JPS6341913B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は新規なセフエム化合物に関するもの
であり、さらに詳細には、３−セフエム−４−カ
ルボン酸およびその塩、ならびにそれらの製造法
に関するものである。 この発明によつて提供されるセフエム化合物は
一般式 （式中R¹はアミノまたは保護されたアミノ、Ａ
は低級アルキレンで、オキソ、ヒドロキシ、アミ
ノ、保護されたヒドロキシまたは保護されたアミ
ノで置換されていてもよく、R²はカルボキシま
たはその誘導体をそれぞれ意味する） で示される化合物およびその塩を含む。 上記で示されたセフエム化合物［］は、それ
自体抗菌剤として有用な化合物のほか、他の抗菌
性化合物を製造するための中間体として有用な化
合物を含む。 この明細書で述べられる用語および定義は下記
の通りである。 ２−アミノまたは２−保護アミノチアゾリル基
は、２−イミノまたは２−保護イミノチアゾリニ
ル基と互変異性の関係にある。前記チアゾリル基
とチアゾリニル基の互変異性は下記平衡式で示す
ことができる。 （式中R¹はアミノまたは保護されたアミノ、
R¹′はイミノまたは保護されたイミノを意味する） したがつて、前記式で示される２つの基は本質
的に同一であり、そのような基を含む異性体は同
一化合物とみなされる。それ故、分子中にそのよ
うな基を有する化合物の各互変異性体は両方共こ
の発明の範囲に含まれる。この明細書では、便宜
上「２−アミノ（または保護アミノ）チアゾリ
ル」という表現と、式 （式中R¹は前と同じ意味） をもつて包括的に表現することとする。 Ａで示される「低級アルキレン」は直鎖状また
は分枝状の２価の炭化水素残基で、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、エチ
ルエチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
１−メチルペンタメチレン、２−メチルペンタメ
チレン、３−メチルペンタメチレン、ヘキサメチ
レン等が例示され、これらのうち好ましいのは、
炭素数１〜４のアルキレンである。 Ａで示される「オキソで置換された低級アルキ
レン」は「オキソ（低級）アルキレン」とも表現
できるもので、具体的にはオキソメチレン、オキ
ソエチレン、１−オキソトリメチレン、２−オキ
ソトリメチレン、２−オキソテトラメチレン、３
−オキソペンタメチレン等が例示され、好ましく
は炭素数１〜４の基である。 Ａで示される「ヒドロキシで置換された低級ア
ルキレン」は「ヒドロキシ（低級）アルキレン」
とも表現できるもので、具体的にはヒドロキシメ
チレン、ヒドロキシエチレン、１−ヒドロキシト
リメチレン、２−ヒドロキシトリメチレン、２−
ヒドロキシテトラメチレン、３−ヒドロキシペン
タメチレン等が例示され、好ましくは炭素数１〜
４の基である。 Ａで示される「アミノで置換された低級アルキ
レン」は「アミノ（低級）アルキレン」とも表現
できるもので、具体的にはアミノメチレン、アミ
ノエチレン、１−アミノトリメチレン、２−アミ
ノトリメチレン、１−アミノ−３−メチルトリメ
チレン、２−アミノテトラメチレン、３−アミノ
ペンタメチレン等が例示され、好ましくは炭素数
１〜４の基である。 Ａの定義における「保護されたヒドロキシ」と
しては、アシルオキシ、およびアシル以外の通常
の保護基（例えばベンジル、テトラヒドロピラニ
ル等）で置換されたヒドロキシが含まれる。そし
て、前記「アシルオキシ」におけるアシルとして
は、R¹の保護されたアミノのうち、「アシルアミ
ノ」として例示したような「アシル」と同一の基
をここでも例示することができる。かかる「アシ
ルオキシ」の好ましい例としては、置換または非
置換低級アルカノイルオキシ、置換または非置換
低級アルコキシカルボニルオキシ、置換または非
置換アリール（低級）アルカノイルオキシ、複素
環（低級）アルカノイルオキシ等が挙げられる。 Ａで示される「保護されたアミノで置換された
低級アルキレン」における「保護されたアミノ」
としては、後述のR¹で示される「保護されたア
ミノ」と同一のものが挙げられる。 R¹で示される「保護されたアミノ」における
「保護基」は一般的なＮ−保護基であつて、例え
ば置換または非置換アリール（低級）アルキル
（例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、
４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベン
ジル等）、ハロ（低級）アルキル（例えばトリク
ロロメチル、トリクロロエチル、トリフルオロメ
チル等）、テトラヒドロピラニル、置換フエニル
チオ、置換アルキリデン、置換アラルキリデン、
置換シクロアルキリデン、アシル等が例示され
る。 該保護基における「アシル」としては、置換ま
たは非置換低級アルカノイル（例えばホルミル、
アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等）、置換または非置換アリール（低級）アル
カノイル（例えばフエニルアセチル、フエニルプ
ロピオニル等）、置換または非置換低級アルコキ
シカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１−シ
クロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、第３級ブト
キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第
３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシ
カルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、２
−ピリジルメトキシカルボニル等）、置換または
非置換アリール（低級）アルコキシカルボニル
（例えばベンジルオキシカルボニル、ベンズヒド
リルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル等）、低級シクロアルコキシカルボ
ニル（例えばシクロペンチルオキシカルボニル、
シクロヘキシルオキシカルボニル等）、８−キノ
リルオキシカルボニル、サクシニル、フタロイル
等が例示される。 さらに、この保護基には硼素化合物、珪素化合
物、アルミニウム化合物または燐化合物とアミノ
基との反応生成物も含まれ、そのような化合物と
しては、トリメチルシリルクロライド、トリメト
キシシリルクロライド、ボロントリクロライド、
ブトキシボロンジクロライド、アルミニウムトリ
クロライド、ジエトキシアルミニウムライド、二
臭化燐、二臭化フエニル燐等が挙げられる。 R²で示される「カルボキシの誘導体」として
はエステル、アミド等が例示される。 このエステルの好ましい例としては、アルキル
エステル（例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、
ブチルエステル、イソブチルエステル、第３級ブ
チルエステル、ペンチルエステル、第３級ペンチ
ルエステル、ヘキシルエステル、ヘプチルエステ
ル、オクチルエステル、１−シクロプロピルエチ
ルエステル等）、アルケニルエステル（例えばビ
ニルエステル、アリルエステル等）、アルキニル
エステル（例えばエチニルエステル、プロピニル
エステル等）、アルコキシアルキルエステル（例
えばメトキシメチルエステル、エトキシメチルエ
ステル、イソプロポキシメチルエステル、１−メ
トキシエチルエステル、１−エトキシエチルエス
テル等）、アルキルチオアルキルエステル（例え
ばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチル
エステル、メチルチオエチルエステル、イソプロ
ピルチオメチルエステル等）、ハロアルキルエス
テル（例えば２−ヨードエチルエステル、２，
２，２−トリクロロエチルエステル等）、アルカ
ノイルオキシアルキルエステル（例えばアセトキ
シメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエ
ステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリ
ルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチ
ルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステ
ル、２−アセトキシエチルエステル、２−プロピ
オニルオキシエチルエステル、パルミトイルオキ
シメチルエステル等）、アルカンスルホニルアル
キルエステル（例えばメシルメチルエステル、２
−メシルエチルエステル等）、置換または非置換
アラルキルエステル（例えばベンジルエステル、
４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベン
ジルエステル、フエネチルエステル、トリチルエ
ステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキ
シフエニル）メチルエステル、３，４−ジメトキ
シベンンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５
−ジ第３級ブチルベンジルエステル等）、置換ま
たは非置換アリールエステル（例えばフエニルエ
ステル、トリルエステル、第３級ブチルフエニル
エステル、キシリルエステル、メシチルエステ
ル、クメニルエステル、サリチルエステル等）、
シリル化合物（例えばトリアルキルシリル化合
物、ジアルキルアルコキシシリル化合物またはト
リアルコキシシリル化合物）とのエステル、例え
ばトリアルキルシリルエステル（例えばトリメチ
ルシリルエステル、トリエチルシリルエステル
等）、ジアルキルアルコキシシリルエステル（例
えばジメチルメトキシシリルエステル、ジメチル
エトキシシリルエステル、ジエチルメトキシシリ
ルエステル等）、トリアルコキシシリルエステル
（例えばトリメトキシシリルエステル、トリエト
キシシリルエステル等）等が例示される。 目的化合物［］の塩としては一般的な非毒性
塩が挙げられ、具体的には無機塩基または無機酸
との塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）のような
金属塩、アンモニウム塩、無機酸塩（例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩、重
炭酸塩等）のほか、有機塩基また有機酸との塩、
例えばアミン塩（例えばトリメチルアミン塩、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、
ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチ
ルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエ
タノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）メタン塩、フエネチルベンジルアミン塩
等）、有機カルボン酸またはスルホン酸の塩（例
えば酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等）、塩基性または酸性アミ
ノ酸との塩（例えばアルギニン塩、アスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩、リジン塩、セリン塩等）
などが例示される。 この発明の目的化合物［］は以下に示す図式
の製法によつて製造することができる。 製法Ａ：Ｎ−アシル化 製法Ｂ：チアゾール環の形成 製法Ｃ：アミノ（低級）アルキレンの還元的製造 製法Ｄ：ヒドロキシ（低級）アルキレンの還元的 製法Ｅ：アミノ保護基の脱離 製法Ｆ：カルボキシの形成 （式中R¹、R²およびＡは前と同じ意味であり、
Ｘはハロゲン、R¹ _aは保護されたアミノ、R² _aカル
ボキシの誘導体、A¹はヒドロキシ、アミノ、保
護されたヒドロキシもしくは保護されたアミノに
よつて置換されていてもよい低級アルキレン、
A²は式＝Ｎ−OR³（式中、R³は低級アルキルを意
味する）で示される基で置換された低級アルキレ
ン、A³はアミノ（低級）アルキレン、A⁴はオキ
ソ（低級）アルキレン、A⁵はヒドロキシ（低級）
アルキレンをそれぞれ意味する） 製法Ａ：Ｎ−アシル化 化合物［］およびその塩は、７−アミノ−３
−セフエム化合物［］、そのアミノにおける反
応性誘導体またはそれらの塩と、カルボン酸
［］、そのカルボキシにおける反応性誘導体また
はそれらの塩とを、β−ラクタム化学において周
知のＮ−アシル化反応に従つて反応させることに
よつて製造することができる。 化合物［］のアミノにおける反応性誘導体と
しては、アミド化反応において繁用されている通
常の反応性誘導体が含まれ、例えばイソシアナイ
ト、イソチオシアナイト、化合物［］とシリル
化合物（例えばトリメチルシリルアセトアミド、
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド等）との
反応生成物、化合物［］とアルデヒド化合物
（例えばアセトアルデヒド、インペンタアルデヒ
ド、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、フ
エニルアセトアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアル
デヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−クロ
ロベンズアルデヒド、ヒドロキシナフトールアル
デヒド、フルフラール、チオフエンカルボアルデ
ヒド等、あるいはこれらの対応する水化物、アセ
タール、ヘミアセタールまたはエノラート）との
反応生成物、化合物［］とケトン化合物（例え
ばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
チルケトン、アセチルアセトン、アセト酢酸エチ
ル等、あるいは対応するケタール、ヘミケタール
またはエノラート）との反応生成物、化合物
［］と燐化合物（例えばオキシ塩化燐、塩化燐
等）との反応生成物、化合物［］と硫黄化合物
（例えば塩化チオニル等）との反応生成物等が例
示される。 化合物［］の塩としては、化合物［］の塩
として例示したものがそのまま例示される。 化合物［］のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、例えば酸ハライド、酸無水物、活
性アミド、活性エステル等が例示され、好ましく
は酸クロライド、酸ブロマイド等の酸ハライド；
置換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル燐
酸、ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロ燐酸
等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫
酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えばピ
バリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチル酪
酸、トリクロル酢酸等）、芳香族カルボン酸（例
えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称
形酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾールもしくは
テトラゾール等との活性アミド；活性エステル
（例えばシアノメチルエステル、メトキシメチル
エステル、ジメチルアミノメチルエステル、ビニ
ルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロ
フエニルエステル、２，４−ジニトロフエニルエ
ステル、トリクロロフエニルエステル、ペンタク
ロロフエニルエステル、メシルフエニルエステ
ル、フエニルアゾフエニルエステル、フエニルチ
オエステル、ｐ−ニトロフエニルチオエステル、
ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチ
オエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエス
テル、あるいはＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルア
ミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピリドン、
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ
フタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾ
ール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等）
などが例示される。 化合物［］の塩としては、アルカリ金属塩
（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ
土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム
塩等）などの無機塩基との塩、第３級アミン塩
（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩
等）の有機塩基との塩、無機酸との塩、（例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩等）などが例示される。 化合物［］および［］の反応性誘導体は、
実際に使用される化合物［］および［］の種
類、ならびに反応条件に応じて適宜選択される。 通常この反応は、一般的な溶媒、例えば水、ア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホ
ルム、ベンゼン、メチレンクロライド、エチレン
クロライド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン等のこ
の反応に悪影響を及ぼさない溶媒、あるいはこれ
らの混合溶媒中で行なわれる。 アシル化剤［］が、遊離の酸または塩として
使用されるときは、カルボジイミド化合物（例え
ばＮ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−
ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ，N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
N′−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチ
ル−N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド等）、ビスイミダゾライド化合物（例え
ばＮ，N′−カルボニルビス（２−メチルイミダ
ゾール）等）、イミン化合物（例えばペンタメチ
レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、ジフエ
ニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン等）、オ
レフイン系またはアセチレン系エーテル化合物
（例えばエトキシアセチレン、β−クロロビニル
エチルエーテル等）、１−（４−クロロベンゼンス
ルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−ベンゾトリ
アゾール、Ｎ−エチルベンズイソキサゾリウム
塩、Ｎ−エチル−５−フエニルイソキサゾリウム
−3′−スルホネート、燐酸化合物（例えばポリ燐
酸、亜燐酸トリアルキル、ポリ燐酸エチル、ポリ
燐酸イソプロピル、オキシ塩化燐、３塩化燐、ジ
エチルクロロホスフアイト、オルトフエニレンク
ロロホスフアイト等）、塩化チオニル、オキザリ
ルクロライド、ジメチルホルムアミドとハロゲン
化合物（例えば塩化チオニル、オキシ塩化燐、ホ
スゲン等）との反応によつて製造されるビルスマ
イヤー試薬等の縮合剤の存在下に反応を行なうの
が好ましい。 化合物［］の保護されたアミノまたは保護さ
れたヒドロキシにおける保護基、あるいは化合物
［］のカルボキシの誘導体が、反応の進行中ま
たは後処理工程中にそれぞれ遊離のアミノ、ヒド
ロキシあるいはカルボキシに変わることもある
が、このような場合もこの発明の範囲に含まれ
る。 目的化合物［］およびその塩は抗菌剤として
有用であり、その一部は以下に述べる製法の原料
物質としても有用である。 製法Ｂ：チアゾール環の形成 この製法で使用される原料物質［］およびそ
の塩は、下記の式に示す如く、化合物［］、そ
のアミノ基における反応性誘導体またはそれらの
塩類に、［′］、そのカルボキシ基における反応
性誘導体またはそれらの塩類を反応させることに
よつて製造することができる。 （式中R²、A¹およびＸはそれぞれ前と同じ意味） Ｘで示されるハロゲンとしては、塩素、臭素お
よび沃素が挙げられ、化合物［′］の反応性均
等物としては、ジケテンとハロゲン（例えば塩
素、臭素等）の併用がある。なお、化合物［］
と化合物［′］の反応は上述の製法Ａと実質的
に同様の方法で行なわれる。 化合物［ｂ］およびその塩は、化合物［］
またはその塩にチオ尿素化合物［］を反応させ
ることによつて得られる。 この反応は、通常、水、アルコール（例えばメ
タノール、エタノール等）ベンゼン、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、あるいはこの
反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒中で、室温な
いし加熱下に行なわれる。 製法Ｃ：アミノ（低級）アルキレンの還元的形成 化合物［ｃ］およびその塩は、化合物［］
またはその塩を還元することによつて製造され
る。この原料化合物［］は、化合物［］、そ
のアミノ基における反応性誘導体またはそれらの
塩に式 （式中R¹およびA²はそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物、そのカルボキシ基における反
応性誘導体またはそれらの塩を前記の製法Ａと同
様の方法で反応させることによつて得られる。 この製法における還元は常法に従つて行なわ
れ、例えば通常の接触還元用触媒（例えば、ラネ
ー・ニツケル、酸化白金、パラジウム炭素、ルテ
ニウム炭素、ロジウム−アルミナ、酸化クロム銅
等）を使用する接触還元；酸（例えば、塩酸、硫
酸、蟻酸、酢酸等）と金属もしくは金属塩（例え
ば、鉄、亜鉛、錫、塩化クロム、酢酸クロム等）
との併用、金属もしくはアマルガム（例えば、ナ
トリウム、亜鉛アマルガム、ナトリウムアマルガ
ム、アルミニウムアマルガム等）と溶媒（例え
ば、水、メタノール、エタノール等）との併用、
または金属水素化物の錯体（例えば、水素化ほう
素ナトリウム、アルキル錫水素化物、水素化リチ
ウムアルミニウム、水素化ジエチルアルミニウム
等）の如き還元剤の使用等による化学還元；電解
還元等が採用される。反応温度、圧力、反応時
間、溶媒等の反応条件は採用する出発原料［］
および還元方法の種類に応じて適宜選択される。 製法Ｄ：ヒドロキシ（低級）アルキレンの還元的
形成 化合物［ｄ］およびその塩は、前記製法Ａに
より製造される化合物［d′］またはその塩を還
元することによつて製造できる。 この製法における還元は、オキソ基をヒドロキ
シ基に還元するときに採用される一般的還元法、
具体的には上記の製法Ｃで説明した方法と実質的
に同一の方法に従つて遂行される。 製法Ｅ：アミノ保護基の脱離 化合物［ｅ］およびその塩は、化合物［
e′］またはその塩を、R¹ _aで示される保護されたア
ミノ基におけるアミノ保護基の脱離反応に付すこ
とによつて製造できる。 原料化合物［e′］は、例えば上記の製法Ａに
よつて製造される。 この脱離反応は、常法、例えば加水分解、還元
（還元的脱離）等に従つて行なわれる。これらの
方法は、アミノ保護基の種類に応じて適宜選択さ
れる。 加水分解は、酸（酸性加水分解）、塩基（塩基
性加水分解）またはヒドラジン等を使用する方法
を包含する。 これらの方法のうち、酸を使う加水分解法は、
例えばアシル（例えば、置換もしくは非置換低級
アルカノイル、置換もしくは非置換低級アルコキ
シカルボニル、置換もしくは非置換アリール（低
級）アルコキシカルボニル、低級シクロアルコキ
シカルボニル等）、置換フエニルチオ、置換アル
キリデン、置換アラルキリデン、置換シクロアル
キリデンなどのアミノ保護基を脱離する際に一般
的に好ましい方法である。この酸性加水分解で使
用される酸としては、蟻酸、トリフルオロ酢酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
塩酸等の有機もしくは無機酸あるいはカチオン交
換脂樹が例示される。これらの酸のうち、反応終
了後、例えば中和あるいは減圧蒸留等の常法によ
つて反応生成物から容易に分離できるものが好ま
しく、そのような酸としては例えば蟻酸、トリフ
ルオロ酢酸、塩酸等が例示される。反応に好適な
酸は、脱離すべき保護基の種類、出発物質あるい
は生成物質の化学的性質を考慮して適宜選択され
る。この酸化加水分解は、溶媒の存在下または非
存在下に行なわれる。溶媒としては、通常の有機
溶媒、水あるいはこれらの混合溶媒が使用され
る。なお、トリフルオロ酢酸を用いる加水分解反
応は、アニソールの添加により促進される。 塩基を使用する加水分解は、ハロアルカノイル
（例えば、トリフルオロアセチル等）のようなア
シルの脱離の場合に繁用される。塩基としては、
水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金
属（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシ
ウム等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ土類金
属（例えば、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム
等）、炭酸水素アルカリ金属（例えば、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、燐酸アルカ
リ土類金属（例えば、燐酸マグネシウム、燐酸カ
ルシウム等）、燐酸水素アルカリ金属（例えば、
燐酸水素２ナトリウム塩、燐酸水素２カリウム塩
等）等の無機塩基、酢酸アルカリ金属（例えば、
酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、トリアルキ
ルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチ
ルアミン等）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ
［４，３，０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシ
クロ［２，２，２］オクタン、１，５−ジアザビ
シクロ［５，４，０］−７−ウンデセンなどの有
機塩基、アニオン交換樹脂等が例示される。塩基
を使用する加水分解は、しばしば水、汎用有機溶
媒又はこれらの混合溶媒中で行なわれる。 ヒドラジンを使用する加水分解はサクシニル、
フタロイル等の２塩基性アシルの如き保護基の脱
離反応に利用される。 還元的脱離反応は、ハロ（低級）アルコキシカ
ルボニル（例えば、トリクロロエトキシカルボニ
ル等）、置換もしくは非置換アリール（低級）ア
ルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
等）、２−ピリジルメトキシカルボニルのような
アシルの他、アラルキル（例えば、ベンジル、ベ
ンズヒドリル、トリチル等）のような保護基を脱
離するときに利用される。好ましい還元方法とし
ては、例えば水素化ほう素アルカリ金属（例え
ば、水素化ほう素ナトリウム等）を使用する還元
法や通常の触媒水素添加分解法が利用される。 また、ハロ（低級）アルコキシカルボニルや８
−キノリルオキシカルボニル等の保護基は、銅、
亜鉛等の重金属で処理することにより脱離され
る。 反応温度は特に制限されず、アミノ保護基およ
び反応の種類、あるいは出発物質および生成物の
化学的性状を考慮して適宜決定されるが、好まし
くは冷却下、室温もしくは加温下の如き緩和な条
件下に反応が行なわれる。 この製法には、R²で示されるカルボキシの誘
導体が、反応中または後処理中に遊離のカルボキ
シに変換される場合も含まれる。 この製法により、上記および下記の他の製法に
よつて製造される化合物［e′］の保護されたア
ミノ基における保護基を脱離して一般的により活
性なアミノチアゾリル基を有する化合物［ｅ］
が提供される。 製法Ｆ：カルボキシの形成 この製法は一般に化合物［f′］に比べてより
強い抗菌活性を有する遊離カルボキシ化合物［
ｆ］またはその塩を提供するものである。 この製法は、出発物質［f′］におけるカルボ
キシの誘導体を遊離のカルボキシに変換すること
によつて行なわれるが、化合物［f′］において
R² _aで示されるカルボキシの誘導体としては、化
合物［］のR²として示したカルボキシのエス
テルが例示される。 この製法で採用される方法には、加水分解や還
元等の常法が含まれる。 加水分解法には、酸、塩基、酵素もしくは酵素
製剤等を使用する常法が含まれる。 酸及び塩基の好適例としては、上記の製法Ｅに
おいて例示したものがそのままここでも挙げら
れ、酸性および塩基性条件下の加水分解反応も製
法Ｅの方法に準じて行なわれる。 好ましい酵素としては、エステラーゼの他、エ
ステラーゼ活性を有するエステラーゼ製剤が例示
される。 上記の方法で得られた化合物は常法に従つて単
離、精製される。 目的化合物［］が遊離のカルボキシおよび／
または遊離のアミノを有する場合には、常法に従
つてこれを適当な塩に導くことができる。 目的化合物［］およびその塩は、グラム陽性
菌およびグラム陰性菌を含む広範な病原性微生物
に対して強力な抗菌作用を有する。 化合物［］の有用性を示すために、幾つかの
代表的化合物についての試験結果を下記の如く示
す。 生体外抗菌活性 試験方法： 生体外抗菌活性は、下記に示す寒天倍数希釈法
によつて求めた。 トルプチケース・ソーイ・ブロス（菌数：10⁸
個／ml）中で一夜培養した試験菌株の一白金耳
を、ハート・インフユージヨン・アガー（HI−
寒天）に接種した。この培地には抗菌剤が各濃度
で含まれており、37℃で２時間培養した後、最低
発育阻止濃度（MIC）を測定した（単位μｇ／
ml）。 試験化合物： 試験結果：

【表】 本発明の活性物質［］を予防的または治療的
に役与するに当つては、該物質を主成分とし、こ
れに医薬とし許容できる媒体、例えば経口または
非経口ないし外用の有機もしくは無機、固体また
は液体の媒体を加えた一般的製剤の形で投与され
る。このような製剤としては、カプセル、錠剤、
顆粒剤、軟膏、坐剤等の固体状製剤、または液
剤、懸濁剤もしくは乳剤等の液剤がある。そし
て、もし必要ならば、前記製剤中に補助剤とし
て、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝剤、そ
の他汎用添加剤等を含有せしめることもできる。 これら化合物の投与量は、年令、患者の状態、
疾病の種類、感染症の程度、さらに化合物の種類
によつて一定しないが、病原性微生物の治療に際
しては、１回当り、約50mg、100mg、250mg、500
mg等で十分である。一般的には活性化合物［］
を１mg／Kg〜100mg／Kg、特に好ましくは、５
mg／Kl〜50mg／Kgの範囲で投与される。 さらに、目的物質に含まれる化合物［d′］
は、式［］で示す一層有効なセフアロスポリン
誘導体及びその塩を製造するための中間体として
有用である。 化合物［］およびその塩は、化合物［d′］
またはその塩に、化合物［］またはその塩を下
記式の如く反応させることによつて得られる。 （式中R¹、R²、R³、A²およびA⁴はいずれも前と
同じ意味） 次に本発明の実施例を述べる。 実施例 １ (1) ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
の４−ニトロベンジルエステルの塩酸塩（９
ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（24.81
ｇ）およびビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド（９ml）を乾燥酢酸エチル（100ml）に加
え、45℃で１時間撹拌した。 他方、塩化ホスホリル（8.4ml）を、ジメチ
ルホルミアミド（4.0ml）と乾燥酢酸エチル
（16.0ml）の氷冷下撹拌混液中に滴下し、しば
らく撹拌を続けた。この溶液に、酢酸エチル
（240ml）と２−（２−ホルムアミド−４−チア
ゾリル）グリオキシル酸（5.35ｇ）を−３℃で
徐々に加え、得られた混合物を同温度で15分間
撹拌した。この溶液を、前記で得たセフアロス
ポリン化合物含有溶液中に−15℃で滴下し、更
に30分同温度で撹拌した。水（50ml）を更に加
え、析出物を濾取水洗後、減圧下に５酸化燐で
乾燥すると、７−［２−（２−ホルムアミド−４
−チアゾリル）グリオキシロイルアミノ］−３
−セフエム−４−カルボン酸４−ニトロベンジ
ルエステル（7.124ｇ）が得られた。酢酸エチ
ル層を分離し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄した後硫酸マグネシウムで乾燥した。これを
減圧下に濃縮すると上記と同じ目的物質（1.03
ｇ）が回収された。総収量8.154ｇ I.R.νヌジヨールｍａｘ：1775、1725、1650cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.66（2H、ｍ）、
5.17（1H、ｄ、Ｊ＝5.2Hz）、5.42（2H、ｓ）、
5.90（1H、dd、Ｊ＝5.2Hz、7.8Hz）、6.66（1H、
ｔ、Ｊ＝5.0Hz）、7.67（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
8.22（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.39（1H、ｓ）、
8.55（1H、ｓ）、9.87（1H、ｄ、Ｊ＝7.8Hz） (2) ７−［２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）グリオキシロイルアミノ］−３−セフエム
−４−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（3.0ｇ）、メタノール（60ml）およびテトラヒ
ドロフラン（80ml）の混合物を、10％パラジウ
ム・炭素（1.5ｇ）、酢酸（10ml）およびメタノ
ール（10ml）の混合物中に窒素ガス雰囲気中で
加え、常圧且つ室温下に４時間接触還元を行な
つた。生成した混合物を濾過し、濾液を減圧下
に濃縮した。析出物を濾取し、ジイソプロピル
エーテル（50ml）で洗浄した後乾燥すると、粉
末（1.34ｇ）が得られた。水（100ml）と酢酸
エチル（100ml）の混合物をこの粉末に加え炭
酸水素ナトリウムでPH6.0に調製した後水層を
分離し酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗
浄した。残つたエーテルは、窒素ガスを吹き込
むことによつて留去し、10％塩酸で水溶液をPH
2.0に調整した。得られた結晶を濾取し５酸化
燐で乾燥すると、７−［２−（２−ホルムアミド
−４−チアゾリル）グリオキシロイルアミノ］
−３−セフエム−４−カルボン酸（0.47ｇ）が
得られた。一方濾液の方は減圧下に濃縮し、残
渣にジエチルエーテルと石油エーテルの混液を
加えて結晶化させた。これを濾取しジエチルエ
ーテルと石油エーテルで洗浄し減圧下に乾燥す
ると上記と同じ目的物質（1.1ｇ）が得られた。
総収量1.57ｇ I.R.νヌジヨールｍａｘ：1780、1670cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.63（2H、ｍ、
Ｊ＝４Hz）、5.17（1H、ｄ、Ｊ＝5.2Hz）、5.87
（1H、dd、Ｊ＝5.2Hz、8.2Hz）、6.53（1H、
ｔ、Ｊ＝４Hz）、8.42（1H、ｓ）、8.59（1H、
ｓ）、9.83（1H、ｄ、Ｊ＝8.2Hz） (3) ７−［２−（２−ホルムアミド−４−チアゾリ
ル）グリオキシロイルアミノ］−３−セフエム
−４−カルボン酸（2.44ｇ）のメタノール（40
ml）溶液に、氷令下、濃塩酸（2.44ｇ）とメタ
ノール（10ml）の混合液を加え、20〜22℃で５
時間撹拌した後濾過した。濾液を減圧下に濃縮
し、残渣に水（100ml）を加え、撹拌下に炭酸
水素ナトリウムを加えてPH6.5としてから濾過
した。濾液を酢酸エチルで洗浄し、10％塩酸を
加えてPH3.5とした。生成した沈殿物を濾取し、
水洗後減圧下に５酸化燐で乾燥すると、７−
［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキ
シロイルアミノ］−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（0.492ｇ）が得られた。濾液と洗液を、
多孔質非イオン性吸着樹脂「ダイアイオンHP
−20」（商標、三菱化成工業株式会社製）のカ
ラムクロマトグラフに展開し、15％イソプロパ
ノールで溶出した。イソプロパノールを減圧下
に留去し、残留液を凍結乾燥すると上記と同一
の目的物質（1.561ｇ）が得られた。総収量
2.053ｇ I.R.νヌジヨールｍａｘ：1780、1668cm^-1 N.M.R.δ（D₂O.ppm）：3.57（2H、ｍ）、5.17
（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.78（1H、ｄ、Ｊ＝
4.8Hz）、6.33（1H、ｍ）、8.26（1H、ｓ）、 実施例 ２ (1) トリメチルシリルアセトアミド（11.7ｇ）と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（15
ml）の乾燥酢酸エチル（50ml）溶液に、７−ア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸（2.54
ｇ）を溶解した。一方臭素（2.43ｇ）を乾燥メ
チレンクロライド（10ml）に溶解した溶液を、
ジケテン（1.28ｇ）の乾燥メチレンクロライド
（25ml）の溶液に、−30℃で10分間を要して滴下
し室温で1.5時間撹拌した。この溶液を、先に
得た７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン
酸含有溶液に−15℃で10分間を要して加え、−
15〜−10℃で1.5時間撹拌した。この液に水
（50ml）を加えた。酢酸エチル層を分離し炭酸
水素ナトリウム水溶液で抽出した。水性抽出液
に10％塩酸を加えてPH2.0とし、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル抽出液を水洗後硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮すると７−
［２−（２−ブロモアセチル）アセトアミド］−
３−セフエム−４−カルボン酸（2.82ｇ）が得
られた。 I.R.νヌジヨールｍａｘ：1760、1660cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.58（2H、ｄ、
Ｊ＝４Hz）、3.65（2H、ｓ）、4.40（2H、ｓ）、
5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.73（1H、dd、Ｊ
＝８Hz、５Hz）、6.50（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、
9.08（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−［２−（２−ブロモアセチル）アセトアミ
ド］−３−セフエム−４−カルボン酸（2.11ｇ）
のテトラヒドロフラン（20ml）溶液を撹拌して
おき、これにチオ尿素（663mg）、炭酸水素ナト
リウム（732mg）および水（20ml）を氷冷下に
加え、同温度で１時間撹拌した。これに希塩酸
を加えてPH4.0に調節した後、沈殿物を濾取し
水洗後、減圧下に５酸化燐で乾燥すると、７−
［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセトア
ミド］−３−セフエム−４−カルボン酸（1.01
ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨールｍａｘ：3550、3330、1750、1670、
1620cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.42（2H、ｓ）、
3.60（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.08（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.77（1H、dd、Ｊ＝８Hz、５Hz）、
6.30（1H、ｓ）、6.52（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、
8.87（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ３ (1) トリメチルシリルアセトアミド（13.8ｇ）と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（10
ml）の乾燥酢酸エチル（50ml）溶液に、７−ア
ミノ−３−セフエム−４−カルボン酸４−ニト
ロベンジルエステル（５ｇ）を溶解し、45℃で
1.5時間撹拌した。一方メチレンクロライド
（７ml）に臭素（2.88ｇ）を加えた溶液を、ジ
ケテン（1.5ｇ）のメチレンクロライド（７ml）
溶液に−40℃で20分を要して加え、−30℃で１
時間撹拌した。こうして得られた溶液を、上記
の７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル含有液に−15℃で
加え、同温度で30分撹拌した。反応液に水（50
ml）を加え酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
抽出液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に濃縮すると、油状の７−［２−（２−ブロ
モアセチル）アセトアミド］−３−セフエム−
４−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（6.15ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨールｍａｘ：1780、1740、1630cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.62（2H、
broad、ｓ）、4.37（2H、ｓ）、5.08（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.40（2H、ｓ）、5.77−6.05（1H、
ｍ）、6.67（1H、ｔ、Ｊ＝５Hz）、7.68（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.04（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
9.07（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (2) ７−［２−（２−ブロモアセチル）アセトアミ
ド］−３−セフエム−４−カルボン酸４−ニト
ロベンジルエステル（6.15ｇ）のテトラヒドロ
フラン（60ml）溶液に、チオ尿素（1.13ｇ）、
炭酸水素ナトリウム（1.24ｇ）および水（20
ml）を加え、室温で１時間撹拌した。得られた
混液を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後減圧下に濃縮した。油状の残渣
をシリカゲルのカラムクロマトグラフに展開
し、ベンゼン、ベンゼン（１部）と酢酸エチル
（１部）の混液、および酢酸エチルで順次溶出
した。酢酸エチル分画を集め、減圧下に濃縮す
ると、７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）アセトアミド］−３−セフエム−４−カル
ボン酸４−ニトロベンジルエステル（1.5ｇ）
が得られた。 I.R.νヌジヨールｍａｘ：3350、1780、1740、1680、
1610cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.40（2H、
broad ｓ）、3.68（2H、broad ｓ）、5.12
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.43（2H、ｓ）5.84
（1H、dd、Ｊ＝８Hz、５Hz）、6.30（1H、
ｓ）、6.70（1H、broad ｓ）、7.72（2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）、8.27（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、8.93
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） (3) メタノール（25ml）とテトラヒドロフラン
（60ml）の混液に７−［２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）アセトアミド］−３−セフエム−
４−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル
（1.4ｇ）を加えた溶液を、10％パラジウム・炭
素（1.7ｇ）、氷酢酸（７ml）およびメタノール
（20ml）の混合物中に窒素雰囲気下で加えた。
混合物に水素ガスを導入し、室温で8.5時間振
盪した。不溶物を濾去した後、減圧下に濾液を
濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えて結
晶化させ、得られた物質を炭酸水素ナトリウム
の水溶液に溶解し、酢酸エチルおよびジエチル
エーテルで順次洗浄してから、残つたジエチル
エーテルは、窒素ガスを導入発泡させることに
よつて留去した。得られた溶液に希塩酸を加え
てPH4.5に調整し、多孔質の非イオン性吸着樹
脂「ダイアイオンHP−20」（商標、三菱化成
工業株式会社製）のカラムクロマトグラフに展
開し20％イソプロパノールで溶出した。減圧下
にイソプロパノールを留去し、残留液を凍結乾
燥すると７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）アセトアミド］−３−セフエム−４−カル
ボン酸（185mg）が得られた。 I.R.νヌジヨールｍａｘ：3550、3330、1750、1670、
1620cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.42（2H、ｓ）、
3.60（2H、ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.08（1H、ｄ、Ｊ
＝５Hz）、5.77（1H、dd、Ｊ＝８Hz、５Hz）、
6.30（1H、ｓ）、6.52（1H、ｔ、Ｊ＝４Hz）、
8.87（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz） 実施例 ４ (1) ７−アミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
（1.7ｇ）および炭酸水素ナトリウム（2.84ｇ）
を、水（35ml）とアセトン（35ml）の混液中に
溶解した。一方、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン異性
体3.42ｇ）の乾燥酢酸エチル（34ml）懸濁液に
０〜６℃でオキシ塩化燐（1.95ml）を10分で滴
下し、混合物を同温度で30分撹拌した。この溶
液にトリメチルシリルアセトアミド（2.39ｇ）
の酢酸エチル（５ml）溶液を０〜６℃で20分を
要して滴下し、得られた混合物を20分撹拌し
た。上記温度でこの混合物にオキシ塩化燐
（1.95ml）を10分間で滴下し、これを更に30分
撹拌した。この混合物に更にジメチルホルムア
ミド（1.29ml）を同温度で10分間を要して滴下
し、１時間撹拌を続けると清澄な溶液になつ
た。この溶液を７−アミノ−３−セフエム−４
−カルボン酸の溶液に−５〜５℃でPH6.5〜7.5
の間で30分を要して滴下し、同温度で１時間撹
拌を続けた。反応液に酢酸エチル（200ml）を
加え、水層を分離してメチレンクロライドで洗
浄し、窒素ガスを吹き込んだ後酢酸でPH４に調
整した。多孔質非イオン性吸着樹脂「ダイアイ
オンHP−20」（商標、三菱化成工業株式会社
製）のクロマトグラフにこの溶液を展開し、20
％イソプロパノール水性溶液で溶出した。溶出
液を減圧下に濃縮し、凍結乾燥すると、７−
［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−セフエム−
４−カルボン酸（シン異性体2.0ｇ）が得られ
た。 I.R.νヌジヨールｍａｘ：3470、3280、3200、1780、
1695、1655、1622cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.60（2H、
broad ｓ）、3.84（3H、ｓ）、5.12（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、、5.84（1H、dd、Ｊ＝５Hz、８
Hz）、6.52（1H、ｍ）、6.76（1H、ｓ）、7.26
（2H、broad ｓ））、9.65（1H、ｄ、Ｊ＝８
Hz） (2) ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセトアミド］−３−セフ
エム−４−カルボン酸（シン異性体、３ｇ）の
90％蟻酸（150ml）溶液を撹拌しておき、氷冷
下これに亜鉛粉末（4.5ｇ）を５分間で滴下し、
同温度で５分間撹拌した。反応液を濾過し蟻酸
で洗浄した後、濾液と洗液を合し、減圧下に約
20mlになるまで濃縮した。濃縮液を水（150ml）
に溶解し氷冷下20分に亘つて硫化水素ガスを吹
き込んだ。沈殿してきた硫化亜鉛を濾去し、濾
液を活性炭で処理した後凍結乾燥すると、淡黄
色粉末状の７−［２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）グリシンアミド］−３−セフエム−４−
カルボン酸の蟻酸塩（2.9ｇ）が得られた。mp
＞240℃ I.R.νヌジヨールｍａｘ：3330、3200、3100、1770、
1690cm^-1 N.M.R.δ（D₂O：ppm）：3.42−3.61（2H、ｍ）、
5.03−5.16（1H、ｍ）、5.19（1H、ｓ）、5.60
（1/2Ｈ、ｄ、Ｊ＝５Hz）、5.79（1/2Ｈ、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、6.36−6.50（1H、ｍ）、8.32（1H、
ｓ） 実施例 ５ ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）グリ
オキシロイルアミノ］−３−セフエム−４−カル
ボン酸（520mg）のメタノール（15ml）溶液を撹
拌し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム（100mg）
を加え、同温度で３時間撹拌した。減圧下にメタ
ノールを留去し、残渣を水（３ml）に溶解した
後、６規定塩酸でPH３に調整した。沈殿物を濾取
し、水洗後５酸化燐で乾燥すると、７−［２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシア
セトアミド］−３−セフエム−４−カルボン酸
（290mg）が得られた。 I.R.νヌジヨールｍａｘ：1775、1630cm^-1 N.M.R.δ（D₂O＋DMSO−d₆、ppm）：5.03（1H、
ｓ）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝4.6Hz）、5.72（1H、
ｄ、Ｊ＝4.6Hz）、6.49（1H、ｍ、Ｊ＝3.2Hz）、
6.67（1H、ｓ） 参考例 １ ７−［２−（２−アミノ−４−チアゾリル）グリ
オキシロイルアミノ］−３−セフエム−４−カル
ボン酸塩酸塩（1.78ｇ）の水（100ml）溶液に、
氷冷撹拌下炭酸水素ナトリウムを加えてPH6.0に
調整した。酢酸ナトリウム（0.38ｇ）とメトキシ
ルアミン塩酸塩（1.37ｇ）をこの溶液に加え、炭
酸水素ナトリウムでPH7.0に調整した後、48℃で
１時間撹拌した。この液を酢酸エチル（200ml）
とジエチルエーテル（100ml）で順次洗浄し、こ
の混液に窒素ガスを吹き込んでジエチルエーテル
を留去した。水溶液に氷冷撹拌下10％塩酸を加え
ることによつてPH3.5とした。析出物を濾取し水
洗後減圧下に５酸化燐で乾燥すると、７−［２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−セフエム−４−カルボ
ン酸（シン異性体、120mg）が得られた。母液を、
多孔質非イオン性吸着樹脂「ダイアイオンHP−
20」（商標、三菱化成工業株式会社製）のカラム
クロマトグラフに展開し、40％水性アセトンで溶
出した。抽出液を減圧下に濃縮し凍結乾燥し、更
に５酸化燐で乾燥させると、同一の目的物質
（950mg）が得られた。全収量1070mg。 I.R.νヌジヨールｍａｘ：3460、3290、3150、1780、
1655、1623cm^-1 N.M.R.δ（DMSO−d₆、ppm）：3.60（2H、broad
ｓ）、3.84（3H、ｓ）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.84（1H、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Hz、８Hz）、
6.52（1H、ｔ）、6.76（1H、ｓ）、7.26（2H、
broad ｓ）、9.65（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R¹はアミノまたは保護されたアミノ、Ａ
   は低級アルキレンで、オキソ、ヒドロキシ、アミ
   ノ、保護されたヒドロキシまたは保護されたアミ
   ノで置換されていてもよく、R²はカルボキシま
   たはその誘導体をそれぞれ意味する） で示される化合物およびその塩。 ２ 特許請求の範囲第１項において、Ａが低級ア
   ルキレンである化合物。 ３ 特許請求の範囲第２項において、７−［２−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
   ド］−３−セフエム−４−カルボン酸およびその
   ４−ニトロベンジルエステルである化合物。 ４ 特許請求の範囲第１項において、Ａがオキソ
   （低級）アルキレンである化合物。 ５ 特許請求の範囲第４項において、７−［２−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシ
   ロイルアミノ］−３−セフエム−４−カルボン酸
   である化合物。 ６ 特許請求の範囲第４項において、７−［２−
   （２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリ
   オキシロイルアミノ］−３−セフエム−４−カル
   ボン酸およびその４−ニトロベンジルエステルで
   ある化合物。 ７ 特許請求の範囲第１項において、Ａがヒドロ
   キシ（低級）アルキレンである化合物。 ８ 特許請求の範囲第７項において、７−［２−
   （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
   キシアセトアミド］−３−セフエム−４−カルボ
   ン酸である化合物。 ９ 特許請求の範囲第１項において、Ａがアミノ
   （低級）アルキレンである化合物。 １０ 特許請求の範囲第９項において、７−［２
   −（２−アミノチアゾール−４−イル）グリシン
   アミド］−３−セフエム−４−カルボン酸および
   その蟻酸塩である化合物。 １１ 一般式 （式中R²はカルボキシまたはその誘導体をそれ
   ぞれ意味する） で示される７−アミノ−３−セフエム化合物また
   はそのアミノ基における反応性誘導体もしくはそ
   れらの塩類に、一般式 （式中R¹はアミノまたは保護されたアミノ、Ａ
   は低級アルキレンを意味し、該低級アルキレンは
   オキソ、ヒドロキシ、アミノ、保護されたヒドロ
   キシまたは保護されたアミノで置換されていても
   よい） で示されるカルボン酸またはそのカルボキシ基に
   おける反応性誘導体あるいはそれらの塩類を反応
   させ、一般式 （式中R¹、R²およびＡはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
   とするセフエム化合物またはその塩の製造法。 １２ 一般式 （式中R²はカルボキシまたはその誘導体、A¹は
   低級アルキレンで、ヒドロキシ、アミノ、保護さ
   れたヒドロキシまたは保護されたアミノで置換さ
   れていてもよく、Ｘはハロゲンを意味する） で示される化合物またはその塩類に、一般式 （式中R¹はアミノまたは保護されたアミノを意
   味する） で示されるチオ尿素化合物を反応させ、一般式 （式中R¹、R²およびA¹は前と同じ意味） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
   とするセフエム化合物またはその塩の製造法。 １３ 一般式 （式中R¹はアミノまたは保護されたアミノ、R²
   はカルボキシまたはその誘導体、A²は式＝Ｎ−
   OR³（式中R³は低級アルキルを意味する）で示さ
   れる基で置換された低級アルキレンを意味する） で示される化合物またはその塩類を還元し、 一般式 （式中R¹およびR²はそれぞれ前と同じ意味、A³
   はアミノ置換低級アルキレンを意味する） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
   とするセフエム化合物またはその塩の製造法。 １４ 一般式 （式中R¹はアミノまたは保護されたアミノ、R²
   はカルボキシまたはその誘導体、A⁴はオキソ置
   換低級アルキレンを意味する） で示される化合物またはその塩類を還元し、 一般式 （式中R¹およびR²はそれぞれ前と同じ意味、A⁵
   はヒドロキシ置換低級アルキレンを意味する） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
   とするセフエム化合物またはその塩の製造法。 １５ 一般式 （式中R¹ _aは保護されたアミノ、Ａは低級アルキ
   レンで、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、保護され
   たヒドロキシまたは保護されたアミノで置換され
   ていてもよく、R²はカルボキシまたはその誘導
   体を意味する） で示される化合物またはその塩類をアミノ保護基
   の脱離反応に付し、一般式 （式中R²およびＡはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
   とするセフエム化合物またはその塩の製造法。 １６ 一般式 （式中R¹はアミノまたは保護されたアミノ、Ａ
   は低級アルキレンで、オキソ、ヒドロキシ、アミ
   ノ、保護されたヒドロキシまたは保護されたアミ
   ノで置換されていてもよく、R² _aはカルボキシの
   誘導体をそれぞれ意味する） で示される化合物を加水分解または還元反応に付
   し、一般式 （式中R¹およびＡはそれぞれ前と同じ意味） で示される化合物またはその塩を得ることを特徴
   とするセフエム化合物またはその塩の製造法。