JP6038021B2 - プレウロムチリンを調製するためのプロセス - Google Patents
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Description
例えば、水素化分解によって除去することができるベンジルオキシカルボニル(Cbz)、
例えば、水素化分解によって除去することができるp−メトキシベンジルカルボニル(MozまたはMeOZ)、
例えば、強酸(例えば、HCl、H3PO4またはCF3COOH)を用いて処理することによって除去することができるt−ブトキシカルボニル(BOC)、
例えば、強塩基(例えば、NaOH、K2CO3、Cs2CO3)を用いて処理することによって除去することができるトリフルオロアセチル、
例えば、強塩基(例えば、ピペリジン)を用いて処理することによって除去することができる9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、
例えば、水素化分解によって除去することができるベンジル(Bn)、
例えば、水素化分解によって除去することができるp−メトキシベンジル(PMB)、
例えば、水素化分解によって除去することができる3,4−ジメトキシベンジル(DMPM)、
例えば、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(CAN)を用いて処理することによって除去することができるp−メトキシフェニル(PMP)、
例えば、濃酸(例えば、HBr、H2SO4)を用いて、または強い還元剤(例えば、液体アンモニア中のナトリウム、ナフタレンナトリウム)を用いて処理することによって除去することができるトシル(Tos)、
例えば、ヨウ化サマリウムまたはトリブチルすずヒドリドを用いて処理することによって除去することができる、アミンと、Tos−アミドを除くスルホンアミドを形成する官能基(例えば、2−ニトロベンゼンスルホンアミド(ノシル基)またはo−ニトロフェニルスルフェニル(Nps)を含んでいる)、
例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、硫化ジメチルを用いて処理することによって除去することができるベンジリデン、
例えば、酸(例えば、トリフルオロ酢酸)を用いて処理することによって除去することができるトリフェニルメチル(トリチル、Tr)、ジメトキシトリチル(DMT)、
が挙げられ、好ましくは、トリフルオロアセチルまたはt−ブチロキシバルボニル(BOC)である。
10.6、11.1、12.0、14.3、15.1、16.1、21.1;例えば、
10.6、11.1、12.0、14.3、15.1、16.1、18.2、19.2、20.7、21.1、21.3、21.8、22.6、23.5、24.7、28.2、30.2
を有する粉末X線回析パターンによって特徴付けられる。
9.8、11.1、13.1、14.1、17.6、19.7、22.2;例えば、
9.6、9.8、11.1、13.1、14.1、16.0、17.6、19.7、22.2、22.7、23.0
を有する粉末X線回析パターンによって特徴付けられる。結晶性形状2での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンのn−ブタノールの含有率は、10%w/wから18%w/wの間、一般的には、11%w/wから14%w/wの間である。
7.0、7.7、11.6、12.1、12.6、13.5、13.7、15.4、15.7、16.9、17.3、19.0、19.9、21.1、23.4、24.2、24.4;例えば、
7.0、7.7、11.6、12.1、12.6、13.5、13.7、14.1、15.4、15.7、16.5、16.9、17.3、19.0、19.6、19.9、20.1、21.1、22.2、22.5、23.4、24.2、24.4、26.7、29.1、29.6、31.0
を有する粉末X線回析パターンによって特徴付けられる。
10.3、10.7、12.7、14.3、15.5、16.0、17.2、19.5、20.6、22.9;例えば、
9.0、10.3、10.7、12.7、14.3、15.5、16.0、17.2、19.5、20.6、21.7、22.3、22.7、22.9、24.4
を有する粉末X線回析パターンによって特徴付けられる。
7.0、11.6、12.0、12.5、13.4、13.6、13.9、15.3、16.8、18.8、19.5、19.8、20.9、23.3、23.9、24.2;例えば、
7.0、7.6、11.6、12.0、12.5、13.4、13.6、13.9、15.3、15.5、16.8、17.2、18.8、19.5、19.8、20.0、20.9、22.0、22.4、22.7、23.3、23.9、24.2、25.3、28.9、29.4、30.8
を有する粉末X線回析パターンによって特徴付けられる。
7.0、11.3、11.7、12.5、13.5、13.8、15.3、16.7、18.3、19.4、19.7、21.1、22.2、23.8、23.9;例えば、
7.0、11.3、11.7、12.5、13.3、13.5、13.8、14.1、15.3、16.7、17.2、18.0、18.3、19.4、19.7、20.4、21.1、21.9、22.2、22.8、23.8、23.9、24.9、27.1、27.8、28.7、29.3、30.6、30.8
を有する粉末X線回析パターンによって特徴付けられる。
化学式IVaの化合物と化学式IVb
(C1−6)アルキル(ここで、アルキルは、必要に応じてさらに置換される(例えば、さらに(C6−12)アリールによって置換される);例えば、強酸またはAgNO3の処理によって除去される)、
(C1−6)アルキルカルボニル(例えば、アセチルであり、例えば、ナトリウムメトキシドのような塩基の処理によって除去される)、
ベンゾイルのような(C6−12)アリールカルボニル(例えば、DIBALのような還元剤を用いた処理によって、またはヒドラジンのような塩基を用いた処理によって除去される)、
好ましくは、−C(=O)−(C6−12)アリール;より好ましくはベンゾイルを含む。
単一の立体異性体の形態での化学式IIaの化合物、または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物をそれぞれ用いることを包含しており、並びに/或いは、単一の立体異性体の形態での化学式IIIaの化合物、または化学式IIIaの化合物と化学式IIIbの化合物との混合物をそれぞれ用いることを包含しており、並びに/或いは、単一の立体異性体の形態での化学式IVaの化合物、または化学式IVaの化合物と化学式IVbの化合物との混合物をそれぞれ中間体として用いることを包含している、単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物を生産するためのプロセス、並びに、
単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物を生産するためのプロセスにおいて、中間体として用いるための、単一の立体異性体の形態での化学式IIaの化合物、および/または、単一の立体異性体の形態での化学式IIIaの化合物、および/または、単一の立体異性体の形態での化学式IVaの化合物を提供する。
単一の立体異性体の形態での化学式IIaの化合物、または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物(ここで、Rは上述にて定義したものである)をそれぞれ必要に応じて分離して、反応混合物を得ること、単一の立体異性体の形態での化学式IIの化合物、または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物(ここで、Rは上述にて定義したものである)のアミン基を脱保護すること、および、単一の立体異性体の形態、必要に応じて塩の形態での化学式Iの化合物を分離すること;必要に応じて再結晶化によって反応混合物を形成すること、必要であれば、自由形態にて得られた単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物を、単一の立体異性体の形態における塩の形態での化学式Iの化合物に置き換えること、またはその反対に置き換えること、を包含している、単一の立体異性体の形態での化学式Iの化合物を生産するためのプロセスを提供する;ここで、単一の立体異性体の形態での化学式IVaの化合物、または化学式IVaの化合物と化学式IVbの化合物との混合物(ここで、RおよびR1は上述にて定義したものである)のチオール基を脱保護することによって、単一の立体異性体の形態での化学式IIIaの化合物、または化学式IIIaの化合物と化学式IIIbの化合物との混合物(ここで、Rは上述にて定義したものである)は、それぞれ必要に応じて得られる。
t−ブチル[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメート、
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、
結晶性形状1の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、
結晶性形状2の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、
2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−アセトアミド、
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、
結晶性形状Aの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩、
結晶性形状Bの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩、
結晶性形状1の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン L−乳酸塩、
結晶性形状1の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンマレイン酸水素、
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−エトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、および、
14−O−{[(1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(フタルイミド−N−イル)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンからなる群より選択される化合物を含む。
図1において、形態1の14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの粉末回折が示されている。
℃ 摂氏
1H NMR プロトン核磁気共鳴分光法
13C NMR カーボン核磁気共鳴分光法
[α]D 589nmでの比旋光度
BnBu3NCl ベンジルトリブチルアンモニウムクロリド
BOC t−ブトキシカルボニル
d 日
DCM CH2Cl2
DIBAL ヒドリドジイソブチルアルミニウム
DBN 1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIPE ジイソプロピルエーテル
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMTF ジメチルチオホルムアミド
DPPA ジフェニルリン酸アジド
DTT 1,4−ジチオ−DL−トレイトール
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
GF グラスファイバー
h 時間
ヘプタン n−ヘプタン
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
KF カールフィッシャー
M モル濃度
mCPBA メタクロロペルオキシ安息香酸
MTBE メチルt−ブチルエーテル
min 分
MS 質量分析
m/z 質量/電荷比
t−BuOH t−ブチルアルコール
Bu4NCl 塩化テトラ−n−ブチルアンモニウム
PhCOSH チオ安息香酸
rt 室温
TLC 薄層クロマトグラフィー
TEA、Et3N トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Wt 重量
w/w 重量/重量
XRPD 粉末X線回析。
[t−ブチル[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメート]
[22−O−トシルプレウロムチリン (22-O-Tosylpleuromutilin)]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]
MS(ESI,g/mol):m/z653[M+2Na]+。
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、結晶性形状2]
6.6Kgの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび13.2Lのイソプロパノールを容器に仕込み、20℃〜25℃で攪拌した。85%のリン酸11.20Kgを加え、その得られた混合液を少なくとも16時間にわたって約50℃まで加熱した。反応の完了のために、HPLCによって得られた混合物を分析した。反応が完了した状態にて、上記混合物を20℃〜25℃まで冷却し、52LのCH2Cl2を加えた。得られた混合液を0℃〜5℃まで冷却し、30%のK2CO3水溶液51Lを25℃より低い温度で1時間にわたって加えた。得られた混合液を室温まで加温し、30分間攪拌し、水層のpHを確定した。25℃より低い温度にて、得られた混合液に30%のK2CO3水溶液をさらに15L加え、得られた混合液を15℃〜25℃で30分間攪拌し、そして得られた2層を分離した。51LのCH2Cl2を用いて得られた水層を抽出し、1つにまとめた有機層を51Lの純水を用いて洗浄した。得られた混合液を25Lの容量まで濃縮し、33.6KgのCH2Cl2を加え、そして得られた混合液を25Lの容量まで濃縮した。得られた濃縮液に33.6KgのCH2Cl2を加え、得られた混合液を10Lまで濃縮した。得られた濃縮後の残渣を18℃〜22℃まで冷却し、50Lのジイソプロピルエーテルを1時間以上にわたって加えた。得られた懸濁液を15℃〜25℃で最低でも2時間にわたって攪拌し、濾過し、10Lジイソプロピルエーテルを用いて得られた固体を洗浄し、乾燥させた。結晶性形状1での14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン3.79Kgを得た。
更なる精製のために、ステップAの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび18.75Lのn−ブタノールを完全に溶解するまで、88℃〜92℃まで加熱し、30分〜60分間攪拌した。少なくとも2時間にわたって、得られた混合液を40℃〜45℃まで冷却し、さらに上記温度にて2時間攪拌した。得られた混合液を濾過し、得られた沈殿物を3.75Lのn−ブタノール、続けて3.75LのMTBEを用いて洗浄した。精製手順を繰り返し、結果として得られた生成物を40℃より低い温度で真空下にて乾燥させた。結晶性形状2での結晶構造を有する14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン3.27Kgを白色固体の形態にて得た。
MS(ESI,g/mol):m/z508[M+H]+。
[結晶性形状1での、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]
[製造1]
5.79gの{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアートを、81mlのジクロロメタンに溶解させ、1.67g(1.62ml)のヒドラジン水和物を加え、結果として得られた溶液を室温で3.5時間にわたって攪拌した。得られた混合液に1MのHCl40mlを加え、得られた2層の混合液を10分間、十分に攪拌した。層を分離し、1MのHCl40mlを用いて得られた有機層を洗浄した。1つにまとめて得られた水層をNaClで飽和させ、30mlのDCMを用いて洗浄した;そして、無水硫酸ナトリウムを用いて1つにまとめて得られた有機層を乾燥させ、乾燥状態まで濃縮した。無色の結晶の形態にて、3.41gの2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−アセトアミドを得た。
5.91gの2,2,2−トリフルオロ−N−[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−アセトアミドおよび11.78gのプレウロムチリントシラートを、82.5mlのDCM中に溶解させ、アルゴンを用いて得られた溶液を20分間脱気した。得られた混合液に、27.5mlのDCMに溶解させた6.91gのDBUを30分間にわたって加えた。反応が完了した状態(TLCにて制御)にて、得られた混合液に2MのHCl25mlを加え、得られた混合液を10分間、十分に攪拌した。得られた層を分離し、2MのHCl12.5ml、続けて5%の炭酸水素ナトリウム溶液25mlを用いて得られた有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過した。得られた濾液を真空下にて蒸発させた。無色の泡の形態にて16.8gの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを得た(上記材料は、DBUトシラート塩および未処理のDCMを含む)。
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、結晶性形状2]
[t−ブチル[(1R,3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメートおよびt−ブチル[(1S,3S,4S)−3−ヒドロキシ−4−メルカプト−シクロヘキシル]−カルバメート]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび14−O−{[(1S,2S,4S)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン、結晶性形状2]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩、結晶性形状A]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩、結晶性形状B]
56.8Lの酢酸イソプロピルに溶解させた3260gの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの懸濁液に、結晶性形状Bでの14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの種結晶10gを加えた。また、種結晶なしでも結晶化を行った。結果として得られた懸濁液を20℃〜25℃で10分間以上攪拌した。得られた混合液に、353mlの酢酸を加え、得られた混合液を20℃〜25℃で1時間にわたって攪拌し、XRPDによって完了していることおよび多形相であることを確かめた。得られた懸濁液を、20℃〜25℃でさらに1時間にわたって攪拌し、濾過し、そして2.84Lの酢酸イソプロピルを用いて得られた濾過ケーキを洗浄した。得られた固体を50℃で真空下にて少なくとも12時間にわたって乾燥させた。結晶性形状Bでの結晶構造を有する白色固体の形態にて、14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩3.15Kgを得た。
14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン2.00gを6mlのメタノールに溶解させた。得られた混合液に0.338mlの酢酸を分割して加え、得られた溶液を15分間攪拌した。得られた混合液に、30mlの酢酸イソプロピルを30分間にわたって加え、結果として得られた懸濁液を30分間攪拌した。得られた懸濁液を30℃まで加熱し、15容量を蒸留し、酢酸イソプロピルの(それぞれ3容量の)3ストリップ法を行った。得られた懸濁液を濾過し、得られた白色沈殿物を分離し、酢酸イソプロピルを用いて洗浄し、一晩乾燥させた。結晶性形状Bでの結晶構造を有する白色固体の形態にて、{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン酢酸塩1.74gを得た。
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン L−乳酸塩、結晶性形状1]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリンhydrogenmaleate, 結晶性形状1]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−4−エトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]
[14−O−{[(1R,2R,4R)−2−ヒドロキシ−4−(フタルイミド−N−イル)−シクロヘキシルスルファニル]−アセチル}−ムチリン]
[{(1R,2R,4R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアート]
[ステップA:t−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメート]
[A.シクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸の塩形成]
ステップAにて示した塩1966.9g(液体)および3.8容量のアセトンを10Lの容器に仕込み、得られた混合液を55℃〜60℃まで加熱した。生成物を溶解させるために、得られた混合液をさらに15分間攪拌し、次いで室温までゆっくりと冷却した。1時間10分後(53℃にて)結晶化が開始した。得られた混合液を4.5時間にわたって20℃〜25℃まで冷却し、さらに1.5時間にわたって室温まで攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、アセトンを用いて洗浄した。R−異性体が濃縮されたシクロヘキサ−3−エン−1−カルボン酸のα−メチルベンジルアミン塩を得た。収量(液体):1143g;旋光性:20[α]D=+20.65°(c=1、MeOH)。ステップBでは、必要とされている旋光性(20[α]D>40°)を達成することが報告されている。
2% EtOAc/シクロヘキサン(9×0.8Lフラクション)
5% EtOAc/シクロヘキサン(7×0.8Lフラクション)
10% EtOAc/シクロヘキサン(4×0.8Lフラクション)
クロマトグラフィー後の全収量:理論値の81.3%。
13C NMR(CDCl3、500MHz、ppm)δ55.3、126.9、124.5、79.1、45.7、32.1、28.4、23.6。
[{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアート]
50gの3−シクロヘキセン−1−(R)−カルボン酸および425mlのクロロベンゼンを20℃〜25℃でフラスコに仕込み、得られた混合液を攪拌した。得られた混合物に、110mlのトリエチルアミン、続けて25mlのクロロベンゼンを滴下して加えた。得られた混合液を78℃〜82℃まで加温し、80℃〜90℃の温度および一定のガス発生を維持し、様式を制御した投与にて109.2gのDPPAを加え、20mlのクロロベンゼンの洗浄系を行った。TLCによって反応の完了が確定するまで、得られた混合液を1時間にわたって78℃〜82℃で攪拌した。得られた混合液を約70℃まで冷却し、温度を70℃〜80℃に維持した状態にて34mlのクロロベンゼンに溶解させた226gのトリフルオロ酢酸、続けて1.57gのCuClを滴下して加え、そして20mlのクロロベンゼンの洗浄系を行った。得られた混合液を90℃〜95℃で2時間にわたって攪拌し、TLCによる完了まで反応を続けた。得られた混合液を15℃〜25℃まで冷却し、20%のK2CO3水溶液375mlを加え、得られた混合液を15分間攪拌した。得られた層を分離し、得られた上部の有機層に20%のK2CO3水溶液375mlを加えた。得られた混合液をセライトに通して濾過し、残った固体を除去し、50mlのクロロベンゼンを用いて上記セライトを洗浄した。得られた層を分離した。250mlのクロロベンゼンを用いて1つにまとめて得られた水層を抽出し、0.5Mのリン酸500mlを用いて1つにまとめて得られた有機層を洗浄した。300mlのクロロベンゼンを用いて得られた水層を抽出し、5%のNaCl水溶液500mlを用いて1つにまとめて得られた有機層を洗浄した。ストリップウェイトアッセイを行い、以下のステップBのエポキシ化において使用するためのN−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドの含有量を決定した。得られたクロロベンゼンの溶液は、69.52gのN−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミドを含んでいた。
30℃より低い温度を維持したステップAの、(10℃〜15℃に)冷却した69.5gのN−(3−シクロヘキセン−1(R)−イル)−2,2,2−トリフルオロ−アセトアミド溶液を含んでいる容器に、106.5gのm−クロロ過安息香酸(70%)を滴下して加え、69.5mlのクロロベンゼンを用いて洗浄した。得られた混合液を20℃〜25℃で1時間にわたって攪拌し、TLCによって反応の完了が確定するまで反応を続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を0℃〜−5℃まで冷却し、30分間攪拌し、得られた固体の沈殿物(mCBA)を濾過し、2×34.8mlのクロロベンゼンを用いて洗浄した。10%のチオ硫酸ナトリウム溶液347.6mlを用いて、結果として得られた濾液を洗浄し、過酸化物を除去し、そして208.6mlのクロロベンゼンを用いて得られた水層を抽出した。5%の炭酸水素ナトリウム溶液347.6mlを用いて1つにまとめて得られた有機層を洗浄し、水層のpHを7より大きくし、208.6mlのクロロベンゼンを用いて結果として得られた水層を抽出した。347.6mlの水を用いて1つにまとめた有機層を洗浄した。
58.64gの2,2,2−トリフルオロ−N−(1R,3R,6S)−(7−オキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタ−3−イル)−アセトアミドを含んでいるステップBにおけるクロロベンゼンの溶液を、エポキシドを基準にして約5容量まで濃縮した。アルゴンを用いて得られた濃縮液を15℃〜25℃で30分間脱気し、温度を15℃〜20℃に調節した。温度を30℃より低くしながら、得られた混合液に58.1gのチオ安息香酸(90%)を滴下して加えた。得られた混合液に17.6mlのクロロベンゼンを洗浄系として容器に加え、2.49gの塩化テトラブチルアンモニウム一水和物を30℃より低い温度にて分割して加えた。得られた混合液を40℃〜45℃まで加熱し、攪拌し、TLCによって反応の完了が確定するまで反応を続けた。反応が完了した状態にて、得られた混合液を0℃〜5℃まで冷却し、1時間にわたって攪拌し、濾過し、2×58.64mlのクロロベンゼンを用いて得られた濾過ケーキを洗浄した。得られた固体を40℃より低い温度で真空下にて乾燥させた。固体の形態にて、{(1R,2R,4R)−4−[(2,2,2−トリフルオロアセチル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアート45.5gを得た。
[{(1R,2R,4R)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアートおよび{(1S,2S,4S)−4−[(t−ブトキシカルボニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−シクロヘキシル}−ベンゼン−カルボチオアート]
[ステップA:t−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメートおよびt−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(S)−カルバメート]
t−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメートとt−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(S)−カルバメートとの未精製の混合物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:シクロヘキサン/EtOAc 9:1)によって精製した。必要な透明のフラクションを同定し、1つにまとめた。真空下にて濃縮することによって必要とする生成物を得た。白色の固体の形態にて、t−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(R)−カルバメートとt−ブチル シクロヘキサ−3−エニル−1(S)−カルバメートとの混合物60.88gを得た。旋光性:[α]D(CHCl3)=0°。
Claims (6)
- 化学式IIaの化合物または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物が、請求項1にて定義したRの化学式IIIa
反応混合物からそれぞれ得られた化学式IIaの化合物または化学式IIaの化合物と化学式IIbの化合物との混合物のどちらかを分離する、請求項1に記載のプロセス。 - 単一の立体異性体の形態での、請求項1にて定義した化学式IIaの化合物を製造するためのプロセスにおいて中間体として用いる、請求項2にて定義した化学式IIIaの化合物。
- 請求項2にて定義したRである、請求項2に記載の化学式IIIaの化合物。
- 化学式IIIaの化合物のRが、t−ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルである、請求項5に記載の化合物。
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GB0308114D0 (en) * | 2003-04-08 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
ATE386014T1 (de) * | 2003-08-04 | 2008-03-15 | Grindeks Jsc | Meldoniumsalze, verfahren zu deren herstellung und auf ihnen basierende pharmazeutische zusammensetzung |
BRPI0413595B8 (pt) * | 2003-08-18 | 2021-05-25 | H Lundbeck As | sal de malonato, composição farmacêutica, uso de um sal de malonato, e, método de fabricação de um composto |
ES2335284T3 (es) * | 2003-09-03 | 2010-03-24 | Glaxo Group Limited | Nuevo procedimiento para preparar derivados de pleuromutilina. |
WO2008011089A2 (en) | 2006-07-20 | 2008-01-24 | Wms Gaming Inc. | Wagering game with special-event eligibility feature based on passive game play |
EP1908750A1 (en) * | 2006-10-05 | 2008-04-09 | Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH | Process for the preparation of pleuromutilins |
DE602007003312D1 (de) * | 2007-02-22 | 2009-12-31 | Indena Spa | Verfahren zur Herstellung von (2r,3s)-3-Phenylisoserin-Methylester-Acetatsalz |
EP1972618A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-24 | Nabriva Therapeutics AG | Pleuromutilin derivatives for the treatment of diseases mediated by microbes |
EP2014645A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-14 | Nabriva Therapeutics AG | Pleuromutilin derivatives and their use as antimicrobials |
EP2159220A1 (en) * | 2008-09-02 | 2010-03-03 | Nabriva Therapeutics AG | Organic compounds |
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