JPH0121154B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、新規なセフエム化合物に関するも
のである。さらに詳しく述べると、この発明は、
抗菌活性を有する新規な７−置換−３−セフエム
−４−カルボン酸およびその医薬上許容される塩
類、ならびにそれらの製造法に関するものであ
る。 したがつて、この発明の目的は、グラム陰性菌
およびグラム陽性菌を含む広範囲の病原微生物に
対して優れた抗菌活性を示す、新規な７−置換−
３−セフエム−４−カルボン酸およびその医薬上
許容される塩類、ならびにそれらの製造法を提供
するにある。 この発明のセフエム化合物は、下記一般式
（）で示される化合物およびその塩類である。 ［式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
基、R²はハロゲン、R³は低級アルキル基、R⁴は
水素、R⁵は複素環チオメチル基（複素環部分は
低級アルキル基で置換されていてもよい）、R⁶は
カルボキシ基、またはカルボキシ基の官能性誘導
基をそれぞれ意味する］ この明細書で用いる用語および定義について説
明すると、次の通りである。 (a) 下式で示される部分構造 は、２種の幾何異性体

【式】および

【式】 の両方を包含する。 一式の式（Ｓ）で示される幾何異性体は「シ
ン」と呼ばれ、他方の式(A)で示される幾何異性
体は「アンチ」と呼ばれる。したがつて、上記
式（Ｓ）の部分構造を有する異性体は「シン異
性体」と呼ばれ、上記式(A)の部分構造を有する
異性体は「アンチ異性体」と呼ばれる。 構造と活性の相関関係からいうと、一般に化
合物（）のシン異性体が、対応するアンチ異
性体よりも、高い抗菌活性を有し、したがつ
て、化合物（）のシン異性体が、対応するア
ンチ異性体よりも、予防または治療上の価値が
高い抗菌剤である。 (b) 下記式で示されるチアゾリル基 （式中、R¹およびR²は前と同じ意味）は、下
記式で示されるチアゾリニル基 （式中、R¹′はイミノ基、または保護されたイ
ミノ基を意味する） と互変異性体の関係にあることが周知である。 上記チアゾリル基とチアゾリニル基の互変異
性は下記の平衡式で示すことができる。 （式中、R¹、R¹′およびR²は前と同じ意味） したがつて、両者の基は実質的に同一であ
り、これらの基を含む互変異性体は、特に製造
化学上、同一化合物とみなされる。それ故、こ
れらの基を分子内に有する化合物の両互変異性
体が共にこの発明の範囲内に含まれるが、この
明細書では、単なる便宜のために、下記式 （式中、R¹およびR²は前と同じ意味） で示される一方の表現方法「チアゾリル基」
を、総括的に使用した。 上記および下記の説明において、種々の定義に
含まれる適当な例を説明すると、次の通りであ
る。 低級の語は、特にことわらない限り、１ないし
６個の炭素原子を含む基を包含する。 保護されたアミノ基における保護基としては、
慣用されるＮ−保護器が含まれ、例えばアシル
基、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、４−
メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル
等の置換または非置換アル（低級）アルキル基、
トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリフル
オロメチル等のハロ（低級）アルキル基、テトラ
ヒドロピラニル基、置換フエニルチオ基、置換ア
ルキリデン基、置換アラルキリデン基、置換シク
ロアルキリデン基等が挙げられる。 Ｎ−保護基における適当なアシル基としては、
脂肪族アシル基、および芳香環または複素環を含
むアシル基が含まれ、さらに詳細には、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブ
チリル、バレリル、イソバレリル、オキサリル、
サクシニル、ピバロイル等の低級アルカノイル
基、そのうち好ましくは１ないし４個の炭素原子
を有する基、さらに好ましくは１ないし２個の炭
素原子を有する基、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シク
ロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第３
級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル等の２ないし７個の炭素原子を有する低
級アルコキシカルボニル基、そのうち好ましくは
２ないし６個の炭素原子を有する基、メシル、エ
タンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロ
パンスルホニル、ブタンスルホニル等のアルカン
スルホニル基、ベンゼンスルホニル、トシル等の
アレーンスルホニル基、ベンゾイル、トルオイ
ル、ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニ
ル等のアロイル基、フエニルアセチル、フエニル
プロピオニル基のアル（低級）アルカノイル基、
ベンジルオキシカルボニル、フエネチルオキシカ
ルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボニル
基等が挙げられる。 上記アシル基は、１ないし３個の適当な置換基
を有していてもよい。適当な置換基としては、塩
素、臭素、よう素、またはふつ素等のハロゲン、
ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等の低級
アルコキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル等の低級アルキル基、ビニル、
アリル等の低級アルケニル基、フエニル、トリル
等のアリール基等が挙げられる。このようなアシ
ル基の適当な例としては、クロロアセチル、ジク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカ
ノイル基、トリクロロエトキシカルボニル等のモ
ノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アル
コキシカルボニル基等が挙げられる。 さらに、アミノ基とシラン、ボロン、アルミニ
ウムまたは燐化合物との反応生成物も、Ｎ−保護
基に含まれる。このような化合物の適当な例とし
ては、トリメチルシリルクロライド、トリメトキ
シシリルクロライド、３塩化ほう素、ブトキシボ
ロンジクロライド、３塩化アルミニウム、ジエト
キシアルミニウムクロライド、２臭化燐、フエニ
ルホスホラスジブロマイド等が挙げられる。 ハロゲンとしては、塩素、臭素、よう素、ふつ
素が含まれ、そのうち塩素および臭素が好まし
い。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等の１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝アルカン残基が挙げられ、そのうち１ないし
４個の炭素原子を有するものが好ましい。 複素環チオメチル基における複素環部分として
は、酸素、硫黄、および窒素原子から選ばれた少
なくとも１個の複素原子を有する不飽和５または
６員複素環が挙げられる。そのうち、好ましいも
のとしては、フリル等の、１ないし２個の酸素原
子を有する不飽和５ないし６員複素環、ピロリ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピコ
リル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、4H−１，２，４−トリアゾリル、1H−１，
２，３−トリアゾリル、2H−１，２，３−トリ
アゾリルのようなトリアゾリル、または1H−テ
トラゾリル、2H−テトラゾリルのようなテトラ
ゾリル等の、１ないし４個の窒素原子を有する不
飽和５ないし６員複素環、オキサゾリル、イソオ
キサゾリル、または１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５
−オキサジアゾリルのようなオキサジアゾリル等
の、１ないし２個の酸素原子および１ないし３個
の窒素原子を有する不飽和５ないし６員複素環、
チアゾリル、イソチアゾリル、または１，２，４
−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、１，２，５−チアジアゾリルのようなチアジ
アゾリル等の、１ないし２個の硫黄原子および１
ないし３個の窒素原子を有する不飽和５ないし６
員複素環等が挙げられる。これらの複素環は、前
記のような低級アルキル基で置換されていてもよ
い。 カルボキシ基の官能性誘導基としては、エステ
ル化されたカルボキシ基、およびアミド化された
カルボキシ基等が含まれる。 エステル化されたカルボキシ基における適当な
エステルとしては、メチルエステル、エチルエス
テル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第３
級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３級ペ
ンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロ
プロピルエチルエステル等の低級アルキルエステ
ル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級ア
ルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニ
ルエステル等の低級アルキニルエステル、メトキ
シメチルエステル、エトキシメチルエステル、イ
ソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチ
ルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低
級アルコキシ（低級）アルキルエステル、メチル
チオメチルエステル、エチルチオメチルエステ
ル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチ
オメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級）
アルキルエステル、２−ヨードエチルエステル、
２，２，２−トリクロロエチルエステル等のハロ
（低級）アルキルエステル、アセトキシメチルエ
ステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブ
チリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−ア
セトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキ
シエチルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステル等の低級アルカン
スルホニル（低級）アルキルエステル、ベンジル
エステル、４−メトキシベンジルエステル、４−
ニトロベンジルエステル、フエネチルエステル、
トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビ
ス（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ
−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の
１個以上の置換基を有していてもよいアル（低
級）アルキル（例えばフエニル（低級）アルキ
ル）エステル、フエニルエステル、トリルエステ
ル、第３級ブチルフエニルエステル、キシリルエ
ステル、メシチルエステル、クメニルエステル、
サリチルエステル等の１個以上の置換基を有して
いてもよいアリールエステル、トリ（低級）アル
キルシリル化合物、ジ（低級）アルキルアルコキ
シシリル化合物、またはトリ（低級）アルコキシ
シリル化合物等のシリル化合物とのエステル、例
えばトリメチルシリルエステル、トリエチルシリ
ルエステル等のトリ（低級）アルキルシリルエス
テル、ジメチルメトキシシリルエステル、ジメチ
ルエトキシシリルエステル、ジエチルメトキシシ
リルエステル等のジ（低級）アルキルアルコキシ
シリルエステル、トリメトキシシリルエステル、
トリエトキシシリルエステル等のトリ（低級）ア
ルコキシシリルエステル等が挙げられる。そのう
ち、４−ニトロベンジルエステル、４−ニトロフ
エネチルエステル等のニトロフエニル（低級）ア
ルキルエステル、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、
ブチルエステル、イソブチルエステル、第３級ブ
チルエステル、ペンチルエステル、ネオペンチル
エステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエ
ステル等が好ましい。 R¹ないしR⁶の特に好ましい例を説明すると、
次の通りである。 R¹の好ましい例としては、アミノ基およびア
シルアミノ基、さらに好ましくはホルムアミド、
アセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミ
ド、イソブチルアミド、バレルアミド、イソバレ
ルアミド等の低級アルカノイルアミド基が挙げら
れる。 R²の好ましい例としては、ハロゲン、さらに
好ましくは塩素または臭素が挙げられる。 R³の好ましい例としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基
が挙げられる。 R⁴の好ましい例としては、水素が挙げられる。 R⁵の好ましい例としては1H−テトラゾール−
５−イルチオメチル、１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル等の低級アルキルを
有していてもよいテトラゾリルチオメチル、１，
３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル、
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−
イルチオメチル等の低級アルキルを有していても
よいチアジアゾリルチオメチルが挙げられる。 R⁶の好ましい例としては、エステル化された
カルボキシ基、さらに好ましくはｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル等のニトロフエニル（低
級）アルコキシカルボニルが挙げられる。 この発明において、R¹の保護されたアミノ基
およびR⁶のカルボキシ基の官能性誘導基は、目
的化合物の化学的製造工程上の意義を有するだけ
でなく、目的化合物自身の生理学的および薬剤学
的性質においても意義を有する。 すなわち、製造工程上の意義としては、R¹の
遊離アミノ基、および／またはR⁶の遊離カルボ
キシ基が、不都合な副反応を防ぐために、反応を
行なう前に上記のような保護されたアミノ基およ
び／またはカルボキシ基の官能性誘導基に変換さ
れ、反応実施後に生成物の保護されたアミノ基お
よび／またはカルボキシ基の官能性誘導基が遊離
アミノ基および／または遊離カルボキシ基にもど
されてもよい。これは、後で述べる製造法の説明
から明らかである。 他方、生理学上およひ薬剤学上の意義として
は、保護されたアミノ基および／またはカルボキ
シ基の官能性誘導体を有する化合物は、遊離アミ
ノ基および／または遊離カルボキシ基を有する目
的化合物の性質、例えば溶解度、安定性、吸収
性、毒性等を改善するために用いられる。この場
合、保護されたアミノ基および／またはカルボキ
シ基における官能性誘導基は、化合物が人間また
は動物に投与する前に、遊離アミノ基および／ま
たは遊離カルボキシ基に人工的に変換されること
はない。 化合物（）の適当な塩類としては、医薬上許
容される塩類、特に慣用される非毒性塩類が含ま
れ、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ
土類金属塩のような金属塩、アンモニウム塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩、
重炭酸塩のような無機酸塩等の無機塩基または無
機酸との塩類、およびトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピ
コリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチ
ルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）メタン塩、フエネチルベンジルアミン塩の
ようなアミン塩、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩のような有機
カルボン酸またはスルホン酸塩、アルギニン塩、
アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン塩、
セリン塩のような塩基性または酸性アミノ酸塩等
の有機塩基または有機酸との塩類が挙げられる。 この発明の目的化合物（）は、下記に示す方
法により製造することができる。 方法Ａ：Ｎ−アシル化 方法Ｂ：アミノ保護基の脱離 （式中、R¹ _aは保護されたアミノ基を意味し、R¹、
R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は前と同じ意味） 上記の方法をさらに詳細に説明すると、次の通
りである。 方法Ａ：Ｎ−アシル化 この発明の目的化合物（）もしくはその塩類
は、化合物（）もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはそれらの塩類に、化合物
（）もしくはそのカルボキシ基における反応性
誘導体またはそれらの塩類を、β−ラクタム領域
においていわゆるアミド化反応の常法として周知
の方法で反応させることにより製造される。 化合物（）には新規化合物が含まれ、これら
は後述する方法で製造することができる。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、イソシアナト、イソチオシアナト、化
合物（）とトリメチルシリルアセトアミド、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリル
化合物との反応生成物、アセトアルデヒド、イソ
ペントアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチル
アルデヒド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ−ニ
トロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンゾアルデ
ヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシ
ナフトアルデヒド、フルフラール、チオフエンカ
ルボアルデヒド等のアルデヒド化合物、または対
応する水化物、アセタール、ヘミアセタールもし
くはエノレートとの反応生成物、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセ
チルアセトン、アセト酢酸エチル等のケトン化合
物または対応するケタール、ヘミケタール、もし
くはエノレートとの反応生成物、オキシ塩化燐、
３塩化燐等の燐化合物との反応生成物、および塩
化チオニル等の硫黄化合物との反応生成物等、ア
ミド化反応において慣用される反応性誘導体が挙
げられる。 化合物（）の塩類としては、化合物（）に
ついて例示したのと同種の塩類が挙げられる。 化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が含まれるが、特に好
ましいものとしては、酸クロリド、酸ブロミド等
の酸ハライド、置換燐酸（例えばジアルキル燐
酸、フエニル燐酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル
燐酸、ハロゲン化燐酸）混合無水物、ジアルキル
亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸
混合無水物、硫酸混合無水物、アルキル炭酸混合
無水物、脂肪酸カルボン酸（例えばピバリン酸、
ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブタン
酸、トリクロロ酢酸）混合無水物、芳香族カルボ
ン酸（例えば安息香酸）混合無水物等の混合無水
物、対称型酸無水物、イミダゾール、４−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール等との活性アミド、シアノメチ
ルエステル、メトキシメチルエチル、ジメチルア
ミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパル
ギルエステル、ｐ−ニトロフエニルエステル、
２，４−ジニトロフエニルエステル、トリクロロ
フエニルエステル、ペンタクロロフエニルエステ
ル、メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエ
ニルエステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニト
ロフエニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエス
テル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニル
エステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８−キノリルチオエステル、Ｎ−ヒドロキシ
化合物（例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルア
ミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾ
ール等）とのエステル等の活性エステル等、アミ
ド化反応において慣用される反応性誘導体が挙げ
られる。 化合物（）の塩類としては、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような
無機塩基との塩類、トリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピ
リジン塩等の第３級アミン塩のような有機塩基と
の塩類、および塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸
塩等が含まれる。 化合物（）および化合物（）の反応性誘導
体は、化合物（）および化合物（）の種類お
よび反応条件に応じて適宜選択される。 この反応は、通常水、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、メチ
レンクロライド、エチレンクロライド、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ピリジン、その他この反応に悪影響を
及ぼさない溶媒、またはそれらの混合物等の、慣
用される溶媒中で行なわれる。反応温度は特に限
定されないが、冷却下ないし加熱下に行なわれる
ことが多い。 この反応において、化合物（）を遊離酸また
はその塩の状態で使用する際は、例えばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の
カルボジイミド化合物、Ｎ，N′−カルボニルビ
ス（２−メチルイミダゾール）等のビスイミダゾ
リド化合物、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロ
ヘキシルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロ
ヘキシルイミン等のイミン化合物、エトキシアセ
チレン、β−クロロビニルエチルエーテル等のオ
レフインまたはアセチレン化合物、１−（４−ク
ロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−
1H−ベンゾトリアゾール、Ｎ−エチルベンズイ
ソオキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍ−ス
ルホフエニル）イソオキサゾリウムヒドロキサイ
ド分子内塩、ポリ燐酸、トリアルキルホスフアイ
ト、ポリ燐酸エチルエステル、ポリ燐酸イソプロ
ピルエステル、オキシ塩化燐、３塩化燐、ジエチ
ルクロロホスフアイト、オルトフエニレンクロロ
ホスフアイト等の燐化合物、塩化チオニル、塩化
オキサリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと塩
化チオニル、オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）、
ホスゲン等との反応で得られるビルスマイヤー試
薬等の縮合剤の存在下に行なうのが好ましい。 この方法で得られる化合物（）の幾何異性体
については、シン異性体とアンチ異性体の間で立
体選択性が存在する。化合物（）のシン異性体
を選択的かつ高収率に得るためには、化合物
（）のシン異性体を使用し、選択的な条件下に
反応を行なうことが望ましい。すなわち、化合物
（）のシン異性体は、化合物（）と化合物
（）のシン異性体とを、例えば上述のビルスマ
イヤー試薬の存在下に中性附近の条件下で反応さ
せると、選択的かつ高収率に得ることができる。 目的化合物（）およびその塩類は、抗菌性物
質として有用であり、またその一部は、以下に述
べる方法の出発原料として用いられる。 方法Ｂ：アミノ保護基の脱離 化合物（ｂ）もしくはその塩類は、化合物
（b′）もしくはその塩類を、R¹ _aの保護されたア
ミノ基における保護基の脱離反応に付すことによ
り製造される。 このアミノ保護基の脱離反応には、加水分解、
還元等の慣用される方法はすべて含まれる。これ
らの方法は、脱離される保護基の種類により適宜
選択される。例えば加水分解には、酸を用いる方
法（酸性加水分解）、塩基を用いる方法（塩基性
加水分解）、ヒドラジンを用いる方法等が含まれ
る。 これらの方法のうち、酸を使用する方法はアシ
ル基のような保護基の脱離に用いられる最も一般
的な方法の１つであり、例えば置換もしくは非置
換低級アルカノイル、置換もしくは非置換低級ア
ルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アル
（低級）アルコキシカルボニル、低級シクロアル
コキシカルボニル、置換フエニルチオ、置換アル
キリデン、置換アラルキリデン、置換シクロアル
キリデン等の基の脱離に適用される。酸性加水分
解に使用される酸としては、ぎ酸、トリフルオロ
酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩酸、陽イオン交換樹脂等の有機および無
機の酸が挙げられる。これらのうち、ぎ酸、トリ
フルオロ酢酸、塩酸等のように、例えば中和、減
圧蒸留等の慣用される方法で容易に反応混合物か
ら除去できるものが好ましい。これらの酸は、原
料化合物（b′）および目的化合物（ｂ）の化
学的性質、並びに脱離される保護基の種類に応じ
て適宜選択される。酸性加水分解は、溶媒の存在
下または不存在下に行なわれる。適当な溶媒とし
ては、水、慣用される有機溶媒またはそれらの混
合物等のこの反応に悪影響を及ぼさないものが用
いられる。トリフルオロ酢酸を用いる酸性加水分
解は、通常アニソールの添加によつて促進され
る。 塩基を使用する方法は、例えばアシル基、好ま
しくはトリフルオロアセチル等のハロアルカノイ
ル基等の脱離に適用される。使用される塩基とし
ては、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属、水酸化マグ
ネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ
土類金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭
酸アルカリ金属、炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム等の炭酸アルカリ土類金属、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム等の燐酸
アルカリ土類金属、燐酸水素２ナトリウム、燐酸
水素２カリウム等の燐酸水素アルカリ金属等、お
よび有機塩基、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等の酢酸アルカリ金属、トリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコ
リン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、１，５−ジアザビシクロ［３・３・０］−
５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２・２・
２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［５・
４・０］−７−ウンデセン、陰イオン交換樹脂等
が挙げられる。塩基を用いる加水分解は、水、慣
用される有機溶媒またはそれらの混合物中で行な
われることが多い。 ヒドラジンを用いる加水分解は、サクシニル、
フタロイル等の２塩基性アシル基の脱離に用いら
れる。 還元的脱離方法は、アシル基、例えばトリクロ
ロエトキシカルボニル等のハロ（低級）アルコキ
シカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換もし
くは非置換アル（低級）アルコキシカルボニル
基、２−ピリジルメトキシカルボニル基等、およ
びベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のアラ
ルキル基の脱離に適用される。還元方法として
は、例えば水素化ほう素ナトリウム等の水素化ほ
う素アルカリ金属による還元、慣用される接触還
元等が含まれる。 さらに、保護基がハロ（低級）アルコキシカル
ボニルまたは８−キノリルオキシカルボニル等の
場合には、銅、亜鉛等の重金属で処理することに
より脱離される。 反応温度は特に限定されず、原料化合物および
目的化合物の化学的性質、並びに保護基の種類に
応じて適宜選択されるが、冷却下、室温ないし僅
かに加温する程度の緩和な条件下に反応を行なう
ことが望ましい。 この反応または後処理において、R⁶のカルボ
キシ基の官能性誘導基が遊離のカルボキシ基に変
換されることがあるが、この場合もこの発明に含
まれる。 この方法は、上記の方法で製造された化合物
（b′）の保護基を脱離ますることにより、R¹が
アミノ基である一般に活性の高い化合物（）を
得ることを目的とするものである。 上記の各方法で得られる化合物は、常用により
単離精製される。 目的化合物（）がR¹として遊離アミノ基お
よび／またはR⁶として遊離カルボキシ基をもつ
場合には、これらを常法により医薬上許容される
塩類に導くことができる。 目的化合物（）およびその塩類は、高い抗菌
力を示し、グラム陽性菌およびグラム陰性菌を含
む広範囲の病原微生物の生育を阻害するので、抗
菌性物質として有用である。 目的化合物（）の有用性を明らかにするため
に、化合物（）のうち代表的なものについて試
験結果を示すと、次の通りである。 試験管内抗菌活性 (1) 試験方法 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内
抗菌活性を測定した。 トリプチケース・ソーイ・ブロス中で一夜培
養した試験菌株の１白金耳を、各濃度の化合物
を含むハート・インフユージヨン・アガー
（HI寒天）に接種し、37℃で20時間培養した
後、最低発育阻止濃度（MIC）をμｇ／ml単
位で測定した。 (2) 試験化合物 No.１……７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） No.２……７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（５−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）
−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体） No.３……７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体） No.４……７−［２−（２−アミノ−５−クロロチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸（シン異性体） (3) 試験結果

【表】 この発明の化合物（）を予防および／または
治療の目的で投与するにあたつては、この発明の
化合物（）を有効成分とし、これに医薬上許容
される担体、例えば経口、非経口、もしくは外用
の有機もしくは無機、固体または液体の賦形薬を
加えた製剤の形で使用できる。このような製剤と
しては、カプセル、錠剤、顆粒剤、軟膏、座剤等
の固体、および液剤、けんだく剤、乳剤等の液体
が含まれる。さらに、必要に応じて前記製剤中に
補助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、その
他繁用される添加剤を含有させることができる。 化合物の投与量は、患者の年令、状態、疾病の
種類、病状、および化合物（）の種類により異
なるが、この発明の目的化合物を平均１回につき
50mg、100mg、250mg、または500mgの量を投与す
れば、病原菌による疾病に対して有効であること
が判明した。一般に、化合物（）は１mg／Kgな
いし100mg／Kg、好ましくは５mg／Kgないし50
mg／Kgの量で投与することができる。 原料化合物（）もしくはそのエステルまたは
それらの塩類は、新規化合物であり、下記に示す
方法により製造することができる。 方法１：ハロゲン化 方法２：カルボキシ基の生成 （式中、Ｚはエステル化されたカルボキシ基を意
味し、R¹、R²およびR³は前と同じ意味） 上記の方法をさらに詳細に説明すると、次の通
りである。 方法１：ハロゲン化 化合物（）もしくはそのエステルもしくはそ
の塩類は、化合物（）もしくはそのエステルも
しくはその塩類に、塩素、臭素、Ｎ−クロロサク
シンイミド、Ｎ−ブロモサクシンイミド、トリク
ロロイソシアヌール酸等の慣用されるハロゲン化
剤を反応させることにより製造される。 この反応は、通常クロロホルム、メチレンクロ
ライド、ジクロロエタン、その他この反応に悪影
響を及ぼさない溶媒等の、慣用される溶媒中で行
なわれる。反応温度は特に限定されないが、冷却
ないし加熱下に行なわれることが多い。 方法２：カルボキシ基の生成 化合物（）もしくはその塩類は、化合物（
ａ）もしくはその塩類のエステル化されたカルボ
キシ基を遊離カルボキシ基に変換することにより
製造される。 この反応は、前述の方法Ｂとほぼ同様にして行
なわれる。 次に、この発明を製造例および実施例によつて
さらに詳細に説明する。 製造例 １ (1) トリクロロイソシアヌール酸（6.7ｇ）を、
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノ酢酸エチルエステル（シ
ン異性体、20.0ｇ）と乾燥ジメチルホルムアミ
ド（400ml）の冷却溶液に少量づつ加え、室温
で２時間撹拌する。反応混合物を冷水（２）
中に注入し、沈殿を濾取し、水洗後乾燥する
と、２−（２−ホルムアミド−５−クロロチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
エチルエステル（シン異性体、18.9ｇ）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール 3100、3050、1740、1700、1680、1560cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃、δppm） 1.43（3H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、4.07（3H、ｓ）、
4.47（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、8.70（1H、ｓ）、
11.93（1H、ｓ） (2) 1N−水酸化ナトリウム水溶液（195ml）を、
２−（２−ホルムアミド−５−クロロチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチ
ルエステル（18.9ｇ）の水けんだく液に水冷下
に加え、４時間撹拌する。反応混合物を酢酸エ
チルで洗浄し、水溶液に酢酸エチルを加え、
6N−塩酸でPH1.0に調整し、塩化ナトリウムを
飽和させる。酢酸エチル層を分取し、水層を酢
酸エチルで洗浄する。酢酸エチル層と洗液を合
わせ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。
残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化し、
沈殿を濾取し、乾燥すると、mp175−177℃の
２−（２−ホルムアミド−５−クロロチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シ
ン異性体、14.7ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3200、3050、1750、1710、1660、1550cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆、δppm） 3.97（3H、ｓ）、8.57（1H、ｓ）、12.90（1H、
ｓ） 製造例 ２ (1) 少量のベンゾイルパーオキサイドを、２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸エチルエステル（シン異
性体、7.55ｇ）、Ｎ−ブロモサクシンイミド
（5.75ｇ）および乾燥ベンゼン（150ml）のけん
だく液に加え、１時間加熱還流する。冷却後、
反応混合物を３回水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、活性炭で処理した後、減圧下に濃縮す
る。残留物をｎ−ヘキサンで粉末化し、沈殿を
濾取し、ｎ−ヘキサン次いで水で洗浄し、乾燥
すると、２−（２−ホルムアミド−５−ブロモ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
酢酸エチルエステル（シン異性体、9.3ｇ）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3200、1750、1740、1560cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃、δppm） 1.40（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、4.07（3H、ｓ）、
4.43（2H、ｑ、Ｊ＝８Hz）、8.67（1H、ｓ）、
11.82（1H、ｓ） (2) 1N−水酸化ナトリウム水溶液（290ml）を、
２−（２−ホルムアミド−５−ブロモチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸エチ
ルエステル（シン異性体、32.5ｇ）の水けんだ
く液（325ml）に氷冷下に滴下し、混合物を製
造例１−(2)と同様に処理すると、mp165−167
℃の２−（２−ホルムアミド−５−ブロモチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸
（シン異性体、21.9ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3200、3050、1750、1710、1660、1550cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆、δppm） 4.00（3H、ｓ）、8.60（1H、ｓ）、12.97（1H、
ｓ） 実施例 １ (1) ジメチルホルムアミド（0.3ml）、塩化ホスホ
リル（0.35ml）および乾燥酢酸エチル（1.5ml）
の混合物を、氷冷下に30分間撹拌する。この溶
液に、乾燥酢酸エチル（1.5ml）および２−（２
−ホルムアミド−５−ブロモチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体、
1.0ｇ）を加え、氷冷下に50分間撹拌する。こ
の溶液を、７−アミノ−３−（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチ
ル）−３−セフエム−４−カルボン酸（1.1ｇ）、
トリメチルシリルアセトアミド（2.5ｇ）およ
び酢酸エチル（30ml）の冷却溶液に滴下し、−
20ないし−10℃で１時間撹拌する。反応混合物
に酢酸エチル（30ml）および水20mlを加え、不
溶物を濾去する。濾液から酢酸エチル層を分取
し、水層を酢酸エチルで洗浄する。洗液と酢酸
エチル層を合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃
縮する。残留物をジエチルエーテルで粉末化
し、沈殿を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥すると、７−［２−（２−ホルムアミド
−５−ブロモチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（５−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、1.2ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300、1780、1680（ブロード）、1540（ブロー
ド）cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆、δppm） 2.46（3H、ｓ）、3.48−3.72（2H、ブロード
ｓ）、3.90（3H、ｓ）、4.18、4.50（2H、AB−
ｑ、Ｊ＝12Hz）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、
5.78（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz）、8.48
（1H、ｓ）、9.60（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、12.80
（1H、ｓ） (2) ７−［２−（２−ホルムアミド−５−ブロモチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−（５−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イルチオメチル）−３−
セフエム−４−カルボン酸（シン異性体、1.2
ｇ）とメタノール（30ml）の溶液に、濃塩酸
（1.5ml）を加え、室温で７時間撹拌する。反応
混合物を減圧下に濃縮する。残留物に酢酸エチ
ルを加え、水を留去する。残留物を酢酸エチル
で粉末化し、沈殿を濾取し、酢酸エチル次いで
ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥すると、７−
［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸塩酸塩（シン異性体、1.0ｇ）を
得る。 得られた物質（1.0ｇ）を水（10ml）にけん
だくし、けんだく液を炭酸水素ナトリウム飽和
水溶液でPH4.0に調整する。得られる沈殿を濾
取し、冷水で洗浄し、乾燥すると、７−［２−
（２−アミノ−５−ブロモチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体、720mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300、3200、1780、1670、1650、1530cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆、δppm） 2.66（3H、ｓ）、3.56、3.76（2H、ABq、Ｊ＝
16Hz）、3.86（3H、ｓ）、4.18、4.52（2H、
ABq、Ｊ＝12Hz）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz）、5.76（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz）、
9.52（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ２ (1) ７−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、1.1ｇ）、トリメ
チルシリルアセトアミド（3.4ｇ）および乾燥
酢酸エチル（30ml）の溶液と、ジメチルホルム
アミド（0.3ml）、塩化ホスホリル（0.35ml）、
２−（２−ホルムアミド−５−ブロモチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シ
ン異性体、1.0ｇ）および乾燥酢酸エチル（30
ml）の混合物を、実施例１−(1)と同様に処理す
ると、７−［２−（２−ホルムアミド−５−ブロ
モチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］−３−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体、1.2ｇ）を得
る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300、3050、1780、1680、1540cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆、δppm） 3.47−3.70（2H、ブロード ｓ）、3.80（3H、
ｓ）、4.20、4.57（2H、ABq、Ｊ＝12Hz）、
5.08（1h、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.75（1H、ｄ、ｄ、
Ｊ＝４Hz、８Hz）、8.43（1H、ｓ）、9.45（1H、
ｓ）、9.57（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、12.73（1H、
ｓ） (2) ７−［２−（２−ホルムアミド−５−ブロモチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体、1.2ｇ）を、実施
例１−(2)と同様にして濃塩酸（２ml）で処理す
ると、７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール
−２−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸塩酸塩（シン異性体、1.2ｇ）を得
る。 得られた物質（1.2ｇ）を、実施例１−(2)と
同様にして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処
理すると、７−［２−（２−アミノ−５−ブロモ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体、850mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3400、3200、1780、1680、1620（ブロード）、
1540（ブロード）cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆、δppm） 3.53−3.73（2H、ブロード ｓ）、3.82（3H、
ｓ）、4.20、4.57（2H、ABq、Ｊ＝12Hz）、
5.07（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz、5.73（1H、ｄ、ｄ、
Ｊ＝４Hz、８Hz）、7.17−7.50（2H、ブロード
ｓ）、9.50（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、9.50（1H、
ｓ） 実施例 ３ (1) ７−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸（660mg）、トリメチルシリル
アセトアミド（1.3ｇ）および乾燥酢酸エチル
（23ml）の溶液と、ジメチルホルムアミド（0.2
ml）、塩化ホスホリル（0.24ml）、乾燥酢酸エチ
ル（10ml）および２−（２−ホルムアミド−５
−ブロモチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（シン異性体、740mg）の混合物
を、実施例１−(1)と同様に処理すると、７−
［２−（２−ホルムアミド−５−ブロモチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−
カルボン酸（シン異性体、520mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300、3100、1780、1680、1620、1550cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆、δppm） 3.53−3.80（2H、ブロード ｓ）、3.97（6H、
ｓ）、4.17−4.43（2H、ブロード ｓ）、5.10
（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.77（1H、ｄ、ｄ、
Ｊ＝４Hz、８Hz）、8.57（1H、ｓ）、9.63（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−［２−（２−ホルムアミド−５−ブロモチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体、700mg）を、
実施例１−(2)と同様にして濃塩酸（１ml）で処
理すると、７−［２−（２−アミノ−５−ブロモ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエ
ム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体、660
mg）を得る。 得られた物質（450mg）を、実施例１−(2)と
同様にして炭酸水素ナトリウムで処理すると、
７−［２−（２−アミノ−５−ブロモチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸（シン異性体、330mg）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3400、3200、1780、1680（ブロード）、1630
（ブロード）、1540cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆、δppm） 3.52、3.74（2H、ABq、Ｊ＝16Hz）、3.84
（3H、ｓ）、3.90（3H、ｓ）、4.16、4.34（2H、
ABq、Ｊ＝12Hz）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝４
Hz）、5.72（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz）、
7.32（2H、ブロード ｓ）、9.50（1H、ｄ、Ｊ
＝８Hz） 実施例 ４ (1) ７−アミノ−３−（１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸（4.3ｇ）、トリメチルシリルア
セトアミド（17.1ｇ）および乾燥酢酸エチル
（130ml）の溶液と、ジメチルホルムアミド
（0.92ml）、塩化ホスホリル（1.09ml）、２−（２
−ホルムアミド−５−クロロチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性体、
2.6ｇ）および乾燥酢酸エチル（27ml）の溶液
を、実施例１−(1)と同様に処理すると、７−
［２−（２−ホルムアミド−５−クロロチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２
−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カル
ボン酸（シン異性体、5.6ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300、3030、1790、1690、1660、1540cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆、δppm） 3.63−3.83（2H、ブロード ｓ）、3.93（3H、
ｓ）、4.27、4.63（2H、ABq、Ｊ＝12Hz）、
5.17（1H、ｄ）、5.83（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝４
Hz、８Hz）、8.57（1H、ｓ）、9.58（1H、ｓ）、
9.67（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、12.88（1H、ｓ） (2) ７−［２−（２−ホルムアミド−５−クロロチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−（１，３，４−チアヂアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸（シン異性体、5.6ｇ）を、実施
例１−(2)と同様にして濃塩酸（2.4ml）で処理
すると、７−［２−（２−アミノ−５−クロロチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミド］−３−（１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチル）−３−セフエム−４
−カルボン酸塩酸塩（シン異性体、3.3ｇ）を
得る。 得られた物質（3.3ｇ）を、実施例１−(2)と
同様にして炭酸水素ナトリウムで処理すると、
７−［２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−
イルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、2.8ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール） 3300、1780、1680、1550（ブロード）cm^-1 NMRスペクトル（DMSO−d₆、δppm） 3.52−3.76（2H、ブロード ｓ）、3.86（3H、
ｓ）、4.24、4.58（2H、ABq、Ｊ＝12Hz）、
5.10（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.76（1H、ｄ、
ｄ、Ｊ＝４Hz、８Hz）、9.54（1H、ｓ）、9.58
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、R¹はアミノ基または保護されたアミノ
   基、R²はハロゲン、R³は低級アルキル基、R⁴は
   水素、R⁵は複素環チオメチル基（複素環部分は
   低級アルキル基で置換されていてもよい）、R⁶は
   カルボキシ基、またはカルボキシ基の官能性誘導
   基をそれぞれ意味する］ で示されるセフエム化合物、およびその塩類。 ２ シン異性体である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ３ 一般式 ［式中、R⁴は水素、R⁵は複素環チオメチル基
   （複素環部分は低級アルキル基で置換されていて
   もよい）、R⁶はカルボキシ基、またはカルボキシ
   基の官能性誘導基をそれぞれ意味する］ で示される化合物もしくはそのアミノ基における
   反応性誘導体またはそれらの塩類に、一般式 （式中、R¹はアミノ基、または保護されたアミ
   ノ基、R²はハロゲン、R³は低級アルキル基をそ
   れぞれ意味する）で示される化合物もしくはその
   カルボキシ基における反応性誘導体またはそれら
   の塩類を反応させて、一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵およびR⁶は前と同
   じ意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
   徴とする新規なセフエム化合物の製造法。