CN112851749A - α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其在抗菌中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种α‑氨基‑N‑取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其在抗菌中的用途，具体涉及一类具有式Ⅰ，尤其是具有式Ⅱ所示的Benganide衍生物在制备治疗细菌感染的药物中的用途。

Description

α-氨基-N-取代酰胺化合物、包含该化合物的药物组合物及其 在抗菌中的用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类α-氨基-N-取代酰胺化合物或其药学上可接受的盐，以及包含该化合物的药物组合物，本发明还涉及该类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的用途。

背景技术

抗菌药物是现代医疗卫生的基础之一。从1928年弗莱明发现青霉素至今，抗菌药物已经拯救了无数人的生命，但随之而来的就是细菌耐药现象的出现。如今对公众健康威胁最大的耐药菌主要有三类，分别为MRSA(methicillin-resist ant Staphylococcusaureus)，MDR/PDR(multidrug-resistant/pandrug-resistant)革兰氏阴性菌以及MDR-TB、XDR-TB(MDR Mycobacterium tuberculosis、extens ively drug-resistantMycobacterium tuberculosis)。解决细菌耐药的有效途径之一就是加大新药研发的力度，寻找新的抗菌药物去代替传统的药物。目前，研发新的抗菌药物最常用的手段就是在传统抗菌活性好的化合物结构骨架上进行修饰。据统计，在1981年到2005年之间出现的新的化学抗菌药中，头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类以及大环内酯类的就占据了73％。药物化学家使用这种结构修饰的研发策略可以在有限的资源和时间内，得到抗菌活性和药代学性质更好的化合物。但这种方法最大的缺陷就是很难解决细菌耐药的问题，与全新骨架的新药相比，在传统结构上改造得到的新药更容易被细菌产生交叉耐药，其在市面上存活的时间也更短。因此，在抗菌药物耐药形势如此严峻的情况下，我们从长远角度出发，有必要去寻找一种新的作用机制及新骨架的抗菌药物。

Bengamides是一种具有生物活性的海洋天然产物，其最初从斐济群岛附近珊瑚礁内所含有的海绵Jaspis中分离出来。1986年，UC Santa Cruz(UCSC)小组首次报道了这一类化合物中Bengamide A和Bengamide B的发现，1989-1990年，这两个化合物6个手性中心的绝对构型由Crews小组确定。其后，多个研究小组如Gurjar、Broka、Ohrui、Marshall等对该化合物的全合成工作进一步证实了上述构型。Bengamides含有一个10碳多羟基侧链和取代己内酰胺环。从生源合成途径来看，可能由亮氨酸(Leu，侧链末端)、赖氨酸(L-lysine，己内酰胺环部位) 和diketide(中间位置)三部分经过生物合成途径而来。目前已有24种天然Benga mides化合物被分离出来，根据己内酰胺环5'位取代方式的不同粗略分为两种类型：羟赖氨酸衍生物(如Bengamides A,B,和Z)和赖氨酸衍生物(如Bengamides E、F和P)。诺华公司于2001年通过Bengamide B类似物的合成及活性评价研究，发现了一种溶解性较好、体内外活性与Bengamide B相当的天然产物类似物：L AF389，该化合物具有很强的抗肿瘤活性，但在2001年进入临床研究后，发现其存在味觉紊乱、视觉模糊等毒副作用以及治疗效果不佳。无法进一步开发。

本申请发明人在中国专利申请200710172079(CN101456824A)公开了一类如通式Ⅱ所示的α-氨基-N-取代酰胺化合物(开环的Bengamides衍生物)及其制备方法。与环状的天然Bengamides类似物相比，开环的Bengamides衍生物合成方便，且较好保持了其抗肿瘤活性，在多种肿瘤细胞株上该类化合物能显著抑制肿瘤细胞的生长。

发明人在后续的研究中，意外发现该类开环的Bengamides衍生物还显示出意想不到的抗菌活性，并具有新颖的抗菌机制，因此有望进一步开发成为新型抗菌药物。此外，该类化合物的抗菌活性与抗肿瘤活性没有相关性，如下式所示，如化合物L500在MDA-MB-435人乳腺癌上有很强的抗肿瘤活性，但是在金黄色葡萄球菌上的活性很弱。

初步的抗菌机制研究显示，该类化合物很可能是通过激活ClpP发挥其抗菌活性的。ClpP是一种包含丝氨酸蛋白酶催化三联体结构域的ATP依赖的蛋白水解酶，广泛存在于原核生物及真核生物的线粒体和叶绿体中，ClpP激动剂可以特异性的结合在ClpP七聚体单体的表面，促进ClpP蛋白酶核心的寡聚化，阻断 Clp ATP酶与ClpP蛋白酶之间的结合，并保持ClpP的催化空腔开放，门控通道变大，从而使得某些特殊的蛋白被过早地降解，达到抑制细菌增殖的目的。

发明内容

本发明的目的是提供一类新型的具有抗菌活性和/或具有更好药效学/药代动力学性能的化合物及其用途。

本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的用途，

式中，

R₁为H或者取代或未取代的C1-C10烷基，其中所述取代的C1-C10烷基的取代基选自C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、羟基、氨基羰基、C1-C10烷氧基羰基、 C1-C10烷氧基羰基氨基、芳基、稠杂芳基或(1-苯基C1-4亚烷氧基亚甲基)咪唑基；

R₂选自以下基团之一：乙烯基C1-C10亚烷基、羟基C1-C10亚烷基、C3-C12 环烷基氨基羰基C1-C10亚烷基、C3-C12环烷氧基羰基C1-C10亚烷基、C1-C10 烷氧基羰基C1-C10亚烷基、C1-C10烷氧基C1-C10亚烷基、C3-C12环烷氧基 C1-C10亚烷基、苯基C1-C4亚烷氧基C1-C10亚烷基、C3-C12饱和或不饱和环烷基羰氧基C1-C10亚烷基、C3-C12环烷基羰基氨基C1-C4亚烷基、C3-C12环烷基 C1-C4亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、苯基羰氧基C1-C10亚烷基、呋喃基羰氧基 C1-C10亚烷基、苯基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、C1-C15烷基羰氧基 C1-C10亚烷基、乙炔基C1-C10亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、C1-C15烷氧基羰氧基C1-C10亚烷基、C3-C12环烷氧基羰氧基C1-C10亚烷基、苯基C1-C10亚烷氧基羰氧基C1-C10亚烷基、叠氮基C1-C15亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、结构式为

的次烷基，其中，i为1-6的整数、结构式为

的螺环内酯型亚烷基，其中，m为0-5，n为0-4，和结构式为

的内酯型亚甲基，其中，m为0-5，n为0-4，Y为苯基或C1-C10烷基；

R₃为C1-C10的烷基；

R₄为C1-C5的烷基；

当与R₁相连的碳原子为手性碳原子和/或R₂取代基包含手性碳原子时，所述的α-氨基-N-取代酰胺化合物可以为光学纯的立体异构体或其混合物。

在另一优选例中，R₂选自以下基团之一：乙烯基C1-C10亚烷基、羟基C1-C10 亚烷基、C3-C8环烷基氨基羰基C1-C10亚烷基、C3-C8环烷氧基羰基C1-C10亚烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10亚烷基、C1-C10烷氧基C1-C10亚烷基、C3-C8 环烷氧基C1-C10亚烷基、苯基C1-C4亚烷氧基C1-C10亚烷基、C3-C8饱和或不饱和环烷基羰氧基C1-C10亚烷基、C3-C8环烷基羰基氨基C1-C4亚烷基、C3-C8 环烷基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、金刚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、苯基羰氧基C1-C10亚烷基、呋喃基羰氧基C1-C10亚烷基、苯基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、C1-C15烷基羰氧基C1-C10亚烷基、乙炔基C1-C10亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、C1-C15烷氧基羰氧基C1-C10亚烷基、C3-C8环烷氧基羰氧基C1-C10亚烷基、苯基C1-C10亚烷氧基羰氧基C1-C10亚烷基、叠氮基C1-C15 亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、结构式为

的次烷基，其中，i为1-6的整数、结构式为

的螺环内酯型亚烷基，其中，m为0-5，n为0-4，和结构式为

的内酯型亚甲基，其中，m为0-5，n为0-4，Y为苯基或 C1-C10烷基。

在另一优选例中，R₂选自以下基团之一：乙烯基C1-C10亚烷基、羟基C1-C10 亚烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10亚烷基、C1-C10烷氧基C1-C10亚烷基、苯基C1-C4亚烷氧基C1-C10亚烷基、金刚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、苯基羰氧基 C1-C10亚烷基、呋喃基羰氧基C1-C10亚烷基、苯基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C10 亚烷基、C1-C15烷基羰氧基C1-C10亚烷基、乙炔基C1-C10亚烷基羰氧基C1-C10 亚烷基、C1-C15烷氧基羰氧基C1-C10亚烷基、苯基C1-C10亚烷氧基羰氧基C1-C10 亚烷基、叠氮基C1-C15亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、结构式为

的次烷基，其中，i为1-6的整数、结构式为

的螺环内酯型亚烷基，其中， m为0-5，n为0-4，和结构式为

的内酯型亚甲基，其中，m为0-5，n 为0-4，Y为苯基或C1-C10烷基。

在另一优选例中，所述的R₃为C1-C4的烷基，所述的R₄为C1-C4的烷基。

在另一优选例中，所述的R₃为叔丁基或异丙基，所述的R₄为甲基或异丙基。

在另一优选例中，所述的R₁为取代或未取代的C1-C4烷基，其中所述取代的 C1-C4烷基的取代基选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基、氨基羰基、C1-C4 烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、苯基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 N-甲基吲哚基或1-苄氧亚甲基咪唑基。

在另一优选例中，所述的R₁为甲基、异丙基、异丁基、2-甲基丙基或正丁基，或者为被叔丁氧基、甲硫基、4-(1-苄氧亚甲基)咪唑基、羟基、叔丁氧羰基、氨基羰基、3-吲哚基、苯基或叔丁氧羰基氨基取代的C1-C4烷基。

在另一优选例中，R₂选自以下基团之一：乙烯基C1-C4亚烷基；羟基C1-C4 亚烷基、C3-C6环烷基氨基羰基C1-C4亚烷基；C3-C6环烷氧基羰基C1-C4亚烷基；C1-C4烷氧基羰基C1-C4亚烷基、C1-C4烷氧基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷氧基C1-C4亚烷基；苯基C1-C4亚烷氧基C1-C4亚烷基、C3-C6饱和或不饱和环烷基羰氧基C1-C4亚烷基；环己基羰基氨基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基C1-C4 亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基；金刚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、苯基羰氧基C1-C4 亚烷基、呋喃基羰氧基C1-C4亚烷基、苯基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、C1-C15烷基羰氧基C1-C4亚烷基、乙炔基C1-C10亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、 C1-C15烷氧基羰氧基C1-C4亚烷基、C3-C8环烷氧基羰氧基C1-C4亚烷基；苯基 C1-C6亚烷氧基羰氧基C1-C4亚烷基、叠氮基C1-C15亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、结构式为

的次烷基，其中，i为1-4的整数、结构式为

的螺环内酯型亚烷基，其中，m为0-3，n为0-2，和结构式为

的内酯型亚甲基，其中，m为0-3，n为0-2，Y为苯基或C1-C10烷基。

在另一优选例中，R₃为叔丁基或异丙基；

R₄为甲基或异丙基；和

R₁和R₂按如下方式组合：

当R₁为取代或未取代的C1-C4烷基，其中，所述取代的C1-C4烷基的取代基选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基、氨基羰基、C1-C4烷氧基羰基或1-苄氧亚甲基咪唑基时，R₂为乙烯基C1-C4亚烷基；或者

当R₁为取代或未取代的C1-C4烷基，其中，所述取代的C1-C4烷基的取代基选自3-吲哚基或苯基时，R₂为羟基C1-C4亚烷基；

或者，当R₁为取代或未取代的C1-C4烷基，其中，所述取代的C1-C4烷基的取代基为C1-C4烷氧基羰基氨基时，

R₂为C3-C6环烷基氨基羰基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷氧基羰基C1-C4亚烷基；C1-C4烷氧基羰基C1-C4亚烷基、C1-C4烷氧基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷氧基C1-C4亚烷基；苯基C1-C4亚烷氧基C1-C4亚烷基、C3-C6饱和或不饱和环烷基羰氧基C1-C4亚烷基、环己基羰基氨基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基C1-C4 亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、金刚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、苯基羰氧基C1-C4 亚烷基、呋喃基羰氧基C1-C4亚烷基、苯基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、 C1-C15烷基羰氧基C1-C4亚烷基、乙炔基C1-C10亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、 C1-C15烷氧基羰氧基C1-C4亚烷基、C3-C8环烷氧基羰氧基C1-C4亚烷基、苯基 C1-C6亚烷氧基羰氧基C1-C4亚烷基、叠氮基C1-C15亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、结构式为

的次烷基，其中，i为3或4、结构式为

的螺环内酯型亚烷基，其中，m为0-3，n为0-2，和结构式为

的内酯型亚甲基，其中，m为0-3，n为0-2，Y为苯基或C1-C10烷基。

在另一优选例中，所述药物为用于治疗细菌感染引起的肺炎、败血症、术后感染性疾病及相关并发症的药物。

在另一优选例中，所述细菌选自：结核分枝杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌。

在另一优选例中，所述细菌为金黄色葡萄球菌。

本发明第二方面，提供了一种通式Ⅱ所示的α-氨基-N-取代酰胺化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自：C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷基；其中，所述烷基、芳基可进一步被选自下组的基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基；

q为1、2、或3；

X选自：CH₂、NH、O；

R₂为-(CH₂)p-R₅；其中，p为1-10的正整数，R₅选自：H、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C6-C10 芳基；所述取代选自下组基团:卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基。

在另一优选例中，p为1、2、3或4。

在另一优选例中，C3-C12环烷基优选金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

在另一优选例中，R₁选自：甲基、氟代C6-C10芳基C1-C10烷基。

在另一优选例中，q为1。

在另一优选例中，X为氮或氧。

在另一优选例中，R₂选自下组：C1-C4烷基、金刚烷基或金刚烷基-C1-C4 亚烷基-。

在另一优选例中，所述化合物选自下组：

本发明第三方面，提供了一种抗菌的药物组合物，所述药物组合物含有第一方面所述的式I化合物或第二方面所述的化合物中的一种或多种作为活性成分；和药学上常规的辅剂。

在另一优选例中，所述的常规的辅剂选自：赋形剂、崩解剂、抗氧化剂、甜味剂、包衣剂等。

在另一优选例中，所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备抑制细菌的药物。

在另一优选例中，所述化合物用作治疗肺炎、败血症、术后感染疾病引起的细菌感染性的并发症的药物。

在另一优选例中，本发明提供一种治疗细菌感染性疾病的方法，给需要治疗的对象施用如上所述的式I或式II化合物或上述的药物组合物。

在另一优选例中，所述疾病为肺炎、败血症、术后感染等由细菌引起的疾病。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人通过广泛而深入的研究，意外地发现了式I化合物具有极其有效的抑制细菌生长的功能，并且其毒副作用极小。在此基础上，发明人完成了本发明。

术语

在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。

在本发明中作如下定义，所述的烷基包括直链或支链的烷基；所述的亚烷基包括直链或支链的亚烷基；C1-C10烷基是指具有1-10个碳原子的直链或支链的烷基， Cl-C10亚烷基是指具有1-10个碳原子的直链或支链的亚烷基，同样，对于C1-C4 烷基等术语，本领域的技术人员基于上述定义，可以理解其含义。另外，本发明的化合物，在R₁或R₂位置取代产生的所有立体异构体，包括该位置含有的构型分别为S或R的异构体，也包括由于引入带手性的取代基而产生的其它立体异构体，因此，本发明的化合物也涉及其各种立体异构体。

术语“C1-C15烷基”指的是直链或支链或环状烷基，包括从1-15个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基

正丁基、叔丁基、异丁基(如

)、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基。“取代烷基”是指烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、 P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e、P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、 P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、 NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基，如烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环可以任选取代。

术语“亚烷基”是指“烷基”再脱掉一个氢原子所形成的基团，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基(如

)、亚丁基(如

)、亚戊基(如

)、亚己基(如

)、亚庚基(如

)等。

术语“C3-C12环烷基”是指包含3-13个C原子的完全饱和的环状烃类化合物基团，包括1-4个环，每个环中含有3-8个碳原子。包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等。“取代环烷基”是指环烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、 S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、S(＝O)₂NR_bR_c、 P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、 NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基可以任选取代。典型的取代还包括螺环、桥环或稠环取代基，尤其是螺环烷基、螺环烯基、螺环杂环(不包括杂芳环)、桥环烷基、桥环烯基、桥环杂环(不包括杂芳环)、稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。

术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，具有1-5个环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。“取代芳基”是指芳基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-3个取代基，可在任何位置上取代。典型的取代包括但不限于一个或多个以下基团：如氢，氘，卤素(例如，单卤素取代基或多卤素取代基，后者如三氟甲基或包含Cl₃的烷基)、腈基、硝基、氧(如＝O)、三氟甲基、三氟甲氧基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环、芳环、OR_a、SR_a、S(＝O)R_e、 S(＝O)₂R_e、P(＝O)₂R_e、S(＝O)₂OR_e,P(＝O)₂OR_e、NR_bR_c、NR_bS(＝O)₂R_e、NR_bP(＝O)₂R_e、 S(＝O)₂NR_bR_c、P(＝O)₂NR_bR_c、C(＝O)OR_d、C(＝O)R_a、C(＝O)NR_bR_c、OC(＝O)R_a、OC(＝O)NR_bR_c、NR_bC(＝O)OR_e,NR_dC(＝O)NR_bR_c、NR_dS(＝O)₂NR_bR_c、 NR_dP(＝O)₂NR_bR_c、NR_bC(＝O)R_a、或NR_bP(＝O)₂R_e，其中在此出现的R_a可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环，R_b、R_c和R_d可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、杂环或芳环，或者说R_b和R_c与N原子一起可以形成杂环；R_e可以独立表示氢、氘、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、杂环或芳环。上述典型的取代基可以任选取代。典型的取代还包括稠环取代基，尤其是稠环烷基、稠环烯基、稠环杂环基或稠环芳环基，上述环烷基、环烯基、杂环基和杂环芳基可以任选取代。

术语“C1-C15烷氧基”是指具有1至15个碳原子的直链或支链或环状烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。优选为C1-C8烷氧基，更优选C1-C6烷氧基。

术语“C1-C18亚烷氧基”是指“C1-C18烷氧基”脱掉一个氢原子所得基团。

术语“卤素”或“卤”是指氯、溴、氟、碘。

术语“羟基”是指带有结构OH的基团。

术语“硝基”是指带有结构NO₂的基团。

术语“氰基”是指带有结构CN的基团。

在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：卤素、羟基、氰基、羧基(-COOH)、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、3-至12元杂环基、芳基、杂芳基、C1-C8 醛基、C2-C10酰基、C2-C10酯基、胺基、C1-C6烷氧基、C1-C10磺酰基、及C1-C6 脲基等。

除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。

当取代基为非末端取代基时，其为相应基团的亚基，例如烷基对应于亚烷基、环烷基对应亚环烷基、杂环基对亚杂环基、烷氧基对应亚烷氧基等。

本发明中的化合物可能形成的盐也是属于本发明的范围。除非另有说明，本发明中的化合物被理解为包括其盐类。在此使用的术语“盐”，指用无机或有机酸和碱形成酸式或碱式的盐。此外，当本发明中的化合物含一个碱性片段时，它包括但不限于吡啶或咪唑，含一个酸性片段时，包括但不限于羧酸，可能形成的两性离子 (“内盐”)包含在术语“盐”的范围内。药学上可接受的(即无毒，生理可接受的)盐是首选，虽然其他盐类也有用，例如可以用在制备过程中的分离或纯化步骤。本发明的化合物可能形成盐，例如，化合物I与一定量如等当量的酸或碱反应，在介质中盐析出来，或在水溶液中冷冻干燥得来。

本发明中的化合物含有的碱性片段，包括但不限于胺或吡啶或咪唑环，可能会和有机或无机酸形成盐。可以成盐的典型的酸包括醋酸盐(如用醋酸或三卤代醋酸，如三氟乙酸)、己二酸盐、藻朊酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二甘醇酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基乙磺酸盐(如，2-羟基乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐(如，2-萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐(如3-苯丙酸盐)、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐，水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(如与硫酸形成的)、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐如对甲苯磺酸盐、十二烷酸盐等等

本发明的某些化合物可能含有的酸性片段，包括但不限于羧酸，可能会和各种有机或无机碱形成盐。典型的碱形成的盐包括铵盐、碱金属盐如钠、锂、钾盐，碱土金属盐如钙、镁盐，和有机碱形成的盐(如有机胺)，如苄星、二环已基胺、海巴胺(与N,N-二(去氢枞基)乙二胺形成的盐)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺，以及和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等等形成的盐。碱性含氮基团可以与卤化物季铵盐，如小分子烷基卤化物(如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)，二烷基硫酸盐(如，硫酸二甲酯、二乙酯，二丁酯和二戊酯)，长链卤化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十四烷基的氯化物、溴化物及碘化物)，芳烷基卤化物(如苄基和苯基溴化物)等等。

本发明中化合物的前药及溶剂合物也在涵盖的范围之内。此处术语“前药”是指一种化合物，在治疗相关疾病时，经过代谢或化学过程的化学转化而产生本发明中的化合物、盐、或溶剂合物。本发明的化合物包括溶剂合物，如水合物。

本发明中的化合物、盐或溶剂合物，可能存在的互变异构形式(例如酰胺和亚胺醚)。所有这些互变异构体都是本发明的一部分。

所有化合物的立体异构体(例如，那些由于对各种取代可能存在的不对称碳原子)，包括其对映体形式和非对映形式，都属于本发明的设想范围。本发明中的化合物独立的立体异构体可能不与其他异构体同时存在(例如，作为一个纯的或者实质上是纯的光学异构体具有特殊的活性)，或者也可能是混合物，如消旋体，或与所有其他立体异构体或其中的一部分形成的混合物。本发明的手性中心有S或R两种构型，由理论与应用化学国际联合会(IUPAC)1974年建议定义。外消旋形式可通过物理方法解决，例如分步结晶，或通过衍生为非对映异构体分离结晶，或通过手性柱色谱法分离。单个的光学异构体可通过合适的方法由外消旋体得到，包括但不限于传统的方法，例如与光学活性酸成盐后再结晶。

本发明中的化合物，依次通过制备、分离纯化获得的该化合物其重量含量等于或大于90％，例如，等于或大于95％，等于或大于99％(“非常纯”的化合物)，在正文描述列出。此处这种“非常纯”本发明的化合物也作为本发明的一部分。

本发明的化合物所有的构型异构体都在涵盖的范围之内，无论是混合物、纯的或非常纯的形式。在本发明化合物的定义包含顺式(Z)和返式(E)两种烯烃异构体，以及碳环和杂环的顺式和反式异构体。

在整个说明书中，基团和取代基可以被选择以提供稳定的片段和化合物。

特定官能团和化学术语定义都详细介绍如下。对本发明来说，化学元素与Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75^th Ed.中定义的一致。特定官能团的定义也在其中描述。此外，有机化学的基本原则以及特定官能团和反应性在“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell, University ScienceBooks,Sausalito:1999,也有说明，其全部内容纳入参考文献之列。

本发明的某些化合物可能存在于特定的几何或立体异构体形式。本发明涵盖所有的化合物，包括其顺式和反式异构体、R和S对映异构体、非对映体、(D) 型异构体、(L)型异构体、外消旋混合物和其它混合物。另外不对称碳原子可表示取代基，如烷基。所有异构体以及它们的混合物，都包涵在本发明中。

按照本发明，同分异构体的混合物含有异构体的比率可以是多样的。例如，在只有两个异构体的混合物可以有以下组合：50:50，60:40，70:30，80:20，90:10，95:5，96:4，97:3，98:2，99:1，或100:0，异构体的所有比率都在本发明范围之内。本专业内一般技术人员容易理解的类似的比率，及为更复杂的异构体的混合物的比率也在本发明范围之内。

本发明还包括同位素标记的化合物，等同于原始化合物在此公开。不过实际上对一个或更多的原子被与其原子量或质量序数不同的原子取代通常会出现。可以列为本发明的化合物同位素的例子包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟和氯同位素，分别如²H、³H、¹³C、¹¹C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。本发明中的化合物，或对映体，非对映体，异构体，或药学上可接受的盐或溶剂化物，其中含有上述化合物的同位素或其他同位素原子都在本发明的范围之内。本发明中某些同位素标记化合物，例如³H和¹⁴C的放射性同位素也在其中，在药物和底物的组织分布实验中是有用的。氚，即³H和碳-14，即¹⁴C，它们的制备和检测比较容易。是同位素中的首选。此外，较重同位素取代如氘，即²H，由于其很好的代谢稳定性在某些疗法中有优势，例如在体内增加半衰期或减少用量，因此，在某些情况下可以优先考虑。同位素标记的化合物可以用一般的方法，通过用易得的同位素标记试剂替换为非同位素的试剂，用批露在示例中的方案可以制备。

如果要设计一个本发明的化合物特定的对映体的合成，它可以不对称合成制备，或用手性辅剂衍生化，将所产生的非对映混合物分离，再除去手性辅剂而得到纯的对映体。另外，如果分子中含有一个碱性官能团，如氨基酸，或酸性官能团，如羧基，可以用合适的光学活性的酸或碱的与之形成非对映异构体盐，再通过分离结晶或色谱等常规手段分离，然后就得到了纯的对映体。

如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明配方中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。本发明认为取代基和可变基团的组合在以稳定化合物形式在疾病的治疗上是很好的，例如传染病或增生性疾病。此处术语“稳定”是指具有稳定的化合物，在足够长的时间内检测足以维持化合物结构的完整性，最好是在足够长的时间内都在效，本文在此用于上述目的。

本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物，以及可以在体内转变为本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药，也包含在本申请的权利要求中。

制备方法

通式Ⅰ或Ⅱ的合成方法可参考中国专利申请200710172079(CN101456824 A)。

活性成分

如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)和(II)所示的化合物。该术语还包括式(I)和(II)化合物的各种化合物药用盐、药用酯、前药、结晶水合物和溶剂合物。

其中，术语“药学上可接受的盐”或“药用盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。

术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式(I)的一类化合物，或式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。

药物组合物和施用方法

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-1000mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物 (如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如

)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。

使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选50～1000mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点包括：

本发明提供的α-氨基-N-取代酰胺化合物有显著的细菌生长的作用，是一类药物毒性小、治疗效果好，抗细菌感染的药物，并且此类化合物对野性型的细菌均有很强的抑制活性，甚至强于阳性对照药万古霉素。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例

下述实施例中，NMR用Varian生产的MerCury-Vx300M或Bruker生产的ULTRASHIELD 400PLUS仪器测定，NMR定标：δH7.26ppm(CDCl₃), δH3.31ppm(CD₃OD)。试剂主要由上海化学试剂公司提供，产品纯化主要用柱色谱法，硅胶(200-300目)，柱色谱法所用的硅胶型号为粗孔(ZLX-Ⅱ)，由青岛海洋化工厂分厂生产。

实施例1-化合物CX538的合成

(i)将化合物1(180mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，冷却至零下20度，随后加入N-甲基吗啉(101mg，1mmol)，搅拌5min，再逐滴加入氯甲酸异丁酯 (137mg，1mmol)，保持零下20反应2h，体系会有大量白色固体生成。两小时后，恢复至室温，过滤，收集滤液，重新将滤液冷却至零下20度。将硼氢化钠(74mg， 2mmol)溶于水中，逐滴加入至上述体系中，加完后转移至室温，反应2h后，滴加 1N盐酸淬灭体系，随后用乙酸乙酯(50mL)萃取，水洗(20mL*3)，饱和食盐水(20mL) 洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后柱层析，即得中间体2(收率86％)。¹H NMR(300 MHz,Chloroform-d)δ3.21(d,J＝4.2Hz,2H),2.21–1.85(m,3H),1.77–1.40(m, 12H).

(ii)将中间体2(166mg，1mmol)、Boc-Gly-OH(175mg，1mmol)、EDCI(229mg，1.2mmol)、DMAP(12mg，0.1mmol)溶于DCM中，室温下反应过夜。真空除去大部分溶剂后，用乙酸乙酯(50mL)萃取，水洗(20mL*3)，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后柱层析，即得中间体3(收率62％)。¹H NMR(300MHz, Chloroform-d)δ5.02(s,1H),3.93(d,J＝5.8Hz,2H),3.77(d,J＝8.5Hz,2H),2.11– 1.81(m,3H),1.80–1.27(m,21H).

(iii)将中间体3(323mg，1mmol)溶于2N HCl/EA溶液中，0度下反应2h后，直接真空浓缩即脱去Boc保护基，随后将Boc-Ala-OH(175mg，1mmol)、EDCI(229mg， 1.2mmol)、DMAP(12mg，0.1mmol)、DIPEA(567mg，3mmol)加入至上述体系中，加入DCM(20mL)溶解，室温下反应过夜。真空除去大部分溶剂后，用乙酸乙酯 (50mL)萃取，水洗(20mL*3)，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后柱层析，即得中间体4(收率69％)。¹H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ6.66(s,1H), 4.99(s,1H),4.28–3.83(m,2H),3.73(d,J＝13.3Hz,1H),2.02(d,J＝19.6Hz,3H), 1.80–1.00(m,21H).

(iv)将中间体4(394mg，1mmol)溶于2N HCl/EA溶液中，0度下反应2h后，直接真空浓缩即脱去Boc保护基，随后将内酯中间体

(284mg，1mmol)、异辛酸钠(249mg，1.5mmol)加入至上述体系中，加入THF(20mL)溶解，室温下反应过夜。用乙酸乙酯(50mL)萃取，水洗(20mL*3)，饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后柱层析。随后将柱层析，得到的中间体溶于1N HCl(aq):THF＝1:1 的溶液中，室温下反应2h后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭体系，用乙酸乙酯(25mL) 萃取，水洗(10mL*3)，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后柱层析，即得化合物CX538(收率33％)。¹H NMR(300MHz,Methanol-d₄)δ5.80(dd,J＝ 15.8,1.0Hz,1H),5.44(dd,J＝15.7,7.3Hz,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,1H),4.23–4.05 (m,2H),3.96(d,J＝6.4Hz,3H),3.87–3.75(m,3H),3.73(s,3H),3.56(dd,J＝6.5, 2.4Hz,1H),3.32–3.27(m,1H),2.06–1.90(m,7H),1.85–1.63(m,13H),1.57(d,J ＝3.0Hz,13H),1.43(d,J＝7.2Hz,5H),1.24(t,J＝7.1Hz,1H),1.04(m,18H).

采用与CX538同样的方法，用不同的氨基酸代替CX538中的丙氨酸，用不同的醇或胺代替CX538中的金刚烷甲醇，得到以表1中的目标化合物：

表1

试验实施例：以CX538为代表的化合物的抗菌活性评价

细菌水平抗菌活性测试实验

1、实验目的：进行本发明合成化合物的抗菌活性测试，通过测定化合物对野生金黄色葡萄球菌8325-4的生长抑制活性来评估化合物的抗菌活性。

2、实验方法：单克隆挑起摇过夜后OD600稀释至0.01继续摇5-8h；菌液稀释至OD0.6后再稀释400倍后，等比例加入含化合物的培养液中，37℃生长 12/18h左右观察菌的生长状况；引入抗生素对照，确保体系有效，并且测试了该类化合物在ClpP基因敲除的细菌以及敲除后回补的菌种上的抗菌活性。

表2

注：8325-4：野生型菌株；△ClpP：野生型菌株8325-4中敲除ClpP,ClpP不表达；C-ClpP:敲除ClpP菌株后回补；8325-4/pYJ335:ClpP:野生型菌株中回补ClpP；Van+为万古霉素。

3、实验结果：MIC结果如表2所示(μg/ml)，可以看到，化合物在野性型的细菌上都有很强的活性，甚至强于阳性对照药万古霉素，其中ClpP是我们推测的这类化合物的抗菌靶点，并且化合物在ClpP基因敲除的细菌以及敲除后回补的菌种上的抗菌活性的结果显示该类化合物有一定的作用于ClpP的趋势：化合物在野生型菌株上的活性强于ClpP敲除的菌株，而在敲除ClpP的菌株上回补ClpP其抗菌活性又有明显的提高。说明该类化合物的抗菌活性与ClpP存在一定的关联。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的用途，

式中，

R₁为H或者取代或未取代的C1-C10烷基，其中所述取代的C1-C10烷基的取代基选自C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、羟基、氨基羰基、C1-C10烷氧基羰基、C1-C10烷氧基羰基氨基、芳基、稠杂芳基或(1-苯基C1-4亚烷氧基亚甲基)咪唑基；

R₂选自以下基团之一：乙烯基C1-C10亚烷基、羟基C1-C10亚烷基、C3-C12环烷基氨基羰基C1-C10亚烷基、C3-C12环烷氧基羰基C1-C10亚烷基、C1-C10烷氧基羰基C1-C10亚烷基、C1-C10烷氧基C1-C10亚烷基、C3-C12环烷氧基C1-C10亚烷基、苯基C1-C4亚烷氧基C1-C10亚烷基、C3-C12饱和或不饱和环烷基羰氧基C1-C10亚烷基、C3-C12环烷基羰基氨基C1-C4亚烷基、C3-C12环烷基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、苯基羰氧基C1-C10亚烷基、呋喃基羰氧基C1-C10亚烷基、苯基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、C1-C15烷基羰氧基C1-C10亚烷基、乙炔基C1-C10亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、C1-C15烷氧基羰氧基C1-C10亚烷基、C3-C12环烷氧基羰氧基C1-C10亚烷基、苯基C1-C10亚烷氧基羰氧基C1-C10亚烷基、叠氮基C1-C15亚烷基羰氧基C1-C10亚烷基、结构式为

的次烷基，其中，i为1-6的整数、结构式为

的螺环内酯型亚烷基，其中，m为0-5，n为0-4，和结构式为

的内酯型亚甲基，其中，m为0-5，n为0-4，Y为苯基或C1-C10烷基；

R₃为C1-C10的烷基；

R₄为C1-C5的烷基；

当与R₁相连的碳原子为手性碳原子和/或R₂取代基包含手性碳原子时，所述的α-氨基-N-取代酰胺化合物可以为光学纯的立体异构体或其混合物。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的R₁为取代或未取代的C1-C4烷基，其中所述取代的C1-C4烷基的取代基选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基、氨基羰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、苯基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、N-甲基吲哚基或1-苄氧亚甲基咪唑基。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的R₁为甲基、异丙基、异丁基、2-甲基丙基或正丁基，或者为被叔丁氧基、甲硫基、4-(1-苄氧亚甲基)咪唑基、羟基、叔丁氧羰基、氨基羰基、3-吲哚基、苯基或叔丁氧羰基氨基取代的C1-C4烷基。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，R₂选自以下基团之一：乙烯基C1-C4亚烷基；羟基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基氨基羰基C1-C4亚烷基；C3-C6环烷氧基羰基C1-C4亚烷基；C1-C4烷氧基羰基C1-C4亚烷基、C1-C4烷氧基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷氧基C1-C4亚烷基；苯基C1-C4亚烷氧基C1-C4亚烷基、C3-C6饱和或不饱和环烷基羰氧基C1-C4亚烷基；环己基羰基氨基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基；金刚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、苯基羰氧基C1-C4亚烷基、呋喃基羰氧基C1-C4亚烷基、苯基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、C1-C15烷基羰氧基C1-C4亚烷基、乙炔基C1-C10亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、C1-C15烷氧基羰氧基C1-C4亚烷基、C3-C8环烷氧基羰氧基C1-C4亚烷基；苯基C1-C6亚烷氧基羰氧基C1-C4亚烷基、叠氮基C1-C15亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、结构式为

的次烷基，其中，i为1-4的整数、结构式为

的螺环内酯型亚烷基，其中，m为0-3，n为0-2，和结构式为

的内酯型亚甲基，其中，m为0-3，n为0-2，Y为苯基或C1-C10烷基。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R₃为叔丁基或异丙基；

R₄为甲基或异丙基；和

R₁和R₂按如下方式组合：

当R₁为取代或未取代的C1-C4烷基，其中，所述取代的C1-C4烷基的取代基选自C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羟基、氨基羰基、C1-C4烷氧基羰基或1-苄氧亚甲基咪唑基时，R₂为乙烯基C1-C4亚烷基；或者

当R₁为取代或未取代的C1-C4烷基，其中，所述取代的C1-C4烷基的取代基选自3-吲哚基或苯基时，R₂为羟基C1-C4亚烷基；

或者，当R₁为取代或未取代的C1-C4烷基，其中，所述取代的C1-C4烷基的取代基为C1-C4烷氧基羰基氨基时，

R₂为C3-C6环烷基氨基羰基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷氧基羰基C1-C4亚烷基；C1-C4烷氧基羰基C1-C4亚烷基、C1-C4烷氧基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷氧基C1-C4亚烷基；苯基C1-C4亚烷氧基C1-C4亚烷基、C3-C6饱和或不饱和环烷基羰氧基C1-C4亚烷基、环己基羰基氨基C1-C4亚烷基、C3-C6环烷基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、金刚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、苯基羰氧基C1-C4亚烷基、呋喃基羰氧基C1-C4亚烷基、苯基C1-C4亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、C1-C15烷基羰氧基C1-C4亚烷基、乙炔基C1-C10亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、C1-C15烷氧基羰氧基C1-C4亚烷基、C3-C8环烷氧基羰氧基C1-C4亚烷基、苯基C1-C6亚烷氧基羰氧基C1-C4亚烷基、叠氮基C1-C15亚烷基羰氧基C1-C4亚烷基、结构式为

的次烷基，其中，i为3或4、结构式为

的螺环内酯型亚烷基，其中，m为0-3，n为0-2，和结构式为

的内酯型亚甲基，其中，m为0-3，n为0-2，Y为苯基或C1-C10烷基。

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物为用于治疗细菌感染引起的肺炎、败血症、术后感染性疾病及相关并发症的药物。

7.一种通式Ⅱ所示的α-氨基-N-取代酰胺化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自：C1-C10烷基、C6-C10芳基C1-C10烷基；其中，所述烷基、芳基可进一步被选自下组的基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、羧基；

q为1、2、或3；

X选自：CH₂、NH、O；

R₂为-(CH₂)p-R₅；其中，p为1-10的正整数，R₅选自下组：H、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基；所述取代选自下组基团:卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基。

8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R₁选自：甲基、氟代C6-C10芳基C1-C10烷基。

9.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自下组：

10.一种抗菌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1所述的式I化合物或权利要求7所述的化合物中的一种或多种作为活性成分；和药学上常规的辅剂。

11.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于抑制细菌。