RU2012151134A - Логометрическая комбинаторная доставка лекарственных средств - Google Patents

Логометрическая комбинаторная доставка лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
RU2012151134A
RU2012151134A RU2012151134/15A RU2012151134A RU2012151134A RU 2012151134 A RU2012151134 A RU 2012151134A RU 2012151134/15 A RU2012151134/15 A RU 2012151134/15A RU 2012151134 A RU2012151134 A RU 2012151134A RU 2012151134 A RU2012151134 A RU 2012151134A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
conjugate
drug
straight chain
alkyl
nanoparticle
Prior art date
Application number
RU2012151134/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Лянфан ЧЖАН
Сантош АРИАЛ
Чэ-мин ХУ
Original Assignee
Дзе Реджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Реджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния filed Critical Дзе Реджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния
Publication of RU2012151134A publication Critical patent/RU2012151134A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0028—Disruption, e.g. by heat or ultrasounds, sonophysical or sonochemical activation, e.g. thermosensitive or heat-sensitive liposomes, disruption of calculi with a medicinal preparation and ultrasounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A61K47/6931—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer
    • A61K47/6935—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle the material constituting the nanoparticle being a polymer the polymer being obtained otherwise than by reactions involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamides or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

1. Наночастица, содержащая внутреннюю сферу и внешнюю поверхность, при этом внутренняя сфера содержит комбинацию конъюгированных лекарственных средств, соединенных чувствительной к раздражителям связью и имеющих предварительно заданное соотношение, и конъюгированные лекарственные средства имеют следующую формулу:(X-Y-Z)где: X представляет собой фармацевтически активный агент;Y представляет собой чувствительный к раздражителю линкер;Z не является X, и представляет собой фармацевтически активный агент или водород;n представляет собой целое число, превышающее или равное 2; икаждая комбинация индивидуального конъюгированного лекарственного средства имеет предварительно заданный молярный массовый процент от приблизительно 1% до приблизительно 99%, при условии, что сумма всех молярных массовых процентов индивидуальных конъюгированных лекарственных средств комбинации составляет 100%.2. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что приблизительно 100% фармацевтически активных агентов, которые содержатся во внутренней сфере, конъюгированы.3. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что X независимо выбрано из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.4. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что Z независимо выбрано из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, водорода, и их комбинаций.5. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что X выбрано из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубиц�

Claims (111)

1. Наночастица, содержащая внутреннюю сферу и внешнюю поверхность, при этом внутренняя сфера содержит комбинацию конъюгированных лекарственных средств, соединенных чувствительной к раздражителям связью и имеющих предварительно заданное соотношение, и конъюгированные лекарственные средства имеют следующую формулу:
(X-Y-Z)n
где: X представляет собой фармацевтически активный агент;
Y представляет собой чувствительный к раздражителю линкер;
Z не является X, и представляет собой фармацевтически активный агент или водород;
n представляет собой целое число, превышающее или равное 2; и
каждая комбинация индивидуального конъюгированного лекарственного средства имеет предварительно заданный молярный массовый процент от приблизительно 1% до приблизительно 99%, при условии, что сумма всех молярных массовых процентов индивидуальных конъюгированных лекарственных средств комбинации составляет 100%.
2. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что приблизительно 100% фармацевтически активных агентов, которые содержатся во внутренней сфере, конъюгированы.
3. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что X независимо выбрано из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.
4. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что Z независимо выбрано из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, водорода, и их комбинаций.
5. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что X выбрано из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
6. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что Z выбрано из группы, выбрано состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, их фармацевтически приемлемых солей, и водорода.
7. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что Y представляет собой pH-чувствительный линкер.
8. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что Y выбрано из группы, состоящей из C1-C10 алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 O-алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C4-C13 алкила с разветвленной цепью, C4-C13 O-алкила с разветвленной цепью, C2-C12 алкенила с неразветвленной цепью, C2-C12 O-алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимер гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения и их комбинаций.
9. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что внешняя поверхность наночастицы содержит катионную или анионную функциональную группу.
10. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу I:
Figure 00000001
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 1 до 10; ′X′ выбирают выбрано из группы, состоящей из галогена, сульфата, фосфата, нитрата и воды; ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси; и ′R′ представляет собой водород или алкил.
11. Наночастица по п.10, отличающаяся тем, что ′p′ представляет собой 3; ′X′ представляет собой хлорид; ′W′ представляет собой фенил и ′R′ представляет собой водород.
12. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу II:
Figure 00000002
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 1 до 10; ′X′ выбирают выбрано из группы, состоящей из галогена, сульфата, фосфата, нитрата и воды; ′W1′ и ′W2′ независимо выбраны из фенила или трет-бутил окси; и ′R′ представляет собой водород или алкил.
13. Наночастица по п.12, отличающаяся тем, что ′p′ представляет собой 3; ′X′ представляет собой хлорид; ′W1′ и ′W2′ представляет собой фенил и ′R′ представляет собой водород.
14. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу III:
Figure 00000003
и ее фармацевтически приемлемые соли, где n ′p′ представляет собой целое число от 1 до 10; и ′W′ выбрано из фенила или трет-бутил окси.
15. Наночастица по п.14, отличающаяся тем, что ′p′ представляет собой 3; и ′W′ представляет собой фенил.
16. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу IV:
Figure 00000004
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси; и ′V1′ и ′V2′ независимо выбраны из -CH3 или -CH2OH.
17. Наночастица по п.16, отличающаяся тем, что ′W′ представляет собой фенил;
и ′V1′ и ′V2′ представляет собой -CH2OH.
18. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу V:
Figure 00000005
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси.
19. Наночастица по п.18, отличающаяся тем, что ′W′ представляет собой фенил.
20. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу VI:
Figure 00000006
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 5 до 20; и ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси.
21. Наночастица по п.20, отличающаяся тем, что ′p′ представляет собой 10; и ′W′ представляет собой фенил.
22. Наночастица по п.1, отличающаяся тем, что конъюгированное лекарственное средство комбинации, которая содержится во внутренней сфере наночастицы, имеет Формулу VII:
Figure 00000007
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 5 до 20; и ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси.
23. Наночастица по п.22, отличающаяся тем, что ′p′ представляет собой 10; и ′W′ представляет собой фенил.
24. Наночастица по пп.1-23, отличающаяся тем, что наночастица составляет от приблизительно 10 нм до приблизительно 10 мкм в диаметре.
25. Наночастица по пп.1-23, отличающаяся тем, что наночастица составляет от приблизительно 30 нм до приблизительно 300 нм в диаметре.
26. Конъюгат множества лекарственных средств, имеющий следующую формулу
X-Y-Z
где:
X и Z представляют собой фармацевтически активные агенты, независимо выбранные из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста и химиотерапевтического агента; и
Y представляет собой чувствительный к раздражителю линкер, где конъюгат высвобождает, по меньшей мере, один фармацевтически активный агент после доставки конъюгата в клетку-мишень.
27. Конъюгат множества лекарственных средств по п.26, где Y выбран из группы, состоящей из C1-C10 алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 O-алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C4-C13 алкила с разветвленной цепью, C4-C13 O-алкила с разветвленной цепью, C2-C12 алкенила с неразветвленной цепью, C2-C12 O-алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
28. Конъюгат множества лекарственных средств по п.26, отличающийся тем, что Y представляет собой C3 алкил с неразветвленной цепью.
29. Конъюгат множества лекарственных средств по п.26, отличающийся тем, что Y представляет собой кетон.
30. Конъюгат множества лекарственных средств по п.26, отличающийся тем, что фармацевтически активный агент содержит противораковый химиотерапевтический агент.
31. Конъюгат множества лекарственных средств по п.26, отличающийся тем, что X и Y независимо выбраны из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
32. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу I:
Figure 00000001
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 1 до 10; ′X′ выбрано из группы, состоящей из галогена, сульфата, фосфата, нитрата и воды; ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси; и ′R′ представляет собой водород или алкил.
33. Конъюгат множества лекарственных средств по п.32, отличающийся тем, что ′p′ представляет собой 3; ′X′ представляет собой хлорид; ′W′ представляет собой фенил and ′R′ представляет собой водород.
34. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу II:
Figure 00000008
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 1 до 10; ′X′ выбрано из группы, состоящей из галогена, сульфата, фосфата, нитрата и воды; ′W1′ и ′W2′ независимо выбраны из фенила или трет-бутил окси; и ′R′ представляет собой водород или алкил.
35. Конъюгат множества лекарственных средств по п.34, отличающийся тем, что ′p′ представляет собой 3; ′X′ представляет собой хлорид; ′W1′ и ′W2′ представляет собой фенил и ′R′ представляет собой водород.
36. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу III:
Figure 00000003
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 1 до 10; и ′W′ выбрано из фенила или трет-бутил окси.
37. Конъюгат множества лекарственных средств по п.36, отличающийся тем, что ′p′ представляет собой 3; и ′W′ представляет собой фенил.
38. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу IV:
Figure 00000004
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси; и ′V1′ and ′V2′ независимо выбраны из -CH3 или -CH2OH.
39. Конъюгат множества лекарственных средств по п.38, отличающийся тем, что ′W′ представляет собой фенил; и ′V1′ и ′V2′ представляет собой -CH2OH.
40. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу V:
Figure 00000009
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси.
41. Конъюгат множества лекарственных средств по п.40, отличающийся тем, что ′W′ представляет собой фенил.
42. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу VI:
Figure 00000006
и ее фармацевтически приемлемые соли, при этом ′p′ представляет собой целое число от 5 до 20; и ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси.
43. Конъюгат множества лекарственных средств по п.42, отличающийся тем, что ′p′ представляет собой 10; и ′W′ представляет собой фенил.
44. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.26-31, отличающийся тем, что конъюгат имеет Формулу VII:
Figure 00000007
и ее фармацевтически приемлемые соли, где ′p′ представляет собой целое число от 5 до 20; и ′W′ представляет собой фенил или трет-бутил окси.
45. Конъюгат множества лекарственных средств по п.44, отличающийся тем, что ′p′ представляет собой 10; и ′W′ представляет собой фенил.
46. Конъюгат множества лекарственных средств, содержащий фармацевтически активный агент, ковалентно связанный со множеством чувствительных к раздражителю линкеров, где каждый линкер ковалентно связан с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически активным агентом, где конъюгат высвобождает по меньшей мере один фармацевтически активный агент после доставки в клетку-мишень.
47. Конъюгат множества лекарственных средств по п.46, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителю линкер выбран из группы, состоящей из C1-C10 алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 O-алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C4-C13 алкила с разветвленной цепью, C4-C13 O-алкила с разветвленной цепью, C2-C12 алкенила с неразветвленной цепью, C2-C12 O-алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
48. Конъюгат множества лекарственных средств по п.46 или 47, отличающийся тем, что линкер представляет собой C3 алкил с неразветвленной цепью.
49. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.46-47, отличающийся тем, что линкер содержит кетон.
50. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.46-47, отличающийся тем, что фармацевтически активные агенты содержат противораковые химиотерапевтические агенты.
51. Конъюгат множества лекарственных средств по пп.46-47, отличающийся тем, что фармацевтически активный агент выбран из группы, выбран состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
52. Фармацевтическая композиция, содержащая конъюгат множества лекарственных средств по пп.46-51, или его фармацевтически приемлемую соль, в фармацевтически приемлемом носителе.
53. Способ контроля соотношений конъюгированных лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере наночастицы, включающий:
а) синтез комбинации первого лекарственного средства, независимо конъюгированного в чувствительный к раздражителям линкер, и второго лекарственного средства, независимо конъюгированного в линкер, имеющий тот же состав, где первый конъюгат лекарственного средства и второй конъюгат лекарственного средства имеют предварительно заданное соотношение;
б) добавление комбинации в перемешанный раствор, содержащий полярный липид; и
в) добавление воды в перемешанный раствор, где производят наночастицы, имеющие контролируемое соотношение конъюгированных лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере.
54. Способ по п.53, отличающийся тем, что приблизительно 100% лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере, конъюгированы.
55. Способ по пп.53, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбрано из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, противовирусного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.
56. Способ по п.53, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
57. Способ по п.53, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителям линкер представляет собой pH-чувствительный линкер.
58. Способ по п.53, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителям линкер выбирают из группы, состоящей из C1-C10 алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 O-алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C4-C13 алкила с разветвленной цепью, C4-C13 O-алкила с разветвленной цепью, C2-C12 алкенила с неразветвленной цепью, C2-C12 O-алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
59. Способ по пп.53-58, отличающийся тем, что комбинация конъюгированных лекарственных средств, имеющих предварительно заданное соотношение, дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное лекарственное средство, независимо конъюгированное к чувствительному к раздражителям линкеру, имеющему тот же состав.
60. Способ контроля соотношений конъюгированных лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере наночастицы, где способ включает:
а) синтез комбинации (i) первого лекарственного средства и второго лекарственного средства, конъюгированных первым чувствительным к раздражителям линкером, и (ii) первого лекарственного средства и второго лекарственного средства, конъюгированных вторым чувствительным к раздражителям линкером, где первый конъюгат лекарственного средства и второй конъюгат лекарственного средства имеют предварительно заданное соотношение;
б) добавление комбинации в перемешанный раствор, содержащий полярный липид; и
в) добавление воды в перемешанный раствор, где производятся наночастицы, имеющие контролируемое соотношение конъюгированных лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере.
61. Способ по п.60, отличающийся тем, что приблизительно 100% лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере, конъюгированы.
62. Способ по п.60, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, противовирусного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.
63. Способ по п.60, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона В, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
64. Способ по п.60, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителю линкер представляет собой pH-чувствительный линкер.
65. Способ по п.60, отличающийся тем, что первый чувствительный к раздражителю линкер и второй чувствительный к раздражителю линкер независимо выбирают из группы, состоящей из C1-C10 алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 O-алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C4-C13 алкила с разветвленной цепью, C4-C13 O-алкила с разветвленной цепью, C2-C12 алкенила с неразветвленной цепью, C2-C12 O-алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
66. Способ по пп.60-65, отличающийся тем, что комбинация конъюгированных лекарственных средств, имеющих предварительно заданное соотношение, дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный конъюгат первого лекарственного средства и второго лекарственного средства, конъюгированные чувствительным к раздражителям линкером, отличным от линкеров, представленных в комбинации.
67. Способ получения комбинации конъюгированных лекарственных средств, имеющих предварительно заданное соотношение, в наночастице, где указанная наночастица содержит внутреннюю сферу, где способ включает:
а) добавление в перемешанный раствор, содержащий полярный липид, комбинации первого лекарственного средства, независимо конъюгированного с чувствительным к раздражителям линкером, и второго лекарственного средства, независимо конъюгированного линкером, имеющим тот же состав, где первый конъюгат лекарственного средства и второй конъюгат лекарственного средства имеют предварительно заданное соотношение; и
б) добавление воды в перемешанный раствор, где вырабатываются наночастицы, содержащие во внутренней сфере, конъюгированные лекарственные средства, имеющие предварительно заданное соотношение.
68. Способ по п.67, дополнительно включающий:
в) выделение наночастиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 300 нм.
69. Способ по п.67, отличающийся тем, что приблизительно 100% лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере, конъюгированы.
70. Способ по п.67, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.
71. Способ по п.67, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
72. Способ по п.67, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителям линкер представляет собой pH-чувствительный линкер.
73. Способ по п.67, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителям линкер выбирают из группы, состоящей из C1-C10 алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 O-алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C4-C13 алкила с разветвленной цепью, C4-C13 O-алкила с разветвленной цепью, C2-C12 алкенила с неразветвленной цепью, C2-C12 O-алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
74. Способ по п.67, отличающийся тем, что комбинация конъюгированных лекарственных средств, имеющих предварительно заданное соотношение, дополнительно содержит третье лекарственное средство, независимо конъюгированное с чувствительным к раздражителям линкером, имеющим тот же состав.
75. Способ по пп.67-74, отличающийся тем, что раствор, содержащий полярный липид, дополнительно содержит функционализированный полярный липид.
76. Способ получения комбинации конъюгированных лекарственных средств, имеющих предварительно заданное соотношение, в наночастице, где указанная наночастица содержит внутреннюю сферу, где способ включает:
а) добавление в перемешанный раствор, содержащий полярный липид, комбинации (i) первого лекарственного средства и второго лекарственного средства, конъюгированных первым чувствительным к раздражителям линкером, и (ii) первого лекарственного средства и второго лекарственного средства, конъюгированных вторым чувствительным к раздражителям линкером, где первый конъюгат лекарственного средства и второй конъюгат лекарственного средства имеют предварительно заданное соотношение; и
б) добавление воды в перемешанный раствор, где вырабатываются наночастицы, содержащие во внутренней сфере конъюгированные лекарственные средства, имеющие предварительно заданное соотношение.
77. Способ по п.76, дополнительно включающий:
в) выделение наночастиц, имеющих диаметр менее чем приблизительно 300 нм.
78. Способ по п.76, отличающийся тем, что приблизительно 100% лекарственных средств, содержащихся во внутренней сфере, конъюгированы.
79. Способ по п.76, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.
80. Способ по п.76, отличающийся тем, что первое лекарственное средство и второе лекарственное средство независимо выбирают из группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
81. Способ по п.76, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителям линкер представляет собой pH-чувствительный линкер.
82. Способ по п.76, отличающийся тем, что первый чувствительный к раздражителям линкер и второй чувствительный к раздражителям линкер независимо выбирают из группы, состоящей из C1-C10 алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 O-алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C4-C13 алкила с разветвленной цепью, C4-C13 O-алкила с разветвленной цепью, C2-C12 алкенила с неразветвленной цепью, C2-C12 O-алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
83. Способ по п.76, отличающийся тем, что комбинация конъюгированных лекарственных средств, имеющих предварительно заданное соотношение, дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный конъюгат первого и второго лекарственных средств, конъюгированныхе к чувствительным к раздражителям линкером, отличным от линкеров, представленных в комбинации.
84. Способ по пп.76-83, отличающийся тем, что раствор, содержащий полярный липид, дополнительно содержит функционализированный полярный липид.
85. Способ лечения заболевания или состояния, где способ включает введение терапевтически эффективного количества наночастицы по пп.1-25 субъекту, который нуждается в этом.
86. Способ по п.85, отличающийся тем, что заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, выбранное из группы, состоящей из лимфомы, почечноклеточного рака, рака предстательной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, меланомы, колоректального рака, рака яичников, рака молочной железы, глиобластомы и лептоменингеальногокарциноматоза.
87. Способ по п.85, отличающийся тем, что заболевание представляет собой заболевание сердца, выбранное из группы, состоящей из атеросклероза, ишемической болезни сердца, ревматического заболевания сердца, гипертонической болезни сердца, инфекционного эндокардита, коронарной болезни сердца, и стенозирующего перикардита.
88. Способ по п.85, отличающийся тем, что заболевание представляет собой глазное заболевание, выбранное из группы, состоящей из отека макулы, ишемии сетчатки, дегенерации желтого пятна, увеита, блефарита, кератита, покраснения радужки, иридоциклита, конъюнктивита, и васкулита..
89. Способ по п.85, отличающийся тем, что заболевание представляет собой заболевание легких, выбранное из группы, состоящей из астмы, хронического бронхита, кистозного фиброза, эмфиземы легких, пневмонии, рака легких, первичной легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии и туберкулеза.
90. Способ по п.85, отличающийся тем, что заболевание выбирают из группы, состоящей из бактериальной инфекции, вирусной инфекции, грибковой инфекции и паразитарной инфекции.
91. Способ по пп.85-90, отличающийся тем, что наночастицу вводят системно.
92. Способ по пп.85-90, отличающийся тем, что наночастицу вводят местно.
93. Способ по п.92, отличающийся тем, что местное введение производят посредством имплантируемого метрономного насоса для вливаний.
94. Способ лечения заболевания или состояния, где способ включает введение терапевтически эффективного количества конъюгата множества лекарственных средств по пп.26-51 субъекту, который нуждается в этом.
95. Способ по п.94, отличающийся тем, что заболевание представляет собой пролиферативное заболевание, выбранное из группы, состоящей из лимфомы, почечноклеточного рака, рака предстательной железы, рака легкого, рака поджелудочной железы, меланомы, колоректального рака, рака яичников, рака молочной железы, глиобластомы и лептоменингеального карциноматоза.
96. Способ по п.94, отличающийся тем, что заболевание представляет собой заболевание сердца, выбранное из группы, состоящей из атеросклероза, ишемической болезни сердца, ревматического заболевания сердца, гипертонической болезни сердца, инфекционного эндокардита, коронарной болезни сердца, и стенозирующего перикардита.
97. Способ по п.94, отличающийся тем, что заболевание представляет собой глазное заболевание, выбранное из группы, состоящей из отека макулы, ишемии сетчатки, дегенерации желтого пятна, увеита, блефарита, кератита, покраснения радужки, иридоциклита, конъюнктивита, и васкулита.
98. Способ по п.94, отличающийся тем, что заболевание представляет собой заболевание легких, выбранное из группы, состоящей из астмы, хронического бронхита, кистозного фиброза, эмфиземы легких, пневмонии, рака легких, первичной легочной гипертензии, легочной артериальной гипертензии и туберкулеза.
99. Способ по п.94, отличающийся тем, что заболевание выбирают из группы, состоящей из бактериальной инфекции, вирусной инфекции, грибковой инфекции и паразитарной инфекции.
100. Способ по пп.94-99, отличающийся тем, что конъюгат множества лекарственных средств вводят системно.
101. Способ по пп.94-99, отличающийся тем, что конъюгат множества лекарственных средств вводят местно.
102. Способ по п.101, отличающийся тем, что местное введение производят посредством имплантируемого метрономного насоса для вливаний.
103. Способ последовательной доставки конъюгата лекарственных средств в клетку-мишень, где способ включает введение наночастицы по пп.1-25 в клетку-мишень и запуск высвобождения конъюгата множества лекарственных средств.
104. Способ по п.103, отличающийся тем, что наночастицу вводят системно.
105. Способ по п.103, отличающийся тем, что наночастицу вводят местно.
106. Способ по п.105, отличающийся тем, что местное введение производят посредством имплантируемого метрономного насоса для вливаний.
107. Способ наноинкапсулирования множества лекарственных средств, включающий: связывание по отдельности каждого из множества лекарственных средств с соответствующим полимерным каркасом с приблизительно 100% эффективностью загрузки путем формирования соответствующего полимерного каркаса путем начала полимеризации раскрытия цикла соответствующим лекарственным средством, где каждый из соответствующих полимерных каркасов имеет те же самые или аналогичные физико-химические свойства и приблизительно одинаковую длину цепи;
смешивание множества связанных лекарственных средств и полимеров при селективно предварительно заданных соотношениях при селективно и точно контролируемых соотношениях лекарственных средств; и
синтез смешанного множества связанных лекарственных средств и полимеров и наночастицу.
108. Способ по п.107, отличающийся тем, что множество лекарственных средств независимо выбирают из группы, состоящей из антибиотика, противомикробного средства, фактора роста, химиотерапевтического агента, и их комбинаций.
109. Способ по п.107, отличающийся тем, что множество лекарственных средств независимо выбирают группы, состоящей из доксорубицина, камптотецина, гемицитабина, карбоплатина, оксалиплатина, эпирубицина, идарубицина, карминомицина, даунорубицина, аминоптерина, метотрексата, метоптерина, дихлорметотрексата, митомицина C, порфиромицина, 5-фторурацила, 6-меркаптопурина, цитозинарабинозида, подофиллотоксина, этопозида, этопозид фосфата, мелфалана, винбластина, винкристина, лейрозидина, виндезина, эстрамустина, цисплатина, циклофосфамида, паклитаксела, лейрозита, 4-дезацетилвинилбластина, эпотилона B, доцетаксела, майтанзанола, эпотилона A, комбретастатина, их фармацевтически активных аналогов, и их фармацевтически приемлемых солей.
110. Способ по п.107, отличающийся тем, что полимерный каркас представляет собой чувствительный к раздражителям линкер.
111. Способ по пп.107-110, отличающийся тем, что чувствительный к раздражителям линкер выбирают из группы, состоящей из C1-C10 алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 O-алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного алкила с неразветвленной цепью, C1-C10 замещенного O-алкила с неразветвленной цепью, C4-C13 алкила с разветвленной цепью, C4-C13 O-алкила с разветвленной цепью, C2-C12 алкенила с неразветвленной цепью, C2-C12 O-алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного алкенила с неразветвленной цепью, C3-C12 замещенного O-алкенила с неразветвленной цепью, полиэтиленгликоля, полимолочной кислоты, полигликолевой кислоты, поли(лактид сополимера гликолида), поликапролактона, полицианоакрилата, кетона, арила, аралкила, гетероциклического соединения, и их комбинаций.
RU2012151134/15A 2010-05-10 2011-05-10 Логометрическая комбинаторная доставка лекарственных средств RU2012151134A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33313810P 2010-05-10 2010-05-10
US61/333,138 2010-05-10
PCT/US2011/035903 WO2011143201A2 (en) 2010-05-10 2011-05-10 Ratiometric combinatorial drug delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2012151134A true RU2012151134A (ru) 2014-06-20

Family

ID=44914939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012151134/15A RU2012151134A (ru) 2010-05-10 2011-05-10 Логометрическая комбинаторная доставка лекарственных средств

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20130122056A1 (ru)
EP (1) EP2568979B1 (ru)
CN (1) CN103002891B (ru)
AU (1) AU2011252005B2 (ru)
CA (1) CA2800497C (ru)
RU (1) RU2012151134A (ru)
WO (1) WO2011143201A2 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9533054B2 (en) * 2013-03-11 2017-01-03 Shanghai Jiao Tong University Amphiphilic drug-drug conjugates for cancer therapy, compositions and methods of preparation and uses thereof
US9480657B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Tarveda Therapeutics, Inc. Cabazitaxel-platinum nanoparticles and methods of using same
WO2015057920A1 (en) * 2013-10-17 2015-04-23 Ventoux Pharma Sr-b1 companion diagnostic test
EP3068797B1 (en) 2013-11-11 2020-01-08 Wake Forest University Health Sciences Constructs for multi-valent targeting of tumors
CN107530283A (zh) 2015-03-03 2018-01-02 奎尔波特股份有限公司 组合脂质体药物制剂
US10736845B2 (en) 2015-03-03 2020-08-11 Cureport Inc. Dual loaded liposomal pharmaceutical formulations
CA2989400A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Angiochem Inc. Ang1005 for the treatment of leptomeningeal carcinomatosis
MX2018002514A (es) 2015-09-22 2018-08-15 Univ California Citotoxinas modificadas y su uso terapeutico.
US10286079B2 (en) 2015-09-22 2019-05-14 The Regents Of The University Of California Modified cytotoxins and their therapeutic use
US11007271B2 (en) * 2016-06-13 2021-05-18 Ariel Scientific Innovations Ltd. Anticancer drug conjugates
CN106083960B (zh) * 2016-06-15 2019-06-25 常州方圆制药有限公司 新型紫杉类化合物及其制备方法和应用
US20220273607A1 (en) * 2019-07-09 2022-09-01 Northwestern University Methods of using modified cytotoxins to treat cancer
CN116348149A (zh) 2020-06-15 2023-06-27 全国儿童医院研究所 用于肌营养不良症的腺相关病毒载体递送
CN113209272B (zh) * 2020-06-23 2022-02-22 阿耳法猫(杭州)人工智能生物科技有限公司 博来霉素与达卡巴嗪联合用药在制备治疗胆管癌药物中的应用
CN112225758A (zh) * 2020-10-20 2021-01-15 江苏科技大学 紫杉醇-铂（iv）化合物、中间体，制备方法和应用
WO2023245074A2 (en) * 2022-06-14 2023-12-21 Purdue Research Foundation Car-expressing pluripotent stem cell-derived neutrophils loaded with drug nanoparticles and uses thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7850990B2 (en) * 2001-10-03 2010-12-14 Celator Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivery of drug combinations
CA2383259A1 (en) * 2002-04-23 2003-10-23 Celator Technologies Inc. Synergistic compositions
US20070053845A1 (en) * 2004-03-02 2007-03-08 Shiladitya Sengupta Nanocell drug delivery system
JP2007526322A (ja) * 2004-03-02 2007-09-13 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ナノセル薬物送達系
US7456254B2 (en) * 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
TW200616604A (en) * 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
CN101039701A (zh) * 2004-08-26 2007-09-19 尼古拉斯皮拉马尔印度有限公司 含有生物可裂解二硫化物连接物的前药和共药
EP2077861A2 (en) * 2006-10-23 2009-07-15 Bioabsorbable Therapeutics, Inc. A drug-release composition having a therapeutic carrier
WO2008109483A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Particulate drug delivery
WO2008124632A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Amphiphilic compound assisted nanoparticles for targeted delivery

Also Published As

Publication number Publication date
CA2800497C (en) 2019-03-12
CN103002891A (zh) 2013-03-27
EP2568979A2 (en) 2013-03-20
AU2011252005B2 (en) 2014-07-24
WO2011143201A2 (en) 2011-11-17
WO2011143201A3 (en) 2012-04-05
EP2568979A4 (en) 2013-08-07
AU2011252005A1 (en) 2012-12-06
CA2800497A1 (en) 2011-11-17
CN103002891B (zh) 2016-10-26
EP2568979B1 (en) 2017-04-05
US20130122056A1 (en) 2013-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012151134A (ru) Логометрическая комбинаторная доставка лекарственных средств
Li et al. Small‐molecule prodrug nanoassemblies: an emerging nanoplatform for anticancer drug delivery
Zhao et al. Challenges and potential for improving the druggability of podophyllotoxin-derived drugs in cancer chemotherapy
Venditto et al. Cancer therapies utilizing the camptothecins: a review of the in vivo literature
Rawal et al. Threatening cancer with nanoparticle aided combination oncotherapy
Bar-Zeev et al. Targeted nanomedicine for cancer therapeutics: Towards precision medicine overcoming drug resistance
Johnstone et al. The next generation of platinum drugs: targeted Pt (II) agents, nanoparticle delivery, and Pt (IV) prodrugs
Zhang et al. Nanomedicine of synergistic drug combinations for cancer therapy–strategies and perspectives
Liu et al. Self-assembled nanoscale coordination polymers with trigger release properties for effective anticancer therapy
Hu et al. Recent advances of cocktail chemotherapy by combination drug delivery systems
Xiao et al. A prodrug strategy to deliver cisplatin (IV) and paclitaxel in nanomicelles to improve efficacy and tolerance
Zhu et al. Folate-targeted polymersomes loaded with both paclitaxel and doxorubicin for the combination chemotherapy of hepatocellular carcinoma
Hu et al. Nanoparticle-based combination therapy toward overcoming drug resistance in cancer
Stevens et al. A folate receptor–targeted lipid nanoparticle formulation for a lipophilic paclitaxel prodrug
P Farrell Platinum formulations as anticancer drugs clinical and pre-clinical studies
Ali et al. Platinum compounds: a hope for future cancer chemotherapy
Singla et al. Paclitaxel and its formulations
JP2010540535A5 (ru)
Luo et al. Advances of paclitaxel formulations based on nanosystem delivery technology
del Olmo et al. Metallodendrimers as a promising tool in the biomedical field: An overview
Tsai et al. Nanovector-based therapies in advanced pancreatic cancer
Zhong et al. cRGD-installed docetaxel-loaded mertansine prodrug micelles: redox-triggered ratiometric dual drug release and targeted synergistic treatment of B16F10 melanoma
Jain et al. Advances in oral delivery of anti-cancer prodrugs
Li et al. The effect of lipocisplatin on cisplatin efficacy and nephrotoxicity in malignant breast cancer treatment
US20120015900A1 (en) Cobalamin Taxane Bioconjugates

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20160202