JP2005529131A - ヘリコバクターピロリ(Helicobacterpylori)に起因する疾病を治療するためのプレウロムチリン(pleuromutilin)の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
− 米国特許第3716579号に開示されているような、例えば下記式:
の化合物;
− 英国特許第1312148号に開示されているような、例えば下記式:
a.Xは、−CO−CH2−R1(この式中、R1は、H;Cl;Br;I;チオシアネート;アジド;(N,N−テトラメチレン−チオカルバモイル)−メルカプト;ジチオカルボン酸−O−(C1〜3)アルキル;−S−フェニル;カルボキシルにより、または1もしくは2個のOHにより置換されているS−フェニル;−S−ピリジル、−S−ベンジル、−S−(C1〜5)アルキル;または1個以上のアミノ、OHあるいはカルボキシルにより置換されている−S−(C1〜5)アルキルであり、Yは、ビニルであり、Zは、Hである;
b.Xは、−CO−CO−OHであり、Yは、ビニルであり、Zは、Hである;
c.Xは、−COCH3であり、Yは、ビニルであり、Zは、Hである;
d.Xは、COCH2NH2であり、Yは、エチルであり、Zは、Hである;
e.Xは、下記式:
f.Xは、Hであり、Yは、ビニルであり、Zは、アセチルである;または
g.Xは、COR2(この式中、R2は、(C1〜5)アルキルである)であり、Yは、ビニルであり、Zは、Hである]
の化合物;
− 米国特許第4278674号に開示されているような、例えば下記式:
R1は、ビニルまたはエチルであり、
nは、2から5の整数であり、
Xは、硫黄または基−Y−フェニレン−Z−または基=NR4であり、
YおよびZは、両方とも硫黄であるか、
YおよびZのうちの一方は硫黄であり、他方は酸素であり、
R4は、Hであるか、式I−US4278674の第二ムチリン環(この場合、R1は、上で定義したとおりであり、14位において−O−CO−CH2−基により結合されている)であり、
R2およびR3は、各々、(互いに無関係に)(C1〜10)アルキルであるか、
R2およびR3と窒素原子とが一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたは1−ヘキサヒドロ−1H−アゼピノを形成しているか、
R2およびR3と窒素原子が一緒に、その第二窒素原子が(C1〜5)アルキル、(C1〜4)ヒドロキシアルキル、(C2〜5)アルキノイルオキシ(C1〜4)アルキルもしくはベンゾイルオキシ(C1〜4)アルキルによって置換されているピペラジニルを形成しており;または
R1は、上で定義したとおりであり、
n=2、
R3=(C1〜10)アルキル、(C1〜10)ヒドロキシアルキル、(C2〜5)アルキノイルオキシ(C1〜4)アルキルもしくはベンゾイルオキシ(C1〜4)アルキルであり、
Xは、=NR’4であり、
R2とR’4とが一緒に、両窒素原子間でエチレン架橋を形成している]
の化合物、
− 例えば、チアムチリンとしても知られている、下記式:
Rは、エチルまたはビニルであり、
R1は、ヘキソピラノース、ヘキソフラノール、ペントピラノース、ペントフラノース、ピラノースおよびフラノースアミノ糖類、二糖類、三糖類のα−またはβ−アノマーであり、
R2は、H、ベンゾイルまたは(C2〜4)アルカノイルであるか;
R1は、2−デオキシ−2−(ヒドロキシイミノ)−3,4,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルもしくはガラクトロピラノシル、2−デオキシ−2−(ヒドロキシイミノ)−α−D−ガラクトロピラノシル、2−ドデシル−2−アミノ−4,6−ジ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルまたは2−デオキシ−2−アセトアミド−3,4,6−トリ−O−アセチル−α−D−グルコピラノシルであり、
R2は、Hである)
の化合物;
− 米国特許第4129721号に開示されているような、例えば下記式:
− 欧州特許第0013768号に開示されている、例えば、O、SおよびNから選択された1個以上のヘテロ原子を含有する5または6員の不飽和または飽和複素環が−S(CH2)m−基に結合している下記式:
R1は、ビニルまたはエチル部分19および20であり、
R2は、場合によってはヒドロキシ置換されているアミノアルキルまたは5員飽和複素環である)
のものなどのN−アシル−14−O−[(1−アミノ−2−メチルプロパン−2−イル)チオアセチル]−ムチリンまたは19,20−ジヒドロムチリン;
− 米国特許第516526号に開示されているような、下記式:
の化合物;
− 国際公開公報第9322288号に開示されているような、例えば下記式:
R1およびR2は、互いに無関係に、H、アルキルであるか、
R1およびR2とそれらが結合している炭素原子とが一緒に、シクロアルキルとなり、
R3およびR4は、互いに無関係に、H、アルキルまたは置換アルキルである)
の化合物;
− 国際公開公報9725309号に開示されているような、例えば下記式:
R1は、ビニルまたはエチルであり、
R2およびR3は、互いに無関係に、H、または場合によっては置換されている
− 飽和または不飽和(C1〜6)炭化水素もしくは(C3〜8)環状炭化水素、
− ヘテロシクリルもしくはアリール
であるか、
R2およびR3が一緒に、N、OおよびSから選択された追加のへテロ原子1個を場合によっては含有しており、炭化水素環、複素環基もしくは芳香族基に場合によっては融合している環原子数3から8の場合によっては置換されている環状の基を形成しており;または
R2は、上記一価の基の一つであり、
R3は、SO2R4、COR5、OR5およびNR6R7から選択された基であり、この場合、
R4は、場合によっては置換されている
− 飽和または不飽和(C1〜6)炭化水素もしくは(C3〜8)環状炭化水素、
− ヘテロシクリル、アリール、(C1〜6)アルキルアミノもしくはアリールアミノ
であり;
R5は、場合によっては置換されている
− 飽和または不飽和(C1〜6)炭化水素もしくは(C3〜8)環状炭化水素、
− ヘテロシクリルもしくはアリール
であり;
R6およびR7は、互いに無関係に、H、または場合によっては置換されている
− 飽和または不飽和(C1〜6)炭化水素もしくは(C3〜8)環状炭化水素、
− ヘテロシクリルもしくはアリール
であるか、
R6およびR7とそれらが結合している窒素原子とが一緒に、N、OおよびSから選択された追加のへテロ原子1個を場合によっては含有しており、炭化水素環、複素環基もしくは芳香族基に場合によっては融合している場合によっては置換されている(C3〜8)環状基を形成している)
の化合物などの化合物;
− 国際公開公報第9805659号に開示されている、例えば下記式:
R1は、ビニルまたはエチルであり、
R2は、基R4、R3CH2−またはR5R6CH=CH−であり、この場合、
R3およびR4は、各々、アザ二環式環構造であるか、
R5およびR6とそれらが結合している炭素原子とが一緒に、アザ二環式環構造を形成している)
の化合物;
− 国際公開公報第9821855号の、例えば下記式:
nおよびmは、互いに無関係に、0、1または2であり;
Xは、O、S、S(O)、SO2、−COO−、−NH−、−CONH−、−NHCONH−または結合であり;
R1は、ビニルまたはエチルであり;
R2は、塩基性窒素原子を1または2個含有しており、環炭素原子によって結合している非芳香族単環式または二環式の基であり、例えば、R2は、場合によっては置換されているキヌクリジニル、アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、アザビシクロ[4.3.0]ノニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.3.0]オクチル、アザビシクロ[2.2.2]オクチル、アザビシクロ[3.2.1]オクテニル、アザビシクロ[3.1.1]ノニルまたはアザビシクロ[4.4.0]デシルであり;
R3は、H、OHであり;または
IAまたはIBの14位におけるR2(CH2)mX(CH2)nCH2COO部分は、RaRbC=CHCOOによって置換されており、この場合、
RaまたはRbのうちの一方は水素であり、他方はR2であるか、
RaおよびRbが一緒にR2を形成している)
の化合物;
− 国際公開公報第0007974号に開示されているような化合物、例えば、下記式:
R1は、ビニルまたはエチル(19位および20位)であり、
R2COO−は、アシルオキシ、例えば、HOCH2CO2−またはR−X−CH2CO2であり、この場合、Xは、O、SまたはNR’であり、RおよびR’は、互いに無関係に、脂肪族または芳香族の基である)、
好ましくは、R2COO−は、基R3R4NCO2−などのカルバモイル基であり、この場合、R3およびR4は、様々な意味を有する(例えば、R3およびR4は、国際公開公報第9725309においてR2およびR3の意味について開示されているような意味を有する)]
のものなどの、2−フルオロ置換基を有するムチリンの14−アシルオキシ誘導体または19,20−ジヒドロムチリン;
− 国際公開公報0027790号に開示されているような化合物、例えば、下記式:
Rは、塩基性N原子を1または2個含有するスピロ融合単環式または二環式の環であり;
X1およびX2は、同じであってもよいし、異なっていてもよく、各々、−CH2−または−C=Oであるが、但し、X1およびX2のうちの少なくとも一方は、−C=Oであることを条件とし;
Yは、−NH−、−CH2−または−CH2−CH2−であり;
RAは、炭素原子によって結合されている、場合によっては置換されているアリール基またはヘテロアリール基であり、例えば、RAは、場合によっては置換されているフェニル、チエニル、ピリジル、フリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリニルまたはベンズチアゾイルであり;
mは、1、2または3であり;
nは、0、1または2であり;
pは、1から4であり;
R2は、ビニルまたはエチルであり;
R3は、H、OHまたはFであり、R4は、Hであるか;
R3は、Hであり、R4は、Fである)
の化合物;
− 国際公開公報第0037047号に開示されているような化合物、例えば、下記式:
R1は、N原子を少なくとも1個有する5員複素環式芳香族環、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、2−アザ−インドールまたは6−アザ−インドールを含み、且つ、N−原子によって結合されている、場合によっては置換されているヘテロアリール基であり;
R2は、ビニルまたはエチルであり;
R3は、H、OHまたはFであり、R4は、Hであるか;
R3は、Hであり、R4は、Fである)
の化合物;
− 国際公開公報第0073287号に開示されているような化合物、例えば、下記式:
R1は、場合によっては置換されているアリール、例えばアザビシクロ−オクチルであるか、場合によっては置換されている窒素含有基環、例えば、ピペリジニルであり;
R2は、ビニルまたはエチルであり;
R3は、H、OHまたはFであり、R4は、Hであるか;
R3は、Hであり、R4は、Fである)
の化合物;
− 国際公開公報第0114310号に開示されているような化合物、例えば、下記式:
R1は、窒素含有複素環、場合によっては置換されているアリールもしくは場合によっては置換されているヘテロアリール、またはCH2R5であり、例えば、R1は、場合によっては置換されているフェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジン−2−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチルまたはピペリジニルであり;
R2は、ビニルまたはエチルであり;
R3は、H、OHまたはFであり、R4は、Hであるか;
R3は、Hであり、R4は、Fであり;
R5は、ハロゲンまたはSR6であり;
R6は、アミノアルキル、窒素含有複素環、または場合によっては置換されているアリールもしくは場合によっては置換されているヘテロアリールであり、例えば、R6は、場合によっては置換されているフェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジン−2−イル、1,3,4−チアジアゾール−2−イル、ベンゾチアゾール−2−イル、2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル、アザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチルまたはピペリジニルである)
の化合物;
− 国際公開公報第0109095号に開示されているような化合物、例えば、下記式:
Xは、S、O、またはNR10(この場合、R10は、Hまたはアルキルである)、またはN+(R’10)2(この場合、R’10は、適切なアニオンの存在下でのアルキルである)であり;
R9は、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはメルカプトであり、
Xが、酸素である場合には、R9は、さらに水素である)
の基であり;
R2は、アリーレン、例えばフェニレンであるか、ヘテロシクリレンであり;
R4は、水素またはアルキルであり;
R5は、水素またはアルキルであり;
R3、R’3、R6、R7およびR8は、互いに無関係に、水素または重水素であるか;または
RおよびR2とそれらが結合している窒素原子とが一緒に、非芳香族へテロシクリレンを形成しており;
R1は、下記式:
の基であり;
R2Sは、水素、メチルまたはt−ブチルであり;
R7Sは、水素またはメチルであり;
R3S、R4SおよびR5Sは、水素または重水素である]
の化合物;
− 国際公開公報第0174788号に開示されているような化合物、例えば、下記式:
R1は、5または6員の場合によっては置換されているヘテロアリール基、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、ベンズイミダゾール、3−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−b]ピラジンまたはピラゾロ[1,5−a]ピリミジンであり;
R2は、ビニルまたはエチルである)
の化合物;
− 国際公開公報第0204414号に開示されているような化合物、例えば、下記式:
Xは、硫黄、酸素またはNR10であり、この場合のR10は、水素またはアルキルであり;
R9は、アミノ、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
Xが酸素である場合には、R9は、さらに水素である)
の基であり;
Yは、硫黄または酸素であり;
R2は、水素または一つ以上の置換基であり;
R4は、水素またはアルキルであり;
R5は、水素またはアルキルであり;
R3およびR’3は、水素、重水素またはハロゲンであり;
R6、R7およびR8は、水素または重水素であり;
mは、0から4より選択される数であり;
nは、0から10より選択される数であり;
pは、0から10より選択される数であるが;但し、
n+pは、少なくとも1であることを条件とする]
のもののような、14−O−[(シクロアルキル−スルファニル)アセチル]ムチリン;14−O−[(シクロアルキル−アルキル−スルファニル)アセチル]ムチリン;14−O−[(シクロアルコキシ)アセチル]ムチリン;または14−O−[(シクロアルキル−アルコキシ)アセチル]ムチリンから選択される化合物、例えば、下記式:
R1は、
− 環炭素原子により結合されており、且つ、結合物の炭素原子に隣接した環炭素上にハロ、R7O−、R7S−またはR8R9N−から選択された置換基を含む5または6員芳香族または複素環式芳香族環、好ましくは、ピリジル;または
− 環炭素原子により結合されており、且つ、酸素を1個または窒素原子を1もしくは2個含み、且つ、フェニルに、窒素原子を1または2個含む5もしくは6員ヘテロアリール環に、または硫黄、酸素もしくは窒素原子を含み、結合物の炭素原子に隣接した環炭素上にオキソもしくはチオキソから選択された置換基をさらに含む5もしくは6員複素環に場合によっては融合している5または6員ジヒドロ複素環式芳香族環、;または
− 窒素原子を1または2個含み、且つ、オキソまたはチオキソから無関係に選択された2個の置換基(この場合、置換基のうちの一方は、結合物の炭素に隣接した環炭素上にある)
をさらに含む6員テトラヒドロ複素環式芳香族環;または
− 環炭素原子によって結合されており、且つ、環原子を9もしくは10個および窒素原子を1から4個含む二環式ヘテロアリール
であり、
R1の環は、場合によってはさらに置換されており;
R2は、ビニルまたはエチルであり;
R3は、H、OHもしくはFであり、R4は、Hであるか、
R3は、Hであり、R4は、Fであり、
R5およびR6は一緒にオキソ基を形成しており;または
R3およびR4は、各々Hであり、
R5は、HもしくはOHであり、R6は、Hでありあるか、
R5は、Hであり、R6は、HもしくはOHであり;
R7は、場合によっては置換されている(C1〜6)アルキルであり;
R8およびR9は、水素または場合によっては置換されている(C1〜6)アルキルから無関係に選択される)
の化合物;
− 国際公開公報第0222580号に開示されているような、下記式:
R3およびR’3は、水素、重水素またはハロゲンであり;
R4は、水素またはアルキルであり;
R5は、水素またはアルキルであり;
R6、R7およびR8は、水素または重水素であり;
R9は、アミノ、アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはメルカプトであり;
Xが酸素である場合には、R9は、さらに水素であり;
R10は、水素またはルキルであり;
R’10は、アルキルであり;
Xは、硫黄、酸素、NR10、または適切なアニオンの存在下でのN+(R’10)2であり;
Yは、硫黄または酸素であり;
mは、0、1または2であるが;但し、
RおよびR2とそれらが結合している窒素原子とが一緒に、ピリジニルを形成しており、mが、0であり、Yが、Sであり、Yが、前記ピペリジン環の3位に結合している時には、Y残部により前記ピペリジン環に結合される式Iの基は、(S)立体配置であるか、(R)立体配置であり、好ましくは(S)立体配置である)
の化合物;好ましくは、
下記式:
R3p、R’3p、R6p、R7pおよびR8pは、添数に対応して、R3、R’3、R6、R7およびR8について式I−WO0222580の化合物のために定義したとおりであり;
R5pは、水素または1個以上の置換基であり;
前記硫黄原子によってピペリジン環に結合される基が、前記ピペリジン環の3位にあり、R5pが、水素である時には、前記硫黄原子に結合される基は、(S)立体配置であるか、(R)立体配置である)
の化合物;
下記式:
R3q、R’3q、R6q、R7qおよびR8qは、添数に対応して、R3、R’3、R6、R7およびR8について式I−WO0222580の化合物のために定義したとおりであり;
R5qは、水素または1個以上の置換基、好ましくは水素であり;
Rqは、カルボン酸基を分離すると残るアミノ酸の部分である)
の化合物;
下記式:
R3r、R’3r、R4r、R6r、R7rおよびR8rは、添数に対応して、R3、R’3、R4、
R6、R7およびR8について式I−WO0222580の化合物のために定義したとおりであり;
R5rは、水素または1個以上の置換基であり;
R1rは、カルボキシル基を分離すると残るアミノ酸の部分である)
の化合物;または
下記式:
R3s、R’3s、R4s、R6s、R7sおよびR8sは、添数に対応して、R3、R’3、R4、R6、R7およびR8について式I−WO0222580の化合物のために定義したとおりであり;
R5sは、水素または1個以上の置換基、好ましくは水素であり;
R1sは、カルボキシル基を分離すると残るアミノ酸の部分である)
化合物、例えば、式Isの化合物において、前記硫黄原子によってピペリジン環に結合される基は、(S)立体配置であるか、(R)立体配置であり;例えば、基R1sにおいて、前記アミノ酸残基のアミン基は、(S)立体配置であるか、(R)立体配置である)
の化合物;
− 下記式:
に記載されているとおりである]
の化合物から成る群より選択される化合物;
− 下記式:
− 点線は、結合であり(位置a=b間は二重結合)、R1Aは、水素であり、R2Aは、存在しないか、
− 点線は、結合でななく(位置a−b間は単結合)、R1AおよびR2Aは、互いに無関係に、水素、ハロゲンまたは重水素であり;
R3Aは、(C1〜6)アルキルであり;
R4Aは、水素、(C1〜6)アルキル、基−C(=NH)−NH2、またはアミノ酸の残基であり、R5Aは、水素であるか、
R4AおよびR5Aが一緒に、基=CH−NH2を形成しており;
R6Aは、水素または重水素であり、
mAは、0、1、2、3、4または5である)
化合物であって、
例えば、好ましくは、点線は、結合ではなく、R1Aは、水素であり、R2Aは、水素であり、R3Aは、メチルなどの(C1〜4)アルキルであり、R4AおよびR5Aは、上で定義したとおりであり、R6Aは、水素であり、mAは、2、3または4であり;
例えば、REXが、下記表2:
に記載されているとおりである式IEXの化合物から成る群より選択されるプレウロムチリンを含む化合物;
− 下記式:
R1Bは、式IAにおいて定義したとおりのR1Aの意味を有し;
R2Bは、式IAにおいて定義したとおりのR2Aの意味を有し;
R10Bは、式IAにおいて定義したとおりのR6Aの意味を有し;
点線は、式IAにおいて定義したとおりの意味を有し;
mBは、式IAにおいて定義したとおりのmA意味を有し;
R3Bは、水素または(C1〜6)アルキルであり;
XBは、−O−R4Bまたは−NR5BR6Bであり;
R4Bは、水素であるか、基−NR7BR8Bにより場合によっては置換されている(C1〜6)アルキルであり;
R5BおよびR6Bは、互いに無関係に、(C1〜4)アルキルであり;
R7BおよびR8Bは、互いに無関係に、(C1〜4)アルキルであるか、
R7BおよびR8Bとそれらが結合している窒素原子とが一緒に、環員数5から8の脂肪族ヘテロシクリルを形成しており;
R9Bは、水素または(C1〜4)アルキルである)
の化合物、
例えば、好ましくは、R1Bは、水素であり、R2Bは、水素であり、点線は、存在せず(単結合)、mBは、2、3または4であり、R3Bは、水素、またはメチルなどの(C1〜4)アルキルであり、XBは、上で定義したとおりであり、R4Bは、水素であるか、基−NR5BR6Bにより場合によっては置換されている(C1〜4)アルキル(エチルなど)であり、R5BおよびR6Bは、上で定義したとおりであり、R7BおよびR8Bは、互いに無関係に、(C1〜4)アルキル、例えばエチルであるか、R7BおよびR8Bとそれらが結合している窒素原子とが一緒に、ピロリジンまたはピペリジンを形成しており、R9Bは、上で定義したとおりであり、R10Bは、水素である
化合物のような、
例えば、REXが、下記表3:
に記載されているとおりである式IEXの化合物から成る群より選択される14−O−(オキシイミノ−(C3〜8)シクロアルキル−スルファニルメチルカルボニル)−プレウロムチリンおよび14−O−(ヒドラゾノ−(C3〜8)シクロアルキル−スルファニルメチルカルボニル)−プレウロムチリンを含む、14−O−(オキシイミノ−(C3〜8)シクロアルキル−スルファニルメチルカルボニル)−プレウロムチリンおよび14−O−(ヒドラゾノ−(C3〜8)シクロアルキル−スルファニルメチルカルボニル)−プレウロムチリン;
− 下記式:
R1Cは、式IAにおいて定義したとおりのR1Aの意味を有し;
R2Cは、式IAにおいて定義したとおりのR2Aの意味を有し;
点線は、式IAにおいて定義したとおりの意味を有し;
R4Cは、式IAにおいて定義したとおりのR6Aの意味を有し;
R3Cは、アミノ、(C1〜4)アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、アミノ酸の残基、ヒドロキシ、または(C1〜4)アルコキシである)
の化合物、
例えば、好ましくは、R1Cは、水素であり、R2Cは、水素であり、R4Cは、水素であり、点線は、存在せず(単結合)、R3Cは、アミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、またはアミノ酸の残基であり;
例えば、REXが、下記表4:
に記載されているとおりである式IEXの化合物から成る群より選択されるプレウロムチリンを含む化合物;
− ヘテロシクリルが、へテロ原子として窒素を1個含む環員数4から8、好ましくは5から7の脂肪族環である14−O−(ヒドロキシ−またはオキソ)−(ヘテロシクリル−スルファニルメチルカルボニル)−プレウロムチリン、例えば、下記式:
R1Dは、上で定義したとおりのR1Aの意味を有し;
R2Dは、上で定義したとおりのR2Aの意味を有し;
R4Dは、上で定義したとおりのR6Aの意味を有し;
点線は、上で定義したとおりの意味を有し;
R3Dは、環員数4から8で、へテロ原子として窒素原子を1個含む脂肪族ヘテロシクリル、または(C4〜8)シクロアルキルであり、この場合のヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、ヒドロキシまたはオキソにより置換されている)
の化合物、
例えば、好ましくは、R1Dは、水素または重水素であり、R2Dは、水素または重水素であり、点線は、存在せず(単結合)、R3Dは、上で定義したとおりであって、例えば、ヘテロシクリルは、好ましくは環員数5から7であり、例えば、ヘテロシクリルは、炭素結合によって式IDの化合物の硫黄に結合しており(ヒドロキシピロリジノ、ヒドロキシピペリジノ、オキソ−ペルヒドロアゼピニルなど)、シクロアルキルは、好ましくは(C5〜6)シクロアルキル、例えばシクロペンタノイルであり、R4Dは、水素または重水素であり;
例えば、下記式:
に記載されているとおりである]
の化合物から成る群より選択されるプレウロムチリンから成る群より選択される、ヘテロシクリルが、へテロ原子として窒素を1個含む環員数4から8、好ましくは5から7の脂肪族環である14−O−(ヒドロキシ−またはオキソ)−(ヘテロシクリル−スルファニルメチルカルボニル)−プレウロムチリンを含む化合物;
本発明、表1から表5に記載の式によって提供される化合物、および式IA、IB、IC、ID、IEX、I’EXおよびI”EXの化合物を本明細書では「本発明の(本発明に従う)SPECIAL化合物」と呼ぶ。「アミノ酸の残基」は、本発明のSPECIAL化合物のいずれか一つにおいて定義される時は必ず、そのカルボン酸基からヒドロキシを分離すると残るアミノ酸(例えば、天然および合成アミノ酸を含む。例えば、バリンおよび本明細書中で定義されているような他のアミノ酸、最も好ましくはバリン)の部分を包含し、例えば、バリン[HO−CO−CH(NH2)−CH(CH3)2]の場合には、該残基は−CO−CH(NH2)−CH(CH3)2である。
R1Pは、上で定義したとおりのR1Aの意味を有し;
R2Pは、上で定義したとおりのR2Aの意味を有し;
R3Pは、上で定義したとおりのR6Aの意味を有し;
点線は、上で定義したとおりの意味を有し;
RPは、表1から表5のいずれか一つ、および式IA、IB、IC、ID、IEX、I’EXおよびI”EXの化合物に関して記載されているとおりの意味を有する)
は、適切な場合には調製することができ、その場合、例えば、下記の段階を含む方法を含む:
a.下記式:
の化合物を得る段階;
b.段階aで得られた式IIPの化合物を下記式:
RP−H
(この式中、RPは、上で定義したとおりである)
の化合物(反応性形のもの、例えば、メシル酸塩またはトシル酸塩、場合によっては保護形のもの)と反応させて、式IPの化合物(すなわち、本発明のSPECIAL化合物)を得るか、式IPの化合物の前駆形を得る段階;
c.段階bで得られた前駆形を場合によってはさらに反応させて、式IPの化合物を得る、例えば、重水素を導入して、置換基が上で定義したとおりである式IPの化合物を得る段階;および
d.段階bまたは段階cで得られた式IPの化合物を反応混合物から単離する段階。
BOC:t−ブトキシカルボニル DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド DMSO:ジメチルスルホキシド
EDC:塩酸N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
EtAc:酢酸エチル EtOH:エタノール
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール MeOH:メタノール
MS:質量分析 RT:室温
TBAF:フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
クロマトグラフィーは、シリカゲルを用いて行われている。
I.本発明の(SPECIAL)プレウロムチリンの調製
(実施例I−A)
塩酸塩の形態の14−O−[(N−(3−メチル−2(R)−アミノ−ブチリル)−ピペリジン−3−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリン
I−AA)14−O−[(N−BOC−ピペリジン−3(S)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリン
方法1:
532mgの22−O−トシル−プレウロムチリンを、10mLのTHF中の217mgのN−BOC−ピペリジン−3(S)−チオールおよび112mgのt−酪酸カリウムの溶液に添加して、得られた混合物を3時間攪拌し、得られた混合物をEtAcとブラインとで分配して、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。14−O−[(N−BOC−ピペリジン−3(S)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンを得る。
50mLのEtOH中の1.97gの22−メルカプト−プレウロムチリン、1.39gのN−BOC−3(R)−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンおよび0.12gのナトリウムの溶液を12時間、90℃に加熱し、得られた混合物から溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。14−O−[(N−BOC−ピペリジン−3(S)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンを得る。
20mLのCH2Cl2および1mLのTFA中の280mgの14−O−[(N−BOC−ピペリジン−3−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンの溶液を室温で30分間攪拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残留物を40mLのCH2Cl2で処理し、55mgのN−メチル−モルホリン、110mgのN−BOC−(R)−バリンおよび105mgのDCCを添加して、得られた混合物を3時間攪拌する。得られた混合物から沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾過して除去し、得られた濾液をクロマトグラフィーに付す。得られた純粋な14−O−[(N−(3−メチル−2(R)−アミノ−ブチリル)−ピペリジン−3−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンをCH2Cl2中のTFAで処理し、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をエーテルHClで処理する。塩酸塩の形態の14−O−[(N−(3−メチル−2(R)−アミノ−ブチリル)−ピペリジン−3−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンを得る。
塩酸塩の形態の14−O−[(N−(3−メチル−2(R)−アミノ−ブチリル)−ピペリジン−3(S)−イル)−スルファニルアセチル]−2(S)−フルオロ−ムチリン
IBA)14−O−(トシルオキシアセチル)−2(S)−フルオロ−ムチリン
5mLのCH2Cl2中の500mgの14−O−(ヒドロキシアセチル)−2(S)−フルオロ−ムチリン(例えば、Vyplel H.ら,J Fluorine Chem;23,482(1983)参照)の溶液に、450mgの無水トルエンスルホン酸および0.21mLのピリジンを添加し、得られた混合物を4時間、室温で攪拌する。得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、1NのHCl、NaHCO3水溶液およびH2Oで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。14−O−[トシルオキシアセチル]−2(S)−フルオロ−ムチリンを得る。
は、14−O−[トシルオキシアセチル]−2(S)−フルオロ−ムチリンから出発して実施例IAB)の方法と類似に得る。特性付けデータについては、表1の例12を参照のこと。
塩酸塩の形態の14−O−[(3−グアニジノ−フェニルスルファニル)−アセチル]ムチリン
ICA)14−O−[(3−アミノ−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリン
100mLの乾燥EtOH中の0.92gのナトリウムおよび5gの3−アミノ−チオフェノールの溶液を、25℃で注意深く温度制御しながら250mLのエチルメチルケトン中の21.3gの22−O−トシル−プレウロムチリン(例えば、H.Eggerら,J.Antibiotics 29,923(1976)参照)の溶液に添加する。得られた混合物を15時間、25℃で保持して、濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、クロマトグラフィーに付す。14−O−[(3−アミノ−フェニルスルファニル)−アセチル]−ムチリンを得る。1H−NMR(CDCl3):0.58(d,3H,H16,J=7.2Hz)、0.81(d,3H,H17,J=7.3Hz)、1.02(s,3H,H18)、1.32(s,3H,H15)、ABX構造(νA=1.2,νB=1.88,H13a,H13b,J=16.1Hz,J=9.1Hz)、2.08(d,1H,H4,J=2.1Hz)、ABXY構造(νA=2.23,νB=2.19,H2a,H2b,J=16.2Hz,J=9.1Hz,J=1.8Hz)、2.3(m,1H,H10)、3.4(d,1H,H11,J=5.98Hz)、AB構造(νA=3.81,νB=3.89,2H,H22,J=14.1Hz)、5.18(dd,1H,H20a,J=17.5Hz,J=1.6Hz)、5.29(dd,1H,H20b,J=11Hz,J=1.6Hz)、5.51(d,1H,H14,J=8.3Hz)、6.05(dd,1H,H19,J=11Hz,J=17.5Hz)、7.0(m,1H,芳香族H)、7.18(m2H,芳香族H)、7.3t,1H,芳香族H5,J=8Hz)。
20mLのジオキサン中の2.4gの14−O−[(3−アミノ−フェニルスルファニル)−アセチル]ムチリン、1.5gのシアナミドおよび0.44mLの濃HClの溶液を室温で28時間攪拌する。塩酸塩の形態の14−O−[(3−グアニジノ−フェニルスルファニル)−アセチル]ムチリンを結晶形で得る。特性付けデータについては、上の表を参照のこと。
塩酸塩の形態の14−O−[(3R*−ヒドロキシピペリジン−4−(R*)イル)−スルファニル−アセチル]ムチリンおよび14−O−[(3S*−ヒドロキシピペリジン−4−(S*)イル)−スルファニル−アセチル]ムチリン(ジアステレオ異性体混合物)
1mLの2−ブタノンに溶解した1.06gのプレウロムチリン−22−O−トシレートを、20mLのTHF中の466mgのN−BOC−3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−チオールおよび224mgのt−酪酸カリウムの溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を2時間攪拌して、得られた混合物をブラインとEtAcとで分配し、0.1NのHClで抽出して、得られた相を分離する。得られた有機相を乾燥させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。14−O−[(3R*−ヒドロキシピペリジン−4−(R*)イル)−スルファニル−アセチル]ムチリンと14−O−[(3S*−ヒドロキシピペリジン−4−(S*)イル)−スルファニル−アセチル]ムチリンの混合物を得、それをエーテルHClで処理して、対応する塩酸塩を得る。特性付けデータについては、表5の例42を参照のこと。
重水素化塩酸塩の形態の2,2,4−トリジューテロ−14−O−[((3−(S*)−ヒドロキシ−ピペリジン−4−(S*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリン
DCl(D2O中20%)を含有する30mLのジオキサン中、300mgの実施例IDで得られた化合物の溶液を6日間、25℃で保持する。得られた混合物から溶媒を蒸発させ、濃縮残留物を凍結乾燥に付す。重水素化塩酸塩の形態の2,2,4−トリジューテロ−14−O−[((3−(S*)−ヒドロキシ−ピペリジン−4−(S*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリンを得る。特性付けデータについては、表5の例41を参照のこと。
14−O−[3−(R*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリン(a)
14−O−[3−(S*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリン(b)
14−O−[3−(S*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリン(c)
14−O−[3−(R*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリン(d)
10mLのTHF中に溶解した2.66gのプレウロムチリン−22−O−トシレートを25mLのTHF中の1.65gの3−(N−BOC−(R)−バリル−アミノ)−シクロヘキサン(R/S)−チオールおよび560mgのt−酪酸カリウムの溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を2時間攪拌して、ブラインとEtAcとで分配する。得られた混合物を0.1NのHClで抽出して、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。純粋な
(a)14−O−[3−(R*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリン
(b)14−O−[3−(S*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリン
(c)14−O−[3−(S*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリン
(d)14−O−[3−(R*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリン
を得る。1H−NMR(d6−DMSO):
(a):6.5(d,1H,NH,J=8.1Hz)、6.15、5.1(2xm,H19,H20,H21)、5.52(d,1H,J=5,2Hz,H14)、3.4(m,1H,H11)、3.55(m,1H,CHN)、3.7(m,α−バリル)、3.2(m,2H,H22)、2.7(m,1H,SCH)、1.4(s,9H,t−ブチル)、1.18、1.45(2xs,(CH3)15,(CH3)18)、0.75、0.88(2xd,(CH3)16,(CH3)17,J=5.4Hz)。
塩酸塩の形態の14−O−[3−(R*)−((R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニル)−アセチル]−ムチリンおよび14−O−[3−(S*)−((R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)−スルファニル)−アセチル]−ムチリン(トランス−ジアステレオ異性体混合物)
14−O−[3−(R*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリンと14−O−[3−(S*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリンの1:1混合物620mgを、10mLの乾燥エーテルHClと10mLのCH2Cl2の混合物に溶解する。その混合物を5時間攪拌し、塩酸塩の形態の14−O−[3−(R*)−((R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニル)−アセチル]−ムチリンと14−O−[3−(S*)−((R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)−スルファニル)−アセチル]−ムチリンのトランス−ジアステレオ異性体の混合物を得、単離する。1H−NMR(d6−DMSO):回転異性体:8.4(m,1H,C=ONH)、8.15(b,3H,NH3 +)、6.15、5.1(2xm,H19,H20,H21)、5.52(d,1H,J=5,2Hz,H14)、3.95(m1H,CHNH3 +)、3.4(m,1H,H11)、3.55(m,α−バリル)、3.2−3.3(m,2H,H22)、3.18(m,1H,SCH)、1.18、1.45(2xs,(CH3)15,(CH3)18)、0.9(m,6H,CH(CH3)2)、0.75、0.88(2xd,(CH3)16,(CH3)17,J=5.4Hz)。
塩酸塩の形態の14−O−[3−(R*)−((R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)−スルファニル)−アセチル]−ムチリンおよび14−O−[3−(S*)−((R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニル)−アセチル]−ムチリン(シス−ジアステレオ異性体混合物)
は、出発原料として14−O−[3−(R*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(S*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリンと14−O−[3−(S*)−((N−BOC−(R)−バリル−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)スルファニル)−アセチル]ムチリンの1:1混合物を使用すること以外は、実施例I−Gの方法と類似に得る。1H−NMR(d6−DMSO):回転異性体:8.52(m,1H,C=ONH)、8.2(b,3H,NH3 +)、6.15、5.1(2xm,H19,H20,H21)、5.52(d,1H,J=5,2Hz,H14)、3.58(m1H,CHNH3 +)、3.4(m,1H,H11)、3.48(m,α−バリル)、3.2−3.3(m,2H,H22)、2.75(m,1H,SCH)、1.18、1.45(2xs,(CH3)15,(CH3)18)、0.9(m,6H,CH(CH3)2)、0.75、0.88(2xd,(CH3)16,(CH3)17,J=5.4Hz)。
塩酸塩の形態の14−O−[((N−(R)−バリル−アゼパン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリン
I−IA)4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−アゼパン−2−オン
5mLのピリジン中の828mgの3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサン−オキシムおよび570mgの塩化トルエンスルホニルの溶液を室温で4時間攪拌し、さらに2時間、60℃で攪拌する。得られた混合物を希硫酸(H2O 15mL中、2mLの濃H2SO4)とCH2Cl2とで分配して、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−アゼパン−2−オンを得る。1H−NMR(d−6−DMSO):7.5(m,1H,NHCO)、6.8(s,2H,芳香族H)、3.75(s,2H,C6H5CH2S−)、3.2(m,1H,CHN)、3.1(m,3H,CH2NH,CHS)、AB構造:νA=2.72、νB=2.65(2H,CH2C=O,J=13.4Hz,J=4.5Hz)、2.13、2.15、2.3(9H,3xCH3)。
3.3gの4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−アゼパン−2−オンを、15mLのLiAlH3の1M溶液と50mLのTHFの混合物に添加する。得られた混合物を1時間、80℃で加熱し、200mLの20%NH4Cl水溶液に注入して、得られた混合物をEtAcで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−アゼパンを得る。
100mLのTHF中の2.63gの4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−アゼパン、2.18gのBOC−無水物および1gのトリエチルアミンの溶液を25℃で12時間攪拌し、得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残留物をCH2Cl2と1MのHClとで分配する。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、その蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。N−BOC−(4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル))−アゼパンを得る。1H−NMR(d6−DMSO):6.8(s,2H,芳香族H)、3.75(s,2H,C6H5CH2S−)、3.2−3.5(m,4H,CH2NHCH2)、2.9(m,1H,CHS)、2.13、2.15、2.3(9H,3xCH3)。
は、適切な出発原料を使用したこと以外は実施例II−Dの方法と類似に得る。
10mLのTHFに溶解した1.06gのプレウロムチリン−22−O−トシレートの溶液を、25mLのTHF中の420mgのN−BOC−4−(R/S)−アゼパン−チオールおよび220mgのt−酪酸カリウムの溶液にゆっくりと添加して、得られた混合物を2時間攪拌する。得られた混合物をブラインとEtAcとで分配し、得られた混合物を0.1NのHClで抽出して、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。14−O−[((N−BOC−アゼパン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンを得る。1H−NMR(d6−DMSO):6.15、5.1(2xm,H19,H20,H21)、5.52(d,1H,J=5,2Hz,H14)、4.52(d,1H,OH,J=6.2Hz)、3.4(t,1H,H11,J=6.2Hz)、3.1−3.4(m,6H,H22,CH2NCH2)、2.9(m,1H,SCH)、1.4(s,9H,t−ブチル)、1.18、1.45(2xs,(CH3)15,(CH3)18)、0.75、0.88(2xd,(CH3)16,(CH3)17,J=5.4Hz)。
400mgの14−O−[((N−BOC−アゼパン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンを、10mLの乾燥エーテルHClと10mLのCH2Cl2の混合物に溶解する。得られた混合物を5時間攪拌し、塩酸塩の形態の14−O−[((アゼパン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンを単離する。特性付けデータについては、表1の例14を参照のこと。
10mLのTHF中の245mgの塩酸塩の形態の14−O−[((アゼパン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリン、110mgのBOC−R−バリン、95mgのEDCおよび100mgのトリエチルアミンの混合物を室温で2時間攪拌する。得られた混合物をブラインとEtAcとで分配して、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。
14−O−[((アゼパン−2−オン−4−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリン
は、4−(R/S)−メルカプト−アゼパン−2−オンから出発して、実施例IAB)の方法と類似に得る。特性付けデータについては、表5の例43を参照のこと。
14−O−{[(3−オキソ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリン
5mLのピリジン中の3.95gの14−メルカプト−アセチル−ムチリンの溶液を、0.81gのシクロペント−2−エノンおよび触媒量のトリエチルアミンで処理する。得られた混合物を3時間、室温で攪拌し、EtAcで希釈して、1NのHClおよびH2Oで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。14−O−{[(3−オキソ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンを得る。特性付けデータについては、表5の例44を参照のこと。
14−O−{[(3−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリン(シン形およびアンチ形)
3.88gの14−O−{[(3−オキソ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンを、40mLのDMF中の566mgの塩酸ヒドロキシルアミンおよび1.13mLのトリエチルアミンとともに一晩攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸留除去して、得られた蒸留残留物をEtAcに吸収させ、得られた混合物を0.1NのHClとブラインとで分配する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。シン*形の14−O−{[(3−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンとアンチ*形の14−O−{[(3−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンの混合物を得、その混合物は、クロマトグラフィーによって分離して、純粋なシン形および純粋なアンチ形を得るか、得られた混合物の形態で後続の反応段階に使用する。特性付けデータについては、表3の例24を参照のこと。
塩酸塩の形態の14−O−{[(3−(2−ジエチルアミノ−エトキシイミノ)−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリン
200mgの14−O−{[(3−ヒドロキシイミノ−シクロペンタン−(R/S)−イル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリンおよび70mgの塩酸ジエチルアミノエチルクロリドを、5mLのCH2Cl2中で攪拌し、90mgのカリウムt−ブトキシドを添加して、攪拌を室温で2日間継続する。得られた混合物から溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付し、得られた該当クロマトグラフ画分をEt2Oと0.1NのHClとで分配し、水性相を凍結乾燥させる。塩酸14−O−{[(3−(2−ジエチルアミノ−エトキシイミノ)−シクロペント−(R/S)−イル)−スルファニル]−アセチル}−ムチリン(シン/アンチ混合物)を得る。特性付けデータについては、表3の例26を参照のこと。
塩酸14−O−[(2−(R*)−((R)−バリル)−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリン
I−NA)14−O−[((2−(R*)−アミノシクロへキサン−1−(R*)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリン
5mLのTHFに溶解した1.06gのプレウロムチリン−22−O−トシレートを、50mLのEtOH中の334mgの塩酸塩の形態の2−(R*)−アミノシクロヘキサン−(R*)−チオール(例えば、G.Kavadias and R.Droghini,Can.J.Chem.1978,56,2743参照)および92mgのナトリウムの溶液にゆっくりと添加し、得られた混合物を2時間攪拌して、ブラインとEtAcとで分配し、0.1NのHClで抽出して、乾燥させる。得られた混合物から溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。14−O−[((2−(R*)−アミノシクロへキサン−1−(R*)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンを得る。1H−NMR(d6−DMSO):6.15、5.1(2xm,H19,H20,H21)、5.52(d,1H,J=5,2Hz,H14)、2.45(m,1H,CHNH)、3.21(s,2H,H22)、3.4(d,1H,H11,J=5Hz)、2.55(m,1H,CHS)、1.18、1.45(2xs,(CH3)15,(CH3)18)、0.9(m,6H,CH(CH3)2)、0.75、0.88(2xd,(CH3)16,(CH3)17,J=5.4Hz)。
10mLのTHF中の245mgの14−O−[((2−(R*)−アミノシクロへキサン−1−(R*)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリン、110mgのBOC−(R)−バリン、95mgのEDCおよび68mgのHOBTの混合物を室温で2時間攪拌する。得られた混合物をブラインとEtAcとで分配して、得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。14−O−[(2−(R*)−(N−BOC−(R)−バリル)−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンを得る。5mLのエーテルHClでの処理により、そのBOC保護基を切断し、塩酸塩の形態の14−O−[(2−(R*)−((R)−バリル)−アミノ−シクロヘキサン−1−(R*)−イル)−スルファニルアセチル]−ムチリンを得る。1H−NMR(d6−DMSO):ジアステレオ異性体):8.45(m,1H,NHC=O)、8.1(b,3H,NH3 +)、6.15、5.1(2xm,H19,H20,H21)、5.52(d,1H,J=5,2Hz,H14)、3.55(m,1H,a−H−バリル)、3.60(m,1H,CHNH)、3.26−3.35(m,2H,H22)、3.4(m,1H,H11)、4.5(d,1H,OH,J=6.2Hz)、2.6、2,75(2xm,1H,CHS)、1.25(b,3H,CH3CS)、1.18、1.45(2xs,(CH3)15,(CH3)18)、0.9(m,6H,CH(CH3)2)、0.75、0.88(2xd,(CH3)16,(CH3)17,J=5.4Hz)。
塩酸14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
I−OA)トルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6R,6aR)−6−ヒドロキ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステル
50mLのピリジン中の5gの(3R,3aS,6R,6aR)−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3,6−ジオールの溶液を、7.8gの塩化トルエンスルホニルとともに16時間攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸留除去し、得られた蒸発残留物をEtAcに溶解して、1NのHCl、NaHCO3飽和水溶液およびH2Oで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。トルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6R,6aR)−6−ヒドロキ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステルを得る。1H−NMR(d6−DMSO):7.8(d,2H,Ar−H,J=8.6Hz)、7.5(d,2H,Ar−H,J=8.6Hz)、4.8−4.9(m,2H,H−3,6−OH)、4.4(dd,1H,H−3a,J=4.7および5.0Hz)、4.2(dd,1H,H−6a,J=4.7および4.8Hz)、3.9−4.0(m,1H,H−6)、3.7−3.8(m,2H,H−2およびH−5)、3.6(d,1H,H−2,J=9.3および7.1Hz)、3.2−3.4(m,1H,H−5)、2.4(s,3H,Ar−CH3)。
30mLのDMF中の2.5gのトルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6R,6aR)−6−ヒドロキ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステルの溶液を、0.8gのアジ化ナトリウムとともに2時間還流させながら加熱し、溶媒を蒸留除去して、得られた蒸留残留物をEtAcに溶解し、H2Oで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。(3R,3aR,6S,6aR)−6−アジド−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−オールを得る。
25mLのジオキサン中の1.5gの(3R,3aR,6S,6aR)−6−アジド−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−オールの溶液に、75mgの炭素担持パラジウム(10%)を添加し、得られた混合物を水素化に付す。得られた混合物を濾過し、3.2mLのエチルジイソプロピルアミンおよび4.1gの(BOC)2Oとともに一晩攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残留物をEtAcに溶解し、飽和ナトリウムNaHCO3水溶液、1NのHClおよびブラインで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。{[(3S,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステルを得る。1H−NMR(DMSO−d6):7.1(bs,1H,NH)、4.8(d,1H,6−OH,J=10Hz)、4.3(dd,1H,H−6a,J=4.6および4.3Hz)、4.27(d,1H,H−3a,J=4.3Hz)、4.0−4.1(m,1H,H−6)、3.2−3.85(m,5H,2xH−2,H−3,2xH−5)、1.4(s,9H,t−ブチル)。
10mLのピリジン中の700mgの{[(3S,3aR,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イル}−カルバミン酸t−ブチルエステルの溶液を、785mgの塩化トルエンスルホニルとともに16時間攪拌し、溶媒を蒸留除去して、その蒸留残留物をEtAcに溶解し、1NのHCl、NaHCO3飽和水溶液およびH2Oで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。トルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6S,6aR)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステルを得る。
267mgのカリウムt−ブトキシドを、20mLのDMSO中の950mgのトルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6S,6aR)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステルおよび1032mgの14−メルカプト−アセチル−ムチリンの溶液に添加する。得られた混合物を70℃で1時間攪拌し、EtAcとブラインとで分配する。得られたを有機相をH2Oで洗浄し、乾燥させて、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−t−ブトキシカルボニル−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを得る。1H−NMR(DMSO−d6):7.1(bs,1H,NH)、6.1、5.05、5.0(3xm,H19,H20,H21)、5.55(d,1H,H14,J=8.2Hz)、4.5(m,2H,H11−OH,H−3a)、4.4(d,1H,H−6a,J=4Hz)、3.3−4.0(m,9H,H−2’,H−3’,H−5’,H−6’,H11,H22)、1.36(s,9H,t−ブチル)、1.34、1.05(2xs,(CH3)15,(CH3)18)0.8、0.62(2xd,(CH3)16,(CH3)17,J=6.8Hz)。
950mgの14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−t−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを20mLのCH2Cl2に溶解し、得られた混合物を3mLのTFAとともに2時間攪拌する。得られた混合物をEtAcで希釈し、NaHCO3飽和水溶液で抽出する。得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させる。14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを得る。
180mgの14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンをジエチルエーテルと0.1NのHClとで分配する。得られた水性層を凍結乾燥させる。塩酸塩の形態の14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを得る。特性付けデータについては、上記表4の例36aを参照のこと。
塩酸塩の形態の14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−((R)−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリン
20mLのCH2Cl2中の400mgの14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−アミノ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンの溶液を、128mgのN−Boc−(R)−バリン、147mgのEDC、104mgのHOBTで処理し、得られた混合物を一晩、室温で攪拌する。得られた混合物をCH2Cl2で希釈し、H2Oで抽出して、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付し、得られた該当クロマトグラフ画分を再びCH2Cl2中のTFAで処理し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物をEt2Oと0.1NのHClとで分配して、得られた水性相を凍結乾燥させる。塩酸塩の形態の14−O−{[(3S,3aS,6S,6aR)−6−((R)−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルスルファニル]−アセチル}−ムチリンを得る。特性付けデータについては、表5の例38aを参照のこと。
塩酸塩の形態の14−O−[((3−(R/S)−アミノ−シクロヘキサン−1−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリン
10mLのTHFに溶解した10.6gのプレウロムチリン−22−O−トシレートを、250mLのTHF中の5.2gのN−BOC−3−(R/S)−メルカプト−シクロヘキシルアミンおよび2.74gのt−酪酸カリウムの溶液にゆっくりと添加する。得られた混合物を2時間攪拌し、ブラインとEtAcとで分配して、0.1NのHClで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。14−O−[((N−BOC−3−(R/S)−アミノ−シクロヘキサン−1−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンを得、それをエーテルHClでの処理により塩酸塩の形態の14−O−[((3−(R/S)−アミノ−シクロヘキサン−1−(R/S)−イル)−スルファニルアセチル)]−ムチリンに転化させる。
(実施例II−A)
14−メルカプト−アセチル−ムチリン
II−AA)14−O−[(カルバミミドイルスルファニル)アセチル]ムチリン−トシレート
250mLのアセトン中の15.2gのチオ尿素および106.4gのプレウロムチリン−22−O−トシレートの溶液を1.5時間還流させながら加熱し、溶媒を除去して、100mLのヘキサンを添加する。生じた沈殿を濾過して除去し、乾燥させる。
25mLのH2O中の4.7gのNa2S2O5の溶液を、20mLのEtOHと35mLのH2Oの混合物中の12.2gの14−O−[(カルバミミドイルスルファニル)アセチル]ムチリン−トシレートの溶液(約90℃に暖めたもの)に添加する。100mLのCCl4を得られた反応混合物に添加し、得られた混合物を約2時間還流させながら加熱する。得られた二相系を分離し、有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させる。14−メルカプト−アセチル−ムチリンを得る。
N−BOC−3(R)−メチルスルホニルオキシ−ピペリジン
II−BA)N−BOC−3(R)−ヒドロキシ−ピペリジン
70mLのジオキサン中の3.48gの3−(R)−ヒドロキシピペリジン、8.72gのジ−t−ブチル−ジカーボネートおよび4gのN−メチル−モルホリンの懸濁液を18時間、室温で攪拌する。得られた混合物から溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をCH2Cl2に溶解し、1NのHClで抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。N−BOC−3(R)−ヒドロキシ−ピペリジンを得る。
100mLのピリジン中の5.08gのN−BOC−3(R)−ヒドロキシ−ピペリジンおよび8.7gの無水メタンスルホン酸の溶液を室温で22時間攪拌し、ピリジンを蒸留除去し、その蒸留残留物をCH2Cl2に溶解して、得られた混合物を1NのHClで抽出し、得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。N−BOC−3(R)−メチルスルホニルオキシ−ピペリジンを得る。1H−NMR(CDCl3):4.7(m,1H,CHOSO2CH3)、3.2−3.6(m,4H,CHN)、3.0(s,3H,CH3SO2)、1.4(m,9H,t−ブチル)。
N−BOC−ピペリジン−3(S)−チオール
II−CA)N−BOC−3−(S)−チオアセトキシ−ピペリジン
10mLのTHF中の2.2gのN−BOC−3(R)−ヒドロキシ−ピペリジンの溶液をアルゴン下で、および1mLのチオ酢酸を、10mLのTHF中の3.4gのトリフェニルホスフィンおよび2.65mLのアザジ炭酸−イソプロピレートの溶液に添加する。得られた混合物を18時間70℃で保持し、溶媒を蒸発させて、得られた蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。N−BOC−3−(S)−チオアセトキシ−ピペリジンを得る。1H−NMR(CDCl3):3.78(dd,1H,NCH2CHS,J=3.1Hz,J=13.3Hz)、3.5−3.6(m,2H,CHSC=O,NCH2CH2)、2.32(s,3H,SC=OCH3)、1.46(s,9H,t−ブチル)。
10mLのMeOH中の259mgのN−BOC−3−(S)−チオアセトキシ−ピペリジンの溶液に、5mLのMeOH中の262mgのNaSCH3の溶液を添加し、得られた混合物を2時間攪拌して、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物をEtAcとHCl水溶液とで分配する。得られた有機相から溶媒を蒸発させる。N−BOC−ピペリジン−3(S)−チオールを得る。1H−NMR(d6−DMSO):2.6(d,1H,SH,J=7.2Hz)、2.9−2.7(m,3H,NCH2,CHS)、1.35(b,9H,t−ブチル)。MS(ESI)475(2M+Na)。
3−(N−BOC−(R)−バレル−アミノ)−シクロヘキサン−(R/S)−チオール
II−DA)3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノン
30mLのピリジン中の3.32gの2,4,6−トリメチル−ベンジルメルカプタンおよび3.84gのシクロヘキサン−3−オンの溶液を40℃で3時間加熱する。得られた混合物を200mLの1M HClに注入して、得られた混合物をCH2Cl2で抽出する。得られた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、その蒸発残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノンを得る。
50mLのMeOH中の5.24gの3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノン、1.38gの塩酸塩の形態のヒドロキシルアミン、および2gのトリエチルアミンの溶液を25℃で12時間攪拌し、得られた混合物を200mLのブラインに注入して、得られた混合物をCH2Cl2で抽出する。得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させる。シン形の3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノン−オキシムとアンチ形の3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノン−オキシムの混合物を得、それをクロマトグラフィーに付す。純粋なシン−および純粋なアンチ−3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノン−オキシムを得る。
2.7gの3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキサノン−オキシムを、20mLのLiAlH3の1M溶液と15mLのジオキサンの混合物に添加し、得られた混合物を1時間、80℃で加熱して、得られた混合物を200mLの20%NH4Cl水溶液に注入する。得られた混合物をEtAcで抽出し、得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させる。3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキシル(R/S)−アミンを得る。
20mLのTFH中の1.05gの3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキシル(R/S)−アミン、870mgのBOC−R−バリン、760mgのEDCおよび404mgのトリエチルアミンの混合物を室温で2時間攪拌する。得られた混合物をブラインとEtAcとで分配し、得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させ、その蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。3−(N−BOC−(R)−バリル−アミノ)−シクロヘキサン−1−(R/S)−イル−スルファニルメチル−(2,4,6−トリメチル−ベンゾール)を得る。1H−NMR(d6−DMSO):回転異性体、7.78、7.3、6.52(3xm,2H,NH)、J=7.9Hz)、6.8、6.82(2xs,2H,芳香族H)、6.55(m,1H,NHC=O)、3.7(m,1H,a−H−バリル)、3.6(m,1H,NHCH)、2.75、3.0(2xm,1H,CHS)、1.39(s,9H,t−ブチル)。
10mLのアンモニアを、15mLのTHF中の600mgの3−(N−BOC−(R)−バリル−アミノ)−シクロヘキサン−1−(R/S)−イル−スルファニルメチル−2,4,6−トリメチル−ベンゾールの溶液中、−70℃で濃縮し、溶液が濃青色を維持し続けるまでナトリウムを少しずつ添加する。得られた混合物に固体NH4Clを添加して、得られた混合物を放置して室温まで温め、窒素でフラッシュして、得られた固体残留物を濾過して除去し、得られた濾液を濃縮して、シリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。3−(N−BOC−(R)−バリル−アミノ)−シクロヘキサン−(R/S)−チオールを得る。1H−NMR(d6−DMSO):回転異性体、7.75(m,1H,NHCHC=O)、6.55(m,1H,NHC=O)、2.75(m,1H,CHS)、2.58(d,1H,SH,J=6.6Hz)、1.39(s,9H,t−ブチル)。
(実施例II−D−1)
N−BOC−3−(R/S)−メルカプト−シクロヘキシルアミン
(実施例II−D−2)
4−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−アゼパン−2−オンからの4−(R/S)−メルカプト−アゼパン−2−オン。1H−NMR(d6−DMSO):6.15、5.1(2xm,H19,H20,H21)、5.52(d,1H,J=5,2Hz,H14)、3.4(m,1H,H11)、3.3(m,2H,H22)、2.99−3.12(b,2H,CH2N)、3.18(m,1H,SCH)、2.7(m,1H,C=OCH)、2.67(d,1H,SH,J=5.5Hz)、2.58(d,1H,C=OCH,J=13.5Hz)、1.18、1.45(2xs,(CH3)15,(CH3)18)、0.75、0.88(2xd,(CH3)16,(CH3)17,J=5.4Hz)。
N−BOC−3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキシル−(R/S)−アミン
100mLのTHF中の11gの3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキシルアミン、9.15gのBOC−無水物および4.2gのトリエチルアミンの溶液を25℃で12時間攪拌して、溶媒を蒸発させ、その濃縮残留物をCH2Cl2と1MのHClとで分配する。得られた有機相から溶媒を蒸発させ、その蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。N−BOC−3−(R/S)−(2,4,6−トリメチル−ベンジル−スルファニル)−シクロヘキシル−(R/S)−アミンを得る。1H−NMR(d6−DMSO):6.81(s,1H,NHCO)、6.8(s,2H,芳香族H)、3.75(s,2H,C6H5CH2S−)、3.2(m,1H,CHN)、2.70(m,1H,CHS)、2.13、2.15、2.3(9H,3xCH3)、1.4(s,9H,t−ブチル)。
トルエン−4−スルホン酸(3S,3aS,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステルおよびトルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6S,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステル
80mLのピリジン中の8.76gの(3S,3aS,6R,6aR)−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3,6−ジオールの溶液を、13.7gの塩化トルエンスルホニルとともに16時間攪拌して、溶媒を蒸留除去し、その蒸留残留物をEtAcに溶解して、1NのHCl、NaHCO3飽和水溶液およびH2Oで抽出する。得られた有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させ、その蒸発残留物をクロマトグラフィーに付す。トルエン−4−スルホン酸(3S,3aS,6R,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステル(a)およびトルエン−4−スルホン酸(3R,3aS,6S,6aR)−6−ヒドロキシ−ヘキサヒドロ−フロ[3,2−b]フラン−3−イルエステル(b)を得る。(a)からの1H−NMR(DMSO−d6):7.8(d,2H,Ar−H,J=8.2Hz)、7.5(d,2H,Ar−H,J=8.6Hz)、4.95(d,1H,6−OH)、4.8(m,1H,H−3)、4.42(dd,1H,H−6a,J=4.6および4.8Hz)、4.38(d,1H,H−3a,J=4.6)、4.08(m,1H,H−6)、3.8(m,2H,2xH−2)、3.7、3.25(2xdd,2H,2xH−5)、2.4(s,3H,Ar−CH3)。(b)からの1H−NMR(DMSO−d6):7.8(d,2H,Ar−H,J=8.6Hz)、7.5(d,2H,Ar−H,J=8.6Hz)、5.15(d,6−OH,J=3.5)、4.9(m,1H,H−3)、4.45(dd,1H,H−3a,J=4.3および4.8Hz)、4.2(d,1H,H−6a,J=4.3)、4.0(m,1H,H−6)、3.7(m,3H,H−2および2xH−5)、3.5(dd,1H,H−2,J=9.5および6.3Hz)、2.4(s,3H,Ar−CH3)。
N−BOC−4−ヒドロキシ−ピペリジン−3−チオール、N−BOC−3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−チオール
12.5mLのTHF中の1gのN−BOC−3,4−エポキシ−ピペリジン、1.9gのトリフェニルシリルメルカプタンおよび0.7mLのトリエチルアミンの溶液を24時間、70℃で攪拌し、1.7gのTBAFおよび0.9mLの酢酸を添加する。得られた混合物を1時間攪拌し、ブラインとEtAcとで分配する。有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。(a)N−BOC−4−ヒドロキシ−ピペリジン−3−チオール、および(b)N−BOC−3−ヒドロキシ−ピペリジン−4−チオールを得る。(a)の1H−NMR(CDCl3):4.45、4.12、2.8(3xm,3H,CH2NCH)、3.31(dt,1H,CHO,J=4.3Hz,J=10Hz)、2.65、2.6(2xm,2H,CHN,CHS)、1.5(s,9H,t−ブチル)。(b)の1H−NMR(CDCl3):4.25、3.45、2.7(3xm,3H,CH2NCH)、3.2(m,1H,CHO)、2.55(m,2H,CHN,CHS)、1.5(s,9H,t−ブチル)。
プレウロムチリン、メトロニダゾールおよびテトラサイクリンのインビトロ試験結果
ヘリコバクターピロリ菌株ATCC 43504、43526、43629、49503および51652に対する試験化合物(TC)の活性は、例えば、「好気増殖性細菌についての希釈抗菌感受性試験法(Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically)」−第四版に開示されているようなNCCLS勧告;認定規格M7−A4、17巻、2号(1997)およびM100−S9、19巻、1号(1999)に従って、週齢が2週より上のウマの血液(5% v/v)を補充したミューラー・ヒントン寒天培地を使用し、ガスシステム生成微好気雰囲気中、35℃で3日間インキュベートする寒天平板希法に従って判定する。
TC−I:式I−バルネムリン(Econor(登録商標))の化合物
TC−II:式Is1−WO0109095の化合物
TC−III:式Is2−WO0109095の化合物
表6に記載されているとおりのヘリコバクターピロリ(H.ピロリ)菌株に対するTC−I、TC−IIおよびTC−IIIならびにメトロニダゾール(MET)およびテトラサイクリン(TEC)のインビトロ試験での最小阻害濃度(MIC)の結果は、下の表6に記載されているとおりである:
Claims (7)
- ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)によって媒介される疾病を治療するための医薬品の調製におけるプレウロムチリン(pleuromutilin)の使用。
- プレウロムチリンが、一つ以上の他の医薬活性薬剤と併用される、請求項1に記載の使用。
- 有効量のプレウロムチリンを治療が必要な被験者に投与することを含む、ヘリコバクターピロリによって媒介される疾病の治療方法。
- 有効量のプレウロムチリンを一つ以上の他の医薬活性薬剤と併用で投与することを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記疾病が、活動性慢性胃炎、消化性潰瘍性疾患、胃腺癌、胃の粘膜関連リンパ組織の悪性リンパ腫、慢性腎不全、HIV、悪性貧血、ゾリンジャー−エリソン症候群、および胆汁性ポリープから成る群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用または方法。
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