JP6801011B2 - 新しいタイプのタキサン化合物、その製造方法および適用 - Google Patents
新しいタイプのタキサン化合物、その製造方法および適用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6801011B2 JP6801011B2 JP2018565744A JP2018565744A JP6801011B2 JP 6801011 B2 JP6801011 B2 JP 6801011B2 JP 2018565744 A JP2018565744 A JP 2018565744A JP 2018565744 A JP2018565744 A JP 2018565744A JP 6801011 B2 JP6801011 B2 JP 6801011B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- hydroxyl
- taxane compound
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- -1 taxane compound Chemical class 0.000 title claims description 45
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims description 33
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 6
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 6
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 4
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 210000004252 chorionic villi Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N ac1mqpva Chemical compound CC12C(=O)OC(=O)C1(C)C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000013400 design of experiment Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N hexyl carbonochloridate Chemical compound CCCCCCOC(Cl)=O KIWBRXCOTCXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 2,7-Oxepanedione Chemical compound O=C1CCCCC(=O)O1 JPSKCQCQZUGWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 101100165579 Mus musculus Bok gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)Cl YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVDUEHWPPXIAEB-UHFFFAOYSA-N chloro-ethyl-dimethylsilane Chemical compound CC[Si](C)(C)Cl AVDUEHWPPXIAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 238000000990 heteronuclear single quantum coherence spectrum Methods 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095050 propylene Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical class C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KQTLORDYYALRNH-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;dihydrate Chemical compound O.O.[OH-].[Na+] KQTLORDYYALRNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
発明の分野
本発明は、新しいタイプのタキサン化合物、および該タキサン化合物の製造方法、および該タキサン化合物の適用に関する。
本発明は、新しいタイプのタキサン化合物、および該タキサン化合物の製造方法、および該タキサン化合物の適用に関する。
背景
大部分の既存のタキサン化合物は、高毒性および低抗腫瘍活性、特に白血病および消化器癌、肺癌、および乳癌などの固形腫瘍に対する阻害性効果の乏しさなどの欠点を有する。
大部分の既存のタキサン化合物は、高毒性および低抗腫瘍活性、特に白血病および消化器癌、肺癌、および乳癌などの固形腫瘍に対する阻害性効果の乏しさなどの欠点を有する。
発明の要約
本発明の目的は、先行技術において存在する欠点を解消し、白血病および消化器癌、肺癌、および乳癌などの固形腫瘍に対する良好な阻害率を示す、低毒性および高抗腫瘍活性を有する新しいタイプのタキサン化合物を提供することおよび該タキサン化合物の製造方法および適用を提供することである。
本発明の目的は、先行技術において存在する欠点を解消し、白血病および消化器癌、肺癌、および乳癌などの固形腫瘍に対する良好な阻害率を示す、低毒性および高抗腫瘍活性を有する新しいタイプのタキサン化合物を提供することおよび該タキサン化合物の製造方法および適用を提供することである。
本発明の上記目的を達成するための技術的解決は、式(Ｉ)
に示す新しいタイプのタキサン化合物である。
式(Ｉ)において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルまたは置換アルキル、好ましくはエチル、ｎ−ブチルまたはｎ−ヘキシル、より好ましくはｎ−ブチルである。
ｎは０〜６、好ましくは０〜２、より好ましくは１である。
上記の新しいタイプのタキサン化合物の製造方法は、次の工程を含む。
Ｓ１：ゲムシタビンにおける２つのヒドロキシル基を保護し、次いで保護ゲムシタビンとクロロギ酸アルキルの間の縮合反応を実施し、続いてヒドロキシ保護基を除去して、中間体Ｇ１を得る；
Ｓ２：工程Ｓ１で製造した中間体Ｇ１のヒドロキシル基の最初の一つを保護し、次いでヒドロキシル基の他方の１つを保護し、続いてヒドロキシル保護基の最初の１つを除去して、中間体Ｇ２を得る；
Ｓ３：７,１０−ジ−ｔｒｏｃ−ドセタキセルと二酸無水物を反応させて、中間体Ｄ１を得る；
Ｓ４：工程Ｓ３により製造した中間体Ｄ１と工程Ｓ２により製造した中間体Ｇ２の間の縮合反応を実施して、中間体Ｄ２を得る；および
Ｓ５：工程Ｓ４により製造した中間体Ｄ２をヒドロキシル脱保護に付して、目的生産物を得る。
上記工程Ｓ１において使用するヒドロキシル保護剤は、ヘキサメチルジシラザン、ヘキサメチルジシロキサン、トリメチルクロロシランまたはトリメチルヨードシラン、好ましくはヘキサメチルジシラザンである。
上記工程Ｓ１において記載するクロロギ酸アルキルはクロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｎ−プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ｎ−ブチル、クロロギ酸ｎ−アミル、クロロギ酸ｎ−ヘキシルの１つ、好ましくはクロロギ酸エチル、クロロギ酸ｎ−ブチルまたはクロロギ酸ｎ−ヘキシル、より好ましくはクロロギ酸ｎ−ブチルである。
上記工程Ｓ２における第一ヒドロキシル基の保護に使用する保護剤はｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、イソプロピルジメチルクロロシラン、エチルジメチルクロロシランまたはトリメチルクロロシラン、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランである。
上記工程Ｓ２における第二ヒドロキシル基の保護に使用する保護剤はクロロギ酸２,２,２−トリクロロエチルである。
上記工程Ｓ３において使用する二酸無水物はコハク無水物、グルタル酸無水物またはアジピン酸無水物、好ましくはグルタル酸無水物である。
上記工程Ｓ４における縮合反応に使用する反応材は、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣＩ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣ)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)またはＮ,Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)、好ましくはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩または１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、より好ましくはＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
上記工程Ｓ４における縮合反応は、好ましくは４−ジメチルアミノピリジン存在下で実施する。
上記工程Ｓ５におけるヒドロキシル脱保護は亜鉛末および酢酸ナトリウム存在下で行う。
上記新しいタイプのタキサン化合物を、抗腫瘍剤の製造に適用し得る。
腫瘍は、血液腫瘍または悪性固形腫瘍であり、特に、上記腫瘍は、結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、外陰癌、精巣腫瘍、絨毛癌、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、白血病および多発性骨髄腫を含み、好ましくは結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、乳癌および白血病を含む。
活性成分としての上記新しいタイプのタキサン化合物および１以上の薬学的に許容される担体／添加物からなる医薬組成物を製造する。
上記医薬組成物の投与形態は注射投与形態または経口投与形態であり、注射投与形態は注射用溶液、注射用懸濁液、注射用エマルジョン、または注射用無菌粉末であり、経口投与形態は錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、ペレット製剤、液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤である。
本発明の有利な効果は、本発明の新しいタイプのタキサン化合物は、低毒性(最大耐量、すなわち、ＭＴＤはわずか２５０mg／kgである)および高抗腫瘍活性であり、特に白血病および消化器癌、肺癌、および乳癌などの固形腫瘍に対する良好な阻害率を有する(結腸癌の腫瘍増殖阻害率、すなわち、ＴＧＩは最大８５.６９％)。
詳細な記載
(実施例１)
本実施例の新しいタイプのタキサン化合物Ｚ１は、次の構造式を有する。
(実施例１)
本実施例の新しいタイプのタキサン化合物Ｚ１は、次の構造式を有する。
新しいタイプのタキサン化合物Ｚ１の製造方法は次の工程を有する。
Ｓ１：次の合成経路により中間体Ｇ１が製造される。
具体的方法は次のとおりである。
Ｓ１１：１リットル丸底フラスコに、３０ｇのゲムシタビン(０.１１４mol)、１４３mLのヘキサメチルジシラザン(０.６８mol、６当量)、０.５６９ｇの硫酸アンモニウム(４mmol、０.０３８当量)および１４３mLのジオキサンを加えて、混合物を得た。次いで混合物を１３０℃の油浴中で、アンモニアが発生しなくなるまで１.５時間還流させた。
揮発物蒸発後、半結晶性固体を先ず１０分間真空乾燥させ、残渣を乾燥トルエンと共に２回共蒸発させ、次いで６０℃で真空乾燥させて５３.９９ｇの白色結晶性固体を得た。
Ｓ１２：１１.３mLのクロロギ酸ｎ−ブチル(８９mmol、１.５当量)を、Ｓ１１で製造した２８.０５ｇの上記白色結晶性固体(５９mmol)および８.０２mLのＮ−メチルイミダゾール(１０１mmol、１.７当量)を含む２９６mLのジクロロメタン溶液に、０℃で加えた。この時点で沈殿は生じなかった。この反応混合物を室温(１５〜２５℃、以下同)で４時間撹拌し、次いで溶媒を３０℃で蒸発除去して、残留物を得た。１９７mLのメタノールおよび４１mLのトリエチルアミン(０.２７mol、５当量)を残留物に加え得られた混合物を室温で一夜撹拌し、翌日薄層クロマトグラフィーを実施して、ほとんど全てが目的生成物であることが示された。
溶媒を蒸発により混合物から除去し、残留物を５００mLの酢酸エチル／ジクロロメタン(１：３)混液に溶解し、次いで分液漏斗中で３００mLのクエン酸溶液(４２ｇのクエン酸含有)と共に振盪した。有機層を１００ｇのシリカゲル含有濾過用漏斗に直接注加し、水相を２００mLの酢酸エチル／ジクロロメタン(１：３)混合溶媒で３回抽出し、次いで１００mLの酢酸エチル／ジクロロメタン(１：３)の混合溶媒および３００mLのメタノール／ジクロロメタン(１：２０)の混合溶媒で連続的に溶出して生成物を得た。生成物は１３００mLのメタノール／ジクロロメタン(１：２０)の混合溶媒で溶出した。蒸発および６０℃での真空乾燥により溶媒を除去して、白色泡状固体として１９.８ｇの中間体Ｇ１が得られた。収率９２.０％(ゲムシタビンから計算)。
図１は中間体Ｇ１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
1H NMR (399.86 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H, 3J = 7.42 Hz, CH3), 1.30-1.41 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 1.54-1.64 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 3.65 (dm, 1H, 2J = 12.69 Hz, 3J = 3.22 Hz, H-5a’), 3.81 (dm, 1H, 2J = 12.69 Hz, H-5b’), 3.86-3.91 (m, 1H, H-4’), 4.12 (t, 2H, 3J = 6.64 Hz, CH2CH2CH2CH3), 4.13-4.25 (m, 1H, H-3'), 5.30 (t, 1H, 3J = 5.37 Hz, OH-5'), 6.17 (t, 1H, 3J(H-F) = 7.52 Hz, H-1’), 6.32 (d, 1H, 3J = 6.45 Hz, OH-3'), 7.10 (d, 1H, 3J = 7.71 Hz, H-5), 8.22 (d, 1H, 3J = 7.71 Hz, H-6), 10.84 (br s, 1H, NH)
ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ)[Ｍ＋Ｈ]＋理論値：３６４.１３、測定値：３６４.１７
Ｓ２：中間体Ｇ２を次の合成経路で製造した。
具体的方法は次のとおりである。
工程Ｓ１により製造した１.５ｇの中間体Ｇｌ(４.１mmol)、０.６５３ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(４.３mmol、１.０５当量)および０.７６５mLのピリジン(９.５mmol、２.３当量)を１５mLのジクロロメタンに溶解し、室温で１時間撹拌し、ＴＬＣは、反応の進行が半分であることを示した。反応混合物を一夜撹拌し、なお大量の中間体Ｇ１が存在し、次いで０.１８７ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(１.２４mmol、０.３当量)を追加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＴＬＣはなお中間体Ｇｌが残っていることを示した。次いで０.１２４ｇのｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン(０.８３mmol、０.２当量)を反応混合物に追加し、一夜撹拌し続け、翌日のＴＬＣは中間体Ｇｌが残存しないことを示した。その後０.２〜３３mLのピリジン(２.９mmol、０.７当量)を添加し、次いで０.６２５mLの２,２,２−トリクロロ−クロロギ酸エチル(４.５mmol、１.１当量)を０℃で加え、反応混合物を室温で０.５時間撹拌したところ、ＴＬＣは反応が完了したことを示した。
反応混合物を３.９０ｇのクエン酸(１８.６mmol、４.５当量)と振盪した。蒸発により溶媒除去し、得られた抽出物は乾燥させる必要がなかったが、残留物を４０℃で高真空で乾燥させ、次いで２７mLのテトラヒドロフランに溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミンおよび３倍量のフッ化水素酸を加えた。溶液を５℃で一夜冷蔵庫に静置し、翌日反応混合物を２０℃に３時間維持し、次いで溶媒をこの温度での蒸発により除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(５５ｇのシリカゲル使用)に付し、５００mLの酢酸エチル／ジクロロメタン(１：５)混合溶媒および４５０mLの酢酸エチル／ジクロロメタン(１：２)混合溶媒で順次溶出させた。同一成分の溶出液を合わせて溶媒を蒸発により除去後６０℃で真空乾燥させて、１.９０４ｇの白色泡状固体として中間体Ｇ２を８６％の収率で得た。
図２は中間体Ｇ２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
1H NMR (399.86 MHz, DMSO-d6):δ = 0.90 (t, 3H, 3J = 7.32 Hz, CH2CH2CH2CH3), 1.30-1.41 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 1.55-1.64 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 3.68-3.76 (m, 1H, H-5a’), 3.78-3.85 (m, 1H, H-5b’), 4.12 (t, 2H, 3J = 6.64 Hz, CH2CH2CH2CH3), 4.34-4.39 (m, 1H, H-4’), 5.01 (d, 1H, 2J = 12.20 Hz, Troc), 5.09 (d, 1H, 2J = 12.20 Hz, Troc), 5.31-5.41 (m, 2H, H-3’, OH-5'), 6.34 (t, 1H, 3J(H-F) = 8.60 Hz, H-1’), 7.13 (d, 1H, 3J = 7.62 Hz, H-5), 8.15 (d, 1H, 3J = 7.62 Hz, H-6), 10.87 (br s, 1H, NH)
ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ)[Ｍ＋Ｈ]＋理論値：５３８.０、測定値：５３８.２
Ｓ３：中間体Ｄ１を次の合成経路で製造した。
具体的方法は次のとおりである。
０.９５ｇの７,１０−ジ−ｔｒｏｃ−ドセタキセル(０.８２mmol)および０.９３５ｇのグルタル酸無水物(８.２mmol、１０当量)を１０.６mLのピリジン(１３１mmol、１６０当量)に溶解し、反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、次いで−２０℃で一夜冷蔵庫に維持した。翌日反応混合物を室温で３時間を超えて撹拌し、ＴＬＣは、反応が実質的に完了したことを示した。
ピリジンを３０℃での蒸発により除去し、残留物をこの温度で真空乾燥させ、次いで５.５ｇ クエン酸(２６mmol、３２当量)溶液に溶解し、次いでジクロロメタンで抽出した。抽出物をシリカゲルカラム(２０ｇのシリカゲル含有)に直接注加し、不純物を１１０mLのメタノール／ジクロロメタン(１：１００)混合溶媒で洗い流し、生成物を１４３mLのメタノール／ジクロロメタン(１：１００)混合溶媒および１０２mLのメタノール／ジクロロメタン(１：５０)混合溶媒で溶出し、次いで蒸発により溶媒除去後、４０℃で真空乾燥させ、中間体Ｄ１の粗生成物１.０５５ｇを白色固体として得た。
粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(３５ｇのシリカゲル含有)に付し、５０mlのジクロロメタン、２１０mLの酢酸エチル／ジクロロメタン(１：２０)混合溶媒および２２０mLの酢酸エチル／ジクロロメタン(１：１０)混合溶媒で溶出して不純物を洗い流し、溶出した内容物を試験管に集め、酢酸エチル／ジクロロメタン(１：５)混合溶媒でのカラム溶出に付した。同成分を含む溶出液を合わせ、蒸発により溶媒を除去し、４０℃で真空乾燥させて、中間体Ｄ１の最終生成物０.６２３ｇを白色固体として６０％の収率で得た。
図３は中間体Ｄ１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
1H NMR (399.86 MHz, DMSO-d6):δ = 0.98 (s, 3H, CH3), 1.03 (s, 3H, CH3), 1.38 (s, 9H, BOC), 1.51-1.65 (m, 1H), 1.68 (s, 3H, CH3), 1.72-1.91 (m, 4H), 1.80 (s, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, OAc), 2.28 (t, 2H, 3J = 7.42 Hz, COCH2CH2CH2COOH), 2.46 (t, 2H, 3J = 7.23 Hz, COCH2CH2CH2COOH), 2.56-2.50 (m, 1H), 3.65 (d, 1H, 3J = 6.83 Hz, CH), 4.03-4.10 (m, 2H), 4.77 (d, 1H, 2J = 12.01 Hz, Troc-a), 4.81 (s, 1H), 4.93 (d, 1H, 2J = 12.01 Hz, Troc-a), 4.95 (d, 1H, 2J = 12.10 Hz, Troc-b), 4.98-5.02 (m, 1H), 5.00 (d, 1H, 2J = 12.10 Hz, Troc-b), 5.01-5.07 (m, 1H), 5.09 (d, 1H, 3J = 8.40 Hz), 5.38-5.47 (m, 2H), 5.79 (t, 1H, 3J = 8.89 Hz, CH), 6.09 (s, 1H), 7.18 (t, 1H, 3J = 7.32 Hz, CHp-Ph), 7.37 (d, 2H, 3J = 7.62 Hz, CHo-Ph), 7.41-7.47 (m, 2H, CHm-Ph), 7.65-7.72 (m, 2H, CHm-Bz), 7.76 (t, 1H, 3J = 7.32 Hz, CHp-Bz), 7.88 (d, 1H, 3J = 8.98 Hz, NH-BOC), 7.99 (d, 2H, 3J = 7.22 Hz, CHo-Bz), 12.13 (br s, 1H, COOH)
ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ)[Ｍ＋Ｎａ]＋理論値：１２９２.２、測定値：１２９２.２
Ｓ４：中間体Ｄ２を次の合成経路で製造した。
具体的方法は次のとおりである。
工程Ｓ２により製造した０.２７７mgの中間体Ｇ２(０.５１mmol、１.１当量)、工程Ｓ３により製造した０.５９４mgの中間体Ｄ１(０.４７mmol、１当量)、９８mgのカルボジイミド(０.５１mmol、１.１当量)および１１.４mgの４−ジメチルアミノピリジン(９５.１０-６mol、０.２当量)を、０℃の温度で０.９３４mLのジクロロメタンに溶解し、反応混合物をゆっくり室温に温めた。一夜撹拌し、翌日のＴＬＣは、主生成物といくつかの微量不純物があることを示した。
反応混合物をシリカゲルカラム(３５ｇのシリカゲル含有)に直接注ぎ、次いで５０mLのジクロロメタン、２０５mLの酢酸エチル／ジクロロメタン(１：４０)混合溶媒、２１０mLの酢酸エチル／ジクロロメタン(１：２０)混合溶媒および２２０mLの酢酸エチル／ジクロロメタン(１：１０)混合溶媒で連続的に溶出して不純物を洗い流した。溶出した目的物を試験管に集め、３６０mLの酢酸エチル／ジクロロメタン(１：５)混合溶媒でのカラム溶出に付した。同一成分の溶出液を合わせ、蒸発により溶媒除去後、４０℃で真空乾燥させて、０.６３６ｇの無色透明の中間体Ｄ２を７６％の収率で得た。
図４は中間体Ｄ２の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
1H NMR (399.86 MHz, DMSO-d6):δ = 1H NMR (399.86 MHz, DMSO-d6):δ = 0.90 (t, 3H, 3J = 7.32 Hz, CH2CH2CH2CH3), 0.98 (s, 3H, CH3), 1.02 (s, 3H, CH3), 1.30-1.41 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 1.37 (s, 9H, BOC), 1.51-1.66 (m, 4H, CH2CH2CH2CH3, CH2-a, CH2-a), 1.68 (s, 3H, CH3), 1.75-1.89 (m, 4H), 1.80 (s, 3H, CH3), 2.26 (s, 3H, OAc), 2.43 (t, 2H, 3J = 7.52 Hz, COCH2CH2CH2CO), 2.46 (t, 2H, 3J = 8.01 Hz, COCH2CH2CH2CO), 3.65 (d, 1H, 3J = 6.64 Hz, CH), 4.03-4.10 (m, 2H), 4.12 (t, 2H, 3J = 6.64 Hz, CH2CH2CH2CH3), 4.43 (dd, 1H, 2J = 12.10 Hz, 3J = 6.25 Hz, H-5’a), 4.51 (dd, 1H, 2J = 12.10 Hz, 3J = 2.84 Hz, H-5’b), 4.55-4.62 (m, 1H, H-4’), 4.77 (d, 1H, 2J = 12.11 Hz, Troc-a), 4.80 (s, 1H), 4.93 (d, 1H, 2J = 12.11 Hz, Troc-a), 4.94 (d, 1H, 2J = 12.10 Hz, Troc-b), 4.97-5.20 (m, 3H), 5.01-5.10 (m, 2H), 5.09 (d, 1H, 2J = 12.30 Hz, Troc-c), 5.37-5-57 (m, 3H), 5.80 (t, 1H, 3J = 8.98 Hz, CH), 6.09 (s, 1H), 6.36 (t, 2H, 3J(H-F) = 8.30 Hz, H-1’), 7.16 (d, 1H, 3J = 7.61 Hz, H-5), 7.18 (t, 1H, 3J = 7.42 Hz, CHp-Ph), 7.37 (d, 2H, 3J = 7.62 Hz, CHo-Ph), 7.40-7.47 (m, 2H, CHm-Ph), 7.65-7.72 (m, 2H, CHm-Bz), 7.76 (t, 1H, 3J = 7.42 Hz, CHp-Bz), 7.87 (d, 1H, 3J = 8.98 Hz, NH-BOC), 7.99 (d, 2H, 3J = 7.42 Hz, CHo-Bz), 8.07 (d, 1H, 3J = 7.42 Hz, H-6), 10.90 (br s, 1H, NH)
ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ)[Ｍ＋Ｈ-Ｔｒｏｃ]＋理論値：１６１７.３、測定値：１６１７.６
Ｓ５：新しいタイプのタキサンＺ１を、次の合成経路で製造した。
具体的方法は次のとおりである。
１.１０１ｇの酢酸ナトリウム(１３.４mmol、４０当量)を１２mL メタノールおよび１２mL 酢酸の混合溶液に溶解し、この溶液を工程Ｓ４により製造した０.６０２ｇの中間体Ｄ２(０.３４mmol)を含むフラスコに加え、中間体が完全に溶解したら、１.７５６ｇの亜鉛末(２７mmol、４０当量)を加え、反応混合物を５℃で１５分の超音波処理に付し、激しく撹拌した。ＴＬＣは中間体Ｄ２の消失を示し、痕跡量のジ(トリクロロエトキシカルボニル)生成物および一定量のモノ(トリクロロエトキシカルボニル)生成物があり、生成物の大部分は目的生成物であった。超音波処理を続け、激しい撹拌を１５分維持した。ＴＬＣはジ(トリクロロエトキシカルボニル)体の存在を示さなかったが、なおモノ(トリクロロエトキシカルボニル)体がいくらか残存した。反応混合物を３回目の超音波処理に付し、１５分激しく撹拌し、次いで５０mLの１９.４４ｇ 重炭酸ナトリウム(０.２３mol)含有水性懸濁液に注加し、次いで酢酸エチルを添加し、濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、抽出物を２５℃で蒸発乾固した。
残留物をジクロロメタンに溶解し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(３５ｇのシリカゲル)に付し、２０３.３mLのメタノール／ジクロロメタン(１：６０)混合溶媒および６１５mLのメタノール／ジクロロメタン(１：４０)混合溶媒で連続的に溶出した。溶出物を試験管に集め、次いで２０６.７mLのメタノール／ジクロロメタン(１：３０)混合溶媒および２０８mLのメタノール／ジクロロメタン(１：２５)混合溶媒で連続的に溶出した。同成分の溶出物を合わせ、蒸発により溶媒除去後、４０℃で真空乾燥させて、０.２４４ｇの無色透明の目的生成物Ｚ１を５７％の収率、９５.０％(ＨＰＬＣ)の純度で得た。
図５〜７は、それぞれ目的生産物Ｚ１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルおよびＨＳＱＣスペクトルを示す。
1H NMR (399.86 MHz, DMSO-d6):δ = 0.90 (t, 3H, 3J = 7.13 Hz, CH2CH2CH2CH3), 0.97 (s, 6H, CH3×2), 1.29-1.41 (m, 2H, CH2CH2CH2CH3), 1.36 (s, 9H, BOC), 1.51 (s, 3H, CH3), 1.53-1.67 (m, 4H, CH2CH2CH2CH3, CH2-a, CH2-a), 1.70 (s, 3H, CH3), 1.76-1.89 (m, 3H, COCH2CH2CH2CO, CH2-b), 2.23 (s, 3H, OAc), 2.25-2.33 (m, 1H, CH2-b), 2.38-2.48 (m, 4H, COCH2CH2CH2CO), 3.63 (d, 1H, 3J = 6.44 Hz, CH), 3.97-4.07 (m, 3H, CH, CH2O), 4.06-4.12 (m, 1H, H-4’), 4.12 (t, 2H, 3J = 6.44 Hz, CH2CH2CH2CH3), 4.18-4.31 (m, 1H, H-3'), 4.32-4.47 (m, 3H, H-5’, t-OH), 4.86-4.95 (m, 2H, CH, OH), 5.00 (d, 1H, 3J = 6.64 Hz, OH), 5.03-5.14 (m, 3H, CH×3), 5.40 (d, 1H, 3J = 6.83 Hz, CH), 5.77 (t, 1H, 3J = 8.59 Hz, CH), 6.22 (t, 2H, 3J(H-F) = 7.52 Hz, H-1’), 6.49 (d, 1H, 3J = 6.06 Hz, OH-3'), 7.10-7.20 (m, 2H, H-5, Hp-Ph), 7.31-7.45 (m, 4H, Ho-Ph×2, Hm-Ph×2), 7.61-7.69 (m, 2H, Hm-Ph), 7.73 (t, 1H, 3J = 7.42 Hz, Hp-Ph), 7.85 (d, 1H, 3J = 8.98 Hz, NH-BOC), 7.93-8.04 (m, 3H, Ho-Ph×2, H-6), 10.86 (br s, 1H, NH)
13C NMR (100.56 MHz, DMSO-d6):δ = 9.8 (CH3), 13.5 (CH2CH2CH2CH3), 13.6 (CH3), 18.4 (CH2CH2CH2CH3), 19.7 (COCH2CH2CH2CO), 20.7 (CH3), 22.4 (OAc), 26.4 (CH3), 28.1 (t-BOC, primary), 30.2 (CH2CH2CH2CH3), 32.1 (COCH2CH2CH2CO), 32.3 (COCH2CH2CH2CO), 34.7 (CH2), 36.4 (CH2), 42.9, 45.9 (CH), 55.1 (CH), 57.0, 62.8 (CH2-5'), 65.1 (CH2CH2CH2CH3), 70.1 (t, 2J(C-F) = 23.0 Hz, CH-3'), 70.7 (CH), 71.2 (CH), 73.7 (CH), 74.8 (CH), 75.0 (CH), 75.4 (CH2), 76.8, 77.9 (CH-4’), 78.5, 80.3 (t-BOC, quaternary), 83.7 (CH), 84.5 (br s, CH-1’), 95.2 (CH-5), 122.5 (t, 1J(C-F) = 259.2 Hz, C-2’), 127.3 (CHo-Ph), 128.0 (CHp-Ph), 128.5 (CHm-Ph), 128.6 (CHm-Ph), 129.5 (CHo-Ph), 130.0, 133.3 (CHp-Ph), 135.9, 136.9, 137.5, 144.9 (CH-6), 153.1 (NHCOO), 153.9 (COAr), 155.1 (NHCOO), 163.5 (C-4), 165.3 (COO), 169.0 (COO), 169.5 (COO), 171.8 (COCH2CH2CO), 172.1 (COCH2CH2CO), 209.3 (CO)
ＬＣ／ＭＳ(ＥＳＩ)[Ｍ＋Ｈ]＋理論値：１２６７.５、測定値：１２６７.８
(実施例２〜実施例９)
各実施例化合物の製造法は、工程Ｓ１で使用するクロロギ酸アルキルのタイプおよび工程Ｓ３で使用する二酸無水物以外実施例１と同一であり、ここで、最終的に得た新しいタイプのタキサン化合物を表１に示す。
各実施例化合物の製造法は、工程Ｓ１で使用するクロロギ酸アルキルのタイプおよび工程Ｓ３で使用する二酸無水物以外実施例１と同一であり、ここで、最終的に得た新しいタイプのタキサン化合物を表１に示す。
(実施例１０)
この実施例は、実施例１の新しいタイプのタキサン化合物Ｚ１を含む医薬組成物の製造方法である。
この実施例は、実施例１の新しいタイプのタキサン化合物Ｚ１を含む医薬組成物の製造方法である。
注射投与形態の例として凍結乾燥粉末注射を用い、凍結乾燥粉末注射は、３０ｇの新しいタイプのタキサン化合物Ｚ１、３００ｇのマンニトール(２０％、ｗ／ｖ)、７ｇのリン酸二水素ナトリウム二水和物緩衝液、および４.０ｇのポロクサマー１８８(Ｆ６８)界面活性剤を含んだ。
リン酸二水素ナトリウム二水和物、ポロクサマー１８８(Ｆ６８)、マンニトール(２０％、ｗ／ｖ)を上記処方量に従い正確に秤量し、次いで１０℃未満に予め冷却した３００ｇの注射用水に加え、溶解し、溶液のｐＨを０.１mol／ＬのＮａＯＨで７.３〜７.５に調節し、次いで３０ｇの新しいタイプのタキサン化合物Ｚ１を上記溶液に加え、均一に混合し、溶液のｐＨを７.３±０.２(この例では７.５)に０.１mol／ＬのＮａＯＨ溶液または０.１mol／ＬのＨＣｌで調節し、水を２,０００ｇまで添加し、溶液を滅菌用の０.２２μmミクロポア膜を通して濾過し、溶液を２.０ｇ／ボトルでチューブタイプボトルに分配し、部分施栓し、凍結乾燥のためにフリーズドライヤーに入れ、乾燥後真空下に密栓し、キャップを付し、ラベルを貼付して１,０００個の凍結乾燥粉末注射用バイアルを得て、２〜８℃の温度で保存した。
上記凍結乾燥粉末注射、すなわち、注射用無菌粉末に加えて、本発明の新しいタイプのタキサン化合物はまた溶液注射、懸濁液注射、およびエマルジョン注射などの注射投与形態などの他の形態にも製造され得る。
上記錠剤形に加えて、医薬組成物の適当な投与形態をまた経口形態の散剤、顆粒剤、カプセル剤、ペレット剤、液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤またはエリキシル剤、または徐放性および制御放出製剤、または他の経口形態の医薬組成物にも製剤化し得る。これらの経口投与形態は、一般の対応するアジュバント物質(それぞれの作用により添加剤、アジュバントなどに分け得る)を含み、ここで、例えば、添加物は薬物グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン塩、セルロースまたは硫酸マグネシウムなどを含む。
上記経口投与形態の達成のために、薬学的に許容されるアジュバントは、不活性固体希釈剤、水性溶媒、リポソーム、マイクロスフェアおよび／または非毒性有機溶媒などの進歩した従来技術の物質を含む薬学的活性成分のための担体から選択されるべきであり、好ましいアジュバントは湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝化溶液、ヒト血清アルブミン、抗酸化剤、防腐剤、静菌剤、グルコース、スクロース、トレハロース、マルトース、レシチン、グリシン、ソルビン酸、プロピレンアルコール、ポリエチレン、プロタミン、ホウ酸、塩化ナトリウム、または塩化カリウム、鉱油、植物油などから選択され、１以上の組み合わせを、医薬担体としてこれらから選択し得る。
本発明の医薬組成物の標的腫瘍は血液腫瘍および悪性固形腫瘍を含む。特に、標的腫瘍は結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、外陰癌、精巣腫瘍、絨毛癌、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、白血病および多発性骨髄腫を含み、より好ましくは標的腫瘍は結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、卵巣癌、腎臓癌、悪性リンパ腫、乳癌および白血病を含むが、本発明はこれらに限定されない。
(適用実施例１. ＩＣＲ、すなわち、Institute of Cancer Research、マウスにおける最大耐容量実験のための開示のタキサン化合物の単回腹腔内投与)
本適用実施例は、開示のタキサン化合物の最大耐容量(ＭＴＤ)を決定するための、実施例１のタキサン化合物Ｚ１のＩＣＲマウスへの単回腹腔内投与の毒性応答の試験であった。
本適用実施例は、開示のタキサン化合物の最大耐容量(ＭＴＤ)を決定するための、実施例１のタキサン化合物Ｚ１のＩＣＲマウスへの単回腹腔内投与の毒性応答の試験であった。
最大耐容量は動物が死亡せず、動物の体重減少は１０％を超えず(０日目と比較して)、または顕著な毒性副作用を生じない量である。
１. 試験物質の製造
試験物質の溶解のための溶媒の供給源は次のとおりである。
無水エタノール、製造業者：Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd. バッチ番号１０００９２１８
Cremophor EL、製造業者：Sigma、バッチ番号２７９６３
０.９％生理食塩水、製造業者：Hua Yu Pharmaceutical Co., Ltd. バッチ番号１３０８３００４
一定量の対応する試験すべき物質を５mLガラス試験管に計り入れ、５mm磁気撹拌棒での撹拌下エタノールに溶解し、Cremophor ELを試験すべき物質が完全に溶解した後に加え、撹拌を維持し、記載量の生理食塩水を加え、使用前に十分撹拌し、ここで、製剤中、エタノール、Cremophor EL、および生理食塩水の体積比は５：５：９０であった。
２. 実験動物
種類および系統：ＩＣＲマウス
グレード：ＳＰＦ
性別：雌
供給源：Shanghai Slac Laboratory Animal Co. Ltd.
証明書番号：０１３０７４９
実験開始前の動物の体重：１８〜２０ｇ
数および性別：４１
環境への順応期間：実験と同じ給餌条件下で５〜７日
飼育室を温度１８〜２６℃、相対湿度３０〜７０％および照明１２時間を維持した。
動物に使用した水は濾過および滅菌され、動物は餌および水を自由に摂取できた。
３. 実験法
投与方式：腹腔内注射(ＩＰ)。動物が死亡したならば、動物が生存するまで用量を減少させ、死亡する動物がいなかったら、用量を増加した。動物がある高用量で正常に生存したら、実験を終了させた。最後に、試験すべき物質に対するマウスＭＴＤを実験結果から決定した。そして動物を急性投与後連続７日間観察した。
実験中全動物について、試験すべき全動物を、連続１４日の投与後、１日２回の詳細な状態観察に付した(１回目１０：００ＡＭ、他方１６：００ＰＭ)。観察は、皮膚、毛、眼、耳、鼻、口、胸部、腹部、外陰部、肢および足、呼吸器管および循環系、自律神経作用(例えば流涎)、神経系(例えば振戦、痙攣、ストレス反応、および異常行動)を含むが、これらに限定されない。
各動物の体重を投与前に測定し、次いで各動物の体重を翌日の同じ時間に測定し、記録した。
投与後１週間の観察結果、各動物の体重、および動物生存状態を毎日詳細に記録した。
４. 実験結果
開示のタキサン化合物Ｚ１のＭＴＤ用量は２５０mg／kgであった。
(適用実施例２. 開示のタキサン化合物の単回腹腔内注射の腫瘍に対する増殖阻害)
この適用実施例は、実施例１の開示のタキサン化合物Ｚ１の単回腹腔内注射の結腸癌ＨＣＴ−１１６腫瘍担持ヌードマウスに対する増殖阻害効果を試験するためであった。
この適用実施例は、実施例１の開示のタキサン化合物Ｚ１の単回腹腔内注射の結腸癌ＨＣＴ−１１６腫瘍担持ヌードマウスに対する増殖阻害効果を試験するためであった。
１. 試験物質の製造
試験物質の溶解のための溶媒の供給源は次のとおりである。
無水エタノール、製造業者：Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd. バッチ番号１０００９２１８
Cremophor EL、製造業者：Sigma、バッチ番号２７９６３
０.９％生理食塩水、製造業者：Hua Yu Pharmaceutical Co., Ltd. バッチ番号１３０８３００４
一定量の対応する試験すべき物質を５mLガラス試験管に計り入れ、５mm磁気撹拌棒での撹拌下エタノールに溶解し、Cremophor ELを試験すべき物質が完全に溶解した後に加えた。エタノール、Cremophor EL、および生理食塩水の体積比は５：５：９０であった。
２. 実験動物
種類および系統：Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス
グレード：ＳＰＦ
性別：雌
供給源：[00119] Source: B&K Universal Group Limited, Shanghai
動物証明書番号：０１２３６２７
実験開始前の動物の年齢：７〜９週齢
実験開始前の動物の体重：１８〜２２ｇ
環境への順応期間：実験と同じ給餌条件下で５〜７日
動物を温度２３±２℃、湿度４０〜７０％、および１２時間の交互明暗に維持した。
動物餌(ＳＬＡＣ−Ｍ０１)はBeijing Keao Xieli Feed Co.,Ltd.から購入した。
動物に使用した水は、濾過および滅菌した水であり、動物は餌および水を自由に摂取できた。
３. 実験法
３.１. 腫瘍細胞：結腸癌ＨＣＴ−１１６細胞、Shanghai Institute of Biochemistry and Cell Biology (SIBCB), Chinese Academy of Sciences (CAS)から購入。細胞をＦ−１２培地(１０％ＦＢＳ含有)で、５体積％のＣＯ２および９５体積％の空気を含む二酸化炭素インキュベーターで、３７℃で飽和湿度で培養した。接種前、対数増殖期の細胞を取り、０.２５％トリプシンで消化させ、ＰＢＳで１回洗浄し、計数のためにＰＢＳに再懸濁した。細胞を約３×１０７細胞／mLに細胞濃度を調整した無血清培地に懸濁した。
３.２. 動物接種およびグループ分け：各ヌードマウスに０.１mLの細胞懸濁液(３×１０６細胞／マウス)を無菌条件下、皮下接種した。腫瘍が体積約６０〜１５０mm３まで増殖したとき、腫瘍体積が同等であり、良好な形状のヌードマウスを選択し(形状は、可能な限り単一球であり、不規則な形状または腫瘍の集積はない)、群あたり６マウスであった。
３.３. 動物投与および観察
(１)各群の各ヌードマウスの接種部位の腫瘍形成状態を観察し、腫瘍小結節直径(Ｄ)を週に３回丸穴定規で測定し、腫瘍小結節体積(Ｖ)を次の等式に従い、計算した。
Ｖ＝３／４π(Ｄ／２)３
(２)抗腫瘍活性の評価指数は、腫瘍増殖阻害率ＴＧＩ(％)であり、その計算式は次のとおりである。
ＴＧＩ(％)＝(Ｖ対照−Ｖ処置)／Ｖ対照)×１００％
各マウスの体重を週に３回測定した。
３.４. 動物の症状
実験前および実験中の各動物の症状を記録しなければならない。観察は、毎日同じ時間に行わなければならない。
試験すべき物質を投与後、体重が２０％を超えて減少するかまたは動物が苦悶するかまたは腫瘍が体積２,８００mm３を超えたら、動物をＣＯ２により屠殺し、腫瘍を単離し、計測し、屠殺動物を剖検および目視して、罹患臓器の有無を調べた。
３.５. データ統計学
実験データを特に断らない限り標準±ＳＥＭで示し、独立ｔ検定を２群のデータに適用し、Ｐ＜０.０５であるならば、有意差があると見なした。
４. 実験結果
開示のタキサン化合物Ｚ１のヒト結腸癌ＨＣＴ−１１６腫瘍担持マウスに対する増殖阻害率(ＴＧＩ％)は８５.６９％であった。
Claims (10)
- 式(Ｉ)
に示す構造を有する、タキサン化合物。 - 式(Ｉ)において、Ｒ１がエチル、ｎ−ブチルまたはｎ−ヘキシルであり、ｎが０〜２である、請求項１に記載のタキサン化合物。
- 式(Ｉ)において、Ｒ１がｎ−ブチルであり、ｎが１である、請求項２に記載のタキサン化合物。
- タキサン化合物の製造方法であって、
Ｓ１：ゲムシタビンにおける２つのヒドロキシル基を保護し、保護ゲムシタビンのアミノ基とクロロギ酸アルキルの間の縮合反応を実施して第一化合物を得て、該第一化合物の２つのヒドロキシ保護基を除去して中間体Ｇ１を得る工程、
Ｓ２：工程Ｓ１により製造した中間体Ｇ１の２つのヒドロキシル基のうち、テトラヒドロフラン構造に結合したヒドロキシメチル基のヒドロキシ基である最初のヒドロキシル基を保護し、次いで２つのヒドロキシル基のうち、テトラヒドロフラン構造に直結したヒドロキシ基である第二のヒドロキシル基を保護して第二化合物を得て、そして該第二化合物から、中間体Ｇ１の最初のヒドロキシル基に対応するヒドロキシル保護基を除去して、中間体Ｇ２を得る工程、
Ｓ３：７,１０−ジ−ｔｒｏｃ−ドセタキセルと二無水物を反応させて、中間体Ｄ１を得る工程であって、該二無水物を７,１０−ジ−ｔｒｏｃ−ドセタキセルの鎖状炭素に直結したヒドロキシル基に導入させる工程；
Ｓ４：工程Ｓ３により製造した中間体Ｄ１のカルボキシル基と工程Ｓ２により製造した中間体Ｇ２のヒドロキシル基の間の縮合反応を実施して、中間体Ｄ２を得る工程、および
Ｓ５：工程Ｓ４により製造した中間体Ｄ２をヒドロキシル脱保護に付して、目的化合物を得る工程
を含み、目的化合物が式(Ｉ)
に示す構造を有するタキサン化合物を含むものである、方法。 - 工程Ｓ１におけるクロロギ酸アルキルがクロロギ酸ｎ−ブチルである、請求項４に記載のタキサン化合物を製造する方法。
- 工程Ｓ３における二無水物がグルタル酸無水物である、請求項４に記載のタキサン化合物を製造する方法。
- 工程Ｓ１において使用するヒドロキシル保護剤がヘキサメチルジシラザンであり、工程Ｓ２において第一ヒドロキシル基の保護に使用する保護剤がｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランであり、工程Ｓ２において第二ヒドロキシル基の保護に使用する保護剤がクロロギ酸２,２,２−トリクロロエチルである、請求項４に記載のタキサン化合物を製造する方法。
- 請求項１〜３の何れかに記載の式(Ｉ)のタキサン化合物を活性成分として含む、腫瘍を阻害するための医薬組成物。
- 腫瘍が結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肝臓癌、食道癌、脳腫瘍、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膀胱癌、外陰癌、精巣腫瘍、絨毛癌、胚細胞腫瘍、悪性リンパ腫、白血病または多発性骨髄腫の少なくとも一つを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
- 腫瘍が結腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、肝臓癌、卵巣癌、腎臓癌、悪性リンパ腫、乳癌または白血病の少なくとも一つを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610426133.4 | 2016-06-15 | ||
| CN201610426133.4A CN106083960B (zh) | 2016-06-15 | 2016-06-15 | 新型紫杉类化合物及其制备方法和应用 |
| PCT/CN2016/105692 WO2017215188A1 (zh) | 2016-06-15 | 2016-11-14 | 新型紫杉类化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019524654A JP2019524654A (ja) | 2019-09-05 |
| JP6801011B2 true JP6801011B2 (ja) | 2020-12-16 |
Family
ID=57236657
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018565744A Active JP6801011B2 (ja) | 2016-06-15 | 2016-11-14 | 新しいタイプのタキサン化合物、その製造方法および適用 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10676497B2 (ja) |
| EP (1) | EP3470403B1 (ja) |
| JP (1) | JP6801011B2 (ja) |
| CN (1) | CN106083960B (ja) |
| CA (1) | CA3043895C (ja) |
| WO (1) | WO2017215188A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109762042B (zh) * | 2018-09-21 | 2022-04-08 | 河北艾克美冀生物科技有限公司 | 一种治疗癌症的药物、其合成方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080233135A1 (en) * | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Gebhard John R | Cobalamin taxane bioconjugates |
| CA2739757C (en) * | 2008-10-07 | 2016-07-05 | Rexahn Pharmaceuticals, Inc. | Hpma - docetaxel or gemcitabine conjugates and uses therefore |
| RU2012151134A (ru) * | 2010-05-10 | 2014-06-20 | Дзе Реджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния | Логометрическая комбинаторная доставка лекарственных средств |
| EP2590677A1 (en) * | 2010-07-09 | 2013-05-15 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Conjugates comprising hydroxyalkyl starch and a cytotoxic agent and process for their preparation |
-
2016
- 2016-06-15 CN CN201610426133.4A patent/CN106083960B/zh active Active
- 2016-11-14 JP JP2018565744A patent/JP6801011B2/ja active Active
- 2016-11-14 EP EP16905300.6A patent/EP3470403B1/en active Active
- 2016-11-14 WO PCT/CN2016/105692 patent/WO2017215188A1/zh unknown
- 2016-11-14 US US16/310,403 patent/US10676497B2/en active Active
- 2016-11-14 CA CA3043895A patent/CA3043895C/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106083960B (zh) | 2019-06-25 |
| JP2019524654A (ja) | 2019-09-05 |
| US10676497B2 (en) | 2020-06-09 |
| US20190256545A1 (en) | 2019-08-22 |
| CA3043895A1 (en) | 2017-12-21 |
| CN106083960A (zh) | 2016-11-09 |
| EP3470403A4 (en) | 2019-06-12 |
| WO2017215188A1 (zh) | 2017-12-21 |
| EP3470403A1 (en) | 2019-04-17 |
| EP3470403B1 (en) | 2020-10-07 |
| CA3043895C (en) | 2020-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2015349390B2 (en) | New type of cytidine derivative and application thereof | |
| BRPI0611435A2 (pt) | derivados de 2-amido-6-amino-8-oxopurina, composições farmacêuticas, uso e processo de preparo dos mesmos | |
| RU2417217C2 (ru) | Устойчивые и стабильные при хранении солевые кластеры соли аммония и минеральной соли с анионами двухосновных кислот и способ их получения | |
| KR20130079406A (ko) | 플루로뮤틸린의 제조 방법 | |
| JPH01311091A (ja) | 水可溶化プロドラツグ | |
| CN111372939B (zh) | 反式-[四氯双(1h-吲唑)钌(iii)]及其组合物的制备 | |
| JP6827942B2 (ja) | トリプトリドのｃ１４ヒドロキシルエステル化アミノ酸誘導体、ならびにその製造方法および使用 | |
| JP6801011B2 (ja) | 新しいタイプのタキサン化合物、その製造方法および適用 | |
| EP2043653B1 (en) | Crystalline forms of gemcitabine amide prodrug, compositions and use thereof | |
| HU221808B1 (hu) | Spikamicinszármazékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US8470763B2 (en) | Alpha-amino-N-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof | |
| CN104926802B (zh) | 用于制备神经氨酸衍生物的方法 | |
| US20140155334A1 (en) | Polyphosphate and pyrophosphate derivative of saccharides | |
| CN110938114B (zh) | 一类万古霉素硫鎓衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
| US7214794B2 (en) | Ceramide analogs, process for their preparation and their use as antitumor agents | |
| WO2000002892A1 (en) | Novel antibacterial compounds | |
| HU202548B (en) | Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4'-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CN116239640B (zh) | 吉西他滨前药及其医药用途 | |
| JPH05194517A (ja) | ６−メルカプトプリン誘導体及びその製法 | |
| CN117024378A (zh) | N’-[(3-烯丙基-2-羟基苯基)亚甲基]-2-(4-苄基-1-哌嗪基)乙酰肼酒石酸盐晶体及其制备方法和用途 | |
| JPS638956B2 (ja) | ||
| JPH04210995A (ja) | ５−ｆｕ誘導体 | |
| WO1991012259A1 (en) | 5-fu derivative | |
| CA2628026A1 (en) | Diazonamide a analog | |
| JP2003267987A (ja) | ゲラニル−糖誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190410 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190410 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20191023 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20191023 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200212 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200214 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200303 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200601 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201027 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201125 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6801011 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |