CN108129492A - 一种高纯度头孢妥仑匹酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度头孢托仑匹酯的制备方法，属于药物化学技术，采用在避光条件下将头孢妥仑匹酯粗品加入到适量的低沸点有机溶剂中溶解，溶解温度为0~50℃，有机相在10~50℃温度下减压回收并分次加入重结晶溶媒充分置换，析晶，过滤得到本发明所述高纯度的头孢妥仑匹酯；低沸点有机溶剂选择甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、2‑甲基四氢呋喃、3‑甲基四氢呋喃中的一种或其组合；重结晶溶媒选择乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、异丙醇、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种。本发明方法操作简便，提纯过程稳定不变质，纯度可达99.2%以上，实现了环保生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种高纯度头孢妥仑匹酯的制备方法。
背景技术
头孢妥仑匹酯（cefditoren pivoxil，头孢托仑匹酯）是日本明治制果株式会社研制的第四代头孢菌素类抗生素，具有广谱、高效的抗菌活性，尤其对细菌耐药性较强的呼吸道感染有极强的抗菌效果。该药的化学名称为2,2-二甲基丙酰氧甲基 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，结构式见图1，本品是一种类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味苦，熔点为208~210℃，20℃时比旋度为-45~-52°（CH3OH,c=0.5）。
美国专利US4839350公开了一种制备无定形形式头孢妥仑匹酯的制备方法，经柱层析分离提纯，经HPLC检测，纯度为94.0%~95.5%；另一美国专利US6294669描述了头孢妥仑匹酯无定形形式转变为晶体形式，晶体纯度提高至97.0%~98.0%；同时日本专利2001-131071A2描述了晶体形式在给定溶剂中溶解，通过沉淀，冷冻干燥，喷雾干燥来制备无定形形式的头孢妥仑匹酯，HPLC纯度处于93%至98%范围内。
目前来看，头孢妥仑匹酯制备纯化工艺中大都存在质量难以控制，产品纯度需要多次精制才能勉强达到98%，残留溶剂明显偏高且收率偏低，存在工艺繁琐、产品在提纯过程中极易变质的问题，导致成本偏高、容易污染环境，不适宜工业化生产。因此迫切需要一种高纯度低残留溶剂、操作工艺简单、低成本的重结晶方法。
发明内容
本发明的目的旨在解决现有技术工艺繁琐、提纯过程中容易变质而污染环境的问题，提供一种操作简便、收率较高、提纯过程稳定的高纯度头孢托仑匹酯的制备方法。
为此，本发明采用以下技术方案：一种高纯度头孢托仑匹酯的制备方法，其特征在于该方法为：在避光条件下将头孢妥仑匹酯粗品加入到适量的低沸点有机溶剂中溶解，溶解温度为0~50℃，有机相在10~50℃温度下减压回收并分次加入重结晶溶媒充分置换，析晶，过滤得到本发明所述高纯度的头孢妥仑匹酯；低沸点有机溶剂选择甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃中的一种或其组合；重结晶溶媒选择乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、异丙醇、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种。
进一步，优选的低沸点有机溶剂为甲醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃中的一种或其组合；优选的溶解温度为0~30℃，有机相在10~30℃温度下减压回收；重结晶溶媒优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯中的一种。
更进一步，优选的低沸点有机溶剂为四氢呋喃；优选的溶解温度为20~25℃，有机相在15~20℃温度下减压回收；重结晶溶媒优选乙酸乙酯。
本发明的有益效果为：通过上述制备方法得到的高纯度头孢妥仑匹酯以98.5%以上的形式存在；如按本发明方法重复操作，可进一步提高至99.2%以上，主要的溶剂残留远低于药典标准，并且提纯过程稳定不变质，实现了环保生产。
附图说明
图1为头孢妥仑匹酯的化学结构式。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，以下通过具体实施例进一步描述本发明的内容；这些实施例只是为了举例说明本发明，并不对本发明的保护范围构成任何限制。
实施例1：避光条件下，反应瓶内依次加入380ml THF、38.0g头孢托仑匹酯粗品（HPLC纯度：93.8%，浅黄色），25℃下搅拌溶清后，于18℃减压蒸馏浓缩至余重为43.5g。加入760ml乙酸乙酯溶清，减压浓缩回收部分乙酸乙酯，补加380ml乙酸乙酯，继续浓缩回收部分乙酸乙酯至结晶浓度，用冰水浴冷却至0~5℃，保温搅拌析晶4 h。过滤，冷乙酸乙酯洗涤，25±3℃真空干燥至恒重，得到白色固体 34.5g。摩尔收率为90.8%，HPLC纯度为98.7%。
实施例2：避光条件下，反应瓶内依次加入300ml THF、30.0g实施例1中得到的头孢托仑匹酯， 25℃下搅拌溶清后，于18℃减压蒸馏浓缩至余重为32.1g。加入600ml乙酸乙酯溶清，减压浓缩回收部分乙酸乙酯，补加300ml乙酸乙酯，继续浓缩回收部分乙酸乙酯至结晶浓度，用冰水浴冷却至0~5℃，保温搅拌析晶4 h。过滤，冷乙酸乙酯洗涤，25±3℃真空干燥至恒重，得到TLZ粗品27.7g。摩尔收率为92.3%，HPLC纯度为99.25%。
实施例3：避光条件下，反应瓶内依次加入350ml THF、35.0g头孢托仑匹酯粗品（HPLC纯度：94.2%，浅黄色），20℃下搅拌溶清后，于20℃减压蒸馏浓缩至余重为36.5g。加入700ml乙酸乙酯溶清，减压浓缩回收部分乙酸乙酯，补加350ml乙酸乙酯，继续浓缩回收部分乙酸乙酯至结晶浓度，用冰水浴冷却至0~5℃，保温搅拌析晶3 h。过滤，冷乙酸乙酯洗涤，25±3℃真空干燥至恒重，得到白色固体 31.9g。摩尔收率为91.1%，HPLC纯度为98.8%。
实施例:4：避光条件下，反应瓶内依次加入300ml THF、30.0g实施例3中得到的头孢托仑匹酯， 20℃下搅拌溶清后，于20℃减压蒸馏浓缩至余重为31.0g。加入600ml乙酸乙酯溶清，减压浓缩回收部分乙酸乙酯，补加300ml乙酸乙酯，继续浓缩回收部分乙酸乙酯至结晶浓度，用冰水浴冷却至0~5℃，保温搅拌析晶4 h。过滤，冷乙酸乙酯洗涤，25±3℃真空干燥至恒重，得到TLZ粗品27.9g。摩尔收率为93.0%，HPLC纯度为99.32%。
Claims (3)
1.一种高纯度头孢托仑匹酯的制备方法，其特征在于：所述方法为：在避光条件下将头孢妥仑匹酯粗品加入到适量的低沸点有机溶剂中溶解，溶解温度为0~50℃，有机相在10~50℃温度下减压回收并分次加入重结晶溶媒充分置换，析晶，过滤得到本发明所述高纯度的头孢妥仑匹酯；低沸点有机溶剂选择甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃中的一种或其组合；重结晶溶媒选择乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、异丙醇、甲基叔丁基醚和乙醚中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度头孢托仑匹酯的制备方法，其特征在于：低沸点有机溶剂为甲醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃中的一种或其组合；优选的溶解温度为0~30℃，有机相在10~30℃温度下减压回收；重结晶溶媒优选乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯中的一种。
3.根据权利要求2所述的一种高纯度头孢托仑匹酯的制备方法，其特征在于：低沸点有机溶剂为四氢呋喃；优选的溶解温度为20~25℃，有机相在15~20℃温度下减压回收；重结晶溶媒优选乙酸乙酯。
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