CN104327059B - 呋喃酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

呋喃酮类衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种式(I)所示的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐，所述呋喃酮类衍生物具有良好的抗细菌感染疗效。本发明还提供了包含所述呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐药物制剂，及其与抗生素联合使用的应用。

Description

呋喃酮类衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物技术领域，更确切地说，是涉及呋喃酮类衍生物、其制备方法、含有其的药物组合物及其用于制备治疗细菌感染药物的用途。
背景技术
1961年人们首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MethicillinResistantStaphylococcus aureus，MRSA)，此后MRSA感染日益增多，并且对大多数抗生素耐药，给临床治疗带来极大困难。许多常用抗生素抗菌效能日渐减低，细菌耐药已经成为感染性疾病治疗的难题。
细菌生物膜是一个具有结构性、协调性和和功能性的高度组织群体，其形成被发现为抗生素耐药的一个重要因素。近代研究发现与细菌生物膜有关的临床感染日益增多，据报道80％的人类细菌感染与细菌生物膜有关，尤其是如糖尿病足溃疡等慢性难愈合创面感染与细菌生物膜密切相关。因此细菌生物膜抑制剂的研究已成为医学、药学、微生物学等众多领域关注的课题。
群体感应(Quorum Sensing，QS)信号分子在细菌生物膜形成中发挥了重要的作用，应用群体感应信号分子拮抗剂来抑制细菌致病因子表达可以达到治疗的目的，被国内外学者认为是目前研究耐药性问题很好的突破口。一些研究者通过合成出化合物干扰自体诱导分子信号可以干扰细菌的QS系统，使之对抗生物细菌生物膜的形成，降低细菌致病力的同时又不致使细菌产生耐药性。
到现在为止，科学家通过从自然界发掘或人工合成的途径，已得到多种群体感应抑制剂(Quorum Sensing Inhibitors，QSIs)，如天然及人工合成的呋喃酮类化合物、吡咯酮类化合物和二酮呱嗪类化合物等。
专利文献CS8408713(A1)公开了一种呋喃酮衍生物，用于抑制农业植物的细菌危害，化合物结构如下：
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的，在于提供一种呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明的再一个目的，在于提供一种药物组合物，其包含本发明的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明的又一个目的，在于提供呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗细菌感染药物方面的应用。
本发明涉及式(I)所示的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
R为C3-8杂芳基，并且所述杂芳基上有1、2或3个R1取代基，
R1取代基为硝基、羟基、氨基或任选取代的C1-4烷基或任选取代的C1-4烷氧基，其中所述任选取代为任选被下述取代基中的一个或多个取代：卤素、羟基、氨基、硝基和氰基；
X为氢、卤素、羟基、氨基或氰基；m为0或1；
在另一个优选的实施方案中，卤素优选为氟、氯或溴；
在另一个优选的实施方案中，C3-8杂芳基优选为吡啶基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚嗪基或吖啶基；更进一步地优选为吡啶基或噻唑基。
式(I)的呋喃酮类衍生物的药学上可接受的盐，为通式(I)的呋喃酮类衍生物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸等无机酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸等有机酸形成的盐。
此类化合物对于治疗细菌感染是有效的，在本发明中，所述的细菌感染是非常广泛的，其包括人、植物或动物的细菌感染。
在农作物中，本发明呋喃酮衍生物对由细菌引起的植物病虫害有着良好的效果，所述细菌包括但不限于丁香假单胞菌致病变种(Pseudomonas syringae pvs.)，丁香假单胞菌大豆致病变种(P.syringae pv.Glycinea)、晕斑假单胞菌(P.syringaepv.Coronafaciens)，野油菜黄单胞菌致病变种(Xanthomonascampestrispvs.)，野油菜黄单胞菌大豆病原变种(X.campestris pv.Glycines)、水稻黄单胞菌(Xanthomonas oryzae)、半透明黄单胞菌(Xanthomonas transIucens)；欧文氏菌属的种(Erwinia spp.)和包括泛菌属的种(Pantoea spp.)和棍状杆菌属的种(Clavibacterspp.)等
在本发明更进一步地实施方案中，所述呋喃酮衍生物可以和本领域已知的抗生素联合使用用于细菌感染的治疗，在此种治疗方案中，所述呋喃酮衍生物和抗生素会带来意料不到的协同治疗作用。所述抗生素包括但不限于双氯青霉素、克林霉素、头孢氨苄、复方新诺明、阿莫西林、左氧氟沙星、头孢西丁、头孢曲松钠、氨苄西林、利奈唑胺、厄他培南、头孢呋辛、替卡西林、哌拉西林、西司他丁、万古霉素、头孢他啶或甲硝唑；所述呋喃酮衍生物和抗生素的重量比为1∶0.1-10，更优选为1∶2。
尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以与药学上可接受的辅料制备成药物制剂使用。药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂等。
本发明所述稀释剂包括但不限于淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖等；所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母等；所述粘合剂包括但不限于水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂包括但不限于淀粉泡腾混合物即碳酸氢钠和枸橼酸、酒石酸、低取代羟丙基纤维素等；所述稳定剂包括但不限于多糖如金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯等；所述溶剂包括但不限于水、平衡的盐溶液等。
所述的药物制剂包括各种固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等。药剂学可接受的口服剂固体制剂有：普通片剂、分散片、肠溶片、颗粒、胶囊、滴丸、散剂等，口服液体制剂有口服液、乳剂；注射剂有：小水针、输液、冻干粉针等。各制剂可以根据常规的工艺制备而成。
当药物制剂当施用于人或动物时，所述药物制剂优选为片剂或乳剂。
当药物制剂当施用于农作物等植物时，所述药物制剂优选为颗粒剂或乳剂。
药物制剂中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的1％～90％(重量)。
具体实施方式
下面通过进一步的举例来说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
实施例1 化合物合成
(1)3，4·二氯·5·(2′·噻吩甲酸酯)呋喃·2·酮(化合物1)
向50mL三颈烧瓶中加入5-羟基-3，4-二氯-2(5H)-呋喃酮(0.168g，1.0mmol)，通入N2保护，在-2℃以下加入7mL无水CH2Cl2搅拌溶解，缓慢加入0.13mL的2-噻吩甲酰氯，30min后加入0.5mL无水Et3N，缓慢升至室温反应6h，TLC检测反应完全。加入9～10mL水，用CH2Cl2萃取(20mL×3)，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，减压蒸除溶剂，经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)纯化。得到土黄色固体10.250g，收率90.1％.。ESI-MS m/z：317.1[M+K]+.1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.27(d，J＝3.3Hz，1H，Thiophene-H)，7.00(s，1H，Thiophene-H)，6.99(d，J＝3.0Hz，1H，Thiophene-H)，6.93(s，1H，Furan-H).13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ168.3，161.0，146.9，132.3，127.6，127.1，125.8，124.9，91.4.
(2)3，4·二氯·5·(2′·吡啶乙酸酯)呋喃·2·酮(化合物2)
往50mL三颈烧瓶中加入2-吡啶乙酸(0.521g，3.0mmol)，抽真空，充N2，反复3～4次后，在-5℃以下加入7mL无水CH2Cl2和0.05mLDMF，搅拌使其溶解，再加入0.5mL无水Et3N，逐滴加入0.6mL的PivCl，加完反应0.5h后，加入用CH2Cl2溶解的5-羟基-3，4-二氯-2(5H)-呋喃酮(0.168g，1.0mmol)，加完后，再加入DMAP(0.086g，0.05mmol)，逐渐恢复至室温反应8小时后，TLC检测反应完全。加入10mL水，CH2Cl2萃取(20mL×3)，饱和NaHCO3溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，减压蒸除溶剂，经硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶3)纯化。得到淡黄色固体20.146g，收率50.9％。ESI-MS m/z：598.8[2M+Na]+.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.40(ddd，J＝5.4Hz，1.8Hz，0.9Hz，1H，Pyridine-H)，7.93(ddd，J＝8.7Hz，5.7Hz，1.8Hz，1H，Pyridine-H)，7.24(m，1H，Pyridine-H)，7.23(m，1H，Pyridine-H)，6.38(s，1H，Furan-H)，3.72(dd，J＝14.1Hz，6.9Hz，2H，CH2).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ170.6，157.1，142.4，138.6，130.7，127.6，123.7，120.4，112.3，95.6，47.3.
(3)3，4·二溴·5·(2′·噻吩甲酸酯)呋喃·2·酮(化合物3)
同化合物1的合成方法。得到黄色固体260.317g，收率86.8％.。ESI-MS m/z：404.9[M+K]+.1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.46(dd，J＝4.8Hz，1.2Hz，1H，Thiophene-H)，7.12(s，1H，Furan-H)，δ7.02(m，2H，Thiophene-H).13C NMR(75MHz，d6-DMSO)：δ169.2，164.5，144.3，134.2，128.2，127.3，126.5，118.3，94.9.
(4)3，4·二溴·5·(2′·吡啶甲酸酯)呋喃·2·酮(化合物4)
同化合物2的合成方法。得到白色固体40.167g，收率46.3％.。ESI-MS m/z：722.8[2M+H]+.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.78(ddd，J＝4.5Hz，1.5Hz，0.6Hz，1H，Pyridine-H)，8.17(dt，J＝7.8Hz，1.2Hz，1H，Pyridine-H)，7.88(td，J＝6.6Hz，1.5Hz 1H，Pyridine-H)，7.51(ddd，J＝6.0Hz，4.8Hz，1.2Hz，1H，Pyridine-H)，6.93(s，1H，Furan-H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ168.1，165.7，149.8，147.9，137.1，134.0，127.0，125.1，117.8，103.4.
(5)3，4·二氯·5·(2′·吡啶乙酸酯)呋喃·2·酮(化合物5)
同化合物2的合成方法。得到淡黄色固体50.197g，收率52.5％。ESI-MS m/z：373.7[M-H]+.1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.36(ddd，J＝8.7Hz，6.2Hz，1.5Hz，1H，Pyridine-H)，9.02(ddd，J＝7.5Hz，6.3Hz，1.8Hz，1H，Pyridine-H)，8.40(m，1H，Pyridine-H)，7.93(m，1H，Pyridine-H)，6.38(s，1H，Furan-H)，3.72(dd，J＝14.4Hz，7.2Hz，2H，CH2).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ170.7，163.9，142.6，138.5，130.7，127.6，123.7，120.4，112.3，95.5，39.7.
实施例2 呋喃酮衍生物的生物被膜抑制活性试验
最近几十年来，关于生物被膜研究相关的微生物最多的是铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，铜绿假单胞菌是常见的条件致病菌。其病原性基础是能够分泌多种细胞外的毒力因子，例如蛋白酶、溶血素、外毒素A和绿脓菌素等。因此我们采用铜绿假单胞菌作为研究本发明呋喃酮衍生物的生物被膜抑制活性，另外为了说明本发明呋喃酮衍生物的优越性，特意设定一下对比化合物作为参考，对比化合物可以通过本领域已知的合成技术或本发明的制备方法获得，对比化合物结构如下：
对比化合物1
(1)MIC的测定
采用传统的肉汤常量稀释法进行MIC测定，具体试验方法参见文献(硕士论文《几种天然呋喃酮化合物的合成及其细菌生物被膜抑制活性研究》，王玉真，暨南大学，2011年)中第四章4.1.2节，各化合物对铜绿假单胞菌的MIC如下：
(2)结晶紫染色测定生物被膜
具体试验方法参见文献(硕士论文：《几种天然呋喃酮化合物的合成及其细菌生物被膜抑制活性研究》，王玉真，暨南大学，2011年)中第四章4.1.3节，各化合物的细菌生物被膜形成抑制率结果如下：
实施例3
本发明呋喃酮衍生物和抗生素的协同作用可通过测试本发明的代表性化合物来证明。通过琼脂稀释方法，在Mueller Hinton(M-H)琼脂上接种物＝105CFU/菌落，用最低抑制浓度(MIC)测定体外活性。采用本发明的呋喃酮衍生物和抗生素测定其对10株高耐药MRSA菌株的体外活性(MIC)。所述高耐药MRSA菌株是通过100株金葡菌采用常规鉴定方法而获得的，具体鉴定方法为：将0.5麦氏管浓度的菌液均匀涂布于M-H琼脂平板，贴苯唑西林药敏纸片(1μg)，35℃孵育24h，抑菌圈小于或等于10mm为MRSA。具体结果如下：
组合重量配比 MIC90(μg/mL)
双氯青霉素 64
头孢氨苄 128
厄他培南 256
化合物4 64
化合物5 256
化合物4：头孢氨苄 1∶2 4
化合物4：双氯青霉素 1∶2 32
化合物4：厄他培南 1∶2 16
化合物5：头孢氨苄 1∶2 16
化合物5：厄他培南 1∶2 16
实施例4 呋喃酮衍生物抗污损生物幼虫附着活性试验
采用24孔板分别测定呋喃酮衍生物的抗藤壶幼虫附着活性。每个板孔中加入1mL含有10～15个成熟的藤壶幼虫的培养液，呋喃酮衍生物溶于DMSO中，然后用灭菌海水稀释成10μg/mL。每个浓度3个平行，无菌海水做空白对照。将培养板置于室温下培养24小时，在解剖镜下统计附着的幼虫数，用SPSS程序进行统计分析。
化合物 附着率(％)
1 34.7
2 42.2
3 39.3
4 22.6
5 32.9
对比1 63.4
实施例5 对珍珠贝幼苗的致死试验
采用小玻璃试管分别测定呋喃酮衍生物对培养7天的珍珠贝幼苗的致死试验。每个小烧杯中加入2mL含有10～15个成熟的企鹅珍珠贝幼苗培养液，呋喃酮衍生物溶于DMSO中，然后用灭菌海水稀释成10μg/mL。每个浓度3个平行，无菌海水做空白对照。将培养板置于室温下培养24小时，在放大镜下统计死亡幼苗数，用LD50程序进行统计分析。结果表明上述呋喃酮化合物的珍珠贝幼苗致死率均低于1％。
实施例6 呋喃酮衍生物对水稻作物的病虫害防治
本发明制备的呋喃酮衍生物用量取决于活性成分的配料比、天气情况、制剂的形式、使用时间、使用方式、使用地点、防治的病害等，通常的用量是0.1-1000g、优选1-50g活性成分/公亩。当把乳油、可湿性粉剂、悬浮剂或颗粒剂等用预定量的水稀释后再使用时，稀释液中的活性成分的浓度是0.0001-0.1％。本发明制备的呋喃酮衍生物能够发挥作用防治的水稻作物的病害，例如是稻瘟病(Pyricularia oryzae)、稻纹枯病(Rhizoctoniasolani)、稻古月麻斑病(Cochliobolus miy3be3皿s)、稻小球菌核病(leptosphaeriaslavini)、有色稻(colored rice)等。
(1)颗粒剂制备
按重量比将5份的呋喃酮衍生物、1份的含水硅酸、2份的木素磺酸钙、30份的膨润土和62份的高岭土均匀地混合在一起并研磨，掺入适量的水并捏合，造粒，干燥从而形成颗粒剂。
(2)颗粒剂对稻瘟病的防治效果
将颗粒剂用水稀释至预定浓度(呋喃酮衍生物的重量百分比为0.1％)，并对栽培在用水浸没的盆中的六叶龄的水稻作物(Kin-maze)的茎和叶进行喷雾，对照组喷洒等量的水。风干后，喷洒稻瘟病菌(Pyricularia oryzae)的孢子悬液对植株进行接种。在接种之后，将植株在20℃、潮湿的环境中放置一周，然后确定病痕的数目，预防值＝(1-给药组植物的病痕数目/对照组植物的病痕数目)×100％。
具体结果如下：
化合物 预防值(％)
1 92.1
2 89.6
3 88.7
4 97.8
5 96.4
对比1 62.1
实施例7 呋喃酮衍生物对棉花植物的细菌感染防治
给生长2周的棉花植物喷施实施例6制备的颗粒剂(稀释方法同实施例6)，而对照植物只接受水的喷施。在喷施大约24小时后，使用牙签接种法(tooth pick inoculationmethod)给植物接种细菌性斑点病病原体(野油菜黄单胞菌大豆病原变种)。接种细菌病原体但没有喷施颗粒剂的棉花植物发展为坏死斑，这是细菌性斑点病的典型症状。但是，在接种细菌病原体24小时之前接受颗粒剂施用的棉花植物的细菌性斑点病的症状没有增加。采用实施例6的计算方法统计各化合物对棉花植物的预防值，具体结果如下：
化合物 预防值(％)
1 91.4
2 85.2
3 87.3
4 98.2
5 95.3
对比1 52.6
本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (7)

1.一种呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐；具体结构式如下：
2.根据权利要求1所述呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述呋喃酮类衍生物与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸无机酸或乙酸、丙酸、丙二酸、丁酸、乳酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、马来酸，苯甲酸、琥珀酸、苦味酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸有机酸形成的盐。
3.权利要求1或2任一项所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗细菌感染药物中的应用。
4.一种药物组合物，其由权利要求1或2任一项所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐和抗生素组成，所述抗生素选自双氯青霉素、克林霉素、头孢氨苄、复方新诺明、阿莫西林、左氧氟沙星、头孢西丁、头孢曲松钠、氨苄西林、利奈唑胺、厄他培南、头孢呋辛、替卡西林、哌拉西林、西司他丁、万古霉素、头孢他啶或甲硝唑；所述呋喃酮衍生物和抗生素的重量比为1∶2。
5.一种包含权利要求1或2任一项所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其由所述的呋喃酮类衍生物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制备而成。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
7.根据权利要求5所述的药物制剂，药学上可接受的辅料包括稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、溶剂；所述稀释剂选自淀粉、微晶纤维素、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、氯化钠、油酸钠、月桂醇硫酸钠、泊洛沙母；所述粘合剂选自水、乙醇、淀粉浆、糖浆、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮；所述崩解剂选自酒石酸、低取代羟丙基纤维素；所述稳定剂选自金合欢胶、琼脂、藻酸、纤维素醚和羧甲基甲壳酯；所述溶剂选自水、平衡的盐溶液。
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