 정의한 바와 같으며,R2는 제 1 항에 대해 정의한 바와 같고, R4는 수소 원자이거나 R2는 수소 원자이고 R4는 수소 원자 또는 디알킬아미노 라디칼이다.
- Y가 라디칼 =CR3-이고 R3가 수소 원자 또는 알킬 라디칼인 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체의 제조방법에 있어서,화학식 4의 피리디늄 염을 R4가 수소 원자이고 Ra, Rb, Rc, Rd 및 R2가 제 1 항에 대해 정의한 바와 같은 제 2 항에서 정의한 화학식 3의 상응하는 5δ-메틸렌프리스티나마이신 유도체와 반응시키고, 임의로 하이드록실 라디칼을 방출시키거나 경우에 따라 니트로페닐 라디칼을 환원시켜 R1이 아미노페닐 라디칼인 유도체를 수득하거나, 임의로 화학식 HNR′R″의 아민과 R1이 할로메틸인 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체와 반응시켜 R1이 라디칼 -CH2NR′R″인 상응하는 유도체를 수득하거나, 경우에 따라 R1이 하이드록시메틸인 제 1 항에 따른 유도체를 R1이 라디칼 포밀, 및 이어서 경우에 따라 카복실, 및 이어서 경우에 따라 알킬옥시카보닐 또는 -CONR′R″인 유도체로 전환시키며, 및/또는 임의로 Rd가 디메틸아미노 라디칼인 제 1 항에 따른 유도체를 Rd가 메틸아미노인 유도체로 모노-N-탈메틸화시킨 다음, 임의로 존재할 경우, 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.화학식 4상기식에서,R3는 상기 정의한 바와 같고,R5는 케톤 R1-CO- 잔기(여기에서, R1은 라디칼 -NR′R″를 나타내는 것을 제외하고는 상기 정의한 바와 같다)이거나, 임의로는 보호된 하이드록실 라디칼 또는 니트로페닐 라디칼을 나타내거나 R5는 R1이 아미노 라디칼이고 X-가 음이온인 스트렙토그래민 유도체를 수득하기 위해 시아노 라디칼을 나타낸다.
- Y가 질소 원자인 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체의 제조방법에 있어서,화학식 5의 아미딘 염 또는 이소우레아 또는 이소티오우레아 유도체를 R4가 디알킬아미노인 제 2 항에 따른 화학식 3의 스트렙토그래민 유도체와 반응시키고, 이어서 R1이 라디칼 XR°이고 X가 설포닐 또는 설피닐인 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체를 수득하기 위하여, X가 황 원자인 상응하는 유도체를 산화시키고, 이어서 R1이 라디칼 NR′R″인 스트렙토그래민 유도체를 수득하기 위하여, 수득된 설포닐 유도체를 상응하는 아민 HNR′R″을 작용시켜 치환시키며, 및/또는 임의로 Rd가 메틸아미노인 유도체를 수득하기 위하여, Rd가 디메틸아미노 라디칼인 제 1 항에 따른 유도체를 모노-N-탈메틸화한 다음, 임의로 존재할 경우, 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.화학식 5상기식에서,R1은 X가 설포닐 또는 설피닐인 라디칼 XR°를 나타내는 것을 제외하고는 제 1 항에서 정의한 바와 같거나, 아미노가 아닌 라디칼 NR′R″이다.
- Y가 라디칼 =CR3-이고, R1이 수소 원자, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 방향족 헤테로사이클릴, 페닐, 치환된 페닐, 할로메틸, 하이드록시메틸, 알킬옥시메틸, 알킬티오메틸, 알킬설피닐메틸, 알킬설포닐메틸 또는 -(CH2)nNR′R″라디칼이거나, 또는 R3가 수소 원자일 때, R1이 제 1 항에 대해 정의한 바와 같이 포밀, 카복실, 알킬옥시카보닐 또는 -CONR′R″이고 R2가 수소 원자인 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체의 제조방법에 있어서,화학식 6의 포밀 엔아민을 화학식 7의 스트렙토그래민 유도체와 반응시키고, 이어서 경우에 따라 R3가 아마이드 또는 에스테르인 유도체를 R3가 카복실인 유도체로 전환시키며, 및/또는 경우에 따라 R1이 알킬티오메틸인 유도체를 R1이 알킬설피닐메틸 또는 알킬설포닐메틸인 유도체로 산화시키거나, 경우에 따라 R1이 하이드록시메틸 라디칼인 유도체를 R1이 할로메틸인 유도체로 전환시킨 다음, 경우에 따라 R1이 할로메틸인 유도체를 R1이 -CH2NR′R″인 유도체로 전환시키거나, 경우에 따라 R1이 하이드록시메틸인 제 1 항에 따른 유도체를 R1이 라디칼 포밀, 및 이어서 경우에 따라 카복실, 알킬옥시카보닐 및/또는 -CONR′R″인 유도체로 전환시켜며, 및/또는 임의로 Rd가 디메틸아미노 라디칼인 제 1 항에 따른 유도체를 Rd가 메틸아미노인 유도체로 모노-N-탈메틸화한 다음, 임의로 존재할 경우, 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.화학식 6화학식 7상기식에서,R1은 수소 원자, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 방향족 헤테로사이클릴, 페닐, 치환 페닐, 하이드록시메틸, 알킬옥시메틸, 알킬티오메틸 또는 -(CH2)nNR′R″라디칼이며,R3는 카복실을 나타내는 것을 제외하고는 제 1 항에 대해 정의한 바와 같으며,Ra, Rb, Rc 및 Rd는 제 1 항에 대해 정의한 바와 같다.
- Rd가 메틸아미노인 제 1 항에 따른 스트렙토그래민 유도체의 제조방법에 있어서,Rd가 디메틸아미노 라디칼인 제 1 항에 따른 유도체를 모노-N-탈메틸화한 다음 수득된 스트렙토그래민 유도체를 임의로 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
- 화학식 9의 스트렙토그래민 유도체.화학식 9상기식에서,Ra는 메틸 라디칼이고 Rb, Rc 및 Rd는 제 1 항에서 정의한 바와 같거나, Ra는 에틸 라디칼이고 Rb, Rc 및 Rd는 제 1 항 2) 내지 7)에서 정의한 바와 같으며, R5는 화학식(여기에서, R2및 R4는 상기 정의한 바와 같다)의 이치환 메틸레닐 라디칼을 나타내거나, 또는Ra, Rb, Rc 및 Rd는 Rb 및 Rc가 수소인 경우 에틸을 나타내는 R″′을 제외하고는 제 1 항 2)에서 정의한 바와 같고, R5는 수소 원자이다.
- 제 1 항에 따른 그룹 B 스트렙토그래민 유도체를 순수한 상태로 또는 적어도 하나의 그룹 A 스트렙토그래민 유도체와 배합물 형태로, 경우에 따라 염의 형태로, 및/또는 하나 이상의 상용성이고 약학적으로 허용되는 희석제 또는 보조제와의 배합물 형태로 포함하는 약학 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 그룹 A 스트렙토그래민 유도체가 프리스티나마이신 IIA, 프리스티나마이신 IIB, 프리스티나마이신 IIC, 프리스티나마이신 IID, 프리스티나마이신 IIE, 프리스티나마이신 IIF, 프리스티나마이신 IIG로부터 또는 공지의 반합성 유도체로부터 또는 화학식 a의 유도체, 및 이들의 염으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약학 조성물.화학식 a상기식에서,R1은 라디칼 -NR′R″이고, 여기에서, R′은 수소 원자 또는 메틸 라디칼이고, R″은 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 프로파길, 벤질 또는 -OR″′이며, R″′라디칼은 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 알릴, 프로파길 또는 벤질 라디칼, 또는 -NR3R4이며, R3와 R4는 메틸 라디칼을 나타내거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황 중에서 선택된 다른 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 4원 또는 5원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며,R2는 수소 원자 또는 메틸 또는 에틸 라디칼이며,결합는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
- 제 1 항에 따른 그룹 B 스트렙토그래민 유도체와 제 16 항에서 정의된 적어도 하나의 그룹 A 스트렙토그래민 유도체의 배합물.
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